JP7843369B2 - 特発性肺線維症のバイオマーカー、ならびにそれらの作製および使用の方法 - Google Patents

特発性肺線維症のバイオマーカー、ならびにそれらの作製および使用の方法

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Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２２年４月２０日に出願された米国仮特許出願第６３／３６３，２８２号の３５ Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９に基づく優先権または利益を主張するものであり、その内容は参照によって本明細書に完全に組み入れられる。
配列表
本明細書で言及される配列は、２０２３年４月１９日に作成された「ｂｉｏｍａｒｋｅｒ＿ＳＴ２５ａ．ｘｍｌ」という名称の、５ＫＢのＡＳＣＩＩテキストファイルとして提出された配列表に列挙されており、このファイルはその全体が参照によって本明細書に組み入れられる。
特発性肺線維症（ＩＰＦ）は、米国において最大１８５，０００人が罹患している、病因不明の生命を脅かす線維性肺疾患である。ＩＰＦに対する有効な治療法はなく、かなり高い罹患率および死亡率をもたらす。ＩＰＦの病因は十分には解明されていない。ＩＰＦは当初、線維症をもたらす全身性肺炎症に起因すると考えられていたが、現在の理論的枠組みは、肺胞上皮細胞の機能障害および不規則な線維増殖に移行している。
生存期間中央値は２～３年であるが、疾患経過は広範囲にわたり、安定または非常に緩徐な衰弱、急速な悪化、および衰弱期間が介在する安定期間という３つのカテゴリーに一般化することができる。現在、これらの臨床経過の代用物として認められているものはないことから、臨床医が個々の患者の疾患経過を予測することは困難である。
バイオマーカーは、臨床的に意味のあるアウトカムの代用物として作用し、これは疾患の根底にある病因を反映する場合もあれば、反映しない場合もある。臨床的有用性の例としては、診断、疾患の進行または退縮の予測、および死亡の予後判定が挙げられる。バイオマーカーは、取得が容易であるべきで、測定が確実であるべきで、かつ連続モニタリングに利用可能であるべきである。理想的には、バイオマーカーはまた、容易さ、時間枠および／または費用の点で、現在使用されている臨床的尺度の利点をも提供するであろう。
しかし、ＩＰＦの診断および進行において助けになるという点で有効な個々のバイオマーカーまたは組合せバイオマーカー（血液ベース、画像化、または患者臨床データ）として、信頼できる血液ベースのバイオマーカーは同定されていない。
したがって、当技術分野では、ＩＰＦのバイオマーカーおよびアッセイが必要とされている。本開示は、そのようなバイオマーカー、さらには前記バイオマーカーを測定するための試薬を含有する組成物／デバイス／アッセイを、それらを使用する方法とともに対象とする。
上記に手短に要約され、以下でより詳細に説明される本開示の実施形態は、添付の図面に描写される本開示の例示的な実施形態を参照することによって理解することができる。しかし、添付の図面は、本開示の典型的な実施形態のみを示しており、したがって、本開示は他の同等に有効な実施形態をも許容し得ることから、範囲を限定するものとみなされるべきではない。
本開示による、ＩＰＦを同定するためのバイオマーカーである組織メタロペプチダーゼ阻害物質１（ＴＩＭＰ１）単独での予測値を示す受信者動作曲線（ＲＯＣ）を、グラフで示す。 コンピュータシステム１１００の例示的なブロック図を示す。 方法１２００の例示的なフローチャートを示す。 方法１３００の例示的なフローチャートを示す。
理解を容易にするために、可能な場合には、図面に共通する同一の要素を指し示すために同一の参照番号が使用されている。図面は縮尺通りには描かれておらず、明確にするために簡略化されている場合がある。一実施形態の要素および特徴は、さらなる詳述なしに、他の実施形態に有利に組み入れることができる。
本開示の少なくとも１つの実施形態を、例示的な文言および結果によって詳細に説明する前に、本開示はその適用において、以下の説明に記載される構成要素の構築および配置の詳細に限定されないことを理解されたい。本開示は、他の実施形態が可能であり、またはさまざまな方法で実践もしくは実行することが可能である。そのため、本明細書で使用される文言は、可能な限り最も広い範囲および意味を与えられることを意図しており；実施形態は、網羅的ではなく例示的であることを意図している。また、本明細書で使用される表現および専門用語は、説明を目的とするものであり、限定的とみなされるべきではないことを理解されたい。
本明細書で別段の定義がない限り、本開示に関連して使用される科学用語および技術用語は、当業者によって一般的に理解される意味を有するものとする。さらに、文脈上別段の要求がない限り、単数形の用語は複数形を含み、複数形の用語は単数形を含むものとする。前述の手法および手順は、当技術分野で周知の従来の方法に従って一般に行われ、本明細書全体を通して引用および考察されるさまざまな一般的でより具体的な参考文献に記載される通りに行われる。本明細書に記載される分析化学、合成有機化学、ならびに医化学および薬化学に関連して利用される命名法、ならびにそれらの実験手順および手法は、当技術分野で周知であって一般的に使用されるものである。
本明細書で言及されるすべての特許、公開特許出願、および非特許刊行物は、本開示が属する分野の当業者の技能レベルを示すものである。本出願の任意の部分で参照されるすべての特許、公開特許出願、および非特許刊行物は、それぞれの個々の特許または刊行物が、具体的かつ個別に参照によって組み入れられることが示される場合と同程度に、参照によってその全体が本明細書に明示的に組み入れられる。
本明細書に開示される組成物、デバイス、キット、および／または方法のすべては、本開示に照らして、過度の実験を行うことなく作製し、実行することができる。組成物、デバイス、キット、および／または方法は、特定の実施形態に関して記載されているが、本開示の概念、趣旨、および範囲から逸脱することなく、本明細書に記載されている組成物、デバイス、キット、および／または方法、ならびに方法の工程または工程の順序に変更を加え得ることは、当業者には明らかであろう。当業者に明らかなそのような類似の置換および改変はすべて、添付の特許請求の範囲によって定義される本開示の趣旨、範囲、および概念の範囲内にあるとみなされる。
本開示に従って利用される場合、以下の用語は、別段の指示がない限り、以下の意味を有すると理解されるものとする。
「１つの（ａ）」または「１つの（ａｎ）」という用語の使用は、特許請求の範囲および／または明細書において「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語と併せて使用される場合、「１つの（ｏｎｅ）」を意味し得るが、「１つまたはそれ以上の（ｏｎｅ ｏｒ ｍｏｒｅ）」、「少なくとも１つの（ａｔ ｌｅａｓｔ ｏｎｅ）」、および「１つまたは２つ以上の（ｏｎｅ ｏｒ ｍｏｒｅ ｔｈａｎ ｏｎｅ）」の意味とも一致する。そのため、「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」という用語は、文脈が明確に別のことを示さない限り、複数の参照対象を含む。したがって、例えば、「１つの化合物（ａ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」への言及は、１つもしくはそれ以上の化合物、２つもしくはそれ以上の化合物、３つもしくはそれ以上の化合物、４つもしくはそれ以上の化合物、またはより多数の化合物を指すことができる。「複数」という用語は、「２つまたはそれ以上」を指す。
「少なくとも１つの」という用語の使用は、１つの他、２、３、４、５、１０、１５、２０、３０、４０、５０、１００などを含むがこれらに限定されない２つ以上の任意の量を含むと理解されるであろう。「少なくとも１つの」という用語は、それが添えられる用語に依存して、１００もしくは１０００またはそれ以上にまで拡張されることがある；加えて、１００／１０００という量は、それより多い限界値も十分な結果をもたらす場合があるため、限定的なものとみなされるべきではない。加えて、「Ｘ、Ｙ、およびＺのうちの少なくとも１つ」という用語の使用は、Ｘのみ、Ｙのみ、およびＺのみ、ならびにＸ、Ｙ、およびＺの任意の組合せを含むものと理解されよう。
序数の用語（すなわち、「第１の」、「第２の」、「第３の」、「第４の」など）の使用は、単に２つまたはそれ以上の項目を区別することを目的としており、明示的に別段の言及がない限り、例えば、１つの項目の別の項目に比してのいかなる順序または順番または重要性も、追加のいかなる順番付けも意味しない。
特許請求の範囲における「または」という用語の使用は、代替物のみを指すことが明示的に示されていない限り、または代替物が相互に排他的でない限り、包括的な「および／または」を意味するために使用される。例えば、「ＡまたはＢ」という条件は、以下のいずれかによって満たされる：Ａが真であり（または存在し）、かつＢが偽である（または存在しない）、Ａが偽であり（または存在せず）、かつＢが真である（または存在する）、ならびにＡおよびＢの両方が真である（または存在する）。
本明細書で使用される場合、「１つの実施形態」、「一実施形態」、「一部の実施形態」、「１つの例」、「例えば」、または「一例」に対するいかなる言及も、実施形態に関連して説明される特定の要素、特徴、構造、または特性が、少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。例えば、本明細書のさまざまな箇所に「一部の実施形態では」または「一例」という語句が現れることは、必ずしもすべて同じ実施形態を指すとは限らない。さらに、１つまたはそれ以上の実施形態または例に対するすべての言及は、特許請求の範囲を限定しないものと解釈されるべきである。
本出願を通して、「約」という用語は、ある値が、組成物／装置／デバイス、値を決定するために使用される方法、または試験対象間に存在するばらつきについて、固有の誤差のばらつきを含むことを示すために使用される。例えば、限定するものではないが、「約」という用語が使用される場合、指定された値は、指定された値からプラスマイナス２０％、または１５％、または１２％、または１１％、または１０％、または９％、または８％、または７％、または６％、または５％、または４％、または３％、または２％、または１％の差があってよく、そのようなばらつきは開示される方法を実行するのに適切であり、当業者には理解されている。
「抗体」という用語は、本明細書において最も広い意味で使用され、例えば、完全なモノクローナル抗体およびポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、分析物結合という所望の生物学的活性を示す抗体断片およびそのコンジュゲート（例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、Ｆｄ、ダイアボディ、単鎖抗体、ならびに完全な抗体の可変領域の少なくとも一部を保持する他の抗体断片およびそのコンジュゲートであるが、これらに限定されない）、抗体置換タンパク質またはペプチド（すなわち、操作された結合タンパク質／ペプチド）、ならびにそれらの組合せまたは誘導体を指す。抗体は、任意のタイプまたはクラス（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、およびＩｇＡ）またはサブクラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、およびＩｇＡ２）のものであり得る。
