JP7841757B2 - Ｔ型カルシウムチャネル調節因子及びその使用方法 - Google Patents

Ｔ型カルシウムチャネル調節因子及びその使用方法

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Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年１１月９日に出願された米国仮特許出願第６３／１１１，３５８号、２０２０年１１月９日に出願された米国仮特許出願第６３／１１１，３６１号、及び２０２１年２月１７日に出願された米国仮特許出願第６３／１５０，３９７号の優先権及び利益を主張するものであり、これらの各々は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本開示は、概して、Ｔ型カルシウムチャネルを選択的に調節する化合物に関し、より具体的には、例えば、Ｔ型カルシウムチャネル調節因子として作用するよう設計された重水素濃縮化合物に関する。
Ｔ型カルシウムチャネルは、細胞内へのカルシウムの流入を仲介する低電位活性化イオンチャネルである。これらのイオンチャネルの異常機能は、精神障害（例えば、気分障害（例えば、大うつ病性障害））、疼痛、振戦（例えば、本態性振戦）、てんかん、又はてんかん症候群（例えば、欠神発作及び若年性ミオクローヌスてんかん）を含む、いくつかの疾患又は状態と関連している。したがって、哺乳類においてＴ型カルシウムチャネルを選択的に調節する化合物は、このような疾患の治療において有用であり得る。
本明細書において、例えば、Ｔ型カルシウムチャネル調節因子として作用するよう設計された重水素濃縮化合物が提供される。特に本開示は、以下の式を有するＴ型カルシウムチャネル調節因子の重水素濃縮化合物を提供する。
本明細書に記載されるように、このＴ型カルシウムチャネル阻害剤の重水素化は、代謝クリアランスに重大な影響を与えることができる。驚くべきことに、本明細書に記載の重水素化化合物のいくつかは、非重水素化化合物と比較して、代謝安定性の顕著な向上を示す。代謝クリアランスはしばしば改善された生物学的利用能につながるため、重水素化化合物は、非重水素化化合物と比較して生物学的利用能が改善することが期待される。
式（Ｉ）の重水素濃縮化合物は、天然に存在するレベルを上回る重水素レベルを有する化合物を含む。
したがって、一態様では、本明細書で提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、
又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ６、及びＲ７の各々は独立して、水素又は重水素であり、
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５の各々は、－Ｃ（Ｒａ）３であり、各Ｒａは独立して、水素又は重水素であり、
ｎは、０～９から選択される整数であり、
ｍは、０～３から選択される整数であり、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ６、Ｒ７、及びＲａのうちの少なくとも１つは重水素であるが、ただし化合物が、
又はその薬学的に許容される塩ではない。
また、本明細書では、式（Ｉ）の重水素濃縮化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物も記載される。医薬組成物は、その天然存在量よりも多い式（Ｉ）の重水素濃縮化合物の存在を必要とする。
別の態様では、本明細書では、式（Ｉ）の化合物、
又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む医薬組成物が提供され、式中、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ６、及びＲ７の各々は独立して、水素又は重水素であり、
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５の各々は、－Ｃ（Ｒａ）３であり、各Ｒａは独立して、水素又は重水素であり、
ｎは、０～９から選択される整数であり、
ｍは、０～３から選択される整数であり、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ６、Ｒ７、及びＲａのうちの少なくとも１つは、重水素である。
本明細書の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）は、精神障害（例えば、気分障害（例えば、大うつ病性障害））、疼痛、振戦（例えば、本態性振戦）、発作（例えば、欠神発作）、てんかん、又はてんかん症候群（例えば、若年性ミオクローヌスてんかん）などのＴ型カルシウムチャネルの異常な機能と関連する疾患又は状態を防止及び／又は治療するのに有用であると考えられている。本発明は、Ｔ型カルシウムチャネルの機能を調節する方法を更に含む。
一態様では、本明細書では、神経障害の治療を必要とする対象においてそれを行う方法を提供し、方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物、
又はその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含み、式中、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ６、及びＲ７の各々は独立して、水素又は重水素であり、
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５の各々は、－Ｃ（Ｒａ）３であり、各Ｒａは独立して、水素又は重水素であり、
ｎは、０～９から選択される整数であり、
ｍは、０～３から選択される整数であり、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ６、Ｒ７、及びＲａのうちの少なくとも１つは、重水素である。
別の態様では、本明細書では、精神障害（例えば、気分障害（例えば、大うつ病性障害））の治療を必要とする対象においてそれを行う方法を提供し、方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物、
又はその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含み、式中、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ６、及びＲ７の各々は独立して、水素又は重水素であり、
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５の各々は、－Ｃ（Ｒａ）３であり、各Ｒａは独立して、水素又は重水素であり、
ｎは、０～９から選択される整数であり、
ｍは、０～３から選択される整数であり、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ６、Ｒ７、及びＲａのうちの少なくとも１つは、重水素である。
一態様では、本明細書では、疼痛の治療を必要とする対象においてそれを行う方法を提供し、方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物、
又はその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含み、式中、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ６、及びＲ７の各々は独立して、水素又は重水素であり、
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５の各々は、－Ｃ（Ｒａ）３であり、各Ｒａは独立して、水素又は重水素であり、
ｎは、０～９から選択される整数であり、
ｍは、０～３から選択される整数であり、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ６、Ｒ７、及びＲａのうちの少なくとも１つは、重水素である。
一態様では、本明細書では、振戦（例えば、本態性振戦）の治療を必要とする対象においてそれを行う方法を提供し、方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物、
又はその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含み、式中、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ６、及びＲ７の各々は独立して、水素又は重水素であり、
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５の各々は、－Ｃ（Ｒａ）３であり、各Ｒａは独立して、水素又は重水素であり、
ｎは、０～９から選択される整数であり、
ｍは、０～３から選択される整数であり、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ６、Ｒ７、及びＲａのうちの少なくとも１つは、重水素である。
一態様では、本明細書では、発作（例えば、欠伸発作）の治療を必要とする対象においてそれを行う方法を提供し、方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物、
又はその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含み、式中、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ６、及びＲ７の各々は独立して、水素又は重水素であり、
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５の各々は、－Ｃ（Ｒａ）３であり、各Ｒａは独立して、水素又は重水素であり、
ｎは、０～９から選択される整数であり、
ｍは、０～３から選択される整数であり、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ６、Ｒ７、及びＲａのうちの少なくとも１つは、重水素である。
一態様では、本明細書では、てんかん又はてんかん症候群（例えば、若年性ミオクローヌスてんかん）の治療を必要とする対象においてそれを行う方法を提供し、方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物、
又はその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含み、式中、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ６、及びＲ７の各々は独立して、水素又は重水素であり、
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５の各々は、－Ｃ（Ｒａ）３であり、各Ｒａは独立して、水素又は重水素であり、
ｎは、０～９から選択される整数であり、
ｍは、０～３から選択される整数であり、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ６、Ｒ７、及びＲａのうちの少なくとも１つは、重水素である。
他の目的及び利点は、以下の発明を実施するための形態、実施例、及び特許請求の範囲を考慮することにより、当業者には明らかになるであろう。
概して本明細書に記載されるように、本発明は、重水素濃縮化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）と薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物、及びＴ型カルシウムチャネルの異常機能に関連する疾患又は状態、例えば、精神障害（例えば、気分障害（例えば、大うつ病性障害））、疼痛、振戦（例えば、本態性振戦）、発作（例えば、欠伸発作）、てんかん、又はてんかん症候群（例えば、若年性ミオクローヌスてんかん）を防止及び／又は治療する方法を提供する。また、振戦（例えば、本態性振戦、パーキンソン病性振戦、又は小脳性振戦）、又はてんかん若しくはてんかん症候群（例えば、欠神発作、若年性ミオクローヌスてんかん、又は遺伝性てんかん）を治療するための方法が提示される。また、気分障害（例えば、うつ病、大うつ病性障害、気分変調性障害（例えば、軽度のうつ病）、双極性障害（例えば、Ｉ及び／又はＩＩ）、不安障害（例えば、全般不安障害（ＧＡＤ）、社交不安障害）、ストレス、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、及び／又は強迫性障害（例えば、強迫神経症（ＯＣＤ））を治療するための方法が提示される。また、Ｔ型カルシウムチャネルの機能を調節し、その有効性を増強するのに有用である方法が提示される。また、疼痛（例えば、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、侵害受容性疼痛、中枢性疼痛、例えば、視床痛、又は片頭痛）を治療するための方法が提示される。運動失調症（例えば、脊髄小脳失調症、又はＣＡＣＮＡ１Ｇ変異を有する脊髄小脳失調症）を治療するための方法が提示される。また、耳鳴を治療する方法が提示される。また、覚醒障害を治療するための方法が提示される。
定義
化学的定義
特定の官能基及び化学用語の定義は、以下でより詳細に説明される。化学元素は、ｔｈｅ Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈＥｄ．の表紙裏に従って特定され、特定の官能基は、一般に同書に記載されるように定義される。更に、有機化学の一般原則、並びに特定の機能的部分及び反応性は、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，１９９９、Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１、Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８９、及びＣａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ Ｍｏｄｅｒｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７に記載されている。
重水素（Ｄ又は２Ｈ）は、水素の安定した、非放射性水素同位体であり、原子量２．０１４４を有する。水素は、同位体１Ｈ（水素又はプロチウム）、Ｄ（２Ｈ又は重水素）、及びＴ（３Ｈ又はトリチウム）の混合物として自然に発生する。重水素の天然存在量は、０．０１５％である。当業者であれば、Ｈ原子を有する全ての化合物において、Ｈ原子は、実際にはＨ及びＤの混合物を表し、約０．０１５％がＤであることを認識する。したがって、その天然存在量の０．０１５％より大きく濃縮されている重水素のレベルを有する化合物は、非天然とみなされ、結果として、それらの非濃縮の対応物よりも新規であると考えられるべきである。
化合物の代謝特性における重水素修飾の影響は、重水素原子が既知の代謝部位に混入されている場合でも、予測不可能である。重水素化化合物を実際に調製して試験することによってのみ、代謝速度が、その非重水素化化合物の代謝速度と異なるかどうか、どのように異なるかを判断することができる。例えば、Ｆｕｋｕｔｏ ｅｔ ａｌ．（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１，３４，２８７１－７６）を参照されたい。多くの化合物は、代謝が可能な複数の部位を有する。重水素置換が必要とされる部位、及び代謝に及ぼす影響を見るために必要な重水素化の程度は、ある場合は化合物ごとに異なるであろう。
別段の記載がない限り、位置が具体的に「Ｈ」又は「水素」と指定される場合、その位置は、その天然存在量の同位体組成で水素を有するものと理解される。また、別段の記載がない限り、位置が具体的に「Ｄ」又は「重水素」と指定される場合、その位置は、重水素の天然存在量の少なくとも３０００倍多い存在量、すなわち０．０１５％で重水素を有すると理解される（すなわち、用語「Ｄ」又は「重水素」は、少なくとも４５％の重水素の混入を示す）。
本明細書で使用される場合、用語「同位体濃縮係数」は、本発明の化合物中の特定の位置でのＤの同位体存在量と、その同位体の天然存在量との間の比を意味する。
化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）中に存在する重水素の量を増加させることを「重水素濃縮」と呼び、このような化合物を「重水素濃縮」化合物と呼ぶ。特に言及されていない場合は、濃縮のパーセンテージは、化合物中に存在する重水素のパーセンテージを指す。
他の実施形態では、本発明の化合物は、化合物上の重水素化の可能性のある部位で指定される部位に存在する各重水素について、少なくとも３５００（５２．５．％重水素混入）、少なくとも４０００（６０％重水素混入）、少なくとも４５００（重水素混入６７．５％）、少なくとも５０００（７５％重水素混入）、少なくとも５５００（８２．５％重水素混入）、少なくとも６０００（９０％重水素混入）、少なくとも６４６６．７（９７％重水素混入）、少なくとも６６３３．３（９９．５％重水素混入）の同位体濃縮係数を有する。重水素化部位として指定される部位に存在する各重水素の同位体濃縮係数は、他の重水素化部位とは独立していることが理解される。例えば、化合物上に２つの重水素化部位がある場合、１つの部位は５２．５％で重水素化され、他方は７５％で重水素化され得る。得られる化合物は、同位体濃縮係数が少なくとも３５００（５２．５％）である化合物であると考えられる。
重水素の天然存在量が約０．０１５％であるため、本明細書に記載の天然に存在する化合物、例えば式（Ｉ）の化合物６，６６７個に約１個は、本明細書に記載の１つの天然に存在する化合物、例えば１つの重水素が存在する式（Ｉ）の化合物を有することが予想される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物、例えば式（Ｉ）の化合物は、本明細書に記載の天然に存在する化合物、例えば式（Ｉ）の化合物中に存在する重水素濃縮量よりも多い、重水素濃縮量を含む。
存在する重水素の量に対して与えられた全てのパーセンテージは、モルパーセントである。
実験室では、実験室規模の量（例えば、ミリグラム以上）の化合物の任意の１つの部位で１００％の重水素化を達成することは困難であり得る。１００％の重水素化が列挙されているか、又は重水素原子が構造内に具体的に示されている場合、水素のわずかなパーセンテージがまだ存在している可能性があると想定される。重水素濃縮は、プロトンを重水素と交換するか、又は濃縮された出発物質を使用して分子を合成することによって達成することができる。
また、本明細書に記載の重水素濃縮化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物の単離又は精製も本明細書に記載される。本明細書に記載される単離又は精製された重水素濃縮化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物は、天然に存在するレベルを超えている。
本明細書に記載の化合物は、１つ以上の不斉中心を含み得、したがって、様々な異性体、例えば、エナンチオマー及び／又はジアステレオマーの形態で存在し得る。例えば、本明細書に記載の化合物は、個々のエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは幾何異性体の形態であることも、ラセミ混合物及び１つ以上の立体異性体に富む混合物を含む立体異性体の混合物の形態であることもできる。異性体は、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、並びにキラル塩の形成及び結晶化を含む、当業者に既知の方法によって混合物から単離することができ、又は好ましい異性体を不斉合成によって調製することができる。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１）、Ｗｉｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３３：２７２５（１９７７）、Ｅｌｉｅｌ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）、及びＷｉｌｅｎ，Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ，ＩＮ １９７２）を参照されたい。加えて、発明は、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体としての、あるいは様々な異性体の混合物としての、本明細書に記載の化合物を包含する。
本明細書で使用される場合、純粋なエナンチオマー化合物は、化合物の他のエナンチオマー又は立体異性体を実質的に含まない（すなわち、エナンチオマー過剰）。言い換えれば、化合物の「Ｓ」形態は、化合物の「Ｒ」形態を実質的に含まず、このため、「Ｒ」形態のエナンチオマー過剰である。用語「エナンチオマー的に純粋な」又は「純粋なエナンチオマー」は、化合物が、７５重量％超、８０重量％超、８５重量％超、９０重量％超、９１重量％超、９２重量％超、９３重量％超、９４重量％超、９５重量％超、９６重量％超、９７重量％超、９８重量％超、９８．５重量％超、９９重量％超、９９．２重量％超、９９．５重量％超、９９．６重量％超、９９．７重量％超、９９．８重量％超、又は９９．９重量％超のエナンチオマーを含むことを意味する。ある特定の実施形態では、重量は、化合物の全てのエナンチオマー又は立体異性体の総重量に基づく。
本明細書に提供される組成物では、エナンチオマー的に純粋な化合物は、他の活性又は不活性成分とともに存在し得る。例えば、エナンチオマー的に純粋なＲ化合物を含む医薬組成物は、例えば、約９０％の賦形剤及び約１０％のエナンチオマー的に純粋なＲ化合物を含み得る。特定の実施形態では、このような組成物中のエナンチオマー的に純粋なＲ化合物は、例えば、化合物の総重量に対し、少なくとも約９５重量％のＲ化合物、及び多くとも約５重量％のＳ化合物を含み得る。例えば、エナンチオマー的に純粋なＳ化合物を含む医薬組成物は、例えば、約９０％の賦形剤及び約１０％のエナンチオマー的に純粋なＳ化合物を含み得る。特定の実施形態では、このような組成物中のエナンチオマー的に純粋なＳ化合物は、例えば、化合物の総重量に対し、少なくとも約９５重量％のＳ化合物、及び多くとも約５重量％のＲ化合物を含み得る。特定の実施形態では、有効成分は、賦形剤又は担体をほとんど又は全く含まずに製剤化され得る。
本明細書に記載の化合物はまた、１つ以上の同位体置換を含み得る。例えば、Ｈは、１Ｈ、２Ｈ（Ｄ又は重水素）、及び３Ｈ（Ｔ又はトリチウム）を含む任意の同位体であってもよい、Ｃは、１２Ｃ、１３Ｃ、及び１４Ｃを含む任意の同位体であってもよい、Ｏは、１６Ｏ及び１８Ｏを含む、任意の同位体であってもよい、などである。
他の定義
冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、本明細書では、冠詞の文法上の対象のうちの１つ又は２つ以上（すなわち、少なくとも１つ）を指すために使用され得る。例として、「類似体（ａｎ ａｎａｌｏｇｕｅ）」は、１つの類似体又は２つ以上の類似体を意味する。
用語「薬学的に許容される塩」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激性、アレルギー応答などを伴わずにヒト及び下等動物の組織と接触させて使用するのに好適であり、妥当な利益／リスク比に見合った塩を指す。薬学的に許容される塩は、当該技術分野において周知である。例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．は、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６：１－１９で薬学的に許容される塩について詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩としては、好適な無機及び有機の酸及び塩基から誘導されるものが挙げられる。薬学的に許容される非毒性酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及び過塩素酸などの無機酸と形成される、又は酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、若しくはマロン酸などの有機酸と形成される、あるいはイオン交換などの当該技術分野において使用される他の方法を使用することによって、形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。
本明細書で使用される場合、投与が企図される「対象」としては、限定されないが、ヒト（すなわち、任意の年齢群、例えば、小児対象（例えば、乳児、小児、青年）、又は成人対象（例えば、若年成人、中年成人、又は高齢成人）の男性又は女性）、並びに／又は非ヒト動物、例えば、霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、げっ歯類、ネコ、及び／若しくはイヌなどの哺乳類が挙げられる。特定の実施形態では、対象は、ヒトである。ある特定の実施形態では、対象は、非ヒト動物である。用語「ヒト」、「患者」、及び「対象」は、本明細書で互換的に使用される。
疾患、障害、及び状態は、本明細書で互換的に使用される。
本明細書で使用される場合、別段指定されない限り、用語「治療する」、「治療すること」、及び「治療」は、対象が指定された疾患、障害、又は状態に罹患している間に生じる、疾患、障害、若しくは状態の重症度を低減するか、又は疾患、障害、若しくは状態の進行を妨害するか若しくは遅らせる作用（「療法的処置」もまた）を企図する。
概して、化合物の「有効量」は、所望の生物学的応答を誘発するのに十分な量を指す。当業者には理解されるであろうように、本発明の化合物の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、化合物の薬物動態、治療される疾患、投与方式、並びに対象の年齢、体重、健康、及び状態などの要因に応じて変動し得る。
本明細書で使用される場合、かつ別段指定されない限り、化合物の「治療有効量」は、疾患、障害、若しくは状態の治療に治療的利点を提供するか、又は疾患、障害、若しくは状態に関連する１つ以上の症状を遅延させる又は最小限に抑えるのに十分な量である。化合物の治療有効量は、疾患、障害、又は状態の治療に治療的利点を提供する、単独での、又は他の療法と組み合わせた治療薬の量を意味する。用語「治療有効量」は、全体的な療法を改善するか、疾患若しくは状態の症状若しくは原因を低減若しくは回避するか、又は別の治療薬の治療効果を増強する量を包含し得る。
代替的な実施形態では、本発明は、対象が指定された疾患、障害、又は状態に罹患し始める前に、予防剤として、本発明の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又はその薬学的に許容される組成物を投与することを企図する。本明細書で使用される場合、「予防的治療」は、対象が指定された疾患、障害、又は状態に罹患し始める前に生じる作用を企図する。本明細書で使用される場合、かつ別途指定されない限り、化合物の「予防的有効量」は、疾患、障害、若しくは状態、又は疾患、障害、若しくは状態に関連する１つ以上の症状を防止するか、又はその再発を防止するのに十分な量である。化合物の予防的有効量は、単独での、又は他の薬剤と組み合わせて、疾患、障害、又は状態の防止に予防的な利点を提供する治療薬の量を意味する。用語「予防的有効量」は、全体的な予防を改善するか、又は別の予防剤の予防的効力を増強する量を包含し得る。
本明細書で使用される場合、用語「難治性」は、療法若しくは治療に容易に屈しないか若しくは応答しない、又は療法若しくは治療によって制御されない、疾患、障害、又は状態を指す。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される疾患、障害、又は状態は、難治性（例えば、難治性てんかん又は難治性欠神発作）であり、標準療法又は治療に応答しない。
化合物
一態様では、本明細書では、式（Ｉ）の化合物、
又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ６、及びＲ７の各々は独立して、水素又は重水素であり、
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５の各々は、－Ｃ（Ｒａ）３であり、各Ｒａは独立して、水素又は重水素であり、
ｎは、０～９から選択される整数であり、
ｍは、０～３から選択される整数であり、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ６、Ｒ７、及びＲａのうちの少なくとも１つは重水素であるが、ただし化合物が、
又はその薬学的に許容される塩ではない。
いくつかの実施形態では、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、及びＲ２ｂのうちの少なくとも１つは、重水素である。他の実施形態では、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、及びＲ２ｂは、水素である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、重水素である。他の実施形態では、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、水素である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、重水素である。他の実施形態では、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、水素である。
いくつかの実施形態では、Ｒａの少なくとも１つは、重水素である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－ＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ３は、－ＣＤ３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ４は、－ＣＤ３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－ＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ５は、－ＣＤ３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、－ＣＤ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ５は、－ＣＤ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、－ＣＤ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、－ＣＤ３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、重水素である。
いくつかの実施形態では、ｎは、０である。いくつかの実施形態では、ｎは、１～９から選択される整数である。いくつかの実施形態では、ｎは、２である。いくつかの実施形態では、ｎは、４である。いくつかの実施形態では、ｎは、６である。いくつかの実施形態では、ｎは、８である。いくつかの実施形態では、ｎは、９である。
いくつかの実施形態では、ｎは、１～９から選択される整数であり、Ｒ６は、重水素である。
いくつかの実施形態では、ｎは、１であり、Ｒ６は、重水素である。いくつかの実施形態では、ｎは、２であり、Ｒ６は、重水素である。いくつかの実施形態では、ｎは、４であり、Ｒ６は、重水素である。いくつかの実施形態では、ｎは、６であり、Ｒ６は、重水素である。いくつかの実施形態では、ｎは、８であり、Ｒ６は、重水素である。いくつかの実施形態では、ｎは、９であり、Ｒ６は、重水素である。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、重水素である。
いくつかの実施形態では、ｍは、１、２、又は３である。いくつかの実施形態では、ｍは、１である。いくつかの実施形態では、ｍは、２である。いくつかの実施形態では、ｍは、３である。他の実施形態では、ｍは、０である。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、以下からなる群から選択される化合物、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、及び
、
又はその薬学的に許容される塩である。
驚くべきことに、ピペリジンコアの、窒素原子に隣接する炭素原子の一方又は両方での重水素化は、非重水素化化合物と比較して、代謝安定性を著しく改善させることが見出された。一実施形態では、本開示は、以下の化合物の重水素化類似体、
又はその薬学的に許容される塩を提供し、ピペリジン環上の窒素に隣接する炭素原子のうちの少なくとも１つが、１つ又は２つの重水素原子で置換されている。そのような一実施形態では、ピペリジン環上の窒素に隣接する両方の炭素原子が、１つ又は２つの重水素原子で置換されている。別の実施形態では、ピペリジン環上の窒素に隣接する両方の炭素原子は、２つの重水素原子で各々置換される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－Ａ）の化合物、
又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、及びｍは、式（Ｉ）に対して本明細書に定義されるとおりであり、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、及びＲ６ｄのうちの少なくとも１つは、重水素であり、
Ｒ６ｅ、Ｒ６ｆ、Ｒ６ｇ、Ｒ６ｈの各々は独立して、水素又は重水素である。
いくつかの変形では、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、及びＲ６ｄのうちの１つ、２つ、３つ、又は４つ全てが、重水素である。いくつかの変形では、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、水素であり、Ｒ６ｃ及びＲ６ｄは、重水素である。いくつかの変形では、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、重水素であり、及びＲ６ｃ及びＲ６ｄは、水素である。他の変形では、Ｒ６ａ及びＲ６ｃは、重水素であり、Ｒ６ｂ及びＲ６ｄは、水素である。
いくつかの実施形態では、化合物は、以下からなる群、
、
、
、
、
、
、及び
、
又はその薬学的に許容される塩から選択される。
医薬組成物及び投与経路
別の態様では、本明細書では、式（Ｉ）の化合物、
又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む医薬組成物が提供され、式中、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ６、及びＲ７の各々は独立して、水素又は重水素であり、
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５の各々は、－Ｃ（Ｒａ）３であり、各Ｒａは独立して、水素又は重水素であり、
ｎは、０～９から選択される整数であり、
ｍは、０～３から選択される整数であり、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ６、Ｒ７、及びＲａのうちの少なくとも１つは、重水素である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、及びＲ２ｂのうちの少なくとも１つは、重水素である。他の実施形態では、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、及びＲ２ｂは、水素である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、重水素である。他の実施形態では、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、水素である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、重水素である。他の実施形態では、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、水素である。
いくつかの実施形態では、Ｒａの少なくとも１つは、重水素である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－ＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ３は、－ＣＤ３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ４は、－ＣＤ３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－ＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ５は、－ＣＤ３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、－ＣＤ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ５は、－ＣＤ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、－ＣＤ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、－ＣＤ３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、重水素である。
いくつかの実施形態では、ｎは、０である。いくつかの実施形態では、ｎは、１～９から選択される整数である。いくつかの実施形態では、ｎは、２である。いくつかの実施形態では、ｎは、４である。いくつかの実施形態では、ｎは、６である。いくつかの実施形態では、ｎは、８である。いくつかの実施形態では、ｎは、９である。
いくつかの実施形態では、ｎは、１～９から選択される整数であり、Ｒ６は、重水素である。
いくつかの実施形態では、ｎは、１であり、Ｒ６は、重水素である。いくつかの実施形態では、ｎは、２であり、Ｒ６は、重水素である。いくつかの実施形態では、ｎは、４であり、Ｒ６は、重水素である。いくつかの実施形態では、ｎは、６であり、Ｒ６は、重水素である。いくつかの実施形態では、ｎは、８であり、Ｒ６は、重水素である。いくつかの実施形態では、ｎは、９であり、Ｒ６は、重水素である。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、重水素である。
いくつかの実施形態では、ｍは、１、２、又は３である。いくつかの実施形態では、ｍは、１である。いくつかの実施形態では、ｍは、２である。いくつかの実施形態では、ｍは、３である。他の実施形態では、ｍは、０である。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、以下からなる群から選択される化合物、
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、
、
、
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、
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、
、
、
、
、
、
、
、
、
、及び
、
又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む医薬組成物である。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、薬学的に許容される賦形剤を含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、有効量の有効成分を含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、治療有効量の有効成分を含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、予防有効量の有効成分を含む。
本発明は、有効成分として、本明細書に記載の化合物（例えば式（Ｉ）の化合物）又はその薬学的に許容される塩、並びに１つ以上の薬学的に許容される賦形剤、不活性固体希釈剤及びフィラーを含む担体、滅菌水溶液及び様々な有機溶媒を含む希釈剤、透過促進剤、可溶化剤及びアジュバントを含有する医薬組成物を提供する。医薬組成物は、単独で投与しても、他の治療薬と組み合わせて投与してもよい。このような組成物は、当該医薬技術分野で周知の様式で調製される（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．１７ｔｈ Ｅｄ．（１９８５）、及びＭｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．３ｒｄ Ｅｄ．（Ｇ．Ｓ．Ｂａｎｋｅｒ ＆ Ｃ．Ｔ．Ｒｈｏｄｅｓ，Ｅｄｓ．を参照されたい）。
医薬組成物は、例えば、直腸、口腔、鼻腔内、及び経皮経路を含む、動脈内注射、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所によって、吸入剤として、又は例えば、ステント、又は動脈挿入円筒形ポリマーなどの含浸若しくはコーティングされたデバイスを介して、参照により組み込まれるそれらの特許及び特許出願に記載のものと同様の有用性を有する、薬剤の許容される投与方式のうちのいずれかによって、単回又は複数回用量のいずれで投与してもよい。
投与のための一方式は、非経口、特に注射によるものである。本発明の新規組成物が注射による投与のために組み込まれ得る形態は、水性若しくは油性懸濁液、又はゴマ油、トウモロコシ油、綿実油、若しくはピーナッツ油を含むエマルション、並びにエリキシル剤、マンニトール、デキストロース、又は滅菌水溶液、及び同様の薬学的ビヒクルを含む。生理食塩水中の水溶液も従来注射に使用されているが、本発明との関連ではあまり好ましくない。また、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど（及びそれらの好適な混合物）、シクロデキストリン誘導体、及び植物油を用いてもよい。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散液の場合は必要な粒径を維持することによって、及び界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物作用の防止は、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどの様々な抗菌剤及び抗真菌剤によってもたらされ得る。
滅菌注射用溶液は、必要に応じて、上に列挙される様々な他の成分を含む適切な溶媒中に、必要な量の本発明による化合物を組み込み、その後濾過滅菌することによって調製される。概して、分散液は、基本的な分散媒及び上に列挙されるものからの必要とされる他の成分とを含有する滅菌ビヒクル中に、様々な滅菌された有効成分を組み込むことによって調製される。滅菌注射用溶液を調製するための滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は、予め滅菌濾過したその滅菌溶液から有効成分及び任意の追加の所望の成分の粉末を得る真空乾燥及び凍結乾燥技術である。
経口投与は、本発明による化合物の投与のための別の経路である。投与は、カプセル又は腸溶性コーティング錠剤などを介してもよい。本明細書に記載の少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物の作製では、有効成分は、通常、賦形剤によって希釈され、かつ／又はカプセル、小袋、紙、若しくは他の容器の形態であり得る担体内に封入される。賦形剤が希釈剤として機能する場合、賦形剤は、有効成分のためのビヒクル、担体、又は媒体として作用する（上述のような）固体、半固体、又は液体材料の形態であり得る。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、粉末、舐剤、小袋、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液、エマルション、溶液、シロップ、エアロゾル（固体として又は液体媒体中）、例えば、最大１０重量％の活性化合物を含有する軟膏、軟質及び硬質ゼラチンカプセル、滅菌注射用溶液、並びに滅菌包装粉末の形態であり得る。
好適な賦形剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップ、及びメチルセルロースが挙げられる。製剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウム、及び鉱油などの滑剤、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、メチル及びプロピルヒドロキシ－安息香酸塩などの保存剤、甘味剤、香味剤を更に含むことができる。
本発明の組成物は、当該技術分野において既知の手順を用いることによって患者に投与した後に、有効成分の迅速な、持続的、又は遅延放出を提供するように製剤化され得る。経口投与のための制御放出薬物送達システムとしては、浸透圧ポンプシステム、及びポリマーコーティングされたリザーバ又は薬物ポリマーマトリックス製剤を含有する溶解システムが挙げられる。制御放出システムの例は、米国特許第３，８４５，７７０号、同第４，３２６，５２５号、同第４，９０２，５１４号、及び同第５，６１６，３４５号に記載されている。本発明の方法での使用のための別の製剤は、経皮送達デバイス（「パッチ」）を用いる。このような経皮パッチは、制御された量で本発明の化合物の連続的又は不連続的な注入を提供するために使用され得る。医薬品を送達するための経皮パッチの構成及び使用は、当該技術分野において周知である。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号、同第４，９９２，４４５号、及び同第５，００１，１３９号を参照されたい。このようなパッチは、医薬品の継続的、パルス的、又はオンデマンド送達のために構築され得る。
組成物は、好ましくは、単位剤形で製剤化される。用語「単位剤形」は、ヒト対象及び他の哺乳動物用の単位投薬量として好適な物理的に個別の単位を指し、各単位は、好適な薬学的賦形剤（例えば、錠剤、カプセル、アンプル）に関連して、所望の療法的効果を生じるように計算された既定量の活性物質を含有する。化合物は、概して、薬学的有効量で投与される。好ましくは、経口投与では、各投薬量単位は、１ｍｇ～２ｇの本明細書に記載の化合物を含有し、非経口投与では、好ましくは０．１～７００ｍｇの本明細書に記載の化合物化合物を含有する。しかしながら、実際に投与される化合物の量は、通常、治療される状態、選択される投与経路、投与される実際の化合物及びその相対的活性、個々の患者の年齢、体重、及び応答、患者の症状の重症度などを含む関連状況を鑑みて、医師によって決定されるであろうことが理解されるであろう。
錠剤などの固体組成物を調製するために、主要有効成分を薬学的賦形剤と混合して、本発明の化合物の均一な混合物を含有する固体予備処方組成物を形成する。これらの予備処方組成物が均質であると言及する場合、有効成分は、組成物全体に均一に分散され、それによって組成物が、錠剤、丸剤、及びカプセルなどの等しく有効な単位剤形に容易に細分され得ることを意味する。
本発明の錠剤又は丸剤は、持続性作用の利点を生じる剤形を提供するか、又は胃の酸性状態から保護するために、コーティング又は他の方法で配合され得る。例えば、錠剤又は丸剤は、内側投薬構成成分及び外側投薬構成成分を含むことができ、後者は前者を覆う外被の形態である。２つの構成成分は、胃での崩壊に耐え、かつ内側構成成分が無傷で十二指腸を通るか、又は遅延放出されることを可能にするように機能する、腸溶層によって分離され得る。そのような腸溶層又はコーティングには、多様な材料が使用され得、そのような材料としては、多くのポリマー酸、並びにポリマー酸とセラック、セチルアルコール、及び酢酸セルロースなどの材料との混合物が挙げられる。
吸入又は吹送用の組成物は、薬学的に許容される水性溶媒もしく有機溶媒、又はそれらの混合物中の溶液及び懸濁液、並びに粉末を含む。液体又は固体組成物は、上記のような好適な薬学的に許容される賦形剤を含有してもよい。好ましくは、組成物は、局所又は全身的効果のために経口又は経鼻呼吸経路によって投与される。好ましくは薬学的に許容される溶媒中にある組成物は、不活性ガスの使用によって噴霧されてもよい。噴霧される溶液は、噴霧デバイスから直接吸入されてもよく、又は噴霧デバイスは、フェイスマスクテント若しくは間欠的陽圧呼吸器に装着されてもよい。溶液、懸濁液、又は粉末組成物は、適切な様式で製剤を送達するデバイスから、好ましくは経口又は経鼻投与され得る。
いくつかの実施形態では、開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体と、を含む医薬組成物。
