JP7843542B2 - 四環性化合物とそれの使用 - Google Patents

四環性化合物とそれの使用

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Description

本発明は、薬物の技術分野に関し、特に四環性化合物とそれの使用に関する。
腫瘍は、人類の健康を重く危うくする一般的な病気として悪性腫瘍による死亡率にもずっと上昇傾向をもたらしている。腫瘍の異質性によりは、それの由来や病理学的特徴に応じて同一の治療法又は同一の薬物を単に用いれば、不適切な治療に起因する問題が現れやすくなり、患者の大事な治療時間と時機を遅らせる。そのため、腫瘍の様々な状況に対して精密化の治療を採用する必要性は大いにあるらしい。生物学的技術の発展に伴い、腫瘍は、遺伝子やタンパク質等の分子レベルで連続的な遺伝子型分布を有し、腫瘍に関連する遺伝子及びタンパク質の発現と活性についての変化が次々と発見されており、腫瘍に関連する遺伝子及びタンパク質の発現と活性についての変化は悪性腫瘍の発生に重要な役割を果たしている。バイオマーカーの発見と応用は、関連薬物の応用に精密な導引を提供し、腫瘍の精密化の治療を可能にし、これにより標的とする投薬を達成するし、治療効果を大幅に改善するし、薬物の投与量と中毒性副作用を低減する。
そのため、腫瘍を精密に治療できる薬物を開発するのは、本技術分野で急務となる。
本発明は、糸粒体の膜透過性遷移孔の低発現、未発現、低活性又は不活性がある腫瘍、ペプチジルプロリル異性化酵素Ｆの低発現、未発現、低活性又は不活性がある腫瘍、ＮＮＭＴ遺伝子の低発現又は未発現がある腫瘍、ＤＮＡメチル化酵素の高発現がある腫瘍、ＵＨＲＦ１の高発現がある腫瘍、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位の高メチル化がある腫瘍、及び／又はＮＮＭＴ遺伝子領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位の高メチル化がある腫瘍に対してより著しく優れた治療効果を備える化合物を提供することを目的とする。
本発明の第１態様は、腫瘍の予防及び／又は治療に用いられる組成物又は製剤を製造するために、式Ｉの化合物、又はそれの光学異性体又はラセミ体、又はそれの溶媒和物、又はそれの薬学的に許容される塩、又はそれの重水素化化合物についての使用を提供し；
ここで、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換又は非置換のＣ１－Ｃ１６アルキル基、置換又は非置換のＣ３－Ｃ１６シクロアルキル基、置換又は非置換の３－１２員ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換のＣ１－Ｃ１６ハロゲン化アルキル基、置換又は非置換のＣ３－Ｃ１６ハロゲン化シクロアルキル基、置換又は非置換のＣ６－Ｃ１６アリール基－置換又は非置換のＣ１－Ｃ１０アルキル基－、置換又は非置換の５－１６員ヘテロアリール基－置換又は非置換のＣ１－Ｃ１０アルキル基－、又は置換又は非置換のＣ２－Ｃ１０アルケニル基－置換又は非置換のＣ１－Ｃ１０アルキル基－を表し；
Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立して、水素原子、Ｒ16－Ｏ－又はＲ16－Ｓ－を表し；
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14及びＲ15は、それぞれ独立して、水素原子、置換又は非置換のＣ１－Ｃ８アルキル基、又はハロゲン原子を表し；
Ｒ9及びＲ10は、結合して置換又は非置換の３－１２員ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ16は、水素原子、置換又は非置換のＣ１－Ｃ１６アルキル基又は置換又は非置換のＣ３－Ｃ１６シクロアルキル基を表す。
別の好ましい例で、前記ヘテロシクロアルキル基、前記ヘテロアリール基及び前記ヘテロシクロアルキル環の複素環上には、それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つ～４つ（好ましくは、１つ、２つ、３つ又は４つ）のヘテロ原子がある。
別の好ましい例で、前記ヘテロシクロアルキル基の複素環上には、それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つ～４つ（好ましくは、１つ、２つ、３つ又は４つ）のヘテロ原子がある。
別の好ましい例で、前記ヘテロアリール基の複素環上には、それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つ～４つ（好ましくは、１つ、２つ、３つ又は４つ）のヘテロ原子がある。
別の好ましい例で、前記ヘテロシクロアルキル環の複素環上には、それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つ～４つ（好ましくは、１つ、２つ、３つ又は４つ）のヘテロ原子がある。
別の好ましい例で、前記の任意の「置換」は、環上又は原子団上の１つ又は複数（好ましくは、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７又は８つ）の水素原子が、それぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ８アルキル基、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ８ハロゲン化アルキル基、Ｃ３－Ｃ８ハロゲン化シクロアルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルコキシル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルチオール基、Ｃ３－Ｃ８ハロゲン化シクロアルコキシル基、Ｃ３－Ｃ８ハロゲン化シクロアルキルチオール基、ハロゲン原子、ニトロ基、－ＣＮ、ヒドロキシル基、メルカプト基、アミノ基、Ｃ１－Ｃ４カルボキシル基、Ｃ２－Ｃ４エステル基、Ｃ２－Ｃ４アシルアミノ基、Ｃ１－Ｃ８アルコキシル基、Ｃ１－Ｃ８アルキルチオール基、Ｃ１－Ｃ８ハロゲン化アルコキシル基、Ｃ１－Ｃ８ハロゲン化アルキルチオール基、Ｃ６－Ｃ１２アリール基、Ｃ６－Ｃ１２アリール基－Ｏ－、５－１０員ヘテロアリール基、５－１０員ヘテロアリール基－Ｏ－、及び５－１０員ヘテロシクロアルキル基から選択される置換基によって置換されることを指す。
別の好ましい例で、前記の任意の「置換」は、環上又は原子団上の１つ又は複数（好ましくは、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７又は８つ）の水素原子が、それぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３－Ｃ８ハロゲン化シクロアルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルコキシル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルチオール基、Ｃ３－Ｃ８ハロゲン化シクロアルコキシル基、Ｃ３－Ｃ８ハロゲン化シクロアルキルチオール基、ハロゲン原子、ニトロ基、－ＣＮ、ヒドロキシル基、メルカプト基、アミノ基、Ｃ１－Ｃ４カルボキシル基、Ｃ２－Ｃ４エステル基、Ｃ２－Ｃ４アシルアミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシル基、Ｃ１－Ｃ６アルキルチオール基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルコキシル基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキルチオール基、Ｃ６－Ｃ１２アリール基、Ｃ６－Ｃ１２アリール基－Ｏ－、５－１０員ヘテロアリール基、５－１０員ヘテロアリール基－Ｏ－、及び５－１０員ヘテロシクロアルキル基から選択される置換基によって置換されることを指す。
別の好ましい例で、前記の任意の「置換」は、環上又は原子団上の１つ又は複数（好ましくは、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７又は８つ）の水素原子が、それぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ４ハロゲン化アルキル基、Ｃ３－Ｃ８ハロゲン化シクロアルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルコキシル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルチオール基、Ｃ３－Ｃ８ハロゲン化シクロアルコキシル基、Ｃ３－Ｃ８ハロゲン化シクロアルキルチオール基、ハロゲン原子、ニトロ基、－ＣＮ、ヒドロキシル基、メルカプト基、アミノ基、Ｃ１－Ｃ４カルボキシル基、Ｃ２－Ｃ４エステル基、Ｃ２－Ｃ４アシルアミノ基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシル基、Ｃ１－Ｃ４アルキルチオール基、Ｃ１－Ｃ４ハロゲン化アルコキシル基、Ｃ１－Ｃ４ハロゲン化アルキルチオール基、Ｃ６－Ｃ１２アリール基、Ｃ６－Ｃ１２アリール基－Ｏ－、５－１０員ヘテロアリール基、５－１０員ヘテロアリール基－Ｏ－、及び５－１０員ヘテロシクロアルキル基から選択される置換基によって置換されることを指す。
別の好ましい例で、前記の任意の「置換」は、環上又は原子団上の１つ又は複数（好ましくは、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７又は８つ）の水素原子がそれぞれ独立して置換基によって置換されることを指す。
別の好ましい例で、Ｒ1とＲ2の少なくとも一方は、水素原子を表さない。
別の好ましい例で、Ｒ1は水素原子を表し、Ｒ2は水素原子を表さない。
別の好ましい例で、Ｒ1は水素原子を表さなく、Ｒ2は水素原子を表す。
別の好ましい例で、Ｒ1とＲ2は、いずれも水素原子を表さない。
別の好ましい例で、Ｒ1は水素原子を表さない。
別の好ましい例で、Ｒ2は水素原子を表さない。
別の好ましい例で、Ｒ1とＲ2は同じ原子団又は異なる原子団を表す。
別の好ましい例で、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換又は非置換のＣ１－Ｃ１２アルキル基、置換又は非置換のＣ３－Ｃ１２シクロアルキル基、置換又は非置換の３－１２員ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換のＣ１－Ｃ１２ハロゲン化アルキル基、置換又は非置換のＣ３－Ｃ１２ハロゲン化シクロアルキル基、置換又は非置換のＣ６－Ｃ１２アリール基－置換又は非置換のＣ１－Ｃ８アルキル基－、置換又は非置換の５－１２員ヘテロアリール基－置換又は非置換のＣ１－Ｃ８アルキル基－、又は置換又は非置換のＣ２－Ｃ８アルケニル基－置換又は非置換のＣ１－Ｃ８アルキル基－を表す。
別の好ましい例で、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換又は非置換のＣ１－Ｃ１０アルキル基、置換又は非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基、置換又は非置換の３－１０員ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換のＣ１－Ｃ８ハロゲン化アルキル基、置換又は非置換のＣ３－Ｃ１０ハロゲン化シクロアルキル基、置換又は非置換のＣ６－Ｃ１２アリール基－置換又は非置換のＣ１－Ｃ６アルキル基－、置換又は非置換の５－１０員ヘテロアリール基－置換又は非置換のＣ１－Ｃ６アルキル基－、又は置換又は非置換のＣ２－Ｃ８アルケニル基－置換又は非置換のＣ１－Ｃ８アルキル基－を表す。
別の好ましい例で、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換又は非置換のＣ１－Ｃ８アルキル基、置換又は非置換のＣ３－Ｃ８シクロアルキル基、置換又は非置換の３－８員ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換のＣ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基、置換又は非置換のＣ３－Ｃ８ハロゲン化シクロアルキル基、置換又は非置換のＣ６－Ｃ１０アリール基－置換又は非置換のＣ１－Ｃ４アルキル基－、置換又は非置換の５－１０員ヘテロアリール基－置換又は非置換のＣ１－Ｃ４アルキル基－、又は置換又は非置換のＣ２－Ｃ６アルケニル基－置換又は非置換のＣ１－Ｃ６アルキル基－を表す。
別の好ましい例で、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換又は非置換のＣ１－Ｃ８アルキル基、置換又は非置換のＣ３－Ｃ８シクロアルキル基、置換又は非置換の３－６員ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換のＣ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基、置換又は非置換のＣ３－Ｃ６ハロゲン化シクロアルキル基、置換又は非置換のＣ６－Ｃ１０アリール基－置換又は非置換のＣ１－Ｃ４アルキル基－、置換又は非置換の５－８員ヘテロアリール基－置換又は非置換のＣ１－Ｃ４アルキル基－、又は置換又は非置換のＣ２－Ｃ４アルケニル基－置換又は非置換のＣ１－Ｃ４アルキル基－を表す。
別の好ましい例で、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換又は非置換のＣ１－Ｃ８アルキル基、置換又は非置換のＣ３－Ｃ８シクロアルキル基、置換又は非置換の３－６員ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換のＣ１－Ｃ４ハロゲン化アルキル基、置換又は非置換のＣ３－Ｃ６ハロゲン化シクロアルキル基、置換又は非置換のＣ６－Ｃ８アリール基－置換又は非置換のＣ１－Ｃ４アルキル基－、置換又は非置換の５－８員ヘテロアリール基－置換又は非置換のＣ１－Ｃ４アルキル基－、又は置換又は非置換のＣ２－Ｃ４アルケニル基－置換又は非置換のＣ１－Ｃ４アルキル基－を表す。
別の好ましい例で、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換又は非置換のＣ１－Ｃ６アルキル基、置換又は非置換のＣ３－Ｃ６シクロアルキル基、置換又は非置換の３－８員ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換のＣ１－Ｃ２ハロゲン化アルキル基、置換又は非置換のＣ３－Ｃ６ハロゲン化シクロアルキル基、置換又は非置換のＣ６－Ｃ８アリール基－置換又は非置換のＣ１－Ｃ２アルキル基－、置換又は非置換の５－８員ヘテロアリール基－置換又は非置換のＣ１－Ｃ２アルキル基－、又は置換又は非置換のＣ２－Ｃ４アルケニル基－置換又は非置換のＣ１－Ｃ２アルキル基－を表す。
別の好ましい例で、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して、水素原子、置換又は非置換のメチル基、置換又は非置換のエチル基、置換又は非置換のプロピル基、置換又は非置換のブチル基、置換又は非置換のアミル基、置換又は非置換のヘキシル基、置換又は非置換のヘプチル基、置換又は非置換のオクチル基、置換又は非置換のビニル基－置換又は非置換のメチル基－、置換又は非置換のビニル基－置換又は非置換のエチル基－、置換又は非置換のハロゲン化メチル基、置換又は非置換のシクロアミル基、又は置換又は非置換のシクロヘキシル基を表す。
別の好ましい例で、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、アミル基、ヘキシル基、ビニル基－メチル基－、ビニル基－エチル基－、ハロゲン化メチル基、シクロアミル基、又はシクロヘキシル基を表す。
別の好ましい例で、前記アリール基はフェニル基を指す。
別の好ましい例で、前記プロピル基はｎ－プロピル基又はイソプロピル基である。
別の好ましい例で、前記プロピル基は
別の好ましい例で、前記ブチル基はｎ－ブチル基である。
別の好ましい例で、前記ブチル基は
別の好ましい例で、前記ヘキシル基はｎ－ヘキシル基である。
別の好ましい例で、前記ヘキシル基は
別の好ましい例で、前記ビニル基－エチル基－の化学構造式は
別の好ましい例で、前記シクロアミル基は
別の好ましい例で、前記シクロヘキシル基は
別の好ましい例で、前記ハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子である。
別の好ましい例で、前記ハロゲン化は、１位ハロゲン化、２位ハロゲン化、３位ハロゲン化又は全ハロゲン化を指す。
別の好ましい例で、前記ハロゲン化は、フッ素化、塩素化、臭素化又はヨウ素化を指す。
別の好ましい例で、前記ハロゲン化メチル基はトリクロロメチル又はトリフルオロメチルである。
別の好ましい例で、前記重水素化は、１位重水素化、２位重水素化、３位重水素化又は全重水素化を指す。
別の好ましい例で、Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立して、水素原子、Ｒ16－Ｏ－又はＲ16－Ｓ－を表す。
別の好ましい例で、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14及びＲ15は、それぞれ独立して、水素原子、置換又は非置換のＣ１－Ｃ８アルキル基、又はハロゲン原子を表す。
別の好ましい例で、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14及びＲ15は、それぞれ独立して、水素原子、置換又は非置換のＣ１－Ｃ６アルキル基、又はハロゲン原子を表す。
別の好ましい例で、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14及びＲ15は、それぞれ独立して、水素原子、置換又は非置換のＣ１－Ｃ４アルキル基、又はハロゲン原子を表す。
別の好ましい例で、Ｒ9とＲ10は、結合して置換又は非置換の３－１０員ヘテロシクロアルキル環を形成する。
別の好ましい例で、Ｒ9とＲ10は、結合して置換又は非置換の３－８員ヘテロシクロアルキル環を形成する。
別の好ましい例で、Ｒ9とＲ10は、結合して置換又は非置換の５－８員ヘテロシクロアルキル環を形成する。
別の好ましい例で、Ｒ9とＲ10は、結合して置換又は非置換の５－７員ヘテロシクロアルキル環を形成する。
別の好ましい例で、Ｒ9とＲ10は、結合して置換又は非置換の３員ヘテロシクロアルキル環、置換又は非置換の４員ヘテロシクロアルキル環、置換又は非置換の５員ヘテロシクロアルキル環、置換又は非置換の６員ヘテロシクロアルキル環、置換又は非置換の７員ヘテロシクロアルキル環、置換又は非置換の８員ヘテロシクロアルキル環、置換又は非置換の９員ヘテロシクロアルキル環、置換又は非置換の１０員ヘテロシクロアルキル環、置換又は非置換の１１員ヘテロシクロアルキル環、又は置換又は非置換の１２員ヘテロシクロアルキル環を形成する。
別の好ましい例で、Ｒ9とＲ10は、結合して置換又は非置換の
別の好ましい例で、Ｗ1は、Ｏ又はＳを表す。
別の好ましい例で、Ｗ2は、Ｏ又はＳを表す。
別の好ましい例で、Ｒ16は、水素原子、ハロゲン原子、置換又は非置換のＣ１－Ｃ１２アルキル基又は置換又は非置換のＣ３－Ｃ１２シクロアルキル基を表す。
別の好ましい例で、Ｒ16は、水素原子、ハロゲン原子、置換又は非置換のＣ１－Ｃ１０アルキル基又は置換又は非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基を表す。
別の好ましい例で、Ｒ16は、水素原子、ハロゲン原子、置換又は非置換のＣ１－Ｃ８アルキル基又は置換又は非置換のＣ３－Ｃ８シクロアルキル基を表す。
別の好ましい例で、Ｒ16は、水素原子、ハロゲン原子、置換又は非置換のＣ１－Ｃ６アルキル基又は置換又は非置換のＣ３－Ｃ６シクロアルキル基を表す。
別の好ましい例で、Ｒ16は、水素原子、ハロゲン原子、置換又は非置換のＣ１－Ｃ４アルキル基又は置換又は非置換のＣ３－Ｃ６シクロアルキル基を表す。
別の好ましい例で、Ｒ16は、水素原子、ハロゲン原子、置換又は非置換のＣ１－Ｃ２アルキル基又は置換又は非置換のＣ３－Ｃ６シクロアルキル基を表す。
別の好ましい例で、Ｒ16は、水素原子、置換又は非置換のメチル基、置換又は非置換のエチル基、置換又は非置換のプロピル基又は置換又は非置換のブチル基を表す。
別の好ましい例で、Ｒ16は、水素原子又はメチル基を表す。
別の好ましい例で、Ｒ17は、水素原子又は置換又は非置換のＣ１－Ｃ８アルキル基を表す。
別の好ましい例で、Ｒ17は、水素原子又は置換又は非置換のＣ１－Ｃ６アルキル基を表す。
別の好ましい例で、Ｒ17は、水素原子又は置換又は非置換のＣ１－Ｃ４アルキル基を表す。
別の好ましい例で、式Ｉの前記化合物は光学活性を有しないか、光学活性を有する。
別の好ましい例で、式Ｉの前記化合物はキラル炭素原子を有しないか、キラル炭素原子を有する。
別の好ましい例で、式Ｉの前記化合物は１つのキラル炭素原子を有する。
別の好ましい例で、式Ｉの前記化合物の構造は、ラセミ体、Ｒ型構造又はＳ型構造である。
別の好ましい例で、式Ｉの前記化合物の化学構造式は、式Ｉ－１の通りである。
ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14和Ｒ15は、それぞれ独立して上記に定義の通りである。
別の好ましい例で、「＊」は化合物の構造を表す。
別の好ましい例で、「＊」は化合物の構造がラセミ体、Ｒ型構造又はＳ型構造であることを示す。
別の好ましい例で、「＊」はキラル炭素原子を表す。
別の好ましい例で、前記キラル炭素原子の構造はラセミ体、Ｒ型構造又はＳ型構造である。
別の好ましい例で、前記キラル炭素原子の構造はＲ型構造及び／又はＳ型構造である。
別の好ましい例で、前記キラル炭素原子の構造がＲ型構造及びＳ型構造であるのとは、ラセミ体の構造を指す。
別の好ましい例で、式Ｉの前記化合物の化学構造式は、式Ｉ－２の通りである。
ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ17、Ｗ1及びＷ2は、それぞれ独立して上記に定義の通りである。
別の好ましい例で、式Ｉの前記化合物の化学構造式は、式Ｉ－３の通りである。
ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ17、Ｗ1、Ｗ2及び＊は、それぞれ独立して上記に定義の通りである。
別の好ましい例で、式Ｉの前記化合物の薬学的に許容される塩は式Ｉの化合物が酸と形成した塩を含む。
別の好ましい例で、前記酸は、塩酸、ガラクタル酸、Ｄ－グルクロン酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ヨウ素化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、アスパラギン酸及びグルタミン酸うちの１つ又は複数を含む。
別の好ましい例で、式Ｉの前記化合物の薬学的に許容される塩は、式Ｉの前記化合物が、塩酸、ガラクタル酸、Ｄ－グルクロン酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ヨウ素化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、アスパラギン酸及びグルタミン酸のうちの１つ又は複数と形成した塩を含む。
別の好ましい例で、式Ｉの前記化合物の薬学的に許容される塩は、式Ｉの前記化合物が、塩酸、ガラクタル酸、Ｄ－グルクロン酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ヨウ素化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、アスパラギン酸又はグルタミン酸と形成した塩を含む。
別の好ましい例で、式Ｉの前記化合物の薬学的に許容される塩の塩基は、酸が１つのＨ+を失って形成した塩基を含む。
別の好ましい例で、式Ｉの前記化合物の薬学的に許容される塩の塩基は、塩酸、ガラクタル酸、Ｄ－グルクロン酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ヨウ素化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、アスパラギン酸又はグルタミン酸が１つのＨ+を失って形成した塩基を含む。
別の好ましい例で、式Ｉの前記化合物の薬学的に許容される塩の塩基は、Ｆ-、Ｃｌ-、Ｂｒ-、Ｉ-、ＨＣＯＯ-、ＣＨ3ＣＯＯ-、ＳＯ4 2-又はＮＯ3 -を含む。
別の好ましい例で、式Ｉの前記化合物、又はそれの光学異性体又はラセミ体、又はそれの溶媒和物、又はそれの薬学的に許容される塩、又はそれの重水素化化合物の化学構造式は、次の通りである。
別の好ましい例で、前記腫瘍はヒト由来の腫瘍である。
別の好ましい例で、前記腫瘍はヒトの腫瘍である。
別の好ましい例で、前記腫瘍は糸粒体の膜透過性遷移孔が低発現されるか未発現されるか低活性化するか不活性化する腫瘍を含む。
別の好ましい例で、前記腫瘍はペプチジルプロリル異性化酵素Ｆが低発現されるか未発現されるか低活性化するか不活性化する腫瘍を含む。
別の好ましい例で、ペプチジルプロリル異性化酵素Ｆは、それのタンパク質番号がＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔ： Ｐ３０４０５であり、それの遺伝子番号がＮＣＢＩ Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ： １０１０５である。
別の好ましい例で、糸粒体の膜透過性遷移孔が低発現されるか低活性化する前記腫瘍は、腫瘍細胞の糸粒体の膜透過性遷移孔の発現量又は活性度が同類細胞又は正常細胞（例えば、癌化膀胱組織細胞）中の糸粒体の膜透過性遷移孔の発現量又は活性度よりも小さくなる腫瘍を指す。
別の好ましい例で、糸粒体の膜透過性遷移孔が低発現されるか低活性化する前記腫瘍は、某細胞（例えば、腫瘍細胞）の糸粒体の膜透過性遷移孔の発現量又は活性度Ｈ１と同類細胞又は正常細胞（例えば、癌化膀胱組織細胞）中の糸粒体の膜透過性遷移孔の発現量又は活性度Ｈ０との間の比率（Ｈ１／Ｈ０）が＜１．０となり、好ましく≦０．８となり、それからもっと好ましく≦０．７、≦０．６、≦０．５、≦０．４、≦０．３、≦０．２、≦０．１、≦０．０５、≦０．０１、≦０．００５、≦０．００１、≦０．０００１、≦０．００００１、≦０．０００００１又は≦０．００００００１となる腫瘍を指す。
別の好ましい例で、前記某細胞は腫瘍細胞を含む。
別の好ましい例で、同一の細胞は同類細胞を指す。
別の好ましい例で、前記同類細胞は同じ種類の細胞を含む。
別の好ましい例で、前記同類細胞は同類の腫瘍細胞を含む。
別の好ましい例で、前記同類細胞は同じ種類の腫瘍細胞を含む。
別の好ましい例で、前記同類細胞は、糸粒体の膜透過性遷移孔が正常に発現されるか高発現されるか正常に活性化するか高活性化する細胞（同類の腫瘍細胞）を指す。
別の好ましい例で、前記同類細胞は、同じ種類の細胞、それでも糸粒体の膜透過性遷移孔が正常に発現されるか高発現されるか正常に活性化するか高活性化する細胞（同類の腫瘍細胞）を指す。
別の好ましい例で、前記正常細胞は正常な組織細胞（例えば、腫瘍細胞由来細胞、腫瘍隣接細胞又は癌化膀胱組織細胞）を指す。
別の好ましい例で、前記正常細胞は糸粒体の膜透過性遷移孔が正常に発現されるか正常に活性化する正常な組織細胞（例えば、腫瘍細胞由来細胞、腫瘍隣接細胞又は癌化膀胱組織細胞）を指す。
別の好ましい例で、Ｈ０は糸粒体の膜透過性遷移孔が正常に発現されるか高発現されるか正常に活性化するか高活性化する細胞の糸粒体の膜透過性遷移孔の発現量又は活性度を表す。
別の好ましい例で、糸粒体の膜透過性遷移孔が正常に発現されるか高発現されるか正常に活性化するか高活性化する前記細胞は、式Ｉの化合物、又はそれの光学異性体又はラセミ体、又はそれの溶媒和物、又はそれの薬学的に許容される塩、又はそれの重水素化化合物に不敏感である細胞を含む。
別の好ましい例で、ペプチジルプロリル異性化酵素Ｆが低発現されるか低活性化する前記腫瘍は、腫瘍細胞のペプチジルプロリル異性化酵素Ｆの発現量又は活性度が同類細胞又は正常細胞（例えば、癌化膀胱組織細胞）中のペプチジルプロリル異性化酵素Ｆの発現量又は活性度よりも小さくなる腫瘍を指す。
別の好ましい例で、ペプチジルプロリル異性化酵素Ｆが低発現されるか低活性化する前記腫瘍は、某細胞（例えば、腫瘍細胞）のペプチジルプロリル異性化酵素Ｆの発現量又は活性度Ｐ１と同類細胞又は正常細胞（例えば、癌化膀胱組織細胞）中のペプチジルプロリル異性化酵素Ｆの発現量又は活性度Ｐ０との間の比率（Ｐ１／Ｐ０）が＜１．０となり、好ましく≦０．８となり、それからもっと好ましく≦０．７、≦０．６、≦０．５、≦０．４、≦０．３、≦０．２、≦０．１、≦０．０５、≦０．０１、≦０．００５、≦０．００１、≦０．０００１、≦０．００００１、≦０．０００００１又は≦０．００００００１となる腫瘍を指す。
別の好ましい例で、同一の細胞は同類細胞を指す。
別の好ましい例で、前記同類細胞は同じ種類の細胞を含む。
別の好ましい例で、前記同類細胞は同類の腫瘍細胞を含む。
別の好ましい例で、前記同類細胞は同じ種類の腫瘍細胞を含む。
別の好ましい例で、前記同類細胞は、ペプチジルプロリル異性化酵素Ｆが正常に発現されるか高発現されるか正常に活性化するか高活性化する細胞（同類の腫瘍細胞）を指す。
別の好ましい例で、前記同類細胞は、同じ種類の細胞、それでもペプチジルプロリル異性化酵素Ｆが正常に発現されるか高発現されるか正常に活性化するか高活性化する細胞（同類の腫瘍細胞）を指す。
別の好ましい例で、前記正常細胞はペプチジルプロリル異性化酵素Ｆが正常に発現されるか正常に活性化する正常な組織細胞（例えば、腫瘍細胞由来細胞、腫瘍隣接細胞又は癌化膀胱組織細胞）を指す。
別の好ましい例で、Ｐ０はペプチジルプロリル異性化酵素Ｆが正常に発現されるか高発現されるか正常に活性化するか高活性化する細胞のペプチジルプロリル異性化酵素Ｆの発現量又は活性度を表す。
別の好ましい例で、ペプチジルプロリル異性化酵素Ｆが正常に発現されるか高発現されるか正常に活性化するか高活性化する前記細胞は、式Ｉの化合物、又はそれの光学異性体又はラセミ体、又はそれの溶媒和物、又はそれの薬学的に許容される塩、又はそれの重水素化化合物に不敏感である細胞を含む。
別の好ましい例で、糸粒体の膜透過性遷移孔を低発現するか未発現するか低性化させるか不活性化させる前記腫瘍は、糸粒体の膜透過性遷移孔の抑制剤を与えることで出来る。
別の好ましい例で、ペプチジルプロリル異性化酵素Ｆを低発現するか未発現するか低性化させるか不活性化させる前記腫瘍は、ペプチジルプロリル異性化酵素Ｆの抑制剤を与えることで出来る。
別の好ましい例で、前記抑制剤は特異性を有する抑制剤を含む。
別の好ましい例で、糸粒体の膜透過性遷移孔の前記抑制剤は腫瘍の糸粒体の膜透過性遷移孔が低発現できるか未発現できるか低活性化できるか不活性化できる抑制剤を含む。
別の好ましい例で、ペプチジルプロリル異性化酵素Ｆの前記抑制剤は腫瘍のペプチジルプロリル異性化酵素Ｆが低発現できるか未発現できるか低活性化できるか不活性化できる抑制剤を含む。
別の好ましい例で、糸粒体の膜透過性遷移孔の前記抑制剤は、Ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ Ａ、ＣｙＰ－Ｄタンパク質抑制剤、過酸化物捕捉剤又はこれらの組合から選択される。
別の好ましい例で、ペプチジルプロリル異性化酵素Ｆの前記抑制剤はｓｈＲＮＡを含む。
別の好ましい例で、ｓｈＲＮＡのヌクレオチド配列はＧＴＴＣＴＴＣＡＴＣＴＧＣＡＣＣＡＴＡＡＡである。
別の好ましい例で、前記腫瘍はＮＮＭＴ遺伝子が低発現又は未発現される腫瘍を含む。
別の好ましい例で、前記腫瘍はＤＮＡメチル化酵素が高発現される腫瘍を含む。
別の好ましい例で、前記ＤＮＡメチル化酵素は、ＤＮＭＴ１、ＤＮＭＴ３ａ、ＤＮＭＴ３ｂ又はこれらの組合から選択される。
別の好ましい例で、前記腫瘍はＤＮＭＴ１が高発現される腫瘍を含む。
別の好ましい例で、前記腫瘍はＤＮＭＴ３ａが高発現される腫瘍を含む。
別の好ましい例で、前記腫瘍はＤＮＭＴ３ｂが高発現される腫瘍を含む。
別の好ましい例で、前記腫瘍はＵＨＲＦ１が高発現される腫瘍を含む。
別の好ましい例で、前記腫瘍はＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位の高メチル化及び／又はＮＮＭＴ遺伝子領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位の高メチル化がある腫瘍を含む。