バイオマーカー：「バイオマーカー」または「生物学的マーカー」という用語は、本明細書において、当技術分野におけるその使用と一致して、その存在、レベル、または形態が、目的の特定の生物学的事象または状態と相関し、その結果、その事象または状態の「マーカー」であるとみなされる実体を指すために使用される。少数の例を挙げると、一部の実施形態では、バイオマーカーは、特定の疾患状態の、または特定の疾患、障害もしくは状態が発症、発生もしくは再発する可能性のマーカーであってもよく、またはそれを含んでもよい。一部の実施形態では、バイオマーカーは、特定の疾患もしくは治療転帰、またはその可能性のマーカーであってもよく、またはそれを含んでもよい。したがって、一部の実施形態では、バイオマーカーは、目的の関連する生物学的事象または状態を予測するものであり、一部の実施形態では、バイオマーカーは、それを予後判定するものであり、一部の実施形態では、バイオマーカーは、それを診断するものである。一部の実施形態では、バイオマーカーは、目的の関連する生物学的事象または状態について可能性のあるバイオマーカーである。バイオマーカーは、任意の化学的クラスの実体であってよい。例えば、一部の実施形態では、バイオマーカーは、核酸、ポリペプチド、小分子、またはそれらの組合せであってもよく、またはそれらを含んでもよい。一部の実施形態では、バイオマーカーは細胞表面マーカーである。一部の実施形態では、バイオマーカーは細胞内にある。一部の実施形態では、バイオマーカーは、特定の組織（例えば、肺組織）において見出される。一部の実施形態では、バイオマーカーは、細胞の外部に見出される（例えば、分泌されるか、または別の様式で細胞の外部、例えば、血液、尿、涙液、唾液、脳脊髄液などの体液中に生成されるかもしくは存在する）。
本明細書に記載されるように、一部の実施形態では、バイオマーカーはＩＰＦバイオマーカーである。本明細書で使用される「ＩＰＦバイオマーカー」は、特発性肺線維症（ＩＰＦ）の生物学的マーカーを指す。一部の実施形態では、１つまたは複数またはそれ以上のＩＰＦバイオマーカーは、組織メタロペプチダーゼ阻害物質１（ＴＩＭＰ１）、ヒアルロナン（ＨＡ）、およびＩＩＩ型プロコラーゲンＮ末端プロペプチド（ＰＩＩＩＮＰ）、またはそれらの組合せを含む。諸実施形態において、ＩＰＦバイオマーカーは、特定の列挙されたバイオマーカーと関連する遺伝子産物を含む。例えば、文脈に応じて、「ＴＩＭＰ１」は、ＴＩＭＰ１またはその特徴的もしくは機能的な断片をコードするヌクレオチド、ならびにＴＩＭＰ１タンパク質またはその特徴的もしくは機能的な断片を指す。
特徴的な断片：「特徴的な断片」という用語は、断片の由来となったバイオマーカーを同定するのに十分である、バイオマーカー（例えば、ＩＰＦバイオマーカー）の断片を指す。例えば、一部の実施形態では、バイオマーカーの「特徴的な断片」は、断片の由来となったバイオマーカーを、他の可能性のあるバイオマーカー、タンパク質、またはポリペプチドから区別することを可能にするアミノ酸配列、または相伴ってそれを可能にするアミノ酸配列の集合を含むものである。一部の実施形態では、特徴的断片は、少なくとも１０個、少なくとも２０個、少なくとも３０個、少なくとも４０個、または少なくとも５０個のアミノ酸を含む。諸実施形態において、特徴的な断片は、特徴的な断片の由来となったバイオマーカーに対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％の配列同一性を有するバイオマーカーの断片を指す。
遺伝子産物または発現産物：本明細書で使用される場合、「遺伝子産物」という用語は、一般に、遺伝子から転写されたＲＮＡ（プロセシング前および／またはプロセシング後）、または遺伝子から転写されたＲＮＡによってコードされるポリペプチド（修飾前および／または修飾後）を指す。
ハイブリダイゼーション：「ハイブリダイゼーション」という用語は、相補的核酸分子とアニールする一本鎖核酸分子（例えば、ＤＮＡまたはＲＮＡ）の物理的特性を指す。ハイブリダイゼーションは、典型的には、相互作用する核酸分子が単離下で、またはより複雑な系との関連下で（例えば、担体実体と共有結合性にもしくは他の方法で結び付いている間に、および／または生体系もしくは細胞において）試験される場合を含む、種々の状況下で評価することができる。一部の実施形態では、ハイブリダイゼーションは、インサイチューハイブリダイゼーション（ＩＳＨ）、マイクロアレイ、ノーザンブロット、およびサザンブロットからなる群から選択される手法などのハイブリダイゼーション手法によって検出することができる。一部の実施形態では、ハイブリダイゼーションは、一本鎖核酸分子と相補的核酸分子との間の１００％のアニーリングを指す。一部の実施形態では、アニーリングは１００％未満である（例えば、一本鎖核酸分子の少なくとも９５％、少なくとも９０％、少なくとも８５％、少なくとも８０％、少なくとも７５％、少なくとも７０％が相補的核酸分子とアニールする）。ハイブリダイゼーション手法、およびハイブリダイゼーションを評価するための方法は、当技術分野で周知である。例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋら、１９８９年、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ、第２版、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｒｅｓｓ、Ｐｌａｉｎｖｉｅｗ、Ｎ．Ｙ．を参照のこと。当業者は、少なくとも所望のレベルの相補性を有する配列は安定にハイブリダイズするが、より低い相補性を有する配列はハイブリダイズしないように、ハイブリダイゼーション条件のストリンジェンシーをどのように推定して調整するかを理解している。ハイブリダイゼーション条件およびパラメーターの例については、例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋら、１９８９年、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ、第２版、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｒｅｓｓ、Ｐｌａｉｎｖｉｅｗ、Ｎ．Ｙ．；Ａｕｓｕｂｅｌ，Ｆ．Ｍ．ら、１９９４年、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｓｅｃａｕｃｕｓ，Ｎ．Ｊ．を参照のこと。
検出剤：本明細書で使用される「検出剤」という用語は、検出可能である任意の要素、分子、官能基、化合物、断片または部分を指す。一部の実施形態では、検出剤は、単独で提供または利用される。一部の実施形態では、検出剤は、別の薬剤と関連して（例えば、連結されて）提供および／または利用される。検出剤の例としては、さまざまなリガンド、放射性核種（例えば、３Ｈ、１４Ｃ、１８Ｆ、１９Ｆ、３２Ｐ、３５Ｓ、１３５Ｉ、１２５Ｉ、１２３Ｉ、６４Ｃｕ、１８７Ｒｅ、１１１Ｉｎ、９０Ｙ、９９ｍＴｃ、１７７Ｌｕ、８９Ｚｒなど）、蛍光色素、化学発光剤（例えば、アクリジニウムエステル、安定化ジオキセタンなど）、生物発光剤、スペクトル分解可能な無機蛍光半導体ナノ結晶（すなわち、量子ドット）、金属ナノ粒子（例えば、金、銀、銅、白金など）、ナノクラスター、常磁性金属イオン、酵素、比色標識（例えば、色素、金コロイドなど）、ビオチン、ジゴキシゲニン、ハプテン、および抗血清またはモノクローナル抗体を入手することができるタンパク質が挙げられるが、これらに限定されない。
診断検査：本明細書で使用される場合、「診断検査」は、患者が疾患、障害もしくは状態を有するか否かを決定する際に、および／または疾患、障害もしくは状態を、表現型カテゴリー、または疾患、障害もしくは状態の予後判定、もしくは疾患、障害もしくは状態の処置（一般的な処置または何らかの特定の処置のいずれか）に対する可能性の高い応答に関して有意性を有する任意のカテゴリーに分類する際に、有用である情報を得るために行われるかもしくは行われた工程または一連の工程である。同様に、「診断」は、対象が疾患、障害もしくは状態を有するかもしくは発症する可能性が高いか否か、対象において顕在化するような疾患、障害もしくは状態の病期分類もしくは特徴、腫瘍の性質もしくは分類に関する情報、予後に関する情報、および／または適切な処置もしくはさらなる診断検査を選択する際に有用な情報を含むがこれらに限定されない、任意のタイプの診断情報を提供することを指す。処置の選択は、特定の治療剤または他の処置様式、例えば、手術、放射線などの選択、治療を差し控えるかまたは施すかについての選択、投薬レジメン（例えば、特定の治療剤または治療剤の組合せの１つまたはそれ以上の用量の頻度またはレベル）に関する選択などを含み得る。追加の診断検査の選択には、所与の疾患、障害または状態についてのより特異的な検査を含めることができる。
本明細書および特許請求の範囲において使用される場合、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（ならびに含むの任意の形態、例えば、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」）、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」（ならびに有するの任意の形態、例えば、「有する（ｈａｖｅ）」および「有する（ｈａｓ）」）、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」（ならびに含むの任意の形態、例えば、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」および「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」）、または「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」（ならびに含有するの任意の形態、例えば、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｓ）」および「含有する（ｃｏｎｔａｉｎ）」）という用語は、包括的またはオープンエンドであり、追加の列挙されていない要素または方法工程を除外しない。例えば、要素のリストを含むプロセス、方法、物品、または装置は、必ずしもそれらの要素のみに限定されず、明示的には列挙されていないかまたはその中に本質的には存在しない他の要素を含んでもよい。
本明細書で使用される「またはその組合せ」という用語は、その用語に先行して列挙された項目のすべての順列および組合せを指す。例えば、「Ａ、Ｂ、Ｃ、またはそれらの組合せ」は、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＡＢ、ＡＣ、ＢＣ、またはＡＢＣのうちの少なくとも１つを含むことを意図しており、特定の文脈において順序が重要である場合、ＢＡ、ＣＡ、ＣＢ、ＣＢＡ、ＢＣＡ、ＡＣＢ、ＢＡＣ、またはＣＡＢも含むことを意図している。この例を続けると、ＢＢ、ＡＡＡ、ＡＡＢ、ＢＢＣ、ＡＡＡＢＣＣＣＣ、ＣＢＢＡＡＡ、ＣＡＢＡＢＢなどの１つまたはそれ以上の項目または用語の繰り返しを含む組合せが明示的に含まれる。当業者は、文脈から別様であることが明らかでない限り、典型的には、任意の組合せにおける項目または用語の数に制限はないことを理解するであろう。
