CN117925835A - 一种结直肠癌肝转移标记物模型及其在预后及免疫治疗响应预测的应用 - Google Patents
一种结直肠癌肝转移标记物模型及其在预后及免疫治疗响应预测的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117925835A CN117925835A CN202410039215.8A CN202410039215A CN117925835A CN 117925835 A CN117925835 A CN 117925835A CN 202410039215 A CN202410039215 A CN 202410039215A CN 117925835 A CN117925835 A CN 117925835A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- prognosis
- colorectal cancer
- survival
- liver metastasis
- risk
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 title claims abstract description 66
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 title claims abstract description 62
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 title claims abstract description 61
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 title claims abstract description 61
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 59
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 title claims abstract description 44
- 239000003550 marker Substances 0.000 title claims abstract description 31
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 230000004044 response Effects 0.000 title abstract description 10
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 46
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims abstract description 20
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 claims abstract description 5
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 claims description 66
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 26
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 16
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 14
- 102000000805 Galectin 4 Human genes 0.000 claims description 11
- 108010001515 Galectin 4 Proteins 0.000 claims description 11
- 101001054725 Homo sapiens Inhibin beta B chain Proteins 0.000 claims description 11
- 102100027003 Inhibin beta B chain Human genes 0.000 claims description 11
- 101000884385 Homo sapiens Arylamine N-acetyltransferase 1 Proteins 0.000 claims description 9
- 101001034811 Homo sapiens Eukaryotic translation initiation factor 4 gamma 2 Proteins 0.000 claims description 9
- 101000639975 Homo sapiens Sodium-dependent noradrenaline transporter Proteins 0.000 claims description 9
- 102100025279 C-X-C motif chemokine 11 Human genes 0.000 claims description 8
- 102100035324 Complement factor H-related protein 4 Human genes 0.000 claims description 8
- 102100034221 Growth-regulated alpha protein Human genes 0.000 claims description 8
- 101000858060 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 11 Proteins 0.000 claims description 8
- 101001069921 Homo sapiens Growth-regulated alpha protein Proteins 0.000 claims description 8
- 102100039037 Vascular endothelial growth factor A Human genes 0.000 claims description 8
- 101150030229 nth gene Proteins 0.000 claims description 8
- 101000880098 Homo sapiens Sushi repeat-containing protein SRPX Proteins 0.000 claims description 7
- 102100037267 Mammaglobin-B Human genes 0.000 claims description 7
- 102100023089 Protein S100-A2 Human genes 0.000 claims description 7
- 102100037352 Sushi repeat-containing protein SRPX Human genes 0.000 claims description 7
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims description 7
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 claims description 7
- 102100030431 Fatty acid-binding protein, adipocyte Human genes 0.000 claims description 6