別の好ましい例で、前記腫瘍はＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位が高メチル化される腫瘍を含む。
別の好ましい例で、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位の前記メチル化は、ＮＮＭＴ遺伝子のシトシンのヌクレオチド部位のメチル化を指す。
別の好ましい例で、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位の前記メチル化は、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチドのシトシンのメチル化を指す。
別の好ましい例で、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位の前記メチル化は、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチドのシトシン上の第５位炭素原子のメチル化を指す。
別の好ましい例で、前記腫瘍はＮＮＭＴ遺伝子領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位が高メチル化される腫瘍を含む。
別の好ましい例で、ＮＮＭＴ遺伝子領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位の前記メチル化はＮＮＭＴ遺伝子領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位のシトシンのヌクレオチド部位のメチル化を指す。
別の好ましい例で、ＮＮＭＴ遺伝子領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位の前記メチル化はＮＮＭＴ遺伝子領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位のヌクレオチドのシトシンのメチル化を指す。
別の好ましい例で、ＮＮＭＴ遺伝子領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位の前記メチル化はＮＮＭＴ遺伝子領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位のヌクレオチドのシトシン上の第５位炭素原子のメチル化を指す。
別の好ましい例で、前記ＮＮＭＴ遺伝子はヒト由来のＮＮＭＴ遺伝子である。
別の好ましい例で、前記ＮＮＭＴ遺伝子はヒトのＮＮＭＴ遺伝子である。
別の好ましい例で、ＮＮＭＴ遺伝子が低発現又は未発現される前記腫瘍は、当該腫瘍から抽出された１μｇのタンパク質においてＮＮＭＴタンパク質をＮＮＭＴ抗体で検出できない腫瘍、それからもっと好ましく当該腫瘍から抽出された５μｇのタンパク質においてＮＮＭＴタンパク質をＮＮＭＴ抗体で検出できない腫瘍、それからもっと好ましく当該腫瘍から抽出された１０μｇのタンパク質においてＮＮＭＴタンパク質をＮＮＭＴ抗体で検出できない腫瘍、それからもっと好ましく当該腫瘍から抽出された１００μｇのタンパク質においてＮＮＭＴタンパク質をＮＮＭＴ抗体で検出できない腫瘍、それからもっと好ましく当該腫瘍から抽出された１０００μｇのタンパク質においてＮＮＭＴタンパク質をＮＮＭＴ抗体で検出できない腫瘍を指す。
別の好ましい例で、ＮＮＭＴ遺伝子が低発現又は未発現される前記腫瘍は、腫瘍細胞のＮＮＭＴ遺伝子の発現量が同類細胞又は正常細胞中のＮＮＭＴ遺伝子の発現量よりも小さくなる腫瘍を指す。
別の好ましい例で、ＮＮＭＴ遺伝子が低発現又は未発現される前記腫瘍は、腫瘍細胞のＮＮＭＴ遺伝子の発現量Ｅ１と同類細胞又は正常細胞中のＮＮＭＴ遺伝子の発現量Ｅ０との間の比率（Ｅ１／Ｅ０）が＜１．０となる腫瘍を指す。
別の好ましい例で、ＮＮＭＴ遺伝子が低発現又は未発現される前記腫瘍は、某細胞（例えば、腫瘍細胞）のＮＮＭＴ遺伝子の発現量Ｅ１と同類細胞又は正常細胞中のＮＮＭＴ遺伝子の発現量Ｅ０との間の比率（Ｅ１／Ｅ０）が＜１．０となり、好ましく≦０．７となり、それからもっと好ましく≦０．６、≦０．５、≦０．４、≦０．３、≦０．２、≦０．１、≦０．０５、≦０．０１、≦０．００５、≦０．００１、≦０．０００１、≦０．００００１、≦０．０００００１又は≦０．００００００１となる腫瘍を指す。
別の好ましい例で、前記某細胞は腫瘍細胞を含む。
別の好ましい例で、前記同類細胞は同じ種類の細胞を含む。
別の好ましい例で、前記同類細胞は同類の腫瘍細胞を含む。
別の好ましい例で、前記同類細胞は同じ種類の腫瘍細胞を含む。
別の好ましい例で、前記同類細胞は、ＮＮＭＴ遺伝子が正常に発現されるか高発現される細胞（同類の腫瘍細胞）を指す。
別の好ましい例で、前記同類細胞は、同じ種類の細胞、それでもＮＮＭＴ遺伝子が正常に発現されるか高発現される細胞を含む。
別の好ましい例で、前記正常細胞は正常な組織細胞（例えば、腫瘍細胞由来細胞、腫瘍隣接細胞又は癌化膀胱組織細胞）を指す。
別の好ましい例で、前記正常細胞はＮＮＭＴ遺伝子が正常に発現される正常な組織細胞（例えば、腫瘍細胞由来細胞、腫瘍隣接細胞又は癌化膀胱組織細胞）を指す。
別の好ましい例で、Ｅ０はＮＮＭＴ遺伝子が正常に発現されるか高発現される細胞のＮＮＭＴ遺伝子の発現量である。
別の好ましい例で、ＮＮＭＴ遺伝子が正常に発現されるか高発現される前記細胞は、式Ｉの化合物、又はそれの光学異性体又はラセミ体、又はそれの溶媒和物、又はそれの薬学的に許容される塩、又はそれの重水素化化合物に不敏感である細胞を含む。
別の好ましい例で、ＤＮＡメチル化酵素が高発現される前記腫瘍は、当該腫瘍から抽出された２０μｇのタンパク質においてＤＮＡメチル化酵素をＤＮＡメチル化酵素抗体で検出できる腫瘍、それからもっと好ましく当該腫瘍から抽出された５μｇのタンパク質においてＤＮＡメチル化酵素をＤＮＡメチル化酵素抗体で検出できる腫瘍、それからもっと好ましく当該腫瘍から抽出された１μｇのタンパク質においてＤＮＡメチル化酵素をＤＮＡメチル化酵素抗体で検出できる腫瘍、それからもっと好ましく当該腫瘍から抽出された０．２μｇのタンパク質においてＤＮＡメチル化酵素をＤＮＡメチル化酵素抗体で検出できる腫瘍、それからもっと好ましく当該腫瘍から抽出された０．０５μｇのタンパク質においてＤＮＡメチル化酵素をＤＮＡメチル化酵素抗体で検出できる腫瘍、それからもっと好ましく当該腫瘍から抽出された０．０１μｇのタンパク質においてＤＮＡメチル化酵素をＤＮＡメチル化酵素抗体で検出できる腫瘍を指す。
別の好ましい例で、ＤＮＡメチル化酵素が高発現される前記腫瘍は、腫瘍細胞のＤＮＡメチル化酵素の発現量が同類細胞又は正常細胞中のＤＮＡメチル化酵素の発現量よりも大きくなる腫瘍を指す。
別の好ましい例で、ＤＮＡメチル化酵素が高発現される前記腫瘍は、腫瘍細胞のＤＮＡメチル化酵素の発現量Ａ１と同類細胞又は正常細胞中のＤＮＡメチル化酵素の発現量Ａ０との間の比率（Ａ１／Ａ０）が＞１．０となり、好ましく≧１．２又は≧１．５となり、それからもっと好ましく≧２、≧３、≧５、≧８、≧１０、≧１５、≧２０、≧３０又は≧５０となり、例えば、２－５０となる腫瘍を指す。
別の好ましい例で、前記同類細胞は同じ種類の細胞を含む。
別の好ましい例で、前記同類細胞は同類の腫瘍細胞を含む。
別の好ましい例で、前記同類細胞は同じ種類の腫瘍細胞を含む。
別の好ましい例で、前記同類細胞は、ＤＮＡメチル化酵素が正常に発現されるか低発現される細胞（例えば、同類の腫瘍細胞）を指す。
別の好ましい例で、前記同類細胞は、同じ種類の細胞、それでもＤＮＡメチル化酵素が正常に発現されるか低発現される細胞を含む。
別の好ましい例で、前記正常細胞は、正常な組織細胞（例えば、腫瘍細胞由来細胞、腫瘍隣接細胞又は癌化膀胱組織細胞）を指す。
別の好ましい例で、前記正常細胞は、ＤＮＡメチル化酵素が正常に発現される正常な組織細胞（例えば、腫瘍細胞由来細胞、腫瘍隣接細胞又は癌化膀胱組織細胞）を指す。
別の好ましい例で、Ａ０はＤＮＡメチル化酵素が正常に発現されるか低発現される細胞のＤＮＡメチル化酵素の発現量である。
別の好ましい例で、ＤＮＡメチル化酵素が正常に発現されるか低発現される前記細胞は、式Ｉの化合物、又はそれの光学異性体又はラセミ体、又はそれの溶媒和物、又はそれの薬学的に許容される塩、又はそれの重水素化化合物に不敏感である細胞を含む。
別の好ましい例で、ＤＮＭＴ１が高発現される前記腫瘍は、当該腫瘍から抽出された２０μｇのタンパク質においてＤＮＭＴ１タンパク質をＤＮＭＴ１抗体で検出できる腫瘍、それからもっと好ましく当該腫瘍から抽出された５μｇのタンパク質においてＤＮＭＴ１タンパク質をＤＮＭＴ１抗体で検出できる腫瘍、それからもっと好ましく当該腫瘍から抽出された１μｇのタンパク質においてＤＮＭＴ１タンパク質をＤＮＭＴ１抗体で検出できる腫瘍、それからもっと好ましく当該腫瘍から抽出された０．２μｇのタンパク質においてＤＮＭＴ１タンパク質をＤＮＭＴ１抗体で検出できる腫瘍、それからもっと好ましく当該腫瘍から抽出された０．０５μｇのタンパク質においてＤＮＭＴ１タンパク質をＤＮＭＴ１抗体で検出できる腫瘍、それからもっと好ましく当該腫瘍から抽出された０．０１μｇのタンパク質においてＤＮＭＴ１タンパク質をＤＮＭＴ１抗体で検出できる腫瘍を指す。
別の好ましい例で、ＤＮＭＴ１が高発現される前記腫瘍は、腫瘍細胞のＤＮＭＴ１の発現量が同類細胞又は正常細胞中のＤＮＭＴ１の発現量よりも大きくなる腫瘍を指す。
別の好ましい例で、ＤＮＭＴ１が高発現される前記腫瘍は、腫瘍細胞のＤＮＭＴ１の発現量Ｂ１と同類細胞又は正常細胞中のＤＮＭＴ１の発現量Ｂ０との間の比率（Ｂ１／Ｂ０）が＞１．０となり、好ましく≧１．２又は≧１．５となり、それからもっと好ましく≧２、≧３、≧５、≧８、≧１０、≧１５、≧２０、≧３０又は≧５０となり、例えば、２－５０となる腫瘍を指す。
別の好ましい例で、前記同類細胞は同じ種類の細胞を含む。
別の好ましい例で、前記同類細胞は同類の腫瘍細胞を含む。
別の好ましい例で、前記同類細胞は同じ種類の腫瘍細胞を含む。
別の好ましい例で、前記同類細胞は、ＤＮＭＴ１が正常に発現されるか低発現される細胞（例えば、同類の腫瘍細胞）を指す。
別の好ましい例で、前記同類細胞は、同じ種類の細胞、それでもＤＮＭＴ１が正常に発現されるか低発現される細胞を含む。
別の好ましい例で、前記正常細胞は正常な組織細胞（例えば、腫瘍細胞由来細胞、腫瘍隣接細胞又は癌化膀胱組織細胞）を指す。
別の好ましい例で、前記正常細胞はＤＮＭＴ１が正常に発現される正常な組織細胞（例えば、腫瘍細胞由来細胞、腫瘍隣接細胞又は癌化膀胱組織細胞）を指す。
別の好ましい例で、Ｂ０はＤＮＭＴ１が正常に発現されるか低発現される細胞のＤＮＭＴ１の発現量である。
別の好ましい例で、ＤＮＭＴ１が正常に発現されるか低発現される前記細胞は、式Ｉの化合物、又はそれの光学異性体又はラセミ体、又はそれの溶媒和物、又はそれの薬学的に許容される塩、又はそれの重水素化化合物に不敏感である細胞を含む。
別の好ましい例で、ＤＮＭＴ３ａが高発現される腫瘍前記は、当該腫瘍から抽出された２０μｇのタンパク質においてＤＮＭＴ３ａタンパク質をＤＮＭＴ３ａ抗体で検出できる腫瘍、それからもっと好ましく当該腫瘍から抽出された５μｇのタンパク質においてＤＮＭＴ３ａタンパク質をＤＮＭＴ３ａ抗体で検出できる腫瘍、それからもっと好ましく当該腫瘍から抽出された１μｇのタンパク質においてＤＮＭＴ３ａタンパク質をＤＮＭＴ３ａ抗体で検出できる腫瘍、それからもっと好ましく当該腫瘍から抽出された０．２μｇのタンパク質においてＤＮＭＴ３ａタンパク質をＤＮＭＴ３ａ抗体で検出できる腫瘍、それからもっと好ましく当該腫瘍から抽出された０．０５μｇのタンパク質においてＤＮＭＴ３ａタンパク質をＤＮＭＴ３ａ抗体で検出できる腫瘍、それからもっと好ましく当該腫瘍から抽出された０．０１μｇのタンパク質においてＤＮＭＴ３ａタンパク質をＤＮＭＴ３ａ抗体で検出できる腫瘍を指す。
別の好ましい例で、ＤＮＭＴ３ａが高発現される腫瘍前記は、腫瘍細胞のＤＮＭＴ３ａの発現量が同類細胞又は正常細胞中のＤＮＭＴ３ａの発現量よりも大きくなる腫瘍を指す。
別の好ましい例で、ＤＮＭＴ３ａが高発現される前記腫瘍は、腫瘍細胞のＤＮＭＴ３ａの発現量Ｃ１と同類細胞又は正常細胞中のＤＮＭＴ３ａの発現量Ｃ０との間の比率（Ｃ１／Ｃ０）が＞１．０となり、好ましく≧１．２又は≧１．５となり、それからもっと好ましく≧２、≧３、≧５、≧８、≧１０、≧１５、≧２０、≧３０又は≧５０となり、例えば、２－５０となる腫瘍を指す。
別の好ましい例で、前記同類細胞は同じ種類の細胞を含む。
別の好ましい例で、前記同類細胞は同類の腫瘍細胞を含む。
別の好ましい例で、前記同類細胞は同じ種類の腫瘍細胞を含む。
別の好ましい例で、前記同類細胞は、ＤＮＭＴ３ａが正常に発現されるか低発現される細胞（例えば、同類の腫瘍細胞）を指す。
別の好ましい例で、前記同類細胞は、同じ種類の細胞、それでもＤＮＭＴ３ａが正常に発現されるか低発現される細胞を含む。
別の好ましい例で、前記正常細胞は正常な組織細胞（例えば、腫瘍細胞由来細胞、腫瘍隣接細胞又は癌化膀胱組織細胞）を指す。
別の好ましい例で、前記正常細胞はＤＮＭＴ３ａが正常に発現される正常な組織細胞（例えば、腫瘍細胞由来細胞、腫瘍隣接細胞又は癌化膀胱組織細胞）を指す。
別の好ましい例で、Ｃ０はＤＮＭＴ３ａが正常に発現されるか低発現される細胞のＤＮＭＴ３ａの発現量である。
別の好ましい例で、ＤＮＭＴ３ａが正常に発現されるか低発現される前記細胞は、式Ｉの化合物、又はそれの光学異性体又はラセミ体、又はそれの溶媒和物、又はそれの薬学的に許容される塩、又はそれの重水素化化合物に不敏感である細胞を含む。
別の好ましい例で、ＤＮＭＴ３ｂが高発現される前記腫瘍は、当該腫瘍から抽出された２０μｇのタンパク質においてＤＮＭＴ３ｂタンパク質をＤＮＭＴ３ｂ抗体で検出できる腫瘍、それからもっと好ましく当該腫瘍から抽出された５μｇのタンパク質においてＤＮＭＴ３ｂタンパク質をＤＮＭＴ３ｂ抗体で検出できる腫瘍、それからもっと好ましく当該腫瘍から抽出された１μｇのタンパク質においてＤＮＭＴ３ｂタンパク質をＤＮＭＴ３ｂ抗体で検出できる腫瘍、それからもっと好ましく当該腫瘍から抽出された０．２μｇのタンパク質においてＤＮＭＴ３ｂタンパク質をＤＮＭＴ３ｂ抗体で検出できる腫瘍、それからもっと好ましく当該腫瘍から抽出された０．０５μｇのタンパク質においてＤＮＭＴ３ｂタンパク質をＤＮＭＴ３ｂ抗体で検出できる腫瘍、それからもっと好ましく当該腫瘍から抽出された０．０１μｇのタンパク質においてＤＮＭＴ３ｂタンパク質をＤＮＭＴ３ｂ抗体で検出できる腫瘍を指す。
別の好ましい例で、ＤＮＭＴ３ｂが高発現される前記腫瘍は、腫瘍細胞のＤＮＭＴ３ｂの発現量が同類細胞又は正常細胞中のＤＮＭＴ３ｂの発現量よりも大きくなる腫瘍を指す。
別の好ましい例で、ＤＮＭＴ３ｂが高発現される前記腫瘍は、腫瘍細胞のＤＮＭＴ３ｂの発現量Ｄ１と同類細胞又は正常細胞中のＤＮＭＴ３ｂの発現量Ｄ０との間の比率（Ｄ１／Ｄ０）が＞１．０となり、好ましく≧１．２又は≧１．５となり、それからもっと好ましく≧２、≧３、≧５、≧８、≧１０、≧１５、≧２０、≧３０又は≧５０となり、例えば、２－５０となる腫瘍を指す。
別の好ましい例で、前記同類細胞は同じ種類の細胞を含む。
別の好ましい例で、前記同類細胞は同類の腫瘍細胞を含む。
別の好ましい例で、前記同類細胞は同じ種類の腫瘍細胞を含む。
別の好ましい例で、前記同類細胞は、ＤＮＭＴ３ｂが正常に発現されるか低発現される細胞（同類の腫瘍細胞）を指す。
別の好ましい例で、前記同類細胞は、同じ種類の細胞、それでもＤＮＭＴ３ｂが正常に発現されるか低発現される細胞を含む。
別の好ましい例で、前記正常細胞は正常な組織細胞（例えば、腫瘍細胞由来細胞、腫瘍隣接細胞又は癌化膀胱組織細胞）を指す。
別の好ましい例で、前記正常細胞はＤＮＭＴ３ｂが正常に発現される正常な組織細胞（例えば、腫瘍細胞由来細胞、腫瘍隣接細胞又は癌化膀胱組織細胞）を指す。
別の好ましい例で、Ｄ０はＤＮＭＴ３ｂが正常に発現されるか低発現される細胞のＤＮＭＴ３ｂの発現量である。
別の好ましい例で、ＤＮＭＴ３ｂが正常に発現されるか低発現される前記細胞は、式Ｉの化合物、又はそれの光学異性体又はラセミ体、又はそれの溶媒和物、又はそれの薬学的に許容される塩、又はそれの重水素化化合物に不敏感である細胞を含む。
別の好ましい例で、前記のＵＨＲＦ１が高発現される腫瘍は、当該腫瘍から抽出された２０μｇのタンパク質においてＵＨＲＦ１タンパク質をＵＨＲＦ１抗体で検出できる腫瘍、それからもっと好ましく当該腫瘍から抽出された５μｇのタンパク質においてＵＨＲＦ１タンパク質をＵＨＲＦ１抗体で検出できる腫瘍、それからもっと好ましく当該腫瘍から抽出された１μｇのタンパク質においてＵＨＲＦ１タンパク質をＵＨＲＦ１抗体で検出できる腫瘍、それからもっと好ましく当該腫瘍から抽出された０．２μｇのタンパク質においてＵＨＲＦ１タンパク質をＵＨＲＦ１抗体で検出できる腫瘍、それからもっと好ましく当該腫瘍から抽出された０．０５μｇのタンパク質においてＵＨＲＦ１タンパク質をＵＨＲＦ１抗体で検出できる腫瘍、それからもっと好ましく当該腫瘍から抽出された０．０１μｇのタンパク質においてＵＨＲＦ１タンパク質をＵＨＲＦ１抗体で検出できる腫瘍を指す。
別の好ましい例で、ＵＨＲＦ１が高発現される前記腫瘍は、腫瘍細胞のＵＨＲＦ１の発現量が同類細胞又は正常細胞中のＵＨＲＦ１の発現量よりも大きくなる腫瘍を指す。
別の好ましい例で、ＵＨＲＦ１が高発現される前記腫瘍は、腫瘍細胞のＵＨＲＦ１の発現量Ｆ１と同類細胞又は正常細胞中のＵＨＲＦ１の発現量Ｆ０との間の比率（Ｆ１／Ｆ０）が＞１．０となり、好ましく≧１．２又は≧１．５となり、それからもっと好ましく≧２、≧３、≧５、≧８、≧１０、≧１５、≧２０、≧３０又は≧５０となり、例えば、２－５０となる腫瘍を指す。
別の好ましい例で、前記同類細胞は同じ種類の細胞を含む。
別の好ましい例で、前記同類細胞は同類の腫瘍細胞を含む。
別の好ましい例で、前記同類細胞は同じ種類の腫瘍細胞を含む。
別の好ましい例で、前記同類細胞は、ＵＨＲＦ１が正常に発現されるか低発現される細胞（同類の腫瘍細胞）を指す。
別の好ましい例で、前記同類細胞は、同じ種類の細胞、それでもＵＨＲＦ１が正常に発現されるか低発現される細胞を含む。
別の好ましい例で、前記正常細胞は正常な組織細胞（例えば、腫瘍細胞由来細胞、腫瘍隣接細胞又は癌化膀胱組織細胞）を指す。
別の好ましい例で、前記正常細胞はＵＨＲＦ１が正常に発現される正常な組織細胞（例えば、腫瘍細胞由来細胞、腫瘍隣接細胞又は癌化膀胱組織細胞）を指す。
別の好ましい例で、Ｆ０はＵＨＲＦ１が正常に発現されるか低発現される細胞のＵＨＲＦ１の発現量である。
別の好ましい例で、ＵＨＲＦ１が正常に発現されるか低発現される前記細胞は、式Ｉの化合物、又はそれの光学異性体又はラセミ体、又はそれの溶媒和物、又はそれの薬学的に許容される塩、又はそれの重水素化化合物に不敏感である細胞を含む。
別の好ましい例で、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位が高メチル化される前記腫瘍は、某細胞（例えば、腫瘍細胞）のＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位のメチル化レベルが同類細胞又は正常細胞中のＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位のメチル化レベルよりも大きくする腫瘍を指す。
別の好ましい例で、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位が高メチル化される前記腫瘍は、某細胞（例えば、腫瘍細胞）のＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位のメチル化レベルＬ１と同類細胞又は正常細胞（例えば、癌化膀胱組織細胞）中のＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位のメチル化レベルＬ０との間の比率（Ｌ１／Ｌ０）が＞１．０となり、好ましく≧１．２又は≧１．５となり、それからもっと好ましく≧２、≧３、≧５、≧８、≧１０、≧１５、≧２０、≧３０又は≧５０となり、例えば、２－５０となる腫瘍を指す。
別の好ましい例で、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位が高メチル化される前記腫瘍は、某細胞（例えば、腫瘍細胞）のＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位のメチル化レベルが≧１％となり、好ましく≧３％、≧５％、≧１０％、≧１５％又は≧２０％となり、それからもっと好ましく≧２５％、≧３０％、≧４０％又は≧５０％となる腫瘍を指す。
別の好ましい例で、前記某細胞は腫瘍細胞を含む。
別の好ましい例で、前記同類細胞は同じ種類の細胞を含む。
別の好ましい例で、前記同類細胞は同類の腫瘍細胞を含む。
別の好ましい例で、前記同類細胞は同じ種類の腫瘍細胞を含む。
別の好ましい例で、前記同類細胞は、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位が正常にメチル化されるか低メチル化される細胞（同類の腫瘍細胞）を指す。
別の好ましい例で、前記同類細胞は、同じ種類の細胞、それでもＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位が正常にメチル化されるか低メチル化される細胞を含む。
別の好ましい例で、前記正常細胞は正常な組織細胞（例えば、腫瘍細胞由来細胞、腫瘍隣接細胞又は癌化膀胱組織細胞）を指す。
別の好ましい例で、前記正常細胞はＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位が正常にメチル化される正常な組織細胞（例えば、腫瘍細胞由来細胞、腫瘍隣接細胞又は癌化膀胱組織細胞）を指す。
別の好ましい例で、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位が正常にメチル化されるか低メチル化される前記細胞は、式Ｉの化合物、又はそれの光学異性体又はラセミ体、又はそれの溶媒和物、又はそれの薬学的に許容される塩、又はそれの重水素化化合物に不敏感である細胞を含む。
別の好ましい例で、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位が高メチル化される前記腫瘍は、某細胞（例えば、腫瘍細胞）のＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位のメチル化レベル（Ｍ％）が≧３％且つＭ１％以下となり、ここでＭ１が３～１００の任意の正整数である腫瘍を指す。
別の好ましい例で、Ｍ１は５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、８０、８５、９０、９５又は１００である。
別の好ましい例で、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位の前記メチル化レベルは、ＮＮＭＴ遺伝子領域のメチル化されるヌクレオチドの数とＮＮＭＴ遺伝子領域の全てのヌクレオチドの数との間の比率を指す。
別の好ましい例で、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位の前記メチル化レベルは、ＮＮＭＴ遺伝子プロモーター領域のヌクレオチド部位のメチル化レベルを含む。
別の好ましい例で、ＮＮＭＴ遺伝子プロモーター領域のヌクレオチド配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１に示される。
別の好ましい例で、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位の前記メチル化レベルは、ＮＮＭＴ遺伝子の転写開始部位の前１０５０ｂｐから転写開始部位の後ろ４９９ｂｐまでの領域内のヌクレオチド部位のメチル化レベルを含む。
別の好ましい例で、ＮＮＭＴ遺伝子の転写開始部位の前１０５０ｂｐから転写開始部位の後ろ４９９ｂｐまでの領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１に示されたヌクレオチド配列の９５１～２５００位である。
別の好ましい例で、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位の前記メチル化レベルは、ＮＮＭＴ遺伝子の転写開始部位の前１０５０ｂｐから転写開始部位の前１９３ｂｐまでの領域内のヌクレオチド部位のメチル化レベルを含む。
別の好ましい例で、ＮＮＭＴ遺伝子の転写開始部位の前１０５０ｂｐから転写開始部位の前１９３ｂｐまでの領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１に示されたヌクレオチド配列の９５１～１８０８位である。
別の好ましい例で、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位の前記メチル化レベルは、ＮＮＭＴ遺伝子の転写開始部位の前８４０ｂｐから転写開始部位の前４６９ｂｐまでの領域内のヌクレオチド部位のメチル化レベルを含む。
別の好ましい例で、ＮＮＭＴ遺伝子の転写開始部位の前８４０ｂｐから転写開始部位の前４６９ｂｐまでの領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１に示されたヌクレオチド配列の１１６１～１５３２位である。
別の好ましい例で、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位の前記メチル化レベルは、ヒト第１１染色体の１１４１６５６９５位と１１４１６５７３０位と１１４１６５７６９位と１１４１６５８０４位と１１４１６５９３８位と１１４１６６０５０位と１１４１６６０６６位の何れか２つの間の領域内（これらの２つの位の自体を含む）のヌクレオチド部位のメチル化レベルを含む。
別の好ましい例で、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位の前記メチル化レベルは、ヒト第１１染色体の１１４１６５６９５位と１１４１６５７３０位と１１４１６５７６９位と１１４１６５８０４位と１１４１６５９３８位と１１４１６６０５０位と１１４１６６０６６位のうちの１つ又は複数（例えば、２、３、４、５、６又は７）の部位のヌクレオチドのメチル化レベルを含む。
別の好ましい例で、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位の前記メチル化レベルは、ヒト第１１染色体の１１４１６５６９５位、ヒト第１１染色体の１１４１６５７３０位、ヒト第１１染色体の１１４１６５７６９位、ヒト第１１染色体の１１４１６５８０４位、ヒト第１１染色体の１１４１６５９３８位、ヒト第１１染色体の１１４１６６０５０位、ヒト第１１染色体の１１４１６６０６６位又はこれらの組合から選択される部位のヌクレオチドのメチル化レベルを含む。
別の好ましい例で、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位の前記メチル化レベルは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１ヌクレオチド配列の部位の第１１６１位と第１１９６位と第１２３５位と第１２７０位と第１４０４位と第１５１６位と第１５３２位の何れか２つの間の領域内（これらの２つの位の自体を含む）のヌクレオチド部位のメチル化レベルを含む。
別の好ましい例で、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位の前記メチル化レベルは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１ヌクレオチド配列の部位の第１１６１位と第１１９６位と第１２３５位と第１２７０位と第１４０４位と第１５１６位と第１５３２位のうちの１つ又は複数（例えば、２、３、４、５、６又は７）の部位のヌクレオチドのメチル化レベルを含む。
別の好ましい例で、ＮＮＭＴ遺伝子領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位の前記メチル化レベルは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１ヌクレオチド配列の部位の第１１６１位、第１１９６位、第１２３５位、第１２７０位、第１４０４位、第１５１６位、第１５３２位又はこれらの組合から選択される部位のヌクレオチドのメチル化レベルを含む。
別の好ましい例で、ＮＮＭＴ遺伝子領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位が高メチル化される前記腫瘍は、某細胞（例えば、腫瘍細胞）のＮＮＭＴ遺伝子領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化レベルが同類細胞又は正常細胞中のＮＮＭＴ遺伝子領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化レベルよりも大きくする腫瘍を指す。
別の好ましい例で、ＮＮＭＴ遺伝子領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位が高メチル化される前記腫瘍は、某細胞（例えば、腫瘍細胞）のＮＮＭＴ遺伝子領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化レベルＷ１と同類細胞又は正常細胞（例えば、癌化膀胱組織細胞）中のＮＮＭＴ遺伝子領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化レベルＷ０との間の比率（Ｗ１／Ｗ０）が＞１．０となり、好ましく≧１．２又は≧１．５となり、それからもっと好ましく≧２、≧３、≧５、≧８、≧１０、≧１５、≧２０、≧３０又は≧５０となり、例えば、２－５０となる腫瘍を指す。
別の好ましい例で、ＮＮＭＴ遺伝子領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位が高メチル化される前記腫瘍は、某細胞（例えば、腫瘍細胞）のＮＭＴ遺伝子領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化レベルが≧１％となり、好ましく≧３％、≧５％、≧１０％、≧１５％又は≧２０％となり、それからもっと好ましく≧２５％、≧３０％、≧４０％又は≧５０％となる腫瘍を指す。
別の好ましい例で、前記某細胞は腫瘍細胞を含む。
別の好ましい例で、前記同類細胞は同じ種類の細胞を含む。
別の好ましい例で、前記同類細胞は同類の腫瘍細胞を含む。
別の好ましい例で、前記同類細胞は同じ種類の腫瘍細胞を含む。
別の好ましい例で、前記同類細胞は、ＮＮＭＴ遺伝子領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位が正常にメチル化されるか低メチル化される細胞（例えば、同類の腫瘍細胞）を指す。
別の好ましい例で、前記同類細胞は、同じ種類の細胞、それでもＮＮＭＴ遺伝子領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位が正常にメチル化されるか低メチル化される細胞を含む。
別の好ましい例で、前記正常細胞は正常な組織細胞（例えば、腫瘍細胞由来細胞、腫瘍隣接細胞又は癌化膀胱組織細胞）を指す。
別の好ましい例で、前記正常細胞は、ＮＮＭＴ遺伝子領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位が正常にメチル化される正常な組織細胞（例えば、腫瘍細胞由来細胞、腫瘍隣接細胞又は癌化膀胱組織細胞）を指す。
別の好ましい例で、ＮＮＭＴ遺伝子領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位が正常にメチル化されるか低メチル化される前記細胞は、式Ｉの化合物、又はそれの光学異性体又はラセミ体、又はそれの溶媒和物、又はそれの薬学的に許容される塩、又はそれの重水素化化合物に不敏感である細胞を含む。
別の好ましい例で、ＮＮＭＴ遺伝子領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位が高メチル化される前記腫瘍は、某細胞（例えば、腫瘍細胞）のＮＮＭＴ遺伝子領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化レベル（Ｍ％）が≧３％且つＭ２％以下となり、ここでＭ２が３～１００の任意の正整数である腫瘍を指す。
別の好ましい例で、Ｍ２は５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、８０、８５、９０、９５又は１００である。
別の好ましい例で、ＣｐＧ部位の前記メチル化レベルは、某遺伝子領域のメチル化されるＣｐＧヌクレオチドの数と当該遺伝子領域の全てのヌクレオチドの数との間の比率を指す。
別の好ましい例で、ＮＮＭＴ遺伝子領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位の前記メチル化レベルは、ＮＮＭＴ遺伝子領域のメチル化されるＣｐＧヌクレオチドの数とＮＮＭＴ遺伝子領域の全てのヌクレオチドの数との間の比率を指す。