本明細書で使用される場合、「実質的に」という用語は、その後に記載される事象もしくは状況が完全に起こること、またはその後に記載される事象もしくは状況がかなり大きな範囲もしくは程度で起こることを意味する。例えば、特定の事象または状況に関連する場合、「実質的に」という用語は、その後に記載される事象または状況が、時間の少なくとも８０％、または時間の少なくとも８５％、または時間の少なくとも９０％、または時間の少なくとも９５％で起こることを意味する。「実質的に隣接する」という用語は、２つの項目が互いに１００％隣接していること、または２つの項目が互いに近接しているが互いに１００％隣接しているわけではないこと、または２つの項目のうちの一方の一部分が他方の項目に１００％隣接しているわけではないが他方の項目に近接していることを意味し得る。
本明細書で使用される場合、「と結び付いた」という語句は、２つの部分の互いとの直接的な結び付き、ならびに２つの部分の互いとの間接的な結び付きの両方を含む。結び付きの非限定的な例としては、直接結合によるかまたはスペーサー基を介するかのいずれかによる１つの部分の別の部分との共有結合、直接的であるかまたは部分に結合した特異的結合対メンバーによるかのいずれかによる１つの部分の別の部分との非共有結合、１つの部分を別の部分の中に溶け込ませることによるかまたは合成によるような１つの部分の別の部分への組み込み、および１つの部分を別の部分の上にコーティングすることが挙げられる。
本明細書で使用される「生体液試料」という用語は、患者から得られ、本開示に従って利用することができる任意の液体試験試料を含むことが理解されよう。利用することができる生体液試料の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：全血またはその任意の部分（すなわち、血漿または血清）、唾液、痰、粘液、鼻汁、鼻咽頭液、前鼻液、口腔咽頭液、気管液、気管支肺胞液、脳脊髄液（ＣＳＦ）、腸液、腹膜内液、嚢胞液、汗、間質液、涙液、これらの組合せなど。
本明細書で使用される場合、「容量」という用語は、本開示に従って利用される液体検査試料に関する場合、典型的には、約０．１μｌ～約１００μｌの範囲、または約１μｌ～約７５μｌの範囲、または約２μｌ～約６０μｌの範囲、または約５０μｌ以下の値などの液体検査試料の容量を指す。
本明細書で使用される「患者」という用語は、ヒトおよび獣医学的対象を含む。ある特定の非限定的な実施形態では、患者は哺乳動物である。ある特定の他の非限定的な実施形態では、患者はヒトである。診断／処置の目的のための「哺乳動物」という用語は、ヒト、飼育動物および家畜、非ヒト霊長類、および動物園動物、競技用動物、または愛玩動物、例えば、イヌ、ウマ、ネコ、ウシなどを含む、哺乳動物として分類される任意の動物を指す。
「医療提供者」または「医療意思決定者」は、患者を診断するかもしくは処置すること、または患者の診断もしくは処置を補助することが認可された任意の個人を含む。肺疾患を処置するための有用な新薬を同定する状況において、医療提供者は、患者を診断するかもしくは処置すること、または患者の診断もしくは処置を補助することが認可されていない個人であり得る。
「ポイントオブケア検査」は、結果として得られる検査が、このシステムを使用しない同等の検査よりも迅速に実施されるように、迅速な時間枠で行うことができるリアルタイム診断検査を指す。ポイントオブケア検査は、特に迅速かつ正確な結果が必要とされる、診療所、ベッドサイド、緊急検査室、緊急治療室、または他のそのような場所で、迅速に現場で行うことができる。患者が立ち会うことはできるが、そのような立ち合いは必須ではない。ポイントオブケアには、緊急治療室、手術室、病院検査室および他の臨床検査室、診療所、現場、または迅速かつ正確な結果が望まれる任意の状況が含まれるが、これらに限定されない。
「特異的結合パートナー」という用語は、特に（限定するものではないが）本明細書で「標的分析物特異的結合パートナー」という用語で使用される場合、標的分析物と特異的に結び付くことができる任意の分子を指すものと理解されよう。例えば、限定するものではないが、結合パートナーは、抗体、受容体、リガンド、アプタマー、分子インプリントポリマー（すなわち、無機マトリックス）、それらの組合せまたは誘導体、ならびに標的分析物に特異的に結合することができる任意の他の分子であり得る。
本明細書で利用される「イムノアッセイ」という用語は、試料を、診断バイオマーカーに特異的に結合する抗体（またはその断片）と反応させることによって、生体試料中の診断バイオマーカーの存在を決定するためのアッセイを指し、反応は、抗体（またはその断片）と診断バイオマーカーとの間の免疫複合体の形成を可能にする時間および条件下で行われる。続いて、そのような免疫複合体の定量的測定が行われる。
ある特定の（しかし非限定的な）実施形態では、イムノアッセイは、標識されて第１の抗体に結合する第２の抗体を使用して、血清マーカーと血清マーカー結合抗体との間の固定化複合体を検出することができる。あるいは、第１のバージョンは、第２の抗体が血清マーカーにも結合するサンドイッチ形式を特徴とする。サンドイッチイムノアッセイ手順では、血清マーカー結合抗体は、不溶性物質に結合した捕捉抗体であり得、第２の抗体は標識抗体であり得る。上記のサンドイッチイムノアッセイ手順は、本明細書の以下で記載される抗体とともに使用することができる。
他の特定の（しかし非限定的な）実施形態では、イムノアッセイは、血清マーカー結合抗体に結合することができ、かつ免疫複合体に結合した場合に検出することもできる検出分子（すなわち、第２の試薬）を使用して、血清マーカーと血清マーカー結合抗体との間の複合体を検出することができる。例えば（限定するものではないが）、第２の試薬は、受容体、リガンド、またはさらには血清マーカーの別のコピーに結合した標識を含み得る。
ここで本開示の特定の非限定的な実施形態に目を向けると、本開示の実施形態は、ＩＰＦの個々のバイオマーカー、ならびにそれを含有する組成物／デバイス／アッセイ、その作製および使用の方法、キット、ならびにそれらに関連する診断検査を含む。ＩＰＦの１つまたはそれ以上のバイオマーカーの同定は、いくつかの理由で関心が持たれ、有利である。第１に、現在使用されているＩＰＦの診断基準は、間質性肺疾患の専門知識を有する医師によって解釈される放射線画像および／または外科的肺生検に依拠している。この専門知識は、多くの場合、患者およびその主治医から地理的に隔たっていることがある三次医療センターでのみ見出される。ＩＰＦの診断性がある１つまたはそれ以上の血清バイオマーカーの同定は、特に、外科的肺生検材料を得ることができないか、または専門性のある間質性肺疾患医師へのアクセスが限られる場合に、臨床医および患者の両方にとって有用である。第２に、疾患活動性を反映する末梢血バイオマーカーの発見は、連続的なモニタリングを可能にする他、処置有効性を評価するための客観的マーカーをも提供する。最後に、疾患経過および／または死亡率に関する予後情報を提供するＩＰＦバイオマーカーは、臨床ケアおよび調査研究デザインの両方にとって価値がある。本開示は、末梢血中に存在するバイオマーカーに焦点を当てている（しかし、これに限定されない）が、これは、それらは入手が容易であり、長期的に測定することができ、臨床的有用性を達成する可能性が最も高いためである。本開示の前には、ＩＰＦの患者の臨床ケアにおいて慣行的に使用される検証されたバイオマーカーは存在しなかった。
本開示のある特定の非限定的な実施形態は、単一のバイオマーカーを使用して、個体における特発性肺線維症（ＩＰＦ）の存在、重症度、および／または素因を決定する方法を対象とする。本方法は、以下の工程を含む：（ａ）個体から生体液試料を得る工程；（ｂ）生体液試料を、組織メタロペプチダーゼ阻害物質１（ＴＩＭＰ１）に特異的に結合する抗体とともに、抗体－ＴＩＭＰ１免疫複合体の形成を可能にする条件下でインキュベートする工程；（ｃ）形成された抗体－ＴＩＭＰ１免疫複合体の量を測定して、試料中のＴＩＭＰ１の測定値を得る工程；および（ｄ）数学的アルゴリズムを使用して、試料中のＴＩＭＰ１の測定値に基づいてＩＰＦスコアを得る工程。
抗ＴＩＭＰ１抗体によって検出可能であって、ＩＰＦの指標となるＴＩＭＰ１を含有することができる、当技術分野で公知であるか、または本明細書において別様に想定される任意の生体液試料を、本開示に従って利用することができる。利用することができる生体液試料の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：血液、血漿、唾液、痰、粘液、鼻汁、鼻咽頭液、前鼻液、口腔咽頭液、気管液、気管支肺胞液、これらの組合せなど。
抗ＴＩＭＰ１抗体は、当技術分野で周知であり、広く市販されており、広く研究されている。例えば（限定するものではないが）、抗ＴＩＭＰ１モノクローナルおよび／またはポリクローナル抗体のいくつかの販売元としては、Ａｂｃａｍ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＵＫ）；Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ，Ｉｎｃ．（Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，ＣＡ）；Ｂｉｏ－Ｒａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，ＣＡ）；Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．（Ｄａｎｖｅｒｓ，ＭＡ）；Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｓｉｇｍａ（Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）；Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．（Ｄａｌｌａｓ，ＴＸ）；Ｓｉｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＵＳ Ｉｎｃ．（Ｗａｙｎｅ，ＰＡ）；Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）；および多くの他のものが挙げられる。しかし、このリストは包括的ではなく、本開示に従って利用することができる抗ＴＩＭＰ１抗体の多くのさらなる販売元が存在する。したがって、当業者は、本開示に従って利用することができる種々の抗ＴＩＭＰ１抗体を明確かつ一義的に同定および選択することができると考えられ、そのため、抗ＴＩＭＰ１抗体またはその特徴のさらなる記載は必要ないと考えられる。
ＴＩＭＰ１イムノアッセイ、そこで利用される試薬、および本開示に従って利用することができるアルゴリズムの非限定的な例は、２００６年１１月２８日に発行された米国特許第７，１４１，３８０号；および２０１０年２月２３日に発行された米国特許第７，６６８，６６１号に詳細に記載されている。上述の特許のそれぞれの内容はすべて、参照によって本明細書に明示的に組み入れられる。
ある特定の（しかし非限定的な）実施形態では、ＩＰＦスコアは、肺生検材料の組織学的スコアを補助するため、予測するため、または代用するために使用される。
ある特定の（しかし非限定的な）実施形態では、数学的アルゴリズムは、判別関数アルゴリズム、例えば、線形判別関数アルゴリズムである（しかし、これに限定されない）。
ある特定の（しかし非限定的な）実施形態では、ＩＰＦスコアは、個体に対する処置戦略を決定するための少なくとも１つの因子である。
ある特定の（しかし非限定的な）実施形態では、ＩＰＦスコアは、個体に対して実施された処置戦略の有効性をモニターするために使用される少なくとも１つの因子である。
ある特定の（しかし非限定的な）実施形態では、ＩＰＦスコアは、個体が肺生検材料を得るべきか否かを決定するために使用される少なくとも１つの因子である。
ある特定の（しかし非限定的な）実施形態では、ＩＰＦスコアは、個体におけるＩＰＦの程度を評価するために使用される少なくとも１つの因子である。
