CN116194085A - 基于表面活性剂与高分子量鱼明胶的剂型用于改善流动特性的用途 - Google Patents

Abstract

本公开涉及基于表面活性剂与鱼明胶的冷冻干燥口腔崩解片的用途。具体地，申请人发现，在药物组合物中，少量表面活性剂与高分子量鱼明胶组合可以确保在定量给料期间进入预成型模具的良好溶液/混悬剂流动，以使最终剂型具有可接受的形状。

Description

基于表面活性剂与高分子量鱼明胶的剂型用于改善流动特性 的用途

相关申请的交叉引用

本申请要求美国临时申请No.63/079，852的优先权和益处，该申请在2020年9月17日提交，其全部内容通过引用并入本文。

公开领域

本公开涉及在定量给料(dose)期间可以自由流入预成型模具中的药物组合物。更具体地说，本公开涉及包含少量合适的表面活性剂的药物组合物，所述表面活性剂可以降低组合物的表面张力并允许其在定量给料期间自由流入预成型模具中。

背景

制备用于递送活性药物成分(“API”)的剂型的方法包括将药物组合物定量给料到预成型模具中的步骤。如本文所用，“定量给料的”或“定量给料”是指溶液或混悬剂的预定等分试样的沉积，如本文所用，“预成型模具”是指水溶液或混悬剂可沉积到其中且随后在其中冷冻干燥的任何合适的容器或隔室。

定量给料到预成型模具中的药物组合物可以包括基质形成剂，其提供剂型的网络结构，所述网络结构在处理期间赋予剂型强度和弹性。一种这样的基质形成剂是高分子量鱼明胶。高分子量鱼明胶被定义为其中超过50％的分子量分布大于30，000道尔顿的鱼明胶。

概述

当将具有明胶(其本身已知具有表面活性性质)的药物组合物(即液体溶液或混悬剂)定量给料到预成型模具中时，由于其低粘度(＜50mPa s)，预期其流动良好。然而，申请人预料之外地发现，包含高水平(例如，5重量％或更高)的高分子量鱼明胶的药物组合物具有令人惊讶的差的流动性质，其可以导致成形差的剂型，因为组合物在定量给料期间和冷冻干燥之前未提供对预成型模具的完全覆盖。例如，图3说明了含有高分子量鱼明胶的畸形剂型。因此，可以需要100％的表面检查。100％表面检查可以包括视觉检查每个单元(即剂型)。相反，在畸形剂型为异常的普通情况下，可以目测检查仅少数选择的单元(即剂型)。因此，100％的表面检查率可以增加生产过程的成本，所述成本来自于检查需要的工时以及由于不良形状而丢弃的剂型。

已经进行尝试使用具有比高分子量鱼明胶更好的流动性质的其它明胶来克服药物组合物在定量给料期间的差流动性质。然而，这些替代明胶并不总是优选的选择，因为牛和猪明胶可不适合素食者(vegetarian)、严格素食主义者(vegan)或某些宗教群体。此外，具有较低分子量的鱼明胶(即，其中超过50％的分子量分布低于30,000道尔顿的鱼明胶)可以在剂型上引起表面缺陷(例如，团块)，从而还需要100％的表面检查和伴随其的成本。

对定量给料期间药物组合物的流动性差的问题的另一种可能的解决方案是使用更大的体积配制剂型。定量给料组合物的增加的体积和重量可以迫使组合物填充预成型模具，因为重量的增加可以克服表面张力，否则所述表面张力可防止组合物在预成型模具的整个底部表面上流动。然而，增加体积和重量是因原材料成本(例如，配料成本、包装成本)和加工成本(例如，增加的冷冻干燥时间)而增加的额外成本。

因此，申请人已经发现，向定量给料的药物组合物中加入少量合适的表面活性剂(例如泊洛沙姆188、月桂基硫酸钠、多库酯钠)可以降低组合物的表面张力，并使其自由流入预成型模具中并覆盖预成型模具的最底部表面或基底。这可以产生形状良好的剂型。

在一些实施方案中，用于制备药物剂型的药物组合物包括活性药物成分；0.01-0.3重量％的表面活性剂；4-6重量％的高分子量鱼明胶；和结构形成剂。在一些实施方案中，表面活性剂占药物组合物的0.05-0.2重量％。在一些实施方案中，表面活性剂是非离子表面活性剂。在一些实施方案中，非离子表面活性剂包含聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物。在一些实施方案中，表面活性剂是泊洛沙姆188。在一些实施方案中，表面活性剂是阴离子表面活性剂。在一些实施方案中，阴离子表面活性剂包含月桂基硫酸钠和多库酯钠中的一种或多种。在一些实施方案中，药物组合物包含4.5-5.5重量％的高分子量鱼明胶。在一些实施方案中，药物组合物包含3-5重量％的结构形成剂。在一些实施方案中，结构形成剂包含甘露醇。在一些实施方案中，组合物包含pH调节剂。在一些实施方案中，pH调节剂包含柠檬酸、马来酸、酒石酸或盐酸。在一些实施方案中，药物组合物的pH为4-6。在一些实施方案中，溶剂包含水。在一些实施方案中，活性药物成分包含去氨加压素和格隆溴铵中的一种或多种。在一些实施方案中，组合物的粘度为9-12mPa s。在一些实施方案中，组合物的相对密度为1.2-1.3。在一些实施方案中，组合物具有60-80mN/m的表面张力。

在一些实施方案中，制备用于递送活性药物成分的冷冻干燥剂型的方法包括：将药物组合物定量给料到预成型模具中，其中所述药物组合物包含：活性药物成分；0.01-0.3重量％的表面活性剂；4-6重量％的高分子量鱼明胶；和结构形成剂；以及冷冻干燥定量给料的药物组合物以形成剂型。在一些实施方案中，方法包括在-40℃至-120℃的温度下冷冻定量给料的药物组合物。在一些实施方案中，方法包括通过将冷冻的药物组合物在低于-25℃的温度下保持0.25-3小时而使其退火。在一些实施方案中，将定量给料的药物组合物在-50℃至-70℃的温度下冷冻约1-5分钟的持续时间。在一些实施方案中，表面活性剂占药物组合物的0.05-0.2重量％。在一些实施方案中，表面活性剂是非离子表面活性剂。在一些实施方案中，非离子表面活性剂包含聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物。在一些实施方案中，表面活性剂是泊洛沙姆188。在一些实施方案中，药物组合物包含4.5-5.5重量％的高分子量鱼明胶。在一些实施方案中，药物组合物包含3-5重量％的结构形成剂。在一些实施方案中，结构形成剂包含甘露醇。在一些实施方案中，药物组合物包含pH调节剂。在一些实施方案中，pH调节剂包含柠檬酸、马来酸、酒石酸或盐酸。在一些实施方案中，药物组合物的pH为4-6。在一些实施方案中，药物组合物包含溶剂。在一些实施方案中，溶剂包含水。在一些实施方案中，活性药物成分包含去氨加压素和格隆溴铵中的一种或多种。在一些实施方案中，药物组合物的湿填充物定量给料重量小于或等于200mg。在一些实施方案中，组合物的粘度为9-12mPa s。在一些实施方案中，组合物的相对密度为1.2-1.3。在一些实施方案中，组合物具有60-80mN/m的表面张力。