別の好ましい例で、ＣｐＧ部位の前記メチル化レベルは、某遺伝子領域のメチル化されるＣｐＧヌクレオチドの数と当該遺伝子領域の全てのＣｐＧヌクレオチドの数との間の比率を指す。
別の好ましい例で、ＮＮＭＴ遺伝子領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位の前記メチル化レベルは、ＮＮＭＴ遺伝子領域のメチル化されるＣｐＧヌクレオチドの数とＮＮＭＴ遺伝子領域の全てのＣｐＧヌクレオチドの数との間の比率を指す。
別の好ましい例で、ＤＮＡ ＣｐＧ部位の前記メチル化レベルは、某領域のＤＮＡのメチル化されるＣｐＧ部位の数と当該領域のＤＮＡの全てのＣｐＧ部位の数との間の比率を指す。
別の好ましい例で、ＤＮＡ ＣｐＧ部位の前記メチル化レベルは、某領域のＤＮＡのメチル化されるＣｐＧヌクレオチドの数と当該領域のＤＮＡの全てのヌクレオチドの数との間の比率を指す。
別の好ましい例で、ＤＮＡ ＣｐＧ部位の前記メチル化レベルは、某領域のＤＮＡのメチル化されるＣｐＧヌクレオチドの数と当該領域のＤＮＡの全てのＣｐＧヌクレオチドの数との間の比率を指す。
別の好ましい例で、ＮＮＭＴ遺伝子領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位の前記メチル化レベルは、ＮＮＭＴ遺伝子領域のＤＮＡのメチル化されるＣｐＧ部位の数とＮＮＭＴ遺伝子領域のＤＮＡの全てのＣｐＧ部位の数との間の比率を指す。
別の好ましい例で、ＮＮＭＴ遺伝子領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位の前記メチル化レベルは、ＮＮＭＴ遺伝子領域のＤＮＡのメチル化されるＣｐＧヌクレオチドの数とＮＮＭＴ遺伝子領域のＤＮＡの全てのＣｐＧヌクレオチドの数との間の比率を指す。
別の好ましい例で、ＮＮＭＴ遺伝子領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位の前記メチル化レベルは、ＮＮＭＴ遺伝子プロモーター領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化レベルを含む。
別の好ましい例で、ＮＮＭＴ遺伝子プロモーター領域のヌクレオチド配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１に示される。
別の好ましい例で、ＮＮＭＴ遺伝子領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位の前記メチル化レベルは、ＮＮＭＴ遺伝子の転写開始部位の前１０５０ｂｐから転写開始部位の後ろ４９９ｂｐまでの領域内のＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化レベルを含む。
別の好ましい例で、ＮＮＭＴ遺伝子の転写開始部位の前１０５０ｂｐから転写開始部位の後ろ４９９ｂｐまでの領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１に示されたヌクレオチド配列の９５１～２５００位である。
別の好ましい例で、ＮＮＭＴ遺伝子領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位の前記メチル化レベルは、ＮＮＭＴ遺伝子の転写開始部位の前１０５０ｂｐから転写開始部位の前１９３ｂｐまでの領域内のＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化レベルを含む。
別の好ましい例で、ＮＮＭＴ遺伝子の転写開始部位の前１０５０ｂｐから転写開始部位の前１９３ｂｐまでの領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１に示されたヌクレオチド配列の９５１～１８０８位である。
別の好ましい例で、ＮＮＭＴ遺伝子領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位の前記メチル化レベルは、ＮＮＭＴ遺伝子の転写開始部位の前８４０ｂｐから転写開始部位の前４６９ｂｐまでの領域内のＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化レベルを含む。
別の好ましい例で、ＮＮＭＴ遺伝子の転写開始部位の前８４０ｂｐから転写開始部位の前４６９ｂｐまでの領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１に示されたヌクレオチド配列の１１６１～１５３２位である。
別の好ましい例で、ＮＮＭＴ遺伝子領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位の前記メチル化レベルは、ヒト第１１染色体の１１４１６５６９５位と１１４１６５７３０位と１１４１６５７６９位と１１４１６５８０４位と１１４１６５９３８位と１１４１６６０５０位と１１４１６６０６６位の何れか２つの間の領域内（これらの２つの位の自体を含む）のＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化レベルを含む。
別の好ましい例で、ＮＮＭＴ遺伝子領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位の前記メチル化レベルは、ヒト第１１染色体の１１４１６５６９５位と１１４１６５７３０位と１１４１６５７６９位と１１４１６５８０４位と１１４１６５９３８位と１１４１６６０５０位と１１４１６６０６６位のうちの１つ又は複数（例えば、２、３、４、５、６又は７）の部位のメチル化レベルを含む。
別の好ましい例で、ＮＮＭＴ遺伝子領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位の前記メチル化レベルは、ヒト第１１染色体の１１４１６５６９５位、ヒト第１１染色体の１１４１６５７３０位、ヒト第１１染色体の１１４１６５７６９位、ヒト第１１染色体の１１４１６５８０４位、ヒト第１１染色体の１１４１６５９３８位、ヒト第１１染色体の１１４１６６０５０位、ヒト第１１染色体の１１４１６６０６６位又はこれらの組合から選択される部位のメチル化レベルを含む。
別の好ましい例で、ＮＮＭＴ遺伝子領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位の前記メチル化レベルは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１ヌクレオチド配列の部位の第１１６１位と第１１９６位と第１２３５位と第１２７０位と第１４０４位と第１５１６位と第１５３２位の何れか２つの間の領域内（これらの２つの位の自体を含む）のＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化レベルを含む。
別の好ましい例で、ＮＮＭＴ遺伝子領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位の前記メチル化レベルは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１ヌクレオチド配列の部位の第１１６１位と第１１９６位と第１２３５位と第１２７０位と第１４０４位と第１５１６位と第１５３２位のうちの１つ又は複数（例えば、２、３、４、５、６又は７）の部位のメチル化レベルを含む。
別の好ましい例で、ＮＮＭＴ遺伝子領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位の前記メチル化レベルは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１配列の部位の第１１６１位、第１１９６位、第１２３５位、第１２７０位、第１４０４位、第１５１６位、第１５３２位又はこれらの組合から選択される部位のメチル化レベルを含む。
別の好ましい例で、ＮＮＭＴ遺伝子が低発現又は未発現される前記腫瘍は、ＮＮＭＴ遺伝子の抑制剤を与えることで出来る。
別の好ましい例で、ＤＮＡメチル化酵素が高発現される前記腫瘍は、ＤＮＡメチル化酵素の促進剤を与えることで出来る。
別の好ましい例で、ＤＮＭＴ１が高発現される前記腫瘍は、ＤＮＭＴ１の促進剤を与えることで出来る。
別の好ましい例で、ＤＮＭＴ３ａが高発現される前記腫瘍は、ＤＮＭＴ３ａの促進剤を与えることで出来る。
別の好ましい例で、ＤＮＭＴ３ｂが高発現される前記腫瘍は、ＤＮＭＴ３ｂの促進剤を与えることで出来る。
別の好ましい例で、ＵＨＲＦ１が高発現される前記腫瘍は、ＵＨＲＦ１の促進剤を与えることで出来る。
別の好ましい例で、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位が高メチル化される前記腫瘍は、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位のメチル化の促進剤を与えることで出来る。
別の好ましい例で、ＮＮＭＴ遺伝子領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位が高メチル化される前記腫瘍は、ＮＮＭＴ遺伝子領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化の促進剤を与えることで出来る。
別の好ましい例で、前記抑制剤は特異性を有する抑制剤を含む。
別の好ましい例で、前記促進剤は特異性を有する促進剤を含む。
別の好ましい例で、ＮＮＭＴ遺伝子の前記抑制剤は、腫瘍のＮＮＭＴ遺伝子が低発現又は未発現できる抑制剤を含む。
別の好ましい例で、ＤＮＡメチル化酵素の前記促進剤は、腫瘍のＤＮＡメチル化酵素が高発現できる促進剤を含む。
別の好ましい例で、ＤＮＭＴ１の前記促進剤は、腫瘍のＤＮＭＴ１が高発現できる促進剤を含む。
別の好ましい例で、ＤＮＭＴ３ａの前記促進剤は、腫瘍のＤＮＭＴ３ａが高発現できる促進剤を含む。
別の好ましい例で、ＤＮＭＴ３ｂの前記促進剤は、腫瘍のＤＮＭＴ３ｂが高発現できる促進剤を含む。
別の好ましい例で、ＵＨＲＦ１の前記促進剤は、腫瘍のＵＨＲＦ１が高発現できる促進剤を含む。
別の好ましい例で、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位のメチル化の前記促進剤は、腫瘍のＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位が高メチル化できる促進剤を含む。
別の好ましい例で、ＮＮＭＴ遺伝子領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化の前記促進剤は、腫瘍のＮＮＭＴ遺伝子領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位が高メチル化できる促進剤を含む。
別の好ましい例で、前記腫瘍は、肺癌、腎臓癌、乳癌、結腸癌、リンパ腫、白血病、膵臓癌、脳腫瘍、肝臓癌、前立腺癌又はこれらの組合から選択される。
別の好ましい例で、前記肺癌は、非小細胞肺癌、小細胞肺癌又はこれらの組合から選択される。
別の好ましい例で、前記肺癌の細胞はＮＣＩ－Ｈ８２細胞を含む。
別の好ましい例で、前記結腸癌は結腸腺癌を含む。
別の好ましい例で、前記結腸癌の細胞はＳＷ４８細胞を含む。
別の好ましい例で、前記結腸癌の細胞はＭＤＡ－ＭＢ－４５３細胞を含む。
別の好ましい例で、前記乳癌はトリプルネガティブ乳癌を含む。
別の好ましい例で、前記リンパ腫は、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫又はこれらの組合から選択される。
別の好ましい例で、前記リンパ腫は、びまん性大細胞型Ｂリンパ腫を含む。
別の好ましい例で、前記脳腫瘍は、膠芽細胞腫、神経膠細胞腫、脳髄芽細胞腫、神経芽細胞腫又はこれらの組合から選択される。
別の好ましい例で、前記脳髄芽細胞腫は小脳髄芽細胞腫を含む。
別の好ましい例で、前記膠芽細胞腫は多形性膠芽細胞腫を含む。
別の好ましい例で、前記脳腫瘍は、髄芽細胞腫を含む。
別の好ましい例で、前記脳腫瘍は膠芽細胞腫を含む。
別の好ましい例で、前記脳腫瘍は頭蓋窩悪性膠芽細胞腫を含む。
別の好ましい例で、前記脳腫瘍は髄芽細胞腫を含む。
別の好ましい例で、前記脳腫瘍の腫瘍細胞はＤａｏｙ細胞を含む。
別の好ましい例で、前記脳腫瘍の細胞は、ＧＢ－１細胞、ＳＦ１２６細胞、Ｄ３４１ Ｍｅｄ細胞、Ｋｅｌｌｙ細胞及びＮＢ－１細胞のうちの１つ又は複数を含む。
別の好ましい例で、前記腎臓癌は、腎臓透明細胞腺癌、腎臓癌Ｗｉｌｍｓ又はこれらの組合から選択される。
別の好ましい例で、前記腎臓癌は、腎臓透明細胞腺癌を含む。
別の好ましい例で、前記腎臓癌は、腎臓癌Ｗｉｌｍｓを含む。
別の好ましい例で、前記腎臓癌の癌細胞は、腎臓癌Ｗｉｌｍｓ細胞を含む。
別の好ましい例で、前記腎臓癌の癌細胞は、Ｇ－４０１細胞及び７８６－Ｏ細胞のうちの１つ又は複数を含む。
別の好ましい例で、前記膵臓癌は膵管腺癌を含む。
別の好ましい例で、前記膵臓癌の癌細胞はＣＦＰＡＣ－１細胞を含む。
別の好ましい例で、前記白血病は、Ｔリンパ球性白血病、骨髄性白血病又はこれらの組合から選択される。
別の好ましい例で、前記Ｔリンパ球性白血病は急性Ｔリンパ球性白血病を含む。
別の好ましい例で、前記骨髄性白血病はＭ４級ＡＭＬ急性骨髄性白血病を含む。
別の好ましい例で、前記骨髄性白血病はＦＡＢ Ｍ４級ＡＭＬ急性骨髄性白血病を含む。
別の好ましい例で、前記発現は、タンパク質発現及び／又はｍＲＮＡ発現を含む。
別の好ましい例で、前記レベルは、タンパク質レベル及び／又はｍＲＮＡレベルを含む。
別の好ましい例で、前記組成物又は製剤は薬物組成物又は薬物製剤である。
別の好ましい例で、前記組成物又は製剤は薬学的に許容される担体を更に含む。
別の好ましい例で、前記発現はｍＲＮＡ発現又はタンパク質発現である。
別の好ましい例で、前記組成物又は製剤の形態は固体、液体または半固体である。
別の好ましい例で、前記組成物又は製剤の類型は経口剤、外用剤又は注射用製剤である。
別の好ましい例で、前記注射用製剤は静脈注射用製剤である。
別の好ましい例で、前記組成物又は製剤の類型は錠剤、注射剤、輸液剤、軟膏剤、ゲル剤、溶液剤、丸剤又は被膜剤である。
本発明の第２態様は、本発明の第１態様に記載の式Ｉの前記化合物、又はそれの光学異性体又はラセミ体、又はそれの溶媒和物、又はそれの薬学的に許容される塩、又はそれの重水素化化合物が腫瘍患者に対して腫瘍の予防及び／又は治療に適するかどうかを判断するマーカーを提供し、前記マーカーは、糸粒体の膜透過性遷移孔、ペプチジルプロリル異性化酵素Ｆ、ＮＮＭＴ遺伝子、ＤＮＡメチル化酵素、ＵＨＲＦ１、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位のメチル化及び／又はＮＮＭＴ遺伝子領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化を有する。
別の好ましい例で、前記マーカーは、糸粒体の膜透過性遷移孔の発現量又は活性度、ペプチジルプロリル異性化酵素Ｆの発現量又は活性度、ＮＮＭＴ遺伝子の発現量、ＤＮＡメチル化酵素の発現量、ＵＨＲＦ１の発現量、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位のメチル化レベル及び／又はＮＮＭＴ遺伝子領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化レベルを備える。
別の好ましい例で、腫瘍患者の腫瘍細胞において、糸粒体の膜透過性遷移孔の低発現、未発現、低活性化又は不活性化になり、ペプチジルプロリル異性化酵素Ｆの低発現、未発現、低活性化又は不活性化になり、ＮＮＭＴ遺伝子の低発現又は未発現になり、ＤＮＡメチル化酵素の高発現になり、ＵＨＲＦ１の高発現になり、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位の高メチル化になり、及び／又はＮＮＭＴ遺伝子領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位の高メチル化になると、本発明の第１態様に記載の式Ｉの前記化合物、又はそれの光学異性体又はラセミ体、又はそれの溶媒和物、又はそれの薬学的に許容される塩、又はそれの重水素化化合物は、当該腫瘍患者に対して腫瘍の予防及び／又は治療に適するようになる。
別の好ましい例で、腫瘍患者の腫瘍細胞において、糸粒体の膜透過性遷移孔の高発現又は高活性化になり、ペプチジルプロリル異性化酵素Ｆの高発現又は高活性化になり、ＮＮＭＴ遺伝子の高発現になり、ＤＮＡメチル化酵素の低発現になり、ＵＨＲＦ１の低発現になり、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位の低メチル化になり、及び／又はＮＮＭＴ遺伝子領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位の低メチル化になると、本発明の第１態様に記載の式Ｉの前記化合物、又はそれの光学異性体又はラセミ体、又はそれの溶媒和物、又はそれの薬学的に許容される塩、又はそれの重水素化化合物は、当該腫瘍患者に対して腫瘍の予防及び／又は治療に適しないようになる。
別の好ましい例で、本発明の第１態様に記載の式Ｉの前記化合物、又はそれの光学異性体又はラセミ体、又はそれの溶媒和物、又はそれの薬学的に許容される塩、又はそれの重水素化化合物が腫瘍患者に対して腫瘍の予防及び／又は治療に適するという前記内容は、当該腫瘍患者の腫瘍細胞が本発明の第１態様に記載の式Ｉの前記化合物、又はそれの光学異性体又はラセミ体、又はそれの溶媒和物、又はそれの薬学的に許容される塩、又はそれの重水素化化合物に敏感である意味を有する。
別の好ましい例で、本発明の第１態様に記載の式Ｉの前記化合物、又はそれの光学異性体又はラセミ体、又はそれの溶媒和物、又はそれの薬学的に許容される塩、又はそれの重水素化化合物が腫瘍患者に対して腫瘍の予防及び／又は治療に適しないという前記内容は、当該腫瘍患者の腫瘍細胞が本発明の第１態様に記載の式Ｉの前記化合物、又はそれの光学異性体又はラセミ体、又はそれの溶媒和物、又はそれの薬学的に許容される塩、又はそれの重水素化化合物に不敏感である意味を有する。
別の好ましい例で、糸粒体の膜透過性遷移孔の低発現、未発現、低活性化又は不活性化になる前記腫瘍は、本発明の第１態様に記載の腫瘍である。
別の好ましい例で、ペプチジルプロリル異性化酵素Ｆの低発現、未発現、低活性化又は不活性化になる前記腫瘍は、本発明の第１態様に記載の腫瘍である。
別の好ましい例で、ＮＮＭＴ遺伝子の低発現又は未発現になる前記腫瘍は、本発明の第１態様に記載の腫瘍である。
別の好ましい例で、前記ＤＮＡメチル化酵素は、ＤＮＭＴ１、ＤＮＭＴ３ａ、ＤＮＭＴ３ｂ又はこれらの組合から選択される。
別の好ましい例で、ＤＮＡメチル化酵素（例えば、ＤＮＭＴ１）の高発現になる前記腫瘍は、本発明の第１態様に記載の腫瘍である。
別の好ましい例で、ＵＨＲＦ１の高発現になる前記腫瘍は、本発明の第１態様に記載の腫瘍である。
別の好ましい例で、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位の高メチル化になる前記腫瘍は、本発明の第１態様に記載の腫瘍である。
別の好ましい例で、ＮＮＭＴ遺伝子領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位の高メチル化になる前記腫瘍は、本発明の第１態様に記載の腫瘍である。
別の好ましい例で、糸粒体の膜透過性遷移孔の高発現又は高活性化になる前記腫瘍は、某細胞（例えば、腫瘍細胞）の糸粒体の膜透過性遷移孔の発現量又は活性度Ｈ１と同類細胞又は正常細胞（例えば、癌化膀胱組織細胞）中の糸粒体の膜透過性遷移孔の発現量又は活性度Ｈ０との間の比率（Ｈ１／Ｈ０）が＞１．０となり、好ましく≧１．２又は≧１．５となり、それからもっと好ましく≧２、≧３、≧５、≧８、≧１０、≧１５、≧２０、≧３０又は≧５０となり、例えば、２－５０となる腫瘍を指す。
別の好ましい例で、ペプチジルプロリル異性化酵素Ｆの高発現又は高活性化になる前記腫瘍は、某細胞（例えば、腫瘍細胞）のペプチジルプロリル異性化酵素Ｆの発現量又は活性度Ｐ１と同類細胞又は正常細胞（例えば、癌化膀胱組織細胞）中のペプチジルプロリル異性化酵素Ｆの発現量又は活性度Ｐ０との間の比率（Ｐ１／Ｐ０）が＞１．０となり、好ましく≧１．２又は≧１．５となり、それからもっと好ましく≧２、≧３、≧５、≧８、≧１０、≧１５、≧２０、≧３０又は≧５０となり、例えば、２－５０となる腫瘍を指す。
別の好ましい例で、ＮＮＭＴ遺伝子の高発現になる前記腫瘍は、某細胞（例えば、腫瘍細胞）のＮＮＭＴ遺伝子の発現量Ｅ１と同類細胞又は正常細胞中のＮＮＭＴ遺伝子の発現量Ｅ０との間の比率（Ｅ１／Ｅ０）が＞１．０となり、好ましく≧１．２又は≧１．５となり、それからもっと好ましく≧２、≧３、≧５、≧８、≧１０、≧１５、≧２０、≧３０又は≧５０となり、例えば、２－５０となる腫瘍を指す。
別の好ましい例で、ＤＮＡメチル化酵素の低発現になる前記腫瘍は、腫瘍細胞のＤＮＡメチル化酵素の発現量Ａ１と同類細胞又は正常細胞中のＤＮＡメチル化酵素の発現量Ａ０との間の比率（Ａ１／Ａ０）が＜１．０となり、好ましく≦０．７となり、それからもっと好ましく≦０．６、≦０．５、≦０．４、≦０．３、≦０．２、≦０．１、≦０．０５、≦０．０１、≦０．００５、≦０．００１、≦０．０００１、≦０．００００１、≦０．０００００１又は≦０．００００００１となる腫瘍を指す。
別の好ましい例で、ＤＮＭＴ１の低発現になる前記腫瘍は、腫瘍細胞のＤＮＭＴ１の発現量Ｂ１と同類細胞又は正常細胞中のＤＮＭＴ１の発現量Ｂ０との間の比率（Ｂ１／Ｂ０）が＜１．０となり、好ましく≦０．７となり、それからもっと好ましく≦０．６、≦０．５、≦０．４、≦０．３、≦０．２、≦０．１、≦０．０５、≦０．０１、≦０．００５、≦０．００１、≦０．０００１、≦０．００００１、≦０．０００００１又は≦０．００００００１となる腫瘍を指す。
別の好ましい例で、ＤＮＭＴ３ａの低発現になる前記腫瘍は、腫瘍細胞のＤＮＭＴ３ａの発現量Ｃ１と同類細胞又は正常細胞中のＤＮＡメチル化酵素の発現量Ｃ０との間の比率（Ｃ１／Ｃ０）が＜１．０となり、好ましく≦０．７となり、それからもっと好ましく≦０．６、≦０．５、≦０．４、≦０．３、≦０．２、≦０．１、≦０．０５、≦０．０１、≦０．００５、≦０．００１、≦０．０００１、≦０．００００１、≦０．０００００１又は≦０．００００００１となる腫瘍を指す。
別の好ましい例で、ＤＮＭＴ３ｂの低発現になる前記腫瘍は、腫瘍細胞のＤＮＭＴ３ｂの発現量Ｄ１と同類細胞又は正常細胞中のＤＮＡメチル化酵素の発現量Ｄ０との間の比率（Ｄ１／Ｄ０）が＜１．０となり、好ましく≦０．７となり、それからもっと好ましく≦０．６、≦０．５、≦０．４、≦０．３、≦０．２、≦０．１、≦０．０５、≦０．０１、≦０．００５、≦０．００１、≦０．０００１、≦０．００００１、≦０．０００００１又は≦０．００００００１となる腫瘍を指す。
別の好ましい例で、ＵＨＲＦ１の低発現になる前記腫瘍は、腫瘍細胞のＵＨＲＦ１の発現量Ｆ１と同類細胞又は正常細胞中のＵＨＲＦ１の発現量Ｆ０との間の比率（Ｆ１／Ｆ０）が＜１．０となり、好ましく≦０．７となり、それからもっと好ましく≦０．６、≦０．５、≦０．４、≦０．３、≦０．２、≦０．１、≦０．０５、≦０．０１、≦０．００５、≦０．００１、≦０．０００１、≦０．００００１、≦０．０００００１又は≦０．００００００１となる腫瘍を指す。
別の好ましい例で、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位の低メチル化になる前記腫瘍は、某細胞（例えば、腫瘍細胞）のＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位のメチル化レベルＬ１と同類細胞又は正常細胞（例えば、癌化膀胱組織細胞）中のＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位のメチル化レベルＬ０との間の比率（Ｌ１／Ｌ０）が＜１．０となり、好ましく≦０．７となり、それからもっと好ましく≦０．６、≦０．５、≦０．４、≦０．３、≦０．２、≦０．１、≦０．０５、≦０．０１、≦０．００５、≦０．００１、≦０．０００１、≦０．００００１、≦０．０００００１又は≦０．００００００１となる腫瘍を指す。
別の好ましい例で、ＮＮＭＴ遺伝子領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位の低メチル化になる前記腫瘍は、某細胞（例えば、腫瘍細胞）のＮＭＴ遺伝子領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化レベルＷ１と同一の細胞又は正常細胞（例えば、癌化膀胱組織細胞）中のＮＭＴ遺伝子領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化レベルＷ０との間の比率（Ｗ１／Ｗ０）が＜１．０となり、好ましく≦０．７となり、それからもっと好ましく≦０．６、≦０．５、≦０．４、≦０．３、≦０．２、≦０．１、≦０．０５、≦０．０１、≦０．００５、≦０．００１、≦０．０００１、≦０．００００１、≦０．０００００１又は≦０．００００００１となる腫瘍を指す。
本発明の第３態様は、検出試剤キットを提供する。前記検出試剤キットは、
（ｉ）糸粒体の膜透過性遷移孔の発現量又は活性度、ペプチジルプロリル異性化酵素Ｆの発現量又は活性度、ＮＮＭＴ遺伝子の発現量、ＤＮＡメチル化酵素の発現量、ＵＨＲＦ１の発現量、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位のメチル化レベル及び／又はＮＮＭＴ遺伝子領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化レベルを検出するのに用いられる検出試剤を備える。
別の好ましい例で、前記検出試剤キットの検出試料は腫瘍細胞を含む。
別の好ましい例で、前記レベルはタンパク質レベル及び／又はｍＲＮＡレベルを含む。
別の好ましい例で、前記発現はｍＲＮＡ及び／又はタンパク質の発現を含む。
本発明の第４態様は、随伴診断キットを製造するために本発明の第３態様に記載の検出試剤キットの使用を提供する。前記随伴診断キットは、本発明の第１態様に記載の式Ｉの前記化合物、又はそれの光学異性体又はラセミ体、又はそれの溶媒和物、又はそれの薬学的に許容される塩、又はそれの重水素化化合物が腫瘍患者に対して腫瘍の予防及び／又は治療に適するかどうかを判断するのに用いられる。
別の好ましい例で、前記随伴検出試剤キットは取扱説明書又はラベルを更に備える。
別の好ましい例で、前記取扱説明書又はラベルには、
腫瘍患者の腫瘍細胞において、糸粒体の膜透過性遷移孔の低発現、未発現、低活性化又は不活性化になり、ペプチジルプロリル異性化酵素Ｆの低発現、未発現、低活性化又は不活性化になり、ＮＮＭＴ遺伝子の低発現又は未発現になり、ＤＮＡメチル化酵素の高発現になり、ＵＨＲＦ１の高発現になり、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位の高メチル化になり、及び／又はＮＮＭＴ遺伝子領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位の高メチル化になると、本発明の第１態様に記載の式Ｉの前記化合物、又はそれの光学異性体又はラセミ体、又はそれの溶媒和物、又はそれの薬学的に許容される塩、又はそれの重水素化化合物が、当該腫瘍患者に対して腫瘍の予防及び／又は治療に適するようになるという内容を記載する。
別の好ましい例で、前記取扱説明書又はラベルには、
腫瘍患者の腫瘍細胞において、糸粒体の膜透過性遷移孔の高発現又は高活性化になり、ペプチジルプロリル異性化酵素Ｆの高発現又は高活性化になり、ＮＮＭＴ遺伝子の高発現になり、ＤＮＡメチル化酵素の低発現になり、ＵＨＲＦ１の低発現になり、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位の低メチル化になり、及び／又はＮＮＭＴ遺伝子領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位の低メチル化になると、本発明の第１態様に記載の式Ｉの前記化合物、又はそれの光学異性体又はラセミ体、又はそれの溶媒和物、又はそれの薬学的に許容される塩、又はそれの重水素化化合物が、当該腫瘍患者に対して腫瘍の予防及び／又は治療に適しないようになるという内容を記載する。
別の好ましい例で、本発明の第１態様に記載の式Ｉの前記化合物、又はそれの光学異性体又はラセミ体、又はそれの溶媒和物、又はそれの薬学的に許容される塩、又はそれの重水素化化合物が当該腫瘍患者に対して腫瘍の予防及び／又は治療に適するという前記内容は、本発明の第２態様に記載の意味を有する。
別の好ましい例で、本発明の第１態様に記載の式Ｉの前記化合物、又はそれの光学異性体又はラセミ体、又はそれの溶媒和物、又はそれの薬学的に許容される塩、又はそれの重水素化化合物が当該腫瘍患者に対して腫瘍の予防及び／又は治療に適しないという前記内容は、本発明の第２態様に記載の意味を有する。
本発明の第５態様は、医療キットを提供する。
前記医療キットは、
（ｉ）糸粒体の膜透過性遷移孔の発現量又は活性度、ペプチジルプロリル異性化酵素Ｆの発現量又は活性度、ＮＮＭＴ遺伝子の発現量、ＤＮＡメチル化酵素の発現量、ＵＨＲＦ１の発現量、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位のメチル化レベル及び／又はＮＮＭＴ遺伝子領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化レベルを検出するのに用いられる検出試剤と、
（ｉｉ）本発明の第１態様に記載の式Ｉの前記化合物、又はそれの光学異性体又はラセミ体、又はそれの溶媒和物、又はそれの薬学的に許容される塩、又はそれの重水素化化合物とを備える。
別の好ましい例で、糸粒体の膜透過性遷移孔の発現量又は活性度、ペプチジルプロリル異性化酵素Ｆの発現量又は活性度、ＮＮＭＴ遺伝子の発現量、ＤＮＡメチル化酵素の発現量、ＵＨＲＦ１の発現量、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位のメチル化レベル及び／又はＮＮＭＴ遺伝子領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化レベルという前記内容は、腫瘍細胞の糸粒体の膜透過性遷移孔の発現量又は活性度、ペプチジルプロリル異性化酵素Ｆの発現量又は活性度、ＮＮＭＴ遺伝子の発現量、ＤＮＡメチル化酵素の発現量、ＵＨＲＦ１の発現量、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位のメチル化レベル及び／又はＮＮＭＴ遺伝子領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化レベルという意味を有する。
別の好ましい例で、前記検出の試料は腫瘍を含む。
別の好ましい例で、前記医療キットは取扱説明書又はラベルを更に備える。
別の好ましい例で、前記取扱説明書又はラベルには、
腫瘍患者の腫瘍細胞において、糸粒体の膜透過性遷移孔の低発現、未発現、低活性化又は不活性化になり、ペプチジルプロリル異性化酵素Ｆの低発現、未発現、低活性化又は不活性化になり、ＮＮＭＴ遺伝子の低発現又は未発現になり、ＤＮＡメチル化酵素の高発現になり、ＵＨＲＦ１の高発現になり、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位の高メチル化になり、及び／又はＮＮＭＴ遺伝子領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位の高メチル化になると、本発明の第１態様に記載の式Ｉの前記化合物、又はそれの光学異性体又はラセミ体、又はそれの溶媒和物、又はそれの薬学的に許容される塩、又はそれの重水素化化合物が、当該腫瘍患者に対して腫瘍の予防及び／又は治療に適するようになるという内容を記載する。
別の好ましい例で、前記取扱説明書又はラベルには、
腫瘍患者の腫瘍細胞において、糸粒体の膜透過性遷移孔の高発現又は高活性化になり、ペプチジルプロリル異性化酵素Ｆの高発現又は高活性化になり、ＮＮＭＴ遺伝子の高発現になり、ＤＮＡメチル化酵素の低発現になり、ＵＨＲＦ１の低発現になり、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位の低メチル化になり、及び／又はＮＮＭＴ遺伝子領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位の低メチル化になると、本発明の第１態様に記載の式Ｉの前記化合物、又はそれの光学異性体又はラセミ体、又はそれの溶媒和物、又はそれの薬学的に許容される塩、又はそれの重水素化化合物が、当該腫瘍患者に対して腫瘍の予防及び／又は治療に適しないようになるという内容を記載する。