本開示のある特定の非限定的な実施形態は、２つのバイオマーカーを利用する、個体における特発性肺線維症（ＩＰＦ）の存在、重症度、および／または素因を決定する方法を対象とする。本方法は、以下の工程を含む：（ａ）個体または患者から生体液試料を得る工程、（ｂ）細胞外マトリックス合成および／または細胞外マトリックス分解の動的プロセスの少なくとも２つの診断マーカーを前記試料から選択する工程であって、少なくとも２つの診断マーカーが、組織メタロペプチダーゼ阻害物質１（ＴＩＭＰ１）、ヒアルロナン（ＨＡ）、およびＩＩＩ型プロコラーゲンＮ末端プロペプチド（ＰＩＩＩＮＰ）からなる群から選択される、工程；（ｃ）試料中の少なくとも２つの診断マーカーのそれぞれの量を測定して、少なくとも２つの診断マーカーのそれぞれの測定値を得る工程；ならびに（ｄ）数学的アルゴリズムを使用して少なくとも２つの診断マーカーの測定値を組み合わせて、ＩＰＦスコアを得る工程。
ある特定の（しかし非限定的な）実施形態では、少なくとも２つの診断マーカーはＴＩＭＰ１およびＨＡである。
ある特定の（しかし非限定的な）実施形態では、少なくとも２つの診断マーカーはＴＩＭＰ１およびＰＩＩＩＮＰである。
ある特定の（しかし非限定的な）実施形態では、少なくとも２つの診断マーカーは、ＴＩＭＰ１、ＨＡ、およびＰＩＩＩＮＰを含み、工程（ｄ）は、数学的アルゴリズムを使用して３つの診断マーカーの測定値を組み合わせて、ＩＰＦスコアを得ることとさらに定義される。諸実施形態において、ＴＩＭＰ１およびＰＩＩＩＮＰ（またはＰ３ＮＰ）は、ヒトのものとして特徴付けられる。
ＨＡ結合性タンパク質および／または抗ＨＡ抗体は、当技術分野で周知であり、広く市販されており、広く研究されている。例えば（限定するものではないが）、抗ＨＡモノクローナルおよび／またはポリクローナル抗体のいくつかの販売元としては、Ａｂｂｘａ Ｌｔｄ（Ｈｏｕｓｔｏｎ，ＴＸ）；Ｂｉｏ－Ｒａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，ＣＡ））；Ｂｉｏｒｂｙｔ Ｌｔｄ．（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）；Ｃｒｅａｔｉｖｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ（Ｓｈｉｒｌｅｙ，ＮＹ）；ＧｅｎｅＴｅｘ，Ｉｎｃ．（Ｉｒｖｉｎｅ，ＣＡ）；ＬｉｆｅＳｐａｎ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅｓ（Ｓｅａｔｔｌｅ，ＷＡ）；ＭｙＢｉｏＳｏｕｒｃｅ，Ｉｎｃ．（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＷＡ）；ＵＳ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｓａｌｅｍ，ＭＡ）；および他の多くのものが挙げられる。しかし、このリストは包括的ではなく、本開示に従って利用することができる抗ＨＡ抗体の多くのさらなる販売元が存在する。したがって、当業者は、本開示に従って利用することができるさまざまな抗ＨＡ抗体を明確かつ一義的に同定および選択することができると考えられ、そのため、抗ＨＡ抗体またはその特徴のさらなる記載は必要ないと考えられる。
抗ＰＩＩＩＮＰ抗体は、当技術分野で周知であり、広く市販されており、広く研究されている。例えば（限定するものではないが）、抗ＰＩＩＩＮＰモノクローナルおよび／またはポリクローナル抗体のいくつかの販売元としては、Ａｂｂｘａ Ｌｔｄ（Ｈｏｕｓｔｏｎ，ＴＸ）；Ａｂｃａｍ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＵＫ）；Ａｂｎｏｖａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｗａｌｎｕｔ，ＣＡ）；Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ－Ｏｎｌｉｎｅ Ｉｎｃ．（Ｌｉｍｅｒｉｃｋ，ＰＡ）；Ｃｅｄａｒｌａｎｅ（Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ，Ｏｎｔａｒｉｏ）；Ｃｒｅａｔｉｖｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ（Ｓｈｉｒｌｅｙ，ＮＹ）；Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｓｉｇｍａ（Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）；ＭｙＢｉｏＳｏｕｒｃｅ，Ｉｎｃ．（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）；Ｓｉｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＵＳ Ｉｎｃ．（Ｗａｙｎｅ，ＰＡ）；および他の多くのものが挙げられる。しかし、このリストは包括的ではなく、本開示に従って利用することができる抗ＰＩＩＩＮＰ抗体の多くのさらなる販売元が存在する。したがって、当業者は、本開示に従って利用することができるさまざまな抗ＰＩＩＩＮＰ抗体を明確かつ一義的に同定および選択することができると考えられ、そのため、抗ＰＩＩＩＮＰ抗体またはその特徴のさらなる記載は必要ないと考えられる。
ＴＩＭＰ１、ＨＡ、およびＰＩＩＩＮＰイムノアッセイ、そこで利用される試薬（そこで利用される抗体を含む）、および本開示に従って利用することができるアルゴリズムの非限定的な例は、２００６年１１月２８日に発行された米国特許第７，１４１，３８０号；２０１０年２月２３日に発行された米国特許第７，６６８，６６１号；および２００９年６月２日に発行された米国特許第７，５４１，１４９号に詳細に記載されている。上述の特許のそれぞれの内容はすべて、参照によって本明細書に明示的に組み入れられる。諸実施形態において、本明細書での使用に好適なバイオマーカーとしては、（ＵｎｉＰｒｏｔ受託番号Ｐ０１０３３）に示されるアミノ酸配列を有するポリペプチド、例えば：
ＭＡＰＦＥＰＬＡＳＧＩＬＬＬＬＷＬＩＡＰＳＲＡＣＴＣＶＰＰＨＰＱＴＡＦＣＮＳＤＬＶＩＲＡＫＦＶＧＴＰＥＶＮＱＴＴＬＹＱＲＹＥＩＫＭＴＫＭＹＫＧＦＱＡＬＧＤＡＡＤＩＲＦＶＹＴＰＡＭＥＳＶＣＧＹＦＨＲＳＨＮＲＳＥＥＦＬＩＡＧＫＬＱＤＧＬＬＨＩＴＴＣＳＦＶＡＰＷＮＳＬＳＬＡＱＲＲＧＦＴＫＴＹＴＶＧＣＥＥＣＴＶＦＰＣＬＳＩＰＣＫＬＱＳＧＴＨＣＬＷＴＤＱＬＬＱＧＳＥＫＧＦＱＳＲＨＬＡＣＬＰＲＥＰＧＬＣＴＷＱＳＬＲＳＱＩＡ（配列番号１）、またはその断片もしくはバリアント、例えば、このバイオマーカー配列に対して少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％の配列同一性を有するバリアントが挙げられる。諸実施形態において、本明細書での使用に好適なバイオマーカーとしては、（ＵｎｉＰｒｏｔ受託番号Ｐ０２４６１またはＰ０２４６１．１）に示されるアミノ酸配列を有するポリペプチド、例えば：
ＭＭＳＦＶＱＫＧＳＷＬＬＬＡＬＬＨＰＴＩＩＬＡＱＱＥＡＶＥＧＧＣＳＨＬＧＱＳＹＡＤＲＤＶＷＫＰＥＰＣＱＩＣＶＣＤＳＧＳＶＬＣＤＤＩＩＣＤＤＱＥＬＤＣＰＮＰＥＩＰＦＧＥＣＣＡＶＣＰＱＰＰＴＡＰＴＲＰＰＮＧＱＧＰＱＧＰＫＧＤＰＧＰＰＧＩＰＧＲＮＧＤＰＧＩＰＧＱＰＧＳＰＧＳＰＧＰＰＧＩＣＥＳＣＰＴＧＰＱＮＹＳＰＱＹＤＳＹＤＶＫＳＧＶＡＶＧＧＬＡＧＹＰＧＰＡＧＰＰＧＰＰＧＰＰＧＴＳＧＨＰＧＳＰＧＳＰＧＹＱＧＰＰＧＥＰＧＱＡＧＰＳＧＰＰＧＰＰＧＡＩＧＰＳＧＰＡＧＫＤＧＥＳＧＲＰＧＲＰＧＥＲＧＬＰＧＰＰＧＩＫＧＰＡＧＩＰＧＦＰＧＭＫＧＨＲＧＦＤＧＲＮＧＥＫＧＥＴＧＡＰＧＬＫＧＥＮＧＬＰＧＥＮＧＡＰＧＰＭＧＰＲＧＡＰＧＥＲＧＲＰＧＬＰＧＡＡＧＡＲＧＮＤＧＡＲＧＳＤＧＱＰＧＰＰＧＰＰＧＴＡＧＦＰＧＳＰＧＡＫＧＥＶＧＰＡＧＳＰＧＳＮＧＡＰＧＱＲＧＥＰＧＰＱＧＨＡＧＡＱＧＰＰＧＰＰＧＩＮＧＳＰＧＧＫＧＥＭＧＰＡＧＩＰＧＡＰＧＬＭＧＡＲＧＰＰＧＰＡＧＡＮＧＡＰＧＬＲＧＧＡＧＥＰＧＫＮＧＡＫＧＥＰＧＰＲＧＥＲＧＥＡＧＩＰＧＶＰＧＡＫＧＥＤＧＫＤＧＳＰＧＥＰＧＡＮＧＬＰＧＡＡＧＥＲＧＡＰＧＦＲＧＰＡＧＰＮＧＩＰＧＥＫＧＰＡＧＥＲＧＡＰＧＰＡＧＰＲＧＡＡＧＥＰＧＲＤＧＶＰＧＧＰＧＭＲＧＭＰＧＳＰＧＧＰＧＳＤＧＫＰＧＰＰＧＳＱＧＥＳＧＲＰＧＰＰＧＰＳＧＰＲＧＱＰＧＶＭＧＦＰＧＰＫＧＮＤＧＡＰＧＫＮＧＥＲＧＧＰＧＧＰＧＰＱＧＰＰＧＫＮＧＥＴＧＰＱＧＰＰＧＰＴＧＰＧＧＤＫＧＤＴＧＰＰＧＰＱＧＬＱＧＬＰＧＴＧＧＰＰＧＥＮＧＫＰＧＥＰＧＰＫＧＤＡＧＡＰＧＡＰＧＧＫＧＤＡＧＡＰＧＥＲＧＰＰＧＬＡＧＡＰＧＬＲＧＧＡＧＰＰＧＰＥＧＧＫＧＡＡＧＰＰＧＰＰＧＡＡＧＴＰＧＬＱＧＭＰＧＥＲＧＧＬＧＳＰＧＰＫＧＤＫＧＥＰＧＧＰＧＡＤＧＶＰＧＫＤＧＰＲＧＰＴＧＰＩＧＰＰＧＰＡＧＱＰＧＤＫＧＥＧＧＡＰＧＬＰＧＩＡＧＰＲＧＳＰＧＥＲＧＥＴＧＰＰＧＰＡＧＦＰＧＡＰＧＱＮＧＥＰＧＧＫＧＥＲＧＡＰＧＥＫＧＥＧＧＰＰＧＶＡＧＰＰＧＧＳＧＰＡＧＰＰＧＰＱＧＶＫＧＥＲＧＳＰＧＧＰＧＡＡＧＦＰＧＡＲＧＬＰＧＰＰＧＳＮＧＮＰＧＰＰＧＰＳＧＳＰＧＫＤＧＰＰＧＰＡＧＮＴＧＡＰＧＳＰＧＶＳＧＰＫＧＤＡＧＱＰＧＥＫＧＳＰＧＡＱＧＰＰＧＡＰＧＰＬＧＩＡＧＩＴＧＡＲＧＬＡＧＰＰＧＭＰＧＰＲＧＳＰＧＰＱＧＶＫＧＥＳＧＫＰＧＡＮＧＬＳＧＥＲＧＰＰＧＰＱＧＬＰＧＬＡＧＴＡＧＥＰＧＲＤＧＮＰＧＳＤＧＬＰＧＲＤＧＳＰＧＧＫＧＤＲＧＥＮＧＳＰＧＡＰＧＡＰＧＨＰＧＰＰＧＰＶＧＰＡＧＫＳＧＤＲＧＥＳＧＰＡＧＰＡＧＡＰＧＰＡＧＳＲＧＡＰＧＰＱＧＰＲＧＤＫＧＥＴＧＥＲＧＡＡＧＩＫＧＨＲＧＦＰＧＮＰＧＡＰＧＳＰＧＰＡＧＱＱＧＡＩＧＳＰＧＰＡＧＰＲＧＰＶＧＰＳＧＰＰＧＫＤＧＴＳＧＨＰＧＰＩＧＰＰＧＰＲＧＮＲＧＥＲＧＳＥＧＳＰＧＨＰＧＱＰＧＰＰＧＰＰＧＡＰＧＰＣＣＧＧＶＧＡＡＡＩＡＧＩＧＧＥＫＡＧＧＦＡＰＹＹＧＤＥＰＭＤＦＫＩＮＴＤＥＩＭＴＳＬＫＳＶＮＧＱＩＥＳＬＩＳＰＤＧＳＲＫＮＰＡＲＮＣＲＤＬＫＦＣＨＰＥＬＫＳＧＥＹＷＶＤＰＮＱＧＣＫＬＤＡＩＫＶＦＣＮＭＥＴＧＥＴＣＩＳＡＮＰＬＮＶＰＲＫＨＷＷＴＤＳＳＡＥＫＫＨＶＷＦＧＥＳＭＤＧＧＦＱＦＳＹＧＮＰＥＬＰＥＤＶＬＤＶＨＬＡＦＬＲＬＬＳＳＲＡＳＱＮＩＴＹＨＣＫＮＳＩＡＹＭＤＱＡＳＧＮＶＫＫＡＬＫＬＭＧＳＮＥＧＥＦＫＡＥＧＮＳＫＦＴＹＴＶＬＥＤＧＣＴＫＨＴＧＥＷＳＫＴＶＦＥＹＲＴＲＫＡＶＲＬＰＩＶＤＩＡＰＹＤＩＧＧＰＤＱＥＦＧＶＤＶＧＰＶＣＦＬ（配列番号２）、またはその断片もしくはバリアント、例えば、このバイオマーカーに対して少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％の配列同一性を有するバリアントが挙げられる。本明細書で使用される場合、「配列同一性」という用語は、さまざまな重み付けパラメーターを有するアルゴリズムを使用して、第１のポリヌクレオチドまたはポリペプチドを第２のポリヌクレオチドまたはポリペプチドと比較することによって決定される、塩基またはアミノ酸の同一性パーセントを指す。２つのポリペプチドまたは２つのポリヌクレオチドの間の配列同一性は、ＧＥＮＢＡＮＫ（ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｇｅｎｂａｎｋ／）およびＥＭＢＬ－ＥＢＩ（ｅｂｉ．ａｃ．ｕｋ．）を含むサイトでワールドワイドウェブを通じて入手可能なさまざまな方法およびコンピュータプログラム（例えば、ＢＬＡＳＴ、ＦＡＳＴＡ、Ｌ－ＡＬＩＧＮなど）による配列アラインメントを使用して決定することができる。２つのポリヌクレオチドまたは２つのポリペプチド配列間の配列同一性は、一般に、さまざまな方法またはコンピュータプログラムの標準的なデフォルトパラメーターを使用して計算される。
