JP7843860B2 - アミロイド関連画像異常のインシリコ予測 - Google Patents

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２２年５月３日に出願された米国仮出願第６３／３３７，９９２号の利益および優先権を主張するものであり、その全体があらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれる。

過去数十年にわたって、アミロイド－ベータ（Ａβ）凝集体は、アルツハイマー病における疾患修飾治療を調査する臨床試験の最も一般的な標的であった。Ａβ凝集体に対するモノクローナル抗体に基づくいくつかの治療は、アミロイド関連画像異常（ＡＲＩＡ）を報告した。脳の磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって２つのＡＲＩＡ型が同定されている。Ｔ２強調流体抑制反転回復（ＦＬＡＩＲ）画像上に高信号として現れるＡＲＩＡ－Ｅは、血管原性浮腫、脳溝滲出および脳回腫脹を示唆する。Ｔ２＊－強調勾配エコーシーケンスに低信号として現れるＡＲＩＡ－Ｈは、ヘモジデローシスおよび微小出血を表すと考えられる。ＡＲＩＡ－Ｅは一過性であり、典型的には数ヶ月以内に消散するが、ＡＲＩＡ－Ｈはその後のＭＲＩで依然として見える。良好な相関を示す様々な放射線学的尺度で評価されるように、ほとんどのＡＲＩＡ－Ｅ事象は重症度が軽度から中程度であり、通常は症状に関連しない。

治療関連ＡＲＩＡのリスクは用量依存性であり、ＡＰＯＥε４キャリアで増加するようである。ＡＲＩＡのリスクを軽減するために、いくつかの抗アミロイド臨床試験は、目標用量に対する用量漸増スキーム、ならびに日常的な脳ＭＲＩモニタリングを実施した。様々な抗アミロイド臨床試験にわたる治療関連ＡＲＩＡ事象の発生率は１０～４２％の範囲内で報告されており、ＡＰＯＥε４対立遺伝子キャリアにおいて最も高い割合が生じる。自然発症のＡＲＩＡ事象は、プラセボ群（例えば＜３％ＡＲＩＡ－Ｅ）および抗アミロイド臨床試験の環境外ではめったに見られなかった。後者の例は、血管Ａβ凝集体に対するまれな自己免疫反応である脳アミロイド血管症関連炎症（ＣＡＡ－ｒｉ）において生じるＡＲＩＡ様事象である。臨床現場では、ＭＲＩモニタリング要件のために、ＡＲＩＡはアルツハイマー病患者およびヘルスケアシステムにとって大きな負担となり得る。さらに、ＡＲＩＡは、患者が目標用量に到達し、アミロイド低下疾患修飾治療から利益を得る能力を制限し得る。

したがって、治療関連ＡＲＩＡ事象およびその重症度の予測を生成できることが有利であろう。

本開示は、添付の図面と併せて説明される。
図１は、Ａβ凝集体の薬物媒介除去をＡＲＩＡに結び付ける主要な病態生理学的経路を示す。 図２は、ＡＲＩＡ－Ｅ予測システムおよびユーザデバイスを含む例示的なＡＲＩＡ－Ｅ予測ネットワークを示す。 図３は、血管壁障害（ＶＷＤ）モデルならびに関連する事例的な経時変化および変数関係プロットを示す。 図４は、本発明のいくつかの実施形態によるＡＲＩＡ－Ｅを予測するための例示的プロセス４００のフローチャートを示す。 図５は、ＳＲ／ＭＲ ＯＬＥ研究からのＡＲＩＡ－Ｅ症例について血漿中の薬物濃度を予測するために使用されるＰＫモデルによって生成された例示的な残留物の散布図を示す。個別重み付き残差（ＩＷＲＥＳ）が示されている。実線は経験的（１０番目、５０番目および９０番目）パーセンタイルを表し、点線は予測された（１０番目、５０番目および９０番目）パーセンタイルを表す。 図６は、ＡＲＩＡ－Ｅ発生の確率およびＡＲＩＡ－Ｅの大きさをそれぞれ予測するために使用される２パートＰＤモデルのパート１（上のパネル）およびパート２（下のパネル）によって生成された例示的な残差の散布図を示す。正規化予測分布誤差（ＮＰＤＥ）およびＩＷＲＥＳも示されている。実線は経験的（１０番目、５０番目および９０番目）パーセンタイルを表し、点線は予測された（１０番目、５０番目および９０番目）パーセンタイルを表す。 図７は、対象レベルでの例示的なモデル性能データを示す。 図８Ａは、浮腫／滲出動態によるアミロイド関連画像異常（ＡＲＩＡ－Ｅ）に及ぼすモデルパラメータの効果を図示するデータを示す。 図８Ｂは、浮腫／滲出動態によるアミロイド関連画像異常（ＡＲＩＡ－Ｅ）に及ぼすモデルパラメータの効果を図示するデータを示す。 図８Ｃは、浮腫／滲出動態によるアミロイド関連画像異常（ＡＲＩＡ－Ｅ）に及ぼすモデルパラメータの効果を図示するデータを示す。

いくつかの実施形態では、コンピュータ実装方法が提供される。本方法は、対象に提供されている、または対象に提供することが検討されている処置における有効成分の投与量を含む。この方法はさらに、有効成分の投与量に基づいて局所アミロイドベータのレベルを予測することと、局所アミロイドベータの予測された除去量に基づいてＴ_２強調流体抑制反転回復（ＦＬＡＩＲ）画像に高信号として現れるアミロイド関連画像異常（ＡＲＩＡ）（ＡＲＩＡ－Ｅ）の重症度を予測することとを含み、ＡＲＩＡ－Ｅの重症度を予測することは、血管壁障害の程度を予測することを含む。本方法はまた、予測されたＡＲＩＡ－Ｅ重症度に対応する結果を出力することを含む。

有効成分は、抗アミロイドモノクローナル抗体を含み得る。

本方法は、処置における血漿中の有効成分濃度の時間経過を予測するために薬物動態モデルを使用することを含んでもよく、局所アミロイドベータの予測は、予測された時間経過における有効成分の少なくとも１つの予測された濃度に基づくものである。

局所アミロイドベータのレベルを予測することは、局所アミロイドベータのベースラインレベルを推定することと、有効成分の投与量および局所アミロイドベータのベースラインレベルに基づいて局所アミロイドベータの除去速度を計算することと、局所アミロイドベータの計算された除去速度に基づいて局所アミロイドベータの前記レベルを予測することとを含み得る。

局所アミロイドベータの前記レベルを予測することは、アミロイドベータの変化速度が対象における有効成分の濃度と局所アミロイドベータレベルとの積に比例すると仮定する薬力学的微分方程式を解くことを含み得る。

血管壁障害のレベルを予測することは、局所アミロイドベータのレベルを含む微分方程式を解くことを含み得る。

ＡＲＩＡ－Ｅの重症度を予測することは、血管壁障害のレベルとＢａｒｋｈｏｆ総合計得点（ＢＧＴＳ）との非線形関係を仮定する代数方程式を解くことを含み得る。

本方法は、ＡＲＩＡの予測された重症度に基づいてＡＲＩＡ事象をモニタリングするための潜在的なスケジュールを特定することを含んでもよく、結果は潜在的なスケジュールを特徴付ける。

本方法は、ＡＲＩＡの予測された重症度に基づいて、対象に対する有効成分の投与量の潜在的な推奨投与量を特定することを含んでもよく、結果は潜在的な推奨投与量を特徴付ける。

いくつかの実施形態では、システムは、１つ以上のデータプロセッサで実行されると、１つ以上のデータプロセッサに、１つ以上の方法の一部またはすべておよび／または本明細書に開示される１つ以上のプロセスの一部またはすべてを実行させる命令を含む非一時的コンピュータ可読記憶媒体を含む。本開示のいくつかの実施形態は、１つ以上の方法の一部またはすべておよび／または本明細書に開示される１つ以上のプロセスの一部またはすべてを１つ以上のデータプロセッサに実行させるように構成された命令を含む、非一時的機械可読記憶媒体内に有形に具現化されたコンピュータプログラム製品を含む。