本発明の第６態様は、本発明の第１態様に記載の式Ｉの前記化合物、又はそれの光学異性体又はラセミ体、又はそれの溶媒和物、又はそれの薬学的に許容される塩、又はそれの重水素化化合物を治療対象に投薬して腫瘍の予防及び／又は治療を成し遂げるように腫瘍の予防及び／又は治療の方法を提供する。
別の好ましい例で、前記腫瘍は本発明の第１態様に記載の腫瘍である。
別の好ましい例で、前記治療対象は、ヒト及びヒト以外の哺乳類動物（例えば、げっ歯類、兎、猿、家畜、犬、猫）である。
別の好ましい例で、前記方法は、
先ず、治療対象の腫瘍が糸粒体の膜透過性遷移孔の低発現、未発現、低活性化又は不活性化になり、ペプチジルプロリル異性化酵素Ｆの低発現、未発現、低活性化又は不活性化になり、ＮＮＭＴ遺伝子の低発現又は未発現になり、ＤＮＡメチル化酵素の高発現になり、ＵＨＲＦ１の高発現になり、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位の高メチル化になり、及び／又はＮＮＭＴ遺伝子領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位の高メチル化になるようにし、その次に本発明の第１態様に記載の式Ｉの前記化合物、又はそれの光学異性体又はラセミ体、又はそれの溶媒和物、又はそれの薬学的に許容される塩、又はそれの重水素化化合物を与えて予防及び／又は治療を行うことを含む。
別の好ましい例で、前記方法は、
先ず、治療対象の腫瘍が糸粒体の膜透過性遷移孔の低発現、未発現、低活性化又は不活性化になり、ペプチジルプロリル異性化酵素Ｆの低発現、未発現、低活性化又は不活性化になり、ＮＮＭＴ遺伝子の低発現又は未発現になり、ＤＮＡメチル化酵素の高発現になり、ＵＨＲＦ１の高発現になり、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位の高メチル化になり、及び／又はＮＮＭＴ遺伝子領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位の高メチル化になるように糸粒体の膜透過性遷移孔の抑制剤、ペプチジルプロリル異性化酵素Ｆの抑制剤、ＮＮＭＴ遺伝子の抑制剤、ＤＮＡメチル化酵素の促進剤、ＵＨＲＦ１の促進剤、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位のメチル化の促進剤及び／又はＮＮＭＴ遺伝子領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化の促進剤を当該治療対象に与え、その次に本発明の第１態様に記載の式Ｉの前記化合物、又はそれの光学異性体又はラセミ体、又はそれの溶媒和物、又はそれの薬学的に許容される塩、又はそれの重水素化化合物を与えて予防及び／又は治療を行うことを含む。
別の好ましい例で、糸粒体の膜透過性遷移孔の抑制剤、ペプチジルプロリル異性化酵素Ｆの抑制剤、ＮＮＭＴ遺伝子の抑制剤、ＤＮＡメチル化酵素の促進剤、ＵＨＲＦ１の促進剤、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位のメチル化の促進剤及び／又はＮＮＭＴ遺伝子領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化の促進剤という前記内容は、本発明の第１態様に記載の意味を有する。
本発明の第７態様は、装置又はシステムを提供する。
前記装置又はシステムは、
（ｉ）糸粒体の膜透過性遷移孔の発現量又は活性度、ペプチジルプロリル異性化酵素Ｆの発現量又は活性度、ＮＮＭＴ遺伝子の発現量、ＤＮＡメチル化酵素の発現量、ＵＨＲＦ１の発現量、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位のメチル化レベル及び／又はＮＮＭＴ遺伝子領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化レベルを検出するのに用いられる検出モジュールと、
（ｉｉ）出力モジュールとを備える。
前記出力モジュールは、
腫瘍患者の腫瘍細胞において、糸粒体の膜透過性遷移孔の低発現、未発現、低活性化又は不活性化になり、ペプチジルプロリル異性化酵素Ｆの低発現、未発現、低活性化又は不活性化になり、ＮＮＭＴ遺伝子の低発現又は未発現になり、ＤＮＡメチル化酵素の高発現になり、ＵＨＲＦ１の高発現になり、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位の高メチル化になり、及び／又はＮＮＭＴ遺伝子領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位の高メチル化になると、本発明の第１態様に記載の式Ｉの前記化合物、又はそれの光学異性体又はラセミ体、又はそれの溶媒和物、又はそれの薬学的に許容される塩、又はそれの重水素化化合物が当該腫瘍患者に対して腫瘍の予防及び／又は治療に適するようになるという情報、及び／又は
腫瘍患者の腫瘍細胞において、糸粒体の膜透過性遷移孔の高発現又は高活性化になり、ペプチジルプロリル異性化酵素Ｆの高発現又は高活性化になり、ＮＮＭＴ遺伝子の高発現になり、ＤＮＡメチル化酵素の低発現になり、ＵＨＲＦ１の低発現になり、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位の低メチル化になり、及び／又はＮＮＭＴ遺伝子領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位の低メチル化になると、本発明の第１態様に記載の式Ｉの前記化合物、又はそれの光学異性体又はラセミ体、又はそれの溶媒和物、又はそれの薬学的に許容される塩、又はそれの重水素化化合物が当該腫瘍患者に対して腫瘍の予防及び／又は治療に適しないようになるという情報を出力する。
別の好ましい例で、前記装置は、遺伝子検出器又はタンパク質検出器を備える。
別の好ましい例で、前記装置又はシステムは試料供給モジュールを更に備える。
別の好ましい例で、前記試料供給モジュールは腫瘍細胞抽出物を供給するのに用いられる。
別の好ましい例で、前記装置又はシステムは、データ処理モジュールを更に備える。
別の好ましい例で、前記データ処理モジュールは、糸粒体の膜透過性遷移孔の発現量又は活性度、ペプチジルプロリル異性化酵素Ｆの発現量又は活性度、ＮＮＭＴ遺伝子の発現量、ＤＮＡメチル化酵素の発現量、ＵＨＲＦ１の発現量、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位のメチル化レベル及び／又はＮＮＭＴ遺伝子領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化レベルを処理してそれらの数値範囲を得る。
本発明の第８態様は、抗腫瘍薬物の抗腫瘍効果を高めるのに用いられる組成物又は製剤を製造するように、糸粒体の膜透過性遷移孔の抑制剤、ペプチジルプロリル異性化酵素Ｆの抑制剤、ＮＮＭＴ遺伝子の抑制剤、ＤＮＡメチル化酵素の促進剤、ＵＨＲＦ１の促進剤、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位のメチル化の促進剤及び／又はＮＮＭＴ遺伝子領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化の促進剤の使用を提供する。
別の好ましい例で、糸粒体の膜透過性遷移孔の前記抑制剤は腫瘍の糸粒体の膜透過性遷移孔が低発現できるか未発現できるか低活性化できるか不活性化できる抑制剤を含む。
別の好ましい例で、ペプチジルプロリル異性化酵素Ｆの前記抑制剤は腫瘍のペプチジルプロリル異性化酵素Ｆが低発現できるか未発現できるか低活性化できるか不活性化できる抑制剤を含む。
別の好ましい例で、ＮＮＭＴ遺伝子の前記抑制剤は腫瘍のＮＮＭＴ遺伝子が低発現又は未発現できる抑制剤を含む。
別の好ましい例で、ＤＮＡメチル化酵素の前記促進剤は、腫瘍のＤＮＡメチル化酵素が高発現できる促進剤を含む。
別の好ましい例で、前記ＤＮＡメチル化酵素は、ＤＮＭＴ１、ＤＮＭＴ３ａ、ＤＮＭＴ３ｂ又はこれらの組合から選択される。
別の好ましい例で、ＤＮＡメチル化酵素の前記促進剤はＤＮＭＴ１の促進剤を含む。
別の好ましい例で、ＤＮＭＴ１の前記促進剤は、腫瘍のＤＮＭＴ１が高発現できる促進剤を含む。
別の好ましい例で、ＤＮＡメチル化酵素の前記促進剤はＤＮＭＴ３ａの促進剤を含む。
別の好ましい例で、ＤＮＭＴ３ａの前記促進剤は、腫瘍のＤＮＭＴ３ａが高発現できる促進剤を含む。
別の好ましい例で、ＤＮＡメチル化酵素の前記促進剤はＤＮＭＴ３ｂの促進剤を含む。
別の好ましい例で、ＤＮＭＴ３ｂの前記促進剤は、腫瘍のＤＮＭＴ３ｂが高発現できる促進剤を含む。
別の好ましい例で、ＵＨＲＦ１の前記促進剤は、腫瘍のＵＨＲＦ１が高発現できる促進剤を含む。
別の好ましい例で、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位のメチル化の前記促進剤は、腫瘍のＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位が高メチル化できる促進剤を含む。
別の好ましい例で、ＮＮＭＴ遺伝子領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化の前記促進剤は、腫瘍のＮＮＭＴ遺伝子領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位が高メチル化できる促進剤を含む。
別の好ましい例で、前記抑制剤は特異性を有する抑制剤を含む。
別の好ましい例で、前記促進剤は特異性を有する促進剤を含む。
別の好ましい例で、前記抗腫瘍薬物は本発明の第１態様に記載の式Ｉの前記化合物、又はそれの光学異性体又はラセミ体、又はそれの溶媒和物、又はそれの薬学的に許容される塩、又はそれの重水素化化合物を含む。
別の好ましい例で、前記腫瘍は本発明の第１態様に記載の腫瘍である。
別の好ましい例で、糸粒体の膜透過性遷移孔の前記抑制剤は、Ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ Ａ、ＣｙＰ－Ｄタンパク質抑制剤、過酸化物捕捉剤又はこれらの組合から選択される。
別の好ましい例で、ペプチジルプロリル異性化酵素Ｆの前記抑制剤はｓｈＲＮＡを含む。
別の好ましい例で、ｓｈＲＮＡのヌクレオチド配列はＧＴＴＣＴＴＣＡＴＣＴＧＣＡＣＣＡＴＡＡＡである。
別の好ましい例で、前記組成物又は製剤は薬物組成物又は薬物製剤である。
別の好ましい例で、前記組成物又は製剤は薬学的に許容される担体を更に含む。
別の好ましい例で、前記組成物又は製剤の形態は固体、液体または半固体である。
別の好ましい例で、前記組成物又は製剤の類型は経口剤、外用剤又は注射用製剤である。
別の好ましい例で、前記注射用製剤は静脈注射用製剤である。
別の好ましい例で、前記組成物又は製剤の類型は錠剤、注射剤、輸液剤、軟膏剤、ゲル剤、溶液剤、丸剤又は被膜剤である。
本発明の第９態様は、次の成分を含む活性成分の組成物を提供する。
（１）抗腫瘍薬物を含む第一活性成分、及び
（２）糸粒体の膜透過性遷移孔の抑制剤、ペプチジルプロリル異性化酵素Ｆの抑制剤、ＮＮＭＴ遺伝子の抑制剤、ＤＮＡメチル化酵素の促進剤、ＵＨＲＦ１の促進剤、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位のメチル化の促進剤及び／又はＮＮＭＴ遺伝子領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化の促進剤を含む第二活性成分。
別の好ましい例で、前記抗腫瘍薬物は本発明の第１態様に記載の式Ｉの前記化合物、又はそれの光学異性体又はラセミ体、又はそれの溶媒和物、又はそれの薬学的に許容される塩、又はそれの重水素化化合物を含む。
別の好ましい例で、糸粒体の膜透過性遷移孔の抑制剤、ペプチジルプロリル異性化酵素Ｆの抑制剤、ＮＮＭＴ遺伝子の抑制剤、ＤＮＡメチル化酵素の促進剤、ＵＨＲＦ１の促進剤、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位のメチル化の促進剤及び／又はＮＮＭＴ遺伝子領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化の促進剤という前記内容は、本発明の第８態様に記載の意味を有する。
別の好ましい例で、前記第一活性成分と前記第二活性成分との間のモル比は０．０１－６００：１となり、好ましく０．０５－５００：１となり、それからもっと好ましく０．１－４００：１、０．２－２００：１、０．５－１００：１、０．５－８０：１又は１－５０：１となる。
別の好ましい例で、前記の活性成分の組合には少なくとも１種の独立な活性成分がある。
別の好ましい例で、前記の活性成分の組合には第一活性成分と第二活性成分が互いに独立する。
本発明の第１０態様は、次の成分を含む組成物を提供する。
（１）抗腫瘍薬物を含む第一活性成分、及び
（２）糸粒体の膜透過性遷移孔の抑制剤、ペプチジルプロリル異性化酵素Ｆの抑制剤、ＮＮＭＴ遺伝子の抑制剤、ＤＮＡメチル化酵素の促進剤、ＵＨＲＦ１の促進剤、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位のメチル化の促進剤及び／又はＮＮＭＴ遺伝子領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化の促進剤を含む第二活性成分。
別の好ましい例で、前記抗腫瘍薬物は本発明の第１態様に記載の式Ｉの前記化合物、又はそれの光学異性体又はラセミ体、又はそれの溶媒和物、又はそれの薬学的に許容される塩、又はそれの重水素化化合物を含む。
別の好ましい例で、糸粒体の膜透過性遷移孔の抑制剤、ペプチジルプロリル異性化酵素Ｆの抑制剤、ＮＮＭＴ遺伝子の抑制剤、ＤＮＡメチル化酵素の促進剤、ＵＨＲＦ１の促進剤、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位のメチル化の促進剤及び／又はＮＮＭＴ遺伝子領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化の促進剤という前記内容は、本発明の第８態様に記載の意味を有する。
別の好ましい例で、前記組成物は薬物組成物である。
別の好ましい例で、前記薬物組成物は薬学的に許容される担体を更に含む。
別の好ましい例で、前記組成物又は製剤の形態は固体、液体または半固体である。
別の好ましい例で、前記組成物又は製剤の類型は経口剤、外用剤又は注射用製剤である。
別の好ましい例で、前記組成物又は製剤の類型は錠剤、注射剤、輸液剤、軟膏剤、ゲル剤、溶液剤、丸剤又は被膜剤である。
別の好ましい例で、組成物の活性成分の総重量に対する前記第一活性成分の含有率は、０．０１－９９．９９ ｗｔ％であり、好ましく０．１－９９．９ ｗｔ％であり、それからもっと好ましく１－９９ ｗｔ％、１０－９９ ｗｔ％又は ２０－９９ ｗｔ％である。
別の好ましい例で、組成物の活性成分の総重量に対する前記第二活性成分の含有率は、０．０１－９９．９９ ｗｔ％であり、好ましく０．１－９９．９ ｗｔ％であり、それからもっと好ましく１－９９ ｗｔ％、１０－９９ ｗｔ％又は ２０－９９ ｗｔ％である。
本発明の第１１態様は、次の製剤を含む医療キットを提供する。
（Ａ）抗腫瘍薬物を含む第一活性成分を有する第一製剤、及び
（Ｂ）糸粒体の膜透過性遷移孔の抑制剤、ペプチジルプロリル異性化酵素Ｆの抑制剤、ＮＮＭＴ遺伝子の抑制剤、ＤＮＡメチル化酵素の促進剤、ＵＨＲＦ１の促進剤、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位のメチル化の促進剤及び／又はＮＮＭＴ遺伝子領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化の促進剤を含む第二活性成分を有する第二製剤。
別の好ましい例で、前記抗腫瘍薬物は本発明の第１態様に記載の式Ｉの前記化合物、又はそれの光学異性体又はラセミ体、又はそれの溶媒和物、又はそれの薬学的に許容される塩、又はそれの重水素化化合物を含む。
別の好ましい例で、糸粒体の膜透過性遷移孔の抑制剤、ペプチジルプロリル異性化酵素Ｆの抑制剤、ＮＮＭＴ遺伝子の抑制剤、ＤＮＡメチル化酵素の促進剤、ＵＨＲＦ１の促進剤、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位のメチル化の促進剤及び／又はＮＮＭＴ遺伝子領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化の促進剤という前記内容は、本発明の第８態様に記載の意味を有する。
別の好ましい例で、前記医療キットは取扱説明書を更に備える。
別の好ましい例で、第一製剤と第二製剤は互いに独立するものである。
別の好ましい例で、第一製剤と第二製剤は併合されるものである。
別の好ましい例で、前記取扱説明書には、抗腫瘍薬物の抗腫瘍活性を高めるように前記第一製剤と前記第二製剤を併用するという内容を記載する。
別の好ましい例で、前記併用方法は、先ず、第二活性成分を有する第二製剤を与え、その次に第一活性成分を有する第一製剤を与えることである。
本発明の第１２態様は、腫瘍細胞を抑制するための方法を提供する。前記方法は、腫瘍細胞を本発明の第１態様に記載の式Ｉの前記化合物、又はそれの光学異性体又はラセミ体、又はそれの溶媒和物、又はそれの薬学的に許容される塩、又はそれの重水素化化合物と接触させて当該腫瘍細胞を抑制することを含む。
別の好ましい例で、前記方法は、体外で実行されるか体外方法である。
別の好ましい例で、前記方法は、体外での非治療的且つ非診断的な方法である。
別の好ましい例で、前記接触は体外培養で実行される。
別の好ましい例で、前記腫瘍は本発明の第１態様に記載の腫瘍である。
別の好ましい例で、前記方法は、
先ず、腫瘍細胞が糸粒体の膜透過性遷移孔の低発現、未発現、低活性化又は不活性化になり、ペプチジルプロリル異性化酵素Ｆの低発現、未発現、低活性化又は不活性化になり、ＮＮＭＴ遺伝子の低発現又は未発現になり、ＤＮＡメチル化酵素の高発現になり、ＵＨＲＦ１の高発現になり、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位の高メチル化になり、及び／又はＮＮＭＴ遺伝子領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位の高メチル化になるようにし、その次に当該腫瘍細胞を本発明の第１態様に記載の式Ｉの前記化合物、又はそれの光学異性体又はラセミ体、又はそれの溶媒和物、又はそれの薬学的に許容される塩、又はそれの重水素化化合物と接触させて当該腫瘍細胞を抑制することを含む。
別の好ましい例で、前記方法は、
先ず、腫瘍細胞が糸粒体の膜透過性遷移孔の低発現、未発現、低活性化又は不活性化になり、ペプチジルプロリル異性化酵素Ｆの低発現、未発現、低活性化又は不活性化になり、ＮＮＭＴ遺伝子の低発現又は未発現になり、ＤＮＡメチル化酵素の高発現になり、ＵＨＲＦ１の高発現になり、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位の高メチル化になり、及び／又はＮＮＭＴ遺伝子領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位の高メチル化になるように糸粒体の膜透過性遷移孔の抑制剤、ペプチジルプロリル異性化酵素Ｆの抑制剤、ＮＮＭＴ遺伝子の抑制剤、ＤＮＡメチル化酵素の促進剤、ＵＨＲＦ１の促進剤、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位のメチル化の促進剤及び／又はＮＮＭＴ遺伝子領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化の促進剤を当該腫瘍細胞に与え、その次に当該腫瘍細胞を本発明の第１態様に記載の式Ｉの前記化合物、又はそれの光学異性体又はラセミ体、又はそれの溶媒和物、又はそれの薬学的に許容される塩、又はそれの重水素化化合物と接触させて当該腫瘍細胞を抑制することを含む。
別の好ましい例で、糸粒体の膜透過性遷移孔の抑制剤、ペプチジルプロリル異性化酵素Ｆの抑制剤、ＮＮＭＴ遺伝子の抑制剤、ＤＮＡメチル化酵素の促進剤、ＵＨＲＦ１の促進剤、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位のメチル化の促進剤及び／又はＮＮＭＴ遺伝子領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化の促進剤という前記内容は、本発明の第８態様に記載の意味を有する。
本発明の第１３態様は、腫瘍の予防及び／又は治療に用いられる薬剤キットを製造するために本発明の第５態様に記載の前記医療キットの使用を提供する。
別の好ましい例で、前記薬剤キットは取扱説明書又はラベルを更に備える。
別の好ましい例で、前記取扱説明書又はラベルには、
腫瘍患者の腫瘍細胞において、糸粒体の膜透過性遷移孔の低発現、未発現、低活性化又は不活性化になり、ペプチジルプロリル異性化酵素Ｆの低発現、未発現、低活性化又は不活性化になり、ＮＮＭＴ遺伝子の低発現又は未発現になり、ＤＮＡメチル化酵素の高発現になり、ＵＨＲＦ１の高発現になり、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位の高メチル化になり、及び／又はＮＮＭＴ遺伝子領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位の高メチル化になると、本発明の第１態様に記載の式Ｉの前記化合物、又はそれの光学異性体又はラセミ体、又はそれの溶媒和物、又はそれの薬学的に許容される塩、又はそれの重水素化化合物が、当該腫瘍患者に対して腫瘍の予防及び／又は治療に適するようになるという内容を記載する。
別の好ましい例で、前記取扱説明書又はラベルには、
腫瘍患者の腫瘍細胞において、糸粒体の膜透過性遷移孔の高発現又は高活性化になり、ペプチジルプロリル異性化酵素Ｆの高発現又は高活性化になり、ＮＮＭＴ遺伝子の高発現になり、ＤＮＡメチル化酵素の低発現になり、ＵＨＲＦ１の低発現になり、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位の低メチル化になり、及び／又はＮＮＭＴ遺伝子領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位の低メチル化になると、本発明の第１態様に記載の式Ｉの前記化合物、又はそれの光学異性体又はラセミ体、又はそれの溶媒和物、又はそれの薬学的に許容される塩、又はそれの重水素化化合物が、当該腫瘍患者に対して腫瘍の予防及び／又は治療に適しないようになるという内容を記載する。
本発明の範囲内においては、本発明の上記技術的特徴がそれぞれ次の具体的な技術的特徴と組み合わせて新しい又は好ましい技術的解決策を構成する可能性がある。
図１は、ウエスタンブロット法（Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｂｌｏｔ）によって検出されたＰＰＩＦタンパク質の発現量を示す。ここで、Ｃｏｎ ｓｈＲＮＡは、特異性誘発分解ＰＰＩＦ ｍＲＮＡのｓｈＲＮＡを持たない空ウイルスベクターに遺伝子を導入するＤａｏｙ細胞中のＰＰＩＦタンパク質の発現量に係る対照群を表し；ＰＰＩＦ ｓｈＲＮＡは、特異性誘発分解ＰＰＩＦ ｍＲＮＡのｓｈＲＮＡを持つウイルスベクターに遺伝子を導入するＤａｏｙ細胞中のＰＰＩＦタンパク質の発現量に係る実験群を表す。 図２は、ｍＰＴＰの不活性化するＤａｏｙ細胞と、ｍＰＴＰの活性化するＤａｏｙ細胞との相対的な細胞活力を示す。ここで、Ｃｏｎ ｓｈＲＮＡは、特異性誘発分解ＰＰＩＦ ｍＲＮＡのｓｈＲＮＡを持たない空ウイルスベクターに遺伝子を導入するＤａｏｙ細胞の細胞活力に係る対照群を表し；ＰＰＩＦ ｓｈＲＮＡは、特異性誘発分解ＰＰＩＦ ｍＲＮＡのｓｈＲＮＡを持つウイルスベクターに遺伝子を導入するＤａｏｙ細胞の細胞活力に係る実験群を表す。 図３は、Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｂｌｏｔ実験によって検出されたＣｏｎ－ＮＣＩ－Ｈ８２細胞とｏｖ－ＮＮＭＴ ＮＣＩ－Ｈ８２細胞中のＮＮＭＴタンパク質の含有量を示す。ここで、Ｃｏｎ－ＮＣＩ－Ｈ８２は、ＮＮＭＴ遺伝子とｓｈＲＮＡを持たない空ウイルスベクターに遺伝子を導入するＮＣＩ－Ｈ８２細胞中のＮＮＭＴタンパク質の含有量に係る対照群を表し；ｏｖ－ＮＮＭＴ ＮＣＩ－Ｈ８２は、ＮＮＭＴ遺伝子を持つウイルスベクターに遺伝子を導入するＮＣＩ－Ｈ８２細胞中のＮＮＭＴタンパク質の含有量に係る実験群を表す。 図４は、Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｂｌｏｔ実験によって検出されたＣｏｎ－ＮＣＩ－Ｈ８２細胞とｓｈ－ＤＮＭＴ１ ＮＣＩ－Ｈ８２細胞中のＤＮＭＴ１タンパク質の含有量を示す。ここで、Ｃｏｎ－ＮＣＩ－Ｈ８２は、ＮＮＭＴ遺伝子とｓｈＲＮＡを持たない空ウイルスベクターに遺伝子を導入するＮＣＩ－Ｈ８２細胞中のＤＮＭＴ１タンパク質の含有量に係る対照群を表し；ｓｈ－ＤＮＭＴ１ ＮＣＩ－Ｈ８２は、ｓｈＲＮＡを持つウイルスベクターに遺伝子を導入するＮＣＩ－Ｈ８２細胞中のＤＮＭＴ１タンパク質の含有量に係る実験群を表す。 図５は、Ｃｏｎ－ＮＣＩ－Ｈ８２細胞とｏｖ－ＮＮＭＴ ＮＣＩ－Ｈ８２細胞との相対的な細胞活力を示す。ここで、Ｃｏｎ－ＮＣＩ－Ｈ８２は、ＮＮＭＴ遺伝子とｓｈＲＮＡを持たない空ウイルスベクターに遺伝子を導入するＮＣＩ－Ｈ８２細胞の細胞活力に係る対照群を表し；ｏｖ－ＮＮＭＴ ＮＣＩ－Ｈ８２は、ＮＮＭＴ遺伝子を持つウイルスベクターに遺伝子を導入するＮＣＩ－Ｈ８２細胞の細胞活力に係る実験群を表す。 図６は、Ｃｏｎ－ＮＣＩ－Ｈ８２細胞とｓｈ－ＤＮＭＴ１ ＮＣＩ－Ｈ８２細胞との相対的な細胞活力を示す。ここで、Ｃｏｎ－ＮＣＩ－Ｈ８２は、ＮＮＭＴ遺伝子とｓｈＲＮＡを持たない空ウイルスベクターに遺伝子を導入するＮＣＩ－Ｈ８２細胞の細胞活力に係る対照群を表し；ｓｈ－ＤＮＭＴ１ ＮＣＩ－Ｈ８２は、ｓｈＲＮＡを持つウイルスベクターに遺伝子を導入するＮＣＩ－Ｈ８２細胞の細胞活力に係る実験群を表す。 図７は、腫瘍細胞中のＮＮＭＴ発現とＤＮＭＴ１、ＵＨＲＦ１、ＤＮＭＴ３ａ及びＤＮＭＴ３ｂの発現との間の相関性を示す。
本発明者は、長期的かつ深い研究を行った結果として、糸粒体の膜透過性遷移孔の低発現、未発現、低活性化又は不活性化がある腫瘍細胞、ペプチジルプロリル異性化酵素Ｆの低発現、未発現、低活性化又は不活性化がある腫瘍細胞、ＮＮＭＴ遺伝子の低発現又は未発現がある腫瘍細胞、ＤＮＡメチル化酵素の高発現がある腫瘍細胞、ＵＨＲＦ１の高発現がある腫瘍細胞、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位の高メチル化がある腫瘍細胞、及び／又はＮＮＭＴ遺伝子領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位の高メチル化がある腫瘍細胞に対して著しく優れた治療効果を備える化合物を初めて予期せず見出した。糸粒体の膜透過性遷移孔の発現量又は活性度、ペプチジルプロリル異性化酵素Ｆの発現量又は活性度、ＮＮＭＴ遺伝子の発現量、ＤＮＡメチル化酵素の発現量、ＵＨＲＦ１の発現量、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位のメチル化レベル及び／又はＮＮＭＴ遺伝子領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化レベルは、本発明の化合物が腫瘍患者に対して腫瘍の予防及び／又は治療に適するかどうかを判断するマーカーとしての機能を果たす。本発明者は、これに基づいて本発明を成し遂げる。
用語
別段の定義がない限り、本明細書で使われたすべての技術用語及び科学用語は、当業者が一般的に理解するものと同じ意味を有する。
本明細書で使われるように、「含む」、「備える」及び「有する」という用語は、互換的に使われる可能性があり、且つ閉鎖された定義だけでなく、半閉鎖され及び開放された定義も有する。言い換えれば、前記用語は「．．．によって構成する」、「基本的に．．． よって構成する」という意味を有する。
本明細書で使われるように、「抗癌薬物」と「抗腫瘍薬物」という用語は互換的に使われる可能性がある。
本明細書で使われるように、「癌」と「腫瘍」という用語は互換的に使われる可能性がある。
本明細書で使われるように、「某細胞」という用語は、ある細胞（例えば、単一の腫瘍細胞）又は複数の類同な細胞を含む細胞群（例えば、ある腫瘍組織）を指す。
本明細書で使われるように、「本発明の化合物が腫瘍患者に適する」は、腫瘍患者の腫瘍が本発明の化合物に敏感であることなどを意味する。
本明細書で使われるように、「本発明の化合物が腫瘍患者に適しない」は、腫瘍患者の腫瘍が本発明の化合物に不敏感であることなどを意味する。
本明細書で使われるように、「ＩＣ５０」及び「ＩＣ50」という用語は、互換的に使われる可能性があり、半抑制濃度（５０％ ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）を表し、即ち５０％の抑制効果を達成する時の抑制剤の濃度を意味する。
本明細書で使われるように、「Ｐ／Ｓ」という用語は、関連する培地にペニシリン（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ）及びストレプトマイシン（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ）を加えることを指す。
本明細書で使われるように、「糸粒体の膜透過性遷移孔の発現量又は活性度、ペプチジルプロリル異性化酵素Ｆの発現量又は活性度、ＮＮＭＴ遺伝子の発現量、ＤＮＡメチル化酵素の発現量、ＵＨＲＦ１の発現量、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位のメチル化レベル及び／又はＮＮＭＴ遺伝子領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化レベル」は、糸粒体の膜透過性遷移孔の発現量又は活性度とペプチジルプロリル異性化酵素Ｆの発現量又は活性度とＮＮＭＴ遺伝子の発現量とＤＮＡメチル化酵素の発現量とＵＨＲＦ１の発現量とＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位のメチル化レベルとＮＮＭＴ遺伝子領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化レベルとのうちの一つ又は複数を指す。
本明細書で使われるように、「糸粒体の膜透過性遷移孔の低発現、未発現、低活性化又は不活性化になり、ペプチジルプロリル異性化酵素Ｆの低発現、未発現、低活性化又は不活性化になり、ＮＮＭＴ遺伝子の低発現又は未発現になり、ＤＮＡメチル化酵素の高発現になり、ＵＨＲＦ１の高発現になり、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位の高メチル化になり、及び／又はＮＮＭＴ遺伝子領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位の高メチル化になる」は、糸粒体の膜透過性遷移孔の低発現、未発現、低活性化又は不活性化になる場合と、ペプチジルプロリル異性化酵素Ｆの低発現、未発現、低活性化又は不活性化になる場合と、ＮＮＭＴ遺伝子の低発現又は未発現になる場合と、ＤＮＡメチル化酵素の高発現になる場合と、ＵＨＲＦ１の高発現になる場合と、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位の高メチル化になる場合と、ＮＮＭＴ遺伝子領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位の高メチル化になる場合とのうちの一つ又は複数を指す。
本明細書で使われるように、「糸粒体の膜透過性遷移孔の高発現又は高活性化になり、ペプチジルプロリル異性化酵素Ｆの高発現又は高活性化になり、ＮＮＭＴ遺伝子の高発現になり、ＤＮＡメチル化酵素の低発現になり、ＵＨＲＦ１の低発現になり、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位の低メチル化になり、及び／又はＮＮＭＴ遺伝子領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位の低メチル化になる」は、糸粒体の膜透過性遷移孔の高発現又は高活性化になる場合と、ペプチジルプロリル異性化酵素Ｆの高発現又は高活性化になる場合と、ＮＮＭＴ遺伝子の高発現になる場合と、ＤＮＡメチル化酵素の低発現になる場合と、ＵＨＲＦ１の低発現になる場合と、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位の低メチル化になる場合と、ＮＮＭＴ遺伝子領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位の低メチル化になる場合とのうちの一つ又は複数を指す。