ある特定の（しかし非限定的な）実施形態では、ＩＰＦスコアは、肺生検材料の組織学的スコアを補助するため、予測するため、または代用するために使用される。
ある特定の（しかし非限定的な）実施形態では、数学的アルゴリズムは、判別関数アルゴリズム、例えば、線形判別関数アルゴリズムである（しかし、これに限定されない）。
ある特定の（しかし非限定的な）実施形態では、ＩＰＦスコアは、個体に対する処置戦略を決定するための少なくとも１つの因子である。
ある特定の（しかし非限定的な）実施形態では、ＩＰＦスコアは、個体に対して実施された処置戦略の有効性をモニターするために使用される少なくとも１つの因子である。
ある特定の（しかし非限定的な）実施形態では、ＩＰＦスコアは、個体が肺生検材料を得るべきか否かを決定するために使用される少なくとも１つの因子である。
ある特定の（しかし非限定的な）実施形態では、ＩＰＦスコアは、個体におけるＩＰＦの程度を評価するために使用される少なくとも１つの因子である。
肺における線維症を評価するための現在の参照標準は、肺生検である。生検では、肺から無作為に採取した組織試料をスライスに切断し、それを専門家が顕微鏡を使用して検査する。
肺生検に伴う問題は数多くあり、それには、不確定性を生む以下の原因が含まれる：肺における線維症の分布（クラスター化した線維症が存在する場合には、線維症による影響を受けていない肺の領域に針が刺入される可能性がある）、試料調製の失敗（例えば、十分な組織材料がない）、および病理医の主観。さらに、肺の線維化状態は通常、スコアを使用して記述され、多くの異なる、おそらくは互換性のないスコアリングシステム（例えば、ＣＲＰスコアリングシステム）が存在する。例えば、２人の無関係な病理医が、２つの異なるスコアリングシステムを使用して、２つの異なる時点で、同じ患者の同じ生検試料をスコア化しなければならない場合がある。
本開示は、ＩＰＦのポイントオブケアまたは遠隔診断を容易にし、医療提供者が２つまたはそれ以上の時点でＩＰＦの状態または進行をモニターするのを支援する。重要なこととして、本開示は、潜在的に不正確であってリスクを伴う肺生検に代わるものを医療意思決定者に提供する。
本開示は、１つまたはそれ以上のＩＰＦ関連マーカー値を利用するコンピュータ実装可能なアルゴリズム方法を使用する。本開示の予測値は、ＩＰＦの状態または進行をモニターした臨床試験において検証されている。これらの臨床治験では、分析が個別の時点で実施される横断ベース、および分析が２つまたはそれ以上の時点で実施される縦断ベースで、本開示が検証された。
したがって、本開示は、（ａ）細胞外マトリックス合成（線維化）および細胞外マトリックス分解（線維溶解）の動的プロセスを測定するため；ならびに（ｂ）ＩＰＦ組織学的スコアの予測を通じて、肺組織に生じる線維症の程度および動的変化を反映する結果を得るために使用することができる。
本開示は、肺生検が非常に危険であると考えられる患者の診断および処置を助けるのに特に有用である。そのような患者は、凝固障害に罹患している場合があり、生検を受けることを嫌がる場合があり、または専門的な組織病理検査を受けることができない場合がある。加えて、本開示は、医療意思決定者がＩＰＦを評価するために使用することができる。さらに、本開示は、線維症が不均一に分布している可能性があって、サンプリング誤差が重大な問題となる場合に特に有用である。
非限定的な一実施形態では、本開示は、１つまたはそれ以上の時点で各時点についての予測変数値を決定することによって、患者におけるＩＰＦの状態または進行の診断を助ける方法であって、予測変数値および比較データセットの１つまたはそれ以上の時点での比較が、患者ＩＰＦの状態または進行を確認するために医療意思決定者によって使用され、患者予測変数値が、１つまたはそれ以上の血液マーカー（例えば、１つまたはそれ以上の血漿または血清マーカー）、および場合により１つまたはそれ以上の補助マーカーのデータを、参照ＩＰＦ組織病理学的マーカーおよび血液マーカー（例えば、血漿または血清マーカーデータ）を相関付けることによって導出される線形または非線形関数アルゴリズムに入力することによって計算される、方法を提供する。
「比較データセット」は、組織病理学的状態の任意の定性的または定量的指標を反映する任意のデータを含むことができる。非限定的な一実施形態では、比較データセットは、組織病理学的状態に関連する１つまたはそれ以上の数値または数値の範囲を含むことができる。例えば、比較データセットは、さまざまな整数セット（例えば、０から５までの整数）を含むことができ、これら６つの整数の異なるグループは、異なるＩＰＦ疾患状態と相関する（例えば、０～１は軽度の疾患状態と相関し、２～３は中等度の疾患状態と相関し、４～５は重度の疾患状態と相関し得る）。したがって、比較データセットは、確立された肺生検スコアリングシステム（例えば、臨床－放射線撮影－生理的（ＣＲＰ）スコアリングシステム）と相関し得る。
特定の（しかし非限定的な）一実施形態では、血液マーカーは、以下のうちの１つまたはそれ以上から選択される血清マーカーである：組織メタロペプチダーゼ阻害物質１（ＴＩＭＰ１）、ＩＩＩ型プロコラーゲンＮ末端プロペプチド（ＰＩＩＩＮＰ）、およびヒアルロナン。補助マーカーとしては、患者の体重、性別、年齢、およびトランスアミナーゼレベルが挙げられるが、これらに限定されない。
本開示の別の非限定的な実施形態では、線形または非線形関数アルゴリズムは、判別関数回帰分析またはノンパラメトリック分析のいずれかを使用して、参照ＩＰＦ病理組織学的マーカーおよび血中マーカー（例えば、血漿および血清マーカー）データを相関付けることによって導出される。参照ＩＰＦ組織病理学的マーカーおよび血液マーカーのデータ（例えば、血漿および血清マーカーのデータ）は、線維化もしくは線維溶解、ＩＰＦ血清マーカーの上昇、または他のＩＰＦ臨床症状を示すデータを含むことができる。
非限定的な一実施形態では、参照ＩＰＦ組織病理学的マーカーおよび血液マーカーのデータ（例えば、血漿および血清マーカーのデータ）は、診断される患者以外の１人またはそれ以上の対象に関するデータに基づく。別の非限定的な実施形態では、参照ＩＰＦ組織病理学的マーカーおよび血液マーカーのデータ（例えば、血漿および血清マーカーのデータ）は、診断される患者から以前に得られたデータに基づき、場合により、１人またはそれ以上の他の対象から得られたデータにも基づく。
非限定的な一実施形態では、線形または非線形関数アルゴリズムは、（ａ）第１の対象の群について血液マーカーのデータ（例えば、血漿または血清マーカーのデータ）および組織病理学的データを含むデータセットを集計する工程；（ｂ）分析方法の適用を通じて、集計されたデータセットから線形または非線形関数アルゴリズムを導出する工程；（ｃ）第２の対象の群について血液マーカーのデータ（例えば、血漿または血清マーカーのデータ）値を含むデータを工程（ｂ）で導出されたアルゴリズムに入力することによって、第２の対象の群について検証生検スコア値を計算する工程；ならびに（ｄ）工程（ｃ）で計算された検証生検スコア値を、第２の対象の群についてのＩＰＦ組織病理学的スコアと比較する工程；ならびに（ｅ）工程（ｃ）で決定された検証生検スコアが、第２の対象の群についてのＩＰＦ組織病理学的スコアと臨床的に許容される許容レベル内で相関しない場合に、以下の操作（ｉ）～（ｉｉｉ）をそのような許容が満たされるまで実行する工程：（ｉ）（１）第１の対象の群についてデータセットを改訂する工程、および（２）分析方法を改訂または変更する工程を含む、１つまたはそれ以上の基準に基づいてアルゴリズムを修正する工程、（ｉｉ）第２の対象の群についての血液マーカーのデータ（例えば、血漿または血清マーカーのデータ）値を含むデータを修正アルゴリズムに入力することによって、第２の対象の群について検証生検スコア値を計算する工程、（ｉｉｉ）修正アルゴリズムを使用して計算された検証生検スコア値が、第２の対象の群の肺病理組織学的スコアと臨床的に許容される許容レベル内で相関するか否かを評価する工程。
分析方法としては、判別関数分析およびノンパラメトリック分類を含む統計的手法、ならびに分類木またはニューラルネットワークなどの手法を挙げることができる。
別の非限定的な実施形態では、本開示は、マイクロプロセッサによって読み取ることができ、本明細書に記載される様式で導出される線形または非線形関数アルゴリズムを一意的に識別する少なくとも１つのコードを含む、コンピュータ可読媒体内に格納されるデータ構造を提供する。
別の非限定的な実施形態では、本開示は、以下のものを含む診断キットを提供する：（ａ）マイクロプロセッサによって読み取ることができ、本明細書に記載される様式で導出される線形関数アルゴリズムまたは非線形関数アルゴリズムを一意的に識別する少なくとも１つのコードを含む、コンピュータ可読媒体中に格納されたデータ構造；および（ｂ）患者の血清マーカー値を検出および決定する１つまたはそれ以上のイムノアッセイ。
別の非限定的な実施形態では、本開示は、組成物で処置された患者におけるＩＰＦの状態または進行を診断する上で有用なデータを評価する工程を含む、組成物がＩＰＦの処置に有用であるか否かを決定するためのコンピュータ実装可能な方法およびシステムを提供し、ここで（ａ）診断は、１つまたはそれ以上の時点で各時点についての予測変数値をアルゴリズム的に決定することによって医療提供者によって行われ；（ｂ）予測変数値および比較データセットの１つまたはそれ以上の時点での比較は、患者ＩＰＦの状態または進行を確認するために医療提供者によって使用され；（ｃ）患者予測変数値は、１つまたはそれ以上の血液マーカー（例えば、血漿または血清マーカー）についてのデータを、参照ＩＰＦ組織病理学的マーカーおよび血液マーカーのデータ（例えば、血漿または血清マーカーのデータ）を相関付けることによって導出される線形または非線形関数アルゴリズムに入力することによって計算される。
本開示の前述の方法、システム、およびキットはまた、医療提供者が以下の目的で使用することもできる：（１）ＩＰＦの素因があるか、またはＩＰＦに罹患している患者に対する処置レジメンを決定するため；および（２）１人またはそれ以上の患者におけるＩＰＦの状態または進行をモニターする際に有用な臨床プログラムを設計するため。
「判別関数分析」は、どの変数が、２つまたはそれ以上の天然に存在する相互に排他的な群を識別するかを決定するために使用される手法である。判別関数分析の基礎となる基本的な考え方は、互いに独立している場合もあれば独立していない場合もある予測変数のセットに関してグループが異なるか否かを決定し、続いてそれらの変数を使用して、（例えば、新規の症例の）グループ所属を予測することである。
判別関数分析は、カテゴリー的（２つまたはそれ以上の相互に排他的なレベル）であるアウトカム変数で開始される。このモデルは、これらのレベルを、ＡＮＯＶＡ（分散分析）のように、連続的またはカテゴリー的であり得る予測変数のセットによって識別することができると仮定し、ＡＮＯＶＡのように、基礎にある判別関数が線形であると仮定する。判別分析では、「ばらつきの区分」は行われない。これは予測変数のセットの中から正準相関を探し、これらの相関を使用して、アウトカム変数のすべてのレベルにわたってすべての予測変数の総ばらつきのパーセンテージを説明する固有関数を構築する。
分析の出力は、予測変数の組合せを使用して、アウトカム変数のレベルにかかわらず「判別スコア」を生成する、線形判別関数（固有関数）のセットである。総ばらつきのパーセンテージが各関数について提示される。さらに、各固有関数について、アウトカム変数の各レベル内の予測変数の組合せに基づいて判別スコアを生成するフィッシャー判別関数のセットが策定される。