- 101000878133 Homo sapiens Complement factor H-related protein 4 Proteins 0.000 claims description 6
- 101001062864 Homo sapiens Fatty acid-binding protein, adipocyte Proteins 0.000 claims description 6
- 101000739168 Homo sapiens Mammaglobin-B Proteins 0.000 claims description 6
- 101000685726 Homo sapiens Protein S100-A2 Proteins 0.000 claims description 6
- 101000808011 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor A Proteins 0.000 claims description 6
- -1 MEGF Proteins 0.000 claims description 6
- 238000012545 processing Methods 0.000 claims description 6
- 102100022712 Alpha-1-antitrypsin Human genes 0.000 claims description 5
- 101000823116 Homo sapiens Alpha-1-antitrypsin Proteins 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 238000013211 curve analysis Methods 0.000 claims description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 claims description 5
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000003317 immunochromatography Methods 0.000 claims description 4
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 238000004422 calculation algorithm Methods 0.000 claims description 3
- 238000002619 cancer immunotherapy Methods 0.000 claims description 3
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 3
- 101000955263 Homo sapiens Multiple epidermal growth factor-like domains protein 6 Proteins 0.000 claims description 2
- 102100039005 Multiple epidermal growth factor-like domains protein 6 Human genes 0.000 claims description 2
- 238000004497 NIR spectroscopy Methods 0.000 claims description 2
- 101710181917 Serine proteinase inhibitor 1 Proteins 0.000 claims description 2
- 238000013528 artificial neural network Methods 0.000 claims description 2
- 238000001818 capillary gel electrophoresis Methods 0.000 claims description 2
- 238000000749 co-immunoprecipitation Methods 0.000 claims description 2
- 238000004590 computer program Methods 0.000 claims description 2
- 238000003066 decision tree Methods 0.000 claims description 2
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims description 2
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 claims description 2
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 claims description 2
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 claims description 2
- 238000007901 in situ hybridization Methods 0.000 claims description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 claims description 2
- 238000002493 microarray Methods 0.000 claims description 2
- 238000012175 pyrosequencing Methods 0.000 claims description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 claims description 2
- 238000007637 random forest analysis Methods 0.000 claims description 2
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 claims description 2
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 claims description 2
- 238000012706 support-vector machine Methods 0.000 claims description 2
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 claims description 2
- 238000012070 whole genome sequencing analysis Methods 0.000 claims description 2
- 102100033769 Sodium-coupled neutral amino acid transporter 3 Human genes 0.000 claims 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 abstract description 7
- 230000023402 cell communication Effects 0.000 abstract description 3
- 239000003147 molecular marker Substances 0.000 abstract description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 abstract 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 31