在一些实施方案中，用于递送活性药物成分的剂型通过包括以下的方法制备：将药物组合物定量给料到预成型模具中，其中所述药物组合物包含：活性药物成分；0.01-0.3重量％的表面活性剂；4-6重量％的高分子量鱼明胶；和结构形成剂；以及冷冻干燥所述定量给料的药物组合物以形成剂型。

在一些实施方案中，剂型包含1.34-44.44重量％的活性药物成分；0.13-1.33重量％的表面活性剂；26.67-53.62重量％的高分子量鱼明胶；22.22-40.21重量％的结构形成剂；0.67-1.33重量％的pH调节剂；1.78-2.68重量％的甜味剂；以及1.34-2.22重量％的调味剂。

从以下详细描述中，本领域技术人员将容易明白其它优点。本文的实例和描述应被认为是实质为说明性的而非限制性的。

本申请中提及的所有出版物，包括专利文献、科学文章和数据库，出于所有目的通过引用以其整体并入到与以下一致的程度：如同通过引用单独并入每个单独的出版物。如果本文所述的定义与通过引用并入本文的专利、申请、公开的申请和其它出版物中所述的定义相反或以其他方式不一致，则本文所述的定义优于通过引用并入本文的定义。

附图说明

参考附图描述示例性实施方案，其中：

图1图示说明了用于生产本文公开的药物剂型的流程图。

图2图示说明了用于确定药物组合物在预成型模具中的流动是可接受还是不可接受的识别分类系统。

图3包括含有高分子量鱼明胶的畸形剂型的图像。

详细描述

本文公开了定量给料组合物和由定量给料组合物制备的后续剂型，所述组合物包含少量合适的表面活性剂，所述表面活性剂可以降低组合物的表面张力并使其自由流入预成型模具中并覆盖预成型模具的最底部表面或基底，从而得到形状良好的剂型。此外，以这些少量，表面活性剂可以是无味的，以便不影响由定量给料组合物制备的最终剂型的味道。

因此，申请人已经发现，向药物组合物中添加少量合适的表面活性剂(例如泊洛沙姆188、月桂基硫酸钠、多库酯钠)可以降低组合物的表面张力，并使其自由流入预成型模具中，并在定量给料时覆盖预成型模具的最底部表面或基底。这可以产生形状良好的剂型。

图1说明了生产本文公开的剂型的方法100的流程图。剂型(例如，口含/舌下片剂、口服片剂或胶囊、阴道插入物等)可以溶解以递送活性药物成分(“API”)。在步骤101，可以制备药物组合物。药物组合物可以随后在步骤102中定量给料到预成型模具中。

本文公开的药物组合物可以包含基质形成剂，例如鱼明胶。具体地，鱼明胶可以是高分子量鱼明胶、标准分子量鱼明胶或其组合。高分子量鱼明胶被定义为其中超过50％的分子量分布大于30,000道尔顿的鱼明胶。标准分子量鱼明胶被定义为其中超过50％的分子量分布低于30,000道尔顿的鱼明胶。在一些实施方案中，药物组合物可以包含但不限于其它明胶、淀粉或其组合。其它的基质形成剂可以在EP2624815B1中找到，其以其全文通过引用并入本文。其它明胶可以是牛明胶、猪明胶或其组合。在一些实施方案中，药物组合物中高分子量鱼明胶的量(冷冻干燥前)可以是约2-8％w/w、3-7％w/w或4-6％w/w。除非本文另有说明，％w/w是指冷冻干燥前的组合物。在一些实施方案中，药物组合物中高分子量鱼明胶的量可以小于或等于8％w/w、小于或等于7％w/w、小于或等于6％w/w、小于或等于5％w/w、小于或等于4％w/w、或小于或等于3％w/w。在一些实施方案中，药物组合物中高分子量鱼明胶的量可以大于或等于2％w/w、大于或等于3％w/w、大于或等于4％w/w、大于或等于5％w/w、大于或等于6％w/w、或大于或等于7％w/w。

药物组合物还可以包含结构形成剂。合适的结构形成剂可以包含糖，包括但不限于甘露醇、右旋糖、乳糖、半乳糖、环糊精或其组合。结构形成剂可以在冷冻干燥中用作填充剂，因为其结晶以提供冷冻干燥剂型的结构稳固性。在一些实施方案中，药物组合物中的结构形成剂的量可以是约1-8％w/w、2-6％w/w、3-6％w/w、3-5.5％w/w、3-5％w/w或3.3-5％w/w。在一些实施方案中，药物组合物中的结构形成剂的量可以是小于或等于8％w/w、小于或等于7％w/w、小于或等于6％w/w、小于或等于5％w/w、小于或等于4％w/w、小于或等于3.3％w/w、小于或等于3％w/w或小于或等于2％w/w。在一些实施方案中，药物组合物中的结构形成剂的量可以是大于或等于1％w/w、大于或等于2％w/w、大于或等于3％w/w、大于或等于3.3％w/w、大于或等于4％w/w、大于或等于5％w/w、大于或等于6％w/w或大于或等于7％w/w。