通常、どの変数が群間の判別に寄与するかを見るために、いくつかの変数が試験に含められる。その場合、全分散および共分散のマトリックスが生成される。同様に、プールされたグループ内分散および共分散のマトリックスが生成される場合もある。これら２つのマトリックスの多変量Ｆ検定による比較は、群間に（すべての変数に関して）何らかの有意差があるか否かを決定するために行われる。この手順は、多変量分散分析またはＭＡＮＯＶＡと同一である。ＭＡＮＯＶＡの場合と同様に、最初に多変量検定を行い、統計的に有意である場合には、どの変数が群間で有意に異なる平均を有するかを調べることに進むことができる。
１つまたはそれ以上の定量的変数および観察のグループを定義する分類変数を含む観察のセットについて、判別手順は、各観察をグループの１つに分類するための判別基準を策定する。判別基準がどの程度良好に「機能する」かを把握するために、（先験的に）異なるケース、すなわち、判別基準を推定するために使用されなかったケースを分類することが必要である。新しいケースの分類のみが、判別基準の予測妥当性の評価を可能にする。
導出された基準を検証するために、分類を他のデータセットに適用することができる。判別基準を導出するために使用されるデータセットは、訓練または較正データセットまたは患者訓練コホートと呼ばれる。判別基準の性能を検証するために使用されるデータセットは、検証データセットまたは検証コホートと呼ばれる。
判別基準（関数またはアルゴリズム）は、一般化二乗距離の尺度を決定する。これらの距離は、プールされた共分散マトリックスに基づく。マハラノビス距離またはユークリッド距離のいずれかを使用して、近接性を決定することができる。これらの距離を使用して、アウトカムレベルのグループ化を識別し、そうすることで変数についてレベルの可能な低減を決定することができる。
「プールされた共分散マトリックス」は、分析における各部分集団についての共分散マトリックスの成分を一緒に加算することによって形成される数値マトリックスである。
「予測変数」は、従属変数もしくは応答変数または「予測変数値」を生成するために関数に適用することができる任意の変数である。本開示の非限定的な一実施形態では、予測変数値は、２つまたはそれ以上の患者血液マーカー（例えば、血漿マーカーまたは血清マーカー）の判別関数分析によって決定された判別スコアであり得る。例えば、線形モデルは、従属（または応答）変数Ｙと、予測変数Ｘのセットとの間の（線形）関係を、
Ｙ＝ｂ０＋ｂ１Ｘ１＋ｂ２Ｘ２＋・・・＋ｂｋＸｋ
のように指定する。
この式において、ｂ０は切片についての回帰係数であり、ｂ１値はデータから計算された回帰係数（変数１～ｋについて）である。
「分類木」は、１つまたはそれ以上の予測変数に対するそれらの測定値から、カテゴリー従属変数のクラスにおけるケースまたはオブジェクトの所属を予測するために使用される。分類木分析は、いわゆるデータマイニングに使用される主要な手法の１つである。分類木の目標は、カテゴリー従属変数に対する応答を予測または説明することであり、そのため、利用可能な手法は、判別分析、クラスター分析、ノンパラメトリック統計、および非線形推定というより伝統的な方法において使用される手法と多くの共通点を有する。
分類木の柔軟性のために、それは非常に魅力的な分析選択肢となっているが、これはその使用がより伝統的な方法を除外して推奨されるということではない。実際、より伝統的な方法の典型的にはより厳密な理論上および分布上の仮定が満たされる場合には、伝統的な方法が好ましいことがある。しかし、探索的手法として、または従来の方法が失敗した場合の最終手段の手法として、分類木は、多くの研究者の意見では卓越している。分類木は、医学（診断）、コンピュータサイエンス（データ構造）、植物学（分類）、および心理学（意思決定理論）などのさまざまな応用分野で広く使用されている。分類木はグラフ表示に適しており、そのことは厳密な数値解釈のみが可能である場合よりも解釈が容易になる一助となっている。
「ニューラルネットワーク」は、脳の認知システムおよび神経学的機能における学習の（仮説上の）プロセスにちなんでモデル化された分析手法であり、既存のデータからいわゆる学習プロセスを実行した後に、（同じまたは他の変数に対する）他の観測から（特定の変数に対する）新しい観測を予測することが可能な分析手法である。ニューラルネットワークは、データマイニング手法の１つである。第１の工程は、（それぞれがある数の「ニューロン」からなる特定の数の「層」を含む）特定のネットワークアーキテクチャを設計することである。ネットワークのサイズおよび構造は、調査される現象の性質（例えば、形式的な複雑性）に一致する必要がある。この後者は明らかにこの初期段階ではあまりよく知られていないため、この作業は容易ではなく、しばしば複数の「試行錯誤」を伴う。
ニューラルネットワークは続いて、「訓練」のプロセスに供される。その段階では、コンピュータメモリは、「訓練」が実行されるサンプルデータを最適に予測する目的でネットワークの重みを調整するために、入力（変数）の数に反復プロセスを適用するニューロンとして作用する。既存のデータセットからの学習段階の後に、新しいネットワークは準備ができており、予測を生成するために使用することができる。
本開示の非限定的な一実施形態では、ニューラルネットワークは、１つまたはそれ以上のパーソナルコンピュータもしくはメインフレームコンピュータまたはコンピュータ化されたポイントオブケアデバイスのメモリを含むことができる。
本開示は、パーソナルコンピュータ上で実行されるコンピュータプログラムのコンピュータ実行可能命令の一般的な文脈で説明されるが、当業者は、本開示を他のプログラムモジュールと組み合わせて実装することもできることを認識するであろう。一般に、プログラムモジュールは、特定のタスクを実行するか、または特定の抽象データ型を実装するルーチン、プログラム、コンポーネント、およびデータ構造を含む。さらに、当業者は、本開示が、携帯用デバイス、マルチプロセッサシステム、マイクロプロセッサベースのまたはプログラム可能な家庭用電化製品、ミニコンピュータ、メインフレームコンピュータなどを含む他のコンピュータシステム構成で実施することができることを理解するであろう。本開示はまた、通信ネットワークを介してリンクされた遠隔処理デバイスによってタスクが実行される分散コンピューティング環境において実施することもできる。分散コンピューティング環境では、プログラムモジュールは、ローカルおよび遠隔メモリ記憶装置の両方に配置することができる。
本開示の診断システムは、ポイントオブケア用途において有用な携帯用デバイスを含み得るか、または患者ケアの場所から遠隔で動作するシステムであり得る。いずれの場合にも、システムは、本明細書に記載されるアルゴリズムまたは他の分析手法に従って本開示の診断方法を実装するために、任意の有用な言語でプログラムされた補助ソフトウェアを含むことができる。
「検証コホートマーカースコア値」は、訓練コホートから得られた判別重みと、検証コホートにおける各患者についてのマーカー値との線形結合に由来する数値スコアを意味する。
「患者診断マーカーカットオフ値」は、所定の感度または特異度が達成されるマーカーまたはマーカーの組合せの値を意味する。
「陰性予測力」（「ＮＰＶ」）は、マーカー値（またはマーカー値のセット）が定義されたカットオフを超えて上昇しない場合に、疾患を有しない確率を指す。
「陽性予測値」（「ＰＰＶ」）は、マーカー値（またはマーカー値のセット）が定義されたカットオフを超えて上昇している場合に、疾患を有する確率を指す。
「受信者動作特性曲線」（「ＲＯＣ」）は、罹患者のコホートおよび非罹患者のコホートにおけるマーカーの感度および１－特異度の値の分布の間の機能的関係のグラフ表示を指す。
「曲線下面積」（「ＡＵＣ」）は、受信者動作特性曲線下の面積を表す数である。この数が１に近いほど、マーカー値は、罹患コホートと非罹患コホートとをより判別する。
「マクネマーカイ二乗検定」（「マクネマーχ２検定」）は、２つの相関する割合（共通の分子を有するが異なる分母を有する割合）が互いに有意に異なるか否かを決定するために使用される統計的検定である。
「ノンパラメトリック回帰分析」は、各変数の分布または各変数の推定における誤差に関する仮定をほとんどまたは全く行わない二変数データについて線の適合を可能にする統計的手法のセットである。非限定的な例としては、位置のＴｈｅｉｌ推定量、Ｐａｓｓｉｎｇ－Ｂａｂｌｏｋ回帰、およびＤｅｍｉｎｇ回帰が挙げられる。
「カットオフ値」は、特定の感度または特異度を定義するマーカー（またはマーカーのセット）の数値である。
キット
１つまたはそれ以上の抗ＩＰＦバイオマーカー剤および使用（例えば、処置、予防、または診断的使用）のための説明書を含むキットも、本開示によって提供される。一部の実施形態では、キットは、ＩＰＦを診断するためのインビトロ診断アッセイのために使用される。一部の実施形態では、１つまたはそれ以上の抗ＩＰＦバイオマーカー剤は、抗体剤を含む。一部の実施形態では、抗体剤のうちの１つまたはそれ以上は、検出可能な部分で標識される。一部の実施形態では、キットは、検出剤（例えば、１つまたはそれ以上のアクリジニウムエステル分子）をさらに含む。一部の実施形態では、抗体剤のうちの１つまたはそれ以上は、アクリジニウムエステル分子のうちの１つまたはそれ以上で標識される。一部の実施形態では、キットは、抗ＩＰＦバイオマーカー抗体剤のうちの１つまたはそれ以上に特異的に結合する、１つまたはそれ以上の二次抗体剤をさらに含む。
一部の実施形態では、１つまたはそれ以上の抗ＩＰＦバイオマーカー剤は、核酸プローブを含む。一部の実施形態では、各核酸プローブの少なくとも一部分は、ＩＰＦバイオマーカー（例えば、組織メタロペプチダーゼ阻害物質１（ＴＩＭＰ１）、ヒアルロナン（ＨＡ）、およびＩＩＩ型プロコラーゲンＮ末端プロペプチド（ＰＩＩＩＮＰ）、またはそれらの組合せ）をコードするヌクレオチドの１つまたはそれ以上の部分にハイブリダイズする。ＩＰＦバイオマーカーをコードするヌクレオチドは、ＤＮＡ（例えば、ｃＤＮＡ）またはＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ）であり得る。一部の実施形態では、核酸プローブは、１つまたはそれ以上の検出剤で標識される（例えば、検出剤は、ＩＰＦバイオマーカーをコードするヌクレオチドの存在を示す）。
一部の実施形態では、キットは、１つまたはそれ以上の対照試料をさらに含む。一部の実施形態では、対照試料は、１つまたはそれ以上のＩＰＦバイオマーカー標準物質を含む。一部の実施形態では、ＩＰＦバイオマーカー標準物質は、組換えＩＰＦバイオマーカー（例えば、組織メタロペプチダーゼ阻害物質１（ＴＩＭＰ１）、ヒアルロナン（ＨＡ）、およびＩＩＩ型プロコラーゲンＮ末端プロペプチド（ＰＩＩＩＮＰ）、またはこれらの組合せ）を含む。一部の実施形態では、ＩＰＦバイオマーカー標準物質は、合成ＩＰＦバイオマーカー（例えば、組織メタロペプチダーゼ阻害物質１（ＴＩＭＰ１）、ヒアルロナン（ＨＡ）、およびＩＩＩ型プロコラーゲンＮ末端プロペプチド（ＰＩＩＩＮＰ）、またはそれらの組合せ）の核酸を含む。
上記のものに加えて、キットは、溶媒もしくは緩衝液、安定剤もしくは保存料、および／または本明細書に記載の状態もしくは障害を処置するための薬剤などの他の成分を含むことができる。あるいは、他の成分を、抗ＩＰＦバイオマーカー剤とは異なる組成物または容器の中で、キットに含めることもできる。そのような実施形態では、キットは、抗ＩＰＦバイオマーカー剤および他の成分を混合するための、または他の成分と一緒に抗ＩＰＦバイオマーカーを使用するための説明書を含むことができる。
ある特定の実施形態では、本開示に従って使用するためのキットは、参照または対照試料、試料を処理するための説明書、試料に対して検査を実施するための説明書、結果を解釈するための説明書、検査を実施するために必要な緩衝液および／または他の試薬を含み得る。