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 13
- 206010027457 Metastases to liver Diseases 0.000 description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 11
- 102100038108 Arylamine N-acetyltransferase 1 Human genes 0.000 description 9
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 9
- 238000012549 training Methods 0.000 description 9
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 8
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 7
- 102000037982 Immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 6
- 108091008036 Immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000009448 modified atmosphere packaging Methods 0.000 description 6
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 5
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 5
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 102000037984 Inhibitory immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 4
- 108091008026 Inhibitory immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 4
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 4
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 4
- 238000010824 Kaplan-Meier survival analysis Methods 0.000 description 3
- 208000007433 Lymphatic Metastasis Diseases 0.000 description 3
- 208000032818 Microsatellite Instability Diseases 0.000 description 3
- 102100029373 Transcription factor ATOH1 Human genes 0.000 description 3
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 3
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 3
- 102000008096 B7-H1 Antigen Human genes 0.000 description 2
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 2
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 2
- 206010052358 Colorectal cancer metastatic Diseases 0.000 description 2
- 101710101162 Complement factor H-related protein 4 Proteins 0.000 description 2
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 2
- 102000013948 Fatty acid-binding protein 4 Human genes 0.000 description 2
- 108050003772 Fatty acid-binding protein 4 Proteins 0.000 description 2
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 description 2
- 101000701142 Homo sapiens Transcription factor ATOH1 Proteins 0.000 description 2
- 108091092878 Microsatellite Proteins 0.000 description 2
- 108010064998 N-acetyltransferase 1 Proteins 0.000 description 2
- 108010022233 Plasminogen Activator Inhibitor 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100039418 Plasminogen activator inhibitor 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 2
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 238000003559 RNA-seq method Methods 0.000 description 2
- 102000008847 Serpin Human genes 0.000 description 2
- 108050000761 Serpin Proteins 0.000 description 2
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 2
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 238000002790 cross-validation Methods 0.000 description 2
- 230000010005 growth-factor like effect Effects 0.000 description 2
- 230000005746 immune checkpoint blockade Effects 0.000 description 2
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000000513 principal component analysis Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 2
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 description 1
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 238000001353 Chip-sequencing Methods 0.000 description 1