治療方法
てんかん及びてんかん症候群
本明細書に記載の化合物及び組成物は、てんかん及びてんかん症候群の治療において有用である。てんかんは、脳内の神経細胞活性が妨げられ、これにより、異常な動き、普通でない行動、感覚及び時に意識喪失の期間として現れ得る発作を引き起こす、ＣＮＳ障害である。発作症状は、数秒間の単なる無表情の凝視から、発作中の腕又は脚の反復性攣縮まで、非常に大きく異なる。
てんかんは、全般発作又は部分発作若しくは焦点発作を含み得る。脳の全ての領域が、全般発作に関与する。全般発作を経験している人は、叫ぶか、又は幾らかの音を立て、数秒間～１分程度硬直した後、手足の律動的な動きを有する場合がある。目は一般的に開いており、人は、呼吸していないように見え、実際に青くなる場合がある。意識は、徐々に戻り、人は、数分間～数時間混乱する場合もある。以下が、主要なタイプの全般発作である：強直間代性発作、強直性発作、間代性発作、ミオクローヌス発作、ミオクローヌス強直間代性発作、ミオクローヌス脱力発作、脱力発作、及び欠神（定型、非定型、ミオクローヌス、眼瞼ミオクローヌス）発作、並びにてんかん性スパズム。部分又は焦点発作では、脳の一部のみが関与するため、身体の一部のみが影響を受ける。異常な電気的活動を有する脳の部分に応じて、症状は異なり得る。
本明細書に記載されるてんかんは、全般発作、部分発作、複雑部分発作（例えば、脳の一部のみが関与するが、意識が損なわれている発作）、強直間代性発作、間代性発作、強直性発作、難治性発作、てんかん重積、欠神発作、熱性発作、又は側頭葉てんかんを含む。
本明細書に記載される化合物及び組成物はまた、てんかん症候群の治療において有用であり得る。てんかんのいくつかの態様によって少なくとも部分的に引き起こされたびまん性脳機能障害を伴う重度の症候群はまた、てんかん性脳症とも呼ばれる。これらは、治療に抵抗性である頻繁な発作、及び重度の認知機能障害、例えば、ウエスト症候群と関連する。
いくつかの実施形態では、てんかん症候群は、てんかん性脳症、ドラベ症候群、アンジェルマン症候群、ＣＤＫＬ５障害、前頭葉てんかん、点頭てんかん、ウエスト症候群、若年性ミオクローヌスてんかん、ランドウ・クレフナー症候群、レノックス・ガストー症候群、大田原症候群、ＰＣＤＨ１９てんかん、又はＧｌｕｔ１欠損症を含む。いくつかの実施形態では、てんかん症候群は、小児欠神てんかん（ＣＡＥ）である。いくつかの実施形態では、てんかん症候群は、若年性欠神てんかん（ＪＡＥ）である。いくつかの実施形態では、てんかん症候群は、レノックス・ガストー症候群である。いくつかの実施形態では、てんかん症候群は、ＳＬＣ６Ａ１てんかん性脳症である。いくつかの実施形態では、てんかん症候群は、Ｔ型カルシウムチャネルをコードする遺伝子の変異（例えば、遺伝性全般てんかん（ＧＧＥ）についてＣＡＣＮＡ１Ｇ、ＥＥＦ１Ａ２、及びＧＡＢＲＧ２、並びに非後天的焦点てんかん（ＮＡＦＥ）についてＬＧＩ１、ＴＲＩＭ３、及びＧＡＢＲＧ２）と関連する。Ａｍ Ｊ Ｈｕｍ Ｇｅｎｅｔ．２０１９ Ａｕｇ １；１０５（２）：２６７－２８。いくつかの実施形態では、てんかん症候群は、ドーゼ症候群又はミオクローヌス失立てんかんである。いくつかの実施形態では、てんかん症候群は、睡眠期持続性棘徐波（ＣＳＷＳ）を伴うてんかん性脳症である。いくつかの実施形態では、てんかん症候群は、ランドウ・クレフナー症候群（ＬＫＳ）である。いくつかの実施形態では、てんかん症候群は、ジーボンス症候群である。
欠神発作
欠神発作は、特発性全般てんかん（ＩＧＥ）を有する患者における最も一般的な発作タイプの１つである（Ｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ ２０００）。欠神発作は、意識消失及び応答性消失の突然発症を特徴とする比較的短い非痙攣性発作で、通常１０～３０秒間持続し、発作後錯乱なしに正常な意識に迅速に戻る。発作は、付随するＥＥＧ記録において、全般性の１～６Ｈｚ（例えば、３Ｈｚ）棘波放電の突然発生及び消失により特徴付けられる。欠神発作は、しばしば、１日に複数回生じ、学習及び心理社会的機能を中断させ、意識喪失の頻繁な発症のため、傷害のリスクを呈する。典型的には、欠神発作は、幼児期に始まり、１０代後半までに寛解する。しかしながら、少数の患者において、それらは、しばしば、薬物抵抗性である成人期まで持続し、全般強直間代性てんかん発作などの他のてんかん発作タイプを伴う場合がある。これらの成人患者では、欠神発作は、特に、通常、高度に身体障害性であり、罹患者が意識喪失である発作に付随する期間が安全性リスクを引き起こし、自動車の免許の取得、又は職業及び趣味の追求の資格を奪うことにより、重大な心理社会的能力障害を伴う（Ｗｉｒｒｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，１９９７）。
欠神発作は、比較的治療が「容易」であるという一般的な認識があるが、小児欠神てんかんを有する患者における無作為化比較試験では、最も有効な抗てんかん薬であるエトスクシミド及びバルプロ酸でさえ、ビデオＥＥＧ記録により評価したところ、１６週目でそれぞれ５３％及び５８％の患者における発作のみを完全に制御し（Ｇｌａｕｓｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１０）、１２ヶ月で、それぞれ４５％及び４４％の患者における発作のみを完全に制御した（Ｇｌａｕｓｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１３）ことを示した。欠神発作を治療するために一般的に使用される他のＡＥＤであるラモトリギンは、１６週で患者の２９％、１２ヶ月月で患者の２１％におけるてんかん発作を制御したのみであった。更に、エトスクシミドとバルプロ酸の両方に、耐えられない副作用（これらの薬剤のいずれかで治療した患者の２４％において生じる）が一般的に伴い（Ｇｌａｕｓｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１０）、後者は、現在では、妊娠可能である少女及び女性において禁忌であると一般的にみなされる。欠神発作に対する他の治療選択肢は制限されており、ベンゾジアゼピンのみ有効性が確立されており、これらは、鎮静及び認知的な副作用に起因して、一般的に忍容性が低い。成人期まで持続する欠神発作は、特に治療が難しく、患者は、しばしば、複数の薬剤で治療され、発作制御を達成することなく、重大な副作用を生じる。
低閾値（Ｔ型）のカルシウムチャネルが、欠神発作の発生及び維持において重要な役割を果たし、欠神発作中に視床皮質ニューロンで生じる振動性バースト発火の主要要素であることを示す、膨大な証拠が存在する（Ｐｉｎａｕｌｔ ａｎｄ Ｏ’Ｂｒｉｅｎ，１９９７）。いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載される組成物を用いて欠神発作を治療するための方法を特徴とする。いくつかの実施形態では、欠神発作は、難治性欠神発作である。いくつかの実施形態では、欠神発作は、抗てんかん薬（例えば、エトスクシミド、バルプロ酸、又はラモトリギン）に対して難治性である。
いくつかの実施形態では、対象は、てんかんを有する。いくつかの実施形態では、欠神発作は、非定型欠神発作である。いくつかの実施形態では、欠神発作は、成人欠神発作、若年性欠神発作、又は小児欠神発作を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、欠神発作を有する対象を特定することを更に含む。
遺伝性てんかん
いくつかの実施形態では、てんかん又はてんかん症候群は、遺伝性てんかん又は遺伝性てんかん症候群である。いくつかの実施形態では、てんかん又はてんかん症候群は、遺伝性全般てんかんである。いくつかの実施形態では、てんかん又はてんかん症候群は、てんかん性脳症、ＳＣＮ１Ａ、ＳＣＮ２Ａ、ＳＣＮ８Ａ変異を伴うてんかん性脳症、乳児早期発症性てんかん性脳症、ドラベ症候群、ＳＣＮ１Ａ変異を伴うドラベ症候群、熱性発作を伴う全般てんかん、全般強直間代性発作を伴う難治性小児てんかん、点頭てんかん、良性家族性新生児－乳児発作、ＳＣＮ２Ａてんかん性脳症、ＳＣＮ３Ａ変異を伴う焦点てんかん、ＳＣＮ３Ａ変異を伴う潜因性小児部分てんかん、ＳＣＮ８Ａてんかん性脳症、てんかんにおける予期せぬ突然死、ラスムッセン脳炎、乳児悪性焦点移動性部分発作、常染色体優勢夜間前頭葉てんかん、てんかんにおける予期せぬ突然死（ＳＵＤＥＰ）、ＫＣＮＱ２てんかん性脳症、及びＫＣＮＴ１てんかん性脳症を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、本明細書に記載される組成物の投与前に、てんかん又はてんかん症候群（例えば、てんかん性脳症、ＳＣＮ１Ａ、ＳＣＮ２Ａ、ＳＣＮ８Ａ変異を伴うてんかん性脳症、乳児早期発症性てんかん性脳症、ドラベ症候群、ＳＣＮ１Ａ変異を伴うドラベ症候群、熱性発作を伴う全般てんかん、全般強直間代性発作を伴う難治性小児てんかん、点頭てんかん、良性家族性新生児－乳児発作、ＳＣＮ２Ａてんかん性脳症、ＳＣＮ３Ａ変異を伴う焦点てんかん、ＳＣＮ３Ａ変異を伴う潜因性小児部分てんかん、ＳＣＮ８Ａてんかん性脳症、てんかんにおける予期せぬ突然死、ラスムッセン脳炎、乳児悪性焦点移動性部分発作、常染色体優勢夜間前頭葉てんかん、てんかんにおける予期せぬ突然死（ＳＵＤＥＰ）、ＫＣＮＱ２てんかん性脳症、及びＫＣＮＴ１てんかん性脳症）を有する対象を特定することを更に含む。
一態様では、本発明は、てんかん又はてんかん症候群（例えば、てんかん性脳症、ＳＣＮ１Ａ、ＳＣＮ２Ａ、ＳＣＮ８Ａ変異を伴うてんかん性脳症、乳児早期発症性てんかん性脳症、ドラベ症候群、ＳＣＮ１Ａ変異を伴うドラベ症候群、熱性発作を伴う全般てんかん、全般強直間代性発作を伴う難治性小児てんかん、点頭てんかん、良性家族性新生児－乳児発作、ＳＣＮ２Ａてんかん性脳症、ＳＣＮ３Ａ変異を伴う焦点てんかん、ＳＣＮ３Ａ変異を伴う潜因性小児部分てんかん、ＳＣＮ８Ａてんかん性脳症、てんかんにおける予期せぬ突然死、ラスムッセン脳炎、乳児悪性焦点移動性部分発作、常染色体優勢夜間前頭葉てんかん、てんかんにおける予期せぬ突然死（ＳＵＤＥＰ）、ＫＣＮＱ２てんかん性脳症、及びＫＣＮＴ１てんかん性脳症）を治療する方法であって、治療を必要とする対象に、本明細書に記載される化合物又は組成物を投与することを含む方法を特徴とする。
本発明の化合物又は組成物はまた、対象が、ＡＬＤＨ７Ａ１、ＡＬＧ１３、ＡＲＨＧＥＦ９、ＡＲＸ、ＡＳＡＨ１、ＣＤＫＬ５、ＣＨＤ２、ＣＨＲＮＡ２、ＣＨＲＮＡ４、ＣＨＲＮＢ２、ＣＬＮ８、ＣＮＴＮＡＰ２、ＣＰＡ６、ＣＳＴＢ、ＤＥＰＤＣ５、ＤＮＭ１、ＥＥＦ１Ａ２、ＥＰＭ２Ａ、ＥＰＭ２Ｂ、ＧＡＢＲＡ１、ＧＡＢＲＢ３、ＧＡＢＲＧ２、ＧＮＡＯ１、ＧＯＳＲ２、ＧＲＩＮ１、ＧＲＩＮ２Ａ、ＧＲＩＮ２Ｂ、ＨＣＮ１、ＩＥＲ３ＩＰ１、ＫＣＮＡ２、ＫＣＮＢ１、ＫＣＮＣ１、ＫＣＮＭＡ１、ＫＣＮＱ２、ＫＣＮＱ３、ＫＣＮＴ１、ＫＣＴＤ７、ＬＧＩ１、ＭＥＦ２Ｃ、ＮＨＬＲＣ１、ＰＣＤＨ１９、ＰＬＣＢ１、ＰＮＫＰ、ＰＮＰＯ、ＰＲＩＣＫＬＥ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＲＥＬＮ、ＳＣＡＲＢ２、ＳＣＮ１Ａ、ＳＣＮ１Ｂ、ＳＣＮ２Ａ、ＳＣＮ８Ａ、ＳＣＮ９Ａ、ＳＩＡＴ９、ＳＩＫ１、ＳＬＣ１３Ａ５、ＳＬＣ２５Ａ２２、ＳＬＣ２Ａ１、ＳＬＣ３５Ａ２、ＳＬＣ６Ａ１、ＳＮＩＰ１、ＳＰＴＡＮ１、ＳＲＰＸ２、ＳＴ３ＧＡＬ３、ＳＴＲＡＤＡ、ＳＴＸ１Ｂ、ＳＴＸＢＰ１、ＳＹＮ１、ＳＹＮＧＡＰ１、ＳＺＴ２、ＴＢＣ１Ｄ２４、及びＷＷＯＸのうちの１つ以上に変異を有する、てんかん性脳症を治療するために使用され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、本明細書に記載の化合物又は組成物の投与前に、ＡＬＤＨ７Ａ１、ＡＬＧ１３、ＡＲＨＧＥＦ９、ＡＲＸ、ＡＳＡＨ１、ＣＤＫＬ５、ＣＨＤ２、ＣＨＲＮＡ２、ＣＨＲＮＡ４、ＣＨＲＮＢ２、ＣＬＮ８、ＣＮＴＮＡＰ２、ＣＰＡ６、ＣＳＴＢ、ＤＥＰＤＣ５、ＤＮＭ１、ＥＥＦ１Ａ２、ＥＰＭ２Ａ、ＥＰＭ２Ｂ、ＧＡＢＲＡ１、ＧＡＢＲＢ３、ＧＡＢＲＧ２、ＧＮＡＯ１、ＧＯＳＲ２、ＧＲＩＮ１、ＧＲＩＮ２Ａ、ＧＲＩＮ２Ｂ、ＨＣＮ１、ＩＥＲ３ＩＰ１、ＫＣＮＡ２、ＫＣＮＢ１、ＫＣＮＣ１、ＫＣＮＭＡ１、ＫＣＮＱ２、ＫＣＮＱ３、ＫＣＮＴ１、ＫＣＴＤ７、ＬＧＩ１、ＭＥＦ２Ｃ、ＮＨＬＲＣ１、ＰＣＤＨ１９、ＰＬＣＢ１、ＰＮＫＰ、ＰＮＰＯ、ＰＲＩＣＫＬＥ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＲＥＬＮ、ＳＣＡＲＢ２、ＳＣＮ１Ａ、ＳＣＮ１Ｂ、ＳＣＮ２Ａ、ＳＣＮ８Ａ、ＳＣＮ９Ａ、ＳＩＡＴ９、ＳＩＫ１、ＳＬＣ１３Ａ５、ＳＬＣ２５Ａ２２、ＳＬＣ２Ａ１、ＳＬＣ３５Ａ２、ＳＬＣ６Ａ１、ＳＮＩＰ１、ＳＰＴＡＮ１、ＳＲＰＸ２、ＳＴ３ＧＡＬ３、ＳＴＲＡＤＡ、ＳＴＸ１Ｂ、ＳＴＸＢＰ１、ＳＹＮ１、ＳＹＮＧＡＰ１、ＳＺＴ２、ＴＢＣ１Ｄ２４、ＷＷＯＸ、ＣＡＣＮＡ１Ｇ、ＣＡＣＮＡ１Ｈ、及びＣＡＣＮＡ１Ｉのうちの１つ以上に変異を有する対象を特定することを更に含む。
本発明の化合物又は組成物はまた、対象が、ＡＤＳＬ、ＡＬＤＨ５Ａ１、ＡＬＤＨ７Ａ１、ＡＬＧ１３、ＡＲＧ１、ＡＲＨＧＥＦ９、ＡＲＸ、ＡＴＰ１Ａ２、ＡＴＰ１Ａ３、ＡＴＲＸ、ＢＲＡＴ１、Ｃ１２ｏｒｆ５７、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＣＡＣＮＡ２Ｄ２、ＣＡＲＳ２、ＣＡＳＫ、ＣＤＫＬ５、ＣＨＤ２、ＣＨＲＮＡ２、ＣＨＲＮＡ４、ＣＨＲＮＢ２、ＣＬＣＮ４、ＣＬＮ２（ＴＰＰ１）、ＣＬＮ３、ＣＬＮ５、ＣＬＮ６、ＣＬＮ８、ＣＮＴＮＡＰ２、ＣＳＴＢ、ＣＴＳＤ、ＤＤＣ、ＤＥＰＤＣ５、ＤＮＡＪＣ５、ＤＮＭ１、ＤＯＣＫ７、ＤＹＲＫ１Ａ、ＥＥＦ１Ａ２、ＥＦＨＣ１、ＥＨＭＴ１、ＥＰＭ２Ａ、ＦＡＲＳ２、ＦＯＬＲ１、ＦＯＸＧ１、ＦＲＲＳ１Ｌ、ＧＡＢＢＲ２、ＧＡＢＲＡ１、ＧＡＢＲＢ２、ＧＡＢＲＢ３、ＧＡＢＲＧ２、ＧＡＭＴ、ＧＡＴＭ、ＧＬＲＡ１、ＧＮＡＯ１、ＧＯＳＲ２、ＧＲＩＮ１、ＧＲＩＮ２Ａ、ＧＲＩＮ２Ｂ、ＨＣＮ１、ＨＮＲＮＰＵ、ＩＥＲ３ＩＰ１、ＩＱＳＥＣ２、ＩＴＰＡ、ＪＭＪＤ１Ｃ、ＫＡＮＳＬ１、ＫＣＮＡ２、ＫＣＮＢ１、ＫＣＮＣ１、ＫＣＮＨ２、ＫＣＮＪ１０、ＫＣＮＭＡ１、ＫＣＮＱ２、ＫＣＮＱ３、ＫＣＮＴ１、ＫＣＴＤ７、ＬＧＩ１、ＬＩＡＳ、ＭＢＤ５、ＭＥＣＰ２、ＭＥＦ２Ｃ、ＭＦＳＤ８、ＭＯＣＳ１、ＭＯＣＳ２、ＭＴＯＲ、ＮＥＤＤ４Ｌ、ＮＥＸＭＩＦ、ＮＧＬＹ１、ＮＨＬＲＣ１、ＮＰＲＬ３、ＮＲＸＮ１、ＰＡＣＳ１、ＰＣＤＨ１９、ＰＩＧＡ、ＰＩＧＮ、ＰＩＧＯ、ＰＬＣＢ１、ＰＮＫＤ、ＰＮＫＰ、ＰＮＰＯ、ＰＯＬＧ、ＰＰＴ１、ＰＲＩＣＫＬＥ１、ＰＲＩＭＡ１、ＰＲＲＴ２、ＰＵＲＡ、ＱＡＲＳ、ＲＥＬＮ、ＲＯＧＤＩ、ＳＡＴＢ２、ＳＣＡＲＢ２、ＳＣＮ１Ａ、ＳＣＮ１Ｂ、ＳＣＮ２Ａ、ＳＣＮ３Ａ、ＳＣＮ８Ａ、ＳＣＮ９Ａ、ＳＥＲＰＩＮＩ１、ＳＧＣＥ、ＳＩＫ１、ＳＬＣ１２Ａ５、ＳＬＣ１３Ａ５、ＳＬＣ１９Ａ３、ＳＬＣ２５Ａ１２、ＳＬＣ２５Ａ２２、ＳＬＣ２Ａ１、ＳＬＣ３５Ａ２、ＳＬＣ６Ａ１、ＳＬＣ６Ａ８、ＳＬＣ９Ａ６、ＳＭＣ１Ａ、ＳＮＸ２７、ＳＰＡＴＡ５、ＳＰＴＡＮ１、ＳＴ３ＧＡＬ５、ＳＴＲＡＤＡ、ＳＴＸ１Ｂ、ＳＴＸＢＰ１、ＳＵＯＸ、ＳＹＮ１、ＳＹＮＧＡＰ１、ＳＹＮＪ１、ＳＺＴ２、ＴＢＣ１Ｄ２４、ＴＣＦ４、ＴＰＫ１、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＵＢＥ３Ａ、ＷＤＲ４５、ＷＷＯＸ、ＺＤＨＨＣ９、ＺＥＢ２、ＡＢＡＴ、ＡＲＨＧＥＦ１５、ＡＴＰ６ＡＰ２、ＣＡＣＮＡ１Ｈ、ＣＡＣＮＢ４、ＣＡＳＲ、ＣＥＲＳ１、ＣＮＴＮ２、ＣＰＡ６、ＤＩＡＰＨ１、ＦＡＳＮ、ＧＡＢＲＤ、ＧＡＬ、ＧＰＨＮ、ＫＣＮＡ１、ＫＣＮＤ２、ＫＣＮＨ５、ＫＰＮＡ７、ＬＭＮＢ２、ＮＥＣＡＰ１、ＰＩＧＧ、ＰＩＧＱ、ＰＩＫ３ＡＰ１、ＰＲＤＭ８、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＲＢＦＯＸ１、ＲＢＦＯＸ３、ＲＹＲ３、ＳＣＮ５Ａ、ＳＥＴＤ２、ＳＬＣ３５Ａ３、ＳＮＡＰ２５、ＳＲＰＸ２、ＳＴ３ＧＡＬ３、ＴＢＬ１ＸＲ１、ＡＭＴ、ＧＣＳＨ、ＧＬＤＣ、ＦＬＮＡ、ＰＴＥＮ、及びＲＡＮＢＰ２のうちの１つ以上に変異を有する、てんかん性脳症を治療するために使用され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、ＡＤＳＬ、ＡＬＤＨ５Ａ１、ＡＬＤＨ７Ａ１、ＡＬＧ１３、ＡＲＧ１、ＡＲＨＧＥＦ９、ＡＲＸ、ＡＴＰ１Ａ２、ＡＴＰ１Ａ３、ＡＴＲＸ、ＢＲＡＴ１、Ｃ１２ｏｒｆ５７、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＣＡＣＮＡ２Ｄ２、ＣＡＲＳ２、ＣＡＳＫ、ＣＤＫＬ５、ＣＨＤ２、ＣＨＲＮＡ２、ＣＨＲＮＡ４、ＣＨＲＮＢ２、ＣＬＣＮ４、ＣＬＮ２（ＴＰＰ１）、ＣＬＮ３、ＣＬＮ５、ＣＬＮ６、ＣＬＮ８、ＣＮＴＮＡＰ２、ＣＳＴＢ、ＣＴＳＤ、ＤＤＣ、ＤＥＰＤＣ５、ＤＮＡＪＣ５、ＤＮＭ１、ＤＯＣＫ７、ＤＹＲＫ１Ａ、ＥＥＦ１Ａ２、ＥＦＨＣ１、ＥＨＭＴ１、ＥＰＭ２Ａ、ＦＡＲＳ２、ＦＯＬＲ１、ＦＯＸＧ１、ＦＲＲＳ１Ｌ、ＧＡＢＢＲ２、ＧＡＢＲＡ１、ＧＡＢＲＢ２、ＧＡＢＲＢ３、ＧＡＢＲＧ２、ＧＡＭＴ、ＧＡＴＭ、ＧＬＲＡ１、ＧＮＡＯ１、ＧＯＳＲ２、ＧＲＩＮ１、ＧＲＩＮ２Ａ、ＧＲＩＮ２Ｂ、ＨＣＮ１、ＨＮＲＮＰＵ、ＩＥＲ３ＩＰ１、ＩＱＳＥＣ２、ＩＴＰＡ、ＪＭＪＤ１Ｃ、ＫＡＮＳＬ１、ＫＣＮＡ２、ＫＣＮＢ１、ＫＣＮＣ１、ＫＣＮＨ２、ＫＣＮＪ１０、ＫＣＮＭＡ１、ＫＣＮＱ２、ＫＣＮＱ３、ＫＣＮＴ１、ＫＣＴＤ７、ＬＧＩ１、ＬＩＡＳ、ＭＢＤ５、ＭＥＣＰ２、ＭＥＦ２Ｃ、ＭＦＳＤ８、ＭＯＣＳ１、ＭＯＣＳ２、ＭＴＯＲ、ＮＥＤＤ４Ｌ、ＮＥＸＭＩＦ、ＮＧＬＹ１、ＮＨＬＲＣ１、ＮＰＲＬ３、ＮＲＸＮ１、ＰＡＣＳ１、ＰＣＤＨ１９、ＰＩＧＡ、ＰＩＧＮ、ＰＩＧＯ、ＰＬＣＢ１、ＰＮＫＤ、ＰＮＫＰ、ＰＮＰＯ、ＰＯＬＧ、ＰＰＴ１、ＰＲＩＣＫＬＥ１、ＰＲＩＭＡ１、ＰＲＲＴ２、ＰＵＲＡ、ＱＡＲＳ、ＲＥＬＮ、ＲＯＧＤＩ、ＳＡＴＢ２、ＳＣＡＲＢ２、ＳＣＮ１Ａ、ＳＣＮ１Ｂ、ＳＣＮ２Ａ、ＳＣＮ３Ａ、ＳＣＮ８Ａ、ＳＣＮ９Ａ、ＳＥＲＰＩＮＩ１、ＳＧＣＥ、ＳＩＫ１、ＳＬＣ１２Ａ５、ＳＬＣ１３Ａ５、ＳＬＣ１９Ａ３、ＳＬＣ２５Ａ１２、ＳＬＣ２５Ａ２２、ＳＬＣ２Ａ１、ＳＬＣ３５Ａ２、ＳＬＣ６Ａ１、ＳＬＣ６Ａ８、ＳＬＣ９Ａ６、ＳＭＣ１Ａ、ＳＮＸ２７、ＳＰＡＴＡ５、ＳＰＴＡＮ１、ＳＴ３ＧＡＬ５、ＳＴＲＡＤＡ、ＳＴＸ１Ｂ、ＳＴＸＢＰ１、ＳＵＯＸ、ＳＹＮ１、ＳＹＮＧＡＰ１、ＳＹＮＪ１、ＳＺＴ２、ＴＢＣ１Ｄ２４、ＴＣＦ４、ＴＰＫ１、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＵＢＥ３Ａ、ＷＤＲ４５、ＷＷＯＸ、ＺＤＨＨＣ９、ＺＥＢ２、ＡＢＡＴ、ＡＲＨＧＥＦ１５、ＡＴＰ６ＡＰ２、ＣＡＣＮＡ１Ｈ、ＣＡＣＮＢ４、ＣＡＳＲ、ＣＥＲＳ１、ＣＮＴＮ２、ＣＰＡ６、ＤＩＡＰＨ１、ＦＡＳＮ、ＧＡＢＲＤ、ＧＡＬ、ＧＰＨＮ、ＫＣＮＡ１、ＫＣＮＤ２、ＫＣＮＨ５、ＫＰＮＡ７、ＬＭＮＢ２、ＮＥＣＡＰ１、ＰＩＧＧ、ＰＩＧＱ、ＰＩＫ３ＡＰ１、ＰＲＤＭ８、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＲＢＦＯＸ１、ＲＢＦＯＸ３、ＲＹＲ３、ＳＣＮ５Ａ、ＳＥＴＤ２、ＳＬＣ３５Ａ３、ＳＮＡＰ２５、ＳＲＰＸ２、ＳＴ３ＧＡＬ３、ＴＢＬ１ＸＲ１、ＡＭＴ、ＧＣＳＨ、ＧＬＤＣ、ＦＬＮＡ、ＰＴＥＮ、及びＲＡＮＢＰ２のうちの１つ以上に変異を有する対象を特定することを更に含む。
本発明の化合物又は組成物はまた、対象が、ＡＤＳＬ、ＡＬＤＨ５Ａ１、ＡＬＤＨ７Ａ１、ＡＬＧ１３、ＡＲＨＧＥＦ９、ＡＲＸ、ＡＳＮＳ、ＡＴＰ１Ａ２、ＡＴＰ１Ａ３、ＡＴＰ６ＡＰ２、ＡＴＲＸ、ＢＲＡＴ１、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＣＡＳＫ、ＣＤＫＬ５、ＣＨＤ２、ＣＨＲＮＡ２、ＣＨＲＮＡ４、ＣＨＲＮＡ７、ＣＨＲＮＢ２、ＣＬＣＮ４、ＣＬＮ３、ＣＬＮ５、ＣＬＮ６、ＣＬＮ８、ＣＮＴＮＡＰ２、ＣＳＴＢ、ＣＴＮＮＢ１、ＣＴＳＤ（ＣＬＮ１０）、ＣＴＳＦ、ＤＤＸ３Ｘ、ＤＥＰＤＣ５、ＤＮＡＪＣ５（ＣＬＮ４Ｂ）、ＤＮＭ１、ＤＹＲＫ１Ａ、ＥＥＦ１Ａ２、ＥＨＭＴ１、ＥＰＭ２Ａ、ＦＬＮＡ、ＦＯＬＲ１、ＦＯＸＧ１、ＦＲＲＳ１Ｌ、ＧＡＢＢＲ２、ＧＡＢＲＡ１、ＧＡＢＲＢ２、ＧＡＢＲＢ３、ＧＡＢＲＧ２、ＧＡＭＴ、ＧＡＴＭ、ＧＬＤＣ、ＧＮＡＯ１、ＧＯＳＲ２、ＧＲＩＮ１、ＧＲＩＮ２Ａ、ＧＲＩＮ２Ｂ、ＨＮＲＮＰＵ、ＩＱＳＥＣ２、ＫＡＮＳＬ１、ＫＣＮＡ２、ＫＣＮＢ１、ＫＣＮＣ１、ＫＣＮＨ１、ＫＣＮＪ１０、ＫＣＮＭＡ１、ＫＣＮＱ２、ＫＣＮＱ３、ＫＣＮＴ１、ＫＣＴＤ７（ＣＬＮ１４）、ＫＤＭ６Ａ、ＫＩＡＡ２０２２、ＬＧＩ１、ＭＡＧＩ２、ＭＢＤ５、ＭＥＣＰ２、ＭＥＦ２Ｃ、ＭＦＳＤ８（ＣＬＮ７）、ＮＡＬＣＮ、ＮＧＬＹ１、ＮＨＬＲＣ１（ＥＰＭ２Ｂ）、ＮＰＲＬ３。ＮＲ２Ｆ１、ＮＲＸＮ１、ＰＡＣＳ１、ＰＣＤＨ１９、ＰＩＧＡ ＰＩＧＯ、ＰＩＧＶ、ＰＬＣＢ１、ＰＮＫＰ、ＰＮＰＯ、ＰＯＬＧ、ＰＰＰ２Ｒ５Ｄ、ＰＰＴ１（ＣＬＮ１）、ＰＲＲＴ２、ＰＵＲＡ、ＱＡＲＳ、ＳＡＴＢ２、ＳＣＡＲＢ２、ＳＣＮ１Ａ、ＳＣＮ１Ｂ、ＳＣＮ２Ａ、ＳＣＮ８Ａ、ＳＬＣ１３Ａ５、ＳＬＣ１９Ａ３、ＳＬＣ２５Ａ２２、ＳＬＣ２Ａ１、ＳＬＣ６Ａ１、ＳＬＣ６Ａ８、ＳＬＣ９Ａ６、ＳＭＣ１Ａ、ＳＰＡＴＡ５、ＳＰＴＡＮ１、ＳＴＸ１Ｂ、ＳＴＸＢＰ１、ＳＹＮＧＡＰ１、ＳＺＴ２、ＴＢＣ１Ｄ２４、ＴＢＬ１ＸＲ１、ＴＣＦ４、ＴＰＰ１（ＣＬＮ２）、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＵＢＥ３Ａ、ＷＤＲ４５、ＷＷＯＸ、及びＺＥＢ２のうちの１つ以上に変異を有する、てんかん性脳症を治療するために使用され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、ＡＤＳＬ、ＡＬＤＨ５Ａ１、ＡＬＤＨ７Ａ１、ＡＬＧ１３、ＡＲＨＧＥＦ９、ＡＲＸ、ＡＳＮＳ、ＡＴＰ１Ａ２、ＡＴＰ１Ａ３、ＡＴＰ６ＡＰ２、ＡＴＲＸ、ＢＲＡＴ１、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＣＡＳＫ、ＣＤＫＬ５、ＣＨＤ２、ＣＨＲＮＡ２、ＣＨＲＮＡ４、ＣＨＲＮＡ７、ＣＨＲＮＢ２、ＣＬＣＮ４、ＣＬＮ３、ＣＬＮ５、ＣＬＮ６、ＣＬＮ８、ＣＮＴＮＡＰ２、ＣＳＴＢ、ＣＴＮＮＢ１、ＣＴＳＤ（ＣＬＮ１０）、ＣＴＳＦ、ＤＤＸ３Ｘ、ＤＥＰＤＣ５、ＤＮＡＪＣ５（ＣＬＮ４Ｂ）、ＤＮＭ１、ＤＹＲＫ１Ａ、ＥＥＦ１Ａ２、ＥＨＭＴ１、ＥＰＭ２Ａ、ＦＬＮＡ、ＦＯＬＲ１、ＦＯＸＧ１、ＦＲＲＳ１Ｌ、ＧＡＢＢＲ２、ＧＡＢＲＡ１、ＧＡＢＲＢ２、ＧＡＢＲＢ３、ＧＡＢＲＧ２、ＧＡＭＴ、ＧＡＴＭ、ＧＬＤＣ、ＧＮＡＯ１、ＧＯＳＲ２、ＧＲＩＮ１、ＧＲＩＮ２Ａ、ＧＲＩＮ２Ｂ、ＨＮＲＮＰＵ、ＩＱＳＥＣ２、ＫＡＮＳＬ１、ＫＣＮＡ２、ＫＣＮＢ１、ＫＣＮＣ１、ＫＣＮＨ１、ＫＣＮＪ１０、ＫＣＮＭＡ１、ＫＣＮＱ２、ＫＣＮＱ３、ＫＣＮＴ１、ＫＣＴＤ７（ＣＬＮ１４）、ＫＤＭ６Ａ、ＫＩＡＡ２０２２、ＬＧＩ１、ＭＡＧＩ２、ＭＢＤ５、ＭＥＣＰ２、ＭＥＦ２Ｃ、ＭＦＳＤ８（ＣＬＮ７）、ＮＡＬＣＮ、ＮＧＬＹ１、ＮＨＬＲＣ１（ＥＰＭ２Ｂ）、ＮＰＲＬ３。ＮＲ２Ｆ１、ＮＲＸＮ１、ＰＡＣＳ１、ＰＣＤＨ１９、ＰＩＧＡ ＰＩＧＯ、ＰＩＧＶ、ＰＬＣＢ１、ＰＮＫＰ、ＰＮＰＯ、ＰＯＬＧ、ＰＰＰ２Ｒ５Ｄ、ＰＰＴ１（ＣＬＮ１）、ＰＲＲＴ２、ＰＵＲＡ、ＱＡＲＳ、ＳＡＴＢ２、ＳＣＡＲＢ２、ＳＣＮ１Ａ、ＳＣＮ１Ｂ、ＳＣＮ２Ａ、ＳＣＮ８Ａ、ＳＬＣ１３Ａ５、ＳＬＣ１９Ａ３、ＳＬＣ２５Ａ２２、ＳＬＣ２Ａ１、ＳＬＣ６Ａ１、ＳＬＣ６Ａ８、ＳＬＣ９Ａ６、ＳＭＣ１Ａ、ＳＰＡＴＡ５、ＳＰＴＡＮ１、ＳＴＸ１Ｂ、ＳＴＸＢＰ１、ＳＹＮＧＡＰ１、ＳＺＴ２、ＴＢＣ１Ｄ２４、ＴＢＬ１ＸＲ１、ＴＣＦ４、ＴＰＰ１（ＣＬＮ２）、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＵＢＥ３Ａ、ＷＤＲ４５、ＷＷＯＸ、及びＺＥＢ２のうちの１つ以上に変異を有する対象を特定することを更に含む。
本発明の化合物又は組成物はまた、対象が、ＡＬＤＨ７Ａ１、ＡＲＨＧＥＦ９、ＡＲＸ、ＡＴＰ１３Ａ２、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＣＡＳＫ、ＣＤＫＬ５、ＣＨＤ２、ＣＨＲＮＡ２、ＣＨＲＮＡ４、ＣＨＲＮＢ２、ＣＬＮ３、ＣＬＮ５、ＣＬＮ６、ＣＬＮ８、ＣＮＴＮＡＰ２、ＣＲＨ、ＣＳＴＢ、ＣＴＳＤ、ＣＴＳＦ、ＤＣＸ、ＤＥＰＤＣ５、ＤＮＡＪＣ５、ＤＮＭ１、ＤＹＮＣ１Ｈ１、ＤＹＲＫ１Ａ、ＥＥＦ１Ａ２、ＥＰＭ２Ａ、ＦＬＮＡ、ＦＯＬＲ１、ＦＯＸＧ１、ＧＡＢＲＡ１、ＧＡＢＲＢ３、ＧＡＢＲＧ２、ＧＡＭＴ、ＧＡＴＭ、ＧＮＡＯ１、ＧＯＳＲ２、ＧＲＩＮ１、ＧＲＩＮ２Ａ、ＧＲＩＮ２Ｂ、ＧＲＮ、ＨＣＮ１、ＨＮＲＮＰＵ、ＩＱＳＥＣ２、ＫＣＮＡ２、ＫＣＮＣ１、ＫＣＮＪ１０、ＫＣＮＱ２、ＫＣＮＱ３、ＫＣＮＴ１、ＫＣＴＤ７、ＫＩＡＡ２０２２、ＬＧＩ１、ＭＥＣＰ２、ＭＥＦ２Ｃ、ＭＦＳＤ８、ＮＨＬＲＣ１、ＮＲＸＮ１、ＰＣＤＨ１９、ＰＩＧＡ、ＰＬＣＢ１、ＰＮＫＰ、ＰＮＰＯ、ＰＯＬＧ、ＰＰＴ１、ＰＲＩＣＫＬＥ１、ＰＲＲＴ２、ＰＵＲＡ、ＳＣＡＲＢ２、ＳＣＮ１Ａ、ＳＣＮ１Ｂ、ＳＣＮ２Ａ、ＳＣＮ８Ａ、ＳＩＫ１、ＳＬＣ１３Ａ５、ＳＬＣ２５Ａ２２、ＳＬＣ２Ａ１、ＳＬＣ３５Ａ２、ＳＬＣ６Ａ１、ＳＬＣ９Ａ６、ＳＭＣ１Ａ、ＳＮＡＰ２５、ＳＰＴＡＮ１、ＳＴ３ＧＡＬ３、ＳＴＸ１Ｂ、ＳＴＸＢＰ１、ＳＹＮ１、ＳＹＮＧＡＰ１、ＳＺＴ２、ＴＢＣ１Ｄ２４、ＴＢＬ１ＸＲ１、ＴＣＦ４、ＴＰＰ１、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＵＢＥ３Ａ、ＷＤＲ４５、及びＺＥＢ２のうちの１つ以上に変異を有する、てんかん性脳症を治療するために使用され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、ＡＬＤＨ７Ａ１、ＡＲＨＧＥＦ９、ＡＲＸ、ＡＴＰ１３Ａ２、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＣＡＳＫ、ＣＤＫＬ５、ＣＨＤ２、ＣＨＲＮＡ２、ＣＨＲＮＡ４、ＣＨＲＮＢ２、ＣＬＮ３、ＣＬＮ５、ＣＬＮ６、ＣＬＮ８、ＣＮＴＮＡＰ２、ＣＲＨ、ＣＳＴＢ、ＣＴＳＤ、ＣＴＳＦ、ＤＣＸ、ＤＥＰＤＣ５、ＤＮＡＪＣ５、ＤＮＭ１、ＤＹＮＣ１Ｈ１、ＤＹＲＫ１Ａ、ＥＥＦ１Ａ２、ＥＰＭ２Ａ、ＦＬＮＡ、ＦＯＬＲ１、ＦＯＸＧ１、ＧＡＢＲＡ１、ＧＡＢＲＢ３、ＧＡＢＲＧ２、ＧＡＭＴ、ＧＡＴＭ、ＧＮＡＯ１、ＧＯＳＲ２、ＧＲＩＮ１、ＧＲＩＮ２Ａ、ＧＲＩＮ２Ｂ、ＧＲＮ、ＨＣＮ１、ＨＮＲＮＰＵ、ＩＱＳＥＣ２、ＫＣＮＡ２、ＫＣＮＣ１、ＫＣＮＪ１０、ＫＣＮＱ２、ＫＣＮＱ３、ＫＣＮＴ１、ＫＣＴＤ７、ＫＩＡＡ２０２２、ＬＧＩ１、ＭＥＣＰ２、ＭＥＦ２Ｃ、ＭＦＳＤ８、ＮＨＬＲＣ１、ＮＲＸＮ１、ＰＣＤＨ１９、ＰＩＧＡ、ＰＬＣＢ１、ＰＮＫＰ、ＰＮＰＯ、ＰＯＬＧ、ＰＰＴ１、ＰＲＩＣＫＬＥ１、ＰＲＲＴ２、ＰＵＲＡ、ＳＣＡＲＢ２、ＳＣＮ１Ａ、ＳＣＮ１Ｂ、ＳＣＮ２Ａ、ＳＣＮ８Ａ、ＳＩＫ１、ＳＬＣ１３Ａ５、ＳＬＣ２５Ａ２２、ＳＬＣ２Ａ１、ＳＬＣ３５Ａ２、ＳＬＣ６Ａ１、ＳＬＣ９Ａ６、ＳＭＣ１Ａ、ＳＮＡＰ２５、ＳＰＴＡＮ１、ＳＴ３ＧＡＬ３、ＳＴＸ１Ｂ、ＳＴＸＢＰ１、ＳＹＮ１、ＳＹＮＧＡＰ１、ＳＺＴ２、ＴＢＣ１Ｄ２４、ＴＢＬ１ＸＲ１、ＴＣＦ４、ＴＰＰ１、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＵＢＥ３Ａ、ＷＤＲ４５、及びＺＥＢ２のうちの１つ以上に変異を有する対象を特定することを更に含む。
気分障害
気分障害などの精神障害、例えば、臨床的うつ病、産後うつ病若しくは分娩後うつ病、周産期うつ病、非定型うつ病、メランコリー型うつ病、精神病性大うつ病、緊張病性うつ、季節性情動障害、気分変調症、二重うつ病、抑うつ性パーソナリティ障害、反復性短期うつ病、小うつ病性障害、双極性障害若しくは躁うつ障害、慢性的な病状により引き起こされるうつ病、治療抵抗性うつ病、難治性うつ病、自殺傾向、自殺念慮、又は自殺行動を治療するための方法もまた、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、うつ病（例えば、中程度又は重度のうつ病）に罹患している対象に治療効果をもたらす。いくつかの実施形態では、気分障害は、本明細書に記載される疾患又は障害（例えば、神経内分泌疾患及び障害、神経変性疾患及び障害（例えば、てんかん）、運動障害、振戦（例えば、パーキンソン病）、女性の健康障害若しくは状態）と関連する。
臨床的うつ病はまた、大うつ病、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、重度抑うつ、単極性うつ病、単極性障害、及び反復性うつ病としても知られ、低い自尊心及び通常は楽しい活動での興味又は喜びの喪失を伴う、広範かつ持続的な気分の落ち込みを特徴とする精神障害を指す。臨床的うつ病を有する人の中には、睡眠障害、体重減少、及び一般的な動揺し、怒りっぽい感情を有する人もいる。臨床的うつ病は、個体の感じ方、考え方、行動に影響を与え、様々な感情的及び身体的問題につながる可能性がある。臨床的うつ病を有する個体は、日常の活動を行うのに苦労し、人生を生きる価値がないと感じることがある。
周産期うつ病は、妊娠中のうつ病を指す。症状は、易怒性、泣き叫ぶこと、落ち着かない感情、睡眠障害、極度の疲労（感情的及び／若しくは身体的）、食欲の変化、集中が困難であること、不安並びに／又は心配の増大、乳児及び／又は胎児とのつながりが感じられない、並びに以前は楽しかった活動への興味の喪失を含む。
産後うつ病（ＰＮＤ）はまた、分娩後うつ病（ＰＰＤ）とも称され、出産後の女性に影響を及ぼす臨床的うつ病の１種を指す。症状は、悲哀、疲労、睡眠及び摂食習慣の変化、性的欲求の低下、泣き叫びの発現、不安、及び易怒性を含み得る。いくつかの実施形態では、ＰＮＤは、治療抵抗性うつ病（例えば、本明細書に記載される治療抵抗性うつ病）である。いくつかの実施形態では、ＰＮＤは、難治性うつ病（例えば、本明細書に記載される難治性うつ病）である。
いくつかの実施形態では、ＰＮＤを有する対象はまた、妊娠中に、うつ病、又はうつ病の症状を経験していた。このうつ病は、本明細書において周産期うつ病と呼ばれる。実施形態では、周産期うつ病を経験している対象は、ＰＮＤを経験するリスクが増大する。
非定型うつ病（ＡＤ）は、気分反応性（例えば、逆説的快感消失）及び積極性、有意な体重増加又は食欲亢進により特徴付けられる。ＡＤに罹患している患者はまた、過度の睡眠又は傾眠（過眠症）、手足の重い感覚、及び対人関係の拒絶の受け止めに対する過敏の結果としての重大な社会的障害を有する場合もある。
メランコリー型うつ病は、大部分又は全ての活動における喜びの喪失（快感消失）、楽しい刺激への反応を出さない、悲しみ又は喪失よりも顕著な抑うつ気分、過度の体重減少、又は過度の罪悪感により特徴付けられる。
精神病性大うつ病（ＰＭＤ）又は精神病性うつ病は、特に、メランコリー性質の大うつ病エピソードで、個体が妄想及び幻覚などの精神病症状を経験するものを指す。
緊張病性うつは、運動行動の妨害及び他の症状を伴う大うつ病を指す。個体は、無言かつ昏迷状態になり、動けないか、又は目的がないか若しくは奇妙な動きを呈し得る。
季節性情動障害（ＳＡＤ）は、季節性うつ病の一種で、個体が秋又は冬になるとうつ病エピソードの季節パターンを有するものを指す。
気分変調症は、単極性うつ病に関連する状態で、同じく身体的及び認知的問題が明らかであるものを指す。これらは、それほど深刻ではないが、より長く（例えば、少なくとも２年間）持続する傾向がある。
二重うつ病は、少なくとも２年間持続するかなりの抑うつ気分（気分変調症）で、大うつ病の期間によって中断されるものを指す。
抑うつ性パーソナリティ障害（ＤＰＤ）は、抑うつ特性を有するパーソナリティ障害を指す。反復性短期うつ病（ＲＢＤ）は、個体が、月に約１回、うつ病エピソードを有し、それぞれのエピソードが、２週間以下、典型的には２～３日未満持続する、状態を指す。
小うつ病性障害又は軽度のうつ病は、少なくとも２つの症状が、２週間存在する、うつ病を指す。
双極性障害又は躁うつ病性障害は、感情的高揚感（躁病又は軽躁病）及び低揚感（うつ病）を含む、極端な気分の揺れを引き起こす。躁病の期間中、個体は、異常な幸せ、エネルギッシュ、若しくはいらいらを感じるか、又は行動したりすることがある。彼らは、しばしば、結果に関してほとんど考慮しないで決断を下す。睡眠の欲求は、通常、低減する。うつ病の期間中、泣き叫び、他人とのアイコンタクトが乏しく、人生に対する否定的な見方があることがある。障害を有する者での自殺リスクは、２０年間で６％超と高いが、自傷は、３０～４０％で生じる。不安障害及び物質使用障害などの他のメンタルヘルス問題は、双極性障害と一般的に関連する。
慢性的な病状により引き起こされるうつ病は、がん又は慢性疼痛、化学療法、慢性ストレスなどの慢性的な病状により引き起こされるうつ病を指す。
治療抵抗性うつ病は、個体が、うつ病について治療されているが、症状が改善しない状態を指す。例えば、抗うつ剤又は心理カウンセリング（精神療法）は、治療抵抗性うつ病を有する個体についてのうつ病症状を和らげない。ある場合では、治療抵抗性うつ病を有する個体は、症状を改善するが、また再発する。難治性うつ病は、三環系抗うつ薬、ＭＡＯＩ、ＳＳＲＩ、並びに二重及び三重取り込み阻害剤（ｄｏｕｂｌｅ ａｎｄ ｔｒｉｐｌｅ ｕｐｔａｋｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）及び／又は抗不安薬を含む、標準的な薬理学的治療、並びに非薬理学的治療（例えば、精神療法、電気痙攣療法、迷走神経刺激及び／又は経頭蓋磁気刺激）に抵抗性であるうつ病に罹患している患者において発生する。
術後うつ病は、外科的処置後の（例えば、自分の死と向き合わなければならない結果として）うつ病の感情を指す。例えば、個体は、悲哀又は空虚な気分を持続的に感じ、通常楽しい趣味及び活動における喜び又は興味の喪失、又は無価値若しくは絶望感の持続的な感情を感じ得る。
女性の健康の状態又は障害に関連する気分障害は、（例えば、本明細書に記載される）女性の健康の状態又は障害に関連する（例えば、それに起因する）気分障害（例えば、うつ病）を指す。
自殺傾向、自殺念慮、自殺行動は、個体の自殺する傾向を指す。自殺念慮は、自殺についての考え又は自殺への異常な執着に関する。自殺念慮の範囲は、例えば、つかの間の思考から広範な思考、詳細な計画、ロールプレイング、不完全な試みまで、大きく異なる。症状は、自殺について話すこと、自殺する手段を得ること、社会的な接触から退くこと、死に気を取られること、状況に囚われるか、又は絶望的になる感情、アルコール又は薬剤の使用の増大、危険なこと又は自己破壊的なことをすること、もう二度と会えないかのように、人々に別れを告げることを含む。
うつ病の症状としては、持続的な不安感又は悲しみの感情、無力感、絶望感、悲観主義、無価値感、元気のなさ、落ち着きのなさ、睡眠困難、不眠、易怒性、疲労、運動困難、楽しい活動又は趣味に対する興味の喪失、集中力の喪失、元気の喪失、自尊心の低さ、前向きな思考又は計画性の欠如、過度な睡眠、過食、食欲喪失、不眠症、自傷、自殺の思考、及び自殺企図が挙げられる。症状の存在、重症度、頻度、及び持続時間は、場合により変動し得る。うつ病の症状、及びその緩和は、医師又は心理学者によって（例えば、精神状態の検査により）確認され得る。
いくつかの実施形態では、気分障害は、うつ病、大うつ病性障害、双極性障害、気分変調性障害、不安障害、ストレス、外傷後ストレス障害、双極性障害、及び強迫性障害から選択される。いくつかの実施形態では、気分障害は、大うつ病性障害である。
いくつかの実施形態では、方法は、既知のうつ病尺度、例えば、ハミルトンうつ病（ＨＡＭ－Ｄ）尺度、臨床全般印象－改善尺度（ＣＧＩ）、及びモンゴメリー・アスベルグうつ病評価尺度（ＭＡＤＲＳ）を用いて対象をモニタリングすることを含む。いくつかの実施形態では、治療効果は、対象により呈示されるハミルトンうつ病（ＨＡＭ－Ｄ）合計スコアの低減により決定することができる。治療効果は、特定の治療期間にわたり評価することができる。例えば、治療効果は、本明細書に記載される組成物の投与後（例えば、投与の１２、２４、若しくは４８時間後；又は２４、４８、７２、若しくは９６時間以上後；又は１日、２日、１４日、２１日、若しくは２８日後；又は１週間、２週間、３週間、若しくは４週間後；又は１ヶ月、２ヶ月、６ヶ月、若しくは１０ヶ月後；又は１年、２年後、若しくは一生）のＨＡＭ－Ｄ合計スコアにおけるベースラインからの減少により決定することができる。
いくつかの実施形態では、対象は、軽度の抑うつ障害、例えば、軽度の大うつ病性障害を有する。いくつかの実施形態では、対象は、中程度の抑うつ障害、例えば、中程度の大うつ病性障害を有する。いくつかの実施形態では、対象は、重度の抑うつ障害、例えば、重度の大うつ病性障害を有する。いくつかの実施形態では、対象は、非常に重度の抑うつ障害、例えば、非常に重度の大うつ病性障害を有する。いくつかの実施形態では、対象のベースラインのＨＡＭ－Ｄ合計スコア（すなわち、本明細書に記載される組成物を用いた治療前）は、少なくとも２４である。いくつかの実施形態では、対象のベースラインＨＡＭ－Ｄ合計スコアは、少なくとも１８である。いくつかの実施形態では、対象のベースラインＨＡＭ－Ｄ合計スコアは、１４以上、１８以下である。いくつかの実施形態では、対象のベースラインＨＡＭ－Ｄ合計スコアは、１９以上、２２以下である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物を用いた治療前の対象のＨＡＭ－Ｄ合計スコアは、２３以上である。いくつかの実施形態では、ベースラインスコアは、少なくとも１０、１５、又は２０である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物を用いた治療後の対象のＨＡＭ－Ｄ合計スコアは、約０～１０（例えば、１０未満；０～１０、０～６、０～４、０～３、０～２、又は１．８）である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物を用いた治療後のＨＡＭ－Ｄ合計スコアは、１０、７、５、又は３未満である。いくつかの実施形態では、ＨＡＭ－Ｄ合計スコアの減少は、約２０～３０（例えば、２２～２８、２３～２７、２４～２７、２５～２７、２６～２７）であるベースラインスコアから、本明細書に記載される組成物を用いた治療後の約０～１０（例えば、１０未満；０～１０、０～６、０～４、０～３、０～２、又は１．８）のＨＡＭ－Ｄ合計スコアである。いくつかの実施形態では、ベースラインＨＡＭ－Ｄ合計スコアから本明細書に記載される組成物を用いた治療後のＨＡＭ－Ｄ合計スコアにおける減少は、少なくとも１、２、３、４、５、７、１０、２５、４０、又は５０）である。いくつかの実施形態では、ベースラインＨＡＭ－Ｄ合計スコアから本明細書に記載される組成物を用いた治療後のＨＡＭ－Ｄ合計スコアにおける減少パーセンテージは、少なくとも５０％（例えば、６０％、７０％、８０％、又は９０％）である。いくつかの実施形態では、治療効果は、ベースラインＨＡＭ－Ｄ合計スコアと比較した本明細書に記載される組成物を用いた治療後のＨＡＭ－Ｄ合計スコアの減少として測定される。
いくつかの実施形態では、抑うつ障害、例えば、大うつ病性障害を治療するための方法は、１４、１０、４、３、２、若しくは１日以内、又は２４、２０、１６、１２、１０、若しくは８時間以下以内に、治療効果（例えば、ハミルトンうつ病スコア（ＨＡＭ－Ｄ）の低減により測定される）をもたらす。いくつかの実施形態では、抑うつ障害、例えば、大うつ病性障害を治療するための方法は、本明細書に記載される組成物を用いた治療の初日又は２日目以内に、治療効果（例えば、ＨＡＭ－Ｄ合計スコアの統計上有意な低減により決定される）をもたらす。いくつかの実施形態では、抑うつ障害、例えば、大うつ病性障害を治療するための方法は、本明細書に記載される組成物を用いた治療の開始以来１４日以内に、治療効果（例えば、ＨＡＭ－Ｄ合計スコアの統計上有意な低減により決定される）をもたらす。いくつかの実施形態では、抑うつ障害、例えば、大うつ病性障害を治療するための方法は、本明細書に記載される組成物を用いた治療の開始以来２１日以内に、治療効果（例えば、ＨＡＭ－Ｄ合計スコアの統計上有意な低減により決定される）をもたらす。いくつかの実施形態では、抑うつ障害、例えば、大うつ病性障害を治療するための方法は、本明細書に記載される組成物を用いた治療の開始以来２８日以内に、治療効果（例えば、ＨＡＭ－Ｄ合計スコアの統計上有意な低減により決定される）をもたらす。いくつかの実施形態では、治療効果は、本明細書に記載される組成物を用いた治療後のＨＡＭ－Ｄ合計スコアのベースラインからの減少である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物を用いた治療前の対象のＨＡＭ－Ｄ合計スコアは、少なくとも２４である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物を用いた治療前の対象のＨＡＭ－Ｄ合計スコアは、少なくとも１８である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物を用いた治療前の対象のＨＡＭ－Ｄ合計スコアは、１４以上、１８以下である。いくつかの実施形態では、ベースラインＨＡＭ－Ｄ合計スコアと比較した、本明細書に記載される組成物を用いて対象を治療した後のＨＡＭ－Ｄ合計スコアの減少は、少なくとも１０である。いくつかの実施形態では、ベースラインＨＡＭ－Ｄ合計スコアと比較した、本明細書に記載される組成物を用いて対象を治療した後のＨＡＭ－Ｄ合計スコアの減少は、少なくとも１５である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物を用いた対象の治療と関連するＨＡＭ－Ｄ合計スコアは、６～８の範囲にある数以下である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物を用いた対象の治療と関連するＨＡＭ－Ｄ合計スコアは、７以下である。
いくつかの実施形態では、方法は、１４、１０、４、３、２、若しくは１日、又は２４、２０、１６、１２、１０、若しくは８時間以下以内に、治療効果（例えば、臨床全般印象－改善尺度（ＣＧＩ）の低減により測定される）をもたらす。いくつかの実施形態では、ＣＮＳ障害は、抑うつ障害、例えば、大うつ病性障害である。いくつかの実施形態では、抑うつ障害、例えば、大うつ病性障害を治療するための方法は、治療期間の２日目以内に、治療効果をもたらす。いくつかの実施形態では、治療効果は、治療期間の終わり（例えば、投与の１４日後）のＣＧＩスコアのベースラインからの減少である。
いくつかの実施形態では、ＣＮＳ障害は、抑うつ障害、例えば、大うつ病性障害である。いくつかの実施形態では、抑うつ障害、例えば、大うつ病性障害を治療するための方法は、治療期間の２日目以内に、治療効果をもたらす。いくつかの実施形態では、治療効果は、治療期間の終わり（例えば、投与の１４日後）のＭＡＤＲＳスコアのベースラインからの減少である。
大うつ病性障害についての治療効果は、対象により呈示される、モンゴメリー・アスベルグうつ病評価尺度（ＭＡＤＲＳ）スコアの低減により決定することができる。例えば、ＭＡＤＲＳスコアは、４、３、２、若しくは１日以内、又は９６、８４、７２、６０、４８、２４、２０、１６、１２、１０、８時間以内に低減され得る。モンゴメリー・アスベルグうつ病評価尺度（ＭＡＤＲＳ）は、精神科医が、気分障害を有する患者におけるうつ病エピソードの重症度を測定するために使用する、１０項目の診断質問票（外見上の悲しみ、報告された悲しみ、内面的緊張、睡眠の減少、食欲低下、集中力困難、倦怠感、感覚の消失、悲観的な考え、及び自殺の考えに関する）である。
疼痛
本明細書に記載の化合物及び組成物は、疼痛の治療において有用であり得る。いくつかの実施形態では、疼痛は、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、侵害受容性疼痛、中枢性疼痛（例えば、視床痛）、又は片頭痛を含む。いくつかの実施形態では、疼痛は、急性疼痛又は慢性疼痛を含む。いくつかの実施形態では、疼痛は、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、又は侵害受容性疼痛を含む。いくつかの実施形態では、疼痛は、中枢性疼痛（例えば、視床痛）を含む。いくつかの実施形態では、疼痛は、片頭痛を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、本明細書に記載される剤形又は組成物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む剤形又は組成物）の投与前に、疼痛（例えば、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、侵害受容性疼痛、中枢性疼痛（例えば、視床痛）、又は片頭痛）を有する対象を特定することを更に含む。
振戦
本明細書に記載の方法は、振戦を治療するためにが使用され得、例えば、本明細書に開示の投薬又は組成物は、小脳性振戦若しくは企図振戦、ジストニア性振戦、本態性振戦、起立性振戦、パーキンソン病振戦、生理的振戦、又は赤核性振戦（ｒｕｂｒａｌ ｔｒｅｍｏｒ）を治療するために使用され得る。振戦は、それぞれ、ウィルソン病、パーキンソン病、及び本態性振戦などの遺伝性、変性性、及び特発性障害；代謝性疾患；末梢神経障害（シャルコー・マリー・トゥース病、ルシー・レヴィ病、糖尿病、複合性局所疼痛症候群と関連する）；毒素（ニコチン、水銀、鉛、ＣＯ、マンガン、ヒ素、トルエン）；薬剤誘導性（神経遮断薬三環系、リチウム、コカイン、アルコール、アドレナリン、気管支拡張剤、テオフィリン、カフェイン、ステロイド、バルプロ酸、アミオダロン、甲状腺ホルモン、ビンクリスチン）；並びに心因性障害を含む。臨床的振戦は、生理的振戦、増強された生理的振戦、本態性振戦症候群（古典的本態性振戦、一次性起立性振戦、並びに動作特異性及び位置特異的振戦を含む）、ジストニア性振戦、パーキンソン病振戦、小脳性振戦、ホームズ振戦（すなわち、赤核性振戦）、口蓋振戦、神経障害性振戦、毒素又は薬物誘発性振戦、並びに心因性振戦に分類することができる。振戦は、家族性振戦であってもよい。
振戦は、１以上の身体部分（例えば、手、腕、目、顔、頭、声帯、体幹、脚）の振動又は痙攣を含み得る、不随意性の律動的筋収縮及び弛緩である。
小脳振戦又は企図振戦は、目的のある動きの後に生じる四肢のゆっくりとした広範囲の振戦である。小脳振戦は、例えば、腫瘍、脳卒中若しくは他の限局性病変疾患（例えば、多発性硬化症））又は神経変性疾患から生じる小脳における病変又は小脳に対する損傷によって引き起こされる。
ジストニア性振戦は、ジストニアに罹患している個体において発生し、持続的な不随意性筋収縮が、ねじれ及び反復運動並びに／又は痛みを伴う異常な姿勢若しくは位置を引き起こす運動障害である。ジストニア性振戦は、身体におけるいずれかの筋肉に影響し得る。ジストニア性振戦は、不規則に発生し、多くの場合、絶対安静又はある特定の感覚操作によって緩和することができる。
本態性振戦又は良性本態性振戦は、最も一般的なタイプの振戦である。本態性振戦は、一部で、軽度かつ非進行性であり得、身体の片側から始まり、典型的には両側に影響を及ぼしながら、ゆっくりと進行し得る。手が、最も頻繁に影響を受けるが、頭、声、舌、脚、及び体幹も関与し得る。振戦の頻度は、年齢とともに減少し得るが、重症度は、増大する場合がある。増強した情動、ストレス、発熱、身体的消耗、又は低血糖は、振戦を誘発し、及び／又はそれらの重症度を増大させ得る。症状は、一般的に時間の経過とともに進行し、発症後に目に見えることもあり、かつ持続することもある。
起立性振戦は、起立直後に脚及び体幹に生じる、速い（１２Ｈｚ超）律動的な筋収縮を特徴とする。痙攣は、大腿と脚で感じられ、患者は、一箇所で立つように求められとき、制御不能に震えることがある。起立性振戦は、本態性振戦を有する患者において発生することがある。
パーキンソン病振戦は、運動を制御する脳内の構造への損傷によって引き起こされる。パーキンソン病振戦は、典型的には、顎、唇、脚、及び体幹にも影響し得る手の「丸剤作成様」運動として見られる。パーキンソン病振戦の発症は、通常、６０歳以降に始まる。運動は、片方の脚又は身体の片側で始まり、反対側も含めて進行する場合がある。
赤核性振戦は、安静時、姿勢時、及び企図により存在し得る、粗くゆっくりな振戦により特徴付けられる。振戦は、脳卒中などの、中脳における赤核に影響を及ぼす状態と関連する。
いくつかの実施形態では、振戦は、本態性振戦、パーキンソン病性振戦、又は小脳振戦から選択される。
本態性振戦を治療するための、本明細書に記載される化合物又は組成物の有効性は、以下の参考文献に記載の方法によって測定できる：Ｆｅｒｒｅｉｒａ，Ｊ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．，“ＭＤＳ Ｅｖｉｄｅｎｃｅ－Ｂａｓｅｄ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｔｒｅｍｏｒ．”Ｍｏｖ．Ｄｉｓｏｒｄ．２０１９ Ｊｕｌ；３４（７）：９５０－９５８、Ｅｌｂｌｅ，Ｒ．ｅｔ ａｌ．，“Ｔａｓｋ Ｆｏｒｃｅ Ｒｅｐｏｒｔ：Ｓｃａｌｅｓ ｆｏｒ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ａｎｄ Ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ Ｔｒｅｍｏｒ．”Ｍｏｖ．Ｄｉｓｏｒｄ．２０１３ Ｎｏｖ；２８（１３）：１７９３－８００。Ｄｅｕｓｃｈｌ Ｇ．ｅｔ ａｌ．，“Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｔｒｅｍｏｒ．”Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ．２０１１；１０：１４８－６１。Ｒｅｉｃｈ Ｓ．Ｇ．ｅｔ ａｌ．”Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｔｒｅｍｏｒ．”Ｍｅｄ．Ｃｌｉｎ．Ｎ．Ａｍ．２０１９；１０３：３５１－３５６。参考文献の開示は、その全体が本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、ベースラインと比較して、上肢振戦スコアに少なくとも２５％の低減を生じる。例えば、特定の実施形態では、本明細書に記載の方法は、ＴＥＴＲＡＳ上肢スコアによって測定される振戦振幅の平均約４０％の低減を生じる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、ベースラインと比較して、ＴＥＴＲＡＳパフォーマンススコアに少なくとも２５％の低減を生じる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、ＴＥＴＲＡＳパフォーマンススコアによって測定されるように、ベースラインと比較して、症状の重症度に平均して少なくとも３５％の低減を生じる。