药物组合物还可含有活性药物成分。如本文所用，“活性药物成分”或“API”是指可用于诊断、治愈、减轻、治疗或预防疾病的药物产品。任何API都可用于本公开的目的。合适的API包括但不限于：镇痛药和抗炎剂、抗酸剂、驱虫药、抗心律失常药、抗菌药、抗凝剂、抗抑郁药、抗糖尿病药、止泻药、抗癫痫药、抗真菌药、抗痛风药、抗高血压药、抗疟药、抗偏头痛药、抗毒蕈碱药、抗肿瘤药和免疫抑制剂、抗原虫剂(anti-protazoal agent)、抗风湿药、抗甲状腺药、抗病毒药、抗焦虑药、镇静药、安眠药和精神安定药、β-阻断剂、心肌收缩剂、皮质类固醇、镇咳剂、细胞毒素、解充血药、利尿药、酶、抗帕金森病药、胃肠药、组胺受体拮抗剂、脂质调节剂、局部麻醉剂、神经肌肉药、硝酸盐和抗心绞痛药、营养剂、阿片类镇痛药、口服疫苗、蛋白质、肽和重组药物、性激素和避孕药、杀精子剂和兴奋剂；以及它们的组合。这些API的具体实例的列表可在美国专利No.6,709,669中找到，其通过引用并入本文。当存在时，API以表现出如临床研究所证实的所需生理效应所必需的量存在于药物组合物中。在一些实施方案中，药物组合物中API的量可以是约0.05-30％w/w、0.1-25％w/w、2-25％w/w、5-25％w/w或10-15％w/w。在一些实施方案中，药物组合物中API的量可以是约0.05-5％w/w、0.1-3％w/w或0.2-2％w/w。在一些实施方案中，药物混悬剂中API的量可以是约0.1-10％w/w。在一些实施方案中，药物组合物中API的量可以是小于或等于30％w/w、小于或等于25％w/w、小于或等于20％w/w、小于或等于15％w/w、小于或等于10％w/w、小于或等于5％w/w、小于或等于2％w/w、或小于或等于2％w/w。在一些实施方案中，药物组合物中API的量可以是大于或等于0.05％w/w、大于或等于0.1％w/w、大于或等于1％w/w、大于或等于2％w/w、大于或等于5％w/w、大于或等于10％w/w、大于或等于15％w/w、大于或等于20％w/w、或大于或等于25％w/w。在一些实施方案中，本领域普通技术人员可以容易地确定API的合适量以包含在根据本公开制备的剂型或药物组合物中。在一些实施方案中，API可以是去氨加压素和/或格隆溴铵。

此外，本文公开的药物组合物包含表面活性剂。在一些实施方案中，表面活性剂可以为非离子表面活性剂。在一些实施方案中，非离子表面活性剂可以包含聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物。在一些实施方案中，表面活性剂包含泊洛沙姆188(例如BASF的

P188)，其为非离子表面活性剂。在一些实施方案中，表面活性剂可包含月桂基硫酸钠(阴离子)和/或多库酯钠(阴离子)。申请人发现，在药物组合物中包含少量表面活性剂改善了药物组合物在定量给料期间的流动特性。具体地，申请人发现，药物组合物中表面活性剂的量可以是约0.001-0.5％w/w、约0.01-0.3％w/w或约0.02-0.2％w/w。在一些实施方案中，药物组合物中表面活性剂的量可小于或等于0.5％w/w、小于或等于0.4％w/w、小于或等于0.3％w/w、小于或等于0.2％w/w、小于或等于0.1％w/w、小于或等于0.05％w/w、小于或等于0.02％w/w、小于或等于0.01％w/w或小于或等于0.005％w/w。在一些实施方案中，药物组合物中表面活性剂的量可大于0.001％w/w、大于0.005％w/w、大于0.01％w/w、大于0.02％w/w、大于0.05％w/w、大于0.1％w/w、大于0.2％w/w、大于0.3％w/w、或大于0.4％w/w。在一些实施方案中，当药物组合物中表面活性剂的量增加，表面张力也将降低。然而，在某一点，表面张力可不再降低(即，表面张力可随着表面活性剂的量增加而稳定，和/或可稍微增加)；一旦达到该点，另外的表面活性剂可对药物组合物的表面张力没有积极作用。

药物组合物还可含有另外的药学上可接受的试剂或赋形剂。这些另外的药学上可接受的试剂或赋形剂包括但不限于糖，例如甘露醇、葡萄糖和乳糖，无机盐，例如氯化钠和硅酸铝，哺乳动物来源的明胶，鱼明胶，改性淀粉，防腐剂，抗氧化剂，粘度增强剂，着色剂，调味剂，pH调节剂，甜味剂，掩味剂，及其组合。合适的着色剂可以包括红色、黑色和黄色的铁的氧化物和FD&C染料，例如FD&C蓝No.2(FD&C Blue No.2)和FD&C红No.40(FD&C RedNo.40)，及其组合。合适的调味剂可以包括薄荷、覆盆子、甘草、橙、柠檬、葡萄柚、焦糖、香草、樱桃(例如黑樱桃)和葡萄香料以及这些的组合。在一些实施方案中，药物组合物可以包含0.1-5％w/w、0.1-1％w/w、0.25-0.75％w/w、0.4-0.6％w/w或O.5％w/w的量的至少一种调味剂。在一些实施方案中，药物组合物可以包含0.1-0.5％w/w的量的至少一种调味剂。在一些实施方案中，药物组合物中调味剂的量可以是至少0.1％w/w、至少0.2％w/w、至少0.3％w/w、至少0.4％w/w、至少0.5％w/w。在一些实施方案中，药物组合物中调味剂的量可以是至多0.5％w/w、至多0.4％w/w、至多0.3％w/w或至多0.2％w/w。

合适的pH调节剂可以包含柠檬酸、酒石酸、磷酸、盐酸、马来酸、氢氧化钠(例如，3％w/w氢氧化钠溶液)及其组合。在一些实施方案中，药物组合物具有一定量的pH调节剂(即Q.S.至目标pH)以维持约4-6、约4.5-5.5、约4.7-5.3、约4.7-5或约4.8-4.9的目标pH。在一些实施方案中，药物组合物可以包含0.05-0.3％w/w的pH调节剂。在一些实施方案中，药物组合物可以包含至少O.05％w/w、至少0.1％w/w、至少0.15％w/w、至少0.2％w/w、至少0.25％w/w或至少0.3％w/w的pH调节剂。在一些实施方案中，药物组合物可以包含至多0.3％w/w、至多0.25％w/w、至多0.2％w/w、至多0.15％w/w或至多0.1％w/w的pH调节剂。

合适的甜味剂可以包含三氯蔗糖、阿斯巴甜、乙酰舒泛K和索马甜及其组合。在一些实施方案中，药物组合物可以包含至少一种甜味剂，其量为0.1-1％w/w、0.2-0.5％w/w、0.2-0.4％w/w、0.3-0.4％w/w或0.35％w/w。在一些实施方案中，药物组合物可以包含至少一种甜味剂，其量为至少0.2％w/w、至少0.25％w/w、至少0.3％w/w或至少0.35％w/w。在一些实施方案中，药物组合物可以包含至少一种甜味剂，其量为至多0.4％w/w、至多0.35％w/w、至多0.3％w/w或至多0.25％w/w。

合适的掩味剂可以包含碳酸氢钠、离子交换树脂、环糊精包含化合物、吸附质或微囊化活性物质，以及它们的组合。如果需要，本领域普通技术人员可以容易地确定这些各种附加赋形剂的合适量。

药物组合物还可以包含溶剂。在一些实施方案中，溶剂可以是乙醇、异丙醇、其它低级烷醇、水(例如，纯化水)或其组合。在一些实施方案中，药物组合物中剩余的余量为溶剂(即Q.S.至100％)。在一些实施方案中，药物组合物可以包含77.5-92.54％w/w的溶剂。