- 102100037529 Coagulation factor V Human genes 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 108010014172 Factor V Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000282575 Gorilla Species 0.000 description 1
- 108010020382 Hepatocyte Nuclear Factor 1-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102100022057 Hepatocyte nuclear factor 1-alpha Human genes 0.000 description 1
- 101710173438 Late L2 mu core protein Proteins 0.000 description 1
- 108010031029 Mammaglobin B Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 239000012270 PD-1 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012668 PD-1-inhibitor Substances 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 101710156962 Protein S100-A2 Proteins 0.000 description 1
- 101710188315 Protein X Proteins 0.000 description 1
- 108010038036 Receptor Activator of Nuclear Factor-kappa B Proteins 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 102000011274 Secretoglobin Human genes 0.000 description 1
- 108050001520 Secretoglobin Proteins 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 101710133186 Transcription factor Atoh1 Proteins 0.000 description 1
- 102100028787 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 11A Human genes 0.000 description 1
- 229940125644 antibody drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 1
- 102000014823 calbindin Human genes 0.000 description 1
- 108060001061 calbindin Proteins 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000013210 evaluation model Methods 0.000 description 1
- 230000017188 evasion or tolerance of host immune response Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000010195 expression analysis Methods 0.000 description 1
- 238000013090 high-throughput technology Methods 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000002357 laparoscopic surgery Methods 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 238000001325 log-rank test Methods 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001365 lymphatic vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 235000019837 monoammonium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000011369 optimal treatment Methods 0.000 description 1
- 239000013610 patient sample Substances 0.000 description 1
- 229940121655 pd-1 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000013517 stratification Methods 0.000 description 1
- 238000011521 systemic chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Landscapes
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Abstract
本发明属于生物医学技术领域，公开了一种结直肠癌肝转移标记物模型及其在预后及免疫治疗响应预测的应用，具体公开了一种标志物组合。本发明首次使用结合自测结直肠癌肝转移表达谱测序和公共数据预后数据构建了结直肠癌肝转预后预测模型，筛选出了与细胞通讯和肝转移风险相关的基因，可作为具有较高预测准确度的结直肠癌肝转移预后分子标记物。
Description
技术领域
本发明属生物医学技术领域，具体涉及一种结直肠癌肝转移标记物模型及其在预后及免疫治疗响应预测的应用。
背景技术
结直肠癌(CRC)是全球第四大常见癌症，也是癌症死亡的第三大常见原因。肝转移的发生是其死亡的主要原因。在诊断的时候，大约15％～25％的患者有结直肠癌肝转移，另有20％～25％的患者在初次手术切除原发灶后会发生肝转移。尽管目前有系统化疗、靶向治疗和局部治疗手段，但结直肠癌患者的治疗选择仍然有限。在过去的十年里，免疫疗法已成为癌症治疗领域最有前途的疗法之一。其中，免疫检查点抑制剂(immune checkpointinhibitor，ICI)在临床上取得了巨大的成功，靶向细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)、程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)和程序性死亡配体1(PD-L1)的抗体药物已被批准用于多种癌症。在结直肠癌中，两种不同的亚型之间存在巨大的预后差异：高度微卫星不稳定(microsatellite instability high，MSI-H)的结直肠癌有很高的突变负荷，T细胞浸润程度高，对免疫检查点抑制剂的响应率约为50％，PD-1抑制剂已被批准作为MSI-H转移性结直肠癌的后线治疗。然而，MSI型结直肠癌仅占所有病例的10％～15％。微卫星稳定型(microsatellite stable，MSS)结直肠癌约占全部结直肠癌的85％和转移性结直肠癌的95％，其免疫微环境特征以免疫豁免型和免疫荒漠型为主，T细胞浸润水平和肿瘤突变负荷低，对免疫检查点抑制剂基本没有响应。