運動失調
小脳運動失調及び脊髄運動失調（例えば、後脊髄運動失調）の両方を含む運動失調は、一般に、協調性の喪失又は不全を伴う。運動失調を呈する患者は、姿勢、平衡、及び四肢運動に関与する力、範囲、方向、速度、及び律動を調節することが困難であり得る。体幹の運動失調は、例えば、姿勢動揺が増大し、重心を支持基底面上に維持することができなくなり得る。運動失調並びに失調性歩行の一次的又は二次的症状及び手足の振戦は、言語障害、嚥下障害、異常呼吸及び異常発語、並びに不随意眼球運動、ジストニア、錐体路又は錐体外路症状を伴い、これにより、日常生活活動が実質的に妨げられる可能性がある。
上述のとおり、運動失調は、小脳及び神経変性障害並びに毒素への慢性的又は長期的な曝露から生じる疾患を含む、患者における広範な基礎疾患及び状態から生じる可能性がある。運動失調の症状は、他の様々なものの中でも、感染性疾患、代謝性疾患、神経変性疾患、遺伝性疾患、血管疾患、新生物疾患、脱髄性疾患、神経筋疾患、及び毒素（薬剤及びアルコールを含む）への長期又は慢性的な曝露から生じる疾患を含む、広範な疾患、障害、及び環境因子から生じ得、一実施形態では、例えば、運動失調は、代謝性疾患、神経変性疾患、血管疾患、神経筋疾患、又は毒素への長期的若しくは慢性的な曝露から生じる疾患の結果である。本明細書に記載の方法により治療され得る運動失調症状を生じ得る疾患、障害、症候群、及び状態としては、多様な他のものの中でも、限定されないが、筋萎縮性側索硬化症、良性発作性頭位めまい症、小脳性運動失調１型（常染色体劣性遺伝性）、小脳性運動失調（常染色体劣性遺伝性）、小脳性運動失調（優性で純粋）、小脳皮質萎縮症、小脳変性（亜急性）、小脳機能障害、小脳低形成、小脳低形成（骨内膜硬化症）、小脳低形成（壁板網膜変性）、小脳実質性常染色体劣性遺伝障害３、小脳実質性障害Ｖ、小脳無形成（水頭症）、脳アミロイド血管症（家族性）、脳性麻痺、脱髄性障害、脊髄後策状態、自立神経失調症、平衡障害症候群、感覚異常（ｄｙｓｅｔｈｅｓｉｓ）、内分泌疾患、毒素（例えば、アルコール、薬物、抗てんかん薬、神経遮断薬）への慢性的な曝露によって引き起こされる疾患、脆弱Ｘ関連／振戦運動失調症候群、フリードライヒ運動失調症、前頭葉機能障害、遺伝性疾患、中枢神経系の肉芽腫性血管炎、ハラーホルデン・スパッツ疾患、遺伝性運動感覚神経障害、水頭症（例えば、低圧又は正常圧）、筋緊張低下、先天性眼振、運動失調及び異常聴性脳幹反応、乳児発症型脊髄小脳失調症、マシャド・ジョセフ病、メニエール病、代謝障害、ミラー・フィッシャー症候群、水俣病、多発性硬化症、筋ジストロフィー、ミオクローヌス運動失調、神経変性疾患、オリーブ橋小脳萎縮症、腫瘍随伴障害、パーキンソニズム（非定型）、腓骨筋萎縮症、フェニロイン（ｐｈｅｎｙｌｏｉｎ）毒性、網膜色素変性症を伴う脊髄後索性運動失調、ポリオ後症候群、脳への重篤な損傷（例えば、頭部損傷、脳の手術、多発性硬化症若しくは脳性麻痺、慢性アルコール／薬剤乱用、毒素への慢性的曝露、ウイルス感染症、又は脳腫瘍によって引き起こされる）、痙性不全片麻痺、痙性対麻痺２３、痙性対麻痺緑内障思春期早発症、ＳＰＧ、脊髄小脳失調症、脊髄小脳失調症（筋萎縮症－聴覚消失）、脊髄小脳失調症（異形症）、脊髄小脳失調症１１、脊髄小脳失調症１７、脊髄小脳失調症２０、脊髄小脳失調症２５、脊髄小脳失調症２９、脊髄小脳失調症４２、脊髄小脳失調症３、脊髄小脳失調症（常染色体劣性遺伝１）、脊髄小脳失調症（常染色体劣性遺伝３）、脊髄小脳失調症（常染色体劣性遺伝４）、脊髄小脳失調症（常染色体劣性遺伝５）、脊髄小脳失調症（常染色体劣性遺伝、軸索神経障害を伴う）、脊髄小脳失調症（マシャド・ジョセフ病ＩＩ型）、脊髄小脳失調症（Ｘ連鎖性、２）、脊髄小脳失調症（Ｘ連鎖性、３）、脊髄小脳失調症（Ｘ連鎖性、４）、脊髄小脳変性症（ブック（Ｂｏｏｋ）型）、脳卒中（例えば、急性又は出血性）、椎骨動脈解離、椎骨－脳底動脈循環不全、並びにビタミン欠乏症によって引き起こされる疾患が挙げられる。一実施形態では、運動失調は、脊髄小脳失調症、フリードライヒ運動失調、及び脆弱Ｘ関連／振戦運動失調症候群から選択される疾患の結果である。別の特定の実施形態では、運動失調は、脊髄小脳失調症又は脆弱Ｘ関連／振戦運動失調症候群の結果である。
耳鳴
開示される剤形又は組成物を使用する、耳鳴の治療を必要とする対象においてそれを行う方法が、提供される。耳鳴は、影響を受けたものが、外部音が存在しないときに、片耳又は両方の耳又は頭部で音を知覚する状態である。耳の中で「鳴り響く」としばしば呼ばれる耳鳴は、断続的又は一貫して、低い音量から痛い程高い音量までの範囲にある知覚音量が発生する。しかしながら、知覚される耳鳴りの音量は、患者によって異なる可能性があり、ある患者における耳鳴りの音量の客観的測定値が、痛みとして知覚される場合があるが、別の患者では、同じ音量が、わずかであると知覚される場合がある。
睡眠障害
本明細書において開示される投薬又は組成物を使用した、睡眠障害（例えば、ナルコレプシー）を治療又は防止する方法が、本明細書において提供される。例えば、睡眠障害は、中枢性過眠障害、ナルコレプシーＩ型、ナルコレプシーＩＩ型、特発性過眠症、クライネ・レヴィン症候群、医学的障害に起因する過眠症、薬剤治療又は物質に起因する過眠症、精神障害に関連する過眠症、睡眠不足症候群、概日リズム睡眠・覚醒障害、睡眠・覚醒相後退障害、睡眠・覚醒相前進障害、不規則睡眠・覚醒リズム、非２４時間睡眠・覚醒リズム障害、交代勤務障害、時差ぼけ障害、特定不能の（ＮＯＳ）概日リズム睡眠・覚醒障害であってもよい。
併用療法
本明細書に記載される化合物又は組成物（例えば、Ｔ型カルシウムイオンチャネルの調整における使用のため）は、別の薬剤又は療法と組み合わせて投与されてもよい。本明細書において開示される化合物を投与されるべき対象は、別の薬剤又は療法を用いた治療からの恩恵を受ける、疾患、障害、若しくは状態、又はその症状を有し得る。これらの疾患又は状態は、てんかん若しくはてんかん症候群（例えば、欠神発作、若年性ミオクローヌスてんかん、若しくは遺伝性てんかん）又は振戦（例えば、本態性振戦）に関し得る。
抗てんかん薬
抗てんかん薬としては、ブリバラセタム、カルバマゼピン、クロバザム、クロナゼパム、ジアゼパム、ジバルプロエクス、エスリカルバゼピン、エトスクシミド、エゾガビン、フェルバメート、ガバペンチン、ラコサミド、ラモトリギン、レベチラセタム、ロラゼパム、オクスカルバゼピン（ｏｘｃａｒｂｅｚｅｐｉｎｅ）、ペランパネル（ｐｅｒｍｐａｎｅｌ）、フェノバルビタール、フェニトイン、プレガバリン、プリミドン、ルフィナミド、チアガビン（ｔｉｇａｂｉｎｅ）、トピラマート、バルプロ酸、ビガバトリン、ゾニサミドが挙げられる。
鎮痛剤
鎮痛剤は、疼痛を和らげるために使用される治療薬である。鎮痛剤の例としては、オピエート及びモルヒネ様作用薬、例えばフェンタニル及びモルヒネ；パラセタモール；ＮＳＡＩＤ、及びＣＯＸ－２阻害剤が挙げられる。Ｔ型カルシウムチャネル（例えば、Ｃａｖ３．１、Ｃａｖ３．２、及びＣａｖ３．３）の阻害を介して疼痛を治療する本発明の化合物の能力を考慮すると、鎮痛剤との組み合わせが、特に想定される。
振戦治療薬
振戦治療薬としては、プロプラノロール、プリミドン、クロナゼパム、ジアゼパム、ロラゼパム、アルプラゾラム、ガバペンチン、トピラマート、トパマックス、ニューロンチン、アテノロール、クロノピン、アルプラゾラム、ネビボロール、カルビドパ／レボドパ、クロナゼパム、ヒドロクロロチアジド／メトプロロール、ガバペンチンエナカルビル、ラベタロール、ラクツロース、ラモトリギン、メトプロロール、ナドロール、ヒドロクロロチアジド、及びゾニサミドが挙げられる。
列挙された実施形態
以下の列挙された実施形態は、本発明のいくつかの態様を代表するものである。
１．式（Ｉ）の化合物、
又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ６、及びＲ７の各々は独立して、水素又は重水素であり、
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５の各々は、－Ｃ（Ｒａ）３であり、各Ｒａは独立して、水素又は重水素であり、
ｎは、０～９から選択される整数であり、
ｍは、０～３から選択される整数であり、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ６、Ｒ７、及びＲａのうちの少なくとも１つは重水素であるが、ただし化合物が、以下ではない、化合物又はその薬学的に許容される塩。
２．Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、及びＲ２ｂのうちの少なくとも１つが、重水素である、実施形態１に記載の化合物。
３．Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、及びＲ２ｂが、水素である、実施形態１に記載の化合物。
４．Ｒａのうちの少なくとも１つが、重水素である、実施形態１～３のいずれか１つに記載の化合物。
５．Ｒ３が、－ＣＨ３である、実施形態１～３のいずれか１つに記載の化合物。
６．Ｒ３が、－ＣＤ３である、実施形態１～４のいずれか１つに記載の化合物。
７．Ｒ４が、－ＣＨ３である、実施形態１～６のいずれか１つに記載の化合物。
８．Ｒ４が、－ＣＤ３である、実施形態１～６のいずれか１つに記載の化合物。
９．Ｒ５が、－ＣＨ３である、実施形態１～８のいずれか１つに記載の化合物。
１０．Ｒ５が、－ＣＤ３である、実施形態１～８のいずれか１つに記載の化合物。
１１．Ｒ６が、重水素である、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の化合物。
１２．ｎが、１～９から選択される整数であり、Ｒ６が、重水素である、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の化合物。
１３．ｎが、９であり、Ｒ６が重水素である、実施形態１～１３のいずれか１つに記載の化合物。
１４．Ｒ７が、重水素である、実施形態１～１２のいずれか１つに記載の化合物。
１５．以下からなる群から選択される化合物、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、及び
、
又はその薬学的に許容される塩。
１６．式（Ｉ）の化合物、
又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む医薬組成物であって、式中、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ６、及びＲ７の各々は独立して、水素又は重水素であり、
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５の各々は、－Ｃ（Ｒａ）３であり、各Ｒａは独立して、水素又は重水素であり、
ｎは、０～９から選択される整数であり、
ｍは、０～３から選択される整数であり、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ６、Ｒ７、及びＲａのうちの少なくとも１つは、重水素である、医薬組成物。
１７．Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、及びＲ２ｂのうちの少なくとも１つが、重水素である、実施形態１６に記載の医薬組成物。
１８．Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、及びＲ２ｂが、水素である、実施形態１６に記載の医薬組成物。
１９．Ｒａのうちの少なくとも１つが、重水素である、実施形態１６～１８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
２０．Ｒ３が、－ＣＨ３である、実施形態１６～１８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
２１．Ｒ３が、－ＣＤ３である、実施形態１６～１９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
２２．Ｒ４が、－ＣＨ３である、実施形態１６～２１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
２３．Ｒ４が、－ＣＤ３である、実施形態１６～２１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
２４．Ｒ５が、－ＣＨ３である、実施形態１６～２３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
２５．Ｒ５が、－ＣＤ３である、実施形態１６～２３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
２６．ｎが、１～９から選択される整数であり、Ｒ６が、重水素である、実施形態１６～２５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
２７．ｎが、９であり、Ｒ６が、重水素である、実施形態１６～２６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
２８．Ｒ７が、重水素である、実施形態１６～２７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
２９．以下からなる群から選択される化合物、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、及び
、
又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む医薬組成物。
３０．神経障害の治療を必要とする対象においてそれを行う方法であって、方法が、有効量の実施形態１～１５のいずれか１つに記載の化合物又は実施形態１６～２９のいずれか１つに記載の組成物を対象に投与することを含む、方法。
３１．精神障害（例えば、気分障害（例えば、大うつ病性障害））の治療を必要とする対象においてそれを行う方法であって、方法が、有効量の実施形態１～１５のいずれか１つの化合物又は実施形態１６～２９のいずれか１つに記載の組成物を対象に投与することを含む、方法。
３２．疼痛の治療を必要とする対象においてそれを行う方法であって、方法が、有効量の実施形態１～１５のいずれか１つに記載の化合物又は実施形態１６～２９のいずれか１つに記載の組成物を対象に投与することを含む、方法。
３３．振戦（例えば、本態性振戦）の治療を必要とする対象においてそれを行う方法であって、方法が、有効量の実施形態１～１５のいずれか１つの化合物又は実施形態１６～２９のいずれか１つの組成物を対象に投与することを含む、方法。
３４．発作（例えば、欠伸発作）の治療を必要とする対象においてそれを行う方法であって、方法が、有効量の実施形態１～１５のいずれか１つの化合物又は実施形態１６～２９のいずれか１つの組成物を対象に投与することを含む、方法。
３５．てんかん又はてんかん症候群（例えば、若年性ミオクローヌスてんかん）の治療を必要とする対象においてそれを行う方法であって、方法が、有効量の実施形態１～１５のいずれか１つの化合物又は実施形態１６～２９のいずれか１つの組成物を対象に投与することを含む、方法。
３６．化合物が、化合物上の重水素化の可能性のある部位で指定される部位に存在する各重水素について、少なくとも４５００（６７．５％重水素混入）の同位体濃縮係数を有する、実施形態１～１５のいずれか１つに記載の化合物。
３７．化合物が、化合物上の重水素化の可能性のある部位で指定される部位に存在する各重水素について、少なくとも５０００（７５％重水素混入）の同位体濃縮係数を有する、実施形態１～１５のいずれか１つに記載の化合物。
３８．化合物が、化合物上の重水素化の可能性のある部位で指定される部位に存在する各重水素について、少なくとも４５００（６７．５％重水素混入）の同位体濃縮係数を有する、実施形態１６～２９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
３９．化合物が、化合物上の重水素化の可能性のある部位で指定される部位に存在する各重水素について、少なくとも５０００（７５％重水素混入）の同位体濃縮係数を有する、実施形態１６～２９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
本明細書に記載の発明をより十分に理解することができるように、以下の実施例を記載する。本出願に記載の合成及び生物学的実施例は、本明細書に提供される化合物、医薬組成物、及び方法を例示するために提供され、それらの範囲をいかようにも制限するものとして解釈されるものではない。
本明細書に提供される化合物は、以下の一般の方法及び手順を使用して、容易に入手可能な出発物質から調製することができる。典型的な又は好適なプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が与えられる場合、他のプロセス条件も、別段明記されない限り使用され得ることが理解されるであろう。最適な反応条件は、使用される特定の反応物又は溶媒で変動し得るが、このような条件は、日常的な最適化によって、当業者によって決定され得る。
加えて、当業者には明らかであろうように、特定の官能基が望ましくない反応を受けることを防止するために、従来の保護基が必要な場合がある。特定の官能基に好適な保護基の選択、並びに保護及び脱保護に好適な条件は、当該技術分野において周知である。例えば、多数の保護基、並びにそれらの導入及び除去は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１、及び同書に引用される参考文献に記載されている。
本明細書に提供される化合物は、既知の標準的な手順によって単離及び精製され得る。このような手順としては、再結晶化、濾過、フラッシュクロマトグラフィー、研和、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、又は超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）が挙げられる。フラッシュクロマトグラフィーは、手動で、又は自動システムを介してのいずれかで実施され得ることに留意されたい。本明細書に提供される化合物は、核磁気共鳴分光法（ＮＭＲ）又は液体クロマトグラフィー質量分析法（ＬＣＭＳ）などの既知の標準的な手順によって特徴付けられ得る。ＮＭＲ化学シフトは、百万分率（ｐｐｍ）で報告され、当業者に周知の方法を使用して生成される。
実施例１．化合物１の合成
３－クロロ－５－フルオロ－ベンゾイルクロリド（Ｄ２）：
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の３－クロロ－５－フルオロ安息香酸（３ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）及び０．５ｍＬのＤＭＦの溶液に、（ＣＯＣｌ）２（２．２１ｍＬ、２５．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、直接使用した。
ｔｅｒｔ－ブチル２，２，３，３，４，５，５，６，６－ノナジュウテリオ－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（Ｄ８－１）：
ＴＨＦ（４５ｍＬ）及び水（４５ｍＬ）中の２，２，３，３，４，５，５，６，６－ノナジュウテリオピペリジン－４－オール（４．５ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴＨＦ（４５ｍＬ）中のＢｏｃ２Ｏ（８．９１ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。混合物を２５℃まで温め、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、生成物（８．５ｇ、収率９９％）を油状物として得て、これを次のステップに直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝１．４５（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝３分のクロマトグラフィーで１．７６２分、１０－８０ＣＤ、ＭＳ ＥＳＩ Ｃ６Ｈ３Ｄ９ＮＯ２［Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ］＋に対する計算値１５５．１、実測値１５５．１。
ｔｅｒｔ－ブチル ２，２，３，３，４，５，５，６，６－ノナジュウテリオ－４－メチルスルホニルオキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（Ｄ８－２）：
０℃のジクロロメタン（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２，２，３，３，４，５，５，６，６－ノナジュウテリオ－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（８．５ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（９．５１ｍＬ、６８．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下でＭｓＣｌ（４．０７ｍＬ、５２．５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。得られた混合物を、０℃で２時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和塩化ナトリウム溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物（１２．４ｇ）を油状物として得て、これを次のステップに直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝３．０３（ｓ，３Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル４－シアノ－２，２，３，３，４，５，５，６，６－ノナジュウテリオ－ピペリジン－１－カルボキシレート（Ｄ８－３）：
ジメチルスルホキシド（１３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２，２，３，３，４，５，５，６，６－ノナジュウテリオ－４－メチルスルホニルオキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（１２．４ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、シアン化ナトリウム（３．５８２ｇ、７３．１ｍｍｏｌ）を２５℃でＮ２下で加えた。混合物を８０℃まで温め、１６分間撹拌した。混合物を水（３００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。合わせた水層を、ＮａＯＨでｐＨ約１１まで処理し、飽和ＮａＣｌＯ溶液（５００ｍＬ）で処理し、一晩放置した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中ＥｔＯＡｃ、１０％～２０％）により精製して、生成物（３００ｍｇ、収率４０％）を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝１．４６（ｓ，９Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（アミノメチル）－２，２，３，３，４，５，５，６，６－ノナジュウテリオ－ピペリジン－１－カルボキシレート（Ｄ８－４）：
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－シアノ－２，２，３，３，４，５，５，６，６－ノナジュウテリオ－ピペリジン－１－カルボキシレート（３．５ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１．２１ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつゆっくり加えた。懸濁液を、０℃で１時間撹拌した。混合物に、非常にゆっくりと水（１．２ｍＬ）、１５％ ＮａＯＨ水溶液（１．２ｍＬ）、及び再び水（３．６ｍＬ）を加えた。沈殿物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相を減圧下で濃縮して、生成物（２ｇ、収率５６％）を油状物として得た。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝３分のクロマトグラフィーで２．０３６分、１０－８０ＣＤ、ＭＳ ＥＳＩ Ｃ７Ｈ６Ｄ９Ｎ２Ｏ２［Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ］＋に対する計算値１６８．１、実測値１６８．１。
ｔｅｒｔ－ブチル４－［［（３－クロロ－５－フルオロ－ベンゾイル）アミノ］メチル］－２，２，３，３，４，５，５，６，６－ノナジュウテリオ－ピペリジン－１－カルボキシレート（Ｄ８－５）：
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（アミノメチル）－２，２，３，３，４，５，５，６，６－ノナジュウテリオ－ピペリジン－１－カルボキシレート（２ｇ、８．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＥｔ３Ｎ（３．７２ｍＬ、２６．９ｍｍｏｌ）及び３－クロロ－５－フルオロ－ベンゾイルクロリド（３．３２ｇ、１７．２ｍｍｏｌを２５℃で加えた。混合物を、２５℃で１時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ、１０％～３０％）で精製して、生成物（１．８ｇ、収率５３％）を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝７．５３－７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．４１－７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．２６－７．２０（ｍ，１Ｈ）、６．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．３４（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで０．９２４分、５－９５ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１３Ｈ８Ｄ９ＣｌＦＮ２Ｏ［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋に対する計算値２８０．１、実測値２８０．１。
３－クロロ－５－フルオロ－Ｎ－［（２，２，３，３，４，５，５，６，６－ノナジュウテリオ－４－ピペリジル）メチル］ベンズアミド塩酸塩（Ｄ９）：
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［［（３－クロロ－５－フルオロ－ベンゾイル）アミノ］メチル］－２，２，３，３，４，５，５，６，６－ノナジュウテリオ－ピペリジン－１－カルボキシレート（１ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ、９９．３ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合物を、２５℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、残渣をジオキサン（５ｍＬ）で洗浄し、母液を減圧下で濃縮して、生成物（５２０．８ｍｇ、収率７２％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝８．９１－８．７３（ｍ，２Ｈ）、８．６０－８．４２（ｍ，１Ｈ）、７．８１－７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．７２－７．６１（ｍ，２Ｈ）、３．１８（ｄ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝３分のクロマトグラフィーで１．６３５分、１０－８０ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１３Ｈ８Ｄ９ＣｌＦＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値２８０．１、実測値２８０．１。
メチル２－［４－［［（３－クロロ－５－フルオロ－ベンゾイル）アミノ］メチル］－２，２，３，３，４，５，５，６，６－ノナジュウテリオ－１－ピペリジル］アセテート（Ｄ１０）：
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の３－クロロ－５－フルオロ－Ｎ－［（２，２，３，３，４，５，５，６，６－ノナジュウテリオ－４－ピペリジル）メチル］ベンズアミド塩酸塩（９０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１４３ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）及びブロモ酢酸メチル（８７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。２５℃で２時間撹拌した後、混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物（１１５ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．４２－７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．２４－７．１８（ｍ，１Ｈ）、６．２０（ｓ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．３５（ｄ，２Ｈ）、３．３１－３．２０（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで０．７６０分、５－９５ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１６Ｈ１２Ｄ９ＣｌＦＮ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値３５２．１、実測値３５２．１。
［２－［４－［［（３－クロロ－５－フルオロ－ベンゾイル）アミノ］メチル］－２，２，３，３，４，５，５，６，６－ノナジュウテリオ－１－ピペリジル］アセチル］オキシリチウム（Ｄ１１）：
メタノール（１．０ｍＬ）／ＴＨＦ（１．０ｍＬ）／水（０．５０ｍＬ）中のメチル２－［４－［［（３－クロロ－５－フルオロ－ベンゾイル）アミノ］メチル］－２，２，３，３，４，５，５，６，６－ノナジュウテリオ－１－ピペリジル］アセテート（１１５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（４１ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。２５℃で３時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮して、生成物（１２０ｍｇ）を固体として得て、これを次のステップに直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．６９－７．５３（ｍ，２Ｈ）、３．１６（ｓ，１Ｈ）、３．１１（ｓ，２Ｈ）、２．６０（ｓ，２Ｈ）。
Ｎ－［［１－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－２－オキソ－エチル］－２，２，３，３，４，５，５，６，６－ノナジュウテリオ－４－ピペリジル］メチル］－３－クロロ－５－フルオロ－ベンズアミド（化合物１）：
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の［２－［４－［［（３－クロロ－５－フルオロ－ベンゾイル）アミノ］メチル］－２，２，３，３，４，５，５，６，６－ノナジュウテリオ－１－ピペリジル］アセチル］オキシリチウム（１１０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（３３０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（７３０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で２０分間撹拌した後、ｔｅｒｔ－ブチルアミン（０．１０ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０×４０ｍｍ×３μｍ、条件：水（０．０５％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ）－ＡＣＮ、開始Ｂ：３４、終了Ｂ：６４、勾配時間（分）：８、１００％ Ｂ保持時間（分）：２、流量（ｍＬ／分）：３０、注入：６）により精製して、生成物（８１．３８ｍｇ、収率６５％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝８．６６－８．６３（ｍ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，２Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、３．１４（ｄ，２Ｈ）、２．７７（ｓ，２Ｈ）、１．２６（ｓ，９Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＦ＝－１１０．１４９。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝３分のクロマトグラフィーで２．０１４分、１０－８０ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１９Ｈ１９Ｄ９ＣｌＦＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値３９３．２、実測値３９３．２。
実施例２．化合物２の合成
メチル１－ニトロソピペリジン－４－オール（Ｄ１３）：
水（２０ｍＬ）中のピペリジン－４－オール（１０ｇ、０．１０ｍｏｌ）の溶液に、水（４０ｍＬ）中のＮａＮＯ２（１４ｇ、０．２０ｍｏｌ）を加えた。０℃に冷却した後、混合物に、ＨＯＡｃ（８．６ｍＬ、０．１５ｍｏｌ）を０℃で３０分間滴下で加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、Ｎａ２ＣＯ３（１６ｇ、０．１５ｍｏｌ）を徐々に加えた。混合物を２０℃で５時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物（８．０ｇ、６２ｍｍｏｌ、収率６２％）を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δＨ＝４．９２（ｄ，１Ｈ）、４．３８－４．２８（ｍ，１Ｈ）、４．０７－３．９３（ｍ，２Ｈ）、３．９２－３．８３（ｍ，１Ｈ）、３．５２－３．４１（ｍ，１Ｈ）、１．９５－１．８４（ｍ，１Ｈ）、１．７０－１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．３５－１．２４（ｍ，１Ｈ）。
メチル２，２，６，６－テトラジュウテリオ－１－ニトロソ－ピペリジン－４－オール（Ｄ１４）：
Ｄ２Ｏ（４０ｍＬ、０．２０ｍｏｌ）中の１－ニトロソピペリジン－４－オール（４．０ｇ、３１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＭｅＯＮａ（８．３ｇ、０．１５ｍｏｌ）を加えた。１００℃で２４時間撹拌した後、混合物を濃縮して、溶媒の一部を除去した。次いで、混合物に、Ｄ２Ｏ（４０ｍＬ、０．２０ｍｏｌ）を加え、１００℃で１６時間撹拌した。溶液を冷却し、次のステップに直接使用した。
２，２，６，６－テトラジュウテリオピペリジン－４－オール（Ｄ１５）：
Ｄ２Ｏ（４０ｍＬ、０．２０ｍｏｌ）中の２，２，６，６－テトラジュウテリオ－１－ニトロソ－ピペリジン－４－オール（４ｇ、３０ｍｍｏｌ）の混合物に、ニッケルアルミニウム合金（３．７ｇ）を加えた。８０℃で１時間撹拌した後、溶液を濾過し、濾液を次のステップに直接使用した。
メチル２，２，６，６－テトラジュウテリオ－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（Ｄ１６）：
Ｄ２Ｏ（０．１０Ｌ、５．０ｍｏｌ）中の２，２，６，６－テトラジュウテリオピペリジン－４－オールの溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（５．５ｇ、２５ｍｍｏｌ）を加えた。２０℃で１６時間撹拌した後、混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１～１／１）により精製し、生成物（０．６８ｇ、３．３ｍｍｏｌ、収率１２％）を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δＨ＝３．９０－３．８０（ｍ，１Ｈ）、１．８８－１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．５６（ｓ，１Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）、１．４５－１．４２（ｍ，２Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル２，２，６，６－テトラジュウテリオ－４－メチルスルホニルオキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（Ｄ１７）：
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２，２，６，６－テトラジュウテリオ－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（０．６８ｇ、３．３ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．９２ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下、０℃でＭｓＣｌ（０．３８ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。０℃で１６時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物（０．９４ｇ、３．３ｍｍｏｌ、収率１００％）を油状物として得て、これを次のステップに直接使用した。
メチルｔｅｒｔ－ブチル４－シアノ－２，２，６，６－テトラジュウテリオ－ピペリジン－１－カルボキシレート（Ｄ１８）：
ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２，２，６，６－テトラジュウテリオ－４－メチルスルホニルオキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（０．９４ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＣＮ（０．４９ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＮ２下、２５℃で加えた。混合物を、８０℃に温め、１６時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ中ＥｔＯＡｃ、１０％～２０％）により精製して、生成物（０．２５ｇ、１．１ｍｍｏｌ、収率３５％）を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δＨ＝２．８４－２．７５（ｍ，１Ｈ）、１．９１－１．７２（ｍ，４Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）。
メチルｔｅｒｔ－ブチル４－（アミノメチル）－２，２，６，６－テトラジュウテリオ－ピペリジン－１－カルボキシレート（Ｄ１９）：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－シアノ－２，２，６，６－テトラジュウテリオ－ピペリジン－１－カルボキシレート（０．２４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（８５ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつゆっくり加えた。懸濁液を、０℃で１時間撹拌した。混合物に、非常にゆっくりと水（０．１０ｍＬ）、１５％ ＮａＯＨ水溶液（０．１０ｍＬ）、及び再び水（０．３０ｍＬ）を加えた。沈殿物を濾過し、トルエン（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相を減圧下で濃縮して、生成物（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、収率４１％）を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δＨ＝２．４１－２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．２７（ｓ，１Ｈ）、１．７１－１．４９（ｍ，４Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）、０．９５－０．７８（ｍ，２Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル４－［［（３－クロロ－５－フルオロ－ベンゾイル）アミノ］メチル］－２，２，６，６－テトラジュウテリオ－ピペリジン－１－カルボキシレート（Ｄ２０）：
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の３－クロロ－５－フルオロ－安息香酸（８０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（０．３５ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．３２ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）、及びｔｅｒｔ－ブチル４－（アミノメチル）－２，２，６，６－テトラジュウテリオ－ピペリジン－１－カルボキシレート（０．１ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を２５℃で加え、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物を水（１５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＰＥ中のＥｔＯＡｃ（０％～３０％）で溶出するフラッシュカラムにより精製して、生成物（１０４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、収率６１％、４Ｄの重水素化純度：９５％）を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δＨ＝７．５５－７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．４０－７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．２５－７．２１（ｍ，１Ｈ）、６．２１－６．０６（ｍ，１Ｈ）、３．３８－３．３１（ｍ，２Ｈ）、１．８４－１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．７４－１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．１８（ｔ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ ＭＳ－ＴＯＦ Ｃ１４Ｈ１３Ｄ４ＣｌＦＮ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ－５６］＋に対する計算値３１９．１１５７、実測値３１９．１１００。重水素化純度：１％の３Ｄ、１％の２Ｄ、３％の３Ｄ、及び９５％の４Ｄ。
３－クロロ－５－フルオロ－Ｎ－［（２，２，６，６－テトラジュウテリオ－４－ピペリジル）メチル］ベンズアミド塩酸塩（Ｄ２１）：
１，４－ジオキサン（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［［（３－クロロ－５－フルオロ－ベンゾイル）アミノ］メチル］－２，２，６，６－テトラジュウテリオ－ピペリジン－１－カルボキシレート（１０４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（０．５３ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、生成物（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δＨ＝８．８５－８．７４（ｍ，１Ｈ）、７．８２－７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．７０－７．５９（ｍ，２Ｈ）、３．５７（ｓ，２Ｈ）、３．１８（ｔ，２Ｈ）、１．８２－１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．４２－１．２５（ｍ，２Ｈ）。
メチル２－［４－［［（３－クロロ－５－フルオロ－ベンゾイル）アミノ］メチル］－２，２，６，６－テトラジュウテリオ－１－ピペリジル］アセテート（Ｄ２２）：
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の３－クロロ－５－フルオロ－Ｎ－［（２，２，６，６－テトラジュウテリオ－４－ピペリジル）メチル］ベンズアミド塩酸塩（９０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１３９ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）及びブロモ酢酸メチル（８４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合物を、２５℃で２時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物（１００ｍｇ）を油状物として得て、これを次のステップに直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δＨ＝８．６６（ｔ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄｄ，２Ｈ）、３．６０（ｓ，３Ｈ）、３．２７－３．０６（ｍ，４Ｈ）、１．６５－１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．５５－１．４７（ｍ，１Ｈ）、１．２０－１．０９（ｍ，２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＦ－１１０．１３７。
［２－［４－［［（３－クロロ－５－フルオロ－ベンゾイル）アミノ］メチル］－２，２，６，６－テトラジュウテリオ－１－ピペリジル］アセチル］オキシリチウム（Ｄ２３）：
ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）／ＴＨＦ（１．０ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（０．５０ｍＬ）中のメチル２－［４－［［（３－クロロ－５－フルオロ－ベンゾイル）アミノ］メチル］－２，２，６，６－テトラジュウテリオ－１－ピペリジル］アセテート（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３６ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合物を、２５℃で３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、生成物（１００ｍｇ）を固体として得て、これを次のステップに直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δＨ＝７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，１Ｈ）、３．１７（ｓ，１Ｈ）、３．１４－３．０８（ｍ，２Ｈ）、２．６１（ｓ，２Ｈ）、１．６０－１．３３（ｍ，３Ｈ）、１．２６－１．１９（ｍ，２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＦ＝－１１０．５７９。
Ｎ－［［１－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－２－オキソ－エチル］－２，２，６，６－テトラジュウテリオ－４－ピペリジル］メチル］－３－クロロ－５－フルオロ－ベンズアミド（化合物２）：
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の［２－［４－［［（３－クロロ－５－フルオロ－ベンゾイル）アミノ］メチル］－２，２，６，６－テトラジュウテリオ－１－ピペリジル］アセチル］オキシリチウム（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（３０５ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（６７４ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、５０％ＥｔＯＡｃ溶液）を２５℃で加えた。１０分間撹拌した後、ｔｅｒｔ－ブチルアミン（０．０９ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０×４０ｍｍ×３μｍ、条件：水（０．０５％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ）－ＡＣＮ、開始Ｂ：３４、終了Ｂ：６４、勾配時間（分）：８、１００％Ｂ保持時間（分）：２、流量（ｍＬ／分）：３０、注入：５）により精製して、生成物（２１．３ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、収率１９％、４Ｄの重水素化純度：９３．４０％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δＨ＝７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，１Ｈ）、７．０４（ｓ，１Ｈ）、６．２２（ｓ，１Ｈ）、３．３６（ｔ，２Ｈ）、２．８６（ｓ，２Ｈ）、１．７８－１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．６３－１．５８（ｍ，１Ｈ）、１．４４－１．２０（ｍ，１１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３７６．５ＭＨｚ）δＦ＝－１０９．２２５。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝３分のクロマトグラフィーで１．３０２分、１０－８０ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１９Ｈ２４Ｄ４ＣｌＦ４Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値３８８．２、実測値３８８．２。ＨＲＭＳ ＭＳ－ＴＯＦ Ｃ１９Ｈ２４Ｄ４ＣｌＦ４Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値３８８．２０５７、実測値３８８．２０５７。重水素化純度：０．９６％の０Ｄ、０．９６％の１Ｄ、１．２７％の２Ｄ、３．４１％の３Ｄ、及び９３．４０％の４Ｄ。
実施例３．化合物３の合成
ｔｅｒｔ－ブチル３，３，５，５－テトラジュウテリオ－４－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシレート（Ｄ２５）：
ＣＤＣｌ３（１００ｍＬ）中の１－Ｂｏｃ－４－ピペリジン（１０ｇ、５０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で２５℃で１，５，７－トリアザビシクロ［４．４．０］デカ－５－エン（０．５０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を２５℃に冷却した後、混合物を１Ｍ ＨＣｌ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物（１０ｇ、４９ｍｍｏｌ）を油状物として得た。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２分のクロマトグラフィーで、０．８６５～０．８７４分、１０－８０ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ Ｃ６Ｈ６Ｄ４ＮＯ３［Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ］＋に対する計算値１４８．１、実測値１４８．１。
ｔｅｒｔ－ブチル３，３，５，５－テトラジュウテリオ－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（Ｄ２６）：
ＭｅＯＤ（３０ｍＬ、２４．６ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル３，３，５，５－テトラジュウテリオ－４－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシレート（５ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（１．０３ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）をＮ２下で２５℃で加え、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物（４．５ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）を油状物として得た。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２分のクロマトグラフィーで０．８３４分、１０－８０ＡＢ＿Ｅ、ＭＳ ＥＳＩ Ｃ７Ｈ１１Ｄ４Ｎ２Ｏ２［Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ］＋に対する計算値１５０．１、実測値１５０．１。
ｔｅｒｔ－ブチル３，３，５，５－テトラジュウテリオ－４－メチルスルホニルオキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（Ｄ２７）：
０℃のＤＣＭ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３，３，５，５－テトラジュウテリオ－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（９．０ｇ、４４ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１２ｍＬ、８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｓＣｌ（５．１ｍＬ、６６ｍｍｏｌ）をＮ２下でゆっくり加えた。２０℃で１６時間撹拌した後、混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物（８．０ｇ、２８ｍｍｏｌ）を油状物として得て、これを次のステップに直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝４．８６（ｓ，１Ｈ）、３．６９（ｄ，２Ｈ）、３．２８（ｄ，２Ｈ）、３．０４（ｓ，３Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル４－シアノ－３，３，５，５－テトラジュウテリオ－ピペリジン－１－カルボキシレート（Ｄ２８）：
ＤＭＳＯ（６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３，３，５，５－テトラジュウテリオ－４－メチルスルホニルオキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（８．０ｇ、２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＣＮ（２．１ｇ、４２ｍｍｏｌ）をＮ２下で２５℃で加えた。混合物を、８０℃に温め、Ｎ２下で１６時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ中ＥｔＯＡｃ、１０％～２０％）により精製して、生成物（１．７ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝３．６７－３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．３７－３．２９（ｍ，２Ｈ）、２．７７（ｓ，１Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（アミノメチル）－３，３，５，５－テトラジュウテリオ－ピペリジン－１－カルボキシレート（Ｄ２９）：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－シアノ－３，３，５，５－テトラジュウテリオ－ピペリジン－１－カルボキシレート（７００ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（２４８ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつゆっくり加えた。０℃で１時間撹拌した後、混合物に水（０．２５ｍＬ）、１５％ ＮａＯＨ水溶液（０．２５ｍＬ）及び再び水（０．７５ｍＬ）を非常にゆっくり加えた。沈殿物を濾過し、トルエン（３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相を減圧下で濃縮して、生成物（５００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を油状物として得た。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝７分のクロマトグラフィーで３．７７３分、０－６０ＣＤ＿Ｅ、ＭＳ ＥＳＩ Ｃ７Ｈ１１Ｄ４Ｎ２Ｏ２［Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ］＋に対する計算値１６３．２、実測値１６３．２。
ｔｅｒｔ－ブチル４－［［（３－クロロ－５－フルオロ－ベンゾイル）アミノ］メチル］－３，３，５，５－テトラジュウテリオ－ピペリジン－１－カルボキシレート（Ｄ３０）：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＥｔ３Ｎ（２．５ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（アミノメチル）－３，３，５，５－テトラジュウテリオ－ピペリジン－１－カルボキシレート（８００ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）、３－クロロ－５－フルオロ－安息香酸（７０７ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２．８ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を２５℃で加え、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物を水（１５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中ＥｔＯＡｃ＝０％～１０％～２５％）によって精製して、生成物（４００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．４１－７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．２５－７．２０（ｍ，１Ｈ）、６．２４－６．１５（ｍ，１Ｈ）、４．１５－４．０９（ｍ，２Ｈ）、３．４０－３．３０（ｍ，２Ｈ）、２．７４－２．６６（ｍ，２Ｈ）、１．８０－１．７２（ｍ，１Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）。ＨＲＭＳ ＭＳ－ＴＯＦ Ｃ１４Ｈ１３Ｄ４ＣｌＦＮ２Ｏ３［Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ］＋に対する計算値３１９．１１５７、実測値３１９．１１２４。重水素化純度：１．５１％の０Ｄ、２．１７％の１Ｄ、２．６０％の２Ｄ、７．５１％の３Ｄ、８６．２１％の４Ｄ。
３－クロロ－５－フルオロ－Ｎ－［（３，３，５，５－テトラジュウテリオ－４－ピペリジル）メチル］ベンズアミド（Ｄ３１）：
１，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［［（３－クロロ－５－フルオロ－ベンゾイル）アミノ］メチル］－３，３，５，５－テトラジュウテリオ－ピペリジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（２．２ｍＬ、４３ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮して、生成物（３００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を固体として得た。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで０．７３１分、５－９５ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１３Ｈ１３Ｄ４ＣｌＦＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値２７５．１、実測値２７５．１。
メチル２－［４－［［（３－クロロ－５－フルオロ－ベンゾイル）アミノ］メチル］－３，３，５，５－テトラジュウテリオ－１－ピペリジル］アセテート（Ｄ３２）：
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の３－クロロ－５－フルオロ－Ｎ－［（３，３，５，５－テトラジュウテリオ－４－ピペリジル）メチル］ベンズアミド（３００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．７６ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）及びブロモ酢酸メチル（０．２０ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。２５℃で２時間撹拌した後、混合物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物（３００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．４０－７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．２４－７．２０（ｍ，１Ｈ）、６．１７－６．１０（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．３６（ｔ，２Ｈ）、３．２３（ｓ，２Ｈ）、２．９６（ｄ，２Ｈ）、２．１８（ｄ，２Ｈ）、１．６５－１．６３（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで０．７５４分、５－９５ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１６Ｈ１７Ｄ４ＣｌＦＮ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値３４７．１、実測値３４７．１。
［２－［４－［［（３－クロロ－５－フルオロ－ベンゾイル）アミノ］メチル］－３，３，５，５－テトラジュウテリオ－１－ピペリジル］アセチル］オキシリチウム（Ｄ３３）：
メタノール（２．０ｍＬ）／ＴＨＦ（２．０ｍＬ）／水（１．０ｍＬ）中のメチル２－［４－［［［（３－クロロ－５－フルオロ－ベンゾイル）アミノ］メチル］－３，３，５，５－テトラジュウテリオ－１－ピペリジル］アセテート（３００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１０９ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合物を、２５℃で０．５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、生成物（３００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を固体として得て、これを次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで０．７４７分、５－９５ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１５Ｈ２４Ｄ４ＣｌＦＮ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値３３３．０、実測値３３３．０。
Ｎ－［［１－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－２－オキソ－エチル］－３，３，５，５－テトラジュウテリオ－４－ピペリジル］メチル］－３－クロロ－５－フルオロ－ベンズアミド（化合物３）：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の［２－［４－［［（３－クロロ－５－フルオロ－ベンゾイル）アミノ］メチル］－３，３，５，５－テトラジュウテリオ－１－ピペリジル］アセチル］オキシリチウム（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１９０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（３３７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で２０分間撹拌した後、ｔｅｒｔ－ブチルアミン（０．０５０ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０×３０ｍｍ×３μｍ、条件：水（１０ｍＭ ＮＨ３Ｈ２Ｏ）－ＡＣＮ、開始Ｂ：４０、終了Ｂ：７０、勾配時間（分）：９、１００％ Ｂ保持時間（分）：１．５、流量（ｍＬ／分）：３０、注入：３）により精製して、生成物（１７．５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．７３－８．６１（ｍ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．６８－７．５９（ｍ，２Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、３．１６（ｔ，２Ｈ）、２．８０－２．７３（ｍ，４Ｈ）、２．００（ｄ，２Ｈ）、１．５７－１．４７（ｍ，１Ｈ）、１．２７（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２分のクロマトグラフィーで１．２２２分、１０－８０ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１９Ｈ２４Ｄ４ＣｌＦＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値３８８．２、実測値３８８．２。ＨＲＭＳ ＭＳ－ＴＯＦ Ｃ１９Ｈ２４Ｄ４ＣｌＦＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値３８８．２１００、実測値３８８．２０４３。重水素化純度：１．７１％の０Ｄ、２．５８％の１Ｄ、３．０４％の２Ｄ、８．０２％の３Ｄ、８４．３７％の４Ｄ、０．２８％の５Ｄ。
実施例４．化合物４及び５の合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－［ジジュウテリオ（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（Ｄ３５）：
ＣＤ３ＯＤ（２５ｍＬ、２０．６ｍｍｏｌ）中の１－ｔｅｒｔ－ブチル４－メチルピペリジン－１，４－ジカルボキシレート（５．０ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、テトラジュウテリオ（ソジオ）ホウ素（３．４４ｇ、８２．２ｍｍｏｌ）を０℃でバッチで加えた。０℃で２時間撹拌した後、混合物を１Ｍ ＣＨｌ（１０ｍＬ）でｐＨ７に調整し、ＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、次いで、減圧化で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中５％ ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物（３．３０ｇ、１５．２ｍｍｏｌ、収率７４％、２Ｄの重水素化純度：９２．８０％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝４．１６－４．０８（ｍ，２Ｈ），２．７４－２．６５（ｍ，２Ｈ）１．７４－１．６７（ｍ，２Ｈ），１．６６－１．５７（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，１０Ｈ），１．２０－１．０７（ｍ．２Ｈ）。ＨＲＭＳ ＭＳ－ＴＯＦ Ｃ７Ｈ１２Ｄ２ＮＯ３［Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ］＋に対する計算値１６２．１０９４、実測値１６２．１０８３。重水素化純度：０．１９の０Ｄ、６．８４％の１Ｄ、９２．８０％の２Ｄ、０．１７％の３Ｄ。
ｔｅｒｔ－ブチル４－［ジジュウテリオ－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（Ｄ３６）：
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［ジジュウテリオ（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（３．３０ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＰｈ３（５．１７ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）及びフタルイミド（４．０２ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌した後、混合物を０℃で冷却しながら、ＤＩＡＤ（５．５３ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）でクエンチした。合わせた有機相をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣生成物を、ＰＥ中のＥｔＯＡｃ（０～２０％）で溶出するフラッシュカラムにより精製して、生成物（４．５０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ、収率８６％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３）δＨ＝７．９５－７．８３（ｍ，２Ｈ）、７．８０－７．６５（ｍ，２Ｈ）、４．１８－４．０２（ｍ，２Ｈ）、２．７６－２．５９（ｍ，２Ｈ）、１．７３－１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．５１－１．３９（ｍ，９Ｈ）、１．３６－１．１５（ｍ，３Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル４－［アミノ（ジジュウテリオ）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（Ｄ３７）：
ＤＣＭ（５０ｍＬ）及びエタノール（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［ジジュウテリオ－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル］ピペリジン１－カルボキシレート（４．５０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２Ｈ４．Ｈ２Ｏ（７．７９ｍＬ、１５６ｍｍｏｌ）を２５℃で滴下で加えた。２５℃で１６時間撹拌した後、混合物を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、生成物（４．０ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝３．９９－３．８６（ｍ，２Ｈ）、３．４８－３．４５（ｍ，２Ｈ）、２．７９－２．５３（ｍ，２Ｈ）、１．７３－１．５９（ｍ，２Ｈ）、１．４７－１．２４（ｍ，９Ｈ）、１．２０－１．１１（ｍ，１Ｈ）、１．０９－０．８５（ｍ，２Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル４－［［（３－クロロ－５－フルオロ－ベンゾイル）アミノ］－ジジュウテリオ－メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（Ｄ３８）：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３－クロロ－５－フルオロ－安息香酸（０．８１ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（３．５２ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（３．２０ｍＬ、２３．１ｍｍｏｌ）を加えた。２０℃で３０分間撹拌した後、ｔｅｒｔ－ブチル４－［アミノ（ジジュウテリオ）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）を加え、１６時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得、これを、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中ＥｔＯＡｃ＝０％～３０％）によって精製して、生成物（１．５０ｇ、４．０２ｍｍｏｌ、収率８７％）を油状物として得、これを熱水（２０ｍＬ）で洗浄し、６０℃で２時間撹拌した。次いで混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物（８００ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ、収率５３％）を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．４２－７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．２４－７．２０（ｍ，１Ｈ）、６．３５－６．２５（ｍ，１Ｈ）、４．１７－４．０６（ｍ，２Ｈ）、２．７６－２．６３（ｍ，２Ｈ）、１．７５－１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．４９－１．４０（ｍ，９Ｈ）、１．２９－１．１３（ｍ，３Ｈ）。
３－クロロ－Ｎ－［ジジュウテリオ（１λ２－アジナン－４－イル）メチル］－５－フルオロ－ベンズアミド塩酸塩（Ｄ３９）：
１，４－ジオキサン（４．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［［（３－クロロ－５－フルオロ－ベンゾイル）アミノ］－ジジュウテリオ－メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（８００ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（４．０ｍＬ、７９．５ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。２５℃で１６時間撹拌した後、混合物を濾過し、残渣をジオキサン（５．０ｍＬ）で洗浄し、母液を減圧下で濃縮して、生成物（４００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、収率６０％、２Ｄの重水素化純度：９３．２０％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．７９（ｓ，１Ｈ）、８．６７－８．４０（ｍ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．７０－７．６０（ｍ，２Ｈ）、３．３０－３．２１（ｍ，２Ｈ）、２．９０－２．７６（ｍ，２Ｈ）、１．８７－１．７４（ｍ，３Ｈ）、１．４１－１．２６（ｍ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ ＭＳ－ＴＯＦ Ｃ１３Ｈ１５Ｄ２ＣｌＦＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値２７３．１１３３、実測値２７３．１０８５。重水素化純度：０．２３％の０Ｄ、６．５７％の１Ｄ、９３．２０％の２Ｄ。
メチル２－［４－［［（３－クロロ－５－フルオロ－ベンゾイル）アミノ］－ジジュウテリオ－メチル］－１－ピペリジル］アセテート（Ｄ４０）：
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の３－クロロ－Ｎ－［ジジュウテリオ（４－ピペリジル）メチル］－５－フルオロ－ベンズアミド塩酸塩（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．４５ｍＬ、３．２３ｍｍｏｌ）及びブロモ酢酸メチル（０．１２ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。２５℃で２時間撹拌した後、混合物を水（５．０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物（６００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．４３－７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．２４－７．１９（ｍ，１Ｈ）、６．３４－６．２４（ｍ，１Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．３３（ｓ，２Ｈ）、３．１１－３．０１（ｍ，２Ｈ）、２．４３－２．３１（ｍ，２Ｈ）、１．８４－１．６６（ｍ，３Ｈ）、１．６３－１．４８（ｍ，２Ｈ）。
［２－［４－［［（３－クロロ－５－フルオロ－ベンゾイル）アミノ］－ジジュウテリオ－メチル］－１－ピペリジル］アセチル］オキシリチウム（Ｄ４１）：
メタノール（１．０ｍＬ）／ＴＨＦ（１．０ｍＬ）／水（０．５０ｍＬ）のメチル（２－［４－［［（３－クロロ－５－フルオロ－ベンゾイル）アミノ］－ジジュウテリオ－メチル］－１－ピペリジル］アセテート（１９５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（７１．２ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。２５℃で０．５時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮して、生成物（２５０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、２Ｄの重水素化純度：９１．７６％）を固体として得て、これを次のステップに直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．６８－７．５４（ｍ，２Ｈ）、２．８４－２．７５（ｍ，２Ｈ）、２．６２－２．５８（ｍ，３Ｈ）、１．９０－１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．６１－１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．５０－１．４１（ｍ，１Ｈ）、１．３０－１．１３（ｍ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ ＭＳ－ＴＯＦ Ｃ１５Ｈ１７Ｄ２ＣｌＦＮ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値３３１．１１８８、実測値３３１．１１６０。重水素化純度：０．２０％の０Ｄ、６．８５％の１Ｄ、９１．７６％の２Ｄ、１．１８％の３Ｄ。
Ｎ－［［１－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－２－オキソ－エチル］－４－ピペリジル］－ジジュウテリオ－メチル］－３－クロロ－５－フルオロ－ベンズアミド（化合物４）：
ＤＣＭ（２．５０ｍＬ）中の２－［４－［［（３－クロロ－５－フルオロ－ベンゾイル）アミノ］－ジジュウテリオ－メチル］－１－ピペリジル］酢酸（２５０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１．７５ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（５．１７ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で２０分間撹拌した後、ｔｅｒｔ－ブチルアミン（０．７２ｍＬ、６．８０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を水（２．０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得て、これを、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０×４０ｍｍ×３μｍ、条件 水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）－ＡＣＮ、開始Ｂ：３５、終了Ｂ：６５、勾配時間（分）：８、１００％Ｂ保持時間（分）：２、流量（ｍＬ／分）：３０）により精製して、生成物（１０７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、収率４３％）を固体として得た。生成物（１０７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＮａＨＣＯ３（２×１．０ｍＬ）中に注いで、４０℃で２０分間撹拌した。水相をＤＣＭ（２×１．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×１．０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物（９０．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、収率８４％）を油状物として得た。生成物（９０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、プレＴＬＣ及びフラッシュカラム（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１０）により精製し、生成物（４０．５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率４５％、２Ｄの重水素化純度：９３．０％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝８．４８－８．３６（ｍ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．６５－７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．５６－７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．０９－６．９７（ｍ，１Ｈ）、２．８２－２．７７（ｍ，４Ｈ）、２．１３－２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．７１－１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．６１－１．５２（ｍ，１Ｈ）、１．２９（ｓ，９Ｈ）、１．２７－１．１９（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．２分、１０－８０ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１９Ｈ２６Ｄ２ＣｌＦＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値３８６．１、実測値３８６．１。ＨＲＭＳ ＭＳ－ＴＯＦ Ｃ１９Ｈ２６Ｄ２ＣｌＦＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値３８６．１９７４、実測値３８６．１９６６。重水素化純度：０．２０％の０Ｄ、６．８０％の１Ｄ、９３．０％の２Ｄ。
３－クロロ－Ｎ－［ジジュウテリオ－［１－［２－オキソ－２－［［２，２，２－トリジュウテリオ－１，１－ビス（トリジュウテリオメチル）エチル］アミノ］エチル］－４－ピペリジル］メチル］－５－フルオロ－ベンズアミド（化合物５）：
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の２－［４－［［（３－クロロ－５－フルオロ－ベンゾイル）アミノ］－ジジュウテリオ－メチル］－１－ピペリジル］酢酸（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（３１２ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（６９０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で２０分間撹拌した後、１，１，１，３，３，３－ヘキサジュウテリオ－２－（トリジュウテリオメチル）プロパン－２－アミン（７４．５ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を水（２．０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得て、これを、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０×３０ｍｍ×３μｍ、条件 水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ、開始Ｂ：４２、終了Ｂ：７２、勾配時間（分）：９、１００％Ｂ保持時間（分）：１．５、流量（ｍＬ／分）：３０）により精製して、生成物（４５．５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率４５％、１１Ｄの重水素化純度：８７．４６％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝８．６４（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．６７－７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．１５－７．０５（ｍ，１Ｈ）、２．８１－２．７２（ｍ，４Ｈ）、２．０７－１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．７２－１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．５７－１．４５（ｍ，１Ｈ）、１．２５－１．１４（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．２０５分、１０－８０ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１９Ｈ１７Ｄ１１ＣｌＦＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値３９５．３、実測値３９５．３。ＨＲＭＳ ＭＳ－ＴＯＦ Ｃ１９Ｈ１７Ｄ１１ＣｌＦＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値３９５．２５３９、実測値３９５．２５３４。重水素化純度：０．０４％の８Ｄ、０．７２％の９Ｄ、１１．７８％の１０Ｄ、８７．４６％の１１Ｄ。
実施例５．化合物６の合成
メチル２－（４－シアノ－１－ピペリジル）アセテート（Ｄ４３）：
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中のピペリジン－４－カルボニトリル（６．０ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２８．４ｍＬ、２０５ｍｍｏｌ）及びブロモ酢酸メチル（７．５７ｍＬ、８２．１ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。２５℃で２時間撹拌した後、混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物（２．０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、収率２７％）を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．２３（ｓ，２Ｈ）、２．８０－２．６１（ｍ，３Ｈ）、２．５８－２．４８（ｍ，２Ｈ）、２．０２－１．８６（ｍ，４Ｈ）。
［２－（４－シアノ－１－ピペリジル）アセチル］オキシリチウム（Ｄ４４）：
メタノール（３．０ｍＬ）／ＴＨＦ（３．０ｍＬ）／水（１．０ｍＬ）中のメチル２－（４－シアノ－１－ピペリジル）アセテート（２．０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１．３８ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。２５℃で３時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮して、生成物（２．８０ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）を固体として得て、これを次のステップに直接使用した。
Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（４－シアノ－１－ピペリジル）アセトアミド（Ｄ４５）：
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の［２－（４－シアノ－１－ピペリジル）アセチル］オキシリチウム（２．８０ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１６．６ｇ、１２８ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（３６．７ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で２０分間撹拌した後、ｔｅｒｔ－ブチルアミン（５．１１ｍＬ、４８．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を水（４０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラム（ＰＥ中０～７０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物（７７０ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ、収率２１％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝７．０１－６．７１（ｍ，１Ｈ）、２．９４－２．８５（ｓ，２Ｈ）、２．７９－２．５７（ｍ，３Ｈ）、２．５１－２．３１（ｍ，２Ｈ）、２．００－１．８１（ｍ，４Ｈ）、１．３５（ｓ，９Ｈ）。
２－［４－（アミノメチル）－１－ピペリジル］－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－アセトアミド（Ｄ４６）：
メタノール（１０ｍＬ）中のＮ－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（４－シアノ－１－ピペリジル）アセトアミド（３００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で塩化コバルト（ＩＩ）六水和物（１６０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加え、次いで水素化ホウ素ナトリウム（２２９ｍｇ、６．０５ｍｍｏｌ）をＮ２下でゆっくり加えた。２５℃で１５時間撹拌した後、混合物を、２５ｍＬの５％水酸化アンモニウム水溶液で希釈し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、生成物（２６０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、収率８５％）を油状物として得て、これを更に精製することなく次のステップに使用した。
２－［４－（アミノメチル）－１－ピペリジル］－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２－ジジュウテリオ－アセトアミド（Ｄ４７）：
ＣＤ３ＯＤ（８ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）中の２－［４－（アミノメチル）－１－ピペリジル］－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－アセトアミド（２１０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＭｅＯＮａ（２５０ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で７２時間撹拌した後、混合物を２５℃に冷却し、Ｄ２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物（２１０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を油状物として得た。
Ｎ－［［１－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１，１－ジジュウテリオ－２－オキソ－エチル］－４－ピペリジル］メチル］－３－クロロ－５－フルオロ－ベンズアミド（化合物６）：
