JP7836754B2 - Ｉｌ－４ｒアンタゴニストを投与することによりアレルギーを治療しアレルゲン特異的免疫療法を増強するための方法 - Google Patents

Description

関連出願の相互参照
本出願は、ＰＣＴ国際特許出願として２０２０年８月５日に出願されており、２０１９年８月５日に出願された米国特許仮出願第６２／８８２，９９２号および２０２０年７月１６日に出願された欧州特許出願第２０３１５３５１．５号の優先権を主張するものである。これら文献の各々の内容は、参照によって本明細書に組み入れられる。

本開示は、アレルギーの症状を治療または低減するための、ならびにアレルゲン特異的免疫療法レジメンの効能および／または耐容性を改善するための、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）アンタゴニストの使用に関する。

アレルギーおよびアレルギー性疾患は重篤な医学的状態であり、その帰結は、経時的に解消される生命を脅かすものではない応答から、アナフィラキシーなどの生命を脅かす効果にまで及ぶ。アレルギー反応は、ある特定の食料品、昆虫毒、植物または植物由来物質（花粉など）、化学薬品、薬物／薬剤、および動物皮屑などの様々な産物との接触または曝露に起因する場合がある。

皮下免疫療法（ＳＣＩＴ）は、空気アレルゲン（花粉、動物皮屑、またはほこりなど）により引き起こされるアレルギー性鼻炎を有する対象のための疾患修飾治療選択肢である。薬理学的療法が症状の制御に十分ではない場合、ＳＣＩＴが推奨される。ＳＣＩＴでは、誘因アレルゲンの増加用量が投与され、続いて数年間にわたって維持用量が投与される。その目標は、療法中の症状軽快、およびＳＣＩＴを終えた後の持続的な脱感作（免疫寛容）に結び付く免疫学的変化の誘導である。ＳＣＩＴは、アレルギー性疾患からの長期的保護を提供することができるが、有害反応のリスクもあり、対象間で効能が異なり、免疫寛容の誘導に少なくとも３年を要する場合がある（非特許文献１；非特許文献２；および非特許文献３）。典型的には、患者は、ＳＣＩＴの開始時に、厳格にモニターされた医学的管理下で数週間から数か月間にわたって１週間間隔で増加用量のアレルゲンの注射を受ける。漸進的な用量増量は、療法に対する耐容性を可能にし、アレルゲン投与に関する重度過敏反応のリスクを軽減する。しかしながら、軽度反応（例えば、膨潤、注射部位反応、ｄｅ ｎｏｖｏアレルギー応答、および蕁麻疹形成）から生命を脅かす反応（例えば、喘息増悪およびアナフィラキシー）までの範囲の副作用が、患者の４０～５０％で生じる（非特許文献４）。したがって、アレルギー性疾患のより効果的な治療、および免疫療法治療戦略の耐容性、安全性、および／または効能の改善には満たされていない必要性が存在する。

Ｄｕｒｈａｍ ＳＲら、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，１９９９年、３４１巻（７号）：４６８～７５頁 Ｄｕｒｈａｍ ＳＲら、Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２０１２年、１２９巻（３号）：７１７～７２５．ｅ５頁 Ｄｕｒｈａｍ ＳＲら、Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ、２０１６年、１３７巻（２号）：３３９～３４９．ｅ１０頁 Ｆｒｅｗ ＡＪ、Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ａｌｌｅｒｇｙ．２００６年ａ、３６巻（３号）：２５１～３頁

本明細書では、アレルギーを有する患者のアレルゲン特異的免疫療法の効能、耐容性、および／または安全性を増強するための方法が提供される。

一態様では、アレルゲン特異的免疫療法に供される患者のアレルゲン特異的ＩｇＥ増加を阻害するための方法が提供される。一部の実施形態では、方法は、アレルゲン特異的免疫療法と組み合わせて、１つまたはそれ以上の用量のインターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）アンタゴニストを患者に投与する工程を含む。一部の実施形態では、方法は、アレルゲン特異的免疫療法の前または同時に、１つまたはそれ以上の用量のインターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）アンタゴニストを患者に投与する工程を含む。一部の実施形態では、アレルゲン特異的免疫療法の開始前に、少なくとも１用量のＩＬ－４Ｒアンタゴニストが投与される。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、ＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合性断片である。