本明細書で使われるように、「糸粒体の膜透過性遷移孔」という用語は、ｍＰＴＰ（ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ ｐｏｒｅ）と略称される。
本明細書で使われるように、「ペプチジルプロリル異性化酵素Ｆ」という用語は、ＰＰＩＦ（Ｐｅｐｔｉｄｙｌ－ｐｒｏｌｙｌ ｃｉｓ－ｔｒａｎｓ ｉｓｏｍｅｒａｓｅ Ｆ）と略称される。
本明細書で使われるように、「ＤＮＡ ＣｐＧ部位の高メチル化がある」と「ＤＮＡ ＣｐＧ部位の高メチル化になる」と「ＤＮＡ ＣｐＧ部位が高メチル化される」は互いに互換的に使われる可能性がある。
本明細書で使われるように、「ＤＮＡ ＣｐＧ部位の低メチル化がある」と「ＤＮＡ ＣｐＧ部位の低メチル化になる」と「ＤＮＡ ＣｐＧ部位が低メチル化される」は互換的に使われる可能性がある。
本明細書で使われるように、「ヌクレオチド部位の高メチル化がある」と「ヌクレオチド部位の高メチル化になる」と「ヌクレオチド部位が高メチル化される」は互いに互換的に使われる可能性がある。
本明細書で使われるように、「ヌクレオチド部位の低メチル化がある」と「ヌクレオチド部位の低メチル化になる」と「ヌクレオチド部位が低メチル化される」は互換的に使われる可能性がある。
本明細書で使われるように、「ＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化」と「ＣｐＧヌクレオチドのメチル化」と「ＣｐＧのメチル化」は互換的に使われる可能性がある。
本明細書で使われるように、「某細胞」という用語は、ある細胞（例えば、単一の腫瘍細胞）又は複数の類同な細胞を含む細胞群（例えば、ある腫瘍組織）を指す。
本明細書で使われるように、「本発明の化合物が腫瘍患者に適する」は、腫瘍患者の腫瘍が本発明の化合物に敏感であることなどを意味する。
本明細書で使われるように、「本発明の化合物が腫瘍患者に適しない」は、腫瘍患者の腫瘍が本発明の化合物に不敏感であることなどを意味する。
本明細書で使われるように、「ＮＮＭＴ」という用語の英語名はＮｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ Ｎ－Ｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅである。
本明細書で使われるように、「ｂｐ」という用語はｂａｓｅ ｐａｉｒを指し、塩基対を意味する。
本明細書で使われるように、「ＳＳＴ」という用語は、転写開始部位を指す。
本明細書で使われるように、「Ｃｈｒ１１」という用語は、ＧＣＦ＿０００００１４０５．２５（ＧＲＣｈ３７．ｐ１３）というヒトゲノムバージョンに従って定義されたヒト第１１染色体を指す。
本明細書で使われるように、「ヒト第１１染色体」という用語は、ＧＣＦ＿０００００１４０５．２５（ＧＲＣｈ３７．ｐ１３）というヒトゲノムバージョンに従って定義されたヒト第１１染色体を指す。
本明細書で使われるように、「転写開始部位の前」及び「転写開始部位の後ろ」という用語は転写開始部位の自身を含まない。
本明細書で使われるように、「ヒト第１１染色体の１１４１６５６９５位」はヒト第１１染色体の第１１４１６５６９５位にあるヌクレオチドを指し；「ヒト第１１染色体の１１４１６５７３０位」はヒト第１１染色体の第１１４１６５７３０位にあるヌクレオチドを指し；「ヒト第１１染色体の１１４１６５７６９位」はヒト第１１染色体の第１１４１６５７６９位にあるヌクレオチドを指し；「ヒト第１１染色体の１１４１６５８０４位」はヒト第１１染色体の第１１４１６５８０４位にあるヌクレオチドを指し；「ヒト第１１染色体の１１４１６５９３８位」はヒト第１１染色体の第１１４１６５９３８位にあるヌクレオチドを指し；「ヒト第１１染色体の１１４１６６０５０位」はヒト第１１染色体の第１１４１６６０５０位にあるヌクレオチドを指し；「ヒト第１１染色体の１１４１６６０６６位」はヒト第１１染色体の第１１４１６６０６６位にあるヌクレオチドを指す。
本明細書で使われるように、遺伝子発現は、当該遺伝子のタンパク質発現及び／又は当該遺伝子のｍＲＮＡ発現等を含む。
本明細書で使われるように、「ＤＮＭＴ３ａ」という用語は、「ＤＮＭＴ３Ａ」と互換的に使われる可能性があるＤＮＡメチルトランスフェラーゼ３ａ（ＤＮＡ ｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ ３ａ）を指す。
本明細書で使われるように、「ＤＮＭＴ３ｂ」という用語は、「ＤＮＭＴ３Ｂ」と互換的に使われる可能性があるＤＮＡメチルトランスフェラーゼ３ｂ（ＤＮＡ ｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ ３ｂ）を指す。
本明細書で使われるように、「ＤＮＭＴ１」という用語は、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ１（ＤＮＡ ｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ１）を指す。
本明細書で使われるように、「ＵＨＲＦ１」という用語は、ＰＨＤ及びリングフィンガードメインを含むユビキチン系類似のタウタンパク質１を指す。
本明細書で使われるように、「ＭＳ－ＥＳＩ」という用語は、エレクトロスプレーイオン化質量分析を指す。
本明細書で使われるように「1Ｈ ＮＭＲ」という用語は、核磁気共鳴水素スペクトルを指す。
当業者が本発明の化合物上の置換基及び置換形態を選択することで化学的に安定な化合物が製造でき、且つ当該技術分野に既存の技術と以下に記載の方法で前記化合物が合成できると理解すべきである。１つ以上（複数）の置換基によって置換されば、安定な構造を生成する限り、これらの置換基が同じ炭素上又は異なる炭素上に位置できると理解すべきである。
本明細書で使われるように、「置換」又は「置換された」という用語は、原子団上の水素原子が非水素原子基で置換されるが、それらの結合価を満たす必要があり、且つ置換により化学的に安定な化合物、即ち、環化や脱離などの変換を自発的に行われない化合物を生成することを指す。
本明細書で使われるように、「重水素化」は、重水素原子が化合物又は原子団中の１つ以上の水素原子を置換することを指す。重水素化は、１位重水素化、２位重水素化、３位重水素化又は全重水素化であり得る。
本明細書で使われるように、「溶媒和物」という用語は、化合物が溶媒分子に配位して形成された特定の比率の錯体を指す。
本明細書で使われるように、「Ｒ1」、「Ｒ１」及び「Ｒ1」は同じ意味を有し、互換的に使われる可能性があり、他の類同な定義とも同じ意味を有する。
本明細書で使われるように、
は原子団の結合部位を表す。
本明細書で使われるように、「アルキル基」という用語は、炭素原子及び水素原子のみを含む直鎖（即ち、分枝無し）、又は分枝飽和の炭化水素基、又は直鎖を分枝鎖と組み合わせた原子団を指す。アルキル基の前に炭素数で限定されるもの（例えば、Ｃ１－Ｃ６アルキル基）は、前記アルキル基が当該個数（例えば、１つ～６つ）の炭素原子を有するものを指し、例えば、Ｃ１－Ｃ４アルキル基は、１つ～４つの炭素原子を含むアルキル基を指す。これらのアルキル基の代表例は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基、ｔ－ブチル基、又は類同な原子団を含むが、これらに限定されない。
本明細書で使われるように、「アルケニル基」という用語は、１つ又は複数の二重結合を有する直鎖又は分岐鎖分子から二重結合と接続する１つの水素原子を取り除いて形成されるヒドロカルビル基を指す。アルケニル基の前に炭素数で限定されるもの（例えば、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基）は、前記アルケニル基が当該個数（例えば、１つ～６つ）の炭素原子を有するものを指し、例えば、Ｃ２－Ｃ４アルケニル基は、２つ～４つの炭素原子を含むアルケニル基を指す。これらのアルケニル基の代表例は、ビニル基（ＣＨ2＝ＣＨ－）、ブテニル基（Ｃ（ＣＨ3）2＝ＣＨ－）又は類同な原子団を含むが、これらに限定されない。
本明細書で使われるように、「ハロゲン原子」という用語は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を指す。
本明細書で使われるように、「ハロゲン化」という用語はハロゲン原子で置換されることを指す。
本明細書で使われるように、「ハロゲン化アルキル基」という用語は、アルキル基の１つ又は複数（好ましくは、１つ、２つ、３つ又は４つ）の水素原子がハロゲン原子で置換されて形成された原子団を指す。前記のアルキル基及びハロゲン原子は上記に定義の通りである。ハロゲン化アルキル基の前に炭素数で限定されるもの（例えば、Ｃ１－Ｃ８ハロゲン化アルキル基）は、前記ハロゲン化アルキル基が当該個数（例えば、１つ～８つ）の炭素原子を有するものを指し、例えば、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基は、１つ～６つの炭素原子を含むハロゲン化アルキル基を指す。これらのハロゲン化アルキル基の代表例は、－ＣＦ3、－ＣＨＦ2、モノフッ化イソプロピル基、ジフッ化ブチル基又は類同な原子団を含むが、これらに限定されない。
本明細書で使われるように、「シクロアルキル基」という用語は、飽和又は部分的に飽和した単環、二環又は多環（縮合環、架橋環又はスピロ環）の環状原子団を指す。シクロアルキル基の前に炭素数で限定されるもの（例えば、Ｃ３－Ｃ１２）は、前記シクロアルキル基が当該個数（例えば、３つ～１２個）の環上炭素原子を有するものを指す。例えば「Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基」という用語は、３つ～８つの環上炭素原子を有する飽和又は部分的に飽和したモノシクロアルキル基又はジシクロアルキル基を指し、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロアミル基、シクロヘプチル基又は類同な原子団を含む。「スピロシクロアルキル基」は、単環間で１つの炭素原子（スピロ原子と呼ばれる）を共用する二環又は多環原子団を指し、こういう原子団は１つ又は複数の二重結合を含む可能性があるが、いずれの環にも完全な共役π電子系がない。「縮合シクロアルキル基」は、系内の各環が系内の他の環と共用し隣接する１対の炭素原子の全炭素原子の二環又は多環原子団を指し、ここで１つ又は複数の環は、１つ又は複数の二重結合を含む可能性があるが、いずれの環にも完全な共役π電子系がない。「架橋シクロアルキル基」は、任意の２つの環が直接連結されていない２つの炭素原子を共用する全炭素原子の多環原子団を指し、こういう原子団は１つ又は複数の二重結合を含む可能性があるが、いずれの環にも完全な共役π電子系がない。これらのシクロアルキル基の代表例は、以下の通りである。
本明細書で使われるように、「ハロゲン化シクロアルキル基」という用語は、シクロアルキル基の１つ又は複数（好ましくは、１つ、２つ、３つ又は４つ）の水素原子がハロゲン原子で置換されて形成された原子団を指す。前記のシクロアルキル基及びハロゲン原子は上記に定義の通りである。シクロアルキル基の前に炭素数で限定されるもの（例えば、Ｃ３－Ｃ８ハロゲン化シクロアルキル基）は、前記シクロアルキル基が当該個数（例えば、３つ～８つ）の環上炭素原子を有するものを指し、例えば、Ｃ３－Ｃ８ハロゲン化シクロアルキル基は、３つ～８つの環上炭素原子を含むハロゲン化シクロアルキル基を指す。これらのハロゲン化シクロアルキル基の代表例は、モノフッ化シクロプロピル基、モノ塩素化シクロブチル基、モノフッ化シクロアミル基、ジフッ化シクロヘプチル基又は類同な原子団を含むが、これらに限定されない。
本明細書で使われるように、「アルコキシル基」という用語は、Ｒ－Ｏ－原子団を指し、ここでＲはアルキル基を指す。アルキル基は上記に定義の通りである。アルコキシル基の前に炭素数で限定されるもの（例えば、Ｃ１－Ｃ８アルコキシル基）は、前記アルコキシル基中のアルキル基が当該個数（例えば、１つ～８つ）の炭素原子を有するものを指す。これらのアルコキシル基の代表例は、メトキシ基、エトキシル基、Ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｔ－ブトキシ基又は類同な原子団を含むが、これらに限定されない。
本明細書で使われるように、「アルキルチオール基」という用語は、Ｒ－Ｓ－原子団を指し、ここでＲはアルキル基を指す。アルキル基は上記に定義の通りである。アルキルチオール基の前に炭素数で限定されるもの（例えば、Ｃ１－Ｃ８アルコキシル基）は、前記アルキルチオール基中のアルキル基が当該個数（例えば、１つ～８つ）の炭素原子を有するものを指す。これらのアルキルチオール基の代表例は、メチルチオ基、エチルチオ基、Ｎ－プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｔ－ブチルチオール基又は類同な原子団を含むが、これらに限定されない。
本明細書で使われるように、「ハロゲン化アルコキシル基」という用語は、ハロゲン化アルキル基－Ｏ－を指す。前記ハロゲン化アルキル基は上記に定義の通りである。例えば、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルコキシル基は、１つ～６つの炭素原子を有するハロゲン化アルコキシル基を指す。これらのハロゲン化アルコキシル基の代表例は、モノフッ化メトキシ基、モノフッ化エトキシル基、ジフッ化ブトキシ基又は類同な原子団を含むが、これらに限定されない。
本明細書で使われるように、「ハロゲン化アルキルチオール基」という用語は、ハロゲン化アルキル基－Ｓ－を指す。前記ハロゲン化アルキル基は上記に定義の通りである。例えば、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキルチオール基は、１つ～６つの炭素原子を有するハロゲン化アルキルチオール基を指す。これらのハロゲン化アルキルチオール基の代表例は、モノフッ化メチルチオ基、モノフッ化エチルチオ基、ジフッ化ブチルチオール基又は類同な原子団を含むが、これらに限定されない。
本明細書で使われるように、「シクロアルコキシル基」という用語は、Ｒ－Ｏ－原子団を指し、ここでＲはシクロアルキル基を指す。シクロアルキル基は上記に定義の通りである。シクロアルコキシル基の前に炭素数で限定されるもの（例えば、Ｃ３－Ｃ８シクロアルコキシル基）は、前記シクロアルコキシル基中のシクロアルキル基が当該個数（例えば、３つ～８つ）の炭素原子を有するものを指す。これらのシクロアルコキシル基の代表例は、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基又は類同な原子団を含むが、これらに限定されない。
本明細書で使われるように、「シクロアルキルチオール基」という用語は、Ｒ－Ｓ－原子団を指し、ここでＲはシクロアルキル基を指す。シクロアルキル基は上記に定義の通りである。シクロアルキルチオール基の前に炭素数で限定されるもの（例えば、Ｃ３－Ｃ８シクロアルコキシル基）は、前記シクロアルキルチオール基中のシクロアルキル基が当該個数（例えば、３つ～８つ）の炭素原子を有するものを指す。これらのシクロアルキルチオール基の代表例は、シクロプロピルチオ基、シクロブチルチオール基又は類同な原子団を含むが、これらに限定されない。
本明細書で使われるように、「ハロゲン化シクロアルコキシル基」という用語は、シクロアルコキシル基の１つ又は複数（好ましくは、１つ、２つ、３つ又は４つ）の水素原子がハロゲン原子で置換されて形成された原子団を指す。前記のシクロアルコキシル基及びハロゲン原子は上記に定義の通りである。ハロゲン化シクロアルコキシル基の前に炭素数で限定されるもの（例えば、Ｃ３－Ｃ８ハロゲン化シクロアルコキシル基）は、前記ハロゲン化シクロアルコキシル基が当該個数（例えば、３つ～８つ）の環上炭素原子を有するものを指し、例えば、Ｃ３－Ｃ８ハロゲン化シクロアルコキシル基は、３つ～８つの環上炭素原子を含むハロゲン化シクロアルコキシル基を指す。これらのハロゲン化シクロアルコキシル基の代表例は、モノフッ化シクロプロピル基－Ｏ－、モノ塩素化シクロブチル基－Ｏ－、モノフッ化シクロアミル基－Ｏ－、ジフッ化シクロヘプチル基－Ｏ－又は類同な原子団を含むが、これらに限定されない。
本明細書で使われるように、「ハロゲン化シクロアルキルチオール基」という用語は、シクロアルキルチオール基の１つ又は複数（好ましくは、１つ、２つ、３つ又は４つ）の水素原子がハロゲン原子で置換されて形成された原子団を指す。前記のシクロアルキルチオール基及びハロゲン原子は上記に定義の通りである。ハロゲン化シクロアルキルチオール基の前に炭素数で限定されるもの（例えば、Ｃ３－Ｃ８ハロゲン化シクロアルコキシル基）は、前記ハロゲン化シクロアルキルチオール基が当該個数（例えば、３つ～８つ）の環上炭素原子を有するものを指し、例えば、Ｃ３－Ｃ８ハロゲン化シクロアルキルチオール基は、３つ～８つの環上炭素原子を含むハロゲン化シクロアルキルチオール基を指す。これらのハロゲン化シクロアルキルチオール基の代表例は、モノフッ化シクロプロピル基－Ｓ－、モノ塩素化シクロブチル基－Ｓ－、モノフッ化シクロアミル基－Ｓ－、ジフッ化シクロヘプチル基－Ｓ－又は類同な原子団を含むが、これらに限定されない。
本明細書で使われるように、「ヘテロシクロアルキル環」という用語は、完全飽和又は部分不飽和の環（３～７員単環、７～１１員二環又は８～１６員三環を含むが、これらに限定されない）を指し、ここで少なくとも１つのヘテロ原子は少なくとも１つの炭素原子を有する環に存在する。ヘテロ環を前に限定する員数は、ヘテロシクロアルキル環の環原子の個数を指す。例えば、３－１６員ヘテロ環は、３つ～１６個の環原子を有するヘテロ環を指す。ヘテロ原子を有する各ヘテロ環には１つ又は複数の（例えば、１つ、２つ、３つ又は４つ）ヘテロ原子が存在する可能性があり、それらのヘテロ原子は、それぞれ独立して、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子から選択され、ここで、窒素原子又は硫黄原子は酸化される可能性があり、窒素原子も四級化される可能性がある。これらの単環ヘテロシクロアルキル環の代表例は、アゼチジニル環やオキセタン環やテトラヒドロフラニル環やピペリジン環やピペラジン環を含むが、これらに限定されない。多環ヘテロシクロアルキル環は、スピロ環、縮合環及び架橋環を有するピペラジン環を含む。ここで、関連するスピロ環、縮合環及び架橋環のヘテロ環は、随意に単結合で他の環と連結するか、環上の任意の２つ以上の原子を介して他のシクロアルキル環及びヘテロ環と更に縮環する。
本明細書で使われるように、「ヘテロシクロアルキル基」という用語は、完全飽和又は部分不飽和の環状原子団（３～７員単環や７～１１員二環や８～１６員三環等の系列を含むが、これらに限定されない）を指し、ここで少なくとも１つのヘテロ原子は少なくとも１つの炭素原子を有する環に存在する。ヘテロシクロアルキル基を前に限定する員数は、ヘテロシクロアルキル基の環原子の個数を指す。例えば、３－１６員ヘテロシクロアルキル基は、３つ～１６個の環原子を有するヘテロシクロアルキル基を指す。ヘテロ原子を有する各ヘテロ環には１つ又は複数の（例えば、１つ、２つ、３つ又は４つ）ヘテロ原子が存在する可能性があり、それらのヘテロ原子は、それぞれ独立して、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子から選択され、ここで、窒素原子又は硫黄原子は酸化される可能性があり、窒素原子も四級化される可能性がある。これらの単環ヘテロシクロアルキル基の代表例は、アゼチジニル基やオキセタン基やテトラヒドロフラニル基やピペリジン基やピペラジン基等を含むが、これらに限定されない。多環ヘテロシクロアルキル基は、スピロ環、縮合環及び架橋環の複素環基を含む。関連するスピロ環、縮合環及び架橋環のヘテロシクロアルキル基は、随意に単結合で他の原子団と連結するか、環上の任意の２つ以上の原子を介して他のシクロアルキル環及びヘテロ環と更に縮環する。
本明細書で使われるように、「アリール基」という用語は、共役π電子系を有する全炭素原子の単環式又は縮合多環式（隣接する一対の炭素原子を共有する環）の原子団を指し、芳香族環状炭化水素化合物の原子団である。アリール基の前に炭素数で限定されるもの（例えば、Ｃ６－Ｃ１２アリール基）は、前記アリール基が当該個数（例えば、６つ～１２個）の環上炭素原子を有するものを指す。これらのアリール基の代表例は、フェニル基やナフトイル基等を含む。
本明細書で使われるように、「ヘテロアリール基」という用語は、１つ又は複数（好ましくは、１つ、２つ、３つ又は４つ）のヘテロ原子を有する芳香族複素環系の原子団を指す。当該原子団は、単環（単環式）、又は縮合されたか共有結合された多環（二環式、三環式又は多環式）となり、且つヘテロ原子を含む各複素環は、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からそれぞれ独立して選択された１つ又は複数（例えば、１つ、２つ、３つ又は４つ）のヘテロ原子を有する可能性がある。ヘテロアリール基を前に限定する員数は、ヘテロアリール基の環原子の個数を指す。例えば、５－１２員ヘテロアリール基は、５つ～１２個の環原子を有するヘテロアリール基を指す。これらのヘテロアリール基の代表例は、ピロリル基やピラゾール基やイミダゾール基やチアゾールやフラン基やピリジン基やピリミジン基等を含むが、これらに限定されない。
本明細書で使われるように、「カルボキシル基」という用語は、－ＣＯＯＨの原子団或－アルキル基－ＣＯＯＨの原子団を指し、ここでアルキル基は上記に定義の通りである。例えば、「Ｃ2－Ｃ4カルボキシル基」は－Ｃ1－Ｃ3アルキル基－ＣＯＯＨの原子団を指す。これらのカルボキシル基の代表例は、－ＣＯＯＨ、－ＣＨ2ＣＯＯＨ又は類同な原子団を含むが、これらに限定されない。
本明細書で使われるように、「エステル基」という用語は、Ｒ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－の原子団或－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒの原子団を指し、ここでアルキル基（Ｒ）は上記に定義の通りである。例えば、「Ｃ2－Ｃ4エステル基」は－Ｃ1－Ｃ3アルキル基－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－の原子団又は－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ1－Ｃ3アルキル基の原子団を指す。これらのエステル基の代表例は、ＣＨ3Ｃ（Ｏ）Ｏ－、Ｃ2Ｈ5Ｃ（Ｏ）Ｏ－、（ＣＨ3）2ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ3、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ2Ｈ5又は類同な原子団を含むが、これらに限定されない。
本明細書で使われるように、「アシルアミノ基」という用語は、Ｒ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ－の原子団或－Ｃ（Ｏ）－Ｎ－Ｒの原子団を指し、ここでアルキル基（Ｒ）は上記に定義の通りである。例えば、「Ｃ2－Ｃ4アシルアミノ基」は－Ｃ1－Ｃ3アルキル基－Ｃ（Ｏ）－Ｎ－の原子団又は－Ｃ（Ｏ）－Ｎ －Ｃ1－Ｃ3アルキル基の原子団を指す。これらのアシルアミノ基の代表例はＣＨ3Ｃ（Ｏ）－Ｎ－、Ｃ2Ｈ5Ｃ（Ｏ）－Ｎ－、（ＣＨ3）2ＣＨＣ（Ｏ）－Ｎ－、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ－ＣＨ3、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ－Ｃ2Ｈ5又は類同な原子団を含むが、これらに限定されない。
本明細書で使われるように、「アシル基」という用語は、
ここで、Ｒはアルキル基を表し、前記アルキル基は、上記に定義の通りである。アシル基の前に炭素数で限定されるもの（例えば、Ｃ２－Ｃ６アシル基）は、前記アシル基が当該個数（例えば、２つ～６つ）の環上炭素原子を有するものを指し、例えば、Ｃ２－Ｃ４アシル基は、Ｃ1－Ｃ3アルキル基－Ｃ（Ｏ）－の構造を有する原子団を指す。これらのアシル基の代表例は、ＣＨ3Ｃ（Ｏ）－、Ｃ2Ｈ5Ｃ（Ｏ）－又は類同な原子団を含むが、これらに限定されない。
本明細書で使われるように、「－Ｃ（Ｏ）－」と
本明細書で使われるように、「アミノ基」は単独又は他の置換基の一部として－ＮＨ2を表す。
本明細書で使われるように、「ニトロ基」は単独又は他の置換基の一部として－－ＮＯ2を表す。
本明細書で使われるように、「シアン基」は単独又は他の置換基の一部として－ＣＮを表す。
本明細書で使われるように、「ヒドロキシル基」は単独又は他の置換基の一部として－ＯＨを表す。
本明細書で使われるように、「メルカプト基」は単独又は他の置換基の一部として－ＳＨを表す。
本明細書で、全ての置換基は、「置換していた」と明示的に記載されない限り、置換していないものを意味する。「置換」という用語は、置換基が原子団上における１つ又は複数の水素原子を置換することを指す。前記置換基は、上記に説明された置換基、又は各実施例に現れる置換基である。好ましくは、前記「置換」は、環又は原子団上の１つ又は複数（好ましくは、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ又は８つ）の水素原子が、Ｃ１－Ｃ８アルキル基、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ８ハロゲン化アルキル基、Ｃ３－Ｃ８ハロゲン化シクロアルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルコキシル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルチオール基、Ｃ３－Ｃ８ハロゲン化シクロアルコキシル基、Ｃ３－Ｃ８ハロゲン化シクロアルキルチオール基、ハロゲン原子、ニトロ基、－ＣＮ、ヒドロキシル基、メルカプト基、アミノ基、Ｃ１－Ｃ４カルボキシル基、Ｃ２－Ｃ４エステル基、Ｃ２－Ｃ４アシルアミノ基、Ｃ１－Ｃ８アルコキシル基、Ｃ１－Ｃ８アルキルチオール基、Ｃ１－Ｃ８ハロゲン化アルコキシル基、Ｃ１－Ｃ８ハロゲン化アルキルチオール基、Ｃ６－Ｃ１２アリール基、Ｃ６－Ｃ１２アリール基－Ｏ－、５－１０員ヘテロアリール基、５－１０員ヘテロアリール基－Ｏ－、及び５－１０員ヘテロシクロアルキル基から選択される置換基によって置換されることを指す。
本発明において、「予防」は、疾患、及び／又はそれに伴う症状の発症を予防するか、対象を保護して罹病を防ぐ方法を指す。本明細書において使われた「予防」は、疾患及び／又はそれに付随する症状の発症を遅延させ、並びに対象の罹病のリスクを低減することも指す。
本発明に記載の「治療」は、疾患の進行を遅延させて終結させるか、疾患を排除することを意味するが、１００％の抑制、排除及び逆転を必要としない。幾つかの実施形態では、本発明の化合物が存在しない場合に観察されるレベルに比べて、本発明の化合物の作用下で関連する疾病（例えば、腫瘍）及びそれの合併症を少なくとも約１０％、３０％、５０％、８０％、９０％又は１００％などで軽減、抑制及び／又は逆転するようになる。
化合物
本明細書で使われるように、「本発明の化合物」、「本発明の前記化合物」、「本発明の式Ｉの化合物」、又は「式Ｉの化合物」は、互換的に使われる可能性があり、式Ｉの化学構造式を備える化合物、又はそれの光学異性体又はラセミ体、又はそれの溶媒和物、又はそれの薬学的に許容される塩、又はそれの重水素化化合物を指す。この用語は、上記成分の混合物も含むと理解すべきである。
具体的に、式Ｉの前記化合物、又はそれの光学異性体又はラセミ体、又はそれの溶媒和物、又はそれの薬学的に許容される塩、又はそれの重水素化化合物は、本発明の第１態様に記載されるものである。
本発明では、式Ｉの前記化合物はラセミ体、Ｒ型構造又はＳ型構造であり得る。本発明の化合物のラセミ体、Ｒ型構造又はＳ型構造、及びそれの判断方法についての知識は、当業者にとって広く知られているものであり、例えば、ラセミ体、Ｒ型構造又はＳ型構造は、以下の通りである。
他の化合物のラセミ体、Ｒ型構造又はＳ型構造は、その他もろもろ、枚挙にいとまがない。
代表的に、本発明の式Ｉの前記化合物は、本発明の実施例において調製された具体的な化合物である。
本発明の式Ｉの前記化合物は、当該技術分野において公知の有機合成方法により調製される可能性がある。
本発明で、「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物と酸又は塩基によって形成されて薬物とする使用に適する塩を指す。薬学的に許容される塩は無機塩と有機塩を含む。好ましい塩の一種は、本発明の化合物と酸によって形成された塩であり、当該塩の形成に適する酸は、塩酸や臭化水素酸やフッ化水素酸や硫酸や硝酸やリン酸等の無機酸、ギ酸や酢酸やトリフルオロ酢酸やトリフルオロギ酸やプロピオン酸やシュウ酸やマロン酸やコハク酸やフマル酸やマレイン酸や乳酸やリンゴ酸や酒石酸やクエン酸やピクリン酸やメタンスルホン酸やベンゼンメタンスルホン酸やベンゼンスルホン酸等の有機酸、及びアスパラギン酸やグルタミン酸等の酸性アミノ酸を含むが、これらに限定されない。好ましい塩の一種は、本発明の化合物と塩基によって形成された金属塩であり、当該塩の形成に適する塩基は、水酸化ナトリウムや水酸化カリウムや炭酸ナトリウムや重炭酸ナトリウムやリン酸ナトリウム等の無機塩基、及びアンモニアやトリエチルアミンやジエチルアミン等の有機塩基を含むが、これらに限定されない。
本発明は、式Ｉの前記化合物をそれらの薬学的に許容される塩に常法で変換する可能性がある。例えば、相応な酸の溶液を上記化合物の溶液に加えて、全部の塩類化後に溶媒を除去すると、本発明の化合物の相応な塩が獲得できるようになる。
好ましくは、本発明の前記化合物は本発明の実施例において調製されたものである。
糸粒体の膜透過性遷移孔
本発明で、「糸粒体の膜透過性遷移孔」という用語の英語名はｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ ｐｏｒｅであり、ｍＰＴＰと略称される。
糸粒体の膜透過性遷移孔の低発現、未発現、低活性又は不活性がある腫瘍に対して本発明の前記化合物に備えられる著しく優れた治療効果は、糸粒体の膜透過性遷移孔の低発現、未発現、低活性又は不活性がある腫瘍が本発明の前記化合物に敏感であることなどを意味する。
好ましくは、糸粒体の膜透過性遷移孔の低発現、未発現、低活性又は不活性がある腫瘍は本発明の第１態様に記載の通りである。
本発明で、糸粒体の膜透過性遷移孔の発現量又は活性度は、常法を用いて測定される。例えば、ｍＰＴＰの活性を測定するか、タンパク質レベル又はｍＲＮＡレベルにおいてｍＰＴＰの発現量を測定する。
ペプチジルプロリル異性化酵素Ｆ
本発明で、「ペプチジルプロリル異性化酵素Ｆ」という用語の英語名はＰｅｐｔｉｄｙｌ－ｐｒｏｌｙｌ ｃｉｓ－ｔｒａｎｓ ｉｓｏｍｅｒａｓｅ Ｆであり、ＰＰＩＦと略称される。
ペプチジルプロリル異性化酵素Ｆの低発現、未発現、低活性又は不活性がある腫瘍に対して本発明の前記化合物に備えられる著しく優れた治療効果は、ペプチジルプロリル異性化酵素Ｆの低発現、未発現、低活性又は不活性がある腫瘍が本発明の前記化合物に敏感であることなどを意味する。
好ましくは、ペプチジルプロリル異性化酵素Ｆの低発現、未発現、低活性又は不活性がある腫瘍は本発明の第１態様に記載の通りである。
本発明で、ペプチジルプロリル異性化酵素Ｆの発現量又は活性度は、常法を用いて測定される。例えば、ＰＰＩＦの活性を測定するか、タンパク質レベル又はｍＲＮＡレベルにおいてＰＰＩＦの発現量を測定する。
ＮＮＭＴ遺伝子
本発明において、ＮＮＭＴの英語名はＮｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ Ｎ－Ｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅである。データベースが異なれば、ＮＮＭＴ遺伝子の識別番号も異なる。例えば、ＨＧＮＣ：７８６１； Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ：４８３７； Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１６６７４１； ＯＭＩＭ：６００００８； ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ４０２６１。
ＧＣＦ＿０００００１４０５．２５（ＧＲＣｈ３７．ｐ１３）というヒトゲノムバージョンによると、ＮＮＭＴ遺伝子領域は、ヒト第１１染色体の第１１４，１２８，５２８位のｂｐから第１１４，１８４，２５８位のｂｐまでに位置し、全長が５５，７３１ｂｐとなるＤＮＡ配列である。当該領域はＮＮＭＴ遺伝子プロモーター領域、ＮＮＭＴ遺伝子エクソン領域及びＮＮＭＴ遺伝子イントロン領域を含み、且つＮＮＭＴ遺伝子転写開始部位は第１１４，１６６，５３５位のｂｐである。