由于缺少带有生存信息的结直肠癌肝转移病人队列，现有结直肠癌分子分型和预后预测标记物均针对原发肿瘤。同时，由于缺乏对肝脏转移灶的肿瘤微环境的信息和理解，难以反映肿瘤微环境的异质性和转移情况，影响了对病人预后预测的准确性。由于肿瘤组织的高度异质性，到目前为止针对肿瘤细胞的诊断、治疗措施的疗效非常有限。传统的筛检方法，如腹腔镜和影像学方法，依赖于医生经验，难以保证准确性。基于高通量技术和公开数据库的肿瘤-淋巴结-转移的TNM分期特征单一，缺少肿瘤的生物学特征，对预测病人预后效果不佳。其他生物标记物如CRC固有亚型(CIRS)、免疫评分和免疫相关基因标记被提出用于改善预后预测和患者分层，但也都应用有限，难以成为结直肠癌肝转移患者早期筛选的有效方法。因此，迫切需要寻找新生物标志物，用于结直肠癌患者肝转移患者的预后及对免疫治疗的预测，识别和验证可以预测预后和指导治疗方案选择的新型生物标志物。
发明内容
本发明旨在至少解决上述问题之一，提供能够准确预测结直肠癌肝转移患者预后的结直肠癌预后标记物及其应用，预测方法简单准确，节约医疗成本，具有较高的临床应用价值。
本发明第一方面的目的，在于提供一种标志物组合。
本发明第二方面的目的，在于提供本发明第一方面的标志物组合或检测本发明第一方面的标志物组合的试剂在制备产品中的应用。
本发明第三方面的目的，在于提供一种产品。
本发明第四方面的目的，在于提供一种结直肠癌肝转移预后预测模型的构建方法。
本发明第五方面的目的，在于提供一种检测系统。
本发明第六方面的目的，在于提供一种计算机设备。
本发明第七方面的目的，在于提供一种计算机可读存储介质。
为了实现上述目的，本发明所采取的技术方案是：
本发明的第一个方面，提供一种标志物组合，所述标志物组合包括Atoh1、CXCL1、FABP4、INHBB、LGALS4、MEGF6、NAT1、SCGB2A1和SERPINA1，和或，所述标志物组合包括CFHR4、CXCL11、F5、INHBB、LGALS4、MEGF6、NAT1、S100A2、SERPINE1、SRPX和VEGFA。
ATOH1：Atonal bHLH transcription factor 1(Atonal基本螺旋环转录因子1)。
CXCL1：C-X-C motif chemokine ligand 1(C-X-C模体趋化因子配体1)。
FABP4：Fatty acid-binding protein 4(脂肪酸结合蛋白4)。
INHBB：Inhibin subunit beta B(抑制素亚单位βB)。
LGALS4：Galectin 4(半乳糖凝集素4)。
NAT1：N-acetyltransferase 1(N-乙酰转移酶1)。
SCGB2A1：Secretoglobin family 2A member 1(分泌球蛋白家族2A成员1)。
SERPINA1：Serpin family A member 1(血清蛋白酶抑制剂家族A成员1)。
CFHR4：Complement factor H-related protein 4(补体因子H相关蛋白4)。
CXCL11：C-X-C motif chemokine ligand 11(C-X-C模体趋化因子配体11)。
F5：Coagulation factor V(凝血因子V)。
MEGF6：Multiple epidermal growth factor-like domains 6(多个表皮生长因子样结构域6)。
S100A2：S100 calcium-binding protein A2(S100钙结合蛋白A2)。
SERPINE1：Serpin family E member 1(血清蛋白酶抑制剂家族E成员1)。
SRPX：Sushi repeat-containing protein X-linked(寿司重复结构蛋白X连锁)。
VEGFA：Vascular endothelial growth factor A(血管内皮生长因子A)。
本发明提供的结直肠癌肝转移预后标志物组合，结合肝转移灶与原发灶之间的差异表达基因对结直肠癌肝转移的癌旁、原发灶和肝转移灶之间的基因表达和肿瘤免疫微环境组成进行了量化分析，识别了转移癌的基因表达和免疫微环境特征，建立了基于基因表达谱和肿瘤免疫微环境的结直肠癌肝转移预后预测模型和风险分组方法，并验证了该风险分组与免疫治疗响应的相关性。
本发明的第二个方面，提供本发明第一方面的标志物组合或检测本发明第一方面的标志物组合的试剂在制备产品中的应用；所述产品的功能以下至少一种：
(a)评价或预测结直肠癌肝转移风险；
(b)预测结直肠癌患者无疾病生存；
(c)预测结直肠癌患者总生存；
(d)预测结直肠癌免疫治疗适用；
(f)直肠癌患者预后判断。
在本发明一些实施方式中，所述试剂包括检测本发明第一方面的标志物组合的含量或丰度的试剂。
在本发明一些实施方式中，所述试剂包括在基因或蛋白水平检测本发明第一方面的标志物组合的试剂。
在本发明一些实施方式中，所述试剂包括用于选自下组的一种或多种方法检测所述标志物组合的试剂：酶联免疫吸附试验、免疫荧光法、放射免疫测定法、免疫共沉淀法、免疫印迹法、高效液相色谱法、毛细管凝胶电泳法、近红外光谱法、质谱法、免疫化学发光法、胶体金免疫技术、荧光免疫层析技术、表面等离子共振技术、生物素-亲和素技术、16S测序、全基因组测序、定量聚合酶链式反应、PCR-焦磷酸测序、荧光原位杂交、微阵列、PCR-ELISA。
在本发明一些实施方式中，所述试剂包括引物、探针、反义寡核苷酸、适配体或抗体。
在本发明一些实施方式中，所述产品包括试剂、试剂盒、试纸、系统和芯片中至少一种。
在本发明一些实施方式中，所述产品的受试样品选自待测对象的体液、组织、细胞、分泌物中的至少一种。
在本发明一些实施方式中，所述体液包含血液、淋巴液中的至少一种。
在本发明一些实施方式中，所述组织包含癌组织。
在本发明一些实施方式中，所述待测对象包含哺乳动物，例如人类、非人灵长类动物(例如猩猩、猿)、啮齿动物(例如大鼠、小鼠、豚鼠)、宠物(例如猫、狗)、家畜(例如马、牛、羊、猪、兔)。
在本发明一些实施方式中，所述待测对象为人类。
本发明的第三个方面，提供一种包括本发明第二方面的试剂的产品。
在本发明一些实施方式中，所述产品包括试剂、试剂盒、试纸、系统和芯片中至少一种。
在本发明一些实施方式中，所述产品的功能以下至少一种；
(a)评价或预测结直肠癌肝转移风险；
(b)预测结直肠癌患者无疾病生存；
(c)预测结直肠癌患者总生存；
(d)预测结直肠癌免疫治疗适用性；
(f)直肠癌患者预后判断。
在本发明一些实施方式中，(d)中所述免疫治疗包括免疫检查点阻断治疗。
本发明的第四个方面，提供一种结直肠癌肝转移预后预测模型的构建方法，包括使用本发明第一方面的标志物组合进行模型构建。
在本发明一些实施方式中，所述模型的构建的算法包括Cox回归、KM生存曲线分析、LASSO回归、支持向量机、随机森林、递归分区树、XGBoost决策树分类技术、神经网络、贝叶斯网络、隐马尔可夫模型中至少一种。
本发明提供了两种结直肠癌肝转移的预后标志物组合，以总体生存(Overallsurvival,OS)和无疾病进展生存期(Progression Free Interval,PFI)作为生存重点，构建了两个与肝转移相关的信号，分别命名为MAOS(metastasis associated overallsurvival signature)和MAPS(liver metastasis associated progression signature)，整体技术流程图如图1所示。通过基于分子数据的预测模型，能够更精细地评估结直肠癌肝转移患者的发展风险并针对其个体情况制定最佳的治疗方案。这种个体化治疗的实施不仅可以提高疗效和生存率，还能够减少不必要的治疗和副作用。同时，采用分子水平的预后预测方法还使得随访过程更加可靠和高效，为患者提供及时的干预和监测机会。
本发明的第五个方面，提供一种检测系统，包括：
a)检测模块：收集结直肠患者的样本，测定权利要求1所述的标志物组合中标志物的含量或丰度，并将各标志物的含量或丰度数据输出至分析模块；