在一些实施方案中，药物组合物还可以包含黏膜粘附剂(muco-adhesive)，例如树胶。合适的树胶包括但不限于金合欢胶、瓜尔胶、琼脂、黄原胶、结冷胶、角叉菜胶、可得然胶、魔芋胶(konjac)、刺槐豆胶、威兰胶、黄蓍胶、阿拉伯树胶、刺梧桐树胶、茄替胶、果胶、葡聚糖、葡甘露聚糖和藻酸盐或它们的组合。

如上所述，在步骤101中制备药物组合物。药物组合物可以通过任何常规方法制备。在一些实施方案中，药物组合物的预混物可以通过将基质形成剂、结构形成剂和表面活性剂溶解在溶剂中形成。例如，高分子量鱼明胶、甘露醇和泊洛沙姆188可以溶解在水中。可以将预混物搅拌和/或加热至约40-80℃、约50-70℃、约55-65℃或约60℃并保持约10-60分钟。

一旦基质形成剂、结构形成剂和表面活性剂完全溶解，可以将预混物冷却至约15-30℃，20-30℃，约20-25℃，或约21-25℃。冷却后，可以将API加入预混物中，并且使其溶解或分散以形成均匀的混悬液。随后，可以使用pH调节剂将pH调节至约4-10、4-6、约4.5-5.5、约4.7-5.3、约4.7-5或约4.8-4.9。例如，可以用柠檬酸粉末将pH调节到4.8-4.9。在一些实施方案中，pH可以用任何药学上可接受的酸如柠檬酸、马来酸、酒石酸或盐酸调节。在一些实施方案中，pH可以是约7-10，并且pH调节剂可以是碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物或其混合物。碱金属氢氧化物的实例包括氢氧化钠、氢氧化钾及其混合物。碱土金属氢氧化物的一个实例是氢氧化镁。

该混合物可以用溶剂制成所需的批量(即药物组合物)。例如，根据需要，可以将一定量的水加入到混合物中，使Q.S.至100％。

本文提供的药物组合物可以通过包括例如表面张力、粘度和相对密度的性质表征。例如，表面张力可在本文提供的药物组合物中存在表面活性剂的情况下降低。具有过高表面张力的药物组合物可以增加楔形或其它畸形剂型的发生。具体而言，不包含任何表面活性剂的药物组合物的表面张力可为70-100mN/m。然而，包含表面活性剂的药物组合物的表面张力可为50-80mN/m、60-80mN/m或60-70mN/m。在一些实施方案中，包含表面活性剂的药物组合物的表面张力可小于或等于80mN/m、小于或等于70mN/m、小于或等于60mN/m、小于或等于55mN/m、小于或等于50mN/m、小于或等于45mN/m、小于或等于40mN/m或小于或等于35mN/m。在一些实施方案中，包含表面活性剂的药物组合物的表面张力可大于30mN/m、大于40mN/m、大于45mN/m、大于50mN/m、大于60mN/m或大于70mN/m。在一些实施方案中，包含表面活性剂的药物组合物的表面张力可比不含表面活性剂的药物组合物的表面张力低2-50％、10-30％或10-20％。在一些实施方案中，包含表面活性剂的药物组合物的表面张力可比不含表面活性剂的药物组合物的表面张力低小于或等于50％、小于或等于40％、小于或等于30％、小于或等于20％、小于或等于10％，或小于或等于5％。在一些实施方案中，包含表面活性剂的药物组合物的表面张力可比不含表面活性剂的药物组合物的表面张力低大于2％、大于5％、大于10％、大于20％、大于30％或大于40％。

本文提供的药物组合物还可通过其粘度来表征。具有过高粘度的药物组合物可导致楔形或其它畸形剂型。具有过低粘度的药物组合物可更难以准确地定量给料到泡罩包装(blister pack)中。包含表面活性剂的药物组合物可具有5-15mPa s、7-13mpa s或9-12mPas的粘度。在一些实施方案中，包含表面活性剂的药物组合物可具有小于或等于15mPa s、小于或等于14mPa s、小于或等于13mPa s、小于或等于12mPa s、小于或等于11mPa s、小于或等于10mpa s、小于或等于9mPa s、小于或等于8mPa s、小于或等于7mPa s或小于或等于6mPa s的粘度。在一些实施方案中，包含表面活性剂的药物组合物可具有大于或等于5mpas、大于或等于6mPa s、大于或等于7mPa s、大于或等于8mPa s、大于或等于9mpa s、大于或等于10mpa s、大于或等于11mPa s、大于或等于12mPa s、大于或等于13mPa s、或大于或等于14mPa s的粘度。在一些实施方案中，在本文提供的药物组合物中，表面活性剂的存在对粘度可具有极小影响(如果有任何影响)。

本文提供的药物组合物还可通过其相对密度来表征。在一些实施方案中，本文提供的药物组合物中存在表面活性剂可降低药物组合物的相对密度(即，使得其低于不含表面活性剂的药物组合物的相对密度)。在一些实施方案中，本文提供的药物组合物中表面活性剂的存在可对药物组合物的相对密度没有任何影响(即，与没有表面活性剂的药物组合物的相对密度相比)。在一些实施方案中，本文提供的药物组合物的相对密度可以是1.0-1.4或1.2-1.3。在一些实施方案中，本文提供的药物组合物的相对密度可小于或等于1.4、小于或等于1.3、小于或等于1.2、或小于或等于1.1。在一些实施方案中，本文提供的药物的相对密度可大于或等于1.0、大于或等于1.1、大于或等于1.2、或大于或等于1.3。

此外，用本文提供的药物组合物制备的剂型可通过楔形或畸形剂型的发生来表征。(图2和3，下面所进一步详细讨论的，提供楔形和畸形剂型的图像)。在一些实施方案中，药物组合物中表面活性剂的存在可以使轻微楔形剂型严重楔形剂型的发生最小化。轻微楔形剂型可以包括倾斜的上表面(即，代替水平的上表面)。图2中显示了轻微楔形剂型的两个实例。当药物组合物(在被定量给料到泡罩袋中时)过多粘附到泡罩袋侧面，以致定量给料没有完全填充泡罩袋基底时，可以发生严重楔形剂型。图2显示了严重楔形剂型的实例。