別の態様では、アレルゲン特異的免疫療法に供される患者において、血清アレルゲン特異的ＩｇＧ４の血清アレルゲン特異的ＩｇＥに対する比を増加させるための方法が提供される。一部の実施形態では、方法は、アレルゲン特異的免疫療法と組み合わせて、１つまたはそれ以上の用量のＩＬ－４Ｒアンタゴニストを患者に投与する工程を含む。一部の実施形態では、方法は、アレルゲン特異的免疫療法の前または同時に、１つまたはそれ以上の用量のＩＬ－４Ｒアンタゴニストを患者に投与する工程を含む。一部の実施形態では、アレルゲン特異的免疫療法の開始前に、少なくとも１用量のＩＬ－４Ｒアンタゴニストが投与される。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、ＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合性断片である。

別の態様では、患者におけるアレルゲン特異的免疫療法の維持用量（完全漸増）の投与を容易にするための方法が提供される。一部の実施形態では、方法は、アレルゲン特異的免疫療法と組み合わせて１つまたはそれ以上の用量のＩＬ－４Ｒアンタゴニストを患者に投与する工程を含む。一部の実施形態では、方法は、アレルゲン特異的免疫療法の前または同時に、１つまたはそれ以上の用量のＩＬ－４Ｒアンタゴニストを患者に投与する工程を含む。一部の実施形態では、アレルゲン特異的免疫療法の開始前に、少なくとも１用量のＩＬ－４Ｒアンタゴニストが投与される。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、ＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合性断片である。

別の態様では、アレルゲン特異的免疫療法に供される患者の全身反応を治療するためのエピネフリンおよび／または経口ステロイドの使用を低減または排除するための方法が提供される。一部の実施形態では、方法は、アレルゲン特異的免疫療法と組み合わせて１つまたはそれ以上の用量のＩＬ－４Ｒアンタゴニストを患者に投与する工程を含む。一部の実施形態では、方法は、アレルゲン特異的免疫療法の前または同時に、１つまたはそれ以上の用量のＩＬ－４Ｒアンタゴニストを患者に投与する工程を含む。一部の実施形態では、アレルゲン特異的免疫療法の開始前に、少なくとも１用量のＩＬ－４Ｒアンタゴニストが投与される。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、ＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合性断片である。

別の態様では、草アレルギー（ｇｒａｓｓ ａｌｌｅｒｇｙ）を有する対象における、草アレルゲン（ｇｒａｓｓ ａｌｌｅｒｇｅｎ）特異的皮下免疫療法（ＳＣＩＴ）レジメンの効能、耐容性、および／または安全性を増強するための方法が提供される。一部の実施形態では、方法は、ＳＣＩＴレジメンと組み合わせて１つまたはそれ以上の用量のインターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）アンタゴニストを対象に投与する工程を含み、少なくとも１用量のＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、ＳＣＩＴレジメンの開始前に投与される。一部の実施形態では、方法は、ＳＣＩＴレジメンの前または同時に１つまたはそれ以上の用量のＩＬ－４Ｒアンタゴニストを対象に投与する工程を含み、少なくとも１用量のＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、ＳＣＩＴレジメンの開始前に投与される。

一部の実施形態では、ＳＣＩＴレジメンは、オオアワガエリ（Ｔｉｍｏｔｈｙ）、バヒア（Ｂａｈｉａ）、バミューダ（Ｂｅｒｍｕｄａ）、セイバンモロコシ（Ｊｏｈｎｓｏｎ）、ケンタッキーブルーグラス（Ｋｅｎｔｕｃｋｙ ｂｌｕｅｇｒａｓｓ）、オーチャード（Ｏｒｃｈａｒｄ）、コヌカグサ（Ｒｅｄｔｏｐ）、ライムギ（Ｒｙｅ）、ハルガヤ（Ｓｗｅｅｔ Ｖｅｒｎａｌ）、ヒロハノウシノケグサ（Ｍｅａｄｏｗ Ｆｅｓｃｕｅ）、およびそれらの組合せからなる群から選択される草に由来する草抽出物の皮下投与を含む。一部の実施形態では、草抽出物は、オオアワガエリ草に由来する。