b)分析模块：计算待测者的风险评分L，以预测待测者的肝转移风险、无疾病生存、总生存、免疫治疗适用性、预后情况；
c)输出模块：输出分析结果；
所述风险评分L＝Gene1×β1+Gene2×β2+…+Genen×βn，其中，Genen是第n个基因的表达量(log2转换)，βn是第n个基因的LASSO回归系数；
判定的标准如下：若风险评分大于阈值，则待测者肝转移风险、无疾病生存、总生存、免疫治疗适用性、预后不良的概率高(即高风险)；若风险评分小于阈值，则待测者肝转移风险、无疾病生存、总生存、免疫治疗适用性、预后不良的概率低(即低风险)。
在本发明一些实施方式中，所述阈值为-1.736或-0.837，其中，MAOS阈值为-1.736，MAPS阈值为-0.837。
在本发明一些实施方式中，所述样本为癌组织。
本发明的第六个方面，提供一种计算机设备，包括：
至少一个处理单元；和
至少一个存储器，所述存储器耦合至所述处理单元，并存储用于由所述处理单元执行的指令，所述指令当被执行时，所述设备能够实现预测结直肠患者的肝转移风险、无疾病生存、总生存、免疫治疗适用性、预后情况中的至少一种。
在本发明一些实施方式中，所述预测包括如下步骤：
1)根据收集和测定的所述患者样本的本发明第一方面所述的标志物组合中标志物的含量或丰度，计算患者的风险评分；所述风险评分计算公式如下：风险评分L＝Gene1×β1+Gene2×β2+…+Genen×βn，其中，Genen是第n个基因的表达量(log2转换)，βn是第n个基因的LASSO回归系数；
2)根据患者的风险评分预测患者的肝转移风险、无疾病生存、总生存、免疫治疗适用性、预后情况；
判定的标准如下：若风险评分大于阈值，则待测者肝转移风险、无疾病生存、总生存、免疫治疗适用性、预后不良的概率高；若风险评分小于阈值，则待测者肝转移风险、无疾病生存、总生存、免疫治疗适用性、预后不良的概率低。
本发明的第七个方面，提供一种计算机可读存储介质，其存储有计算机程序，所述计算机程序被处理器执行时，可实现如本发明第五方面的检测系统或本发明第六方面的计算机设备的功能。
本发明的有益效果是：
本发明首次使用结合自测结直肠癌肝转移表达谱测序和公共数据预后数据构建了结直肠癌肝转预后预测模型，筛选出了与细胞通讯和肝转移风险相关的基因，这些差异表达基因包括ATOH1、CXCL1、FABP4、INHBB、LGALS4、MEGF6、NAT1、SCGB2A1、SERPINA1、CFHR4、F5、S100A2、SRPX、CXCL11和VEGFA。进一步地，本发明基于上述与结直肠癌肝转移生存和肿瘤微环境细胞通讯密切相关的差异表达基因构建了两个预测结直肠癌肝转移预后风险的评估模型MAOS和MAPS。这两个模型在预测结直肠癌肝转移患者总生存率方面表现良好。因此上述基因可作为具有较高预测准确度的结直肠癌肝转移预后分子标记物。特别地，MAOS模型预测患者的风险与免疫治疗响应性显著相关，这为结直肠癌肝转移患者的预后预测和免疫治疗响应提供了一种有效的工具，有助于筛选高危群体，并为临床工作者制定个体化治疗方案提供新的思路。
附图说明
图1为本发明预后模型构建及验证的流程图。
图2为差异基因分析结果；其中，A为LM vs NC组与LM vs PT组差异基因的交叉情况；B为LM组分别对NC组和PT组差异表达基因的热图；图中，NC：癌旁正常组织样本，PT：原发灶肿瘤样本，LM：肝转移灶肿瘤样本。
图3为MAOS和MAPS预后模型的构建；其中，A和B分别为TCGA-COAD中MAOS和MAPS模型的临床特征相关性，图中，T：肿瘤大小和生长，N：淋巴结转移，M：远处转移的发生，MSI：微卫星不稳定性，LVI：淋巴侵袭；C和D分别为TCGA-COAD中MAOS和MAPS模型的风险评分、生存状态分布和模型基因表达，对每位患者计算风险评分，并从低到高排序展示，虚线表示高、低风险病人的分界线；E和F分别TCGA-COAD中MAOS和MAPS模型的Kaplan-Meier分析和ROC曲线分析结果，左侧为MAOS模型，右侧为MAPS模型。
图4为在GSE39582和GSE17536外部独立数据集中验证MAOS和MAPS模型预测效果；KM分析根据模型风险得分中位数对168例病人进行高低风险分组(84例高风险组v.s.84例低风险患者)；根据生存时间从小到大进行排序对于每个时间点；根据当前时间点前仍然存活的个体数与处于风险集中的个体数计算生存概率；根据计算得到的生存概率，绘制Kaplan-Meier曲线，横轴表示时间，纵轴表示累积生存概率，分别绘制高低风险组的Kaplan-Meier曲线，通过log-rank检验来评估不同组别之间生存曲线的差异是否具有统计学意义；ROC曲线分析根据模型预测的风险得分的高低风险组别与病人的生存状态，计算真阳率和假阳率，即根据不同的分类阈值，计算真阳性率(TPR，即灵敏度，Sensitivity)和假阳率(FPR，即1-Specificity)，TPR是指在所有真实生存状态为死亡的样本中，被正确预测为高风险的比例；FPR是指在所有真实生存状态为存活的样本中，被错误预测为高风险的比例，将计算得到的Sensitivity作为纵轴，以1-Specificity作为横轴，绘制出ROC曲线；每个点代表一个风险得分阈值下的TPR和FPR；计算ROC曲线下的面积(AUC)，用来衡量模型的整体分类能力，AUC越接近1，说明模型的分类性能越好；其中，A和C分别为GSE39582验证集中MAOS与MAPS的KM分析结果和ROC曲线，左侧为MAOS，右侧为MAPS；B和D为GSE17536验证集中MAOS与MAPS的KM分析结果和ROC曲线，左侧为MAOS，右侧为MAPS。
图5为TCGA训练集及GSE39582、GSE17536测试集中预后模型多因素Cox分析结果；其中，A为MAOS模型多因素Cox分析结果；B为MAPS模型多因素Cox分析结果。
图6为TCGA结直肠癌患者TIDE预测结果；其中，A为高、低风险患者免疫治疗响应预测TIDE预测评分(蓝色为不响应患者，红色为响应患者)；B为MAOS与MAPS模型高、低风险患者中对免疫检查点治疗响应的患者数目差异。
具体实施方式
以下通过具体的实施例对本发明的内容作进一步详细地说明。
应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
以下结合实施例对本发明的特征和性能做进一步的详细描述。
实施例1识别结直肠癌肝转移相关的差异基因
训练集为整理得到的三个数据集，差异基因以P<0.001及|log2FC<1|为阈值筛选得到。具体如下：
(1)下载了公共数据库中GSE68468、GSE41568、GSE81558三个数据集及自测30例结直肠癌病人(中山大学肿瘤医院)的不同部位(原发灶PT、癌旁组织NC和肝转移灶LM)芯片测序，通过整合自测数据和公共数据库，获得了包括63例癌旁正常结肠(NC)、256例原发肿瘤(PT)和143例肝转移(LM)样本，并进行了批次效应校正。选取数据集中的癌旁正常组织样本、原发灶肿瘤样本以及肝转移灶肿瘤样本纳入研究，用以筛选肝转移相关的差异基因。去除数据集间的批次效应及离群样本之后，GSE68468、GSE41568、GSE81558被合并为一个元数据集，作为预后模型的训练集，并使用主成分分析(PCA)检验不同GEO数据集之间和不同组织之间样本的批次分布情况。
(2)从TCGA数据库中获取了结直肠癌(Colon Adenocarcinoma，COAD)患者的RNA-seq数据及相应的临床信息，用来筛选预后相关的基因并开发预后预测模型，病人数，年龄分布、免疫与共识分子分型等基本临床信息。
(3)筛选肝转移相关的差异基因：将原发灶与肝转移灶的差异基因定义为肝转移相关的差异基因。通过差异表达分析，使用多重检验校正后P值小于0.001和的log FoldChange绝对值大于1作为筛选阈值，共识别了455个差异表达基因与结直肠癌肝转移相关。文氏图显示了LM组与NC组和PT组与LM组之间的38个共同基因(图2中A)。肝转移癌组织与癌旁正常结肠组织(LM组与NC组)相比，共识别出424个差异表达基因(DEG)，其中164个上调，260个下调。肝转移瘤组织与原发肿瘤组织(LM组与PT组)相比，共检测到69个DEG，其中54个表达上调，15个表达下调(图2中B)。