在一些实施方案中，药物组合物中表面活性剂(例如泊洛沙姆、月桂基硫酸钠、多库酯钠)的存在可以将轻微的楔形剂型的发生降低30-100％。在一些实施方案中，药物组合物中表面活性剂的存在可以将轻微楔形剂型的发生减少小于或等于100％、小于或等于90％、小于或等于80％、小于或等于70％、小于或等于60％、小于或等于50％、或小于或等于40％。在一些实施方案中，药物组合物中表面活性剂的存在可以使轻微楔形剂型的发生减少大于或等于30％、大于或等于40％、大于或等于50％、大于或等于60％、大于或等于70％、大于或等于80％、或大于或等于90％。在一些实施方案中，药物组合物中表面活性剂的存在可以将严重楔形剂型的发生降低70-100％。在一些实施方案中，药物组合物中表面活性剂的存在可以将严重楔形剂型的发生降低50-100％。在一些实施方案中，药物组合物中表面活性剂的存在可以将严重楔形剂型的存在减少小于或等于100％、小于或等于90％、小于或等于80％、小于或等于70％、或小于或等于60％。在一些实施方案中，药物组合物中表面活性剂的存在可以将严重楔形配药单元的发生降低大于或等于50％、大于或等于60％、大于或等于70％、大于或等于80％、或大于或等于90％。

在图1的步骤102，药物组合物可以被定量给料到预成型的模具中。在本公开的一些实施方案中，预成型模具是具有一个或多个泡罩袋的泡罩包装。可以将预定的等分试样计量加入预成型的模具中，所述预定的等分试样的量为小于约300mg、小于约250mg、小于约225mg或小于约200mg的湿填充物定量给料药物组合物重量。在一些实施方案中，组合物可以在约10-25℃下定量给料。在一些实施方案中，预成型模具是铝泡罩盘。其它合适的泡罩盘可以包括具有PVC产品接触层的泡罩包装材料。

为了实现令人满意的剂型，其不是畸形的，每个泡罩袋的基底应该完全被覆盖。(见图2，其提供了泡罩袋中的剂型的示意图，由于其没有完全覆盖泡罩袋的基底，因此表现出严重楔形)。当泡罩袋的基底没有被完全覆盖时，剂型可以具有严重楔形特性。另外，为了使轻微楔形的发生最小化，药物组合物可以被定量给料到每个泡罩袋，使得配药的上表面中的任何倾斜(当药物组合物粘附/黏附到泡罩袋的一侧比另一侧更多时，可以引起所述倾斜)被最小化。(见图2，其提供了具有轻微楔形的剂型的两个实例)。理想地，药物组合物可以被定量给料以使得不发生楔形。

在图1的步骤103，然后可以将定量给料的药物组合物在预成型的模具中冷冻。在预成型模具中的定量给料的药物组合物可以通过本领域已知的任何方法冷冻。例如，组合物可以通过低温室(例如，液氮隧道)。冷冻期间的温度可以在约-40℃至-90℃、约-50℃至-70℃、约-55℃至-65℃、或约-60℃。冷冻持续时间可以在约1.5-5分钟、约2-4.5分钟、约2.5-4分钟、约3-4分钟、约3-3.5分钟或约3.25分钟。例如，可以将定量给料的药物组合物在-60℃冷冻3分钟15秒。

在图1的步骤104中，预成型模具中的冷冻单元可以被收集，置于温度为约-25℃的冷冻器中，并且退火(即冷冻保持)一段时间以使结构形成剂结晶。结构形成剂结晶可以为冷冻单元提供结构强度，以防止冷冻单元在冷冻干燥期间塌陷。退火时间可以在约0.25-3小时、约0.5-2小时、约0.75-1.25小时或约1小时。

退火后，退火的冷冻单元可以在步骤105中冷冻干燥以形成剂型。在冷冻干燥过程中，水从冷冻单元升华。在一些实施方案中，冷冻单元可以装载到冷冻干燥器的架上。一旦退火的冷冻单元在冷冻干燥器中，就可以开始冷冻干燥循环。在一些实施方案中，一旦冷冻干燥循环开始，可以抽真空并升高架的温度。冷冻干燥器可以在低压(即，真空)下操作。在一些实施方案中，冷冻干燥器可以在约小于或等于1000毫巴、约小于或等于900毫巴、约小于或等于800毫巴、约小于或等于700毫巴、约小于或等于600毫巴、约小于或等于500毫巴、或约小于或等于400毫巴的压力下操作。干燥温度可以是约10℃至约-10℃的温度，约5℃至约-5℃的温度，或约0℃的温度。此外，干燥时间可以是约2-20小时、约4-17小时或约5-16小时。在冷冻干燥之后，可以将冷冻干燥的剂型从冷冻干燥器中取出并检查任何缺陷(质量检查，如下所述)。

本文所述的剂型可以包含至少一种API、至少一种表面活性剂、至少一种基质形成剂(例如HMW鱼明胶、至少一种结构形成剂、至少一种pH调节剂、至少一种甜味剂和/或至少一种调味剂。在一些实施方案中，剂型可以包含1.34-44.44％w/w的量的API。在一些实施方案中，剂型可以包含至少1.34％w/w、至少2％w/w、至少5％w/w、至少10％w/w、至少15％w/w、至少20％w/w、至少25％w/w、至少30％w/w、至少35％w/w或至少40％w/w的量的API。在一些实施方案中，剂型可以包含至多44.44％w/w、至多40％w/w、至多35％w/w、至多30％w/w、至多25％w/w、至多20％w/w、至多15％w/w、至多10％w/w、至多5％w/w、或至多2％w/w的量的API。

在一些实施方案中，剂型可以包含0.13-1.33％w/w的量的至少一种表面活性剂。在一些实施方案中，剂型可以包含至少0.13％w/w、至少0.2％w/w、至少0.3％w/w、至少0.4％w/w、至少0.5％w/w、至少0.6％w/w、至少0.7％w/w、至少0.8％w/w、至少0.9％w/w、至少1％w/w、至少1.1％w/w、至少1.2％w/w或至少1.3％w/w的量的至少一种表面活性剂。在一些实施方案中，剂型可以包含至多1.33％w/w、至多1.3％w/w、至多1.2％w/w、至多1.1％w/w、至多1％w/w、至多0.9％w/w、至多0.8％w/w、至多0.7％w/w、至多0.6％w/w、至多0.5％w/w、至多0.4％w/w、至多0.3％w/w或至多0.2％w/w的量的至少一种表面活性剂。

在一些实施方案中，剂型可以包含26.67-53.62％w/w量的至少一种基质形成剂(例如HMW鱼明胶)。在一些实施方案中，剂型可以包含至少26.67％w/w、至少30％w/w、至少35％w/w、至少40％w/w、至少45％w/w或至少50％w/w量的至少一种基质形成剂。在一些实施方案中，剂型可以包含至多53.62％w/w、至多50％w/w、至多45％w/w、至多40％w/w、至多35％w/w或至多30％w/w的量的至少一种基质形成剂。

在一些实施方案中，剂型可以包含22.22-40.21％w/w的量的至少一种结构形成剂。在一些实施方案中，剂型可以包含至少22.22％w/w、至少25％w/w、至少30％w/w、至少35％w/w或至少40％w/w的量的至少一种结构形成剂。在一些实施方案中，剂型可以包含至多40.21％w/w、至多40％w/w、至多35％w/w、至多30％w/w或至多25％w/w的量的至少一种结构形成剂。