一部の実施形態では、ＳＣＩＴレジメンは、クラスターＳＣＩＴレジメンを含む。一部の実施形態では、クラスターＳＣＩＴレジメンは、漸増レジメン、続いて維持レジメンを含み、漸増レジメンは、４～１２週間の期間にわたって（例えば、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２週間、例えば４～１０週間、４～８週間、６～１２週間、６～１０週間、６～８週間、８～１２週間、または８～１０週間の期間にわたって）増加用量の草抽出物を投与することを含み、維持レジメンは、漸増レジメン中に投与される最も高い用量の草抽出物の１つまたはそれ以上の維持用量を投与することを含む。一部の実施形態では、漸増レジメンは、８週間の期間にわたって増加用量の草抽出物を投与することを含む。一部の実施形態では、維持レジメンは、少なくとも８週間にわたって（例えば、少なくとも８週間、１０週間、１２週間、１４週間、１６週間、またはそれよりも長期間にわたって）、１～４週毎に維持用量を投与することを含む。一部の実施形態では、漸増レジメンは、１生物学的等価アレルギー単位（ＢＡＵ）の用量から少なくとも約４，０００ＢＡＵの用量への漸増を含み（例えば、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２週にわたって）、維持レジメンは、少なくとも約４，０００ＢＡＵの１つまたはそれ以上の維持用量を投与することを含む。一部の実施形態では、漸増レジメンは、１生物学的等価アレルギー単位（ＢＡＵ）の用量から４，０００ＢＡＵの用量への漸増を含み（例えば、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２週にわたって）、維持レジメンは、４，０００ＢＡＵの１つまたはそれ以上の維持用量を投与することを含む。

一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、約７５ｍｇ～約６００ｍｇの用量で（例えば、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、または約６００ｍｇの用量で）投与される。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、初期用量で、続いて１つまたはそれ以上の二次用量で投与され、各二次用量は、直前の用量の１～４週間後に投与される。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初期用量は、ＳＣＩＴレジメン開始の１～７日前に投与される。一部の実施形態では、初期用量は６００ｍｇのＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含み、各二次用量は３００ｍｇのＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む。

一部の実施形態では、ＩＬ－４ＲアンタゴニストおよびＳＣＩＴは、同じ日には対象に投与されない。

一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、ＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合性断片である。一部の実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）および配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）の軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）を含む。一部の実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲを含み、配列番号２のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む。一部の実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒ抗体は、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、デュピルマブまたはその生物学的等価物である。

一部の実施形態では、ＳＣＩＴレジメンの効能の増強は、対象のアレルギー性鼻炎症状を低減することを含む。一部の実施形態では、アレルギー性鼻炎症状の低減は、草抽出物による鼻アレルゲン負荷後の総鼻症状スコア（ＴＮＳＳ）により測定され、対象のベースラインスコアと比べて、（ｉ）うっ血、（ｉｉ）かゆみ、（ｉｉｉ）鼻漏、または（ｉｖ）くしゃみの１つまたはそれ以上のスコアが改善されることを含む。一部の実施形態では、ＳＣＩＴレジメンの効能の増強は、鼻アレルゲン負荷後、ピークＴＮＳＳが達成された後の最初の１時間（ピークＴＮＳＳ後の０～１時間）にわたって、対象のピークＴＮＳＳ後０～１時間のベースラインＡＵＣと比べて、ＴＮＳＳの曲線下面積（ＡＵＣ）を低減することを含む。

一部の実施形態では、ＳＣＩＴレジメンの効能の増強は、
（ａ）ＳＣＩＴ単独療法と比べて、対象の血清草アレルゲン特異的ＩｇＧ４（ｓＩｇＧ４）の量を増加させること；
（ｂ）ＳＣＩＴ単独療法と比べて、対象の血清草アレルゲン特異的ＩｇＥ（ｓＩｇＥ）の量を減少させること；および／または
（ｃ）ＳＣＩＴ単独療法と比べて、対象における、ｓＩｇＧ４のｓＩｇＥに対する比を増加させること
を含む。

一部の実施形態では、ＳＣＩＴレジメンと組み合わせた（例えば、その前にまたは同時の）ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト投与は、ＳＣＩＴ漸増レジメンおよび／またはＳＣＩＴ維持レジメン中にｓＩｇＥの誘導を低減または阻害する。