ＮＮＭＴ遺伝子プロモーター領域は、ヒト第１１染色体の第１１４，１６４，５３５位のｂｐから第１１４，１６７，０３４位のｂｐまでのヌクレオチド配列、即ちＮＮＭＴ遺伝子の転写開始部位の前２０００ｂｐ（太字部分）から転写開始部位自身及び後ろ４９９ｂｐ（下線部分）までの配列である。ＮＮＭＴ遺伝子プロモーター領域は、全長が２５００ｂｐとなり、そのヌクレオチド配列が次のＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１に示される。
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １：
ＴＡＴＣＣＡＡＧＡＧＣＴＡＴＣＡＧＣＡＣＴＣＣＣＡＴＧＴＴＴＡＴＴＧＴＡＧＣＡＣＴＧＴＴＣＡＣＡＡＴＡＧＣＣＡＡＧＡＴＴＴＧＧＡＡＧＴＡＣＴＣＴＡＡＧＴＧＴＣＣＡＴＴＡＧＣＡＧＡＴＧＡＡＴＧＧＡＴＡＡＡＧＡＣＡＡＴＧＴＧＧＴＡＡＴＡＣＡＣＡＴＡＡＴＧＧＡＧＴＡＣＴＡＴＴＣＡＧＴＣＡＴＡＡＡＧＡＡＧＡＡＴＴＡＧＡＴＣＣＴＧＴＣＡＴＴＴＧＣＡＡＴＡＡＣＡＴＧＧＡＴＧＧＡＡＣＴＧＧＡＧＧＴＣＡＴＡＡＴＧＴＴＧＡＧＴＧＡＡＡＴＡＡＡＣＣＡＧＧＣＡＣＡＧＡＡＡＧＡＣＡＡＡＣＴＴＴＧＣＡＴＧＴＴＣＴＣＡＣＴＴＡＴＴＴＡＴＧＧＧＡＧＣＴＡＡＡＡＡＣＴＡＡＡＡＴＡＡＣＴＧＡＡＣＴＣＡＣＡＧＡＧＡＴＡＧＡＧＡＧＴＡＧＡＡＧＧＡＴＧＧＴＴＡＣＧＡＧＡＧＧＡＴＧＧＧＡＡＧＧＧＴＡＧＣＧＡＧＧＴＧＧＧＴＡＧＧＧＧＧＧＡＴＧＴＧＧＧＧＡＴＣＡＴＴＡＡＴＧＧＧＴＡＴＡＡＡＡＡＡＴＡＧＴＴＡＧＡＧＧＣＣＡＧＧＣＧＣＡＧＴＧＧＣＴＣＡＣＧＣＣＴＧＴＡＡＴＣＣＣＡＧＣＡＣＴＴＴＧＧＧＡＧＧＣＣＧＡＧＧＴＡＧＧＣＧＧＡＡＣＡＣＣＴＧＡＧＧＡＧＴＴＣＡＡＧＡＣＣＡＧＣＣＴＧＧＣＣＡＡＴＡＴＧＡＴＧＡＡＡＣＣＣＣＧＴＣＴＣＴＡＣＴＡＡＡＡＡＴＡＣＡＡＡＡＡＴＴＡＧＣＴＧＧＧＣＧＴＧＡＴＧＧＴＧＴＧＣＡＣＣＴＧＴＡＧＴＣＣＣＡＧＣＴＧＣＴＴＧＧＧＡＧＧＣＴＧＡＧＧＣＡＧＧＡＧＡＡＴＣＧＣＴＧＧＡＡＣＣＣＡＡＧＡＧＧＴＧＡＡＧＧＴＴＧＣＡＧＴＧＡＧＣＴＧＡＧＡＴＣＧＣＧＴＣＡＣＴＧＣＡＣＴＣＣＡＧＣＣＴＧＧＧＴＧＡＣＡＧＡＧＴＧＡＧＡＣＴＣＣＡＣＡＴＣＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＧＴＴＡＧＡＡＡＧＡＴＴＧＡＡＴＡＡＧＡＣＣＴＡＡＴＡＴＴＴＧＣＴＡＧＣＡＣＡＡＣＡＧＧＧＴＧＡＡＴＡＴＡＧＴＡＡＡＡＡＡＴＡＡＴＴＴＡＴＴＴＧＴＡＣＣＴＴＣＡＡＡＡＡＴＡＡＣＴＡＧＡＣＡＡＧＴＡＴＡＡＴＴＧＧＧＴＴＧＴＴＴＧＴＡＡＣＡＣＡＣＡＡＡＡＡＡＴＡＡＧＴＡＣＴＴＧＡＡＧＴＧＧＴＧＧＡＴＡＣＣＣＣＡＴＴＴＡＣＣＣＴＧＡＴＧＴＧＡＴＴＡＴＴＴＴＧＴＡＴＴＧＣＡＧＧＣＣＴＣＴＡＴＣＡＧＡＡＴＡＴＣＴＣＡＴＧＴＡＡＣＣＣＡＴＡＡＡＴＡＴＡＴＡＣＡＣＣＴＡＣＴＣＴＧＴＡＣＣＣＡＣＡＡＡＡＡＧＴＴＴＴＴＡＡＡＡＡＧＡＡＡＡＡＴＡＡＡＴＡＧＣＡＡＣＣＧＡＡＡＡＡＡＡＡＡＧＡＧＡＧＧＧＡＧＡＡＡＡＧＡＡＡＡＡＡＧＡＡＡＡＡＡＡＡＡＴＣＡＡＧＴＧＣＣＴＧＧＣＴＧＧＧＴＡＧＡＡＴＡＡＡＴＴＣＴＡＡＧＧＣＣＡＣＡＡＴＧＴＴＡＣＴＧＡＣＣＡＴＧＧＧＴＴＴＴＴＴＧＧＣＴＣＴＣＡＧＴＧＴＡＴＡＧＡＡＡＴＴＧＡＣＡＣＡＡＧＧＣＣＡＡＴＡＧＴＣＴＴＣＣＣＡＡＡＣＡＴＧＣＴＴＴＡＣＴＧＧＡＡＣＴＴＡＣＧＣＣＣＴＧＧＣＡＴＡＡＧＧＧＣＣＡＣＡＡＣＡＡＡＡＧＡＧＡＧＡＧＣＧＡＡＴＴＣＴＣＴＧＧＣＴＴＧＣＴＧＡＣＴＣＣＴＴＧＧＡＡＡＡＡＡＣＣＧＧＴＡＧＧＧＡＴＴＴＴＴＴＴＡＴＴＡＧＧＣＡＡＡＧＣＡＣＡＧＧＡＡＴＴＧＡＣＧＴＣＡＧＡＧＧＣＡＧＧＡＴＧＴＧＣＴＧＣＴＧＧＧＣＡＡＡＧＣＡＴＡＣＧＡＧＡＡＧＴＧＧＧＧＴＡＴＧＣＡＧＧＴＣＡＧＣＡＴＴＡＣＴＴＧＧＴＴＧＣＡＡＴＧＧＴＴＡＴＣＴＴＧＡＧＧＡＡＴＧＧＧＣＣＡＡＣＴＧＧＴＧＧＴＣＴＧＧＣＣＡＧＴＧＧＣＡＡＣＡＡＧＧＣＴＧＴＡＡＡＴＣＡＡＴＴＡＴＴＣＡＧＣＡＴＴＣＣＴＴＣＣＣＡＡＧＧＴＧＧＧＡＣＡＣＣＣＧＧＣＡＡＣＡＴＴＧＴＴＴＡＴＣＴＣＣＴＡＡＧＧＣＣＡＧＴＴＣＣＴＧＧＡＡＴＴＡＡＧＴＧＡＡＡＧＧＡＴＧＡＣＴＡＡＴＧＧＡＣＡＴＧＴＴＧＴＣＡＧＴＧＡＧＧＴＡＧＴＧＧＴＧＴＧＧＧＴＴＴＴＧＴＧＡＣＣＡＧＴＧＧＧＡＡＴＧＣＡＣＧＡＡＡＧＡＡＴＧＣＴＴＴＡＧＣＧＧＧＧＡＧＴＧＡＧＣＴＧＡＡＧＣＣＡＡＧＣＣＣＣＡＴＣＣＣＴＡＣＴＣＴＧＴＣＴＣＡＡＡＧＴＧＡＧＴＴＣＡＧＡＡＡＡＧＧＧＧＡＴＴＴＡＡＡＧＡＡＴＴＣＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＧＡＧＡＣＡＧＡＧＴＣＴＴＧＣＴＣＴＧＴＣＧＣＣＣＡＧＧＣＴＧＧＡＧＴＧＣＡＧＴＧＧＣＧＣＣＡＴＣＴＴＧＧＣＴＣＡＣＴＧＣＡＡＧＣＴＣＣＧＣＣＣＣＣＣＧＧＧＴＴＣＡＴＧＣＣＡＴＴＣＴＣＣＴＧＣＣＴＣＡＧＣＣＴＣＣＣＡＡＧＴＡＧＣＴＧＧＧＡＣＴＧＣＡＧＧＴＧＣＣＴＡＣＣＡＣＣＡＡＧＣＣＣＡＧＣＴＡＡＴＴＴＴＴＴＧＴＡＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＡＧＴＡＧＡＧＡＣＧＧＧＧＴＴＴＣＡＣＣＡＴＧＴＴＡＧＣＣＡＧＧＡＴＧＧＴＣＴＣＧＡＴＣＴＣＣＴＧＡＣＣＴＣＧＴＧＡＴＣＴＧＣＣＣＧＣＣＴＴＡＧＣＣＴＣＣＣＡＡＡＧＴＧＣＴＧＧＧＡＴＴＡＣＡＧＧＣＡＴＧＡＧＣＣＴＣＣＧＣＣＣＣＣＧＧＣＣＴＴＡＡＡＴＡＡＴＴＣＴＴＡＡＡＧＧＡＡＧＴＡＡＡＧＴＴＡＡＣＴＴＴＧＡＡＡＧＡＡＣＴＡＴＣＡＧＧＡＴＴＴＧＧＡＴＴＧＡＣＴＧＡＡＡＧＧＡＧＴＧＧＧＧＡＡＧＣＴＴＡＧＧＧＡＧＧＡＧＧＴＧＣＴＴＧＣＣＡＧＡＣＡＣＴＧＧＧＴＣＡＴＧＧＣＡＧＴＧＧＴＣＧＧＴＧＡＡＧＣＴＧＣＡＧＴＴＧＣＣＴＡＧＧＧＣＡＧＧＧＡＴＧＧＡＧＡＧＡＧＡＧＴＣＴＧＧＧＣＡＴＧＡＧＧＡＧＡＧＧＧＴＣＴＣＧＧＧＡＴＧＴＴＴＧＧＣＴＧＧＡＣＴＡＧＡＴＴＴＴＡＣＡＧＡＡＡＧＣＣＴＴＡＴＣＣＡＧＧＣＴＴＴＴＡＡＡＡＴＴＡＣＴＣＴＴＴＣＣＡＧＡＣＴＴＣＡＴＣＴＧＡＧＡＣＴＣＣＴＴＣＴＴＣＡＧＣＣＡＡＣＡＴＴＣＣＴＴＡＧＣＣＣＴＧＡＡＴＡＣＡＴＴＴＣＣＴＡＴＣＣＴＣＡＴＣＴＴＴＣＣＣＴＴＣＴＴＴＴＴＴＴＴＣＣＴＴＴＣＴＴＴＴＡＣＡＴＧＴＴＴＡＡＡＴＴＴＡＡＡＣＣＡＴＴＣＴＴＣＧＴＧＡＣＣＣＣＴＴＴＴＣＴＴＧＧＧＡＧＡＴＴＣＡＴＧＧＣＡＡＧＡＡＣＧＡＧＡＡＧＡＡＴＧＡＴＧＧＴＧＣＴＴＧＴＴＡＧＧＧＧＡＴＧＴＣＣＴＧＴＣＴＣＴＣＴＧＡＡＣＴＴＴＧＧＧＧＴＣＣＴＡＴＧＣＡＴＴＡＡＡＴＡＡＴＴＴＴＣＣＴＧＡＣＧＡＧＣＴＣＡＡＧＴＧＣＴＣＣＣＴＣＴＧＧＴＣＴＡＣＡＡＴＣＣＣＴＧＧＣＧＧＣＴＧＧＣＣＴＴＣＡＴＣＣＣＴＴＧＧＧＣＡＡＧＣＡＴＴＧＣＡＴＡＣＡＧＣＴＣＡＴＧＧＣＣＣＴＣＣＣＴＣＴＡＣＣＡＴＡＣＣＣ。
本発明において、ＮＮＭＴ遺伝子の転写開始部位の前１０５０ｂｐから転写開始部位の後ろ４９９ｂｐまでの領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１に示されたヌクレオチド配列の９５１－２５００位である。
本発明において、ＮＮＭＴ遺伝子の転写開始部位の前１０５０ｂｐから転写開始部位の前１９３ｂｐまでの領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１に示されたヌクレオチド配列の９５１－１８０８位である。
本発明において、ＮＮＭＴ遺伝子の転写開始部位の前８４０ｂｐから転写開始部位の前４６９ｂｐまでの領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１に示されたヌクレオチド配列の１１６１－１５３２位である。
本発明において、ヒト第１１染色体の１１４１６５６９５位、１１４１６５７３０位、１１４１６５７６９位、１１４１６５８０４位、１１４１６５９３８位、１１４１６６０５０位及び１１４１６６０６６位に対応するＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１のヌクレオチド配列の部位は、それぞれ表１に示される。
ＤＮＡメチル化（ＤＮＡ ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ）
ＤＮＡメチル化（ＤＮＡ ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ）は、ＤＮＡ配列を変更せずに遺伝子発現を変えるというＤＮＡの化学修飾の形式である。多くの研究によると、ＤＮＡメチル化は、クロマチン構造やＤＮＡ形態やＤＮＡ安定性やＤＮＡとタンパク質との相互作用様式を変化させ、これにより遺伝子発現を調節する可能性がある。
ＤＮＡメチル化は、最初に発見され、それも最も深く研究された後成的遺伝の調節機製の１つである。広義のＤＮＡメチル化は、ＤＮＡ配列上の特定の塩基が、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ１（ＤＮＡ ｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ１）の触媒作用下でＳ－アデノシルメチオニン（Ｓ－ａｄｅｎｏｓｙｌ ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ）をメチル供与体として共有結合を介して１つのメチル基を獲得するという化学修飾プロセスを指す。このＤＮＡメチル化の修飾は、シトシンのＣ－５位やアデニンのＮ－６位やグアニンのＮ－７位等の部位に生じる可能性がある。一般的な研究にかかるＤＮＡメチル化は、主にＣｐＧジヌクレオチド中のシトシン上の第５位の炭素原子がメチル化されるプロセスを指す。その生成物は５－メチルシトシン（５－ｍＣ）と呼ばれ、植物や動物などの真核生物のＤＮＡメチル化の主な形態となる。ＤＮＡメチル化は、比較的安定した修飾状態として、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼの作用下でＤＮＡ複製プロセスにつれて新生の世代ＤＮＡに遺伝できるため、重要な後成的遺伝の調節機製となる。
ＤＮＡメチル化反応は２つの類型に分けられる。第１類は、２本の非メチル化鎖を有するＤＮＡがメチル化され、デノボメチル化（ｄｅｎｏｖｏ ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ）と呼ばれる。第２類は、１本のメチル化鎖を有する二鎖ＤＮＡに他の非メチル化鎖をメチル化し、維持メチル化（ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ）と呼ばれる。
典型的に、ＤＮＡメチル化はＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化である。ＣｐＧジヌクレオチドはヒトゲノムに非常に不均一に分布し、ゲノムにあるいくつかのセグメントにはＣｐＧが通常の確率以上に保たれる。主に遺伝子のプロモーター（ｐｒｏｍｏｔｏｒ）及びエクソン領域に位置するＣｐＧ部位の濃縮領域（ＣｐＧアイランドとも呼ばれる）、 ＣｐＧジヌクレオチドを濃縮する一部の領域であり、その中に遺伝子のプロモーターの６０％以上がＣｐＧアイランドを含む。ここで、ＣｐＧはシトシン（Ｃ）－リン酸（ｐ）－グアニン（Ｇ）の略語である。
細胞内遺伝子発現は、シグナル伝達経路、転写因子及び後成的遺伝修飾による様々な調節を受ける。ＤＮＡメチル化修飾は、後成的遺伝修飾が遺伝子発現を調節するための重要な方法である。特定の遺伝子領域におけるＤＮＡメチル化レベルは、何時も当該遺伝子の発現レベルに影響を与える。後成的遺伝修飾のＤＮＡメチル化修飾は、シグナル伝達経路や転写因子による遺伝子発現の調節に比べて、遺伝子発現に対する影響がもっと安定しており、且つ細胞外環境の影響を受けにくくなる。ＤＮＡメチル化修飾は、既存の技術で容易に検出できるため、理想的なバイオマーカーとなる。
腫瘍
本発明の研究によると、本発明の化合物は腫瘍の予防及び／又は治療に用いられる。
本発明において、「腫瘍」、「癌症」、「癌」及び「腫瘤」は互換的に使われる可能性がある。
本発明の好ましい例で、本発明に記載の「腫瘍」は、糸粒体の膜透過性遷移孔の低発現、未発現、低活性又は不活性がある腫瘍を含む。代表例として、本発明に記載の糸粒体の膜透過性遷移孔の低発現、未発現、低活性又は不活性がある腫瘍は、本発明の第１態様に記載の通りである。
本発明の好ましい例で、本発明に記載の「腫瘍」は、ペプチジルプロリル異性化酵素Ｆの低発現、未発現、低活性又は不活性がある腫瘍を含む。代表例として、本発明に記載のペプチジルプロリル異性化酵素Ｆの低発現、未発現、低活性又は不活性がある腫瘍は、本発明の第１態様に記載の通りである。
本発明の好ましい例で、本発明に記載の「腫瘍」は、ＮＮＭＴ遺伝子の低発現又は未発現がある腫瘍を含む。代表例として、本発明に記載のＮＮＭＴ遺伝子の低発現又は未発現がある腫瘍は、本発明の第１態様に記載の通りである。
本発明の好ましい例で、本発明に記載の「腫瘍」は、ＤＮＡメチル化酵素の高発現がある腫瘍を含む。代表例として、本発明に記載のＤＮＡメチル化酵素の高発現がある腫瘍は、本発明の第１態様に記載の通りである。
本発明に記載のＤＮＡメチル化酵素は、ＤＮＭＴ１、ＤＮＭＴ３ａ、ＤＮＭＴ３ｂ又はこれらの組合を含むが、これらに限定されない。好ましくは、本発明に記載のＤＮＡメチル化酵素はＤＮＭＴ１を含む。
本発明の好ましい例で、本発明に記載の「腫瘍」は、ＤＮＭＴ１の高発現がある腫瘍を含む。代表例として、本発明に記載のＤＮＭＴ１の高発現がある腫瘍は、本発明の第１態様に記載の通りである。
本発明の好ましい例で、本発明に記載の「腫瘍」は、ＤＮＭＴ３ａの高発現がある腫瘍を含む。代表例として、本発明に記載のＤＮＭＴ３ａの高発現がある腫瘍は、本発明の第１態様に記載の通りである。
本発明の好ましい例で、本発明に記載の「腫瘍」は、ＤＮＭＴ３ｂの高発現がある腫瘍を含む。代表例として、本発明に記載のＤＮＭＴ３ｂの高発現がある腫瘍は、本発明の第１態様に記載の通りである。
本発明の好ましい例で、本発明に記載の「腫瘍」は、ＵＨＲＦ１（ＰＨＤ及びリングフィンガードメインを含むユビキチン系類似のタウタンパク質１）の高発現がある腫瘍を含む。代表例として、本発明に記載のＵＨＲＦ１の高発現がある腫瘍は、本発明の第１態様に記載の通りである。
本発明の好ましい例で、本発明に記載の「腫瘍」は、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位の高メチル化がある腫瘍を含む。代表例として、本発明に記載のＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位の高メチル化がある腫瘍は、本発明の第１態様に記載の通りである。
本発明の好ましい例で、本発明に記載の「腫瘍」は、ＮＮＭＴ遺伝子領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位の高メチル化がある腫瘍を含む。代表例として、本発明に記載のＮＮＭＴ遺伝子領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位の高メチル化がある腫瘍は、本発明の第１態様に記載の通りである。
代表的に、本発明に記載の腫瘍は、本発明の第１態様に記載の通りである。
本発明においては、様々な腫瘍細胞株に対応する代表的な腫瘍の類型を次に表２に示す。
抗腫瘍薬物
本発明で、前記抗腫瘍薬物は本発明の式Ｉの前記化合物、又はそれの光学異性体又はラセミ体、又はそれの溶媒和物、又はそれの薬学的に許容される塩、又はそれの重水素化化合物であり得る。
使用
本発明は、腫瘍の予防及び／又は治療における本発明の化合物の使用を提供する。
特に、本発明の化合物は、糸粒体の膜透過性遷移孔の低発現、未発現、低活性又は不活性がある腫瘍、ペプチジルプロリル異性化酵素Ｆの低発現、未発現、低活性又は不活性がある腫瘍、ＮＮＭＴ遺伝子の低発現又は未発現がある腫瘍、ＤＮＡメチル化酵素の高発現がある腫瘍、ＵＨＲＦ１の高発現がある腫瘍、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位の高メチル化がある腫瘍及び／又はＮＮＭＴ遺伝子領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位の高メチル化がある腫瘍に対して著しく優れた治療効果を備え、即ち、糸粒体の膜透過性遷移孔の低発現、未発現、低活性又は不活性がある腫瘍、ペプチジルプロリル異性化酵素Ｆの低発現、未発現、低活性又は不活性がある腫瘍、ＮＮＭＴ遺伝子の低発現又は未発現がある腫瘍、ＤＮＡメチル化酵素の高発現がある腫瘍、ＵＨＲＦ１の高発現がある腫瘍、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位の高メチル化がある腫瘍及び／又はＮＮＭＴ遺伝子領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位の高メチル化がある腫瘍が、本発明の化合物に敏感である。糸粒体の膜透過性遷移孔の発現量又は活性度、ペプチジルプロリル異性化酵素Ｆの発現量又は活性度、ＮＮＭＴ遺伝子の発現量、ＤＮＡメチル化酵素の発現量、ＵＨＲＦ１の発現量、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位のメチル化レベル及び／又はＮＮＭＴ遺伝子領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化レベルは、本発明の化合物が腫瘍細胞の精密化の治療に適するかどうかを判断するマーカーとしての機能を果たす。当該マーカーは、本発明の化合物に敏感である腫瘍患者を有効的に識別し、その治療効果を改善する上に、本発明の化合物をそれに敏感でない腫瘍患者に投薬することを避ける可能性があり、これにより腫瘍の精密化の治療を実現できる。
本発明は、本発明の化合物を治療対象に投薬することを趣旨とする腫瘍の予防及び／又は治療の方法を提供する。
本発明の化合物は、糸粒体の膜透過性遷移孔の低発現、未発現、低活性又は不活性がある腫瘍、ペプチジルプロリル異性化酵素Ｆの低発現、未発現、低活性又は不活性がある腫瘍、ＮＮＭＴ遺伝子の低発現又は未発現がある腫瘍、ＤＮＡメチル化酵素の高発現がある腫瘍、ＵＨＲＦ１の高発現がある腫瘍、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位の高メチル化がある腫瘍及び／又はＮＮＭＴ遺伝子領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位の高メチル化がある腫瘍に対して著しく優れた治療効果を備える。腫瘍の予防及び／又は治療の過程では、先ず、治療対象の腫瘍が糸粒体の膜透過性遷移孔の低発現、未発現、低活性化又は不活性化になり、ペプチジルプロリル異性化酵素Ｆの低発現、未発現、低活性化又は不活性化になり、ＮＮＭＴ遺伝子の低発現又は未発現になり、ＤＮＡメチル化酵素の高発現になり、ＵＨＲＦ１の高発現になり、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位の高メチル化になり、及び／又はＮＮＭＴ遺伝子領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位の高メチル化になるように糸粒体の膜透過性遷移孔の抑制剤、ペプチジルプロリル異性化酵素Ｆの抑制剤、ＮＮＭＴ遺伝子の抑制剤、ＤＮＡメチル化酵素の促進剤、ＵＨＲＦ１の促進剤、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位のメチル化の促進剤及び／又はＮＮＭＴ遺伝子領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化の促進剤を当該治療対象に与え、その次に本発明の前記化合物を与えて腫瘍の予防及び／又は治療を行う。そのため、糸粒体の膜透過性遷移孔の抑制剤、ペプチジルプロリル異性化酵素Ｆの抑制剤、ＮＮＭＴ遺伝子の抑制剤、ＤＮＡメチル化酵素の促進剤、ＵＨＲＦ１の促進剤、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位のメチル化の促進剤及び／又はＮＮＭＴ遺伝子領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化の促進剤を併用して抗腫瘍効果を著しく高め得る化合物を開発した。本発明の化合物が糸粒体の膜透過性遷移孔の抑制剤、ペプチジルプロリル異性化酵素Ｆの抑制剤、ＮＮＭＴ遺伝子の抑制剤、ＤＮＡメチル化酵素の促進剤、ＵＨＲＦ１の促進剤、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位のメチル化の促進剤及び／又はＮＮＭＴ遺伝子領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化の促進剤と併用できることにより、腫瘍に対する本発明の化合物の治療効果を著しく増強するようにする。
別の好ましい例で、前記治療対象は、ヒト及びヒト以外の哺乳類動物（例えば、げっ歯類、兎、猿、家畜、犬、猫）である。
本発明では、腫瘍に対して糸粒体の膜透過性遷移孔を低発現、未発現、低活性化又は不活性化にし、ペプチジルプロリル異性化酵素Ｆを低発現、未発現、低活性化又は不活性化にし、ＮＮＭＴ遺伝子を低発現又は未発現にし、ＤＮＡメチル化酵素を高発現にし、ＵＨＲＦ１を高発現にし、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位を高メチル化にし、及び／又はＮＮＭＴ遺伝子領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位を高メチル化にする方法は、特に制限ではなく、例えば、遺伝子挿入や遺伝子ノックアウトや遺伝子抑制（例えば、ｓｈＲＮＡを導入する）等の手段を介して腫瘍に対して糸粒体の膜透過性遷移孔及び／又はペプチジルプロリル異性化酵素Ｆの発現又は活性等を特異性に抑える。
別の好ましい例で、ペプチジルプロリル異性化酵素Ｆの前記抑制剤はｓｈＲＮＡを含む。
別の好ましい例で、ｓｈＲＮＡのヌクレオチド配列はＧＴＴＣＴＴＣＡＴＣＴＧＣＡＣＣＡＴＡＡＡである。
マーカー
本発明は、本発明の化合物が腫瘍患者に対して腫瘍の予防及び／又は治療に適するかどうかを判断するマーカーを提供し、前記マーカーは、糸粒体の膜透過性遷移孔の発現量又は活性度、ペプチジルプロリル異性化酵素Ｆの発現量又は活性度、ＮＮＭＴ遺伝子の発現量、ＤＮＡメチル化酵素の発現量、ＵＨＲＦ１の発現量、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位のメチル化レベル及び／又はＮＮＭＴ遺伝子領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化レベルを備える。
１つの実施状態で、糸粒体の膜透過性遷移孔の発現量又は活性度、ペプチジルプロリル異性化酵素Ｆの発現量又は活性度、ＮＮＭＴ遺伝子の発現量、ＤＮＡメチル化酵素の発現量、ＵＨＲＦ１の発現量、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位のメチル化レベル及び／又はＮＮＭＴ遺伝子領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化レベルは、本発明の化合物が腫瘍患者に対して腫瘍の予防及び／又は治療に適するかどうかを判断するマーカーとしての機能を果たす。その方法は、
腫瘍患者の腫瘍細胞において、糸粒体の膜透過性遷移孔の低発現、未発現、低活性化又は不活性化になり、ペプチジルプロリル異性化酵素Ｆの低発現、未発現、低活性化又は不活性化になり、ＮＮＭＴ遺伝子の低発現又は未発現になり、ＤＮＡメチル化酵素の高発現になり、ＵＨＲＦ１の高発現になり、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位の高メチル化になり、及び／又はＮＮＭＴ遺伝子領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位の高メチル化になると、本発明の第１態様に記載の式Ｉの前記化合物、又はそれの光学異性体又はラセミ体、又はそれの溶媒和物、又はそれの薬学的に許容される塩、又はそれの重水素化化合物は、当該腫瘍患者に対して腫瘍の予防及び／又は治療に適すること、及び／又は
腫瘍患者の腫瘍細胞において、糸粒体の膜透過性遷移孔の高発現又は高活性化になり、ペプチジルプロリル異性化酵素Ｆの高発現又は高活性化になり、ＮＮＭＴ遺伝子の高発現になり、ＤＮＡメチル化酵素の低発現になり、ＵＨＲＦ１の低発現になり、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位の低メチル化になり、及び／又はＮＮＭＴ遺伝子領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位の低メチル化になると、本発明の第１態様に記載の式Ｉの前記化合物、又はそれの光学異性体又はラセミ体、又はそれの溶媒和物、又はそれの薬学的に許容される塩、又はそれの重水素化化合物は、当該腫瘍患者に対して腫瘍の予防及び／又は治療に適しないようになることを含むが、これらに限定されない。
具体的に、糸粒体の膜透過性遷移孔の低発現、未発現、低活性又は不活性になる前記腫瘍、及び／又はペプチジルプロリル異性化酵素Ｆの低発現、未発現、低活性又は不活性になる前記腫瘍は、本発明の第１態様に記載の通りである。
具体的に、ＮＮＭＴ遺伝子の低発現又は未発現になる前記腫瘍、ＤＮＡメチル化酵素（例えば、ＤＮＭＴ１）の高発現になる前記腫瘍、ＵＨＲＦ１の高発現になる前記腫瘍、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位の高メチル化になる前記腫瘍及び／又はＮＮＭＴ遺伝子領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位の高メチル化になる前記腫瘍は、本発明の第１態様に記載の通りである。
具体的に、糸粒体の膜透過性遷移孔の高発現又は高活性化になる前記腫瘍、及び／又はペプチジルプロリル異性化酵素Ｆの高発現又は高活性化になる前記腫瘍は、本発明の第２態様に記載の通りである。
本発明の１つの好ましい実施状態で、ＮＮＭＴ遺伝子の高発現になる前記腫瘍、ＤＮＡメチル化酵素（例えば、ＤＮＭＴ１）の低発現になる前記腫瘍、ＵＨＲＦ１の低発現になる前記腫瘍、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位の低メチル化になる前記腫瘍及び／又はＮＮＭＴ遺伝子領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位の低メチル化になる前記腫瘍は、本発明の第２態様に記載の通りである。
本発明は、前記マーカー（又はそれの発現量）又は検出試剤の使用を更に提供し、それらは検出試剤キットを製造するために用いられる。前記検出試剤キットは本発明の化合物が腫瘍患者に対して腫瘍の予防及び／又は治療に適するかどうかを判断するために用いられる。
組成物又は製剤、活性成分の組合及び医療キット、並びに投薬方法
好ましくは、本発明に記載の組成物は薬物組成物であり、本発明に記載の組成物は薬学的に許容される担体を含む可能性がある。
本明細書で使われるように、「薬学的に許容される担体」は、ヒト又は動物の利用に適する且つ純度が足りて毒性が十分に低くなる必要がある１つ又は複数の相容性の固体、半固体、液体及びゲル充填剤を指す。「相容性」は、それぞれ薬物組成物中の各成分と薬物の活性成分を混合し、且つそれらを混ぜ合わせると、薬効が著しく低下しないようになることを指す。
本発明において、薬学的に許容される担体は、特に制限せず、当該分野で常用される材料から選択されるか、従来の方法で調製するか、市場から購入できると理解すべきである。薬学的に許容される担体の代表例の一部は、繊維素及びその誘導体（例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル・セルロース、カルボキシルメチル・セルロース・ナトリウム等）やゼラチンやタルクや固体潤滑剤（例えば、ステアリン酸、及びステアリン酸マグネシウム）や硫酸カルシウムや植物油（例えば、大豆油、ゴマ油、落花生油、オリーブ油等）や多価アルコール（例えば、プロピレン・グリコール、グリセリン、マンニトール、ソルビトール等）や乳化剤（例えば、トゥイーン）や湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）や緩衝剤やキレート剤や増粘剤やｐＨ調整剤や浸透促進剤や着色料や香料や安定剤や酸化防止剤や防腐剤や静菌剤やヒートフリー原水等を含む。
本発明の好ましい例で、前記組成物又は製剤の形態は固体、液体または半固体である。
本発明の好ましい例で、前記組成物又は製剤の類型は経口剤、外用剤又は注射用製剤である。
それらの代表例として、前記組成物又は製剤の類型は錠剤、注射剤、輸液剤、軟膏剤、ゲル剤、溶液剤、丸剤又は被膜剤である。
薬物製剤は投薬方式と一致すべきである。本発明の薬剤も、他の相乗的治療用の薬剤（使用前、使用中、又は使用後）と共に用いられる。薬物組成物又は製剤を使う場合は、安全かつ有効な量の薬物が治療対象（例えば、ヒト又は非ヒト哺乳動物）に投薬される。前記の安全かつ有効な量は、通常、少なくとも約体重の１０μｇ／ｋｇ、大抵の場合、約体重の８ｍｇ／ｋｇ未満、好ましくは約体重の１０μｇ／ｋｇ～約体重の１ｍｇ／ｋｇである。勿論、具体的な投薬量は、投薬経路や患者の健康状態等の条件を考える必要があるが、これらの条件は熟練した医師が考えに入れられるものである。
本発明は、主に次の優れた技術的効果を有する。
本発明は、糸粒体の膜透過性遷移孔の低発現、未発現、低活性又は不活性がある腫瘍、ペプチジルプロリル異性化酵素Ｆの低発現、未発現、低活性又は不活性がある腫瘍、ＮＮＭＴ遺伝子の低発現又は未発現がある腫瘍、ＤＮＡメチル化酵素の高発現がある腫瘍、ＵＨＲＦ１の高発現がある腫瘍、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位の高メチル化がある腫瘍及び／又はＮＮＭＴ遺伝子領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位の高メチル化がある腫瘍に対してより著しく優れた精密化の治療効果を備える化合物を開発した。糸粒体の膜透過性遷移孔の低発現、未発現、低活性又は不活性がある腫瘍、ペプチジルプロリル異性化酵素Ｆの低発現、未発現、低活性又は不活性がある腫瘍、ＮＮＭＴ遺伝子の低発現又は未発現がある腫瘍、ＤＮＡメチル化酵素の高発現がある腫瘍、ＵＨＲＦ１の高発現がある腫瘍、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位の高メチル化がある腫瘍及び／又はＮＮＭＴ遺伝子領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位の高メチル化がある腫瘍は、本発明の化合物の薬物に対して高い感受性を有し、即ち、本発明の前記化合物は、糸粒体の膜透過性遷移孔の低発現、未発現、低活性又は不活性がある腫瘍、ペプチジルプロリル異性化酵素Ｆの低発現、未発現、低活性又は不活性がある腫瘍、ＮＮＭＴ遺伝子の低発現又は未発現がある腫瘍、ＤＮＡメチル化酵素の高発現がある腫瘍、ＵＨＲＦ１の高発現がある腫瘍、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位の高メチル化がある腫瘍及び／又はＮＮＭＴ遺伝子領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位の高メチル化がある腫瘍に対してより著しく優れた治療効果を備える。そのため、本発明の前記化合物は、糸粒体の膜透過性遷移孔の低発現、未発現、低活性又は不活性がある腫瘍、ペプチジルプロリル異性化酵素Ｆの低発現、未発現、低活性又は不活性がある腫瘍、ＮＮＭＴ遺伝子の低発現又は未発現がある腫瘍、ＤＮＡメチル化酵素の高発現がある腫瘍、ＵＨＲＦ１の高発現がある腫瘍、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位の高メチル化がある腫瘍及び／又はＮＮＭＴ遺伝子領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位の高メチル化がある腫瘍に対して精密化の治療を行い、その治療効果を改善し、本発明の化合物をそれに敏感でない腫瘍患者に投薬することを避ける可能性がある。従って、糸粒体の膜透過性遷移孔の低発現、未発現、低活性又は不活性がある腫瘍、ペプチジルプロリル異性化酵素Ｆの低発現、未発現、低活性又は不活性がある腫瘍、ＮＮＭＴ遺伝子の低発現又は未発現がある腫瘍、ＤＮＡメチル化酵素の高発現がある腫瘍、ＵＨＲＦ１の高発現がある腫瘍、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位の高メチル化がある腫瘍及び／又はＮＮＭＴ遺伝子領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位の高メチル化がある腫瘍に対してより著しく優れた精密化の治療効果を備える本発明の化合物は、腫瘍に対するより良い予防及び治療効果や低薬物投与量や小さな副作用等の利点を有し、腫瘍に対する本発明の化合物の精密化の予防及び治療効果を改善する上に、副作用を低減し、患者の服薬順守を向上させる。