在一些实施方案中，剂型可以包含至少一种pH调节剂，其量为0.67-1.33％w/w。在一些实施方案中，剂型可以包含至少一种pH调节剂，其量为至少0.67％w/w、至少0.7％w/w、至少0.8％w/w、至少0.9％w/w、至少1％w/w、至少1.1％w/w、至少1.2％w/w或至少1.3％w/w。在一些实施方案中，剂型可以包含至少一种pH调节剂，其量为至多1.33％w/w、至多1.3％w/w、至多1.2％w/w、至多1.1％w/w、至多1％w/w、至多0.9％w/w、至多0.8％w/w或至多0.7％w/w。

在一些实施方案中，剂型可以包含至少一种甜味剂，其量为1.78-2.68％w/w。在一些实施方案中，剂型可以包含至少一种甜味剂，其量为至少1.78％w/w、至少1.8％w/w、至少1.9％w/w、至少2％w/w、至少2.1％w/w、至少2.2％w/w、至少2.3％w/w、至少2.4％w/w、至少2.5％w/w或至少2.6％w/w。在一些实施方案中，剂型可以包含至少一种甜味剂，其量为至多2.68％w/w、至多2.6％w/w、至多2.5％w/w、至多2.4％w/w、至多2.3％w/w、至多2.2％w/w、至多2.1％w/w、至多2％w/w、至多1.9％w/w或至多1.8％w/w。

在一些实施方案中，剂型可以包含1.34-2.22％w/w的量的至少一种调味剂。在一些实施方案中，剂型可以包含至少一种调味剂，其量为至少1.34％w/w、至少1.4％w/w、至少1.5％w/w、至少1.6％w/w、至少1.7％w/w、至少1.8％w/w、至少1.9％w/w、至少2％w/w、至少2.1％w/w或至少2.2％w/w。在一些实施方案中，剂型可以包含至少一种调味剂，其量为至多2.22％w/w、至多2.2％w/w、至多2.1％w/w、至多2％w/w、至多1.9％w/w、至多1.8％w/w、至多1.7％w/w、至多1.6％w/w、至多1.5％w/w、或至多1.4％w/w。

本公开的剂型是溶解剂型，并且因此具有较快崩解时间的独特优点。给药(administration)途径可为口服、阴道或鼻，但优选口服。一旦置于口腔中并与唾液接触，剂型可以在约1至约180秒、约1至约120秒、约1至约60秒内崩解，优选在约1至约30秒内崩解，更优选在约1至约10秒内崩解，并且最优选在小于约5秒内崩解。

实施例

实施例1：为了确定0.1％w/w浓度的表面活性剂是否适合包含在药物组合物中，制备了一系列8个实验室规模的批料。这些批料中的四批是安慰剂，并且这些批料中的四批含有一定浓度的去氨加压素作为API，以得到480μg的剂量。每批批料在药物组合物中含有浓度为0、0.05、0.1或0.2％w/w的泊洛沙姆188。在这些低浓度下，泊洛沙姆被认为是无味的。通过遵循这种方法，可以确定当使用大窗口的泊洛沙姆浓度时，给予从480μg降至安慰剂的去氨加压素剂量的组合物在其流动特性方面是否得到改善。

将每种组合物定量给料至具有预成型模具/泡罩袋的五层箔包装中，所述模具/泡罩袋被设计成填充有至多300mg(填充重量)组合物的等分试样。为了使用在定量给料填充重量方面两种最可能的方案确定结果，每种组合物将以200mg填充和250mg填充定量给料。下表1提供了所用的每种组合物的详细情况。

通过将明胶、甘露醇和泊洛沙姆(在适用的情况下)加入大量(80％)纯化水中，并在用磁转子(magnetic follower)搅拌的同时加热至60℃来制备批料。一旦明胶已完全溶解，将溶液冷却至23℃(±2℃)，在该点将药物加入可应用的溶液中并使其溶解。在提及安慰剂组合物的情况下，不添加药物。然后用柠檬酸粉末将每种溶液的pH调节至4.8-4.9。最后，加入纯化水使每批批料达到100％。

使用Hamilton Microlab将250mg(在A后缀标记)或200mg(在B后缀标记)定量给料至具有预制的模具的5层箔泡罩板中。然后将定量给料的药物组合物冷冻，并且随后冷冻干燥。定量给料后，检查药物组合物的流动。具体地，预成型模具(其中预成型模具的基底或最底部表面是可见的)中的不规则楔形或椭圆形单元被认为是如图2中所示的严重缺陷。

然后将定量给料的盘在设定为-60℃的冷冻隧道中冷冻，并且停留时间为3分钟15秒，并且然后转移至冷藏冷冻柜(Refrigerated Freezer Cabinet)(“RFC”)，将其在冷冻干燥前在该处保持约1小时。使用0℃的干燥温度，并将产物干燥16小时，尽管干燥轨迹显示产物在约5小时内干燥。

表1

上表1中的结果表明，包含0.05％w/w-0.2％w/w泊洛沙姆188对改善安慰剂和去氨加压素药物组合物的流动特性有效。产生不令人满意单元的唯一组合物是不含泊洛沙姆188，并且以200mg填充定量给料的那些。然而，当无泊洛沙姆188组合物以250mg填充定量给料时，据报告流动缓慢，虽然足够迅速以形成可接受的成形单元。

实施例2：研究了泊洛沙姆188对本文所述药物组合物在定量给料至泡罩包装中时的流动性质的影响。特别地，将本文测试的药物组合物定量给料到本文提供的泡罩包装中，以使最终剂型的楔形/畸形外观最小化。

将每种组合物定量给料到具有预成型模具/泡罩袋的五层箔包装中，所述预成型模具/泡罩袋包装被设计成填充有至多250mg(填充重量)组合物的等分试样。每种组合物以1 50mg填充定量给料。

通过将明胶、甘露醇和泊洛沙姆(在适用的情况下)加入纯化水中并加热至60℃，同时用磁转子搅拌来制备批料。一旦明胶已完全溶解，将溶液冷却至20℃(±2℃)。对于这些安慰剂组合物，不加入药物。

使用Hibar计量泵将150mg定量给料到具有预成型模具的5层箔泡罩中。然后将定量给料的药物组合物冷冻，并且随后冷冻干燥。

然后将定量给料的盘在设定为-70℃的冷冻隧道中冷冻，并且停留时间为3分钟15秒，并且然后转移至其在冷冻干燥前所保存在的冷藏冷冻柜(“RFC”)。使用0℃的干燥温度，并将产物干燥6小时。

下表2提供了测试的五种不同的药物组合物(每种药物组合物由批次号表示)。

表2

对表2中提供的每种药物组合物进行粘度、密度、pH和表面张力的测试。目视检查干燥片剂(即剂型)是否存在楔形(即畸形单元)。下表3显示了每种药物组合物/溶液的性质(即pH、粘度、相对密度和表面张力)。