使用されている用語および表現は、限定ではなく説明の用語として使用され、そのような用語および表現の使用において、示され説明された特徴またはその一部の均等物を除外する意図はない。しかしながら、特許請求されるシステムおよび方法の範囲内で様々な変更が可能であることが認識される。したがって、本システムおよび方法は、例および任意の特徴によって具体的に開示されているが、本明細書に開示された概念の変更および変形は、当業者によって認識されるべきであり、そのような変更および変形は、添付の特許請求の範囲によって定義されるシステムおよび方法の範囲内にあると見なされることを理解されたい。

この概要は、特許請求される主題の重要なまたは本質的な特徴を特定することを意図しておらず、特許請求される主題の範囲を決定するために単独で使用されることも意図していない。これらの例示的な例は、本開示を限定または定義するためではなく、その理解を助けるための例を提供するために言及される。さらなる実施形態および例は、詳細な説明において論じられ、さらなる説明がそこに提供される。主題は、本開示の明細書全体の適切な部分、任意または全ての図面、および各請求項を参照することによって理解されるべきである。

上記は、他の特徴および実施形態とともに、以下の明細書、特許請求の範囲、および添付の図面を参照するとより明らかになるであろう。

ＡＲＩＡの正確な病態生理学的機構は完全に解明されていない。Ａβ凝集体の薬物媒介除去は、脳への流体および血液製剤の進入に対する脳血管壁の透過性を増加させ、それぞれＡＲＩＡ－ＥおよびＡＲＩＡ－Ｈをもたらすことが提唱されている。アルツハイマーの脳では、Ａβ凝集体は、脳実質、ならびに脳アミロイド血管症（ＣＡＡ）の形態の脳血管壁に見られる。ＡＲＩＡに関連する抗アミロイド抗体は、様々な形態のＡβ凝集体（例えば、オリゴマー、フィブリルおよびプラーク）に結合し、分解および／またはエフェクター細胞媒介食作用によってそれらを除去する。

図１は、Ａβ凝集体の薬物媒介除去をＡＲＩＡに結び付けると考えられる主要な病態生理学的経路を示す。全体として、ＡＲＩＡの全ての想定される病態機構は脳血管壁にある程度の障害を含むようである。アミロイド負荷の程度、またはアミロイドクリアランスの位置および速度が、ＡＲＩＡの発症、時間経過および重症度にどの程度影響するかは不明なままである。ＡＲＩＡ病因のより良い理解を得ることは、アルツハイマー病の個体における投薬およびモニタリングのための患者中心の戦略への経路を加速し得る追加のリスク因子を明らかにする可能性を有する。

本発明のいくつかの実施形態は、血管壁障害（ＶＷＤ）モデルと呼ばれるＡＲＩＡ－Ｅの半機構的インシリコモデルを使用することによって、ＡＲＩＡ－Ｅ重症度の時間動態および用量依存性を予測することに関する。例えば、モデルは、所与のスケジュール（例えば、モデルが４週間ごとの投与量の投与をシミュレーションするように、）に従ってシミュレーションで投与される抗アミロイドモノクローナル抗体（例えば、ガンテネルマブ）の量を示す投与量情報を含む入力データを受信してもよく、モデルは、スケジュールの基準点（例えば、第１の投与量の投与）に対する時点のセットの各々におけるＡＲＩＡ（またはＡＲＩＡ－Ｅ）の予測された発生および／または重症度に対応する結果を生成してもよい。予測された重症度は、潜在的なモニタリングスケジュール、投与スケジュール、および／または投与量調整基準を生成するために使用することができる。例えば、初期投与計画に基づいて、モニタリングおよび安全性データ収集のためのスケジュールを提案してもよく、ＭＲＩが少なくとも規定度のＡＲＩＡ－Ｅを示す場合にのみ、投与量を規定量だけ漸減させることを提案するために投与量調整基準を規定してもよい。

ＶＷＤモデルのフレームワークは、図１で提唱されたＡＲＩＡ－Ｅ病理機構と一致して、モデル化された機構の異なる生物学的解釈を可能にする。ＶＷＤモデルは、いくつかの薬理学的因子および生物学的因子を、ＡＲＩＡ－Ｅの観察された薬物動態および大きさに結び付ける。モデルにおいて考慮される１つの生物学的因子は、血管または実質のいずれかの局所アミロイドであり、その薬物媒介除去は、脳の１つ以上の領域においてＡＲＩＡ－Ｅをもたらす事象のカスケードを引き起こし得る。モデルの別の生物学的変数はＶＷＤのレベルであり、これは、アミロイド－薬物相互作用によって誘発される血管の完全性の破壊および／または血管周囲の炎症に起因する脳への流体漏出に対する感受性の仮説的尺度である。ＶＷＤモデル構成は、局所アミロイドの薬物媒介除去と内因性血管修復プロセスとの潜在的な相互作用の評価を可能にし、それはＶＷＤのレベルを決定または影響することができ、それはＡＲＩＡ－Ｅの大きさにさらに影響を及ぼす。
ＡＲＩＡ－Ｅ予測ネットワーク

図２は、ＡＲＩＡ－Ｅ予測システム２０５およびユーザデバイス２１０を含むＡＲＩＡ－Ｅ予測ネットワークを示す。ＡＲＩＡ－Ｅ予測システム２０５は、（薬物動態モデルコントローラ２１５によって制御される）薬物動態モデル構成要素と（薬力学モデルコントローラ２２０によって制御される）薬力学モデル構成要素の両方を含むＶＷＤモデルを制御する。ＶＷＤモデル（図３の左側に示すように）は、既知および／または推定プロセスを統合する、および／または（例えば、同時に）がモデルパラメータの個体間変動を説明する半機構的薬物動態薬力学モデルであり得る。

薬物動態モデルコントローラ２１５および薬力学モデルコントローラ２２０のそれぞれは、モデルで使用される式を指定し、記憶されたデータ（例えば、パラメータ値）をメモリから検索し、それぞれのモデル構成要素を実行するように構成され得る。凝集体モデルコントローラ２２５は、薬物動態モデルコントローラ２１５および／または薬力学モデルコントローラ２２０を呼び出し、入力データを送信し、および／または出力を受信し得る。したがって、凝集体モデルコントローラ２２５は、薬物動態モデルコントローラ２１５および／または薬力学モデルコントローラ２２０と相互作用することによって、ＶＷＤモデルの定義および実行を制御するように構成されてもよい。凝集体モデルコントローラ２２５は、さらに、前処理および／または後処理を行ってもよい。例えば、そのような前処理および／または後処理は、年齢、ＡＰＯＥ ｅ４遺伝子型、ベースラインＡＲＩＡ－Ｈ負荷および血管リスク因子（代替的または追加的に、予測を生成するために薬物動態モデルおよび／または薬力学モデルによって使用される因子であり得る）などの対象特異的特性を調整し得る。

薬物動態モデル構成要素は、投与履歴および血漿中濃度の長期観察に基づいて、対象の血漿中の有効成分の濃度の時間経過を予測するように構成される。例示的なモデルは、薬物動態モデルを含み、Ｒｅｔｏｕｔ Ｓら、‘‘Ｄｉｓｅａｓｅ Ｍｏｄｅｌｉｎｇ ａｎｄ Ｍｏｄｅｌ－Ｂａｓｅｄ Ｍｅｔａ－Ａｎａｌｙｓｅｓ ｔｏ Ｄｅｆｉｎｅ ａ Ｎｅｗ Ｄｉｒｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒ ａ Ｐｈａｓｅ ＩＩＩ Ｐｒｏｇｒａｍ ｏｆ Ｇａｎｔｅｎｅｒｕｍａｂ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ．’’Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ．２０２２ Ａｐｒ；１１１（４）：８５７－８６６により開示され得、これはその全体があらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれる。