本開示はまた、ある特定の単一のＩＰＦバイオマーカーが、ＩＰＦを検出および／または診断するのに役立ち得るという認識も提供する。本開示は、ＩＰＦバイオマーカーの特定の組合せがＩＰＦを検出および／または診断するために特に有用であるという見識をさらに提供する。したがって、本明細書に記載される方法、組成物、およびキットは、ＩＰＦのリスクを評価するため、対象がさらなる肺検査を受けるべきか否かを評価するため、および／または試料、例えば、対象から得られた生体試料中のＩＰＦバイオマーカーの検出もしくは測定に基づいてＩＰＦを診断するためのアッセイに使用することができる。
本明細書で提供される方法およびキットは、試料中のＩＰＦを、検査のアウトカムを医学的に使用可能であるほど十分に信頼できるものにする感度および特異度で検出することができる。対象におけるＩＰＦの検出および／または診断のための本明細書に記載の方法およびキットは、７５％を上回る、８０％を上回る、８５％を上回る、９０％を上回る、９５％を上回る、９６％を上回る、９７％を上回る、９８％を上回る、９９％を上回る感度、または約１００％の感度でＩＰＦを検出する。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法およびキットは、約７０％～１００％、約８０％～１００％、または約９０～１００％の感度でＩＰＦを検出することができる。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法およびキットは、約５０％～１００％の間、約６０％～１００％の間、約７０％～１００％の間、約８０％～１００％の間、または約９０～１００％の間である感度および特異度でＩＰＦを検出することができる。
組成物
本明細書では、組成物も提供される。一部の実施形態では、組成物は、１つまたはそれ以上のＩＰＦバイオマーカーと１つまたはそれ以上の抗ＩＰＦバイオマーカー剤とを含む。一部の実施形態では、１つまたはそれ以上のＩＰＦバイオマーカーは、組織メタロペプチダーゼ阻害物質１（ＴＩＭＰ１）、ヒアルロナン（ＨＡ）、およびＩＩＩ型プロコラーゲンＮ末端プロペプチド（ＰＩＩＩＮＰ）、またはこれらの組合せを含み、１つまたはそれ以上の抗ＩＰＦバイオマーカー剤は、抗ＴＩＭＰ１剤、抗ＨＡ剤、抗ＰＩＩＩＮＰ剤、またはこれらの組合せを含む。
一部の実施形態では、組成物は、組合せ（例えば、ＩＰＦバイオマーカーのうちの１つもしくはそれ以上、２つもしくはそれ以上、または３つ、および抗ＩＰＦバイオマーカー剤の対応する組合せ）を含む。諸実施形態において、ＩＰＦバイオマーカーのうちの１つまたはそれ以上、２つまたはそれ以上、または３つは、患者におけるＩＰＦの存在を実証するのに十分な量で存在する。
一部の実施形態では、組成物は、２つまたはそれ以上のＩＰＦバイオマーカーと２つまたはそれ以上の抗ＩＰＦバイオマーカー剤とを含む。一部の実施形態では、２つまたはそれ以上のＩＰＦバイオマーカーは、組織メタロペプチダーゼ阻害物質１（ＴＩＭＰ１）、ヒアルロナン（ＨＡ）、およびＩＩＩ型プロコラーゲンＮ末端プロペプチド（ＰＩＩＩＮＰ）、またはそれらの組合せを含み、２つまたはそれ以上の抗ＩＰＦバイオマーカー剤は、抗ＴＩＭＰ１剤、抗ＨＡ剤、抗ＰＩＩＩＮＰ剤、またはそれらの組合せを含む。
一部の実施形態では、組成物は、３つのＩＰＦバイオマーカーと３つまたはそれ以上の抗ＩＰＦバイオマーカー剤とを含む。一部の実施形態では、３つのＩＰＦバイオマーカーは、組織メタロペプチダーゼ阻害物質１（ＴＩＭＰ１）、ヒアルロナン（ＨＡ）、およびＩＩＩ型プロコラーゲンＮ末端プロペプチド（ＰＩＩＩＮＰ）、またはそれらの組合せを含む。一部の実施形態では、３つまたはそれ以上の抗ＩＰＦバイオマーカー剤は、抗ＴＩＭＰ１剤、抗ＨＡ剤、抗ＰＩＩＩＮＰ剤、またはこれらの組合せを含む。
コンピュータシステム
本明細書に記載される方法は、コンピュータプログラムにおいて特定の命令を実行するプロセッサを有するコンピュータシステムに実装することができる。一部の実施形態では、コンピュータシステムは、ＩＰＦバイオマーカープロファイルおよび／または２つもしくはそれ以上のＩＰＦバイオマーカーのレベルを受信することに基づいて、ＩＰＦバイオマーカースコアを出力するように配置することができる。特に、コンピュータプログラムは、システムが、対象に対する追加の投薬、処置、および／または追加の検査を含む、適切な次の工程を選択するための命令を含んでもよい。
一部の実施形態では、コンピュータプログラムは、コンピュータシステムが、受信したデータ（例えば、ＩＰＦバイオマーカープロファイル）に基づいて、さらなる検査（例えば、肺検査）のための対象を同定し、対象をＩＰＦのリスクがあるかもしくはＩＰＦを有するとして同定し、および／または薬物療法を受ける対象を同定し、データを使用してＩＰＦバイオマーカースコアを計算することができるように構成することができる。システムは、人口統計学因子および／または画像ベースのバイオマーカーを有するＩＰＦバイオマーカープロファイルに基づいて、同定された次の工程を順位付けすることが可能であってよい。システムは、例えば、ＩＰＦを有するかまたは有することが疑われる対象または対象の家族の臨床的応答に基づいて、順位を調整することが可能であってよい。
図２は、一実施形態による、上述の動作に使用することができるコンピュータシステム１１００のブロック図である。システム１１００は、プロセッサ１１１０、メモリ１１２０、記憶装置１１３０、および入／出力装置１１４０を含む。構成要素１１１０、１１２０、１１３０および１１４０のそれぞれは、システムバス接続１１５０を使用して相互接続される。システムは、試料中の本開示の１つまたはそれ以上のバイオマーカーのレベルを決定するための分析機器１１６０を含み得る。
諸実施形態において、プロセッサ１１１０は、システム１１００内での実行のための命令を処理することができる。一実施形態では、プロセッサ１１１０はシングルスレッドプロセッサである。別の実施形態では、プロセッサ１１１０はマルチスレッドプロセッサである。プロセッサ１１１０は、入／出力装置１１４０を介して情報を受信または送信することを含めて、メモリ１１２０または記憶装置１１３０に格納された命令を処理することができる。
諸実施形態において、メモリ１１２０は、システム１１００内の情報を格納する。一実施形態では、メモリ１１２０はコンピュータ可読媒体である。一実施形態では、メモリ１１２０は揮発性メモリユニットである。別の実施形態では、メモリ１１２０は非揮発性メモリユニットである。
記憶装置１１３０は、システム１１００に大容量記憶装置を提供することができる。一実施形態では、記憶装置１１３０はコンピュータ可読媒体である。
入／出力装置１１４０は、システム１１００に対して入／出力動作を提供する。一実施形態では、入／出力装置１１４０は、キーボードおよび／またはポインティングデバイスを含む。一実施形態では、入／出力装置１１４０は、グラフィカルユーザーインターフェースを表示するための表示装置を含む。
システム１１００は、データベースを構築するために使用することができる。図３は、さらなる検査（例えば、ＩＰＦ検査）のために対象を同定すること、ＩＰＦのリスクがあるかもしくはＩＰＦを有するとして対象を同定すること、および／または投薬を受ける対象を同定することに使用するためのデータベースを構築するための方法１２００のフローチャートを示す。好ましくは、方法１２００はシステム１１００で実行される。例えば、コンピュータプログラム製品は、プロセッサ１１１０に方法１２００または方法１３００の工程を実行させる命令を含むことができる。
ここで図３を参照すると、方法１２００は以下の工程を含む。工程１２１０では、対象のＩＰＦバイオマーカープロファイル（例えば、試料中の１つまたはそれ以上のＩＰＦバイオマーカーのレベル）を受信する。システム１１００内のコンピュータプログラムは、入／出力装置１１４０上に好適なグラフィカルユーザーインターフェースを提示するための命令を含んでもよく、グラフィカルユーザーインターフェースは、キーボードなどの入／出力装置１１４０を使用してレベル１１７０を入力するようにユーザに促してもよい。工程１２２０では、ＩＰＦバイオマーカープロファイルからＩＰＦバイオマーカースコアを計算する。本明細書に記載されるように、工程１２２０では、（ｉ）ＩＰＦバイオマーカープロファイル、ならびに（ｉｉ）人口統計学的因子および／または画像ベースのバイオマーカーからＩＰＦバイオマーカースコアを計算する。工程１２３０では、ＩＰＦバイオマーカースコアを格納する。システム１１００は、ＩＰＦバイオマーカースコアを記憶装置１１３０に格納することができる。追加的または代替的に、システム１１００は、ＩＰＦバイオマーカースコアを含む読み出しを提供してもよい。読み出しはまた、ＩＰＦバイオマーカースコアに関連する対象および／または信頼水準について提案された次の工程を含んでもよい。
ここで図４を参照すると、方法１３００は以下の工程を含む。工程１３１０では、例えば、対象からの試料中の１つまたはそれ以上のＩＰＦバイオマーカーのレベルを検出する。工程１３２０では、１つまたはそれ以上のＩＰＦバイオマーカーのレベルを使用して、ＩＰＦバイオマーカープロファイルを得る。工程１３３０では、ＩＰＦバイオマーカープロファイルからＩＰＦバイオマーカースコアを計算する。本明細書に記載されるように、工程１３３０では、（ｉ）ＩＰＦバイオマーカープロファイル、ならびに（ｉｉ）人口統計学的因子および／または画像ベースのバイオマーカーからＩＰＦバイオマーカースコアを計算する。工程１３４０では、ＩＰＦバイオマーカースコアを格納する。システム１１００は、ＩＰＦバイオマーカースコアを記憶装置１１３０に格納することができる。追加的または代替的に、システム１１００は、ＩＰＦバイオマーカースコアを含む読み出しを提供してもよい。読み出しはまた、ＩＰＦバイオマーカースコアに関連する対象および／または信頼水準について提案された次の工程を含んでもよい。
加えて、実行された場合に本明細書で提供される方法を含む動作をプロセッサに行わせる実行可能命令を含む、非一時的なコンピュータ可読媒体も提供される。例えば、非一時的なコンピュータ可読媒体は、実行された場合に、上述した１２００または１３００の方法を含む動作をプロセッサに行わせる実行可能命令を含む。諸実施形態において、非一時的なコンピュータ可読媒体は、データを格納するハードドライブ、外付けハードディスク、ディスク、ＣＤ、ＤＶＤなどを含む。諸実施形態において、物理媒体内に配置されたソフトウェアが本明細書での使用に好適である。
一部の実施形態では、実行された場合に個体における特発性肺線維症（ＩＰＦ）の存在、重症度、および／または素因を決定する方法を含む操作をプロセッサに行わせる実行可能命令を含む非一時的なコンピュータ可読媒体であって、方法が、（ａ）生体液試料を、組織メタロペプチダーゼ阻害物質１（ＴＩＭＰ１）に特異的に結合する抗体とともに、抗体－ＴＩＭＰ１免疫複合体の形成を可能にする条件下でインキュベートする工程；（ｂ）形成された抗体－ＴＩＭＰ１免疫複合体の量を測定して、試料中のＴＩＭＰ１の測定値を得る工程；および（ｃ）数学的アルゴリズムを使用して、試料中のＴＩＭＰ１の測定値に基づいてＩＰＦスコアを得る工程を含む、非一時的なコンピュータ可読媒体が提供される。
例示的な番号付けされた実施形態
実施形態１．個体における特発性肺線維症（ＩＰＦ）の存在、重症度、および／または素因を決定する方法であって、（ａ）個体から生体液試料を得る工程；（ｂ）生体液試料を、組織メタロペプチダーゼ阻害物質１（ＴＩＭＰ１）に特異的に結合する抗体とともに、抗体－ＴＩＭＰ１免疫複合体の形成を可能にする条件下でインキュベートする工程；（ｃ）形成された抗体－ＴＩＭＰ１免疫複合体の量を測定して、試料中のＴＩＭＰ１の測定値を得る工程；および（ｄ）数学的アルゴリズムを使用して、試料中のＴＩＭＰ１の測定値に基づいてＩＰＦスコアを得る工程を含む方法。