表3

如表3中的数据所证明的，泊洛沙姆对溶液的pH、粘度或相对密度没有表现出具有任何影响。然而，表现泊洛沙姆影响溶液的表面张力。随着泊洛沙姆在药物组合物中的量从0％w/w(即，批次1)增加至0.1％w/w(即，批次4)，溶液的表面张力降低。药物组合物中的泊洛沙姆额外增加至0.2％w/w(即，批次5)可不显示表面张力的进一步降低。

目视检查干燥片剂(即剂型)是否存在楔形(即畸形单元)。下表4显示了由表2提供的药物组合物制备的剂型的性质。

表4

如表4所示，在本文所述剂型中泊洛沙姆188的存在可以改善药物组合物进入泡罩包装的泡罩袋的流动性质。特别地，在包含0.02％w/w泊洛沙姆188浓度的剂型中，轻微楔形单元和严重楔形单元二者的发生/百分比显著降低。随着泊洛沙姆188在剂型中的浓度增加，轻微楔形单元和严重楔形单元二者的发生/百分比可以降低至零。如所示，轻微楔形单元的百分比在0.05％w/w和0.20％w/w的泊洛沙姆188浓度下为零，以及在0.02％w/w、0.05％w/w、0.10％w/w和0.20％w/w的泊洛沙姆188浓度下的严重楔形单元的百分比。

实施例3：研究了当定量给料到泡罩包装中时，其它表面活性剂(即月桂硫酸钠(SLS)和多库酯钠)对本文提供的药物组合物的流动性质的影响。本研究的具体目的是观察这些特定表面活性剂对发生楔形/畸形剂型的影响。所测试的每种药物组合物的具体配方提供在下表5中。制备方法与用于实施例2的方法相同。

表5

对表5中提供的每种药物组合物进行粘度、密度、pH和表面张力的测试。这些数据提供在下表6。

表6

如表中所示，多库酯钠和月桂基硫酸钠对溶液中药物组合物的pH、粘度或密度都没有任何显著影响。

另外，观察了在用表5的药物组合物制备的剂型中发生的楔形/畸形剂型。该数据提供在下表7中。

表7

如表7所示，当在泡罩袋中定量给料时，表面活性剂如多库酯钠和/或月桂基硫酸钠的存在可以改善药物组合物(即表5的药物组合物)的流动。例如，与不含多库酯钠的剂型相比，显著减少了由包含0.001％w/w多库酯钠的药物组合物(即，批次2)制备的轻微楔形剂型和严重楔形剂型的发生。此外，在多库酯钠浓度为0.01和0.10％w/w的剂型中，没有发生轻微或严重的楔形剂型。

类似地，与没有SLS的剂型相比，在0.02％w/w的月桂基硫酸钠(SLS)浓度下，轻微和严重的楔形剂型的发生明显减少。在由包含0.01和0.10％w/w SLS的药物组合物制备的剂型中，严重楔形剂型的发生为零。存在由包含0.01和0.10％w/w SLS的药物组合物制备的轻微的楔形剂型较少的明显趋势。

实施例4：对药物组合物和用包含API格隆溴铵的所述药物组合物制备的剂型进行了测试。下表8提供了所测试的具体药物组合物。

表8

*在冷冻干燥期间移除。

将上表8中提供的每种药物组合物以150mg湿填充的形式定量给料至设计用于容纳200mg湿填充重量的泡罩袋中。

通过将明胶、甘露醇和泊洛沙姆(在适用的情况下)加入纯化水中并加热至60℃，同时用磁转子搅拌来制备批料。一旦明胶已完全溶解，将溶液冷却至23℃(±2℃)。此刻加入格隆溴铵，接着调节pH，并且加入樱桃香料和三氯蔗糖，以及最后等分试样的水使批料达到100％。

使用Hibar计量泵将150mg定量给料到具有预成型模具的5层箔泡罩中。然后将定量给料的药物组合物冷冻，并且然后冷冻干燥。

然后将定量给料的盘在设定为-70℃的冷冻隧道中冷冻，并且停留时间为3分钟15秒，并且然后转移至其冷冻干燥前所保存在的冷藏冷冻柜(“RFC”)。使用0℃的干燥温度，并将产物干燥6小时。

测试每个样品的pH，其结果提供在下表9中。

表9

批次	调节后的pH
		1	4.60
2	4.48
		3	4.50
4	4.53
		5	4.49
6	4.47

还观察到轻微楔形的发生，其结果在下表10中提供。

表10

如表10所示，在药物组合物中的明胶水平与由包含格隆溴铵的药物组合物制备的轻微楔形剂型的发生之间没有表现出相关性。然而，随着在药物组合物中泊洛沙姆188的量增加，楔形剂型的发生降低。

测试方法

粘度：使用Haake VT550粘度测试仪测量上述药物组合物溶液。在500s^-1的剪切速率下，采用设定至与混合物定量给料温度相同的温度读取粘度。

相对密度测试：使用比重瓶测量上述药物组合物溶液的相对密度。比重瓶使用测试混合物在20℃下的重量和体积来确定密度，并将其与纯化水在20℃下的重量和体积进行比较。使用下式确定相对密度：

相对密度＝(P混合物-P′)/(P水-P)，其中：

P混合物＝比重瓶和测试液体的重量，以mg计。

P′＝在称量测试液体之前空比重瓶的重量，以mg计。

P水＝比重瓶和水的重量，以mg计。

P＝在称量水之前空比重瓶的重量，以mg计。

表面张力测试：使用表面张力分析仪(DWK Life Sciences(Kimble)14818张力计毛细管表面张力仪，Tensiometer Capillary Surface Tension Apparatus)测定上述药物组合物溶液的表面张力。分析仪根据下式基于毛细管中20℃下的液体高度测定表面张力：

Y＝1/2(h)(r)(d)(g)，其中：

Y＝表面张力(达因/厘米＝mN/m)

h＝弯液面之间的距离(cm)，平均值

r＝毛细管半径(radios)(0.025cm)

d＝样品密度

g＝重力加速度(980.7cm/s 2)

附加的定义

除非另外定义，本文所用的所有技术术语、符号和其它技术和科学术语或专用名词旨在具有与所要求保护的主题所属领域的普通技术人员所通常理解的含义相同的含义。在一些情况下，为了清楚和/或为了易于参考，本文定义了具有通常理解的含义的术语，并且本文包括这样的定义不应必然地解释为表示与本领域通常理解相比的实质差异。