図３の中央パネルの最上グラフは、プラス記号の右軸垂直位置によって示される用量でプラス記号の水平位置によって示される時点で有効成分を投与した場合、薬物動態モデルを使用して推定されるように、対象の血漿中の有効成分の濃度（左軸）の例示的な時間経過を示す。

薬力学モデル構成要素は、有効成分に基づいて引き起こされる局所アミロイド－βおよび血管壁障害のレベルの変化を予測する中間計算に基づいて、有効成分の濃度に基づくＡＲＩＡ－Ｅ所見を予測するように構成される。中間計算は、１つ以上の微分方程式を解くこと、および／または１つ以上の代数計算を実行することを含み得る。薬力学モデル構成要素において使用され得る例示的な方程式が以下に続く。

第１の例示的な微分方程式は、局所Ａβの薬物媒介性除去の速度が、血漿中
の薬物濃度とパラメータ
を介した局所Ａβ（ｔ）［任意単位］のレベルとの積に依存するという仮定に基づいている。
式中、ｔは時間であり、ＯＬＥ処置の開始時のＡβの初期値（すなわちＡβ（ｔ＝０））はアミロイド_０である。所与のモデル実行について、Ａβの初期値（実質または血管Ａβであり得る）は、データの利用可能性に応じて推定または提供され得る。

特に、この式は、モデル化されたアミロイドの局所レベルを指し、これは、ＡＲＩＡ－Ｅの影響を受ける脳領域からの血管アミロイドまたは実質アミロイドのいずれかの仮説的尺度を表す。この「局所アミロイド」の除去速度は、血漿中の薬物濃度および既存の局所アミロイドレベルの両方に比例すると考えられる。本明細書でα_除去と示され、除去定数と呼ばれる比例係数は、抗アミロイド抗体とアミロイド凝集体との生化学的反応の速度定数と解釈することができる。そのような反応は、発生する薬物媒介性アミロイド除去に対応し、その大きさは個体間で異なり得る。局所アミロイド（本明細書ではアミロイド_０と示す）のベースラインレベルは、アミロイド除去の初期速度に影響を及ぼし、また個体間で異なり得る。生理学的アミロイド産生および内因性アミロイドクリアランスなどの局所アミロイドレベルを変化させ得る他のプロセスは、モデルに含まれない。

図３の中央パネルの上から２番目のグラフは、式（１）を使用して推定される局所Ａβの推定時間経過を示す。この特定の例では、局所アミロイドは経時的に減少すると推定される。

第２の例示的な微分方程式は、局所Ａβの除去がＶＷＤ（ｔ）［任意単位］の蓄積を駆動すると仮定し、これは修復速度ｋ_修復［日^－１］によって特徴付けられる一次血管修復プロセスによって相殺される）：
式中、ＯＬＥ処置の開始時のＶＷＤの初期値（すなわちＶＷＤ（ｔ＝０））はゼロである。

パラメータアミロイドｄ_０、α_除去およびｋ_修復は、図７に示すように、対象によって異なることが許容され、その統計的分布（典型的な値および幅）が推定される。残りのモデルパラメータの１つ、複数、またはすべては、個体間で一定であってもよい。

図３の中央パネルの上から３番目のグラフは、式（２）を使用して推定されるＶＷＤの推定時間経過を示す。この特定の事例では、ＶＷＤが最初に増加し、次いで全般的に減少すると推定される。

「ＶＷＤ」変数は、血液脳関門の障害および負担された壁内動脈周囲排液経路などの脳の血管および血管周囲構造における治療誘発性欠損に起因する脳内への流体漏出の感受性を記述する仮説概念に対応する。妨害がない場合、ＶＷＤは０に等しい。ＶＷＤの蓄積は、薬物媒介性アミロイド除去によって促進され、推定される内因性血管修復プロセスによって相殺される。式（２）に関して、血管修復は、速度定数（ｋ_修復）およびＶＷＤの大きさとは無関係の半減期を有する一次プロセスであると仮定される。ＶＷＤの大きさは、（例えば）シグモイド関数による予測されたＡＲＩＡ－Ｅスコア（ＢＧＴＳ）に関連し得る。この関係は、低レベルのＶＷＤでゼロまたは小さいＢＧＴＳ、中間レベルでのＡＲＩＡ－Ｅスコアの急激な上昇を保証することができ、高レベルのＶＷＤでＡＲＩＡ－Ｅの大きさの上限（ＢＧＴＳ＝６０）を課す。

２つの追加の例示的な代数方程式は、ＶＷＤを観測されたＡＲＩＡ－Ｅの大きさに関連付ける。この関連のために２つの方程式を使用することは、ＡＲＩＡ－Ｅスコアのデータセットに多数のゼロＢＧＴＳ値が存在するという複雑さに対処し、第１の方程式は各ＢＧＴＳ観測値に対するＡＲＩＡ－Ｅ事象（すなわち、非ゼロＢＧＴＳ）の確率を予測し、第２の方程式は、事象が高い確率で発生すると予測されたときのＡＲＩＡ－Ｅの大きさを定量化する。

第１の例示的な代数方程式は、オッズ比の対数が以下のようにＶＷＤ（ｔ）線形に関係するという仮定の下で正（非ゼロ）のＢＧＴＳの確率ｐ（ｔ）を扱う。
式中、β_１は線形係数を示し、パラメータＶＷＤ_５０は、正ＢＧＴＳの５０％の確率を生成するＶＷＤ（ｔ）の値を表す。第２の例示的な代数方程式は、シグモイド応答関数を使用してＢＧＴＳの大きさを定量化する。
式中、ＢＧＴＳ_最大は最大ＡＲＩＡ－Ｅスコアを表し、ＥＧ５０［任意単位］は最大半値ＢＧＴＳをもたらすＶＷＤ（ｔ）の値を表す。さらに、ｐｏｗは、ＶＷＤ－ＢＧＴＳ曲線の急峻さを決定することによってＶＷＤ範囲に対する応答の感度を与える勾配係数である。特に、式（３）および（４）は、異なるタイプのＢＧＴＳデータを使用する。図３の右側のシグモイドグラフは、式（４）に対応する例示的な関係を示す。式（３）において、すべてのＢＧＴＳ観測値は、観測されたＢＧＴＳがゼロであるか正であるかを示すブール値データに変換されるが、式（４）の場合、ＢＧＴＳ観測値は厳密に正の値に制限される。

図３の中央パネルの下のグラフは、中央パネルの他のグラフに関連する典型事例のＢＧＴＳの推定時間経過を示す。ＢＧＴＳの推定時間経過は、式（３）および（４）を使用して決定される。この典型事例では、ＢＧＴＳは処置レジメンの開始直後に増加し、次いで全般的に減少する。

凝集体モデルコントローラ２２５は、予測されたＢＧＴＳを使用して、ＡＲＩＡ－Ｅを経験した個体の提案された投与スケジュールおよび／または提案されたモニタリングスケジュールの決定を容易にすることができる。例えば、凝集体モデルコントローラは、投与のための様々な規定スケジュール、モニタリングのための様々な規定スケジュール、および／または様々な異なるＢＧＴＳカットオフ値（モデルでは処置中断をもたらすＡＲＩＡ－Ｅ重症度の閾値）に対するＢＧＴＳの予測時間経過の生成を調整し得る。したがって、各処方された投与スケジュール、モニタリングスケジュール、および／またはＢＧＴＳカットオフ値について、ＡＲＩＡ－Ｅ重症度の予測進行（ＢＧＴＳの時間経過）を生成することができ、これはその後、臨床試験および／または現実世界の使用事例においてどの投与スケジュール、モニタリングスケジュール、および／またはＢＧＴＳカットオフ値を使用するかに関するユーザの（例えば、臨床医）決定を助けるために出力（例えば、インターフェースコントローラ２３５を介して）され得る。