一部の実施形態では、ＳＣＩＴレジメンの効能の増強は、対象のアレルギー性結膜炎症状を低減することを含む。一部の実施形態では、アレルギー性結膜炎症状の低減は、草抽出物による鼻アレルゲン負荷後の総眼症状スコア（ＴＯＳＳ）により測定され、対象のベースラインスコアと比べて、（ｉ）眼のかゆみ、（ｉｉ）赤眼、（ｉｉｉ）眼流涙、および（ｉｖ）眼の膨潤／腫れの１つまたはそれ以上のスコアの改善を含む。

一部の実施形態では、ＳＣＩＴレジメンと組み合わせた（例えば、その前または同時の）ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト投与は、ＳＣＩＴレジメンの耐容性を増加させる。一部の実施形態では、ＳＣＩＴレジメンと組み合わせた（例えば、その前または同時の）ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト投与は、ＳＣＩＴ単独と比べて、対象により耐容される最大ＳＣＩＴ用量を増加させる。一部の実施形態では、ＳＣＩＴレジメンと組み合わせた（例えば、その前または同時の）ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト投与は、ＳＣＩＴ単独と比べて、対象により耐容されるＳＣＩＴ用量の数またはＳＣＩＴ治療の期間（例えば、日数）を増加させる。

一部の実施形態では、ＳＣＩＴレジメンと組み合わせた（例えば、その前または同時の）ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト投与は、レスキュー薬剤の必要性を低減する。一部の実施形態では、ＳＣＩＴレジメンと組み合わせた（例えば、その前または同時の）ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト投与は、レスキュー薬剤としてのエピネフリンまたは経口ステロイドの使用を低減する。

一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、ガラスバイアル、シリンジ、事前充填シリンジ、ペン型送達デバイス、およびオートインジェクターからなる群から選択される容器に含まれている。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、事前充填シリンジに含まれている。一部の実施形態では、事前充填シリンジは、単一用量事前充填シリンジである。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、オートインジェクターに含まれている。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、ペン型送達デバイスに含まれている。

他の実施形態は、下記の詳細な説明を検討すれば明らかになるであろう。

本発明を説明する前に、本発明は、記載されている特定の方法および実験条件に限定されないことが理解されるべきである。それは、そのような方法および条件は様々であり得るためである。本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されることになるため、本明細書で使用されている用語は、特定の実施形態を説明するためのものに過ぎず、限定を意図するものではないことも理解されるべきである。

別様の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により一般的に理解されるものと同じ意味を有する。

本明細書で使用される場合、「約」という用語は、特定の記載数値に関して使用される場合、その値が記載値から１％を超えない範囲で変化してもよいことを意味する。例えば、本明細書で使用される場合、「約１００」という表現は、９９および１０１、ならびにその間のすべての値（例えば、９９．１、９９．２、９９．３、９９．４など）を含む。

本明細書で使用される場合、「治療する」または「治療すること」などの用語は、症状を軽減すること、一時的もしくは恒久的のいずれかで症状の原因を排除すること、または指定された障害もしくは状態の症状の出現を防止もしくは遅らせることを意味する。

「予防する」または「予防すること」などの用語は、アレルギー反応またはアレルギー状態に関して使用される場合、アレルギー、アレルギー反応、またはアレルギー状態の発症を予防することを指す。また、この用語は、本明細書で使用される場合、アレルギー反応を予防するためにアレルゲン感作を低減または消失させることを含む。一部の実施形態では、この用語は、本開示の方法により提供される通りのＩＬ－４Ｒアンタゴニストを投与した際に、血清アレルゲン特異的ＩｇＥのレベルが、ベースラインと比較して、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、または少なくとも５０％減少することを指す。