实施例2结直肠癌肝转移预后模型的构建
本实施例提供一种结直肠癌肝转移预后模型的构建方法，该方法的训练集为实施例1中TCGA-COAD队列，分别以总体生存(Overall survival，OS)和无疾病进展生存期(Progression Free Interval，PFI)作为生存重点，候选基因为实施例1中筛选得到的455个基因，使用单因素Cox分析和KM分析筛选具有预后价值的基因，具体过程如下：
(1)Cox回归分析：对每个基因进行单因素Cox回归分析来评估其与患者生存相关性。Cox回归模型可以考虑基因的表达水平(作为连续变量)与生存时间之间的关系，同时控制其他可能影响生存的因素。根据Cox回归模型的结果，可以获得每个基因的风险比(HR)和显著性水平。
(2)KM生存曲线分析：使用Kaplan-Meier分析来绘制每个基因的生存曲线。根据基因的表达水平将患者分成高表达组和低表达组，然后使用KM方法计算并绘制这两组之间的生存曲线。通过比较不同基因的生存曲线，可以确定是否存在具有预后价值的基因。
(3)筛选具有预后价值的基因：根据Cox回归分析中的统计显著性水平(P<0.05)，筛选出具有预后价值的基因。同时，观察KM生存曲线图中的生存差异和风险比，进一步确认具有预后价值的基因。
(4)由于使用LASSO回归进行特征选择时，由于交叉验证过程中的随机性，最终得到的特征可能因为种子的更换而有所变化。通过多次运行LASSO回归，并记录每个特征出现的频次，可以得到一个关于特征重要性的排序。在这种情况下，按照特征的频次排序，可以认为高频次被选中的特征对感兴趣的话题具有更大的影响力。通过将这些特征依次纳入Cox模型，并观察AUROC(Area Under the Receiver Operating Characteristic Curve)指标的变化。当AUROC达到峰值时，停止纳入特征，此时模型达到最优，并且所包含的特征数量最少。将数据集划分为训练集和测试集，比例为9:1(90％的数据用于训练，10％的数据用于测试)。
(5)LASSO回归模型：在训练集上运行LASSO回归模型，设置迭代次数为1000次。每次迭代，使用9:1的交叉验证来选择最佳的lambda值(正则化参数)。LASSO回归会自动对特征进行选择，并给出每个特征的系数。对于每次迭代得到的模型，记录选入的特征及其出现的频次。频次排序：根据特征出现的频次对特征进行排序，从高到低。依次将特征按照频次排序的顺序纳入多变量Cox模型，并观察模型的性能指标，如AUROC。当AUROC达到峰值时，停止纳入特征，此时模型达到最优，并且所包含的特征数量最少。
以OS和PFI为生存期构建了两个与结直肠肝转移预后相关的信号，分别命名为MAOS(liver metastasis associated overall survival signature)和MAPS(metastasisassociated progression signature)。MAOS评分的10个基因包括Atoh1、CXCL1、FABP4、INHBB、LGALS4、MEGF6、NAT1、SCGB2A1、SERPINA1。MAPS评分包括11个基因：CFHR4、CXCL11、F5、INHBB、LGALS4、MEGF6、NAT1、S100A2、SERPINE1、SRPX、VEGFA。其中，INHBB、LGALS4、MEGF6和NAT1在两个指标中共享。Atoh1、FABP4、SCGB2A1、CXCL1和TNFRSF11A为MAOS特有基因，CFHR4、F5、S100A2、SRPX、CXCL11和VEGFA为MAPS特有基因。具体基因名和相关系数如表1所示。
表1MAOS和MAPS模型基因和相关系数
MAOS和MAP与高TNM分期(P＝0.001)、淋巴结转移(P＝0.001)、肿瘤大小(MAOS：P＝0.003和MAPS：P＝0.009)、远处转移(M)(MAOS：P＝0.018和MAP：P＝0.001)、微卫星不稳定性(MAOS：P＝0.018和MAP：P＝0.013)显著相关(图3中A和B)。此外，淋巴血管侵犯(LVI)与MAOS显著相关，而与MAP无关。在Kaplan-Meier生存分析中，训练集和测试集中的结直肠癌肝患者根据MAOS和MAPS评分的中位数分别分为高风险组和低风险组。风险评分(L)的计算公式如下：L＝Gene1×β1+Gene2×β2+…+Genen×βn，其中，Genen是第n个基因的表达量(log2转换)，βn是第n个基因的LASSO(Least Absolute Shrinkage and Selection Operator)回归系数。若L值大于参考值，则表明预后不佳，属于高风险，若L值小于参考值，则表明预后好，属于低风险。
训练组结直肠癌患者的生存状况、MAOS/MAPS评分和标志性基因表达如图3中C和D所示。MAOS或MAP低危组患者的中位生存期显著长于高危组(P<0.001，图3中E和F)。所构建的OS和PFI预后模型的AUC值分别为0.693和0.722。
实施例3结直肠癌肝转移预后模型的验证
验证集：GSE17536与GSE3958
从GEO数据库中下载结直肠癌数据集(GSE39582和GSE17536)，所有基因表达谱和临床信息均来自人类患者，并对表达矩阵进行了log2转换。GSE39582和GSE17536作为两个独立的外部数据集(GSE39582，n＝585和GSE17536，n＝177)验证了模型预测效果(图4)。
在GSE39582和GSE17536数据集中，MAOS模型的低风险组患者的OS显著长于高风险患者，其表现分别为P＝0.042、AUC＝0.588和P＝0.007，AUC＝0.643。在GSE39582测试集中MAPS模型的低风险患者的生存显著长于高风险患者(P<0.001，AUC＝0.615)。然而，在GSE17536中，高低风险组的患者生存差异并不显著(P＝0.065，AUC＝0.593)。
为了进一步验证MAOS和MAPS风险评分是否是独立的预后预测因子，在TCGA-COAD测试集和两个验证集中进行了多因素Cox分析，检验其预测结果是否依赖于临床特征。结果显示，在TCGA-COAD中，MAOS和MAPS(HR＝2.47，95％ CI＝1.33-4.59；HR＝1.65，95％ CI＝1.06-2.55)是除Ⅲ期和Ⅳ期外独立的总体生存危险因素(图5)。并在GSE39582和GSE17536数据集进一步验证了上述结果。
实施例4结直肠癌肝转移预后模型免疫检查点阻断治疗疗效预测
肿瘤免疫功能障碍和排斥算法(TIDE，Tumor Immune Dysfunction andExclusion)，以Bulk RNA-seq转录组数据为基础利用基因表达信息预测非小细胞肺癌和黑色素瘤对免疫检查点治疗的敏感性。通过使用超过33000个样本的治疗数据，将T细胞功能障碍和T细胞排斥的表达特征整合到肿瘤免疫逃逸模型中，根据治疗前肿瘤概况预测对免疫检查点阻断(ICB，Immune Checkpoint Blockade)的治疗敏感性。本实施例基于实施例2筛选得到的基因，使用TIDE预测TCGA-COAD队列中结直肠癌患者对免疫检查点阻断疗法的反应。
结果如图6所示，93.8％的患者对ICB治疗没有响应。对ICB治疗响应的患者多数为低风险患者。并且在MAOS模型中，免疫治疗响应性和风险模型是具有显著相关的(P＝0.003)，提示MAOS模型可用于免疫检查点阻断治疗疗效的预测。
上面结合附图对本发明实施例作了详细说明，但是本发明不限于上述实施例，在所属技术领域普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下做出各种变化。此外，在不冲突的情况下，本发明的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
Claims (10)