我々は、次に特定の実施例と組み合わせて本発明をさらに説明いたします。次の特定の実施例が本技術解決策を前提として詳細な実施形態と具体的な操作手順を提供するが、本発明の保護範囲が本実施例に限定されないと理解すべきである。
「糸粒体の膜透過性遷移孔」という用語の英語名はｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ ｐｏｒｅであり、ｍＰＴＰと略称される。
「ペプチジルプロリル異性化酵素Ｆ」という用語の英語名はＰｅｐｔｉｄｙｌ－ｐｒｏｌｙｌ ｃｉｓ－ｔｒａｎｓ ｉｓｏｍｅｒａｓｅ Ｆであり、ＰＰＩＦと略称される。
ＤＮＭＴ３ａは、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ３ａを指し、その英語名がＤＮＡ ｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ ３ａ、ＮＣＢＩ ｅｎｔｒｅｚ ｇｅｎｅ：１７８８； Ｕｎｉｐｒｏｔｋｂ／Ｓｗｉｓｓ－ｐｏｒｔ： Ｑ９Ｙ６Ｋ１である。
ＤＮＭＴ３ｂは、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ３ｂを指し、その英語名がＮＤＮＡ ｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ ３ｂ、ＣＢＩ ｅｎｔｒｅｚ ｇｅｎｅ：１７８９； Ｕｎｉｐｒｏｔｋｂ／Ｓｗｉｓｓ－ｐｏｒｔ： Ｑ９ＵＢＣ３である。
ＤＮＭＴ１は、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ１を指し、その英語名がＤＮＡ ｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ １、ＮＣＢＩ ｅｎｔｒｅｚ ｇｅｎｅ：１７８６； Ｕｎｉｐｒｏｔｋｂ／Ｓｗｉｓｓ－ｐｏｒｔ： Ｐ２６３５８である。
ＵＨＲＦ１はＰＨＤ及びリングフィンガードメインを含むユビキチン系類似のタウタンパク質１を指し、その英語名がＮＣＢＩ ｅｎｔｒｅｚ ｇｅｎｅ：２９１２８； Ｕｎｉｐｒｏｔｋｂ／Ｓｗｉｓｓ－ｐｏｒｔ：Ｑ９６Ｔ８８である。
ＮＮＭＴ遺伝子の英語名はＮｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ Ｎ－Ｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅである。
実施例１
化合物ＡＢ３１８８２の合成
化合物ＡＢ３１８８２の化学構造式が次の通りである。
化合物ＡＢ３１８８２の合成方法は、次の通りである。
化合物１（２００ ｍｇ， ０．５４ ｍｍｏｌ， １ ｅｑ）を無水テトラヒドロフラン（１０ ｍＬ）に溶解し、窒素ガスの保護下で０ ℃でブテニル臭化マグネシウム（２．７ ｍＬ， ２．７ ｍｍｏｌ， ５ｅｑ，１Ｍ）を垂らし込み、反応を０．５時間行い、徹底的な反応をＬＣＭＳ検査で成し遂げ、飽和塩化アンモニウム水溶液を用いて急冷を行い、有機相を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、ひいては遠心脱液し、薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１）を介して粗製品から化合物ＡＢ３１８８２を得る。
化合物ＡＢ３１８８２：
ＭＳ－ＥＳＩ：理論値［Ｍ＋Ｈ］+：３９２．１８、実測値：３９２．２０。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ７．１４（ｓ， １Ｈ）， ６．７５－６．７２（ｍ， ２Ｈ）， ６．５９（ｓ， １Ｈ）， ５．９４（ｓ， ２Ｈ）， ５．８１（ｓ， １Ｈ）， ５．７６－５．６７（ｍ， １Ｈ）， ４．９５－４．８４（ｍ， ２Ｈ）， ４．７６－４．７３（ｍ， １Ｈ）， ３．８８（ｓ， ３Ｈ）， ３．８５（ｓ， ３Ｈ）， ３．４９－３．２９（ｍ， ２Ｈ）， ２．９３－２．８０（ｍ， ２Ｈ）， ２．０６－１．７１（ｍ， ４Ｈ）．
実施例２
化合物ＡＢ３１８８３の合成
化合物ＡＢ３１８８３の化学構造式が次の通りである。
化合物ＡＢ３１８８３の合成方法は、次の通りである。
化合物１（２００ ｍｇ， ０．５４ ｍｍｏｌ， １ ｅｑ）を無水テトラヒドロフラン（１０ ｍＬ）に溶解し、窒素ガスの保護下で０ ℃でエチル臭化マグネシウム（２．７ ｍＬ， ２．７ ｍｍｏｌ， ５ｅｑ，１Ｍ）を垂らし込み、反応を０．５時間行い、徹底的な反応をＬＣＭＳ検査で成し遂げ、飽和塩化アンモニウム水溶液を用いて急冷を行い、有機相を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、ひいては遠心脱液し、薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１）を介して粗製品から化合物ＡＢ３１８８３を得る。
化合物ＡＢ３１８８３：
ＭＳ－ＥＳＩ：理論値［Ｍ＋Ｈ］+：３６６．１７、実測値：３６６．１０。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ７．１４（ｓ， １Ｈ）， ６．７６－６．７１（ｍ， ２Ｈ）， ６．５９（ｓ， １Ｈ）， ５．９４（ｓ， ２Ｈ）， ５．７８（ｓ， １Ｈ）， ４．７０－４．６７（ｍ， １Ｈ）， ３．８８（ｓ， ３Ｈ）， ３．８４（ｓ， ３Ｈ）， ３．４６－３．４４（ｍ， １Ｈ）， ３．３２－３．２７（ｍ， １Ｈ）， ２．９３－２．７９（ｍ， ２Ｈ）， １．７８－１．６４（ｍ， ２Ｈ）， ０．８２－０．７８（ｍ， ３Ｈ）．
実施例３
化合物ＡＢ３１８８４の合成
化合物ＡＢ３１８８４の化学構造式が次の通りである。
化合物ＡＢ３１８８４の合成方法は、次の通りである。
化合物１（２００ ｍｇ， ０．５４ ｍｍｏｌ， １ ｅｑ）を無水テトラヒドロフラン（１０ ｍＬ）に溶解し、窒素ガスの保護下で０ ℃でプロピル臭化マグネシウム（２．７ ｍＬ， ２．７ ｍｍｏｌ， ５ｅｑ，１Ｍ）を垂らし込み、反応を０．５時間行い、徹底的な反応をＬＣＭＳ検査で成し遂げ、飽和塩化アンモニウム水溶液を用いて急冷を行い、有機相を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、ひいては遠心脱液し、薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１）を介して粗製品から化合物ＡＢ３１８８４を得る。
化合物ＡＢ３１８８４：
ＭＳ－ＥＳＩ：理論値［Ｍ＋Ｈ］+：３８０．１８、実測値：３８０．１０。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ７．１４（ｓ， １Ｈ）， ６．７６－６．７３（ｍ， ２Ｈ）， ６．５９（ｓ， １Ｈ）， ５．９４（ｓ， ２Ｈ）， ５．８０（ｓ， １Ｈ）， ４．７３－４．７０（ｍ， １Ｈ）， ３．８８（ｓ， ３Ｈ）， ３．８４（ｓ， ３Ｈ）， ３．４７－３．２０（ｍ， ２Ｈ）， ２．８７－２．７９（ｍ， ２Ｈ）， １．７３－１．５９（ｍ， ２Ｈ）， １．２９－１．２０（ｍ， ２Ｈ）， ０．８１－０．７８（ｍ， ３Ｈ）．
実施例４
化合物ＡＢ３１８８５の合成
化合物ＡＢ３１８８５の化学構造式が次の通りである。
化合物ＡＢ３１８８５の合成方法は、次の通りである。
化合物１（２００ ｍｇ， ０．５４ ｍｍｏｌ， １ ｅｑ）を無水テトラヒドロフラン（１０ ｍＬ）に溶解し、窒素ガスの保護下で０ ℃でイソプロピル臭化マグネシウム（２．７ ｍＬ， ２．７ ｍｍｏｌ， ５ｅｑ，１Ｍ）を垂らし込み、反応を０．５時間行い、徹底的な反応をＬＣＭＳ検査で成し遂げ、飽和塩化アンモニウム水溶液を用いて急冷を行い、有機相を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、ひいては遠心脱液し、薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１）を介して粗製品から化合物ＡＢ３１８８５を得る。
化合物ＡＢ３１８８５：
ＭＳ－ＥＳＩ：理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：３８０．１８、実測値：３８０．２０。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ７．１３（ｓ， １Ｈ）， ６．７８－６．７１（ｍ， ２Ｈ）， ６．５９（ｓ， １Ｈ）， ５．９４（ｓ， ２Ｈ）， ５．７７（ｓ， １Ｈ）， ５．４３－５．４２（ｍ， １Ｈ）， ３．８７（ｓ， ３Ｈ）， ３．８４（ｓ， ３Ｈ）， ３．５１－３．４５（ｍ， ２Ｈ）， ２．９７－２．９２（ｍ， １Ｈ）， ２．８１－２．７４（ｍ， １Ｈ）， ２．０７－２．０２（ｍ， １Ｈ）， ０．９０－０．８６（ｍ， ６Ｈ）．
実施例５
化合物ＡＢ３１８８６の合成
化合物ＡＢ３１８８６の化学構造式が次の通りである。
化合物ＡＢ３１８８６の合成方法は、次の通りである。
化合物１（１．０ ｇ， ２．６９ ｍｍｏｌ， １ ｅｑ）を無水テトラヒドロフラン（３０ ｍＬ）に溶解し、窒素ガスの保護下で０ ℃でメチル臭化マグネシウム（４．５ ｍＬ， １３．４５ ｍｍｏｌ， ５ ｅｑ，３Ｍ）を垂らし込み、反応を０．５時間行い、徹底的な反応をＬＣＭＳ検査で成し遂げ、飽和塩化アンモニウム水溶液を用いて急冷を行い、有機相を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、ひいては遠心脱液し、フラッシュ・クロマトグラフィー（１００－２００網目数のシリカゲル、ＤＣＭ／ ＭｅＯＨ＝１００／１）を介して粗製品から化合物ＡＢ３１８８６を得る。
化合物ＡＢ３１８８６：
ＭＳ－ＥＳＩ：理論値［Ｍ＋Ｈ］+：３５２．１５、実測値：３５２．１０。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ７．１５（ｓ， １Ｈ）， ６．７４（ｓ， ２Ｈ）， ６．５９（ｓ， １Ｈ）， ５．９４（ｓ， ２Ｈ）， ５．８５（ｓ， １Ｈ）， ４．８７－４．８３（ｍ， １Ｈ）， ３．９０（ｓ， ３Ｈ）， ３．８４（ｓ， ３Ｈ）， ３．４１－３．３２（ｍ， ２Ｈ）， ２．９４－２．７７（ｍ， ２Ｈ）， １．１８（ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例６
化合物ＡＢ３１８９１の合成
化合物ＡＢ３１８９１の化学構造式が次の通りである。
化合物ＡＢ３１８９１の合成方法は、次の通りである。
化合物１（２００ ｍｇ， ０．５４ ｍｍｏｌ， １ ｅｑ）を無水テトラヒドロフラン（１０ ｍＬ）に溶解し、窒素ガスの保護下で０ ℃でプロペニル臭化マグネシウム（２．７ ｍＬ， ２．７ ｍｍｏｌ， ５ｅｑ，１Ｍ）を垂らし込み、反応を０．５時間行い、徹底的な反応をＬＣＭＳ検査で成し遂げ、飽和塩化アンモニウム水溶液を用いて急冷を行い、有機相を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、ひいては遠心脱液し、薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）を介して粗製品から化合物ＡＢ３１８９１を得る。
化合物ＡＢ３１８９１：
ＭＳ－ＥＳＩ：理論値［Ｍ＋Ｈ］+：３７８．１７、実測値：３７８．３５。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ７．１１（ｓ， １Ｈ）， ６．７２－６．６９（ｍ， ２Ｈ）， ６．５６（ｓ， １Ｈ）， ５．９２（ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．８３－５．７４（ｍ， ２Ｈ）， ４．８８－４．８０（ｍ， ３Ｈ）， ３．８７（ｓ， ３Ｈ）， ３．８２（ｓ， ３Ｈ）， ３．４８－３．２６（ｍ， ２Ｈ）， ２．８４－２．７７（ｍ， ２Ｈ）， ２．４４－２．４０（ｍ， ３Ｈ）．
実施例７
化合物ＡＢ３１８９３の合成
化合物ＡＢ３１８９３の化学構造式が次の通りである。
化合物ＡＢ３１８９３の合成方法は、次の通りである。
化合物１（２００ ｍｇ， ０．５４ ｍｍｏｌ， １ ｅｑ）を無水テトラヒドロフラン（１０ ｍＬ）に溶解し、窒素ガスの保護下で０ ℃でシクロヘキシル臭化マグネシウム（２．７ ｍＬ， ２．７ ｍｍｏｌ， ５ｅｑ，１Ｍ）を垂らし込み、反応を０．５時間行い、徹底的な反応をＬＣＭＳ検査で成し遂げ、飽和塩化アンモニウム水溶液を用いて急冷を行い、有機相を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、ひいては遠心脱液し、薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝ ５０／１）を介して粗製品から化合物ＡＢ３１８９３を得る。
化合物ＡＢ３１８９３：
ＭＳ－ＥＳＩ：理論値［Ｍ＋Ｈ］+：４２０．２１、実測値：４２０．２０。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．２３（ｓ， １Ｈ）， ６．８２（ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６（ｓ， １Ｈ）， ６．６６（ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９９（ｓ， ２Ｈ）， ５．８５（ｓ， １Ｈ）， ４．４６－４．４５（ｍ， １Ｈ）， ３．７５（ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， ３．４１－３．３８（ｍ， ２Ｈ）， ２．９６－２．８９（ｍ， １Ｈ）， ２．６８－２．６４（ｍ， １Ｈ）， １．６５－１．５０（ｍ， ７Ｈ）， １．１１－１．０３（ｍ， ４Ｈ）．
実施例８
化合物ＡＢ３１９００の合成
化合物ＡＢ３１９００の化学構造式が次の通りである。
化合物ＡＢ３１９００の合成方法は、次の通りである。
化合物１（２００ ｍｇ， ０．５４ ｍｍｏｌ， １ ｅｑ）を無水テトラヒドロフラン（１０ ｍＬ）に溶解し、窒素ガスの保護下で０ ℃でシクロアミル臭化マグネシウム（２．７ ｍＬ， ２．７ ｍｍｏｌ， ５ｅｑ，１Ｍ）を垂らし込み、反応を０．５時間行い、徹底的な反応をＬＣＭＳ検査で成し遂げ、飽和塩化アンモニウム水溶液を用いて急冷を行い、有機相を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、ひいては遠心脱液し、薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１）を介して粗製品から化合物ＡＢ３１９００を得る。
化合物ＡＢ３１９００：
ＭＳ－ＥＳＩ：理論値［Ｍ＋Ｈ］+：４０６．２０、実測値：４０６．２０。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．２０（ｓ， １Ｈ）， ６．７９（ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３（ｓ， １Ｈ）， ６．６４（ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９６（ｓ， ２Ｈ）， ５．８７（ｓ， １Ｈ）， ４．５１（ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２（ｓ， ６Ｈ）， ３．４１－３．３５（ｍ， ２Ｈ）， ２．８６－２．６３（ｍ， ２Ｈ）， ２．１７－２．１５（ｍ， １Ｈ）， １．５５－１．１５（ｍ， ８Ｈ）．
実施例９
化合物ＡＢ３５４０３の合成
化合物ＡＢ３５４０３の化学構造式が次の通りである。
化合物ＡＢ３５４０３の合成方法は、次の通りである。
化合物１（５００ ｍｇ， １．３４ ｍｍｏｌ， １ ｅｑ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、フッ化セシウム（２０４ ｍｇ， １．３４ ｍｍｏｌ， １ ｅｑ）と（トリフルオロメトキシ基）トリメチルシラン（９６ ｍｇ， ０．６７ ｍｍｏｌ， ２ ｅｑ）を添加し、窒素ガスの保護下で４０ ℃で反応を一晩行い、徹底的な反応をＬＣＭＳ検査で成し遂げ、反応産物を水で希釈し、有機相をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、ひいては遠心脱液し、フラッシュ・クロマトグラフィー（ジクロロメタン）を介して粗製品から化合物ＡＢ３５４０３を得る。
化合物ＡＢ３５４０３：
ＭＳ－ＥＳＩ：理論値［Ｍ＋Ｈ］+：４０６．１２、実測値：４０６．１０。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．２６（ｓ， １Ｈ）， ７．０３（ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２（ｓ， １Ｈ）， ６．７９（ｓ， １Ｈ）， ６．０３（ｓ， １Ｈ）， ６．０１（ｓ， ２Ｈ）， ５．５２－５．４６（ｍ， １Ｈ）， ３．８２（ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， ３．５８－３．５５（ｍ， ２Ｈ）， ２．８９－２．７１（ｍ， ２Ｈ）．
実施例１０
化合物ＡＢ３１８７５の合成
化合物ＡＢ３１８７５の化学構造式が次の通りである。
化合物ＡＢ３１８７５の合成方法は、次の通りである。
化合物１（（３３６ ｍｇ，１ ｍｍｏｌ）をｎ－ブチル臭化マグネシウム（１０ｍＬ）に溶解し、０℃で１０分間撹拌し、徹底的な反応をＬＣＭＳ検査で成し遂げ、反応産物を水で急冷し、テトラヒドロフランを加えて溶解及び濾過を行って母液を獲得し、減圧蒸留で有機溶媒を除去し、純化工程を経って化合物ＡＢ３１８７５を得る。
化合物ＡＢ３１８７５：
ＭＳ－ＥＳＩ：理論値［Ｍ＋Ｈ］+：３９４．４８、実測値：３９４．２０。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ）δ ７．２０（ｓ， １Ｈ）， ６．７８（ｓ， １Ｈ）， ６．７４（ｓ， １Ｈ）， ６．６４（ｓ， １Ｈ）， ５．９７（ｓ， ２Ｈ）， ５．８２（ｓ， １Ｈ）， ４．６６ － ４．５６（ｍ， １Ｈ）， ３．７３（ｓ， ６Ｈ）， ３．２０ － ３．１７（ｍ， ２Ｈ）， ２．９２ － ２．６４（ｍ， ２Ｈ）， １．６０ － １．４６（ｍ， １Ｈ）， １．１３（ｓ， ３Ｈ）， ０．７２（ｓ， ３Ｈ）．
実施例１１
化合物ＡＢ３５４３５の合成
化合物ＡＢ３５４３５の化学構造式が次の通りである。
化合物ＡＢ３５４３５の合成方法は、次の通りである。
化合物１（１５０ ｍｇ，０．４０ ｍｍｏｌ，１．０ ｅｑ）をテトラヒドロフラン（１０ ｍＬ）に溶解し、０ ℃でヘキシル臭化マグネシウム（２ ｍＬ，２．０ ｍｍｏｌ，５．０ ｅｑ，１Ｍ）を添加し、室温で反応を０．５時間行う。ＴＬＣ検査を行い、徹底的な反応をＬＣＭＳ検査で成し遂げ、飽和塩化アンモニウム水溶液を用いて急冷を行い、有機相を酢酸エチルで２回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、ひいては遠心脱液し、フラッシュ・クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）を介して粗製品から化合物ＡＢ３５４３５を得る。
化合物ＡＢ３５４３５：
ＭＳ－ＥＳＩ：理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：４２２．２３、実測値：４２２．４０。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．２３（ｓ， １Ｈ）， ６．８２（ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７（ｓ， １Ｈ）， ６．６６（ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．００（ｄ， Ｊ＝ ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．８５（ｓ， １Ｈ）， ４．６６－４．６３（ｍ， １Ｈ）， ３．７６（ｓ， ６Ｈ）， ３．３１－３．２６（ｍ， ２Ｈ）， ２．８５－２．６７（ｍ， ２Ｈ）， １．６２－１．４９（ｍ， ２Ｈ）， １．２０－１．１３（ｍ， ８Ｈ）， ０．８０－０．７７（ｍ， ３Ｈ）。
実施例１２
化合物ＡＢ３１７１４の合成
化合物ＡＢ３１７１４の化学構造式が次の通りである。
化合物ＡＢ３１７１４の合成方法は、次の通りである。
化合物１（２ ｇ ，５．９５ ｍｍｏｌ）をクロロホルム（６０ｍＬ）に溶解し、アンモニア水（２４ｍＬ）を添加し、室温で一晩撹拌する。薄層クロマトグラフィーで新たな化合物を検出すると、産物を抽出して遠心脱液し、減圧下で溶液を濃縮し、有機溶媒を除去し、固形物の化合物ＡＢ３１７１４を得る。
化合物ＡＢ３１７１４：
ＭＳ－ＥＳＩ：理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：４５４．０３、実測値：４５４．１０。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．２９（ｓ， １Ｈ）， ７．０６（ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６（ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６（ｓ， １Ｈ）， ６．２７（ｓ， １Ｈ）， ５．９７（ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．６１（ｓ， １Ｈ）， ３．７８（ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ７Ｈ）， ３．６１（ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２６ － ３．１３（ｍ， ２Ｈ）， ２．６８（ｄ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例１３
化合物ＡＢ３１７１３の合成
化合物ＡＢ３１７１３の化学構造式が次の通りである。
化合物ＡＢ３１７１３は、市場から購入できるものである。
実施例１４
関連する細胞中の糸粒体の膜透過性遷移孔の活性を調べる。
実験的背景：糸粒体の膜透過性遷移孔（ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ ｐｏｒｅ，ｍＰＴＰと略称する）は、分子量１．５ＫＤ未満の小分子を自由に通過させる糸粒体内膜上の非特異的経路であり、それの活性は、糸粒体内の過酸化物（Ｈ2Ｏ2等）、ｐＨ及びカルシウムイオンの影響を受ける。幾つかの糸粒体の膜透過性遷移孔が活性化するが、幾つかの糸粒体の膜透過性遷移孔が不活性化する。糸粒体の膜透過性遷移孔が活性化する細胞にとっては、過酸化物（Ｈ2Ｏ2など）を添加すると、糸粒体の膜透過性遷移孔の活性が高まって糸粒体膜電位が下がるようになる。それに反して、糸粒体の膜透過性遷移孔が不活性化する細胞にとっては、過酸化物（Ｈ2Ｏ2など）を添加すると、糸粒体の膜透過性遷移孔の活性に明らかな影響を与えなく、糸粒体膜電位に対して明らかな変化も引き起こさないようになる。我々は、この原理に基づいて過酸化物による刺激下で糸粒体膜電位差の変化を測定することでｍＰＴＰが特定の細胞において活性化するかどうかを判断できる。
実験方法及び結果：Ｄａｏｙ細胞（ヒト髄芽細胞腫、ＡＴＣＣ番号ＨＴＢ－１８６）は、１０％ウシ胎児血清を有するＤＭＥＭ培地＋Ｐ／Ｓで培養された。培地には１．５ μＭのシクロスポリンＡ（Ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ 、ＣSＡと略称する。ＣSＡはｍＰＴＰ糸粒体の膜透過性遷移孔の活性を有効的に抑える）を加え、同時にＣSＡなしで培養している細胞を対照群として選定する。Ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｒｈｏｄａｍｉｎｅ（ＴＭＲＭ）により糸粒体膜電位差を検出すると、ＴＭＲＭ蛍光強度が高くなり、膜電位差が大きくなる。その結果を表３に示す。
注釈：「＋」は存在を意味し、「－」は無を意味する。
表３から見ると、ＣSＡを培地に加えていない正常なＤａｏｙ細胞にとっては、Ｈ2Ｏ2の作用下でそれの膜電位が著しく下がり、これはＤａｏｙ細胞中のｍＰＴＰが活性化することを示すが、ｍＰＴＰ糸粒体の膜透過性遷移孔を培地に加えていた活性化したＣSＡ のＤａｏｙ細胞にとっては、Ｈ2Ｏ2を加えるとそれの膜電位が下らなくなり、これは活性化したｍＰＴＰがＣSＡに抑えられて不活性することを示す。この場合には、Ｈ2Ｏ2のせいでそれの膜電位の下がりが引き起こされない。
従って、表３から見ると、Ｄａｏｙ細胞中の糸粒体の膜透過性遷移孔が活性化する。
実施例１５
ｍＰＴＰが正常に活性化するＤａｏｙ細胞の活力と、ＰＰＩＦ ｍＲＮＡのｓｈＲＮＡを導入することで形成されたｍＰＴＰの不活性化するＤａｏｙ細胞の活力に対する本発明の化合物の抑制効果を調べる。
「ペプチジルプロリル異性化酵素Ｆ」という用語の英語名はＰｅｐｔｉｄｙｌ－ｐｒｏｌｙｌ ｃｉｓ－ｔｒａｎｓ ｉｓｏｍｅｒａｓｅ Ｆであり、ＰＰＩＦと略称される。それのタンパク質番号がＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔ： Ｐ３０４０５であり、それの遺伝子番号がＮＣＢＩ Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ： １０１０５である。
１糸粒体の膜透過性遷移孔（ｍＰＴＰ）の低活性化するＤａｏｙ細胞を形成する。
１．１実験的背景：糸粒体の膜透過性遷移孔（ｍＰＴＰ）の活性がＰＰＩＦタンパク質の調節を受けるため、ＰＰＩＦタンパク質を抑える場合に、ｍＰＴＰの活性は著しく低まる。ＰＰＩＦタンパク質の活性が細胞内のＰＰＩＦタンパク質の発現量の支配下にあるため、Ｄａｏｙ細胞に特異性誘発分解ＰＰＩＦ ｍＲＮＡのｓｈＲＮＡを導入することでＤａｏｙ細胞のＰＰＩＦタンパク質の発現量を特異性に下げ、ひいては糸粒体の膜透過性遷移孔（ｍＰＴＰ）の不活性化するＤａｏｙ細胞（ｍＰＴＰの不活性化するＤａｏｙ細胞と略称する）を形成する。
１．２実験方法及び結果：クローン技術を手段として特異性誘発分解ＰＰＩＦ ｍＲＮＡのｓｈＲＮＡを持つウイルスベクターを獲得し、当該ウイルスベクターに持たれたｓｈＲＮＡ配列（ヌクレオチド配列はＧＴＴＣＴＴＣＡＴＣＴＧＣＡＣＣＡＴＡＡＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２）である）はＰＰＩＦ のｍＲＮＡに対して特異性誘発分解を行い、特異性誘発分解ＰＰＩＦ ｍＲＮＡのｓｈＲＮＡを持つウイルスベクターに遺伝子を導入するＤａｏｙ細胞を実験群とし、特異性誘発分解ＰＰＩＦ ｍＲＮＡのｓｈＲＮＡを持たない空ウイルスベクターに遺伝子を導入するＤａｏｙ細胞を対照群とする。ウエスタンブロット法（Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｂｌｏｔ）によってＤａｏｙ細胞内のＰＰＩＦタンパク質の発現量を検出し、結果を図１に示す。図１から見ると、特異性誘発分解ＰＰＩＦ ｍＲＮＡのｓｈＲＮＡを導入していたＤａｏｙ細胞においてＰＰＩＦ（図１中のＰＰＩＦ ｓｈＲＮＡ）をほとんど発現しなく、特異性誘発分解ＰＰＩＦ ｍＲＮＡのｓｈＲＮＡを導入していないＤａｏｙ細胞においてＰＰＩＦ（図１中のＣｏｎ ｓｈＲＮＡ、対照群）を正常に発現する。実施例１４の方法に従ってＴｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｒｈｏｄａｍｉｎｅ（ＴＭＲＭ）により特異性誘発分解ＰＰＩＦ ｍＲＮＡのｓｈＲＮＡを持たない空ウイルスベクターに遺伝子を導入するＤａｏｙ細胞中と特異性誘発分解ＰＰＩＦ ｍＲＮＡのｓｈＲＮＡを持つウイルスベクターに遺伝子を導入するＤａｏｙ細胞中の糸粒体膜電位差を検出すると、ＴＭＲＭ蛍光強度が高くなり、膜電位差が大きくなる。その結果を表４－５に示す。
表４－５から見ると、特異性誘発分解ＰＰＩＦ ｍＲＮＡのｓｈＲＮＡを持たない空ウイルスベクターに遺伝子を導入するＤａｏｙ細胞においては糸粒体の膜透過性遷移孔（ｍＰＴＰ）が活性化する。特異性誘発分解ＰＰＩＦ ｍＲＮＡのｓｈＲＮＡを持つウイルスベクターに遺伝子を導入するＤａｏｙ細胞においては糸粒体の膜透過性遷移孔（ｍＰＴＰ）が不活性化する。Ｄａｏｙ細胞に特異性誘発分解ＰＰＩＦ ｍＲＮＡのｓｈＲＮＡを導入することで糸粒体の膜透過性遷移孔（ｍＰＴＰ）の不活性化するＤａｏｙ細胞を成功的に形成する。
Ｐｒｏｍｅｇａ ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏキット（当該キットにとって細胞内のＡＴＰ含有量を検討することで細胞活力を反映する）を用いて特異性誘発分解ＰＰＩＦ ｍＲＮＡのｓｈＲＮＡを導入していたｍＰＴＰの不活性化するＤａｏｙ細胞の活力と異性誘発分解ＰＰＩＦ ｍＲＮＡのｓｈＲＮＡを導入していないｍＰＴＰの活性化するＤａｏｙ細胞の活力を検出し、その結果を図２に示す。図２から見ると、特異性誘発分解ＰＰＩＦ ｍＲＮＡのｓｈＲＮＡを導入していたｍＰＴＰの不活性化するＤａｏｙ細胞の活力と異性誘発分解ＰＰＩＦ ｍＲＮＡのｓｈＲＮＡを導入していないｍＰＴＰの活性化するＤａｏｙ細胞の活力は、ほぼ同じである。細胞活力の差異においては統計的有意性がない。
２癌細胞に対する本発明の化合物の抑制効果とｍＰＴＰ活性度との関連性を調べる。
２．１実験的背景：Ｐｒｏｍｅｇａ ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏキットは、細胞活力を検出するために、細胞内のＡＴＰ含有量を直接測定することで、細胞の活性を反映する。本実験は、特異性誘発分解ＰＰＩＦ ｍＲＮＡのｓｈＲＮＡを導入していたｍＰＴＰの不活性化するＤａｏｙ細胞の活力と異性誘発分解ＰＰＩＦ ｍＲＮＡのｓｈＲＮＡを導入していないｍＰＴＰの活性化するＤａｏｙ細胞の活力に対する抑制のＩＣ50値を検出する。
２．２実験方法及び結果：特異性誘発分解ＰＰＩＦ ｍＲＮＡのｓｈＲＮＡを導入していたｍＰＴＰの不活性化するＤａｏｙ細胞と異性誘発分解ＰＰＩＦ ｍＲＮＡのｓｈＲＮＡを導入していないｍＰＴＰの活性化するＤａｏｙ細胞は、１０％ウシ胎児血清を有するＥＭＥＭ培地＋Ｐ／Ｓで培養された。こういう両種の細胞に対する本発明の化合物の半抑制濃度ＩＣ50を測定する。その結果を表６に示す。
注釈：ＩＣ50は半抑制濃度（５０％ ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）、即ち５０％の抑制効果を達成する時の抑制剤の濃度である。ｍＰＴＰの活性化するＤａｏｙ細胞は、特異性誘発分解ＰＰＩＦ ｍＲＮＡのｓｈＲＮＡを持たない空ウイルスベクターに遺伝子を導入するＤａｏｙ細胞であり、ｍＰＴＰの不活性化するＤａｏｙ細胞は特異性誘発分解ＰＰＩＦ ｍＲＮＡのｓｈＲＮＡを持つウイルスベクターに遺伝子を導入するＤａｏｙ細胞である。
表６から見ると、本発明の化合物は、ｍＰＴＰの不活性化するＤａｏｙ細胞に対して著しい抑制効果を達成するが、ｍＰＴＰの活性化するＤａｏｙ細胞に対して不十分な抑制効果を達成する。Ｄａｏｙ細胞のｍＰＴＰの活性を低めて本発明の化合物の抑制効果を著しく高めるため、本発明の化合物は、ｍＰＴＰの不活性化するＤａｏｙ細胞に対してより著しい抑制効果を備え、ｍＰＴＰの不活性化するＤａｏｙ細胞は本発明の化合物に高敏感であり、これにより本発明の化合物は、ｍＰＴＰの不活性化するＤａｏｙ細胞に対して優れた精密化の治療効果を備える。上記のように、ＰＰＩＦタンパク質を抑える場合に、ｍＰＴＰの活性は著しく低まる。ＰＰＩＦタンパク質の発現量を抑えると、Ｄａｏｙ細胞のｍＰＴＰの活性を低めるようにする。そのため、本発明の化合物は、ＰＰＩＦタンパク質を低発現するＤａｏｙ細胞に対して著しい抑制効果を達成し、ＰＰＩＦタンパク質を正常に発現するＤａｏｙ細胞に対して不十分な抑制効果を備え、これにより、ＰＰＩＦタンパク質の発現量を下げると本発明の化合物の抑制効果を著しく高める可能性がある。そのため、本発明の化合物は、ＰＰＩＦタンパク質を低発現するＤａｏｙ細胞に対してより著しい抑制効果を備え、即ち、ＰＰＩＦタンパク質を正常に発現するＤａｏｙ細胞に比べて、ＰＩＦタンパク質を低発現するＤａｏｙ細胞は本発明の化合物に高敏感であり、これにより、本発明の化合物は、ＰＰＩＦタンパク質を低発現するＤａｏｙ細胞に対して優れた精密化の治療効果を備える。
実施例１６
本実施例では、ＮＣＩ－Ｈ８２細胞中のＮＮＭＴとＤＮＭＴ１の発現量に対する実施例において調製された様々な化合物の感受性を調べる。