本明細書で使用される場合、「それを必要とする対象」という用語は、（ｉ）アレルギーの１つまたはそれ以上の症状または徴候を呈し、（ｉｉ）アレルゲンに対してアレルギーを有すると診断されており、および／または（ｉｉｉ）アレルゲンに対するアレルギーもしくはアレルギー応答を発症するリスクが高いヒトまたは非ヒト動物を指す。ある特定の実施形態では、この用語は、１つまたはそれ以上のアレルゲン（例えば、１つまたはそれ以上の草アレルゲン）に対してアレルゲン感作を示す対象を含む。ある特定の実施形態では、本開示の方法は、これらに限定されないが、総ＩｇＥ、アレルゲン特異的ＩｇＥ、胸腺および活性化調節ケモカイン（ＴＡＲＣ）、肺および活性化調節ケモカイン（ＰＡＲＣ）、乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）、およびペリオスチンを含む、１つまたはそれ以上の血清バイオマーカーのレベル上昇を示す対象を治療するために使用することができる。例えば、一部の実施形態では、本開示の方法は、アレルゲン特異的ＩｇＥのレベル上昇を有する患者にＩＬ－４Ｒアンタゴニストを投与する工程を含む。「対象」および「患者」という用語は、本明細書では同義的に使用される。

本明細書で使用される場合、「アレルギー応答」、「アレルギー反応」、および「アレルギー症状」などの用語は、蕁麻疹形成（例えば、じんましん）、血管浮腫、鼻炎、喘息、嘔吐、くしゃみ、鼻水、副鼻腔炎症、涙眼、喘鳴、気管支痙攣、最大呼気流量（ＰＥＦ）低下、胃腸障害、紅潮、唇の腫れ、舌の腫れ、血圧低下、アナフィラキシー、および臓器機能障害／不全からなる群から選択される１つまたはそれ以上の兆候または症状を含む。また、「アレルギー応答」、「アレルギー反応」、「アレルギー症状」などは、例えば、ＩｇＥ産生の増加および／またはアレルゲン特異的免疫グロブリン産生の増加などの、免疫学的応答および反応を含む。

「アレルゲン」という用語は、感受性個体のアレルギー応答を刺激することが可能な物質、化学物質、粒子、または組成物を指す。アレルゲンは、例えば、乳製品（例えば、牛乳）、卵、セロリ、ゴマ、小麦、大豆、魚、甲殻類、糖（例えば、アルファ－ガラクトースなど、肉に存在する糖）、ピーナッツ、他のマメ科植物（例えば、豆類、エンドウ豆、大豆など）、および木の実などの食料品内に含まれていてもよくまたは由来してもよい。その代わりに、アレルゲンは、例えば、ほこり（例えば、家ダニを含む）、花粉、昆虫毒（例えば、ミツバチ、スズメバチ、蚊、カミアリなどの毒）、カビ、動物毛皮、動物皮屑、羊毛、ラテックス、金属（例えば、ニッケル）、家庭用洗浄剤、洗剤、薬剤、化粧品（例えば、香水など）、薬物（例えば、ペニシリン、スルホンアミド、サリチル酸塩など）、療法用モノクローナル抗体（例えば、セツキシマブ）、ブタクサ、草、およびカバノキなどの、非食料品内に含まれていてもよくまたは由来してもよい。一部の実施形態では、アレルゲンは、草の内部に含まれているかまたは由来する。一部の実施形態では、アレルゲンは、オオアワガエリ、バヒア、バミューダ、セイバンモロコシ、ケンタッキーブルーグラス、オーチャード、コヌカグサ、ライムギ、ハルガヤ、ヒロハノウシノケグサ、およびそれらの組合せからなる群から選択される草の内部に含まれているかまたは由来する。「アレルゲン」および「抗原」という用語は、本開示全体を通して同義的に使用される。

本発明の実施には、本明細書に記載のものと類似するかまたは等価である任意の方法および材料を使用することができるが、典型的な方法および材料をこれから記載する。本明細書で言及されている刊行物はすべて、参照によってその全体が本明細書に組み入れられる。

緒言
本明細書では、アレルギーを有する患者におけるアレルゲン特異的免疫療法の効能、耐容性、および／または安全性を増強するための方法であって、アレルゲン特異的免疫療法の前または同時に１つまたはそれ以上の用量のインターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）アンタゴニストを投与する工程を含む方法が提供される。本明細書に開示されているように、免疫療法の補助剤としてのＩＬ－４Ｒアンタゴニスト、デュピルマブの投与は、免疫療法レジメンを完了した患者のパーセンテージ、耐容性だった免疫療法の最大用量、および免疫療法の完全漸増（維持用量）を達成した患者の数により測定される、免疫療法の耐容性を改善したことが見出された。また、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与は、アレルゲン特異的免疫療法に供される患者の全身反応を治療するためのレスキュー薬剤としてのエピネフリンまたは経口ステロイドの使用の低減をもたらした。