したがって、ＶＷＤモデルは、以下の因子を相互接続することができる。（ｉ）ガンテネルマブの用量、（ｉｉ）血漿中の薬物濃度、（ｉｉｉ）局所アミロイドの薬物誘発性除去、（ｉｖ）脳への流体漏出をもたらすと推定されるＶＷＤ、（ｖ）内因性血管修復プロセス、および（ｖｉ）ＡＲＩＡ－Ｅの重症度を定量化するＢＧＴＳ。所与の用量および投与時間に関する個体特異的情報を入力として提供することができる一方、他の因子の一部または全部に関するパラメータを推定することができる。

パラメータコレクタ２３０は、薬物動態モデル構成要素および薬力学モデル構成要素のそれぞれのパラメータを最初に特定する。いくつかの例では、パラメータコレクタ２３０は、パラメータについて外部ソースに照会することによって、１つ以上のパラメータのそれぞれについての値を特定する。いくつかの例では、パラメータコレクタ２３０は、１つ以上の訓練データセットを使用してモデル構成要素またはＶＷＤモデルを適合させることによって、１つ以上のパラメータの各々の値を学習する。例えば、訓練データセットは、１セットの対象（例えば、それぞれがアルツハイマー病と診断されていた）が、１つ以上の特定の投与量で、１つ以上の投与スケジュールに従って、所与の有効成分（または有効成分の特定のクラスに対応する有効成分）、例えばガンテネルマブを投与される研究からの結果を含み得る。投与スケジュールは、（例えば）初期投与量、直近の投与量、または別のベースラインに対する、有効成分の様々な投与量が投与される相対時間を示し得る。いくつかの例では、スケジュールのそれぞれ特定された投与時間に投与される有効成分の投与量は、他の各投与時間に対して同じである。いくつかの例では、少なくとも２つの投与時間の各々で投与される有効成分の投与量は異なる。例えば、投与量は、投与量の少なくとも２つにわたって増加し得る。この研究は、ＭＲＩが定期的に行われ、ＡＲＩＡ－Ｅをモニタリングするために評価され、試料（例えば、血液試料）が定期的に収集され、有効成分の濃度を決定するために評価されるように行われた場合がある。評価は、Ｂａｒｋｈｏｆ総合計得点などのスコアリング技術を使用して、検出された任意のＡＲＩＡ－Ｅに重症度を割り当てることを含み得る。

データソースからの研究データは、訓練データセットが選択的データを含むように、被験者のサブセットに対応するデータを選択的に含むようにさらにフィルタリングされてもよい。対象のサブセットは、（例えば）試験中または試験の初回投与から１年以内にＡＲＩＡ－Ｅの発生（例えば、ゼロより大きい重症度など、所与の閾値より大きい重症度に対応する）が観察された対象を含み得る。

いくつかの例では、パラメータコレクタ２３０は、他のモデル構成要素の分離において単一のモデル構成要素のパラメータを特定する。例えば、薬物動態モデル構成要素のパラメータは、研究データについてベイズ解析を行うことによって定義され得る。

いくつかの例では、パラメータコレクタ２３０は、他のパラメータを適合させながらいくつかのパラメータを固定する。例えば、パラメータコレクタ２３０は、薬力学モデル構成要素を適合させながら薬物動態モデル構成要素のパラメータを固定し得る。パラメータコレクタ２３０は、非線形混合効果モデリング手法を使用してパラメータ値を推定し得る。

パラメータコレクタ２３０は、変数（例えば、分布の形状）の分布、最大値、様々な変数が互いに依存するか否かなどに関する仮定を使用することができる。例えば、パラメータコレクタ２３０は、パラメータアミロイド_０、α_除去およびｋ_修復が対数正規の個体間変動を有するという仮定を定義し、それらの典型的値の固定効果を推定し、分布の幅（ランダム効果）を推定することができる。別の例として、パラメータコレクタ２３０は、（すなわち、固定効果のみとして）個体間変動なしに、パラメータβ_１、ＶＷＤ_５０およびｐｏｗの推定値を定義することができる。ＶＷＤ（ｔ）がＡアミロイド_０に比例することを示すことができ、パラメータアミロイド_０およびＥＧ_５０がＢＧＴＳ（ｔ）の式の比としてのみ有効に現れることを意味する。構造的な識別可能性を保証するために、パラメータコレクタ２３０は、一般性を失うことなく、１に設定ＥＧ_５０することができる。パラメータコレクタ２３０は、６０ポイントのＢＧＴＳ重症度スケールの限界に沿って、ＢＧＴＳの最大値を６０に固定することができる。観察されたＢＧＴＳと予測されたＢＧＴＳとの差を記述する残差（説明されていない）変動は、予測とは無関係であり、正規分布していると仮定することができる。

ＡＲＩＡ－Ｅ予測システム２０５は、ＡＲＩＡ－Ｅ予測システム２０５とユーザデバイス２１０との通信を容易にするインターフェースコントローラ２３５を含む。インターフェースコントローラ２３５は、ユーザデバイス２１０からの着信通信を処理して、（例えば）凝集体モデルコントローラ（例えば、薬物動態モデルコントローラ２１５および／または薬力学モデルコントローラ２２０からの出力に基づく）によって生成された予測の要求を検出し、および／または予測の入力として使用される情報（例えば、所与の対象を処置するために使用される、または所与の対象の処置のために検討されている投薬量および／または投与スケジュールを特定すること）を検出するように構成され得る。

インターフェースコントローラ２３５はさらに、または代替として、ソフトウェアアプリケーションによって読み取ることができ、かつＡＲＩＡ－Ｅ予測システム２０５によって生成された１つ以上の予測を含むかまたは表し得るプレゼンテーションまたはインターフェース（例えば、ウェブページ）の生成を始動することができるコードを生成するように構成されてもよい。例えば、インターフェースコントローラ２３５は、ブラウザによって実行されると、１つ以上の予測を特定するウェブページ（ウェブサイト上）を提示するように構成されたウェブページコードを生成し得る。ウェブサイトおよび／またはウェブページは、モデルを実行するために使用されたユーザデバイス２１０で入力を収集するように最初に動作していてもよい。

ユーザデバイス２１０がＡＲＩＡ－Ｅ予測システム２０５から情報および／またはコードを受信すると、ユーザデバイス２１０は、コードが提示されるように指定する情報および／またはデータを含むプレゼンテーションを生成および提示し得る。したがって、ユーザデバイス２１０は、所与の処置レジメンがＡＲＩＡ－Ｅをもたらし得るか否かまたはどの程度かに関する予測に対応するデータを提示し得る。
ＡＲＩＡ－Ｅ予測プロセス

図４は、本発明のいくつかの実施形態によるＡＲＩＡ－Ｅを予測するための例示的なプロセス４００のフローチャートを示す。ブロック４０２において、凝集体モデルコントローラ２２５は、有効成分の実際のまたは潜在的な投与量を特定する。特定は、処置レジメン内の所与の時間（例えば、０時間、レジメンの開始後８週間、一定用量に達した時点など）に投与されたまたは投与されるべきである実際のまたは潜在的な投与量を特定することを含み得る。投与量は、（例えば）ユーザデバイス２１０から受信した通信に示される投与量（例えば、インターフェースコントローラ２３５によって特定されるように）、デフォルト投与量（例えば、凝集体モデルコントローラ２２５によって特定および／または検索されると）、１つ以上の可能な投与量（例えば、凝集モデルコントローラ２２５によって特定および／または検索されると）などであり得る。

ブロック４０４において、薬力学モデルコントローラ２２０は、局所アミロイドのレベルを予測する。より具体的には、薬物動態モデルコントローラ２１５は、有効成分の投与量に基づいて有効成分濃度の時間経過を予測することができ、薬力学モデルコントローラ２２０は、予測された有効成分濃度に基づいて局所アミロイドレベルの時間経過を予測する。局所アミロイドの予測レベルは、投与量が投与されたのと同時に予測され、第１の（または所与の）投与量が投与されたときと比較して特定時点の日付に予測され、第１の（または所与の）投与量が投与されたときと比較して複数の時点のそれぞれについて予測され得るなどである。

ブロック４０６において、薬力学モデルコントローラ２２０は、局所アミロイドの予測レベルおよび予測血管修復に基づいて血管壁障害のレベルを予測する。予測される血管壁障害のレベルは、方程式（２）などの微分方程式を解くことによって生成され得る。予測される血管壁障害のレベルは、（例えば）予測される修復速度にさらに依存し得る。

ブロック４０８において、薬力学モデルコントローラ２２０は、一回または複数回（例えば、ＡＲＩＡ－Ｅ重症度の時間経過）でＡＲＩＡ－Ｅ重症度を予測する。ブロック４０８は、一時点または複数時点（例えば、レベルの時間経過）で局所アミロイドベータのレベルを予測すること、および／または、予測レベルを使用することを含み得る。ブロック４０６は、一時点または複数時点（例えば、血管壁障害の時間経過）で血管壁障害の予測レベルを予測すること、および／または予測レベルを使用することを含み得る。局所アミロイドベータレベルは、１つ以上の微分方程式を使用して、推定された有効成分濃度レベルに基づいて予測され得る。血管壁障害の程度は、１つ以上の微分方程式を使用して、予測された局所アミロイドベータレベル（例えば、および／またはブロック４０６を参照して示されるような手法を使用すること）に基づいて予測され得る。

ブロック４１０において、予測されたＡＲＩＡ－Ｅ重症度レベルに対応する結果を出力することができる。例えば、ＡＲＩＡ－Ｅ予測システム２０５は、結果をユーザデバイス２１０に送信することができる。結果は、１つ以上の予測ＡＲＩＡレベル（例えば、ＡＲＩＡ－Ｅレベルの時間経過）、ＡＲＩＡ－ＥのＭＲＩベースのモニタリングのための潜在的なスケジュール（例えば、ＢＧＴＳスコアリングによる）、または潜在的な改訂投与スケジュール（例えば、有効成分の１つ以上の提案された投与量および／または１つ以上の連続投与量投与間の相対的タイミングを示す）を含み得る。
実施例
例示的事例の動的挙動

モデル開発に使用されるデータは、それぞれ前駆性アルツハイマー病および軽度アルツハイマー病の研究の参加者を含む、ガンテネルマブのＳｃａｒｌｅｔ Ｒｏａｄ（ＳＲ；ＮＣＴ０１２２４１０６）およびＭａｒｇｕｅｒｉｔｅ Ｒｏａｄ（ＭＲ；ＮＣＴ０２０５１６０８）研究のオープンラベル拡張（ＯＬＥ）中にＡＲＩＡ－Ｅを発症した個体のサブセット（Ｎ＝１１２）からの血漿中薬物濃度およびＡＲＩＡ－Ｅの大きさの長期測定からなる。手短に言えば、二重盲検処置を受け、少なくとも１回の再診を受けたＳＲ／ＭＲ試験参加者は、非盲検継続（ＯＬＥ）参加に適格であった。ＳＲ／ＭＲ ＯＬＥ試験中、全ての参加者は、目標用量１２００ｍｇに向けて漸増しながら、４週間ごとに皮下ガンテネルマブを受けた。各参加者を、ＡＰＯＥ４キャリア状態および二重盲検処置中の最後の用量に基づいて５つの用量設定レジメンのうちの１つに割り当てた（表１）。ＡＲＩＡ－Ｅ検出のためのプロトコル定義の常用ＭＲＩモニタリングを一定の間隔で実施した。ＡＲＩＡ－Ｅが検出された場合、その放射線学的重症度および／または症状の存在に基づいて投与を調整した。ＭＲＩスキャンでのＡＲＩＡ－Ｅの大きさを、高いスコアほど重症度が高いことを示す６０点重症度尺度であるＢａｒｋｈｏｆ総合計得点（ＢＧＴＳ）で評価した。報告されたＢＧＴＳは、ＦＬＡＩＲ画像上に存在する実質高信号、脳溝高信号および脳回腫脹の数およびサイズを説明した。

図３および図７に示す４つのＡＲＩＡ－Ｅ症例は、機構的に洞察に富むが、ガンテネルマブの典型的なＡＲＩＡ－Ｅプロファイルを反映しない様々なＡＲＩＡ－Ｅ特徴（大きさ、消散、再発）を強調するために選択された。各試験参加者を、表１に記載の５つの用量設定レジメンのうちの１つに割り当てた。モデルは個体間変動を説明したため、各ＡＲＩＡ－Ｅ症例のモデル化された時間プロファイルは、経験的ベイズ推定値、すなわち個々のパラメータの最も可能性の高い値に基づいて生成された。

ＶＷＤパラメータは、個々の薬物動態パラメータを固定したまま、全ＶＷＤモデルを長期ＢＧＴＳ観測値の集合セットに適合させることによって推定した。第１の部分（例えば、ＡＲＩＡ－Ｅ発生について、はい／いいえ）からのブール値データおよび第２の部分（例えば、ＡＲＩＡ－Ｅの大きさの範囲内のＢＧＴＳ値）からの連続観測値は、２つの異なる観測タイプとしてデータファイルに実装され、同時にモデル化された。パラメータ推定は、Ｍｏｎｏｌｉｘ（バージョン２０２０Ｒ１）の非線形混合効果法を用いて行った。

図５に示されるデータは、この以前に構築された集団薬物動態モデルがＳＲ／ＭＲ ＯＬＥ試験からの個々のＰＫデータを記述することができたことを示しており、残差は、ほとんどの値が－２および＋２標準偏差以内でゼロ付近に均一に分布しており、それにより、大きな系統的バイアスがないことを示している。

パラメータアミロイド_０、α_除去およびｋ_修復は、対数正規の個体間変動を有すると仮定し、その典型値（固定効果）および分布の幅（ランダム効果）を推定した。パラメータβ_１、ＶＷＤ_５０およびｐｏｗは、個体間変動なしに推定された（すなわち、固定効果のみとして）。ＶＷＤ（ｔ）がＡアミロイド_０に比例することを示すことができ、パラメータアミロイド_０およびＥＧ_５０がＢＧＴＳ（ｔ）の式の比としてのみ有効に現れることを意味する。したがって、構造的な識別可能性を保証するために、一般性を失うことなく、ＥＧ_５０を１に設定した。さらに、ＢＧＴＳ_最大の値は、６０ポイントのＢＧＴＳ重症度スケールの限界に沿って６０に固定された。観察されたＢＧＴＳと予測されたＢＧＴＳとの差を記述する残差（説明されていない）変動は、予測とは無関係であり、正規分布していると仮定された。推定集団パラメータ（代表値および個体間変動）を表２に示す。図６からの診断プロットは、集団レベルでのＡＲＩＡ－Ｅ事象の確率、ならびに特に個々のレベルでのＡＲＩＡ－Ｅの大きさを予測するモデルの能力を実証しており、経時的な残差はゼロを中心に均等に集中し、大きな系統的バイアスはなく、ほとんどの値は－２および＋２標準偏差以内である。

有効成分濃度の推定時間経過は、Ｒｅｔｏｕｔ Ｓら「Ｄｉｓｅａｓｅ Ｍｏｄｅｌｉｎｇ ａｎｄ Ｍｏｄｅｌ－Ｂａｓｅｄ Ｍｅｔａ－Ａｎａｌｙｓｅｓ ｔｏ Ｄｅｆｉｎｅ ａ Ｎｅｗ Ｄｉｒｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒ ａ Ｐｈａｓｅ ＩＩＩ Ｐｒｏｇｒａｍ ｏｆ Ｇａｎｔｅｎｅｒｕｍａｂ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ．」Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ．２０２２ Ａｐｒ；１１１（４）：８５７－８６６によって開示されている薬物動態モデルを使用して計算した。局所アミロイドベータの推定時間経過を、式（１）を用いて計算した。ＶＷＤの推定時間経過は、式（２）を用いて計算した。ＢＧＴＳの推定時間経過は、式（３）および（４）を使用して計算した。

濃度、局所アミロイドベータ、ＶＷＤおよびＢＧＴＳの推定時間経過を、症例１については図３の中央パネルに示し、症例２～４については図７の左側に示す。

症例１および２は、同じ急速な漸増レジメン（レジメン４）に割り当てられていたが、それにもかかわらず、有意に異なる時点でＡＲＩＡ－Ｅを発症した。（図３の中央パネルおよび図７の最上グラフセットを参照されたい）。症例１は１６週目までに目標用量に到達し、２０週目に最初のＡＲＩＡ－Ｅ事象を経験したが、症例２は目標用量に到達する前に１２週目にＡＲＩＡ－Ｅを発症した。これらの２つの症例は、１２週目頃に異なる割合のアミロイド除去を経験するようである（局所アミロイド曲線の異なる傾きから分かるように）。これは、除去定数の異なる推定値（図７の右上プロットのα_除去値を参照されたい）によってモデルで説明される。最初の１２週間中の同様の薬物濃度レベルおよびベースラインの局所アミロイドレベルの同等の推定値にもかかわらず、この差は生じる。

最も遅い漸増レジメン（レジメン１）に割り当てられた症例３は、ＡＲＩＡ－Ｅのために２回処置中断を経験した（図７の中央プロットセットの最上グラフのプラス記号を参照されたい）。緩徐な漸増中のＡＲＩＡ－Ｅの発症は、この対象について推定された局所アミロイドの比較的高いベースラインレベルに起因し得る（図７の中央右分布図のアミロイド_０値を参照されたい）。モデル結果は、持続する高レベルの局所アミロイドと比較的高い薬物濃度との組み合わせによる再投与および増加－用量設定時のＡＲＩＡ－Ｅの再発を示唆し、これがＶＷＤの別の上昇を駆動する。

２番目に遅い漸増レジメン（レジメン２）に割り当てられた症例４は、他の３症例が経験したＡＲＩＡ－Ｅ事象のいずれよりもはるかに大きい初期ＡＲＩＡ－Ｅを発症した（図７の最下部プロットセットの最下部グラフを参照されたい）。このモデルは、ＡＲＩＡ－Ｅの大きさの観察された相違を説明し得るベースライン局所アミロイドまたは薬物濃度の有意に異なるレベルを推定しなかった。しかしながら、症例４について推定された除去定数および修復定数の両方は、他の３症例について推定された定数とは有意に異なる。具体的には、除去定数の顕著に大きい値は、小さい修復速度定数（図７のα_除去およびｋ_修復値を参照されたい）によって決定される血管修復の遅い速度に一致することができない高速度で局所アミロイド除去を駆動する。この不均衡は、大きなＶＷＤレベルをもたらし、最終的には高いＢＧＴＳをもたらす。

４つのＡＲＩＡ－Ｅ症例のモデル予測は、複数の特徴を共有する。このモデルは、観察ＡＲＩＡ－Ｅ事象の時間付近での局所アミロイドレベルの最も急な減少ならびにその後のＶＷＤおよびＢＧＴＳの大きさの増加を予測した。このパターンは、症例１の２０週目、症例２の１２週目、症例３の２８週目および６０週目、ならびに症例４の１２週目および５２週目に顕著である（図３および図７）。処置中断の全期間中、モデルは局所アミロイドレベルのプラトーおよびＶＷＤの漸減を予測した。後者はまた、修復プロセスを反映し、症例１については２０週～３６週、症例２については１２週～２４週、症例３については２８週～４４週および症例４については１２週～４０週の間に見られ得るように、観察ＡＲＩＡ－Ｅ消散に密接に従うＡＲＩＡ－Ｅの大きさの漸減に移る（図３および図７）。
ＡＲＩＡ－Ｅの動態における主要なモデルパラメータの影響の探索

局所アミロイドのベースラインレベルおよび除去定数の両方が局所アミロイド除去の速度に影響を及ぼすことを考慮して、ＡＲＩＡ－Ｅの動態におけるそれらの役割を、図８Ａ～図８Ｂに示される一連のシミュレーションにおいて別々に調べた。対照プロットは、図３の中央パネルに示されているものであり、症例１に対応する。他のプロットは、単一の変数が修正されたシミュレーションである（図８Ａの除去定数、図８Ｂのベースライン局所アミロイドベータ、および図８Ｃの修復速度定数）。

除去定数が大きいほど、ＶＷＤおよびＡＲＩＡ－Ｅの両方が早期に増加した一方、除去定数が小さいほどＡＲＩＡ－Ｅの出現が遅延したが、局所アミロイドのクリアランスも遅延した。１２週目および２４週目のデータ点は比較を提供する。局所アミロイドのより高いベースラインレベルの場合、モデルは、持続する高レベルの局所アミロイドに起因する血管壁における早期障害および再発性ＡＲＩＡ－Ｅ事象を予測した。対照的に、局所アミロイドのベースラインレベルがより小さい場合、モデルは、有意なＡＲＩＡ－Ｅ事象なしで局所アミロイドの連続除去を予測した。図８Ｃは、推定された血管修復プロセスが修復速度定数の変動によって減少または強化されるときのＡＲＩＡ－Ｅの進化を示す。内因性血管修復プロセスの修復速度定数がより小さい場合、局所アミロイドの除去は血管壁の反復障害をもたらし、最終的にＡＲＩＡ－Ｅ再発をもたらす。逆に、このモデルでは、より大きな速度定数を有する血管修復プロセスは、漸増の終了時に予測されるアミロイド除去速度に対抗し、有意なＡＲＩＡ－Ｅを予防することができる。
解釈

この半機構的インシリコモデルは、抗アミロイド臨床試験からのＡＲＩＡ－Ｅの大きさの長期観察の状況において、ＡＲＩＡ－Ｅ病理機構の多義性および複雑性に取り組んだ。バピニューズマブおよびガンテネルマブのデータを用いて開発された以前のＡＲＩＡ－Ｅモデルは、様々な投与レジメンに対するＡＲＩＡ－Ｅ発生の確率を予測することができる事象ハザードモデルである。この実施例で使用される数学的フレームワークは、以下の重要な因子に基づいて、モデル化された機構の異なる生物学的解釈を可能にする：局所アミロイド負荷、薬物曝露（用量および薬物濃度）、アミロイド除去、ならびに血管壁の損傷および修復。図１に示す様々なＡＲＩＡ－Ｅシナリオについて、同じ数学的関係は、直接的な分解または細胞媒介食作用を介して除去されているのが実質または血管のＡβ負荷であろうと、局所アミロイドの薬物媒介除去を記載している。ＡＲＩＡ－Ｅの根底にある正確な生物学的詳細は明らかにされていないが、ＡＲＩＡ－Ｅ事象を引き起こし得る異なる機構的経路にわたる共通の特徴は、損傷した血管壁であると思われる。局所アミロイドの薬物媒介除去をＶＷＤのレベルに、最終的にはＡＲＩＡ－Ｅの重症度（ＢＧＴＳによって測定した場合）に結び付けるモデルは、対象間の変動性の捕捉において良好に機能した。ガンテネルマブのＳＲ／ＭＲ ＯＬＥ試験からのＢＧＴＳデータセットにモデルを適合させることによって、非線形混合効果法を用いてパラメータを推定した。得られたＶＷＤモデルは、ガンテネルマブのＳＲ／ＭＲ ＯＬＥ試験で報告されたＡＲＩＡ－Ｅの良好な対象レベルの説明を提供し、それによって実施された機構の妥当性を確認する。

ＡＲＩＡ－Ｅ事象の個々の時間経過を適合させること以外に、ＶＷＤモデルはいくつかの洞察を提供する。このモデルによれば、（ｉ）高曝露（用量および薬物濃度）、（ｉｉ）高局所アミロイドおよび／または（ｉｉｉ）局所アミロイド除去における高効率（本明細書では、除去定数α_除去によって捕捉される）に起因して、高率の局所アミロイド除去がＡＲＩＡ－Ｅの発症を促し得る。免疫細胞によるアミロイド凝集体のＦｃ受容体媒介食作用に大きく依存するアデュカヌマブ、ドナネマブおよびガンテネルマブなどの抗アミロイド抗体の場合、除去定数のより高い推定値は、アミロイド－薬物複合体によって活性化された免疫細胞のより大きな、おそらく過剰な応答を反映し得る。ガンテネルマブ研究からの少数のＡＲＩＡ－Ｅ症例の画像に基づく分析は、ＦＬＡＩＲ高信号を有する領域がアミロイドＰＥＴシグナルの顕著な減少をしばしば示すことを明らかにし、それによってＡＲＩＡ－Ｅ部位におけるＡβ凝集体のより効率的な細胞媒介食作用の考えを裏付けた。注目すべきことに、ＦＬＡＩＲ異常のない領域でも有意なアミロイド減少が観察された。ＶＷＤモデルに基づいて、アミロイド除去の局所速度が内因性血管修復プロセスの速度によって相殺される限り、ＡＲＩＡ－Ｅなしで局所アミロイド減少が起こり得る。さらに、このモデルによれば、ＡＲＩＡ－Ｅは、ＶＷＤレベルがゼロに戻る前に（ＢＧＴＳ＝０）を完全に消散することができる。この挙動は、図３に示すように、血管壁の小さな障害が検出可能なＡＲＩＡ－Ｅ事象をもたらさないことを保証する、推定される非線形ＶＷＤ－ＢＧＴＳ関係の結果である。最後に、ＶＷＤモデルは、ＡＲＩＡ－Ｅの再発が、高薬物濃度および高レベルの局所アミロイドの持続の複合効果であり得ること、およびアミロイド枯渇が、高薬物濃度であっても、経時的に最終的にＡＲＩＡ－Ｅのリスクを低下させることを示唆している。

モデル結果を、ＡＲＩＡを報告した抗アミロイド臨床試験におけるアミロイド減少所見と比較する場合、モデル化／測定されたアミロイドの全体的な性質と局所的な性質とを区別することが有用である。例えば、バピニューズマブ研究およびガンテネルマブ研究におけるベースラインアミロイドの包括的ＰＥＴ評価を用いた研究は、ＡＲＩＡ－Ｅ群と非ＡＲＩＡ－Ｅ群とに有意差がないことを示した。代わりに、アミロイドＰＥＴシグナルを部分的に評価した場合、後頭脳領域からのベースラインアミロイド負荷は、非ＡＲＩＡ－Ｅ群よりもＡＲＩＡ－Ｅ群で有意に高いことが見出された。後頭脈管構造についてのＣＡＡの偏在を考慮すると、ＶＷＤモデルによって推定された局所アミロイドのより高いベースラインレベルは、血管アミロイドのより高い局所負荷と関連し得る。

ＰＥＴ画像化のみに基づいて、アミロイドＰＥＴ信号の減少が血管および／または実質アミロイドの除去によるものであるか否かを確実に言うことはできない。アミロイドＰＥＴシグナルに対する２つの形態のＡβ凝集体の相対的な寄与は、議論の的となっている。いくつかの研究は、アミロイドＰＥＴがＣＡＡ中の血管Ａβを検出することができると結論付けたが、他の最近の研究は、アミロイドＰＥＴシグナルが実質アミロイド斑によって主に駆動され、ＣＡＡによって有意に交絡されているようには見えないことを報告した。後者の所見は、全対象におけるＣＡＡの病理学的確認にもかかわらず、対象の半数のみが、２回の脳微小出血の中央値数を伴う高可能性ＣＡＡの臨床診断を満たしたという事実によって制限される。注目すべきことに、１０年前、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｏｕｎｄｔａｂｌｅ Ｗｏｒｋｇｒｏｕｐは、ベースラインで４つを超える脳微小出血を有する個体を抗アミロイド臨床試験に含めるべきではないと推奨した。したがって、臨床的により重篤なＣＡＡ症例、特により最近の抗アミロイド研究に登録された症例におけるＰＥＴシグナルへの血管Ａβ凝集体の寄与は、依然として決定されていない。血管アミロイドの局所負荷およびその除去に関連するＡＲＩＡ－Ｅの相対リスクをさらに明らかにするために、抗アミロイド試験からの長期ＰＥＴおよびＭＲＩデータを統合し、アミロイドシグナル、ＦＬＡＩＲ高信号およびＣＡＡ画像化マーカーの局所分布を定量するより多くの分析が必要である。血管アミロイド負荷と実質アミロイド負荷とをより良好に区別することができる将来のバイオマーカーを使用してＶＷＤモデルを改良することができ、これにより、様々な程度のＡＤ病理（実質アミロイド負荷に基づく）およびＣＡＡ（血管アミロイド負荷に基づく）を有する患者におけるＡＲＩＡ－Ｅの進化を予測することができる。

半機構的ＶＷＤモデルは、ガンテネルマブ研究のＢＧＴＳデータで観察された時間パターンの数学的および半機構的説明を提供する。ＶＷＤモデルは、ＡＲＩＡ－Ｅの発症および重症度に影響を及ぼす生物学的に妥当と思われる変数およびプロセスのインシリコ個別レベルの調査を可能にする。その検証時に、ＶＷＤモデルは、ＡＲＩＡ管理のための臨床研究で試験され得る仮説の生成に有用であろう。ＶＷＤモデルを使用して、ＡＲＩＡ－Ｅ歴を有する個体におけるＡＲＩＡ－Ｅの時間経過に及ぼす局所アミロイド除去および血管修復の速度の影響をシミュレーションすることができる。そのようなモデルベースの予測は、ＡＲＩＡ－Ｅ進行のリスクを最小限に抑えるために、処置の継続または再導入に関する決定を支援することができる。

本主題をその特定の実施形態に関して詳細に説明してきたが、当業者は、上記の理解を達成すると、そのような実施形態に対する変更、変形、および均等物を容易に生成し得ることが理解されよう。したがって、本開示は、限定ではなく例示を目的として提示されており、当業者には容易に明らかになるような本主題へのそのような変更、変形、および／または追加の包含を排除するものではないことを理解されたい。実際に、本明細書に記載の方法およびシステムは、様々な他の形態で具現化されてもよい。さらにまた、本開示の趣旨を逸脱することなく、本明細書に記載の方法およびシステムの形態における様々な省略、置き換え、変更が行われてもよい。添付の特許請求の範囲およびその均等物は、本開示の範囲および趣旨に含まれるような形態または変更を包含することを意図している。

特に明記しない限り、本明細書を通して、「処理」、「コンピューティング」、「計算」、「決定」、および「識別」などの用語を利用する議論は、コンピューティングプラットフォームのメモリ、レジスタ、または他の情報記憶デバイス、伝送デバイス、または表示デバイス内の物理的な電子量または磁気量として表されるデータを操作または変換する、１つ以上のコンピュータまたは同様の電子コンピューティングデバイスまたはデバイスなどのコンピューティングデバイスの動作またはプロセスを指すことが理解される。

本明細書で説明する１つ以上のシステムは、任意の特定のハードウェアアーキテクチャまたは構成に限定されない。コンピューティングデバイスは、１つまたは複数の入力を条件とする結果を提供する構成要素の任意の適切な配置を含むことができる。適切なコンピューティングデバイスは、汎用コンピューティングデバイスから本主題の１つまたは複数の実施形態を実装する専用コンピューティング装置までコンピューティングシステムをプログラムまたは構成する記憶されたソフトウェアにアクセスする多目的マイクロプロセッサベースのコンピューティングシステムを含む。任意の適切なプログラミング、スクリプト、または他のタイプの言語または言語の組み合わせが使用されて、コンピューティングデバイスのプログラミングまたは構成に使用されるソフトウェアに本明細書に含まれる教示を実装し得る。

本明細書に開示される方法の実施形態は、そのようなコンピューティングデバイスの動作において実行され得る。上記の例に示されたブロックの順序は変更されることができ、例えば、ブロックは、並べ替えられ、結合され、および／またはサブブロックに分割されることができる。特定のブロックまたはプロセスは、並行して実行され得る。

本明細書で使用される条件付き言語、例えば、とりわけ、「できる（ｃａｎ）」、「できた（ｃｏｕｌｄ）」、「してもよい（ｍｉｇｈｔ）」、「し得る（ｍａｙ）」、「例えば」などは、特に明記しない限り、または使用される文脈内で他の意味で理解されない限り、一般に、特定の例は特定の特徴、要素、および／またはステップを含むが、他の例は含まないことを伝えることを意図している。したがって、そのような条件付き言語は、一般に、特徴、要素および／またはステップが１つまたは複数の例に何らかの形で必要とされること、または１つまたは複数の例が、著者の入力またはプロンプトの有無にかかわらず、これらの特徴、要素および／またはステップが任意の特定の例に含まれるか、または実行されるかを判定するための論理を必然的に含むことを意味することを意図するものではない。

「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」などの用語は同義語であり、包括的に、オープンエンド方式で使用され、追加の要素、特徴、動作、動作などを排除しない。また、「または（ｏｒ）」という用語は、包括的な意味で（排他的な意味ではなく）使用され、例えば、要素のリストを接続するために使用される場合、「または」という用語は、リスト内の要素の１つ、いくつか、または全てを意味する。本明細書における「適合される（ａｄａｐｔｅｄ ｔｏ）」または「構成される（ｃｏｎｆｉｇｕｒｅｄ ｔｏ）」の使用は、追加のタスクまたはステップを実行するように適合または構成されたデバイスを除外しないオープンで包括的な言語を意味する。さらに、「に基づいて（ｂａｓｅｄ ｏｎ）」の使用は、１つまたは複数の列挙された条件または値に「基づいて」プロセス、ステップ、計算、または他の動作が、実際には列挙されたものを超える追加の条件または値に基づいてもよいという点で、オープンで包括的であることを意味する。同様に、「少なくとも部分的に基づいて（ｂａｓｅｄ ａｔ ｌｅａｓｔ ｉｎ ｐａｒｔ ｏｎ）」の使用は、１つまたは複数の列挙された条件または値に「少なくとも部分的に基づいて」プロセス、ステップ、計算、または他の動作が、実際には列挙されたものを超える追加の条件または値に基づいてもよいという点で、オープンで包括的であることを意味する。本明細書に含まれる見出し、リスト、および番号付けは、説明を容易にするためのものにすぎず、限定することを意味するものではない。

上述した様々な特徴およびプロセスは、互いに独立して使用されてもよく、または様々な方法で組み合わされてもよい。全ての可能な組み合わせおよび部分的な組み合わせは、本開示の範囲内に入ることが意図されている。さらに、いくつかの実装形態では、特定の方法またはプロセスブロックが省略されてもよい。本明細書に記載の方法およびプロセスはまた、いかなる特定のシーケンスにも限定されず、それに関連するブロックまたは状態は、適切な他のシーケンスで実行されてもよい。例えば、記載されたブロックまたは状態は、具体的に開示された順序以外の順序で実行されてもよく、または複数のブロックまたは状態が単一のブロックまたは状態に組み合わされてもよい。例示的なブロックまたは状態は、直列、並列、または他の何らかの方法で実行されてもよい。ブロックまたは状態は、開示された例に追加されてもよく、または開示された例から削除されてもよい。同様に、本明細書に記載された例示的なシステムおよび構成要素は、記載されたものとは異なるように構成されてもよい。例えば、開示された例と比較して、要素が追加、除去、または再配置されてもよい。

Claims (11)

1. 対象に提供されているか、または対象に提供することが検討されている処置における有効成分の投与量を特定することと、
   前記有効成分の前記投与量に基づいて局所アミロイドベータのレベルを予測することと、
   局所アミロイドベータの前記予測されたレベルに基づいて、Ｔ_２強調流体抑制反転回復（ＦＬＡＩＲ）画像において高信号として現れるアミロイド関連画像異常（ＡＲＩＡ）（ＡＲＩＡ－Ｅ）の重症度を予測することであって、ＡＲＩＡ－Ｅの重症度を予測することが、血管壁障害のレベルを予測することを含む、ＡＲＩＡの重症度を予測することと、
   ＡＲＩＡ－Ｅ重症度に関する前記予測の結果を出力することと
   を含む、コンピュータ実装方法。
2. 前記有効成分が抗アミロイドモノクローナル抗体を含む、請求項１に記載の方法。
3. 前記処置における血漿中の有効成分濃度の時間経過を予測するために薬物動態モデルを使用することをさらに含み、前記局所アミロイドベータの予測が、予測された時間経過における前記有効成分の少なくとも１つの予測された濃度に基づくものである、請求項１に記載の方法。
4. 局所アミロイドベータの前記レベルを予測することが、
   局所アミロイドベータのベースラインレベルを推定することと、
   有効成分の前記投与量および局所アミロイドベータの前記ベースラインレベルに基づいて前記局所アミロイドベータの除去率を算出することと、
   前記局所アミロイドベータの算出された前記除去率に基づいて、局所アミロイドベータの前記レベルを予測することと
   を含む、請求項１に記載の方法。
5. 局所アミロイドベータの前記レベルを予測することが、アミロイドベータの変化率が前記対象における前記有効成分の濃度と局所アミロイドベータレベルとの積に比例すると仮定する薬力学的微分方程式を解くことを含む、請求項１に記載の方法。
6. 血管壁障害の前記レベルを予測することが、局所アミロイドベータの前記レベルを含む微分方程式を解くことを含む、請求項１に記載の方法。
7. ＡＲＩＡ－Ｅの前記重症度を予測することが、血管壁障害の前記レベルとＢａｒｋｈｏｆ総合計得点（ＢＧＴＳ）との非線形関係を仮定する代数方程式を解くことを含む、請求項１に記載の方法。
8. ＡＲＩＡの予測された前記重症度に基づいてＡＲＩＡ事象をモニタリングするためのスケジュールを特定することであって、前記結果が前記スケジュールを特徴付けることを含む、請求項１に記載の方法。
9. ＡＲＩＡの予測された前記重症度に基づいて、前記対象に対する前記有効成分の推奨投与量を特定することであって、前記結果が前記推奨投与量を特徴付ける、特定することを含む、請求項１に記載の方法。
10. １つ以上のデータプロセッサと、
    前記１つ以上のデータプロセッサで実行された場合に、請求項１から９のいずれか１項に記載の方法を前記１つ以上のデータプロセッサに実行させる命令を含む非一時的コンピュータ可読記憶媒体と
    を備える、システム。
11. 請求項１から９のいずれか１項に記載の方法を１つ以上のデータプロセッサに実行させるように構成された命令を含む、非一時的機械可読記憶媒体内に有形に具現化されたコンピュータプログラム製品。