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３－クロロ－５－フルオロ－安息香酸（１６７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（９９０ｍｇ、７．６７ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（２．１９ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。２５℃で２０分間撹拌した後、２－［４－（アミノメチル）－１－ピペリジル］－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２－ジジュウテリオ－アセトアミド（２２０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラム（ＤＣＭ中０～１０％のＭｅＯＨ）により精製して、生成物（２１０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、収率４０％）を油状物として得た。生成物（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により２回精製し、生成物（４５．７ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ、収率４１％、２Ｄの重水素化純度：９６．７８％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝８．７０－８．６０（ｍ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．７０－７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、３．２０－３．０７（ｍ，２Ｈ）、２．８３－２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．０７－１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．７１－１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．５８－１．４６（ｍ，１Ｈ）、１．２６（ｓ，９Ｈ）、１．２２－１．１２（ｍ，２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＦ＝－１１０．１３７。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで０．８２３分、５－９５ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１９Ｈ２６Ｄ２ＣｌＦＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値３９５．９、実測値３９５．９。ＨＲＭＳ ＭＳ－ＴＯＦ－Ｂ Ｃ１９Ｈ２６Ｄ２ＣｌＦＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値３９６．１９６４、実測値３９６．１９６４。重水素化純度：０．０７％の０Ｄ、３．１５％の１Ｄ、９６．７８％の２Ｄ。
実施例６．化合物７の合成
２－メチル－Ｎ－（プロパン－２－イリデン）プロパン－２－スルフィンアミド（Ｄ４９）：
ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のアセトン（４５．５ｍＬ、６２０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（１４１ｇ、６２０ｍｍｏｌ）及び２－メチル－２－プロパンスルフィンアミド（１５．０ｇ、１２４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で２５℃で少しずつ加えた。混合物を、６０℃で更に１６時間撹拌して、懸濁液を得た。２５℃に冷却した後、混合物を、ＮａＨＣＯ３（３００ｍＬ）の急速に撹拌している溶液に注いだ。溶液を５分間撹拌した後、混合物をセライトのパッドを通して濾過し、残渣をＥｔＯＡｃ（３×８００ｍＬ）で洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃ（２×８００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ中ＥｔＯＡｃ、５％～２０％）により精製して、生成物（１５．０ｇ、８３．７ｍｍｏｌ、収率６７％）を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）、１．１８（ｓ，９Ｈ）。
２－メチル－Ｎ－（２，２，２－トリジュウテリオ－１，１－ジメチル－エチル）プロパン－２－スルフィンアミド（Ｄ５２）：
Ｍｇ（３．０２ｇ、１２４ｍｍｏｌ）及びＩ２（０．３２ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）に、エーテル（１００ｍＬ）中のトリジュウテリオ（ヨード）メタン（９．０ｇ、６２．１ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２下で０℃で液滴で加えた。混合物を、０℃で１時間撹拌した。エーテル（１０ｍＬ）中のＮ－イソプロピリデン－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（５．０ｇ、３１ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下で３０分間にわたって０℃で滴下で加え、その間、温度を２５℃未満に維持した。混合物に飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（４０ｍＬ）を加え、水層をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１～３／１）により精製して、生成物（２．２０ｇ、３．６６ｍｍｏｌ、収率１２％）を液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝２．９８（ｓ，１Ｈ）、１．２９（ｓ，６Ｈ）、１．１９－１．１７（ｍ，９Ｈ）。
１，１，１－トリジュウテリオ－２－メチル－プロパン－２－アミン塩酸塩（Ｄ５３）：
１，４－ジオキサン（１．０ｍＬ）中の２－メチル－Ｎ－（２，２，２－トリジュウテリオ－１，１－ジメチル－エチル）プロパン－２－スルフィンアミド（２００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の混合物を、２０℃でＨＣｌ／ジオキサン（１．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、２０℃で２時間撹拌した。濾液を濃縮して、生成物（１００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、収率８０％）を固体として得て、これを次のステップに直接使用した。
３－クロロ－５－フルオロ－Ｎ－［［１－［２－オキソ－２－［（２，２，２－トリジュウテリオ－１，１－ジメチル－エチル）アミノ］エチル］－４－ピペリジル］メチル］ベンズアミド（化合物７）：
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の［２－［４－［［（３－クロロ－５－フルオロ－ベンゾイル）アミノ］メチル］－１－ピペリジル］アセチル］オキシリチウム（１２０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．６３ｍＬ、３．５９ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（０．８２ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。１０分間撹拌した後、１，１，１－トリジュウテリオ－２－メチル－プロパン－２－アミン（３２．８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０×３０ｍｍ×３μｍ、条件：水（１０ｍＭ ＮＨ３Ｈ２Ｏ）－ＡＣＮ、開始Ｂ：３１、終了Ｂ：６１、勾配時間（分）：９、１００％ Ｂ保持時間（分）：１．５、流量（ｍＬ／分）：３０、注入：５）により精製して、生成物（４５．６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率３２％、３Ｄの重水素化純度：９９．６３％））を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝８．７２－８．６０（ｍ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．７０－７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、３．１９－３．１１（ｍ，２Ｈ）、２．８２－２．７１（ｍ，４Ｈ）、２．０－１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．７３－１．４６（ｍ，３Ｈ）、１．２６（ｓ，６Ｈ）、１．２２－１．０８（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２分のクロマトグラフィーで１．４２９分、０－６０ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１９Ｈ２５Ｄ３ＣｌＦＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値３８７．２、実測値３８７．２。ＨＲＭＳ ＭＳ－ＴＯＦ Ｃ１９Ｈ２５Ｄ３ＣｌＦＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値３８７．２０３７、実測値３８７．２０９５。重水素化純度：０．３７％の２Ｄ、９９．６３％の３Ｄ。
実施例７．化合物８の合成
３－クロロ－５－フルオロ－Ｎ－［［３，３，５，５－テトラジュウテリオ－１－［２－オキソ－２－［［２，２，２－トリジュウテリオ－１，１－ビス（トリジュウテリオメチル）エチル］アミノ］エチル］－４－ピペリジル］メチル］ベンズアミド（化合物８）：
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の［２－［４－［［（３－クロロ－５－フルオロ－ベンゾイル）アミノ］メチル］－３，３，５，５－テトラジュウテリオ－１－ピペリジル］アセチル］オキシリチウム（５０．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．２６ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（３３７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で２０分間撹拌した後、１，１，１，３，３，３－ヘキサジュウテリオ－２－（トリジュウテリオメチル）プロパン－２－アミン（０．０５ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を水（１０．０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０×３０ｍｍ×３μｍ、条件：水（１０ｍＭ ＮＨ３Ｈ２Ｏ）－ＡＣＮ、開始Ｂ：３１、終了Ｂ：６１、勾配時間（分）：９、１００％Ｂ保持時間（分）：１．５、流速（ｍＬ／分）：３０、注入：３）により精製し、生成物（２７．４ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、１３Ｄの重水素化純度：７７．６１％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝８．７４－８．６２（ｍ，１Ｈ）、７．８３－７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．６４（ｄｄ，２Ｈ）、７．２３－７．０２（ｍ，１Ｈ）、３．１５（ｔ，２Ｈ）、２．８７－２．６９（ｍ，４Ｈ）、２．１３－１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．５６－１．４５（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２分のクロマトグラフィーで１．２２４分、１０－８０ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１９Ｈ１５Ｄ１３ＣｌＦＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値３９７．２、実測値３９７．６。ＨＲＭＳ ＭＳ－ＴＯＦ Ｃ１９Ｈ１５Ｄ１３ＣｌＦＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値３９７．２６６５、実測値３９７．２７０３。重水素化純度：０．１１％の８Ｄ、１．８３％の９Ｄ、２．８６％の１０Ｄ、３．８１％の１１Ｄ、１３．１２％の１２Ｄ、７７．６１％の１３Ｄ、０．５１％の１４Ｄ、０．１６％の１５Ｄ。
実施例８．化合物９の合成
３－クロロ－５－フルオロ－Ｎ－［［３，３，５，５－テトラジュウテリオ－１－［２－オキソ－２－［（２，２，２－トリジュウテリオ－１，１－ジメチル－エチル）アミノ］エチル］－４－ピペリジル］メチル］ベンズアミド（化合物９）：
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の［２－［４－［［（３－クロロ－５－フルオロ－ベンゾイル）アミノ］メチル］－３，３，５，５－テトラジュウテリオ－１－ピペリジル］アセチル］オキシリチウム（８０．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．３３ｍＬ、１．８９ｍｍｏｌ）及び５０％酢酸エチル中のＴ３Ｐ（０．２１ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で２０分間撹拌した後、１，１，１－トリジュウテリオ－２－メチル－プロパン－２－アミン（３６．０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を水（１０．０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ １５０×２５ｍｍ×５μｍ、条件：水（１０ｍＭ ＮＨ３Ｈ２Ｏ）－ＡＣＮ、開始Ｂ：３４、終了Ｂ：６４、勾配時間（分）：９、１００％Ｂ保持時間（分）：１．５、流速（ｍＬ／分）：３０、注入：３）により精製し、生成物（２７．９ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、７Ｄの重水素化純度：８１．４％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝８．７２－８．６０（ｍ，１Ｈ）、７．８１－７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．６６－７．５８（ｍ，２Ｈ）、７．２０－７．０６（ｍ，１Ｈ）、３．１５（ｔ，２Ｈ）、２．８９－２．７３（ｍ，４Ｈ）、２．０５－１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．５５－１．４５（ｍ，１Ｈ）、１．２６（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２分のクロマトグラフィーで１．２２９分、１０－８０ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１９Ｈ２１Ｄ７ＣｌＦＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値３９１．２、実測値３９１．１。ＨＲＭＳ ＭＳ－ＴＯＦ Ｃ１９Ｈ２１Ｄ７ＣｌＦＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値３９１．２２８８、実測値３９７．２３２１。重水素化純度：１．８０％の３Ｄ、２．８１％の４Ｄ、３．３７％の５Ｄ、９．１３％の６Ｄ、８１．４３％の７Ｄ、１．４５％の８Ｄ。
実施例９．化合物１０の合成
３－クロロ－Ｎ－［ジジュウテリオ－［１－［２－オキソ－２－［（２，２，２－トリジュウテリオ－１，１－ジメチル－エチル）アミノ］エチル］－４－ピペリジル］メチル］－５－フルオロ－ベンズアミド（化合物１０）：
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の２－［４－［［（３－クロロ－５－フルオロ－ベンゾイル）アミノ］－ジジュウテリオ－メチル］－１－ピペリジル］ペルオキシ酢酸（５０．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．２５ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（１６５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。２０分間撹拌した後、１，１，１－トリジュウテリオ－２－メチル－プロパン－２－アミン（３２．９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を水（１．０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物（５０．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率８９％）を固体として得て、これを、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μｍ、条件：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ、開始Ｂ：４５、終了Ｂ：７５、勾配時間（分）：９、１００％Ｂ保持時間（分）：１．５、流量（ｍＬ／分）：３０）により精製して、生成物（１５．４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、収率３０％、５Ｄの重水素化純度：９１．９５％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝８．６４（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．６６－７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．１５－７．０８（ｍ，１Ｈ）、２．８４－２．７２（ｍ，４Ｈ）、２．１０－１．９７（ｍ，２Ｈ）、１．７０－１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．５７－１．４６（ｍ，１Ｈ）、１．２６（ｓ，６Ｈ）、１．２３－１．１２（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．２３３分、１０－８０ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１９Ｈ２３Ｄ５ＣｌＦＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値３８９．１、実測値３８９．１。ＨＲＭＳ ＭＳ－ＴＯＦ Ｃ１９Ｈ２３Ｄ５ＣｌＦＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値３８９．２１６２、実測値３８９．２１９１。重水素化純度：０．２３％の３Ｄ、７．８２％の４Ｄ、の９１．９５％の５Ｄ。
実施例１０．化合物１１の合成
３－クロロ－５－フルオロ－Ｎ－［［２，２，３，３，４，５，５，６，６－ノナジュウテリオ－１－［２－オキソ－２－［（２，２，２－トリジュウテリオ－１，１－ジメチル－エチル）アミノ］エチル］－４－ピペリジル］メチル］ベンズアミド（化合物１１）：
ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の［２－［４－［［（３－クロロ－５－フルオロ－ベンゾイル）アミノ］メチル］－２，２，３，３，４，５，５，６，６－ノナジュウテリオ－１－ピペリジル］アセチル］オキシリチウム（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．４１ｍＬ、２．３３ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（６６４ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で２０分間撹拌した後、１，１，１－トリジュウテリオ－２－メチル－プロパン－２－アミン（６５．５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を得て、これを、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０×４０ｍｍ×３μｍ、条件：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）－ＡＣＮ、開始Ｂ：３４、終了Ｂ：６４、勾配時間（分）：８、１００％Ｂ保持時間（分）：２．３、流量（ｍＬ／分）：３０、注入：６）により精製して、生成物（５１．６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率４４％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．４２－７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．２５－７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．０３（ｓ，１Ｈ）、６．１８（ｓ，１Ｈ）、３．３６（ｄ，２Ｈ）、２．８６（ｓ，２Ｈ）、１．３５（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝３．０分のクロマトグラフィーで２．０３４分、１０－８０ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１９Ｈ１６Ｄ１２ＣｌＦＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値３９６．４、実測値３９６．４。
実施例１１．化合物１２の合成
３－クロロ－５－フルオロ－Ｎ－［［２，２，３，３，４，５，５，６，６－ノナジュウテリオ－１－［２－オキソ－２－［［２，２，２－トリジュウテリオ－１，１－ビス（トリジュウテリオメチル）エチル］アミノ］エチル］－４－ピペリジル］メチル］ベンズアミド（化合物１２）：
ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の［２－［４－［［（３－クロロ－５－フルオロ－ベンゾイル）アミノ］メチル］－２，２，３，３，４，５，５，６，６－ノナジュウテリオ－１－ピペリジル］アセチル］オキシリチウム（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．５１ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（６６４ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で２０分間撹拌した後、１，１，１，３，３，３－ヘキサジュウテリオ－２－（トリジュウテリオメチル）プロパン－２－アミン（７１．７ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得て、これを、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０×４０ｍｍ×３μｍ、条件：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）－ＡＣＮ、開始Ｂ：３４、終了Ｂ：６４、勾配時間（分）：８、１００％Ｂ保持時間（分）：２、流量（ｍＬ／分）：３０、注入：６）により精製して、生成物（５８．４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率４９％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．４３－７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．２５－７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）、６．２１（ｓ，１Ｈ）、３．３６（ｄ，２Ｈ）、２．８６（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝３．０分のクロマトグラフィーで１．８８０分、１０－８０ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１９Ｈ１０Ｄ１８ＣｌＦＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４０２．４、実測値４０２．４。
実施例１２．化合物１３の合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－（アミノメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（Ｄ５５）：
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－シアノピペリジン－１－カルボキシレート（５．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１．８ｇ、４８ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつゆっくり加えた。０℃で２時間撹拌した後、反応物に、非常にゆっくりと水（１．８ｍＬ）、１５％ ＮａＯＨ水溶液（１２ｍＬ）、及び再び水（５．４ｍＬ）を加えた。沈殿物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を、減圧下で濃縮して、生成物（１．６ｇ、７．５ｍｍｏｌ、収率３１％）を油状物として得て、これを次のステップに直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝４．２５－４．０１（ｍ，２Ｈ）、３．３３－３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．０１－２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．７５－２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．５９－２．５（ｍ，１Ｈ）、１．７５－１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．４４－１．３８（ｍ，２Ｈ）、１．３５－１．０（ｍ，２Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル４－［［（３－クロロ－５－フルオロ－ベンゾイル）アミノ］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（Ｄ５６）：
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の３－クロロ－５－フルオロ－安息香酸（１．１ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（５．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（４．５ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）、及びｔｅｒｔ－ブチル４－（アミノメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．４ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。２５℃で１２時間撹拌した後、反応物を水（６０ｍＬ）中に注いで、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（２×６０ｍＬ）及びブライン（２×６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＰＥ中のＥｔＯＡｃ（０％～３０％）を用いるフラッシュカラムにより精製して、生成物（１．１ｇ、２．７ｍｍｏｌ、収率４１％）を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．４３－７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．２５－７．１３（ｍ，１Ｈ）、６．３２－６．０８（ｍ，１Ｈ）、４．１８－４．０５（ｍ，３Ｈ）、３．４０－３．２８（ｍ，２Ｈ）、２．７７－２．５８（ｍ，２Ｈ）、１．８５－１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．２１－１．０２（ｍ，２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＦ＝－１０９．２１６。
３－クロロ－５－フルオロ－Ｎ－（４－ピペリジルメチル）ベンズアミド（Ｄ５７）：
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［［（３－クロロ－５－フルオロ－ベンゾイル）アミノ］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１．７ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（５．０ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。２５℃で１２時間撹拌した後。混合物を減圧下で濃縮して、生成物（１．５ｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．７２－７．５９（ｍ，２Ｈ）、３．５６（ｓ，２Ｈ）、３．２９－３．１２（ｍ，４Ｈ）、２．９４－２．７３（ｍ，２Ｈ）、１．９０－１．７３（ｍ，３Ｈ）、１．４４－１．２６（ｍ，２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＦ＝－１１０．０６３。
メチル２－［４－［［（３－クロロ－５－フルオロ－ベンゾイル）アミノ］メチル］－１－ピペリジル］アセテート（Ｄ５８）：
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の３－クロロ－５－フルオロ－Ｎ－（４－ピペリジルメチル）ベンズアミド、塩酸塩（１．５ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３．４ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）及びブロモ酢酸メチル（０．９０ｍＬ、９．８ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。２５℃で２時間撹拌した後、反応物を、水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物（１．６ｇ、４．２ｍｍｏｌ、収率８６％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．２３－７．１９（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｍ，１Ｈ）、６．３５－６．１８（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．３５（ｔ，２Ｈ）、３．２５（ｓ，２Ｈ）、３．０５－２．９４（ｍ，２Ｈ）、２．２９－２．１７（ｍ，２Ｈ）、１．８１－１．６１（ｍ，３Ｈ）、１．５５－１．３９（ｍ，２Ｈ）。
２－［４－［［（３－クロロ－５－フルオロ－ベンゾイル）アミノ］メチル］－１－ピペリジル］酢酸（Ｄ５９）：
メタノール（３．０ｍＬ）／ＴＨＦ（３．０ｍＬ）／水（１．０ｍＬ）中のメチル２－［４－［［（３－クロロ－５－フルオロ－ベンゾイル）アミノ］メチル］－１－ピペリジル］アセテート（１．６ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．５９ｇ、１４ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。２５℃で３時間撹拌した後、反応物を減圧下で濃縮して、生成物（１．９ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を固体として得て、これを次のステップに直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．７０－７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．３２－７．０９（ｍ，２Ｈ）、３．１６（ｓ，２Ｈ）、３．１４－３．０９（ｍ，２Ｈ）、２．８３－２．７４（ｍ，２Ｈ）、１．９０－１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．６３－１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．３０－１．１０（ｍ，２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＦ＝－１１０．４５０。
３－クロロ－Ｎ－［［１－［１，１－ジジュウテリオ－２－オキソ－２－［［２，２，２－トリジュウテリオ－１，１ビス（トリジュウテリオメチル）エチル］アミノ］エチル］－４－ピペリジル］メチル］－５－フルオロ－ベンズアミド（化合物１３）：
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のリチウム２－（４－（（３－クロロ－５－フルオロベンズアミド）メチル）ピペリジン－１－イル）酢酸塩（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（３１４ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（３４７ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）及び１，１，１，３，３，３－ヘキサジュウテリオ－２－（トリジュウテリオメチル）プロパン－２－アミン（７５ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で１６時間撹拌した後、反応物を、水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を油状物として得て、これを、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０×３０ｍｍ×３μｍ、条件：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＣＡＮ、開始Ｂ：３６、終了Ｂ：６６、勾配時間（分）：９、１００％Ｂ保持時間（分）：１．５、流量（ｍＬ／分）：３０、注入：５）により精製して、生成物（２９．３２ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、収率２０％、９Ｄの重水素化純度：９４．２１％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．４３－７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．３１－７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．１１－７．０４（ｍ，１Ｈ）、６．２９－６．１５（ｍ，１Ｈ）、３．３８（ｔ，２Ｈ）、２．９６－２．７７（ｍ，４Ｈ）、２．２２－２．０９（ｍ，２Ｈ）、１．８０－１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．４６－１．２２（ｍ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＦ＝－１０９．２１６。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで０．７８４分、５－９５ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１９Ｈ１９Ｄ９ＣｌＦＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値３９３．２、実測値３９３．２。ＨＲＭＳ ＭＳ－ＴＯＦ－Ｂ Ｃ１９Ｈ１９Ｄ９ＣｌＦＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値３９３．２４１４、実測値３９３．２３４１。重水素化純度：０．１９％の７Ｄ、５．６０％の８Ｄ。９４．２１％の９Ｄ。
実施例１３．化合物１４の合成
２－メチル－Ｎ－［２，２，２－トリジュウテリオ－１－（トリジュウテリオメチル）エチリデン］プロパン－２－スルフィンアミド（Ｄ６１）：
ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中のアセトン－ｄ６（１．１５ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（７．１１ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）及び２－メチル－２－プロパンスルフィンアミド（２．０８ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で２５℃で少しずつ加えた。反応混合物を、６０℃で更に１６時間撹拌した。２５℃に冷却した後、混合物を次のステップに直接使用した。
２－メチル－Ｎ－［２，２，２－トリジュウテリオ－１－メチル－１－（トリジュウテリオメチル）エチル］プロパン－２－スルフィンアミド（Ｄ６２）：
ＭｅＭｇＢｒ（５０．０ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の２－メチル－Ｎ－［２，２，２－トリジュウテリオ－１－メチル－１－（トリジュウテリオメチル）エチル］プロパン－２－スルフィンアミドの溶液に、Ｎ２下で０℃で加えた。１０℃で１６時間撹拌した後、溶液を氷水（２００ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌し、濾過した。水相をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×３０．０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１～３／１）により精製して、生成物（１ｇ、５．４５ｍｍｏｌ、収率３５％）を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝２．９７（ｓ，１Ｈ）、１．２８（ｓ，３Ｈ）、１．１８（ｓ，９Ｈ）。
１，１，１，３，３，３－ヘキサジュウテリオ－２－メチル－プロパン－２－アミン塩酸塩（Ｄ６３）：
４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（１０．０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）中の２－メチル－Ｎ－［２，２，２－トリジュウテリオ－１－メチル－１－（トリジュウテリオメチル）エチル］プロパン－２－スルフィンアミド（１ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）の混合物を、２０℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、生成物（４９０ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝８．０２（ｓ，２Ｈ）、１．２４（ｓ，３Ｈ）。
３－クロロ－５－フルオロ－Ｎ－［［１－［２－オキソ－２－［［２，２，２－トリジュウテリオ－１－メチル－１－（トリジュウテリオメチル）エチル］アミノ］エチル］－４－ピペリジル］メチル］ベンズアミド（化合物１４）：
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の［２－［４－［［（３－クロロ－５－フルオロ－ベンゾイル）アミノ］メチル］－１－ピペリジル］アセチル］オキシリチウム（７０．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．２９ｍＬ、２．０９ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（１．２７ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。１０分間撹拌した後、１，１，１，３，３，３－ヘキサジュウテリオ－２－メチル－プロパン－２－アミン塩酸塩（３１．９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を水（４．０ｍＬ）に注ぎ、２分間撹拌した。混合物をＤＣＭ（２×４．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×２．０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μｍ、条件 水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３－ＡＣＮ、開始Ｂ：３７、終了Ｂ：６７、勾配時間（分）：９）により精製し、生成物（２３．１ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、収率２８％、６Ｄの重水素化純度：８８．３８％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，）δＨ＝８．７３－８．６０（ｍ，１Ｈ）、７．８２－７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．６３（ｄｄ，２Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、３．１８－３．１０（ｍ，２Ｈ）、２．８１－２．７２（ｍ，４Ｈ）、２．０６－１．９４（ｍ，２Ｈ）、１．７１－１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．５７－１．４４（ｍ，１Ｈ）、１．２８－１．０９（ｍ，５Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＦ＝－１１０．１２４。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２分のクロマトグラフィーで０．８３７分、１０－８０ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１９Ｈ２２Ｄ６ＣｌＦＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値３９０．２、実測値３９０．０。ＨＲＭＳ ＭＳ－ＴＯＦ Ｃ１９Ｈ２２Ｄ６ＣｌＦＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値３９０．２２２５、実測値３９０．２１９５。重水素化純度：１１．６２％の５Ｄ及び８８．３８％の６Ｄ。
実施例１４．化合物１５の合成
２－（４－シアノ－１－ピペリジル）－Ｎ－［２，２，２－トリジュウテリオ－１，１－ビス（トリジュウテリオメチル）エチル］アセトアミド（Ｄ６４）：
ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の［２－（４－シアノ－１－ピペリジル）アセチル］オキシリチウム（８００ｍｇ、４．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（５．９３ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（１７．５ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で３０分間撹拌した後、１，１，１，３，３，３－ヘキサジュウテリオ－２－（トリジュウテリオメチル）プロパン－２－アミン（７５５．２ｍｇ、９．１９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２５℃で１６時間撹拌した。反応物を水（２０．０ｍＬ）によりクエンチし、ＤＣＭ（２×２０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラム（ＰＥ中２０～４０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物（５９０ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ、収率５５％）を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝６．８４（ｓ，１Ｈ）、２．８９（ｓ，２Ｈ）、２．７７－２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．６７－２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．４５－２．３１（ｍ，２Ｈ）、２．０１－１．９４（ｍ，２Ｈ）、１．９２－１．８４（ｍ，２Ｈ）。
２－［４－（アミノメチル）－１－ピペリジル］－Ｎ－［２，２，２－トリジュウテリオ－１，１－ビス（トリジュウテリオメチル）エチル］アセトアミド（Ｄ６５）：
ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中の２－（４－シアノ－１－ピペリジル）－Ｎ－［２，２，２－トリジュウテリオ－１，１－ビス（トリジュウテリオメチル）エチル］アセトアミド（６５０ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に、塩化コバルト（ＩＩ）六水和物（３３３ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、水素化ホウ素ナトリウム（４２３ｍｇ、１１．２ｍｍｏｌ）をＮ２下でゆっくりと加えた。２５℃で４時間撹拌した後、反応溶液を、１０．０ｍＬの５％水酸アンモニウム水溶液で希釈し、ＤＣＭ（３×１０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０．０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物（６００ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、収率７３％）を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝７．１５－６．９０（ｍ，１Ｈ）、２．８７－２．８０（ｍ，４Ｈ）、２．６３（ｄ，２Ｈ）、２．４０（ｓ，２Ｈ）、２．１７－２．０８（ｍ，２Ｈ）、１．８３－１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．４１－１．２８（ｍ，１Ｈ）、１．２６－１．１５（ｍ，２Ｈ）。
２－［４－（アミノメチル）－１－ピペリジル］－Ｎ－［２，２，２－トリジュウテリオ－１，１－ビス（トリジュウテリオメチル）エチル］アセトアミド（Ｄ６６）：
ＣＨ３ＯＤ（５．０ｍＬ）中の２－［４－（アミノメチル）－１－ピペリジル］－Ｎ－［２，２，２－トリジュウテリオ－１，１－ビス（トリジュウテリオメチル）エチル］アセトアミド（２００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＣＨ３ＯＮａ（２２８．５ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で３日間撹拌した後、混合物を２５℃に冷却し、Ｄ２Ｏ（１０．０ｍＬ）中に注いで、ＤＣＭ（３×１０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×４０．０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物（１６０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、収率６４％、１１Ｄの重水素化純度：９２．５％）を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝２．８８－２．７６（ｍ，２Ｈ）、２．５８（ｄ，２Ｈ）、２．１６－２．０８（ｍ，３Ｈ）、１．７９－１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．３３－１．１２（ｍ，５Ｈ）。ＨＲＭＳ ＭＳ－ＴＯＦ－Ｂ Ｃ１２Ｈ１５Ｄ１１Ｎ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値２３９．２７６１、実測値２３９．２６９２。重水素化純度：０．３４％の９Ｄ、７．１６％の１０Ｄ、９２．５０％の１１Ｄ。
３－クロロ－Ｎ－［［１－［１，１－ジジュウテリオ－２－オキソ－２－［［２，２，２－トリジュウテリオ－１，１－ビス（トリジュウテリオメチル）エチル］アミノ］エチル］－４－ピペリジル］メチル］－５－フルオロ－ベンズアミド（化合物１５）：
ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の３－クロロ－５－フルオロ－ベンゾイルクロリド（１３０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（６９３ｍｇ、５．３７ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（１．５３ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で３０分間撹拌した後、２－［４－（アミノメチル）－１－ピペリジル］－２，２－ジジュウテリオ－Ｎ－［２，２，２－トリジュウテリオ－１，１－ビス（トリジュウテリオメチル）エチル］アセトアミド（１６０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２５℃で１６時間撹拌した。反応物を水（５．０ｍＬ）によりクエンチし、ＤＣＭ（２×１０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラム（ＰＥ中のＥｔＯＡｃの２０～４０％）により精製して生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、生成物（５６．１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率２１％、１１Ｄの重水素化純度：９１．７０％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝８．７０－８．６１（ｍ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．６７－７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、３．１９－３．１０（ｍ，２Ｈ）、２．８０－２．７３（ｍ，２Ｈ）、２．０７－１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．７０－１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．５８－１．４６（ｍ，１Ｈ）、１．２４－１．１３（ｍ，２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＦ＝－１１０．１２４。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．０８１分、０－６０ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１９Ｈ１７Ｄ１１ＣｌＦＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値３９５．３、実測値３９５．３。ＨＲＭＳ ＭＳ－ＴＯＦ－Ｂ Ｃ１９Ｈ１７Ｄ１１ＣｌＦＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値３９５．２５３９、実測値３９５．２５１６。重水素化純度：０．３７％の９Ｄ、７．９３％の１０Ｄ、９１．７０％の１１Ｄ。
実施例１５．化合物１６の合成
３－クロロ－５－フルオロ－Ｎ－［［２，２，６，６－テトラジュウテリオ－１－［２－オキソ－２－［［２，２，２－トリジュウテリオ－１，１－ビス（トリジュウテリオメチル）エチル］アミノ］エチル］－４－ピペリジル］メチル］ベンズアミド（化合物１６）：
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の［２－［４－［［（３－クロロ－５－フルオロ－ベンゾイル）アミノ］メチル］－２，２，６，６－テトラジュウテリオ－１－ピペリジル］アセチル］オキシリチウム（５０．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔ３Ｐ（０．９０ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．２０ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。１０分間撹拌した後、１，１，１，３，３，３－ヘキサジュウテリオ－２－（トリジュウテリオメチル）プロパン－２－アミン（２４．３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を水（４．０ｍＬ）に注ぎ、２分間撹拌した。水相をＤＣＭ（２×４．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×２．０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μｍ、条件 水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ、開始Ｂ ４２、終了Ｂ ７２、勾配時間（分）９）により精製し、生成物（１０．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、収率１７％、１３Ｄの重水素化純度：８３％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝８．７２－８．５９（ｍ，１Ｈ）、７．８０－７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．６８－７．５９（ｍ，２Ｈ）、７．１７－７．０３（ｍ，１Ｈ）、３．１８－３．１０（ｍ，２Ｈ）、２．８２－２．７０（ｍ，２Ｈ）、１．６９－１．５９（ｍ，２Ｈ）、１．５８－１．４６（ｍ，１Ｈ）、１．２３－１．１１（ｍ，２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＦ－１１０．１３２。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで０．８９３分、１０－８０ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１９Ｈ１５Ｄ１３ＣｌＦＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値３９７．３、実測値３９７．２。ＨＲＭＳ ＭＳ－ＴＯＦ Ｃ１９Ｈ１５Ｄ１３ＣｌＦＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値３９７．２６６５、実測値３９７．２６２２。重水素化純度：１．０％の９Ｄ、０．９％の１０Ｄ、１．９％の１１Ｄ、１１．９％の１２Ｄ、８２．８％の１３Ｄ、０．６％の１４Ｄ、及び０．９％の１５Ｄ。
実施例１６．化合物１７の合成
２－（４－シアノ－１－ピペリジル）－Ｎ－［２，２，２－トリジュウテリオ－１－メチル－１－（トリジュウテリオメチル）エチル］アセトアミド（Ｄ６７）：
ＤＣＭ（２０．０ｍＬ）中の［２－（４－シアノ－１－ピペリジル）アセチル］オキシリチウム（１．０ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（７．４１ｇ、５７．４ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（２１．８ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で３０分間撹拌した後、１，１，１，３，３，３－ヘキサジュウテリオ－２－メチル－プロパン－２－アミン塩酸塩（３３２ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２５℃で１６時間撹拌した。反応物を水（８０．０ｍＬ）によりクエンチし、ＤＣＭ（３×４０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラム（ＰＥ中６０～８０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物（３５０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、収率２７％）を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝６．８５（ｓ，１Ｈ）、２．９０（ｓ，２Ｈ）、２．７８－２．５８（ｍ，３Ｈ）、２．４６－２．３１（ｍ，２Ｈ）、２．０３－１．９３（ｍ，２Ｈ）、１．９２－１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．３４（ｓ，３Ｈ）。
２－［４－（アミノメチル）－１－ピペリジル］－Ｎ－［２，２，２－トリジュウテリオ－１－メチル－１－（トリジュウテリオメチル）エチル］アセトアミド（Ｄ６８）：
メタノール（１０．０ｍＬ）中の２－（４－シアノ－１－ピペリジル）－Ｎ－［２，２，２－トリジュウテリオ－１－メチル－１－（トリジュウテリオメチル）エチル］アセトアミド（３５０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に、塩化コバルト（ＩＩ）六水和物（１８２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加え、次いで水素化ホウ素ナトリウム（２６０ｍｇ、６．８７ｍｍｏｌ）をＮ２下で徐々に加えた。２５℃で１６時間撹拌した後、反応溶液を、２５．０ｍＬの５％水酸アンモニウム水溶液で希釈し、ＤＣＭ（３×１０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０．０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物（３３０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、収率９３％）を油状物として得て、これを更に精製せずに次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝７．０７（ｓ，１Ｈ）、２．８９－２．８０（ｍ，４Ｈ）、２．６５－２．５２（ｍ，２Ｈ）、２．１８－２．０６（ｍ，２Ｈ）、１．８２－１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．３７－１．３０（ｍ，３Ｈ）、１．２７－１．０８（ｍ，３Ｈ）。
２－［４－（アミノメチル）－１－ピペリジル］－２，２－ジジュウテリオ－Ｎ－［２，２，２－トリジュウテリオ－１－メチル－１－（トリジュウテリオメチル）エチル］アセトアミド（Ｄ６９）：
ＣＨ３ＯＤ（８．０ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）中の２－［４－（アミノメチル）－１－ピペリジル］－Ｎ－［２，２，２－トリジュウテリオ－１－メチル－１－（トリジュウテリオメチル）エチル］アセトアミド（３３０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ３ＯＮａ（３８２ｍｇ、７．０７ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で３日間撹拌した後、混合物を濃縮し、Ｄ２Ｏ（２０．０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×４０．０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物（２４０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、収率５１％、８Ｄの重水素化純度：８５．８％）を油状物として得た。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで０．２３６分、０－６０ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１２Ｈ１８Ｄ８Ｎ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値２３６．３、実測値２３６．３。ＨＲＭＳ ＭＳ－ＴＯＦ－Ｂ Ｃ１２Ｈ１８Ｄ８Ｎ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値２３６．２５７３、実測値２３６．２５７２。重水素化純度：１．０％の６Ｄ、１３．２％の７Ｄ、８５．８％の８Ｄ。
３－クロロ－Ｎ－［［１－［１，１－ジジュウテリオ－２－オキソ－２－［［２，２，２－トリジュウテリオ－１－メチル－１－（トリジュウテリオメチル）エチル］アミノ］エチル］－４－ピペリジル］メチル］－５－フルオロ－ベンズアミド（化合物１７）：
ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の３－クロロ－５－フルオロ－安息香酸（１７８ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１．０５ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（２．３３ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で３０分間撹拌した後、２－［４－（アミノメチル）－１－ピペリジル］－２，２－ジジュウテリオ－Ｎ－［２，２，２－トリジュウテリオ－１－メチル－１－（トリジュウテリオメチル）エチル］アセトアミド（２４０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２５℃で１６時間撹拌した。反応物を水（３０．０ｍＬ）によりクエンチし、ＤＣＭ（２×２０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、生成物（１４０ｍｇ）を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）により精製して、生成物（４７．５２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率２０％、８Ｄの重水素化純度：８６．８％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝８．７４－８．５６（ｍ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．６８－７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、３．１９－３．０６（ｍ，２Ｈ）、２．８１－２．７１（ｍ，２Ｈ）、２．０６－１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．７５－１．５９（ｍ，２Ｈ）、１．５６－１．４４（ｍ，１Ｈ）、１．２５（ｓ，３Ｈ）、１．２２－１．１１（ｍ，２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＦ＝－１１０．１２４。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで０．８１５分、５－９５ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１９Ｈ２０Ｄ８ＣｌＦＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値３９２．０、実測値３９２．０。ＨＲＭＳ ＭＳ－ＴＯＦ－Ｂ Ｃ１９Ｈ２０Ｄ８ＣｌＦＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値３９２．２３５１、実測値３９２．２４０７。重水素化純度：０．８％の６Ｄ、１２．４％の７Ｄ、８６．８％の８Ｄ。
実施例１７．化合物１８の合成
３－クロロ－Ｎ－［ジジュウテリオ－［１－［２－オキソ－２－［（２，２，２－トリジュウテリオ－１，１－ジメチル－エチル）アミノ］エチル］－４－ピペリジル］メチル］－５－フルオロ－ベンズアミド（化合物１８）：
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の２－［４－［［（３－クロロ－５－フルオロ－ベンゾイル）アミノ］－ジジュウテリオ－メチル］－１－ピペリジル］酢酸（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．４２ｍＬ、２．４２
ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（０．２８ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。２０分間撹拌した後、１，１，１，３，３，３－ヘキサジュウテリオ－２－メチル－プロパン－２－アミン（５７．４ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２５℃で１６時間撹拌した。反応物を水（１．０ｍＬ）によりクエンチし、ＤＣＭ（２×１．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物（６０．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率６３％）を固体として得て、これを、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０×４０ｍｍ×３μｍ、条件 水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）－ＡＣＮ、開始Ｂ：３４、終了Ｂ：６４、勾配時間（分）：８、１００％Ｂ保持時間（分）：２、流量（ｍＬ／分）：３０）により精製して、生成物（３５．４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、８Ｄの重水素化純度：８０．４７％）を固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝８．６５（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．６７－７．５９（ｍ，２Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、２．８２－２．７２（ｍ，４Ｈ）、２．０６－１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．７０－１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．５５－１．４５（ｍ，１Ｈ）、１．２５（ｓ，３Ｈ）、１．２２－１．１１（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで０．８３３分、１０－８０ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１９Ｈ２０Ｄ８ＣｌＦＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値３９２．２、実測値３９２．２。ＨＲＭＳ ＭＳ－ＴＯＦ Ｃ１９Ｈ２０Ｄ８ＣｌＦＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値３９２．２３５１、実測値３９２．２３９１。重水素化純度：０．１５％の５Ｄ、１．８５％の６Ｄ、１７．５３％の７Ｄ、８０．４７％の８Ｄ。
実施例１８．化合物１９の合成
３－クロロ－５－フルオロ－Ｎ－［［２，２，６，６－テトラジュウテリオ－１－［２－オキソ－２－［［２，２，２－トリジュウテリオ－１－メチル－１－（トリジュウテリオメチル）エチル］アミノ］エチル］－４－ピペリジル］メチル］ベンズアミド（化合物１９）：
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の［２－［４－［［（３－クロロ－５－フルオロ－ベンゾイル）アミノ］メチル］－２，２，６，６－テトラジュウテリオ－１－ピペリジル］アセチル］オキシリチウム（５０．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．２０ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（０．９０ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。１０分間撹拌した後、１，１，１，３，３，３－ヘキサジュウテリオ－２－メチル－プロパン－２－アミン塩酸塩（３４．１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を水（４．０ｍＬ）に注ぎ、２分間撹拌した。水相をＤＣＭ（２×４．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×２．０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μｍ、条件 水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ、開始Ｂ ４２、終了Ｂ ７２、勾配時間（分）９）により精製して、生成物（４．６７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、収率８％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝８．６９－８．６０（ｍ，１Ｈ）、７．８０－７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．６４（ｄｄ，２Ｈ）、７．１６－７．０３（ｍ，１Ｈ）、３．１８－３．１０（ｍ，２Ｈ）、２．７８（ｓ，２Ｈ）、１．６８－１．５９（ｍ，２Ｈ）、１．５８－１．４５（ｍ，１Ｈ）、１．２５（ｓ，３Ｈ）、１．２１－１．１２（ｍ，２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＦ－１１０．１３２。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで０．８９９分、１０－８０ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１９Ｈ１８Ｄ１０ＣｌＦＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値３９４．２、実測値３９４．２。ＨＲＭＳ ＭＳ－ＴＯＦ Ｃ１９Ｈ１８Ｄ１０ＣｌＦＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値３９４．２４７６、
実測値３９４．２４３０。重水素化純度：１．２％の７Ｄ、２．６％の８Ｄ、１５．０％の９Ｄ、及び８１．２％の１０Ｄ。
実施例１９．化合物２０の合成
３－クロロ－５－フルオロ－Ｎ－［［２，２，３，３，４，５，５，６，６－ノナジュウテリオ－１－［２－オキソ－２－［［２，２，２－トリジュウテリオ－１－メチル－１－（トリジュウテリオメチル）エチル］アミノ］エチル］－４－ピペリジル］メチル］ベンズアミド（化合物２０）：
ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の［２－［４－［［（３－クロロ－５－フルオロ－ベンゾイル）アミノ］メチル］－２，２，３，３，４，５，５，６，６－ノナジュウテリオ－１－ピペリジル］アセチル］オキシリチウム（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．４０ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（６６４ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で２０分間撹拌した後、１，１，１，３，３，３－ヘキサジュウテリオ－２－メチル－プロパン－２－アミン塩酸塩（５０．５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２５℃で１６時間撹拌した。反応物を水（１０．０ｍＬ）によりクエンチし、ＤＣＭ（２×１０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を得て、これを、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０×４０ｍｍ×３μｍ、条件：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）－ＡＣＮ、開始Ｂ：３４、終了Ｂ：６４、勾配時間（分）：８、１００％Ｂ保持時間（分）：２、流量（ｍＬ／分）：３０、注入：５）により精製して、生成物（３７．４３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、収率３２％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，１Ｈ）、７．２５－７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．０４（ｓ，１Ｈ）、６．２６－６．１６（ｍ，１Ｈ）、３．３６（ｄ，２Ｈ）、２．８７（ｓ，２Ｈ）、１．３４（ｓ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＦ＝－１０９．２０７。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝３．０分のクロマトグラフィーで１．９１７分、１０－８０ＣＤ、ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１９Ｈ１３Ｄ１５ＣｌＦＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値３９９．２、実測値３９９．２。
実施例２０．化合物２１の合成
２－（４－シアノ－１－ピペリジル）－Ｎ－（２，２，２－トリジュウテリオ－１，１－ジメチル－エチル）アセトアミド（Ｄ７０）：
ＤＣＭ（２０．０ｍＬ）中の［２－（４－シアノ－１－ピペリジル）アセチル］オキシリチウム（１．０ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（７．４１ｇ、５７．４ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（２１．８ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で３０分間撹拌した後、１，１，１－トリジュウテリオ－２－メチル－プロパン－２－アミン塩酸塩（３００ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応物を水（６０．０ｍＬ）によりクエンチし、ＤＣＭ（３×２０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラム（ＰＥ中６０～８０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物（３００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、収率２３％）を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝６．９２－６．６４（ｍ，１Ｈ）、２．８８（ｓ，２Ｈ）、２．７８－２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．６５－２．５７（ｍ，１Ｈ）、２．４３－２．３１（ｍ，２Ｈ）、２．０２－１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．９１－１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．３３（ｓ，６Ｈ）。
２－［４－（アミノメチル）－１－ピペリジル］－Ｎ－（２，２，２－トリジュウテリオ－１，１－ジメチル－エチル）アセトアミド（Ｄ７１）：
メタノール（１０．０ｍＬ）中の２－（４－シアノ－１－ピペリジル）－Ｎ－（２，２，２－トリジュウテリオ－１，１－ジメチル－エチル）アセトアミド（３００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に、塩化コバルト（ＩＩ）六水和物（１５８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、次いで水素化ホウ素ナトリウム（２２６ｍｇ、５．９６ｍｍｏｌ）をＮ２下で徐々に加えた。２５℃で１６時間撹拌した後、反応溶液を、２５．０ｍＬの５％水酸アンモニウム水溶液で希釈し、ＤＣＭ（３×１０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物（２６０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、収率８５％）を油状物として得て、これを更に精製せずに次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝７．１７－６．９８（ｍ，１Ｈ）、２．９１－２．７１（ｍ，４Ｈ）、２．６８－２．６２（ｍ，１Ｈ）、２．１９－２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．８１－１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．３４（ｓ，６Ｈ）、１．３２－１．０８（ｍ，４Ｈ）。
２－［４－（アミノメチル）－１－ピペリジル］－２，２－ジジュウテリオ－Ｎ－（２，２，２－トリジュウテリオ－１，１－ジメチル－エチル）アセトアミド（Ｄ７２）：
ＣＨ３ＯＤ（５．０ｍＬ、５．９０ｍｍｏｌ）中の２－［４－（アミノメチル）－１－ピペリジル］－Ｎ－（２，２，２－トリジュウテリオ－１，１－ジメチル－エチル）アセトアミド（１７０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ３ＯＮａ（１９９ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で３日間撹拌した後、混合物を濃縮し、Ｄ２Ｏ（２０．０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×４０．０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物（１４０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、収率５７％、５Ｄの重水素化純度：９５．９％）を油状物として得た。ＨＲＭＳ ＭＳ－ＴＯＦ－Ｂ Ｃ１２Ｈ２１Ｄ５Ｎ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値２３３．２３８４、実測値２３３．２３８９。重水素化純度：４．１２％の４Ｄ、９５．９％の５Ｄ。
３－クロロ－Ｎ－［［１－［１，１－ジジュウテリオ－２－オキソ－２－［（２，２，２－トリジュウテリオ－１，１－ジメチル－エチル）アミノ］エチル］－４－ピペリジル］メチル］－５－フルオロ－ベンズアミド（化合物２１）：
ＤＣＭ（８．０ｍＬ）中の３－クロロ－５－フルオロ－安息香酸（１０５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（６２２ｍｇ、４．８２ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（１．３７ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で２０分間撹拌した後、２－［４－（アミノメチル）－１－ピペリジル］－２，２－ジジュウテリオ－Ｎ－（２，２，２－トリジュウテリオ－１，１－ジメチル－エチル）アセトアミド（１４０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２５℃で１６時間撹拌した。反応物を水（３０．０ｍＬ）によりクエンチし、ＤＣＭ（２×２０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）により精製して、生成物（４１．７７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率１８％、５Ｄの重水素化純度：９５．５％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝８．７１－８．５８（ｍ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．６６－７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．６３－７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、３．２０－３．１１（ｍ，２Ｈ）、２．８２－２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．０８－１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．７０－１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．５８－１．４６（ｍ，１Ｈ）、１．２５（ｓ，６Ｈ）、１．２３－１．１２（ｍ，２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＦ＝－１１０．１２４。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで０．８２３分、５－９５ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１９Ｈ２３Ｄ５ＣｌＦＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値３８９．０、実測値３８９．０。ＨＲＭＳ ＭＳ－ＴＯＦ－Ｂ Ｃ１９Ｈ２３Ｄ５ＣｌＦＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値３８９．２１６２、実測値３８９．２１３６。重水素化純度：４．４７％の４Ｄ、９５．５％の５Ｄ。
実施例２１．化合物２２の合成
３－クロロ－５－フルオロ－Ｎ－［［２，２，６，６－テトラジュウテリオ－１－［２－オキソ－２－［（２，２，２－トリジュウテリオ－１，１－ジメチル－エチル）アミノ］エチル］－４－ピペリジル］メチル］ベンズアミド（化合物２２）：
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の［２－［４－［［（３－クロロ－５－フルオロ－ベンゾイル）アミノ］メチル］－２，２，６，６－テトラジュウテリオ－１－ピペリジル］アセチル］オキシリチウム（５０．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．２０ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（０．９０ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。１０分間撹拌した後、１，１，１－トリジュウテリオ－２－メチル－プロパン－２－アミン塩酸塩（３３．３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を水（４．０ｍＬ）に注ぎ、２分間撹拌した。水相をＤＣＭ（２×４．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×２．０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μｍ、条件 水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ、開始Ｂ ４２、終了Ｂ ７２、勾配時間（分）９）により精製し、生成物（４．２０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、収率７％、７Ｄの重水素化純度：８９．１％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝８．７０－８．６０（ｍ，１Ｈ）、７．８１－７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．６７－７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．１９－７．０４（ｍ，１Ｈ）、３．２０－３．０８（ｍ，２Ｈ）、２．８２－２．７２（ｍ，２Ｈ）、１．６９－１．５９（ｍ，２Ｈ）、１．５７－１．４６（ｍ，１Ｈ）、１．２６（ｓ，６Ｈ）、１．２１－１．１１（ｍ，２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＦ－１１０．１３２。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２分のクロマトグラフィーで０．８９３分、１０－８０ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１９Ｈ２１Ｄ７ＣｌＦＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値３９１．２、実測値３９１．１。ＨＲＭＳ ＭＳ－ＴＯＦ Ｃ１９Ｈ２１Ｄ７ＣｌＦＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値３９１．２２８８、実測値３９１．２２４８。重水素化純度：１．８％の５Ｄ、８．０％の６Ｄ、８９．１％の７Ｄ、０．４％の８Ｄ、及び０．７％の１０Ｄ。
実施例２２．化合物２３の合成
３－クロロ－５－フルオロ－Ｎ－［［３，３，５，５－テトラジュウテリオ－１－［２－オキソ－２－［［２，２，２－トリジュウテリオ－１－メチル－１－（トリジュウテリオメチル）エチル］アミノ］エチル］－４－ピペリジル］メチル］ベンズアミド（化合物２３）：
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の［２－［４－［［（３－クロロ－５－フルオロ－ベンゾイル）アミノ］メチル］－３，３，５，５－テトラジュウテリオ－１－ピペリジル］アセチル］オキシリチウム（８０．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（３０５ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（１．４４ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で３０分間撹拌した後、１，１，１，３，３，３－ヘキサジュウテリオ－２－メチル－プロパン－２－アミン塩酸塩（３７．４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２５℃で１６時間撹拌した。反応物を水（５．０ｍＬ）によりクエンチし、ＤＣＭ（２×１０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｍｅｎｅｘ Ｇｅｎｍｉｎｉ－ＮＸ ８０×４０ｍｍ×３μｍ、条件：水（０．０５％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ）－ＡＣＮ、開始Ｂ：４２、終了Ｂ：７２）により精製して生成物を得て、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、生成物（４．４７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、収率４％、１０Ｄの重水素化純度：７０．４３％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝８．７２－８．６３（ｍ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，２Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、３．２０－３．１１（ｍ，２Ｈ）、２．８２－２．７３（ｍ，４Ｈ）、２．０５－１．９７（ｍ，２Ｈ）、１．５４－１．４６（ｍ，１Ｈ）、１．２５（ｓ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＦ－１１０．１２０。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．０８７分、０－６０ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ Ｃ１９Ｈ１８Ｄ１０ＣｌＦＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値３９４．２、実測値３９４．２。ＨＲＭＳ ＭＳ－ＴＯＦ Ｃ１９Ｈ１８Ｄ１０ＣｌＦＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値３９４．２４７６、実測値３９４．２４６９。重水素化純度：０．２４％の５Ｄ、２．１４％の６Ｄ、３．１４％の７Ｄ、４．６９％の８Ｄ、１８．０４％の９Ｄ、７０．４３％の１０Ｄ、１．３２％の１１Ｄ。
実施例２３．Ｈμｒｅｌ低クリアランスアッセイ
Ｈμｒｅｌ低クリアランスアッセイは、本明細書に記載される重水素化化合物の安定性を決定し、以下の構造を有する対照化合物（非重水素化化合物）に対するクリアランスの変化を計算するために実行された。
実験手順
ＨμＲＥＬ ｈｕｍａｎ Ｐｏｏｌ（商標）９６ウェル肝共培養プレートの培地を交換し、細胞を３７℃で２０時間順応させた。ＨμＲＥＬ（登録商標）インキュベーション培地（無血清）及び１０００ｘのＤＭＳＯストック（最終基質濃度１μＭ、最終ＤＭＳＯ濃度０．１％）から希釈された試験化合物を、ＨμＲＥＬ（登録商標）９６ウェル共培養システムに、ウェル当たり３０，０００細胞の最終細胞数となるように加え、反応を開始した。最終インキュベーション体積は、各時点で８０μＬであり、参照のために２つの対照化合物（ケトプロフェン及びプレドニゾロン）が含まれた。全てのクリアランス評価は、２つの異なる日に２回（ｄｕｐｌｉｃａｔｅ）、合計４回反復して試験された非重水素化対照化合物を除いて、１回ずつ（ｓｉｎｇｌｉｃａｔｅ）実施した。各化合物を、０、２、６、２４、４８及び７２時間インキュベートした。適切な時点で、６０μＬのインキュベートを、内部標準を含有する１８０μＬのアセトニトリルに移送することによって反応を終了させた。クラッシュプレートを、４℃で３０００ｒｐｍで２０分間遠心分離して、残留タンパク質を沈殿させた。タンパク質沈殿後、サンプル上清を、最大４つ化合物のカセット中にまとめ、一般的なＬＣＭＳ／ＭＳ条件を使用して分析した。
データ分析
ＬＣ－ＭＳ／ＭＳクロマトグラムを、ピーク面積比（被験物質のピーク面積／内部標準ピーク面積）及び自然対数変換によって分析し、時間に対してプロットした。線の傾きを決定して、消失速度定数を計算した。その後、半減期（ｔ１／２）及び固有クリアランス（ＣＬｉｎｔ）を、以下の方程式を使用して計算した：
消失速度定数（ｋ）＝（－勾配）
半減期（ｔ１／２）（分）＝
固有クリアランス（ＣＬｉｎｔ）（μＬ／分／百万個の細胞）＝
式中、Ｖ＝インキュベーション体積（μＬ）／細胞数
対照化合物の平均クリアランスは、４回の反復のうちの３回の幾何平均を取ることによって決定された。４番目の反復は、外れ値として平均決定から除外された。続いて、観察された固有クリアランスを対照化合物固有クリアランスの平均で割ることにより、各試験化合物について対照化合物に対する固有クリアランスのパーセントを計算し、平均対照化合物ＧｅｏＭｅａｎから２未満の幾何標準偏差の固有クリアランスを有する化合物で有意性が認められた。
ＨμＲＥＬクリアランスアッセイの結果を以下の表１に示す。表１に示されるように、開示された化合物のいくつかは、対照化合物と比較して有意にクリアランスが減少しており、これは、改善された生物学的利用能を示している。
実施例２４．ＣＹＰ３Ａ４クリアランスアッセイ
ＣＹＰ３Ａ４クリアランスアッセイは、本明細書に記載される重水素化化合物の安定性を決定し、以下の構造を有する対照化合物（非重水素化化合物）に対するクリアランスの変化を計算するために実行された。
実験手順
組換えＣＹＰ３Ａ４スーパーソームは、１００ｍＭリン酸カリウム緩衝液中で調製され（５０ｐｍｏｌ／ｍＬ最終リコンビナーゼ）、０．１：９．９：９０のＤＭＳＯ：ＡＣＮ：１００ｍＭリン酸緩衝液中に最終濃度の１０倍で基質を含む１０μＬ／ウェルの使用液を含む９６ウェル反応プレートに、ウェル当たり８０μＬのアリコートを送達した。インキュベーション中の最終基質濃度は１ｐＭであった。反応混合物を３７℃で１０分間プレインキュベートした後、反応を開始するための１０μＬ／ウェルのＮＡＤＰＨ再生システム（β－ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸塩）を又は、緩衝液対照として１００ｍＭリン酸塩を加えた。
クリアランス評価は、３回試験した対照化合物を除き、試験化合物について１回行った。インキュベーションを、３７℃で、０、５、１５、３０、４５、６０、９０、及び１２０分間（又は緩衝液対照については、０及び１２０分間）維持した。反応は、内部標準（ＩＳ）として２００ｎｇ／ｍＬのトルブタミド及び２００ｎｇ／ｍＬのラベタロールを含有する３倍体積の冷（４℃）アセトニトリル（ＡＣＮ）で終了させた。クラッシュプレートを、４℃で４０００ｒｐｍで２０分間遠心分離して、残留タンパク質を沈殿させた。タンパク質沈殿後、試料上清を採取し、クロマトグラフィーの目的のために３倍の体積のＨＰＬＣグレードの水を各試料に加えた。プレートを密封し、１０分間振とうした後、一般的なＬＣＭＳ／ＭＳ条件を使用してＬＣＭＳ／ＭＳ分析を行った。
データ分析
ＬＣ－ＭＳ／ＭＳクロマトグラムを、ピーク面積比（被験物質のピーク面積／内部標準ピーク面積）及び自然対数変換によって分析し、時間に対してプロットした。線の傾きを決定して、消失速度定数を計算した。その後、半減期（ｔ１／２）及び固有クリアランス（ＣＬｉｎｔ）を、以下の方程式を使用して計算した：
消失速度定数（ｋ）＝（－勾配）
半減期（ｔ１／２）（分）＝
固有クリアランス（ＣＬｉｎｔ）（μＬ／分／ｐｍｏｌタンパク質）＝
対照化合物の平均固有クリアランスは、３回の反復の幾何平均を取ることによって決定された。続いて、観察された固有クリアランスを対照化合物の平均固有クリアランスで割ることにより、各試験化合物について対照化合物に対する固有クリアランスのパーセントが計算され、平均対照化合物ＧｅｏＭｅａｎから２未満の幾何標準偏差の固有クリアランスを有する化合物で有意性が認められた。
ＣＹＰ３Ａ４クリアランスアッセイの結果を以下の表２に示す。表２に示されるように、開示された化合物のいくつかは、対照化合物と比較して有意にクリアランスが減少しており、これは、改善された生物学的利用能を示している。
均等物及び範囲
特許請求の範囲において、「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」などの冠詞は、別段その反対が示されるか、又は文脈から明白でない限り、１つ又は複数を意味し得る。群の１つ以上の要素間に「又は」を含む特許請求の範囲又は明細書は、別段その反対が示されない限り、又は文脈から明白でない限り、群の要素のうちの１つ、２つ以上、又は全てが所与の生成物又はプロセスに存在するか、それに用いられるか、又は関連する場合、満たされているとみなされる。本発明は、群の正確な１つの要素が、所与の生成物又はプロセスに存在するか、用いられるか、又は関連する実施形態を含む。本発明は、２つ以上、又は全ての群の要素が所与の生成物又はプロセスに存在するか、用いられるか、又は関連する実施形態を含む。
更に、発明は、列挙されている請求項のうちの１つ以上からの、１つ以上の限定、要素、条項、及び記述用語が別の請求項に導入される、全ての変形、組み合わせ、及び並べ替えを包含する。例えば、別の請求項に従属する任意の請求項は、同じ基本請求項に従属する任意の他の請求項に見出される１つ以上の制限を含むように修正され得る。要素が、一覧として、例えば、Ｍａｒｋｕｓｈ群形式で提示される場合、要素の各サブグループも開示され、いずれの要素もこの群から除去され得る。概して、本発明、又は発明の態様が特定の要素及び／又は特色を含むとみなされる場合、本発明のある特定の実施形態又は発明の態様が、かかる要素及び／又は特色からなるか、又は本質的にそれらからなることが理解されるべきである。簡潔さを目的として、それらの実施形態は、本明細書で具体的に逐語的には記載されていない。用語「含むこと」及び「含有すること」は、開放的であるように意図され、追加の要素又はステップの包含を許容することも、また留意されたい。範囲が与えられている場合、端点が含まれる。更に、別段示されない限り、又は文脈及び当業者の理解から明らかでない限り、範囲として表される値は、別段文脈が明確に示さない限り、本発明の異なる実施形態の記載された範囲内の任意の特定の値又は部分範囲を、範囲の下限の単位の１０分の１まで想定することができる。
本出願は、様々な発行された特許、公開された特許出願、雑誌論文、及び他の刊行物を参照し、これらの全ては、参照により本明細書に組み込まれる。組み込まれている参考文献のうちのいずれかと本明細書との間に矛盾がある場合は、本明細書を優先するものとする。加えて、先行技術範囲内の本発明の任意の特定の実施形態は、請求項のうちのいずれか１つ以上から明らかに除外され得る。かかる実施形態は、当業者に既知であるとみなされるので、除外が明らかに本明細書に記載されていない場合でさえも除外され得る。発明の任意の特定の実施形態は、先行技術の存在に関連するかどうかに関わらず、いかなる理由でも、任意の請求項から除外することができる。
当業者は、日常の実験のみを使用して、本明細書に記載の特定の実施形態に対する多くの均等物を認識するか、又は確認することが可能であろう。本明細書に記載の本実施形態の範囲は、上の発明を実施するための形態に限定されることを意図せず、むしろ添付の特許請求の範囲に記載されるとおりである。以下の特許請求の範囲に定義されるように、本発明の趣旨又は範囲から逸脱することなく、この記載への様々な変更及び修正をなし得ることを、当業者は理解するであろう。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式（Ｉ）の化合物、

又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ １ａ 、Ｒ １ｂ 、Ｒ ２ａ 、Ｒ ２ｂ 、Ｒ ６ 、及びＲ ７ の各々は独立して、水素又は重水素であり、
Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、及びＲ ５ の各々は、－Ｃ（Ｒ ａ ） ３ であり、各Ｒ ａ は独立して、水素又は重水素であり、
ｎは、０～９から選択される整数であり、
ｍは、０～３から選択される整数であり、
Ｒ １ａ 、Ｒ １ｂ 、Ｒ ２ａ 、Ｒ ２ｂ 、Ｒ ６ 、Ｒ ７ 、及びＲ ａ のうちの少なくとも１つは重水素であるが、ただし前記化合物が、

又はその薬学的に許容される塩ではない、化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項目２）
前記化合物が、式（Ｉ－Ａ）の化合物、

又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ １ａ 、Ｒ １ｂ 、Ｒ ２ａ 、Ｒ ２ｂ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、Ｒ ５ 、Ｒ ７ 、及びｍは、式（Ｉ）に対して定義されるとおりであり、
Ｒ ６ａ 、Ｒ ６ｂ 、Ｒ ６ｃ 、及びＲ ６ｄ のうちの少なくとも１つは、重水素であり、
Ｒ ６ｅ 、Ｒ ６ｆ 、Ｒ ６ｇ 、Ｒ ６ｈ の各々は独立して、水素又は重水素である、項目１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項目３）
Ｒ １ａ 、Ｒ １ｂ 、Ｒ ２ａ 、及びＲ ２ｂ のうちの少なくとも１つが、重水素である、項目１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項目４）
Ｒ １ａ 、Ｒ １ｂ 、Ｒ ２ａ 、及びＲ ２ｂ が、水素である、項目１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項目５）
Ｒ ａ のうちの少なくとも１つが、重水素である、項目１～４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項目６）
（ｉ）Ｒ ３ が、－ＣＨ ３ 若しくは－ＣＤ ３ であるか、又は
（ｉｉ）Ｒ ４ が、－ＣＨ ３ 若しくはＣＤ ３ であるか、又は
（ｉｉｉ）Ｒ ５ が、－ＣＨ ３ 若しくは－ＣＤ ３ であるか、
又は（ｉ）～（ｉｉｉ）の任意の組み合わせである、項目１～３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項目７）
Ｒ ６ が、重水素である、項目１、３～６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項目８）
ｎが、１～９から選択される整数であり、Ｒ ６ が、重水素である、項目１、３～７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項目９）
ｎが、９であり、Ｒ ６ が、重水素である、項目１、３～１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項目１０）
Ｒ ７ が、重水素である、項目１～９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項目１１）
以下からなる群から選択される化合物、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、及び

、
又はその薬学的に許容される塩。
（項目１２）
前記化合物が、前記化合物上の重水素化の可能性のある部位で指定される部位に存在する各重水素について、少なくとも４５００（６７．５％重水素混入）の同位体濃縮係数を有する、項目１～１１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項目１３）
前記化合物が、前記化合物上の重水素化の可能性のある部位で指定される部位に存在する各重水素について、少なくとも５０００（７５％重水素混入）の同位体濃縮係数を有する、項目１～１１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項目１４）
項目１～１３のいずれか一項に記載の化合物と、
少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物。
（項目１５）
式（Ｉ）の化合物、

又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と、を含む医薬組成物であって、式中、
Ｒ １ａ 、Ｒ １ｂ 、Ｒ ２ａ 、Ｒ ２ｂ 、Ｒ ６ 、及びＲ ７ の各々は独立して、水素又は重水素であり、
Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、及びＲ ５ の各々は、－Ｃ（Ｒ ａ ） ３ であり、各Ｒ ａ は独立して、水素又は重水素であり、
ｎは、０～９から選択される整数であり、
ｍは、０～３から選択される整数であり、
Ｒ １ａ 、Ｒ １ｂ 、Ｒ ２ａ 、Ｒ ２ｂ 、Ｒ ６ 、Ｒ ７ 、及びＲ ａ のうちの少なくとも１つは、重水素である、医薬組成物。
（項目１６）
神経障害、精神障害、疼痛、振戦、発作、てんかん、又はてんかん症候群の治療を必要とする対象においてそれを行う方法であって、有効量の、項目１～１３のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は項目１４若しくは１５に記載の医薬組成物を、前記対象に投与することを含む、方法。
（項目１７）
前記精神障害が、気分障害又は大うつ病性障害である、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
前記振戦が、本態性振戦である、項目１６に記載の方法。
（項目１９）
前記発作が、欠神発作である、項目１６に記載の方法。
（項目２０）
前記てんかんが、若年性ミオクローヌスてんかんである、項目１６に記載の方法。

Claims (20)

  1. 式（Ｉ）の化合物、

    又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
    Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ６、及びＲ７の各々は独立して、水素又は重水素であり、
    Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５の各々は、－Ｃ（Ｒａ）３であり、各Ｒａは独立して、水素又は重水素であり、
    ｎは、０～９から選択される整数であり、
    ｍは、０～３から選択される整数であり、
    Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ６、Ｒ７、及びＲａのうちの少なくとも１つは重水素であるが、ただし前記化合物が、

    又はその薬学的に許容される塩ではない、化合物又はその薬学的に許容される塩。
  2. 前記化合物が、式（Ｉ－Ａ）の化合物、

    又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
    Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、及びｍは、式（Ｉ）に対して定義されるとおりであり、
    Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、及びＲ６ｄのうちの少なくとも１つは、重水素であり、
    Ｒ６ｅ、Ｒ６ｆ、Ｒ６ｇ、Ｒ６ｈの各々は独立して、水素又は重水素である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、及びＲ２ｂのうちの少なくとも１つが、重水素である、請求項１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、及びＲ２ｂが、水素である、請求項１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  5. Ｒａのうちの少なくとも１つが、重水素である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  6. （ｉ）Ｒ３が、－ＣＨ３若しくは－ＣＤ３であるか、又は
    （ｉｉ）Ｒ４が、－ＣＨ３若しくはＣＤ３であるか、又は
    （ｉｉｉ）Ｒ５が、－ＣＨ３若しくは－ＣＤ３であるか、
    又は（ｉ）～（ｉｉｉ）の任意の組み合わせである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ６が、重水素である、請求項１及び３～６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  8. ｎが、１～９から選択される整数であり、Ｒ６が、重水素である、請求項１及び３～７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  9. ｎが、９であり、Ｒ６が、重水素である、請求項１及び３～８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  10. Ｒ７が、重水素である、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  11. 以下からなる群から選択される化合物、

    、

    、

    、

    、

    、

    、

    、

    、

    、

    、

    、

    、

    、

    、

    、

    、

    、

    、

    、

    、

    、及び

    、
    又はその薬学的に許容される塩。
  12. 前記化合物が、前記化合物上の重水素化の可能性のある部位で指定される部位に存在する各重水素について、少なくとも４５００（６７．５％重水素混入）の同位体濃縮係数を有する、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  13. 前記化合物が、前記化合物上の重水素化の可能性のある部位で指定される部位に存在する各重水素について、少なくとも５０００（７５％重水素混入）の同位体濃縮係数を有する、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  14. 請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、
    少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物。
  15. 式（Ｉ）の化合物、

    又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む医薬組成物であって、式中、
    Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ６、及びＲ７の各々は独立して、水素又は重水素であり、
    Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５の各々は、－Ｃ（Ｒａ）３であり、各Ｒａは独立して、水素又は重水素であり、
    ｎは、０～９から選択される整数であり、
    ｍは、０～３から選択される整数であり、
    Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ６、Ｒ７、及びＲａのうちの少なくとも１つは、重水素である、医薬組成物。
  16. 神経障害、精神障害、疼痛、振戦、発作、てんかん、又はてんかん症候群の治療を対象において行うための、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む組成物、又は請求項１４若しくは１５に記載の医薬組成物。
  17. 前記精神障害が、気分障害又は大うつ病性障害である、請求項１６に記載の組成物。
  18. 前記振戦が、本態性振戦である、請求項１６に記載の組成物。
  19. 前記発作が、欠神発作である、請求項１６に記載の組成物。
  20. 前記てんかんが、若年性ミオクローヌスてんかんである、請求項１６に記載の組成物。
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