治療法
一態様では、草アレルゲン特異的皮下免疫療法（ＳＣＩＴ）レジメンの効能および／または耐容性を増強するための方法が提供される。一部の実施形態では、方法は、草アレルギーを有する対象に、ＳＣＩＴレジメンの前または同時に１つまたはそれ以上の用量のインターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）アンタゴニストを投与する工程を含む。

本明細書で使用される場合、「皮下免疫療法」または「ＳＣＩＴ」は、アレルギーおよびアレルギー反応を治療もしくは予防するための手段として、またはアレルギー応答を低減もしくは排除するための手段として、対象にアレルゲンを経時的に繰り返して皮下投与することを指す。典型的には、ＳＣＩＴは、アレルゲンに対する免疫寛容の誘導に効果的な用量に到達するまで、徐々に増加する量のアレルゲンを対象に皮下投与することを含む。一部の実施形態では、ＳＣＩＴは、漸増レジメン、続いて維持レジメンを含む。一般に、漸増レジメンは、効果的で安全な用量が達成されるまでの期間にわたって増加用量のアレルゲンを投与することを含み、維持レジメンは、１つまたはそれ以上の用量のアレルゲンを、漸増レジメン中に投与された最も高い用量で投与することを含む。

ＳＣＩＴレジメンは、「従来の」ＳＣＩＴレジメンまたは「加速」ＳＣＩＴレジメンであってもよい。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、従来のＳＣＩＴレジメンの前にまたは同時に投与される。典型的には、従来のＳＣＩＴでは、アレルゲンの増加用量は、厳格にモニターされた医学的管理下で数週間～数か月間の経過にわたって（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２か月、またはそれよりも長期間にわたって）１週間隔で患者に投与される。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、加速ＳＣＩＴレジメンの前にまたは同時に投与される。加速ＳＣＩＴレジメンは、従来のＳＣＩＴと比較して、ＳＣＩＴの漸増スケジュールを加速させ、加速ＳＣＩＴレジメンには、「ラッシュＳＣＩＴ」および「クラスターＳＣＩＴ」が含まれる。典型的には、ラッシュＳＣＩＴでは、アレルゲンの増加投薬量を、最大耐容用量に到達するまで数日間連続して（例えば、２日、３日、４日、５日、６日、または１週間にわたって）１日１回投与する。クラスターＳＣＩＴでは、典型的には、アレルゲンの幾つか（例えば、２～３つの）増加投薬量を、最大耐容用量に到達するまで不連続の日数にわたって、通常は４～８週間にわたって単一の日に投与する。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、従来のＳＣＩＴレジメンの前にまたは同時に投与される。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、クラスターＳＣＩＴレジメンの前にまたは同時に投与される。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、ラッシュＳＣＩＴレジメンの前にまたは同時に投与される。

一部の実施形態では、ＳＣＩＴレジメン（例えば、従来のＳＣＩＴ、ラッシュＳＣＩＴ、またはクラスターＳＣＩＴレジメン）は、草抽出物を対象に皮下投与することを含む。一部の実施形態では、草抽出物は、オオアワガエリ、バヒア、バミューダ、セイバンモロコシ、ケンタッキーブルーグラス、オーチャード、コヌカグサ、ライムギ、ハルガヤ、ヒロハノウシノケグサ、およびそれらの組合せからなる群から選択される草に由来する。一部の実施形態では、草抽出物は、オオアワガエリ草抽出物を含む。草抽出物は当技術分野で公知であり、市販もされている（例えば、Ｇｒｅｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．社、ルノワール、ノースカロライナ州から）。