実施形態２．生体液試料が、血液、血漿、唾液、痰、粘液、鼻汁、鼻咽頭液、前鼻液、口腔咽頭液、気管液、気管支肺胞液、およびそれらの組合せからなる群から選択される、実施形態１に記載の方法。
実施形態３．ＩＰＦスコアが、肺生検材料の組織学的スコアを補助するため、予測するため、または代用するために使用される、実施形態１に記載の方法。
実施形態４．数学的アルゴリズムが判別関数アルゴリズムである、実施形態１に記載の方法。
実施形態５．判別関数アルゴリズムが線形判別関数アルゴリズムである、実施形態１に記載の方法。
実施形態６．ＩＰＦスコアが、個体に対する処置戦略を決定するための少なくとも１つの因子である、実施形態１に記載の方法。
実施形態７．ＩＰＦスコアが、個体に対して実施された処置戦略の有効性をモニターするために使用される少なくとも１つの因子である、実施形態１に記載の方法。
実施形態８．ＩＰＦスコアが、個体が肺生検材料を得るべきか否かを決定するために使用される少なくとも１つの因子である、実施形態１に記載の方法。
実施形態９．ＩＰＦスコアが、個体におけるＩＰＦの程度を評価するために使用される少なくとも１つの因子である、実施形態１に記載の方法。
実施形態１０．個体における特発性肺線維症（ＩＰＦ）の存在、重症度、および／または素因を決定する方法であって、（ａ）個体から生体液試料を得る工程；（ｂ）細胞外マトリックス合成および／または細胞外マトリックス分解の動的プロセスの少なくとも２つの診断マーカーを前記試料から選択する工程であって、少なくとも２つの診断マーカーが、組織メタロペプチダーゼ阻害物質１（ＴＩＭＰ１）、ヒアルロナン（ＨＡ）、およびＩＩＩ型プロコラーゲンＮ末端プロペプチド（ＰＩＩＩＮＰ）からなる群から選択される、工程；（ｃ）試料中の少なくとも２つの診断マーカーのそれぞれの量を測定して、少なくとも２つの診断マーカーのそれぞれについて測定値を得る工程；ならびに（ｄ）数学的アルゴリズムを使用して少なくとも２つの診断マーカーの測定値を組み合わせて、ＩＰＦスコアを得る工程、を含む方法。
実施形態１１．少なくとも２つの診断マーカーがＴＩＭＰ１およびＨＡである、実施形態１０に記載の方法。
実施形態１２．少なくとも２つの診断マーカーがＴＩＭＰ１およびＰＩＩＩＮＰである、実施形態１０に記載の方法。
実施形態１３．少なくとも２つの診断マーカーが、ＴＩＭＰ１、ＨＡ、およびＰＩＩＩＮＰを含み、工程（ｄ）が、数学的アルゴリズムを使用して３つの診断マーカーの測定値を組み合わせてＩＰＦスコアを得る工程としてさらに定義される、実施形態１０に記載の方法。
実施形態１４．ＩＰＦスコアが、肺生検材料の組織学的スコアを補助するため、予測するため、または代用するために使用される、実施形態１０に記載の方法。
実施形態１５．数学的アルゴリズムが判別関数アルゴリズムである、実施形態１０に記載の方法。
実施形態１６．判別関数アルゴリズムが線形判別関数アルゴリズムである、実施形態１５に記載の方法。
実施形態１７．ＩＰＦスコアが、個体に対する処置戦略を決定するための少なくとも１つの因子である、実施形態１６に記載の方法。
実施形態１８．ＩＰＦスコアが、個体に対して実施された処置戦略の有効性をモニターするために使用される少なくとも１つの因子である、実施形態１０に記載の方法。
実施形態１９．ＩＰＦスコアが、個体が肺生検材料を得るべきか否かを決定するために使用される少なくとも１つの因子である、実施形態１０に記載の方法。
実施形態２０．ＩＰＦスコアが、個体におけるＩＰＦの程度を評価するために使用される少なくとも１つの因子である、実施形態１０に記載の方法。
実施形態２１．実行された場合に実施形態１～２０のいずれか１つに記載の方法を含む動作をプロセッサに行わせる実行可能命令を含む、非一時的なコンピュータ可読媒体。
実施形態２２．（ａ）組織メタロペプチダーゼ阻害物質１（ＴＩＭＰ１）、ヒアルロナン（ＨＡ）、およびＩＩＩ型プロコラーゲンＮ末端プロペプチド（ＰＩＩＩＮＰ）、またはそれらの組合せを含む、１つまたはそれ以上のＩＰＦバイオマーカー；ならびに（ｂ）抗ＴＩＭＰ１剤、抗ＨＡ剤、抗ＰＩＩＩＮＰ剤、またはそれらの組合せを含む、１つまたはそれ以上の抗ＩＰＦバイオマーカー剤を含む組成物。諸実施形態において、１つまたはそれ以上の抗ＩＰＦバイオマーカー剤は、人工的または合成性である。
実施形態２３．ＩＰＦを検出するためのキットであって、（ａ）（ｉ）抗ＴＩＭＰ１剤、
（ｉｉ）抗ＨＡ剤、
（ｉｉｉ）抗ＰＩＩＩＮＰ剤、
（ｉｖ）それらの組合せ
を含む、１つまたはそれ以上の抗ＩＰＦバイオマーカー剤；および
（ｂ）使用説明書
を含むキット。
実施形態２４．ＩＰＦを検出するためのキットであって、（ａ）（ｉ）抗ＴＩＭＰ１剤および抗ＨＡ剤、（ｉｉ）抗ＰＩＩＩＮＰ剤および抗ＴＩＭＰ１剤、または（ｉｉｉ）抗ＨＡ剤、抗ＰＩＩＩＮＰ剤、および抗ＴＩＭＰ１剤を含む、１つまたはそれ以上の抗ＩＰＦバイオマーカー剤；ならびに（ｂ）使用説明書を含むキット。
実施形態２５．（ａ）抗ＴＩＭＰ１剤、抗ＨＡ剤、および抗ＰＩＩＩＮＰ剤を含む、１つまたはそれ以上の抗ＩＰＦバイオマーカー剤；ならびに（ｂ）使用説明書を含むキット。
実施形態２６．１つまたはそれ以上の抗ＩＰＦバイオマーカー剤が、１つまたはそれ以上の抗体剤を含む、実施形態２３～２５のいずれか１つに記載のキット。
実施形態２７．抗体剤の１つまたはそれ以上が、検出可能な部分で標識されている、実施形態２６に記載のキット。
実施形態２８．１つまたはそれ以上の対照試料をさらに含む、実施形態２３～２７に記載のキット。
実施形態２９．対照試料が１つまたはそれ以上のＩＰＦバイオマーカー標準物質を含む、実施形態２８に記載のキット。
実施形態３９．対象におけるＩＰＦを診断するためのインビトロ診断アッセイにおける、実施形態２３～２９に記載のキットの使用。
実施例を以下に提示する。しかし、本開示は、その適用において、本明細書において後に開示される特定の実験、結果、および検査手順に限定されないことが理解されるべきである。実施例は、そうではなく、単にさまざまな実施形態のうちの１つとして提供され、網羅的ではなく例示的であることを意味する。
本実施例は、患者におけるＩＰＦの進行を正確に同定し（すなわち、診断を助け）、かつ可能性としてはモニターするための、簡便な血液試料中のＩＰＦバイオマーカーの測定に関する。
検査したバイオマーカーは、組織メタロペプチダーゼ阻害物質１（ＴＩＭＰ１）、ヒアルロナン（ＨＡ）、およびＩＩＩ型プロコラーゲンＮ末端プロペプチド（ＰＩＩＩＮＰ）であった。これらの検査は、さまざまな自動免疫アッセイプラットフォーム（例えば、限定されないが、ＡＴＥＬＬＩＣＡ（登録商標）およびＡＤＶＩＡ ＣＥＮＴＡＵＲ（登録商標）Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ Ａｎａｌｙｚｅｒ Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｈｅａｌｔｈｉｎｅｅｒｓ，Ｉｎｃ．；Ｍａｌｖｅｒｎ，ＰＡ））上で実行される免疫アッセイである。バイオマーカーは、ＩＰＦ患者を正確に同定するために、単独で、もしくは互いに組み合わせて、および／または他の患者臨床データと組み合わせて使用することができる。
本実施例では、９９人の患者の血清試料を、Ｓｉｅｍｅｎｓ ＴＩＭＰ１、ＨＡ、およびＰＩＩＩＮＰイムノアッセイ検査を使用して検査した。確認されたＩＰＦ患者からの５３件の試料、ならびに２３人の喫煙者および２３人の非喫煙者からなる４６件の対照患者試料が存在した。
ロジスティック回帰を使用してバイオマーカーを比較し、ＩＰＦと対照との確率を比較して予測した。
性能結果は、「１０個抜き（ｌｅａｖｅ １０ ｏｕｔ）」交差検証を行うことによって計算し、ロジスティックモデルを５００回再構築した。モデルを構築するたびに、９９件の試料のうち８９件のみを使用してモデルを構築した。続いて、モデルを使用して、残りの１０件の標本を予測した。これらの１０件の標本を臨床的真実と比較することによる感度および特異度を、５００回のシミュレーション／反復すべてにわたって平均することで、感度および特異度について交差検証された性能に到達した。
ＩＰＦを同定するためのＴＩＭＰ１単独での予測値は優れており、図１の受信オペレータ曲線（ＲＯＣ）に示されるように、および以下の表１に示されるように、９１．７％の至適感度および８７．２％の特異度であった。
ＴＩＭＰ１およびＨＡを回帰分析と組み合わせることによる予測値は、表２に示されるように、対照からのＩＰＦの予測をさらに改善した。
したがって、本実施例は、ロジスティック回帰モデルにおいてＴＩＭＰ１単独またはＨＡとの組合せを使用することでＩＰＦが確実に予測されることを実証する。ロジスティック回帰モデルにおけるＴＩＭＰ１、ＨＡ、および他の臨床的データバイオマーカー（限定されるものではないが、ＰＩＩＩＮＰなど）の組合せは、ＩＰＦのより正確な病期分類および悪性度分類、ならびに疾患進行および治療に対する応答のより正確なモニタリングのための判別スコアリングシステムを提供する。
したがって、本開示により、上述の目的および利点を十分に満たす組成物、デバイス、およびキット、ならびにそれらの作製および使用の方法が提供された。本開示は、上述の特定の図面、実験、結果、および文言と併せて説明されているが、多くの代替物、修正物、および変形物が、当業者には明らかであろうことは明白である。したがって、本開示の趣旨および広い範囲に該当するすべてのそのような代替形態、修正形態、および変形形態が範囲に含まれることが意図される。
１１００ コンピュータシステム
１１１０ プロセッサ
１１２０ メモリ
１１３０ 記憶装置
１１４０ 入／出力装置
１１５０ システムバス接続
１２００ 方法
１２１０ 工程
１２２０ 工程
１２３０ 工程
１３００ 方法
１３１０ 工程
１３２０ 工程
１３３０ 工程
１３４０ 工程

Claims (10)

  1. 特発性肺線維症（ＩＰＦ）スコアを得る方法であって、該方法は、
    （ａ）個体からの生体液試料中の少なくとも２つの診断マーカーのそれぞれの量を測定して、少なくとも２つの診断マーカーのそれぞれについて測定値を得る工程；ならびに
    （ｂ）数学的アルゴリズムを使用して少なくとも２つの診断マーカーの測定値を組み合わせて、ＩＰＦスコアを得る工程を含み、
    少なくとも２つの診断マーカーはＴＩＭＰ１およびＨＡである、
    前記方法。
  2. 工程（ｂ）は、数学的アルゴリズムを使用して３つの診断マーカーの測定値を組み合わせてＩＰＦスコアを得る工程とさらに定義される、請求項１に記載の方法。
  3. ＩＰＦスコアは、肺生検材料の組織学的スコアを補助するため、予測するため、または代用するために使用される、請求項１に記載の方法。
  4. 数学的アルゴリズムは判別関数アルゴリズムである、請求項１に記載の方法。
  5. 判別関数アルゴリズムは線形判別関数アルゴリズムである、請求項４に記載の方法。
  6. ＩＰＦスコアは、個体に対する処置戦略を決定するための少なくとも１つの因子である、請求項１に記載の方法。
  7. ＩＰＦスコアは、個体に対して実施された処置戦略の有効性をモニターするために使用される少なくとも１つの因子である、請求項１に記載の方法。
  8. ＩＰＦスコアは、個体が肺生検材料を得るべきか否かを決定するために使用される少なくとも１つの因子である、請求項１に記載の方法。
  9. ＩＰＦスコアは、個体におけるＩＰＦの程度を評価するために使用される少なくとも１
    つの因子である、請求項１に記載の方法。
  10. 実行された場合に請求項１に記載の方法を含む動作をプロセッサに行わせる実行可能命令を含む、非一時的なコンピュータ可読媒体。
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