本文提及的“约”值或参数包括(和描述)涉及该值或参数本身的变化。例如，提及“约X”的描述包括“X”的描述。另外，提及短语“小于”、“大于”、“至多”、“至少”、“小于或等于”、“大于或等于”或其它类似短语后接着一串值或参数意指将短语应用于一串值或参数中的每个值或参数。例如，组合物具有至少约10％w/w、约15％w/w或约20％w/w的陈述是指组合物具有至少约10％w/w、至少约15％w/w或至少约20％w/w。

如本文所用，单数形式“一个/种”、“一个/种”和“该”旨在也包括复数形式，除非上下文另有明确指示。还应当理解，本文使用的术语“和/或”是指并涵盖一个或多个相关的所列项目的任何和所有可能的组合。还应当理解，术语“包括/包含”、“包括/包含”、“包括/包含”和/或“包括/包含”当在本文中使用时，指定所陈述的特征、整数、步骤、操作、元件、部件和/或单元的存在，但是不排除一个或多个其它特征、整数、步骤、操作、元件、部件、单元和/或其群组的存在或添加。

本申请在文本和附图中公开了几个数值范围。所公开的数值范围固有地支持所公开的数值范围内的任何范围或值，包括端点，即使在说明书中没有逐字地陈述精确的范围限制，因为本公开可以在整个所公开的数值范围内实践。

呈现以上描述以使得本领域技术人员能够制造和使用本公开，并且在特定应用及其要求的上下文中提供以上描述。对优选实施方案的各种修改对于本领域技术人员将是显而易见的，并且在不脱离本公开的精神和范围的情况下，本文定义的一般原理可应用于其它实施方案和应用。因此，本公开不旨在被限制于所示的实施方案，而是要被给予与本文公开的原理和特征一致的最宽范围。

Claims (42)

1.一种用于制备药物剂型的药物组合物，所述组合物包含：

活性药物成分；

0.01-0.3重量％的表面活性剂；

4-6重量％的高分子量鱼明胶；以及

结构形成剂。

2.权利要求1所述的组合物，其中所述表面活性剂占所述药物组合物的0.05-0.2重量％。

3.权利要求1或2所述的组合物，其中所述表面活性剂是非离子表面活性剂。

4.权利要求3所述的组合物，其中所述非离子表面活性剂包含聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物。

5.权利要求1-4所述的组合物，其中所述表面活性剂是泊洛沙姆188。

6.权利要求1或2所述的组合物，其中所述表面活性剂是阴离子表面活性剂。

7.权利要求6所述的组合物，其中所述阴离子表面活性剂包含月桂基硫酸钠和多库酯钠中的一种或多种。

8.权利要求1-7所述的组合物，其中所述药物组合物包含4.5-5.5重量％的高分子量鱼明胶。

9.权利要求1-8所述的组合物，其中所述药物组合物包含3-5重量％的所述结构形成剂。

10.权利要求1-9所述的组合物，其中所述结构形成剂包含甘露醇。

11.权利要求1-10所述的组合物，其还包含pH调节剂。

12.权利要求11所述的组合物，其中所述pH调节剂包含柠檬酸、马来酸、酒石酸或盐酸。

13.权利要求1-12所述的组合物，其中所述药物组合物的pH为4-6。

14.权利要求1-13所述的组合物，其还包含溶剂。

15.权利要求14所述的组合物，其中所述溶剂包含水。

16.权利要求1-15所述的组合物，其中所述活性药物成分包含去氨加压素和格降溴铵中的一种或多种。

17.权利要求1-16所述的组合物，其中所述组合物具有9-12mPa s的粘度。

18.权利要求1-17所述的组合物，其中所述组合物具有1.2-1.3的相对密度。

19.权利要求1-18所述的组合物，其中所述组合物具有60-80mN/m的表面张力。

20.一种生产用于递送活性药物成分的冷冻干燥剂型的方法，所述方法包括：

将药物组合物定量给料到预成型模具中，其中所述药物组合物包含：

活性药物成分；

0.01-0.3重量％的表面活性剂；

4-6重量％的高分子量鱼明胶；以及

结构形成剂；

冷冻干燥所述定量给料的药物组合物以形成所述剂型。

21.权利要求20所述的方法，其还包括在-40℃至-120℃的温度下冷冻所述定量给料的药物组合物。

22.权利要求20-21所述的方法，其还包括通过将冷冻的药物组合物在低于-25℃的温度下保持0.25-3小时而使其退火。

23.权利要求20所述的方法，其中将定量给料的药物组合物在-50℃至-70℃的温度下冷冻约1-5分钟的持续时间。

24.权利要求20-23所述的方法，其中所述表面活性剂占所述药物组合物的0.05-0.2重量％。

25.权利要求20-24所述的方法，其中所述表面活性剂是非离子表面活性剂。

26.权利要求25所述的方法，其中非离子表面活性剂包含聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物。

27.权利要求20-26所述的方法，其中表面活性剂为泊洛沙姆188。

28.权利要求20-27所述的方法，其中所述药物组合物包含4.5-5.5重量％的高分子量鱼明胶。

29.权利要求20-28所述的方法，其中所述药物组合物包含3-5重量％的所述结构形成剂。

30.权利要求20-29所述的方法，其中所述结构形成剂包含甘露醇。

31.权利要求20-30所述的方法，其中所述药物组合物包含pH调节剂。

32.权利要求31所述的方法，其中所述pH调节剂包含柠檬酸、马来酸、酒石酸或盐酸。

33.权利要求20-32所述的方法，其中所述药物组合物的pH为4-6。

34.权利要求20-33所述的方法，其中所述药物组合物包含溶剂。

35.权利要求34所述的方法，其中所述溶剂包含水。

36.权利要求20-35所述的方法，其中所述活性药物成分包含去氨加压素和格隆溴铵中的一种或多种。

37.权利要求20-36所述的方法，其中所述药物组合物的湿填充物定量给料重量小于或等于200mg。

38.权利要求20-37所述的方法，其中所述组合物具有9-12mpa s的粘度。

39.权利要求20-38所述的方法，其中所述组合物具有1.2-1.3的相对密度。

40.权利要求20-39所述的方法，其中所述组合物具有60-80mN/m的表面张力。

41.一种用于递送活性药物成分的剂型，其通过包括以下的方法制备：

将药物组合物定量给料到预成型模具中，其中所述药物组合物包含：

活性药物成分；

0.01-0.3重量％的表面活性剂；

4-6重量％的高分子量鱼明胶；以及

结构形成剂；

冷冻干燥所述定量给料的药物组合物以形成所述剂型。

42.一种剂型，其包含：

1.34-44.44重量％的活性药物成分；

0.13-1.33重量％的表面活性剂；

26.67-53.62重量％的高分子量鱼明胶；

22.22-40.21重量％的结构形成剂；

0.67-1.33重量％的pH调节剂；

1.78-2.68重量％的甜味剂；以及

1.34-2.22重量％的调味剂。

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