実験方法及び結果：ウイルスベクターを介してＮＭＴ遺伝子をＮＣＩ－Ｈ８２細胞に導入してＮＣＩ－Ｈ８２細胞にＮＮＭＴタンパク質を過剰発現させることで、ＮＮＭＴタンパク質を高発現するＮＣＩ－Ｈ８２細胞（ｏｖ－ＮＮＭＴ ＮＣＩ－Ｈ８２細胞）を得る。ウイルスベクターを介してｓｈＲＮＡ（ｓｈＲＮＡのヌクレオチド配列はＧＡＴＣＣＧＧＧＡＴＧＡＧＴＣＣＡＴＣＡＡＧＧＡＡＧＡＴＴＣＡＡＧＡＧＡＴＣＴＴＣＣＴＴＧＡＴＧＧＡＣＴＣＡＴＣＣＴＴＴＴＴＴＧ）（ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ： ３））に遺伝子を導入する方法により、ＮＣＩ－Ｈ８２細胞のＤＮＭＴ１の発現をノックダウンすることで、ＮＭＴタンパク質を低発現するＮＣＩ－Ｈ８２細胞（ｓｈ－ＤＮＭＴ１ ＮＣＩ－Ｈ８２細胞）を得る。ＮＮＭＴ遺伝子とｓｈＲＮＡを持たない空ウイルスベクターに遺伝子を導入するＮＣＩ－Ｈ８２細胞（Ｃｏｎ－ＮＣＩ－Ｈ８２細胞）を対照群とする。Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｂｌｏｔ実験によって検出されたＣｏｎ－ＮＣＩ－Ｈ８２細胞とｏｖ－ＮＮＭＴ ＮＣＩ－Ｈ８２細胞中のＤＮＭＴ１タンパク質の含有量、及びＷｅｓｔｅｒｎ Ｂｌｏｔ実験によって検出されたＣｏｎ－ＮＣＩ－Ｈ８２細胞とｓｈ－ＤＮＭＴ１ ＮＣＩ－Ｈ８２細胞中のＤＮＭＴ１タンパク質の含有量についての結果は、図３と図４のように示される。図３と図４から見ると、Ｃｏｎ－ＮＣＩ－Ｈ８２細胞に比べて、ｏｖ－ＮＮＭＴ ＮＣＩ－Ｈ８２細胞中のＮＮＭＴタンパク質は高発現され、ｓｈ－ＤＮＭＴ１ ＮＣＩ－Ｈ８２細胞中のＤＮＭＴ１タンパク質はノックダウンされ、即ち、低発現される。
Ｐｒｏｍｅｇａ ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏキット（当該キットにとって細胞内のＡＴＰ含有量を検討することで細胞活力を反映する）を用いてＣｏｎ－ＮＣＩ－Ｈ８２細胞、ｏｖ－ＮＮＭＴ ＮＣＩ－Ｈ８２細胞及びｓｈ－ＤＮＭＴ１ ＮＣＩ－Ｈ８２細胞の細胞活力を検出し、その結果は、図５と図６のように示される。図５と図６から見ると、ｏｎ－ＮＣＩ－Ｈ８２細胞、ｏｖ－ＮＮＭＴ ＮＣＩ－Ｈ８２細胞及びｓｈ－ＤＮＭＴ１ ＮＣＩ－Ｈ８２細胞の細胞活力は、ほぼ同じである。細胞活力の差異においては統計的有意性がない。
Ｐｒｏｍｅｇａ ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏキットを用い、即ち当該キットを介して細胞内のＡＴＰ含有量を検討することで細胞活力を検出するという方法により、Ｃｏｎ－ＮＣＩ－Ｈ８２細胞、ｏｖ－ＮＮＭＴ ＮＣＩ－Ｈ８２細胞及びｓｈ－ＤＮＭＴ１ ＮＣＩ－Ｈ８２細胞に対する本実施例において調製された様々な化合物の抑制作用（ＩＣ50）を検出し、その結果は表７のように示される。
注：ＩＣ50は半抑制濃度（５０％ ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）を表し、即ち５０％の抑制効果を達成する時の抑制剤の濃度を意味する。Ｃｏｎ－ＮＣＩ－Ｈ８２は、ＮＮＭＴ遺伝子とｓｈＲＮＡを持たない空ウイルスベクターに遺伝子を導入するＮＣＩ－Ｈ８２細胞に係る対照群を表する。ｏｖ－ＮＮＭＴ ＮＣＩ－Ｈ８２は、ＮＮＭＴ遺伝子を持つウイルスベクターに遺伝子を導入するＮＣＩ－Ｈ８２細胞の実験群を表し、ｏｖ－ＮＮＭＴ ＮＣＩ－Ｈ８２細胞中のＮＮＭＴタンパク質は高発現される。ｓｈ－ＤＮＭＴ１ ＮＣＩ－Ｈ８２は、ｓｈＲＮＡを持つウイルスベクターに遺伝子を導入するＮＣＩ－Ｈ８２細胞に係る実験群を表し、ｏｖ－ＮＮＭＴ ＮＣＩ－Ｈ８２細胞中のＮＮＭＴタンパク質はノックダウンされる（即ち、低発現される）。
表７から見ると、本実施例は、ＮＣＩ－Ｈ８２細胞のＮＮＭＴタンパク質を過剰発現し、且つＮＣＩ－Ｈ８２細胞のＤＮＭＴ１の発現をノックダウンすることで、本発明の化合物がＮＮＭＴ遺伝子を低発現又は未発現してＤＮＭＴ１を高発現する腫瘍細胞に対して著しい抑制効果を有するが、ＮＮＭＴ遺伝子を高発現してＤＮＭＴ１を低発現する腫瘍細胞に対して劣った抑制効果を有するし、腫瘍のＮＮＭＴ遺伝子の発現を低めたり腫瘍のＤＮＭＴ１の発現を高めたりすることにより本発明の化合物の抑制効果を高めるし、腫瘍細胞のＮＮＭＴの発現量が本発明の化合物に対する感受性と著しく逆相関するが、腫瘍細胞のＤＮＭＴ１の発現量が本発明の化合物に対する感受性と著しく正相関するとことを更に検証する。そのため、本発明の化合物は、ＮＮＭＴ遺伝子を低発現又は未発現してＤＮＭＴ１を高発現する腫瘍細胞に対して著しい抑制効果を有するし、ＮＮＭＴ遺伝子を低発現又は未発現してＤＮＭＴ１を高発現する腫瘍細胞が本発明の化合物に対して高い感受性を有するため、ＮＮＭＴ遺伝子を低発現又は未発現してＤＮＭＴ１を高発現する腫瘍細胞に対して著しく優れた治療効果を備える。
実施例１７
細胞ＤＮＡのメチル化レベルは、ＤＮＭＴ３ａ、ＤＮＭＴ３ｂ及びＤＮＭＴ１というＤＮＡメチル化酵素で維持され、且つＤＮＭＴ３ａ及びＤＮＭＴ３ｂはＤＮＡに対してデノボメチル化を行うが、ＤＮＭＴ１はタンパク質ＵＨＲＦ１（ＰＨＤ及びリングフィンガードメインを含むユビキチン系類似のタウタンパク質１）の助力でメチル化されたＤＮＡを複製し維持する。本実施例は、腫瘍中のＮＮＭＴ発現とＤＮＭＴ１、ＵＨＲＦ１、ＤＮＭＴ３ａ及びＤＮＭＴ３ｂ発現との相関性を検出する。
実験方法及び結果：公開データベース（Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ Ｌｉｎｅ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ、ＣＣＬＥ、合計１０１９株の細胞）から様々な細胞中のＮＮＭＴ遺伝子、ＤＮＭＴ１、ＵＨＲＦ１、ＤＮＭＴ３ａ及びＤＮＭＴ３ｂの発現データを獲得し、次にこれらの細胞中のＮＮＭＴ発現とＤＮＭＴ１、ＵＨＲＦ１、ＤＮＭＴ３ａ及びＤＮＭＴ３ｂ発現との相関性、並びに各細胞のＮＮＭＴ遺伝子の発現量とＤＮＭＴ１、ＵＨＲＦ１、ＤＮＭＴ３ａ及びＤＮＭＴ３ｂの発現量との相関性を生物情報学の方法で分析する。実験結果を図７に示す。
図７から見ると、各細胞のＮＮＭＴの発現は、ＤＮＡメチル化酵素及びＵＨＲＦ１の発現と逆相関する。そのため、ＤＮＡメチル化酵素及びＵＨＲＦ１を高発現する腫瘍細胞は、本発明の化合物に対して高い感受性を有し、本発明の化合物は、ＤＮＡメチル化酵素及びＵＨＲＦ１を高発現する腫瘍に対して著しく優れた治療効果を備える。
上記内容は、ある態様に対処して設計された実施形態として、当業者にとって本発明の原理を逸脱しない前提としていくつかの改良を行われてこれらの改良も本発明の保護範囲と見なすべきであるということは注目すべきである。

Claims (16)

  1. 腫瘍の予防及び／又は治療に用いられる組成物又は製剤を製造するのに用いられ；
    前記腫瘍が、
    ＮＮＭＴ遺伝子が低発現又は未発現される腫瘍、及び／又は
    ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位が高メチル化される腫瘍、及び／又は
    ＮＮＭＴ遺伝子領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位が高メチル化される腫瘍を含み、
    ここで、ＮＮＭＴ遺伝子が低発現又は未発現される前記腫瘍が、腫瘍細胞のＮＮＭＴ遺伝子の発現量Ｅ１と同類細胞中のＮＮＭＴ遺伝子の発現量Ｅ０との間の比率（Ｅ１／Ｅ０）が＜１．０となる腫瘍を指し；
    ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位が高メチル化される前記腫瘍が、腫瘍細胞のＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位のメチル化レベルＬ１と同類細胞中のＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位のメチル化レベルＬ０との間の比率（Ｌ１／Ｌ０）が＞１．０となる腫瘍を指し；
    ＮＮＭＴ遺伝子領域ＤＮＡ ＣｐＧ部位が高メチル化される前記腫瘍が、腫瘍細胞のＮＮＭＴ遺伝子領域ＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化レベルＷ１と同類細胞中のＮＮＭＴ遺伝子領域ＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化レベルＷ０との間の比率（Ｗ１／Ｗ０）が＞１．０となる腫瘍を指す、
    式Ｉの化合物、又はそれの光学異性体又はラセミ体、又はそれの溶媒和物、又はそれの薬学的に許容される塩、又はそれの重水素化化合物についての使用。
    （Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換又は非置換のＣ１－Ｃ１６アルキル基、置換又は非置換のＣ３－Ｃ１６シクロアルキル基、置換又は非置換の３－１２員ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換のＣ１－Ｃ１６ハロゲン化アルキル基、置換又は非置換のＣ３－Ｃ１６ハロゲン化シクロアルキル基、置換又は非置換のＣ６－Ｃ１６アリール基－置換又は非置換のＣ１－Ｃ１０アルキル基－、置換又は非置換の５－１６員ヘテロアリール基－置換又は非置換のＣ１－Ｃ１０アルキル基－、又は置換又は非置換のＣ２－Ｃ１０アルケニル基－置換又は非置換のＣ１－Ｃ１０アルキル基－を表し；
    Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立して、水素原子、Ｒ16－Ｏ－又はＲ16－Ｓ－を表し；
    Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14及びＲ15は、それぞれ独立して、水素原子、置換又は非置換のＣ１－Ｃ８アルキル基、又はハロゲン原子を表し；
    Ｒ9及びＲ10は、結合して置換又は非置換の３－１２員ヘテロシクロアルキル環を形成し；
    Ｒ16は、水素原子、置換又は非置換のＣ１－Ｃ１６アルキル基又は置換又は非置換のＣ３－Ｃ１６シクロアルキル基を表し；
    前記の任意の「置換」は、環上又は原子団上の１つ、２つ又は３つの水素原子が、それぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ８アルキル基、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ８ハロゲン化アルキル基、Ｃ３－Ｃ８ハロゲン化シクロアルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルコキシル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルチオール基、Ｃ３－Ｃ８ハロゲン化シクロアルコキシル基、Ｃ３－Ｃ８ハロゲン化シクロアルキルチオール基、ハロゲン原子、ニトロ基、－ＣＮ、ヒドロキシル基、メルカプト基、アミノ基、Ｃ１－Ｃ４カルボキシル基、Ｃ２－Ｃ４エステル基、Ｃ２－Ｃ４アシルアミノ基、Ｃ１－Ｃ８アルコキシル基、Ｃ１－Ｃ８アルキルチオール基、Ｃ１－Ｃ８ハロゲン化アルコキシル基、Ｃ１－Ｃ８ハロゲン化アルキルチオール基、Ｃ６－Ｃ１２アリール基、Ｃ６－Ｃ１２アリール基－Ｏ－、５－１０員ヘテロアリール基、５－１０員ヘテロアリール基－Ｏ－、及び５－１０員ヘテロシクロアルキル基から選択される置換基によって置換されることを指し；
    前記ヘテロシクロアルキル基、前記ヘテロアリール基及び前記ヘテロシクロアルキル環の複素環上には、それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つ、２つ又は３つのヘテロ原子がある。）
  2. Ｒ1及びＲ2が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換又は非置換のＣ１－Ｃ１０アルキル基、置換又は非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基、置換又は非置換の３－１０員ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換のＣ１－Ｃ８ハロゲン化アルキル基、置換又は非置換のＣ３－Ｃ１０ハロゲン化シクロアルキル基、置換又は非置換のＣ６－Ｃ１２アリール基－置換又は非置換のＣ１－Ｃ６アルキル基－、置換又は非置換の５－１０員ヘテロアリール基－置換又は非置換のＣ１－Ｃ６アルキル基－、又は置換又は非置換のＣ２－Ｃ８アルケニル基－置換又は非置換のＣ１－Ｃ８アルキル基－を表し；
    Ｒ9とＲ10が、結合して置換又は非置換の３－１０員ヘテロシクロアルキル環を形成し；及び／又は
    Ｒ16が、水素原子、ハロゲン原子、置換又は非置換のＣ１－Ｃ１０アルキル基又は置換又は非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基を表す、
    ことを特徴とする請求項１に記載の使用。
  3. Ｒ1及びＲ2が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換又は非置換のＣ１－Ｃ８アルキル基、置換又は非置換のＣ３－Ｃ８シクロアルキル基、置換又は非置換の３－８員ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換のＣ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基、置換又は非置換のＣ３－Ｃ８ハロゲン化シクロアルキル基、置換又は非置換のＣ６－Ｃ１０アリール基－置換又は非置換のＣ１－Ｃ４アルキル基－、置換又は非置換の５－１０員ヘテロアリール基－置換又は非置換のＣ１－Ｃ４アルキル基－、又は置換又は非置換のＣ２－Ｃ６アルケニル基－置換又は非置換のＣ１－Ｃ６アルキル基－を表し；
    Ｒ9とＲ10が、結合して置換又は非置換の３－８員ヘテロシクロアルキル環を形成し；
    及び／又は
    Ｒ16が、水素原子、ハロゲン原子、置換又は非置換のＣ１－Ｃ８アルキル基又は置換又は非置換のＣ３－Ｃ８シクロアルキル基を表す、
    ことを特徴とする請求項１に記載の使用。
  4. Ｒ1及びＲ2が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換又は非置換のＣ１－Ｃ６アルキル基、置換又は非置換のＣ３－Ｃ６シクロアルキル基、置換又は非置換の３－８員ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換のＣ１－Ｃ２ハロゲン化アルキル基、置換又は非置換のＣ３－Ｃ６ハロゲン化シクロアルキル基、置換又は非置換のＣ６－Ｃ８アリール基－置換又は非置換のＣ１－Ｃ２アルキル基－、置換又は非置換の５－８員ヘテロアリール基－置換又は非置換のＣ１－Ｃ２アルキル基－、又は置換又は非置換のＣ２－Ｃ４アルケニル基－置換又は非置換のＣ１－Ｃ２アルキル基－を表し；
    Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14及びＲ15が、それぞれ独立して、水素原子、置換又は非置換のＣ１－Ｃ６アルキル基、又はハロゲン原子を表し；
    Ｒ9とＲ10が、結合して置換又は非置換の
    及び／又は
    Ｒ16が、水素原子、ハロゲン原子、置換又は非置換のＣ１－Ｃ４アルキル基又は置換又は非置換のＣ３－Ｃ６シクロアルキル基を表し、
    ここで、Ｒ17が、水素原子又は置換又は非置換のＣ１－Ｃ８アルキル基を表し；
    Ｗ1及びＷ2が、それぞれ独立して、Ｏ又はＳを表す、
    ことを特徴とする請求項１に記載の使用。
  5. Ｒ1及びＲ2が、それぞれ独立して、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、アミル基、ヘキシル基、ビニル基－メチル基－、ビニル基－エチル基－、ハロゲン化メチル基、シクロアミル基、又はシクロヘキシル基を表し；
    Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14及びＲ15が、それぞれ独立して、水素原子、置換又は非置換のＣ１－Ｃ４アルキル基、又はハロゲン原子を表し；
    Ｒ9とＲ10が、結合して置換又は非置換の
    及び／又は
    Ｒ16が、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基又はブチル基を表し、
    ここで、Ｒ17が、水素原子又は置換又は非置換のＣ１－Ｃ６アルキル基を表し；
    Ｗ1及びＷ2が、それぞれ独立して、Ｏ又はＳを表す、
    ことを特徴とする請求項１に記載の使用。
  6. 式Ｉの前記化合物の薬学的に許容される塩が、
    式Ｉの前記化合物が、塩酸、ガラクタル酸、Ｄ－グルクロン酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ヨウ素化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、アスパラギン酸及びグルタミン酸のうちの１つ又は複数と形成した塩を含む、
    ことを特徴とする請求項１に記載の使用。
  7. 前記化合物が次の化学構造式を有することを特徴とする請求項１に記載の使用。
  8. 前記発現が、タンパク質発現及び／又はｍＲＮＡ発現を含み；
    ＮＮＭＴ遺伝子が低発現又は未発現される前記腫瘍が、腫瘍細胞のＮＮＭＴ遺伝子の発現量Ｅ１と同類細胞中のＮＮＭＴ遺伝子の発現量Ｅ０との間の比率（Ｅ１／Ｅ０）が≦０．７となる腫瘍を指し；
    ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位が高メチル化される前記腫瘍が、腫瘍細胞のＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位のメチル化レベルＬ１と同類細胞中のＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位のメチル化レベルＬ０との間の比率（Ｌ１／Ｌ０）が≧１．５となる腫瘍を指し；
    ＮＮＭＴ遺伝子領域ＤＮＡ ＣｐＧ部位が高メチル化される前記腫瘍が、腫瘍細胞のＮＮＭＴ遺伝子領域ＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化レベルＷ１と同類細胞中のＮＮＭＴ遺伝子領域ＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化レベルＷ０との間の比率（Ｗ１／Ｗ０）が≧１．５となる腫瘍を指す、
    ことを特徴とする請求項１に記載の使用。
  9. ＮＮＭＴ遺伝子が低発現又は未発現される前記腫瘍が、腫瘍細胞のＮＮＭＴ遺伝子の発現量Ｅ１と同類細胞中のＮＮＭＴ遺伝子の発現量Ｅ０との間の比率（Ｅ１／Ｅ０）が≦０．５となる腫瘍を指し；
    ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位が高メチル化される前記腫瘍が、腫瘍細胞のＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位のメチル化レベルＬ１と同類細胞中のＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位のメチル化レベルＬ０との間の比率（Ｌ１／Ｌ０）が≧２となる腫瘍を指し；及び／又は
    ＮＮＭＴ遺伝子領域ＤＮＡ ＣｐＧ部位が高メチル化される前記腫瘍が、腫瘍細胞のＮＮＭＴ遺伝子領域ＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化レベルＷ１と同類細胞中のＮＮＭＴ遺伝子領域ＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化レベルＷ０との間の比率（Ｗ１／Ｗ０）が≧２となる腫瘍を指す、
    ことを特徴とする請求項１に記載の使用。
  10. 前記同類細胞が、
    ＮＮＭＴ遺伝子が正常に発現されるか高発現される同類の腫瘍細胞、
    ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位が正常にメチル化されるか低メチル化される同類の腫瘍細胞、及び／又は
    ＮＮＭＴ遺伝子領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位が正常にメチル化されるか低メチル化される同類の腫瘍細胞を含む、
    ことを特徴とする請求項１に記載の使用。
  11. ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位が高メチル化される前記腫瘍が、腫瘍細胞のＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位のメチル化レベルが≧１％となり、好ましく≧３％、≧５％、≧１０％、≧１５％又は≧２０％となり、それからもっと好ましく≧２５％、≧３０％、≧４０％又は≧５０％となる腫瘍を指し；
    ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位が高メチル化される前記腫瘍が、腫瘍細胞のＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位のメチル化レベル（Ｍ％）が≧３％且つＭ１％以下となり、ここでＭ１が３～１００の任意の正整数である腫瘍を指し；
    ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位の前記メチル化レベルが、ＮＮＭＴ遺伝子領域のメチル化されるヌクレオチドの数とＮＮＭＴ遺伝子領域の全てのヌクレオチドの数との間の比率を指し；
    ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位の前記メチル化レベルが、ＮＮＭＴ遺伝子プロモーター領域のヌクレオチド部位のメチル化レベルを含み；
    ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位の前記メチル化レベルが、ＮＮＭＴ遺伝子の転写開始部位の前１０５０ｂｐから転写開始部位の後ろ４９９ｂｐまでの領域内のヌクレオチド部位のメチル化レベルを含み；
    ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位の前記メチル化レベルが、ＮＮＭＴ遺伝子の転写開始部位の前１０５０ｂｐから転写開始部位の前１９３ｂｐまでの領域内のヌクレオチド部位のメチル化レベルを含み；
    ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位の前記メチル化レベルが、ＮＮＭＴ遺伝子の転写開始部位の前８４０ｂｐから転写開始部位の前４６９ｂｐまでの領域内のヌクレオチド部位のメチル化レベルを含み；
    ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位の前記メチル化レベルが、ヒト第１１染色体の１１４１６５６９５位と１１４１６５７３０位と１１４１６５７６９位と１１４１６５８０４位と１１４１６５９３８位と１１４１６６０５０位と１１４１６６０６６位の何れか２つの間の領域内（これらの２つの位の自体を含む）のヌクレオチド部位のメチル化レベルを含み；
    ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位の前記メチル化レベルが、ヒト第１１染色体の１１４１６５６９５位、ヒト第１１染色体の１１４１６５７３０位、ヒト第１１染色体の１１４１６５７６９位、ヒト第１１染色体の１１４１６５８０４位、ヒト第１１染色体の１１４１６５９３８位、ヒト第１１染色体の１１４１６６０５０位、ヒト第１１染色体の１１４１６６０６６位又はこれらの組合から選択される部位のヌクレオチドのメチル化レベルを含み；
    ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位の前記メチル化レベルが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１ヌクレオチド配列の部位の第１１６１位と第１１９６位と第１２３５位と第１２７０位と第１４０４位と第１５１６位と第１５３２位の何れか２つの間の領域内（これらの２つの位の自体を含む）のヌクレオチド部位のメチル化レベルを含み；
    ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位の前記メチル化レベルが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１ヌクレオチド配列の部位の第１１６１位と第１１９６位と第１２３５位と第１２７０位と第１４０４位と第１５１６位と第１５３２位のうちの１つ又は複数（例えば、２、３、４、５、６又は７）の部位のヌクレオチドのメチル化レベルを含み；
    ＮＮＭＴ遺伝子領域ＤＮＡ ＣｐＧ部位が高メチル化される前記腫瘍が、腫瘍細胞のＮＮＭＴ遺伝子領域ＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化レベルが≧１％となり、好ましく≧３％、≧５％、≧１０％、≧１５％又は≧２０％となり、それからもっと好ましく≧２５％、≧３０％、≧４０％又は≧５０％となる腫瘍を指し；
    ＮＮＭＴ遺伝子領域ＤＮＡ ＣｐＧ部位が高メチル化される前記腫瘍が、腫瘍細胞のＮＮＭＴ遺伝子領域ＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化レベル（Ｍ％）が≧３％且つＭ２％以下となり、ここでＭ２が３～１００の任意の正整数である腫瘍を指し；
    ＮＮＭＴ遺伝子領域ＤＮＡ ＣｐＧ部位の前記メチル化レベルが、ＮＮＭＴ遺伝子領域のメチル化されるＣｐＧヌクレオチドの数とＮＮＭＴ遺伝子領域の全てのヌクレオチドの数との間の比率を指し；
    ＮＮＭＴ遺伝子領域ＤＮＡ ＣｐＧ部位の前記メチル化レベルが、ＮＮＭＴ遺伝子領域のメチル化されるＣｐＧヌクレオチドの数とＮＮＭＴ遺伝子領域の全てのＣｐＧヌクレオチドの数との間の比率を指し；
    ＮＮＭＴ遺伝子領域ＤＮＡ ＣｐＧ部位の前記メチル化レベルが、ＮＮＭＴ遺伝子プロモーター領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化レベルを含み；
    ＮＮＭＴ遺伝子領域ＤＮＡ ＣｐＧ部位の前記メチル化レベルが、ＮＮＭＴ遺伝子の転写開始部位の前１０５０ｂｐから転写開始部位の後ろ４９９ｂｐまでの領域内のＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化レベルを含み；
    ＮＮＭＴ遺伝子領域ＤＮＡ ＣｐＧ部位の前記メチル化レベルが、ＮＮＭＴ遺伝子の転写開始部位の前１０５０ｂｐから転写開始部位の前１９３ｂｐまでの領域内のＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化レベルを含み；
    ＮＮＭＴ遺伝子領域ＤＮＡ ＣｐＧ部位の前記メチル化レベルが、ＮＮＭＴ遺伝子の転写開始部位の前８４０ｂｐから転写開始部位の前４６９ｂｐまでの領域内のＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化レベルを含み；
    ＮＮＭＴ遺伝子領域ＤＮＡ ＣｐＧ部位の前記メチル化レベルが、ヒト第１１染色体の１１４１６５６９５位と１１４１６５７３０位と１１４１６５７６９位と１１４１６５８０４位と１１４１６５９３８位と１１４１６６０５０位と１１４１６６０６６位の何れか２つの間の領域内（これらの２つの位の自体を含む）のＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化レベルを含み；
    ＮＮＭＴ遺伝子領域ＤＮＡ ＣｐＧ部位の前記メチル化レベルが、ヒト第１１染色体の１１４１６５６９５位、ヒト第１１染色体の１１４１６５７３０位、ヒト第１１染色体の１１４１６５７６９位、ヒト第１１染色体の１１４１６５８０４位、ヒト第１１染色体の１１４１６５９３８位、ヒト第１１染色体の１１４１６６０５０位、ヒト第１１染色体の１１４１６６０６６位又はこれらの組合から選択される部位のメチル化レベルを含み；
    ＮＮＭＴ遺伝子領域ＤＮＡ ＣｐＧ部位の前記メチル化レベルが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１ヌクレオチド配列の部位の第１１６１位と第１１９６位と第１２３５位と第１２７０位と第１４０４位と第１５１６位と第１５３２位の何れか２つの間の領域内（これらの２つの位の自体を含む）のＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化レベルを含み；及び／又は
    ＮＮＭＴ遺伝子領域ＤＮＡ ＣｐＧ部位の前記メチル化レベルが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１配列の部位の第１１６１位、第１１９６位、第１２３５位、第１２７０位、第１４０４位、第１５１６位、第１５３２位又はこれらの組合から選択される部位のメチル化レベルを含む、
    ことを特徴とする請求項１に記載の使用。
  12. Ｍ１が５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、８０、８５、９０、９５又は１００であり；
    Ｍ２が５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、８０、８５、９０、９５又は１００であり；
    ＮＮＭＴ遺伝子プロモーター領域のヌクレオチド配列がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１に示され；
    ＮＮＭＴ遺伝子の転写開始部位の前１０５０ｂｐから転写開始部位の後ろ４９９ｂｐまでの領域が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１に示されたヌクレオチド配列の９５１～２５００位であり；
    ＮＮＭＴ遺伝子の転写開始部位の前１０５０ｂｐから転写開始部位の前１９３ｂｐまでの領域が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１に示されたヌクレオチド配列の９５１～１８０８位であり；及び／又は
    ＮＮＭＴ遺伝子の転写開始部位の前８４０ｂｐから転写開始部位の前４６９ｂｐまでの領域が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１に示されたヌクレオチド配列の１１６１～１５３２位である、
    ことを特徴とする請求項１１に記載の使用。
  13. 前記腫瘍が、ヒトの腫瘍であり、及び／又は
    肺癌、腎臓癌、乳癌、結腸癌、リンパ腫、白血病、膵臓癌、脳腫瘍、肝臓癌、前立腺癌又はこれらの組合から選択される、
    ことを特徴とする請求項１に記載の使用。
  14. 前記肺癌が、非小細胞肺癌、小細胞肺癌又はこれらの組合から選択され；
    前記結腸癌が、結腸腺癌を含み；
    前記乳癌が、トリプルネガティブ乳癌を含み；
    前記リンパ腫が、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫又はこれらの組合から選択され；
    前記脳腫瘍が、神経膠腫、膠芽細胞腫、神経膠細胞腫、脳髄芽細胞腫、神経芽細胞腫又はこれらの組合から選択され；
    前記腎臓癌が、腎臓透明細胞腺癌、腎臓癌Ｗｉｌｍｓ又はこれらの組合から選択され；
    前記膵臓癌が膵管腺癌を含み；及び／又は
    前記白血病が、Ｔリンパ球性白血病、骨髄性白血病又はこれらの組合から選択される、
    ことを特徴とする請求項１３に記載の使用。
  15. 前記リンパ腫が、びまん性大細胞型Ｂリンパ腫を含み；
    前記脳髄芽細胞腫が、小脳髄芽細胞腫を含み；
    前記膠芽細胞腫が、多形性膠芽細胞腫を含み；
    前記Ｔリンパ球性白血病が、急性Ｔリンパ球性白血病を含み；
    前記骨髄性白血病が、Ｍ４級ＡＭＬ急性骨髄性白血病を含み；及び／又は
    前記骨髄性白血病が、ＦＡＢ Ｍ４級ＡＭＬ急性骨髄性白血病を含む、
    ことを特徴とする請求項１４に記載の使用。
  16. 前記組成物又は製剤が薬物組成物又は薬物製剤であり；
    前記組成物又は製剤が薬学的に許容される担体を更に含み；
    前記組成物又は製剤の形態が固体、液体または半固体であり；及び／又は
    前記組成物又は製剤の類型が経口剤、外用剤又は注射用製剤である、
    ことを特徴とする請求項１に記載の使用。
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