1.一种标志物组合，其特征在于，所述标志物组合包括Atoh1、CXCL1、FABP4、INHBB、LGALS4、MEGF6、NAT1、SCGB2A1和SERPINA1，和或，所述标志物组合包括CFHR4、CXCL11、F5、INHBB、LGALS4、MEGF6、NAT1、S100A2、SERPINE1、SRPX和VEGFA。
2.权利要求1所述的标志物组合或检测权利要求1所述标志物组合的试剂在制备产品中的应用；所述产品的功能以下至少一种：
(a)评价或预测结直肠癌肝转移风险；
(b)预测结直肠癌患者无疾病生存；
(c)预测结直肠癌患者总生存；
(d)预测结直肠癌免疫治疗适用；
(f)直肠癌患者预后判断。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述试剂包括检测权利要求1所述标志物组合的含量或丰度的试剂。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述试剂包括用于选自下组的一种或多种方法检测所述标志物组合的试剂：酶联免疫吸附试验、免疫荧光法、放射免疫测定法、免疫共沉淀法、免疫印迹法、高效液相色谱法、毛细管凝胶电泳法、近红外光谱法、质谱法、免疫化学发光法、胶体金免疫技术、荧光免疫层析技术、表面等离子共振技术、生物素-亲和素技术、16S测序、全基因组测序、定量聚合酶链式反应、PCR-焦磷酸测序、荧光原位杂交、微阵列、PCR-ELISA。
5.一种产品，包括权利要求2～4中任一项所述的试剂。
6.根据权利要求6所述的产品，其特征在于，所述产品包括试剂、试剂盒、试纸、系统和芯片中至少一种。
7.一种结直肠癌肝转移预后预测模型的构建方法，包括使用权利要求1所述的标志物组合进行模型构建；
优选的，所述模型的构建的算法包括Cox回归、KM生存曲线分析、LASSO回归、支持向量机、随机森林、递归分区树、XGBoost决策树分类技术、神经网络、贝叶斯网络、隐马尔可夫模型中至少一种。
8.一种检测系统，包括：
a)检测模块：收集结直肠患者的样本，测定权利要求1所述的标志物组合中标志物的含量或丰度，并将各标志物的含量或丰度数据输出至分析模块；
b)分析模块：计算待测者的风险评分L，以预测待测者的肝转移风险、无疾病生存、总生存、免疫治疗适用性、预后情况；
所述风险评分L＝Gene1×β1+Gene2×β2+…+Genen×βn，其中，Genen是第n个基因的表达量(log2转换)，βn是第n个基因的LASSO回归系数；
判定的标准如下：若风险评分大于阈值，则待测者肝转移风险、无疾病生存、总生存、免疫治疗适用性、预后不良的概率高；若风险评分小于阈值，则待测者肝转移风险、无疾病生存、总生存、免疫治疗适用性、预后不良的概率低；
c)输出模块：输出分析结果。
9.一种计算机设备，包括：
至少一个处理单元；和
至少一个存储器，所述存储器耦合至所述处理单元，并存储用于由所述处理单元执行的指令，所述指令当被执行时，所述设备能够实现预测结直肠患者的肝转移风险、无疾病生存、总生存、免疫治疗适用性、预后情况中的至少一种。
10.一种计算机可读存储介质，其存储有计算机程序，所述计算机程序被处理器执行时，可实现如权利要求8所述的检测系统或权利要求9所述的计算机设备的功能。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202410039215.8A CN117925835A (zh) | 2024-01-10 | 2024-01-10 | 一种结直肠癌肝转移标记物模型及其在预后及免疫治疗响应预测的应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202410039215.8A CN117925835A (zh) | 2024-01-10 | 2024-01-10 | 一种结直肠癌肝转移标记物模型及其在预后及免疫治疗响应预测的应用 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN117925835A true CN117925835A (zh) | 2024-04-26 |
Family
ID=90769565
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202410039215.8A Pending CN117925835A (zh) | 2024-01-10 | 2024-01-10 | 一种结直肠癌肝转移标记物模型及其在预后及免疫治疗响应预测的应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN117925835A (zh) |
-
2024
- 2024-01-10 CN CN202410039215.8A patent/CN117925835A/zh active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103502473B (zh) | 胃肠胰神经内分泌肿瘤(gep-nen)的预测 | |
| ES2821300T3 (es) | Predicción de pronóstico para el melanoma de cáncer | |
| US10246748B2 (en) | Biomarker combinations for colorectal tumors | |
| CN111394456B (zh) | 早期肺腺癌患者预后评估系统及其应用 | |
| CN113151483B (zh) | 结直肠癌代谢基因预后预测模型 | |
| CN103314298A (zh) | 用于检测膀胱癌和／或膀胱的炎性疾病的新型标志物 | |
| CN116030880A (zh) | 用于结直肠癌预后风险预测的生物标志物、模型及其应用 | |
| CN114875149A (zh) | 检测生物标志物的试剂在制备预测胃癌预后产品中的应用 | |
| NZ555353A (en) | TNF antagonists | |
| CN113234829A (zh) | 结肠癌预后评估基因集及其构建方法 | |
| CN105531590A (zh) | 卵巢癌生物标志物 | |
| CN116287220B (zh) | 用于快速诊断川崎病的分子生物标志物和分析方法 | |
| CN113782087B (zh) | 一种慢性淋巴细胞白血病sscr风险模型及其建立方法和应用 | |
| CN113444796B (zh) | 与肺癌相关的生物标志物及其在诊断癌症中的应用 | |
| CN115161398A (zh) | 用于结肠癌诊断或预后评估的标志物组合 | |
| CN113234823B (zh) | 胰腺癌预后风险评估模型及其应用 | |
| CN117925835A (zh) | 一种结直肠癌肝转移标记物模型及其在预后及免疫治疗响应预测的应用 | |
| Simon | Validation of pharmacogenomic biomarker classifiers for treatment selection | |
| US20180356419A1 (en) | Biomarkers for detection of tuberculosis risk | |
| CN117476097B (zh) | 一种基于三级淋巴结构特征基因的结直肠癌预后和治疗反应预测模型及其构建方法和应用 | |
| CN113444788B (zh) | 青光眼诊断产品及应用 | |
| CN113584158A (zh) | 生物标志物在诊断糖尿病肾病中的用途 | |
| CN117965728A (zh) | 用于肾透明细胞癌免疫治疗预后预测的生物标志物及应用 | |
| CN117604099A (zh) | 一种结直肠癌肝转移预后标记物、预后评估模型及应用 | |
| CN118222713A (zh) | 生物标志物在检测脑胶质瘤相关tls中的应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |