JP7846681B2 - 流動特性を改善するための、高分子量魚ゼラチンに基づく投薬製剤を伴う、界面活性剤の使用 - Google Patents

Description

関連出願の相互参照
本出願は、2020年9月17日に出願された米国仮特許出願第63/079,852号の優先権及び利益を主張し、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。

本開示は、分注（ｄｏｓｉｎｇ）中に、予め形成された型に自由に流入できる医薬組成物に関する。より具体的には、本開示は、少量の適切な界面活性剤を含む医薬製剤に関し、界面活性剤は、製剤の表面張力を低下させることができ、分注中に、予め形成された型に製剤が自由に流入することを可能にする。

医薬品有効成分(「API」)の送達のための剤形を製造する方法は、予め形成された型に医薬製剤を分注する工程を含む。本明細書で使用される場合、「分注された」又は「分注する」は、溶液又は懸濁液の所定の一定分量の堆積を指す。本明細書で使用される場合、「予め形成された型」とは、任意の適切な容器又は区画であって、その中に水溶液又は水性懸濁液が堆積でき、その中で、その後、凍結乾燥できる容器又は区画を指す。

予め形成された型に分注される医薬製剤は、取り扱い中に剤形に強度及び弾性を付与する、剤形のネットワーク構造を付与するマトリックス形成剤を含むことができる。このようなマトリックス形成剤の1種は、高分子量魚ゼラチンである。高分子量魚ゼラチンは、分子量分布の50%超が30,000ダルトン超である魚ゼラチンとして定義される。

欧州特許第2624815号 米国特許第6,709,669号

ゼラチン(それ自体が界面活性特性を有することが知られている)を有する医薬製剤(すなわち、液体溶液又は懸濁液)は、低粘度(50mPa・s未満)であるため、予め形成された型に分注された場合、良好に流れることが予想される。しかしながら、高レベル(例えば、5質量%以上)の高分子量魚ゼラチンを含む医薬製剤は、驚くべきことに、流動特性に乏しく、分注中及び凍結乾燥前に予め形成された型を完全に覆えないため、成形不良の剤形が得られる可能性があることを、本出願人らは予想外に見出した。例えば、図3は、高分子量魚ゼラチンを含有する不格好な剤形を示す。したがって、100%の表面検査が必要とされる可能性がある。100%の表面検査は、全ての構成単位(すなわち、剤形)を視覚的に検査することを含められる。対照的に、不格好な剤形が異常である通常の状況下では、少数の選ばれた構成単位(すなわち剤形)のみが視覚的に検査され得る。したがって、100%の表面検査率は、検査に必要とされる工数、並びに不良な形状のために廃棄される剤形によって、生産過程に費用を追加する可能性がある。

分注中の医薬製剤の乏しい流動特性を克服する試みが、高分子量魚ゼラチンよりも良好な流動特性を有する他のゼラチンを使用して行われてきた。しかしながら、これらの代替ゼラチンは、ウシ及びブタゼラチンが菜食主義者、完全菜食主義者、又は特定の宗教的グループに適していない可能性があるので、必ずしも好ましい選択ではない。加えて、低分子量の魚ゼラチン(すなわち、分子量分布の50%超が30,000ダルトン未満である魚ゼラチン)は、剤形上に表面欠陥(例えば、小塊)を引き起こす可能性があり、それによって、100%の表面検査及びそれに伴う費用も必要となる。

投薬中の医薬製剤の乏しい流動特性の問題に対する別の可能性ある解決策は、より大きな体積を使用して剤形を製剤化することである。製剤が予め形成された型の底面全体にわたって流れることを表面張力は妨げるが、質量の増加が表面張力に打ち勝つことができるため、分注製剤の体積及び質量の増加により、製剤を予め形成された型に充填させることができる。しかしながら、体積及び質量を増加させることは、原料費(例えば、成分費、包装費)及び加工費(例えば、凍結乾燥時間の増加)のために追加費用がかかる。

そこで、少量の適切な界面活性剤(例えば、ポロキサマー188、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクサートナトリウム)を分注医薬製剤に添加することによって、製剤の表面張力を低下させることができ、製剤が予め形成された型に自由に流入して、予め形成された型の最下面又は基部を覆うことができることを、本出願人らは発見した。これにより、良好な形状の剤形を得ることができる。

いくつかの実施形態において、医薬品剤形を調製するための医薬製剤は、医薬品有効成分と、0.01～0.3質量%の界面活性剤と、4～6質量%の高分子量魚ゼラチンと、構造形成剤とを含む。いくつかの実施形態において、界面活性剤は、医薬製剤の0.05～0.2質量%を構成する。いくつかの実施形態において、界面活性剤は、非イオン性界面活性剤である。いくつかの実施形態において、非イオン性界面活性剤は、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンコポリマーを含む。いくつかの実施形態において、界面活性剤は、ポロキサマー188である。いくつかの実施形態において、界面活性剤は、アニオン性界面活性剤である。いくつかの実施形態において、アニオン性界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウム及びドクサートナトリウムのうちの1種又は複数種を含む。いくつかの実施形態において、医薬製剤は、4.5～5.5質量%の高分子量魚ゼラチンを含む。いくつかの実施形態において、医薬製剤は、3～5質量%の構造形成剤を含む。いくつかの実施形態において、構造形成剤は、マンニトールを含む。いくつかの実施形態において、製剤はpH調整剤を含む。いくつかの実施形態において、pH調整剤は、クエン酸、マレイン酸、酒石酸、又は塩酸を含む。いくつかの実施形態において、医薬製剤のpHは、4～6である。いくつかの実施形態において、溶媒は、水を含む。いくつかの実施形態において、医薬品有効成分は、デスモプレシン及びグリコピロレートのうちの1種又は複数種を含む。いくつかの実施形態において、製剤は、9～12mPa・sの粘度を有する。いくつかの実施形態において、製剤は、1.2～1.3の相対密度を有する。いくつかの実施形態において、製剤は、60～80mN/mの表面張力を有する。

いくつかの実施形態において、医薬品有効成分を送達するための凍結乾燥剤形を生産する方法は、医薬製剤を予め形成された型に分注する工程であって、医薬製剤は、医薬品有効成分と、0.01～0.3質量%の界面活性剤と、4～6質量%の高分子量魚ゼラチンと、構造形成剤とを含む、工程；及び分注された医薬製剤を凍結乾燥して、剤形を形成する工程とを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、分注された医薬製剤を-40℃～-120℃の温度で凍結する工程を含む。いくつかの実施形態において、本方法は、凍結された医薬製剤を-25℃未満の温度で0.25～3時間保持することによってアニーリングする工程を含む。いくつかの実施形態において、分注された医薬製剤は、-50℃～-70℃の温度で約1～5分間凍結される。いくつかの実施形態において、界面活性剤は、医薬製剤の0.05～0.2質量%を構成する。いくつかの実施形態において、界面活性剤は、非イオン性界面活性剤である。いくつかの実施形態において、非イオン性界面活性剤は、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンコポリマーを含む。いくつかの実施形態において、界面活性剤は、ポロキサマー188である。いくつかの実施形態において、医薬製剤は、4.5～5.5質量%の高分子量魚ゼラチンを含む。いくつかの実施形態において、医薬製剤は、3～5質量%の構造形成剤を含む。いくつかの実施形態において、構造形成剤は、マンニトールを含む。いくつかの実施形態において、医薬製剤は、pH調整剤を含む。いくつかの実施形態において、pH調整剤は、クエン酸、マレイン酸、酒石酸又は塩酸を含む。いくつかの実施形態において、医薬製剤のpHは、4～6である。いくつかの実施形態において、医薬製剤は、溶媒を含む。いくつかの実施形態において、溶媒は、水を含む。いくつかの実施形態において、医薬品有効成分は、デスモプレシン及びグリコピロレートのうちの1種又は複数種を含む。いくつかの実施形態において、医薬製剤の湿潤充填分注質量は、200mg以下である。いくつかの実施形態において、製剤は、9～12mPa・sの粘度を有する。いくつかの実施形態において、製剤は、1.2～1.3の相対密度を有する。いくつかの実施形態において、製剤は、60～80mN/mの表面張力を有する。いくつかの実施形態において、医薬品有効成分を送達するための剤形は、医薬製剤を予め形成された型に分注する工程であって、医薬製剤は、医薬品有効成分と、0.01～0.3質量%の界面活性剤と、4～6質量%の高分子量魚ゼラチンと、構造形成剤とを含む、工程；及び分注された医薬製剤を凍結乾燥して、剤形を形成する工程とを含む方法によって調製される。

いくつかの実施形態において、剤形は、1.34～44.44質量%の医薬品有効成分と、0.13～1.33質量%の界面活性剤と、26.67～53.62質量%の高分子量魚ゼラチンと、22.22～40.21質量%の構造形成剤と、0.67～1.33質量%のpH調整剤と、1.78～2.68質量%の甘味剤と、1.34～2.22質量%の香味剤とを含む。

更なる利点は、以下の詳細な説明から、当業者には容易に明らかになるであろう。本明細書の実施例及び説明は、本質的に例示的なものであり、限定的なものではないとみなされるべきである。本出願において言及される特許文書、科学論文及びデータベースを含む全ての刊行物は、各個別の刊行物が参照により個々に組み込まれるのと同程度に、全ての目的のためにそれらの全体が参照により組み込まれる。本明細書に記載の定義が、参照により本明細書に組み込まれる特許、出願、公開された出願及び他の刊行物に記載の定義と反対であるか、又はそうでなければ一致しない場合、本明細書に記載の定義は、参照により本明細書に組み込まれる定義よりも優先する。

例示的な実施形態は、添付の図面を参照して説明される。

図１は、本明細書に開示される医薬品剤形を生産するためのフローチャートを示す。 図２は、予め形成された型内の医薬製剤の流れが許容されるか又は許容されないかを決定するための識別分類システムを示す。 図３は、高分子量魚ゼラチンを含有する不格好な剤形の画像を含む。

分注製剤及び分注製剤からその後に調製される剤形が本明細書に開示され、分注製剤は、少量の適切な界面活性剤を含み、界面活性剤は、製剤の表面張力を低下させ、製剤が予め形成された型に自由に流入し、予め形成された型の最下面又は基部を覆うことを可能にし、その結果、良好な形状の剤形が得られる。加えて、界面活性剤は、これらの少量では、分注製剤から調製される最終剤形の味に影響を与えないように、無味であることができる。

したがって、少量の適切な界面活性剤(例えば、ポロキサマー188、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクサートナトリウム)を医薬製剤に加えることによって、製剤の表面張力を低下させ、製剤を予め形成された型に自由に流入させ、分注されたときに、予め形成された型の最下面又は基部を覆うことができることを、本出願人らは発見した。これにより、良好な形状の剤形を得ることができる。

図1は、本明細書に開示される剤形を生産する方法100のフローチャートを示す。剤形(例えば、口腔/舌下錠、経口錠剤又はカプセル剤、膣挿入物等)は、医薬品有効成分(「API」)の送達のために、溶解できる。工程101において、医薬製剤を調製できる。医薬製剤は、後に、工程102において、予め形成された型に分注できる。

本明細書に開示される医薬製剤は、魚ゼラチン等のマトリックス形成剤を含むことができる。具体的には、魚ゼラチンは、高分子量魚ゼラチン、標準分子量魚ゼラチン、又はこれらの組み合わせであってよい。高分子量魚ゼラチンは、分子量分布の50%超が30,000ダルトン超である魚ゼラチンとして定義される。標準分子量魚ゼラチンは、分子量分布の50%超が30,000ダルトン未満である魚ゼラチンとして定義される。いくつかの実施形態において、医薬製剤は、他のゼラチン、デンプン、又はこれらの組み合わせを含むことができるが、これらに限定されない。追加のマトリックス形成剤は、欧州特許第2624815号に見出すことができ、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。他のゼラチンは、ウシゼラチン、ブタゼラチン、又はこれらの組み合わせであってよい。いくつかの実施形態において、医薬製剤(凍結乾燥前)中の高分子量魚ゼラチンの量は、約2～8%w/w、3～7%w/w、又は4～6%w/wであってよい。本明細書において他で言及しない限り、%w/wは凍結乾燥前の医薬製剤を指す。いくつかの実施形態において、医薬製剤中の高分子量魚ゼラチンの量は、8%w/w以下、7%w/w以下、6%w/w以下、5%w/w以下、4%w/w以下、又は3%w/w以下であってよい。いくつかの実施形態において、医薬製剤中の高分子量魚ゼラチンの量は、2%w/w以上、3%w/w以上、4%w/w以上、5%w/w以上、6%w/w以上、又は7%w/w以上であってよい。

医薬製剤はまた、構造形成剤を含むことができる。好適な構造形成剤としては、マンニトール、デキストロース、ラクトース、ガラクトース、シクロデキストリン、又はこれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない、糖を挙げることができる。構造形成剤は、凍結乾燥剤形に構造的堅牢性を与えるために結晶化するので、凍結乾燥において増量剤として使用できる。いくつかの実施形態において、医薬製剤中の構造形成剤の量は、約1～8%w/w、2～6%w/w、3～6%w/w、3～5.5%w/w、3～5%w/w、又は3.3～5%w/wであってよい。いくつかの実施形態において、医薬製剤中の構造形成剤の量は、8%w/w以下、7%w/w以下、6%w/w以下、5%w/w以下、4%w/w以下、3.3%w/w以下、3%w/w以下、又は2%w/w以下であってよい。いくつかの実施形態において、医薬製剤中の構造形成剤の量は、1%w/w以上、2%w/w以上、3%w/w以上、3.3%w/w以上、4%w/w以上、5%w/w以上、6%w/w以上、又は7%w/w以上であってよい。

医薬製剤はまた、医薬品有効成分を含有してもよい。本明細書で使用される場合、「医薬品有効成分」又は「API」は、疾患の診断、治癒、緩和、治療、又は予防において使用できる薬物製品を指す。任意のAPIは、本開示の目的のために使用できる。適切なAPIとしては、鎮痛剤及び抗炎症剤、制酸剤、駆虫剤、抗不整脈薬、抗細菌剤、抗凝固剤、抗うつ剤、抗糖尿病剤、止痢剤、抗てんかん剤、抗真菌剤、抗痛風剤、抗高血圧剤、抗マラリア剤、抗片頭痛薬、抗ムスカリン剤、抗悪性腫瘍剤及び免疫抑制剤、抗原虫剤、抗リウマチ剤、抗甲状腺剤、抗ウイルス剤、抗不安薬、鎮静剤、睡眠剤及び神経弛緩薬、β遮断薬、強心剤、コルチコステロイド、鎮咳剤、細胞毒性剤、充血除去剤、利尿剤、酵素、抗パーキンソン病剤、胃腸剤、ヒスタミン受容体アンタゴニスト、脂質調節剤、局所麻酔剤、神経筋剤、硝酸塩及び抗狭心症薬、栄養剤、オピオイド鎮痛剤、経口ワクチン、タンパク質、ペプチド及び組換え薬物、性ホルモン及び避妊薬、殺精子剤、及び興奮剤、並びにこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。これらのAPIの具体例のリストは、米国特許第6,709,669号に見出すことができ、参照により本明細書に組み込まれる。存在する場合、APIは、臨床研究によって確立された必要な生理学的効果を示すのに必要な量で医薬製剤中に存在する。いくつかの実施形態において、医薬製剤中のAPIの量は、約0.05～30%w/w、0.1～25%w/w、2～25%w/w、5～25%w/w、又は10～15%w/wであってよい。いくつかの実施形態において、医薬製剤中のAPIの量は、約0.05～5%w/w、0.1～3%w/w、又は0.2～2%w/wであってよい。いくつかの実施形態において、医薬懸濁液中のAPIの量は、約0.1～10%w/wであってよい。いくつかの実施形態において、医薬組成物中のAPIの量は、30%w/w以下、25%w/w以下、20%w/w以下、15%w/w以下、10%w/w以下、5%w/w以下、2%w/w以下であってよい。いくつかの実施形態において、医薬組成物中のAPIの量は、0.05%w/w以上、0.1%w/w以上、1%w/w以上、2%w/w以上、5%w/w以上、10%w/w以上、15%w/w以上、20%w/w以上、又は25%w/w以上であってよい。いくつかの実施形態において、当業者は、本開示に従って作製される剤形又は医薬組成物中に含まれるAPIの適切な量を容易に決定できる。いくつかの実施形態において、APIはデスモプレシン及び/又はグリコピロレートであってよい。

更に、本明細書に開示される医薬製剤は、界面活性剤を含む。いくつかの実施形態において、界面活性剤は、非イオン性界面活性剤であってよい。いくつかの実施形態において、非イオン性界面活性剤は、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンコポリマーを含んでもよい。いくつかの実施形態において、界面活性剤は、非イオン性界面活性剤である、ポロキサマー188(例えば、BASF社によるKolliphor(登録商標)P188)を含む。いくつかの実施形態において、界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウム(アニオン性)及び/又はドクサートナトリウム(アニオン性)を含んでもよい。出願人らは、医薬製剤中に少量の界面活性剤を含めることにより、分注中の医薬製剤の流動特性が改善されることを発見した。具体的には、出願人らは、医薬製剤中の界面活性剤の量は、約0.001～0.5%w/w、約0.01～0.3%w/w、又は約0.02～0.2%w/wであってよいことを発見した。いくつかの実施形態において、医薬製剤中の界面活性剤の量は、0.5%w/w以下、0.4%w/w以下、0.3%w/w以下、0.2%w/w以下、0.1%w/w以下、0.05%w/w以下、0.02%w/w以下、0.01%w/w以下、又は0.005%w/w以下であってもよい。いくつかの実施形態において、医薬製剤中の界面活性剤の量は、0.001%w/w超、0.005%w/w超、0.01%w/w超、0.02%w/w超、0.05%w/w超、0.1%w/w超、0.2%w/w超、0.3%w/w超、又は0.4%w/w超であってもよい。いくつかの実施形態において、医薬製剤中の界面活性剤の量が増えると、表面張力も減少する。しかしながら、特定の点において、表面張力はもはや減少しない可能性があり(すなわち、表面張力は、界面活性剤の量が増加するにつれてプラトーになる可能性があり、及び/又はわずかに増加する可能性がある)、この点に達すると、追加の界面活性剤は、医薬製剤の表面張力に対して正の効果を有さない可能性がある。

医薬製剤は、追加の薬学的に許容される薬剤又は賦形剤を含有してもよい。このような追加の薬学的に許容される薬剤又は賦形剤としては、糖、例えば、マンニトール、デキストロース、及びラクトース、無機塩、例えば、塩化ナトリウム及びケイ酸アルミニウム、哺乳動物起源のゼラチン、魚ゼラチン、加工デンプン、防腐剤、抗酸化剤、粘度増強剤、着色剤、香味剤、pH調整剤、甘味剤、矯味剤、及びこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。好適な着色剤としては、赤色、黒色及び黄色酸化鉄、並びにFD&C色素、例えばFD&C青色2号及びFD&C赤色40号、並びにこれらの組み合わせを挙げることができる。好適な香味剤としては、ミント、ラズベリー、甘草、オレンジ、レモン、グレープフルーツ、カラメル、バニラ、チェリー(例えば、ブラックチェリー)、及びグレープフレーバー、並びにこれらの組み合わせを挙げることができる。いくつかの実施形態において、医薬製剤は、0.1～5%w/w、0.1～1%w/w、0.25～0.75%w/w、0.4～0.6%w/w、又は0.5%w/wの量で少なくとも1種の香味剤を含んでもよい。いくつかの実施形態において、医薬製剤は、0.1～0.5%w/wの量で少なくとも1種の香味剤を含んでもよい。いくつかの実施形態において、医薬製剤中の香味剤の量は、少なくとも0.1%w/w、少なくとも0.2%w/w、少なくとも0.3%w/w、少なくとも0.4%w/w、少なくとも0.5%w/wであってよい。いくつかの実施形態において、医薬製剤中の香味剤の量は、多くとも0.5%w/w、多くとも0.4%w/w、多くとも0.3%w/w、又は多くとも0.2%w/wであってよい。

好適なpH調整剤としては、クエン酸、酒石酸、リン酸、塩酸、マレイン酸、水酸化ナトリウム(例えば、3%w/w水酸化ナトリウム溶液)、及びこれらの組み合わせを挙げることができる。いくつかの実施形態において、医薬製剤は、約4～6、約4.5～5.5、約4.7～5.3、約4.7～5、又は約4.8～4.9の目標pHを維持する量のpH調整剤(すなわち、Q.S.目標pH)を有する。いくつかの実施形態において、医薬製剤は、0.05～0.3%w/wのpH調整剤を含んでもよい。いくつかの実施形態において、医薬製剤は、少なくとも0.05%w/w、少なくとも0.1%w/w、少なくとも0.15%w/w、少なくとも0.2%w/w、少なくとも0.25%w/w、又は少なくとも0.3%w/wのpH調整剤を含んでもよい。いくつかの実施形態において、医薬製剤は、多くとも0.3%w/w、多くとも0.25%w/w、多くとも0.2%w/w、多くとも0.15%w/w、又は多くとも0.1%w/wのpH調整剤を含んでもよい。

好適な甘味剤としては、スクラロース、アスパルテーム、アセスルファムK及びタウマチン、並びにこれらの組み合わせを挙げることができる。いくつかの実施形態において、医薬製剤は、0.1～1%w/w、0.2～0.5%w/w、0.2～0.4%w/w、0.3～0.4%w/w、又は0.35%w/wの量で少なくとも1つの甘味剤を含んでよい。いくつかの実施形態において、医薬製剤は、少なくとも0.2%w/w、少なくとも0.25%w/w、少なくとも0.3%w/w、又は少なくとも0.35%w/wの量で少なくとも1種の甘味剤を含んでよい。いくつかの実施形態において、医薬製剤は、多くとも0.4%w/w、多くとも0.35%w/w、多くとも0.3%w/w、又は多くとも0.25%w/wの量で少なくとも1種の甘味剤を含んでよい。

好適な矯味剤としては、重炭酸ナトリウム、イオン交換樹脂、シクロデキストリン包接化合物、吸着物又はマイクロカプセル化活性物質、及びこれらの組み合わせを挙げることができる。当業者は、所望であれば、これらの様々な追加の賦形剤の適切な量を容易に決定できる。

医薬製剤は、溶媒を含んでもよい。いくつかの実施形態において、溶媒は、エタノール、イソプロパノール、他の低級アルカノール、水(例えば、精製水)、又はこれらの組み合わせであってよい。いくつかの実施形態において、医薬製剤の残部は溶媒である(すなわち、Q.S.100%)。いくつかの実施形態において、医薬製剤は、77.5～92.54%w/wの溶媒を含んでよい。

いくつかの実施形態において、医薬製剤は、ガム等の粘膜接着剤も含んでよい。好適なガムとしては、アカシア、グアー、寒天、キサンタン、ジェラン、カラギーナン、カードラン、コンニャク、ローカストビーン、ウェラン、トラガカントガム、アラビアガム、カラヤガム、ガッティガム、ペクチン、デキストラン、グルコマンナン、及びアルギン酸、又はこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。

上述したように、工程101において医薬製剤を調製する。医薬製剤は、任意の従来の方法によって調製できる。いくつかの実施形態において、医薬製剤の予備混合物は、マトリックス形成剤、構造形成剤、及び界面活性剤を溶媒中に溶解することによって形成できる。例えば、高分子量魚ゼラチン、マンニトール、及びポロキサマー188を水に溶解できる。予備混合物を撹拌し、及び/又は約40～80℃、約50～70℃、約55～65℃、若しくは約60℃に加熱し、約10～60分間維持できる。

マトリックス形成剤、構造形成剤、及び界面活性剤が完全に溶解したら、予備混合物を約15～30℃、20～30℃、約20～25℃、又は約21～25℃に冷却できる。冷却後、APIを予備混合物に加えて、溶解又は分散させ、均一な懸濁液を形成できる。その後、pH調整剤を使用して、pHを約4～10、4～6、約4.5～5.5、約4.7～5.3、約4.7～5、又は約4.8～4.9に調整できる。例えば、クエン酸粉末を使用して、pHを4.8～4.9に調整できる。いくつかの実施形態において、pHは、クエン酸、マレイン酸、酒石酸又は塩酸等の薬学的に許容される酸のいずれかを使用して調整できる。いくつかの実施形態において、pHは約7～10であってよく、pH調整剤は、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、又はそれらの混合物であってよい。アルカリ金属水酸化物の例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及びそれらの混合物が挙げられる。アルカリ土類金属水酸化物の一例は、水酸化マグネシウムである。

この混合物は、溶媒を使用して、所望のバッチサイズにできる(すなわち、医薬製剤)。例えば、必要に応じて、Q.S.が100%になる量の水を混合物に加えることができる。

本明細書で提供される医薬製剤は、例えば、表面張力、粘度、及び相対密度を含む特性によって特徴付けることができる。例えば、表面張力は、本明細書で提供される医薬組成物中に界面活性剤が存在すると、減少する可能性がある。高すぎる表面張力を有する医薬製剤は、くさび形又は他の不格好な剤形の発生を増加させる可能性がある。具体的には、界面活性剤を全く含まない医薬組成物の表面張力は、70～100mN/mであってもよい。しかし、界面活性剤を含む医薬製剤の表面張力は、50～80mN/m、60～80mN/m、又は60～70mN/mであってもよい。いくつかの実施形態において、界面活性剤を含む医薬製剤の表面張力は、80mN/m以下、70mN/m以下、60mN/m以下、55mN/m以下、50mN/m以下、45mN/m以下、40mN/m以下、又は35mN/m以下であってもよい。いくつかの実施形態において、界面活性剤を含む医薬製剤の表面張力は、30mN/m超、40mN/m超、45mN/m超、50mN/m超、60mN/m超、又は70mN/m超であってもよい。いくつかの実施形態において、界面活性剤を含む医薬製剤の表面張力は、界面活性剤を含まない医薬製剤の表面張力よりも、2～50%、10～30%、又は10～20%小さくてもよい。いくつかの実施形態において、界面活性剤を含む医薬製剤の表面張力は、界面活性剤を含まない医薬製剤の表面張力よりも50%以下、40%以下、30%以下、20%以下、10%以下、又は5%以下小さくてもよい。いくつかの実施形態において、界面活性剤を含む医薬製剤の表面張力は、界面活性剤を含まない医薬製剤の表面張力よりも2%超、5%超、10%超、20%超、30%超、又は40%超小さくてもよい。

本明細書で提供される医薬製剤は、それらの粘度によって特徴付けられてもよい。高すぎる粘度を有する医薬製剤は、くさび形又は他の不格好な剤形の発生を引き起こす可能性がある。低すぎる粘度を有する医薬製剤は、ブリスターパックに正確に分注することがより困難となる可能性がある。界面活性剤を含む医薬製剤は、5～15mPa・s、7～13mPa・s、又は9～12mPa・sの粘度を有してもよい。いくつかの実施形態において、界面活性剤を含む医薬製剤は、15mPa・s以下、14mPa・s以下、13mPa・s以下、12mPa・s以下、11mPa・s以下、10mPa・s以下、9mPa・s以下、8mPa・s以下、7mPa・s以下、又は6mPa・s以下の粘度を有してもよい。いくつかの実施形態において、界面活性剤を含む医薬製剤は、5mPa・s以上、6mPa・s以上、7mPa・s以上、8mPa・s以上、9mPa・s以上、10mPa・s以上、11mPa・s以上、12mPa・s以上、13mPa・s以上、又は14mPa・s以上の粘度を有してもよい。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される医薬製剤における界面活性剤の存在は、もしあったとしても、粘度にほとんど影響しない。

本明細書で提供される医薬製剤は、それらの相対密度によって特徴付けられてもよい。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される医薬製剤中における界面活性剤の存在は、医薬製剤の相対密度を減少させる可能性がある(すなわち、界面活性剤を含む医薬製剤の相対密度は、界面活性剤を含まない医薬製剤の相対密度よりも低くなる)。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される医薬製剤中の界面活性剤の存在は、医薬製剤の相対密度に対して(すなわち、界面活性剤を含まない医薬製剤の相対密度と比較して)、いかなる影響も及ぼさない場合がある。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される医薬製剤の相対密度は、1.0～1.4又は1.2～1.3であってもよい。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される医薬製剤の相対密度は、1.4以下、1.3以下、1.2以下、又は1.1以下であってもよい。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される医薬製剤の相対密度は、1.0以上、1.1以上、1.2以上、又は1.3以上であってもよい。

加えて、本明細書で提供される医薬製剤を使用して調製された剤形は、くさび形の又は不格好な剤形の発生によって特徴付けられてもよい。(以下で更に詳細に論じる図2及び図3は、くさび形の及び不格好な剤形の画像を提供する)。いくつかの実施形態において、医薬製剤中の界面活性剤の存在は、小くさび形剤形及び大くさび形剤形の両方の発生を最小限に抑えることができる。小くさび形剤形は、傾斜した上面(すなわち、水平な上面の代わりに)を含むことができる。小くさび形剤形の2つの例を図2に示す。大くさび形剤形は、医薬製剤が、ブリスターポケット内に分注されたときに、ブリスターポケットの側面に非常に多く付いて、用量がブリスターポケットの基部を完全に充填しない場合に発生する可能性がある。図2は、大くさび形の剤形の例を示す。

いくつかの実施形態において、医薬製剤中の界面活性剤(例えば、ポロキサマー、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクサートナトリウム)の存在は、小くさび形剤形の発生を30～100%減少させることができる。いくつかの実施形態において、医薬製剤中の界面活性剤の存在は、小くさび形剤形の発生を100%以下、90%以下、80%以下、70%以下、60%以下、50%以下、又は40%以下減少させることができる。いくつかの実施形態において、医薬製剤中の界面活性剤の存在は、小くさび形剤形の発生を30%以上、40%以上、50%以上、60%以上、70%以上、80%以上、又は90%以上減少させることができる。いくつかの実施形態において、医薬製剤中の界面活性剤の存在は、大くさび形剤形の発生を70～100%減少させることができる。いくつかの実施形態において、医薬製剤中の界面活性剤の存在は、大くさび形剤形の発生を50～100%減少させることができる。いくつかの実施形態において、医薬製剤中の界面活性剤の存在は、大くさび形剤形の発生を100%以下、90%以下、80%以下、70%以下、又は60%以下減少させることができる。いくつかの実施形態において、医薬製剤中の界面活性剤の存在は、大くさび形投薬構成単位の発生を50%以上、60%以上、70%以上、80%以上、又は90%以上減少させることができる。

図1の工程102において、医薬製剤は、予め形成された型に分注されてもよい。本開示のいくつかの実施形態において、予め形成された型は、1個又は複数個のブリスターポケットを有するブリスターパックである。医薬製剤の約300mg未満、約250mg未満、約225mg未満、又は約200mg未満の湿潤充填分注質量の量の所定の一定分量を、予め形成された型に計量できる。いくつかの実施形態において、製剤は、約10～25℃において分注できる。いくつかの実施形態において、予め形成された型は、アルミニウムブリスタートレイである。他の適切なブリスタートレイは、PVC製品接触層を有するブリスター包装材料が挙げられる。

不格好でない満足な剤形を達成するために、各ブリスターポケットの基部は完全に覆われるべきである。(図2を参照されたい、図2は、ブリスターポケットの基部を完全に覆っていないので、ブリスターポケット内で、大くさび形作用を示す剤形の図を示す)。ブリスターポケットの基部が完全に覆われていない場合、剤形は、大くさび形特性を有する可能性がある。加えて、小くさび形の発生を最小限にするために、医薬製剤は、分注の上面における任意の傾斜(医薬製剤がブリスターポケットの一方の側に他方の側よりもかなり多く付く/付着するときに引き起こされる可能性がある)が最小限に抑えられるように、各ブリスターポケットに分注されてもよい。(図2を参照されたい、図2は、小くさび形を有する剤形の2つの例を示す)。理想的には、医薬製剤は、くさび形が発生しないように分注できる。

図1の工程103において、分注された医薬製剤は、次いで、予め形成された型内で凍結されてもよい。予め形成された型中の分注された医薬製剤は、当技術分野で公知の任意の手段によって凍結される。例えば、製剤は、低温チャンバ(例えば、液体窒素トンネル)を通過させることができる。凍結中の温度は、約-40～-90℃、約-50～-70℃、約-55～-65℃、又は約-60℃であってよい。凍結時間は、約1.5～5分、約2～4.5分、約2.5～4分、約3～4分、約3～3.5分、又は約3.25分の範囲であってよい。例えば、分注された医薬製剤は、-60℃で3分15秒間凍結できる。

図1の工程104において、予め形成された型内の凍結構成単位は、約-25℃の温度の冷凍庫内に配置されて収集され、構造形成剤を結晶化するためにある期間にわたってアニール(すなわち、凍結保持)されてもよい。構造形成剤の結晶化により、凍結乾燥中の凍結構成単位の崩壊を防止する構造強度を有する、凍結構成単位が得られる。アニーリング時間は、約0.25～3時間、約0.5～2時間、約0.75～1.25時間、又は約1時間の範囲であってよい。

アニーリング後、アニーリングされた凍結構成単位を、工程105において凍結乾燥して、剤形を形成できる。凍結乾燥過程の間、水は凍結構成単位から昇華する。いくつかの実施形態において、凍結構成単位は、凍結乾燥機の棚に装填できる。アニールされた凍結構成単位が凍結乾燥機内に入ると、凍結乾燥サイクルを開始できる。いくつかの実施形態において、凍結乾燥サイクルが開始されると、真空に引き、棚温度を上昇させることができる。凍結乾燥機は、低圧(すなわち、真空)で動作できる。いくつかの実施形態において、凍結乾燥機は、約1000mbar以下、約900mbar以下、約800mbar以下、約700mbar以下、約600mbar以下、約500mbar以下、又は約400mbar以下の圧力で動作できる。乾燥温度は、約10℃～約-10℃、約5℃～約-5℃、又は約0℃であってもよい。更に、乾燥時間は、約2～20時間、約4～17時間、又は約5～16時間であってもよい。凍結乾燥後、凍結乾燥剤形を凍結乾燥機から取り出し、任意の欠陥について検査できる(以下に記載される品質検査)。

本明細書に記載される剤形は、少なくとも1種のAPI、少なくとも1種の界面活性剤、少なくとも1種のマトリックス形成剤(例えば、HMW魚ゼラチン)、少なくとも1種の構造形成剤、少なくとも1種のpH調整剤、少なくとも1種の甘味剤、及び/又は少なくとも1種の香味剤を含むことができる。いくつかの実施形態において、剤形は、1.34～44.44%w/wの量でAPIを含むことができる。いくつかの実施形態において、剤形は、少なくとも1.34%w/w、少なくとも2%w/w、少なくとも5%w/w、少なくとも10%w/w、少なくとも15%w/w、少なくとも20%w/w、少なくとも25%w/w、少なくとも30%w/w、少なくとも35%w/w、又は少なくとも40%w/wの量でAPIを含むことができる。いくつかの実施形態において、剤形は、多くとも44.44%w/w、多くとも40%w/w、多くとも35%w/w、多くとも30%w/w、多くとも25%w/w、多くとも20%w/w、多くとも15%w/w、多くとも10%w/w、多くとも5%w/w、又は多くとも2%w/wの量でAPIを含むことができる。

いくつかの実施形態において、剤形は、0.13～1.33%w/wの量で少なくとも1種の界面活性剤を含むことができる。いくつかの実施形態において、剤形は、少なくとも0.13%w/w、少なくとも0.2%w/w、少なくとも0.3%w/w、少なくとも0.4%w/w、少なくとも0.5%w/w、少なくとも0.6%w/w、少なくとも0.7%w/w、少なくとも0.8%w/w、少なくとも0.9%w/w、少なくとも1%w/w、少なくとも1.1%w/w、少なくとも1.2%w/w、又は少なくとも1.3%w/wの量で少なくとも1種の界面活性剤を含むことができる。いくつかの実施形態において、剤形は、多くとも1.33%w/w、多くとも1.3%w/w、多くとも1.2%w/w、多くとも1.1%w/w、多くとも1%w/w、多くとも0.9%w/w、多くとも0.8%w/w、多くとも0.7%w/w、多くとも0.6%w/w、多くとも0.5%w/w、多くとも0.4%w/w、多くとも0.3%w/w、又は多くとも0.2%w/wの量で少なくとも1種の界面活性剤を含むことができる。

いくつかの実施形態において、剤形は、26.67～53.62%w/wの量で少なくとも1種のマトリックス形成剤(例えば、HMW魚ゼラチン)を含むことができる。いくつかの実施形態において、剤形は、少なくとも26.67%w/w、少なくとも30%w/w、少なくとも35%w/w、少なくとも40%w/w、少なくとも45%w/w、又は少なくとも50%w/wの量で少なくとも1種のマトリックス形成剤を含むことができる。いくつかの実施形態において、剤形は、多くとも53.62%w/w、多くとも50%w/w、多くとも45%w/w、多くとも40%w/w、多くとも35%w/w、又は多くとも30%w/wの量で少なくとも1種のマトリックス形成剤を含むことができる。

いくつかの実施形態において、剤形は、22.22～40.21%w/wの量で少なくとも1種の構造形成剤を含むことができる。いくつかの実施形態において、剤形は、少なくとも22.22%w/w、少なくとも25%w/w、少なくとも30%w/w、少なくとも35%w/w、又は少なくとも40%w/wの量で少なくとも1種の構造形成剤を含むことができる。いくつかの実施形態において、剤形は、多くとも40.21%w/w、多くとも40%w/w、多くとも35%w/w、多くとも30%w/w、又は多くとも25%w/wの量で少なくとも1種の構造形成剤を含むことができる。

いくつかの実施形態において、剤形は、0.67～1.33%w/wの量で少なくとも1種のpH調整剤を含むことができる。いくつかの実施形態において、剤形は、少なくとも0.67%w/w、少なくとも0.7%w/w、少なくとも0.8%w/w、少なくとも0.9%w/w、少なくとも1%w/w、少なくとも1.1%w/w、少なくとも1.2%w/w、又は少なくとも1.3%w/wの量で少なくとも1種のpH調整剤を含むことができる。いくつかの実施形態において、剤形は、多くとも1.33%w/w、多くとも1.3%w/w、多くとも1.2%w/w、多くとも1.1%w/w、多くとも1%w/w、多くとも0.9%w/w、多くとも0.8%w/w、又は多くとも0.7%w/wの量で少なくとも1種のpH調整剤を含むことができる。

いくつかの実施形態において、剤形は、1.78～2.68%w/wの量で少なくとも1種の甘味剤を含むことができる。いくつかの実施形態において、剤形は、少なくとも1.78%w/w、少なくとも1.8%w/w、少なくとも1.9%w/w、少なくとも2%w/w、少なくとも2.1%w/w、少なくとも2.2%w/w、少なくとも2.3%w/w、少なくとも2.4%w/w、少なくとも2.5%w/w、又は少なくとも2.6%w/wの量で少なくとも1種の甘味剤を含むことができる。いくつかの実施形態において、剤形は、多くとも2.68%w/w、多くとも2.6%w/w、多くとも2.5%w/w、多くとも2.4%w/w、多くとも2.3%w/w、多くとも2.2%w/w、多くとも2.1%w/w、多くとも2%w/w、多くとも1.9%w/w、又は多くとも1.8%w/wの量で少なくとも1種の甘味剤を含むことができる。

いくつかの実施形態において、剤形は、1.34～2.22%w/wの量で少なくとも1種の香味剤を含むことができる。いくつかの実施形態において、剤形は、少なくとも1.34%w/w、少なくとも1.4%w/w、少なくとも1.5%w/w、少なくとも1.6%w/w、少なくとも1.7%w/w、少なくとも1.8%w/w、少なくとも1.9%w/w、少なくとも2%w/w、少なくとも2.1%w/w、又は少なくとも2.2%w/wの量で少なくとも1種の香味剤を含むことができる。いくつかの実施形態において、剤形は、多くとも2.22%w/w、多くとも2.2%w/w、多くとも2.1%w/w、多くとも2%w/w、多くとも1.9%w/w、多くとも1.8%w/w、多くとも1.7%w/w、多くとも1.6%w/w、多くとも1.5%w/w、又は多くとも1.4%w/wの量で少なくとも1種の香味剤を含むことができる。

本開示の剤形は、溶解剤形であり、したがって、より速い崩壊時間という明確な利点を有する。投与経路は、経口、経膣又は経鼻であってもよいが、好ましくは経口である。口腔内に配置されて唾液と接触すると、剤形は、約1～約180秒、約1～約120秒、約1～約60秒以内、好ましくは、約1～約30秒以内、より好ましくは、約1～約10秒以内、最も好ましくは、約5秒未満後に崩壊し得る。

(実施例1)
0.1%w/w濃度の界面活性剤を医薬製剤に含めるのが好適であるかどうかを決定するために、一連の8つのベンチスケールバッチを調製した。これらのバッチのうち4つは、プラセボであり、これらのうち4つは、480μgの用量を与える濃度で、APIとしてデスモプレシンを含有していた。各バッチは、医薬製剤中に0、0.05、0.1、又は0.2%w/wの濃度のポロキサマー188を含有していた。これらの低濃度では、ポロキサマーは無味であると考えられる。この手法に従うことによって、480μgからプラセボまでのデスモプレシンの用量を与える製剤が、ポロキサマーが大きな濃度範囲にわたって使用される場合に、その流動特性が改善されるかどうかを決定できた。

300mg(充填質量)までの製剤の一定分量で充填されるように設計された、予め形成された型/ブリスターポケットを有する5層ホイルパックに、各製剤を分注した。分注される充填物質量に関して2つの最も可能性の高いシナリオを使用して結果を決定するために、各製剤は、200mg充填物及び250mg充填物として分注される。以下の表1は、使用した各配合物の詳細を示す。

ゼラチン、マンニトール、及びポロキサマー(適用可能な場合)を精製水の大半(80%)に加え、磁気従動子で撹拌しながら60℃に加熱することによって、バッチを調製した。ゼラチンが完全に溶解したら、溶液を23℃(±2℃)に冷却し、その時点で薬物を適用可能な溶液に加え、溶解させた。プラセボ製剤が参照される場合、薬物は加えられない。次いで、各溶液のpHをクエン酸粉末で4.8～4.9に調整した。最後に、精製水を加えて各バッチを100%にした。

Hamilton Microlabを使用して、250mg(添え字Aと標識)又は200mg(添え字Bと標識)のいずれかを、予め形成された型を有する5層ホイルブリスタートレイに分注した。次いで、分注された医薬製剤を凍結し、次いで、凍結乾燥した。分注後、医薬製剤の流れを検査した。具体的には、図2に示すように、予め形成された型の基部又は最下面が見え、予め形成された型内の非定型のくさび形又は楕円形の構成単位は、主な欠陥であると考える。

次いで、投入されたトレイを、-60℃及び3分15秒の滞留時間に設定された凍結トンネル内で凍結させ、次いで冷蔵冷凍キャビネット(「RFC」)に移し、凍結乾燥の前におよそ1時間保持した。0℃の乾燥温度を使用し、製品を16時間乾燥させたが、乾燥トレースは、製品がおよそ5時間で乾燥したことを示した。

上記Table 1(表1)の結果は、0.05%w/w～0.2%w/wのポロキサマー188の包含が、プラセボ及びデスモプレシン医薬製剤の流動特性を改善するのに有効であることを示す。不満足な構成単位を与える唯一の製剤は、ポロキサマー188を含有せず、200mg充填物として分注されたものであった。しかしながら、非ポロキサマー188製剤を250mg充填物として分注した場合、流れは、許容される形状の構成単位を形成するのには十分に迅速であるが、遅いことが報告された。

(実施例2)
ブリスターパックに分注した場合の、本明細書に記載の医薬製剤の流動特性における、ポロキサマー188の影響を調査した。特に、本明細書で試験した医薬製剤を、本明細書で提供されるようなブリスターパックに分注して、最終剤形のくさび状の/不格好な外観を最小限にした。

250mg(充填質量)までの製剤の一定分量で充填されるように設計された、予め形成された型/ブリスターポケットを有する5層ホイルパックに、各製剤を分注した。各製剤を150mg充填物となるように分注した。

ゼラチン、マンニトール、及びポロキサマー(適用可能な場合)を精製水に加え、磁気従動子で撹拌しながら60℃に加熱することによって、バッチを調製した。ゼラチンが完全に溶解したら、溶液を20℃(±2℃)に冷却した。これらのプラセボ製剤には、薬物を加えなかった。

Hibar分注ポンプを使用して、予め形成された型を有する5層ホイルブリスターに、150mgを分注した。次いで、分注された医薬製剤を凍結し、次いで、凍結乾燥した。

次いで、投入されたトレイを、-70℃及び3分15秒の滞留時間に設定された凍結トンネル内で凍結させ、次いで、冷蔵冷凍キャビネット(「RFC」)に移して、凍結乾燥前に保持した。0℃の乾燥温度を使用して、製品を6時間乾燥させた。

以下のTable 2(表2)は、試験された5つの異なる医薬製剤(各医薬製剤はバッチ番号によって表される)を示す。

Table 2(表2)に示される各医薬製剤の粘度、密度、pH、及び表面張力について試験した。乾燥した錠剤(すなわち、剤形)を、くさび形(すなわち、不格好な構成単位)の存在について目視検査した。以下のTable 3(表3)は、各医薬製剤/溶液の特性(すなわち、pH、粘度、相対密度、及び表面張力)を示す。

Table 3(表3)のデータによって実証されるように、ポロキサマーは、溶液のpH、粘度、又は相対密度に対していかなる影響も及ぼさないようである。しかしながら、ポロキサマーは溶液の表面張力に影響を及ぼすようである。医薬製剤中のポロキサマーの量が0%w/w(すなわち、バッチ1)から0.1%w/w(すなわち、バッチ4)に増加するにつれて、溶液の表面張力は減少する。医薬製剤中のポロキサマーの0.2%w/wへの追加の増加(すなわち、バッチ5)は、表面張力の更なる減少を示さないようである。

乾燥した錠剤(すなわち、剤形)を、くさび形(すなわち、不格好な構成単位)の存在について目視検査した。以下のTable 4(表4)は、Table 2(表2)に示す医薬組成物によって調製された剤形の特性を示す。

Table 4(表4)に示すように、本明細書に記載の剤形におけるポロキサマー188の存在は、ブリスターパックのブリスターポケット内への医薬製剤の流動特性を改善できる。特に、0.02%w/wの濃度でポロキサマー188を含む剤形において、小くさび形構成単位及び大くさび形構成単位の両方の発生率/割合が有意に減少する。剤形においてポロキサマー188の濃度が増加するにつれて、小くさび形構成単位及び大くさび形構成単位の両方の発生率/割合を0に減少させることができる。示したように、小くさび形構成単位の割合は、ポロキサマー188の濃度が0.05%w/w及び0.20%w/wで0であり、大くさび形構成単位の割合は、ポロキサマー188の濃度が、0.02%w/w、0.05%w/w、0.10%w/w、及び0.20%w/wで0である。

(実施例3)
ブリスターパックに分注された場合の、本明細書で提供される医薬製剤の流動特性における、代替の界面活性剤(すなわち、ラウリル硫酸ナトリウム(SLS)及びドクサートナトリウム)の効果を研究した。この研究の特定の目標は、くさび形の/不格好な剤形の発生における、これらの特定の界面活性剤の効果を観察することであった。試験した各医薬製剤の具体的な処方を以下のTable 5(表5)に示す。製造方法は、実施例2で使用したものと同じであった。

Table 5(表5)に示される各医薬製剤の粘度、密度、pH、及び表面張力について試験した。このデータを以下のTable 6(表6)に示す。

表に示すように、ドクサートナトリウムもラウリル硫酸ナトリウムも、溶液中の医薬製剤のpH、粘度、又は密度に対して有意な効果を有さない。

加えて、くさび形の/不格好な剤形の発生を、Table 5(表5)の医薬製剤を使用して調製された剤形において、観察した。このデータを以下のTable 7(表7)に示す。

Table 7(表7)に示すように、ドクサートナトリウム及び/又はラウリル硫酸ナトリウム等の界面活性剤の存在は、ブリスターポケットに分注されたときの医薬製剤(すなわち、Table 5(表5)の医薬製剤)の流れを、改善できる。例えば、ドクサートナトリウムを含まない剤形と比較して、0.001%w/wのドクサートナトリウムを含む医薬製剤(すなわち、バッチ2)から調製された小くさび形剤形及び大くさび形剤形の発生は、有意に減少する。更に、0.01及び0.10%w/wのドクサートナトリウム濃度を有する剤形において、小くさび形剤形又は大くさび形剤形の発生はなかった。

同様に、ラウリル硫酸ナトリウム(SLS)を含まない剤形と比較して、0.02%w/wのSLS濃度で、小くさび形剤形及び大くさび形剤形の発生は、有意に減少する。大くさび形剤形の発生率は、0.01及び0.10%w/wのSLSを含む医薬製剤から調製された剤形において、0である。それに比べ、0.01及び0.10%w/wのSLSを含む医薬製剤から調製された小くさび形剤形については、明らかな傾向はあまりない。

(実施例4)
APIであるグリコピロレートを含む医薬製剤、及び前記医薬製剤を使用して調製された剤形について試験した。以下のTable 8(表8)は、試験した特定の医薬製剤を示す。

上記のTable (表8)に示される各医薬製剤を、200mgの湿潤充填物質量を保持するように設計されたブリスターポケットに、150mgの湿潤充填物として分注した。

ゼラチン、マンニトール、及びポロキサマー(適用可能な場合)を精製水に加え、磁気従動子で撹拌しながら60℃に加熱することによって、バッチを調製した。ゼラチンが完全に溶解したら、溶液を23℃(±2℃)に冷却した。この時点でグリコピロレートを加え、続いてpH調整剤を加え、チェリーフレーバー及びスクラロース及び最終分量の水を加えて、バッチを100%にした。

Hibar分注ポンプを使用して、予め形成された型を有する5層ホイルブリスターに、150mgを分注した。次いで、分注された医薬製剤を凍結し、次いで、凍結乾燥した。

次いで、投入されたトレイを、-70℃及び3分15秒の滞留時間に設定された凍結トンネル内で凍結させ、次いで冷蔵冷凍キャビネット(「RFC」)に移し、凍結乾燥前に保持した。0℃の乾燥温度を使用し、製品を6時間乾燥させた。

各試料をpHについて試験し、その結果を以下のTable 9(表9)に示す。

小くさび形の発生も観察され、その結果を以下のTable 10(表10)に示す。

Table 10(表10)に示すように、医薬組成物中のゼラチンレベルと、グリコピロレートを含む医薬製剤から調製された小くさび形剤形の発生との間には、相関がないようである。しかしながら、医薬製剤中のポロキサマー188の量が増加するにつれて、くさび形剤形の発生は減少する。

試験方法
粘度:Haake VT550粘度試験機を使用して、上記の医薬製剤溶液を測定した。粘度は、混合物が投入された温度と同じ温度に設定された温度で、500sec^-1のせん断速度で読み取った。

相対密度試験:ピクノメーターを使用して、上記の医薬製剤溶液の相対密度を測定した。ピクノメーターは、20℃での試験混合物の質量及び体積を使用して密度を決定し、それを20℃での精製水の質量及び体積と比較する。相対密度は、以下の式を使用して決定する:
相対密度=(PMix-P')/(PWater-P)、
ここで、
PMix=ピクノメーター及び試験液体の質量(mg)。
P'=試験液体を秤量する前の空のピクノメーターの質量(mg)。
PWater=ピクノメーター及び水の質量(mg)。
P=水を計量する前の空のピクノメーターの質量(mg)。

表面張力試験:表面張力分析器(DWK Life Sciences(Kimble)14818 Tensiometer Capillary Surface Tension Apparatus)を使用して、上記の医薬製剤溶液の表面張力を決定した。分析器は、以下の式に従って、毛細管内の20℃での液体の高さに基づいて、表面張力を決定する:
Y=1/2(h)(r)(d)(g)である。
Y=表面張力(ダイン/cm=mN/m)
h=メニスカス間の距離(cm)、平均
r=毛細管の半径(0.025cm)
d=試料の密度
g=重力加速度(980.7cm/s2)

追加の定義
別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術の用語、表記法、並びに他の技術的及び科学的用語又は専門用語は、特許請求される主題が関係する当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有することが意図される。いくつかの場合において、一般的に理解される意味を有する用語は、明確さのために、及び/又は容易な参照のために本明細書において定義され、本明細書におけるこのような定義の包含は、必ずしも、当技術分野において一般的に理解されるものに対する実質的な差異を表すと解釈されるべきではない。

本明細書における「約」の値又はパラメータへの言及は、その値又はパラメータ自体を対象とする変動を含む(及び説明する)。例えば、「約X」に関する記載は、「X」の記載を含む。加えて、語句「未満」、「超」、「多くとも」、「少なくとも」、「以下」、「以上」、又は一連の値若しくはパラメータが続く他の同様の語句への言及は、その語句を一連の値若しくはパラメータにおける各値若しくはパラメータに適用することを意味する。例えば、製剤が少なくとも約10%w/w、約15%w/w、又は約20%w/wを有するという記述は、製剤が少なくとも約10%w/w、少なくとも約15%w/w、又は少なくとも約20%w/wを有することを意味することを、意味する。

本明細書で使用される場合、単数形「a」、「an」、及び「the」は、文脈がそうでないことを明確に示さない限り、複数形も含むことを意図する。本明細書で使用される「及び/又は」という用語は、関連する列挙された項目のうちの1つ又は複数のありとあらゆる可能な組み合わせを指し、それらを包含することも理解されたい。用語「含む(includes)」、「含んでいる(including)」、「含む(comprises)」、及び/又は「含んでいる(comprising)」は、本明細書で使用されるとき、述べられた特徴、整数、工程、動作、要素、構成要素、及び/又は構成単位の存在を指定するが、1つ又は複数の他の特徴、整数、工程、動作、要素、構成要素、構成単位、及び/又はそれらの群の存在又は追加を妨げないことを更に理解されたい。

本出願は、本文及び図面においていくつかの数値範囲を開示する。本開示は開示された数値範囲全体にわたって実施できるので、本明細書において正確な範囲限定が逐語的に述べられていなくても、開示された数値範囲は、端点を含む、開示された数値範囲内の任意の範囲又は値を本質的に支持する。

上記の説明は、当業者が本開示を作り及び使用することを可能にするために提示され、特定の用途及びその要件の文脈において示される。好ましい実施形態に対する様々な修正は、当業者には容易に明らかであり、本明細書で定義される一般原理は、本開示の趣旨及び範囲から逸脱することなく、他の実施形態及び適用例に適用されてもよい。したがって、本開示は、示された実施形態に限定されることを意図するものではなく、本明細書で開示される原理及び特徴と一致する最も広い範囲が与えられるべきである。

Claims (19)

1. 口腔内崩壊医薬品剤形を調製するための医薬製剤であって、
   医薬品有効成分と、
   0.05～0.2質量%の、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンコポリマー、ドクサートナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、またはこれらの組み合わせを含む界面活性剤と、
   4～6質量%の高分子量魚ゼラチンと、
   構造形成剤と
   を含む、医薬製剤。
2. 界面活性剤は、ポロキサマー188である、請求項1に記載の製剤。
3. 4.5～5.5質量%の高分子量魚ゼラチンを含む、請求項1または2に記載の製剤。
4. 3～5質量%の構造形成剤を含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の製剤。
5. 構造形成剤は、マンニトールを含む、請求項1から4のいずれか一項に記載の製剤。
6. pH調整剤を更に含む、請求項1から5のいずれか一項に記載の製剤。
7. pH調整剤は、クエン酸、マレイン酸、酒石酸、又は塩酸を含む、請求項6に記載の製剤。
8. 医薬製剤のpHは、4～6である、請求項1から7のいずれか一項に記載の製剤。
9. 溶媒を更に含む、請求項1から8のいずれか一項に記載の製剤。
10. 溶媒は、水を含む、請求項9に記載の製剤。
11. 医薬品有効成分は、デスモプレシン及びグリコピロレートのうちの1種又は複数種を含む、請求項1から10のいずれか一項に記載の製剤。
12. 9～12mPa・sの粘度を有する、請求項1から11のいずれか一項に記載の製剤。
13. 1.2～1.3の相対密度を有する、請求項1から12のいずれか一項に記載の製剤。
14. 60～80mN/mの表面張力を有する、請求項1から13のいずれか一項に記載の製剤。
15. 医薬品有効成分を送達するための凍結乾燥口腔内崩壊剤形を生産する方法であって、
    医薬製剤を予め形成された型に分注する工程であって、
    医薬製剤は、
    医薬品有効成分と、
    0.05～0.2質量%の、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンコポリマー、ドクサートナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、またはこれらの組み合わせを含む界面活性剤と、
    4～6質量%の高分子量魚ゼラチンと、
    構造形成剤と
    を含む、工程；
    分注された医薬製剤を凍結乾燥して、剤形を形成する工程
    を含む方法。
16. 分注された医薬製剤を-40℃～-120℃の温度で凍結する工程を更に含む、請求項15に記載の方法。
17. 凍結された医薬製剤を-25℃未満の温度で0.25～3時間保持することによってアニーリングする工程を更に含む、請求項15又は16に記載の方法。
18. 分注された医薬製剤は、-50℃～-70℃の温度で約1～5分間凍結される、請求項15に記載の方法。
19. 1.34～44.44質量%の医薬品有効成分と、
    0.2～1.33質量%の、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンコポリマー、ドクサートナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、またはこれらの組み合わせを含む界面活性剤と、
    26.67～53.62質量%の高分子量魚ゼラチンと、
    22.22～40.21質量%の構造形成剤と、
    0.67～1.33質量%のpH調整剤と、
    1.78～2.68質量%の甘味剤と、
    1.34～2.22質量%の香味剤と
    を含む口腔内崩壊剤形。