一部の実施形態では、以下のアウトカムまたは現象の１つまたはそれ以上が対象において観察または達成された場合、ＳＣＩＴレジメンの効能、耐容性、および／または安全性は「増強」される：（１）効能もしくは安全性を損なうことなく増用量段階の期間が減少されること；（２）効能もしくは安全性を損なうことなく維持段階の期間が減少されること；（３）効能もしくは安全性を損なうことなく、増用量段階もしくは維持段階中に投与されるアレルゲンの用量の数が低減されること；（４）効能もしくは安全性を損なうことなく、増用量段階もしくは維持段階中に投与されるアレルゲンの頻度が低減されること；（５）効能もしくは安全性を損なうことなく、増用量段階もしくは維持段階中に投与されるアレルゲンの用量が低減されること；（６）ＳＣＩＴレジメンにより引き起こされるアレルギー応答もしくは有害副作用の頻度が低減もしくは排除されること；（７）増用量段階および／もしくは維持段階中の従来のアレルギー薬剤（例えば、ステロイド、抗ヒスタミン薬、充血除去薬、抗ＩｇＥ剤など）の使用もしくは必要性が低減もしくは排除されること；（８）総ＩｇＥ発現レベルが低減されること；（９）アレルゲン特異的ＩｇＧ４発現のレベルが増加すること；（１０）アナフィラキシー反応の頻度が低減もしくは排除されること；または（１１）レスキュー薬剤（例えば、エピネフリンまたは経口ステロイド）の必要性が低減もしくは排除されること。一部の実施形態では、対象が、ＩＬ－４Ｒ遮断と組み合わせたＳＣＩＴ療法後に、ＳＣＩＴ療法単独よりもより少数のおよび／またはより重症度の低いアレルギー反応を経験する場合、ＳＣＩＴレジメンの効能は「増強」される。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを投与した際に、対象により耐容される最大ＳＣＩＴ用量が、ＳＣＩＴ療法単独と比べて増加する場合、ＳＣＩＴレジメンの効能は「増強」される。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを投与した際に、全身反応を治療するためのレスキュー薬剤（例えば、エピネフリンまたは経口ステロイド）の必要性が、ＳＣＩＴ療法単独と比較して減少する場合、ＳＣＩＴレジメンの効能は「増強」される。

別の態様では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを投与することにより、草アレルギーを有する対象のアレルギー反応またはアレルギー症状を治療、予防、またはその重症度を低減するための方法が提供される。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、皮下免疫療法レジメン（例えば、クラスターＳＣＩＴ）の前または同時に投与される。

一部の実施形態では、ＳＣＩＴレジメンと同時のＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療は、対象のアレルギー性鼻炎症状を低減する。一部の実施形態では、治療は、アレルゲン（例えば、草抽出物）による鼻アレルゲン負荷（ＮＡＣ）後の誘発アレルギー性鼻炎症状を低減する。本明細書で使用される場合、「アレルギー性鼻炎症状を低減する」ことは、これらに限定されないが、くしゃみ、かゆみ（鼻、眼、耳、または口蓋の）、鼻漏、後鼻漏、うっ血、嗅覚脱失、頭痛、耳痛、流涙、赤眼、眼の膨潤、および疲労などの、対象のアレルギー性鼻炎の１つまたはそれ以上の症状の重症度または期間を低減または排除することを含む。一部の実施形態では、ＮＡＣ後の誘発アレルギー性鼻炎症状は、「初期段階」（ＮＡＣ後の最初の６０分以内）および／または「後期」（ＮＡＣの約６時間後）に測定される。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療は、ＮＡＣ後の初期段階誘発アレルギー性鼻炎症状を低減する。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療は、ＮＡＣ後の後期段階誘発アレルギー性鼻炎症状を低減する。

一部の実施形態では、アレルギー性鼻炎症状の低減は、総鼻症状スコア（ＴＮＳＳ）により測定される。ＴＮＳＳは、うっ血、かゆみ、鼻漏、およびくしゃみの患者報告複合症状評価であり、この評価では、所与の時点の患者評価症状スコアが、４ポイント尺度（０～３）を使用して各カテゴリーに割り当てられ、０は症状が無いことを示し、１のスコアは、容易に耐容される軽度症状であり、２は煩わしいが耐容可能な症状の認識であり、３は、耐容が困難であり日常生活に支障をきたす重度症状に用いられる。ＴＮＳＳは、症状の各々のスコアを加算して１２点満点で算出される。一部の実施形態では、ＴＮＳＳスコアは、アレルゲンによるＮＡＣ後に測定される。一部の実施形態では、対象のベースラインＴＮＳＳスコアが測定される（例えば、治療開始前のスクリーニング来院中に）。

一部の実施形態では、ＳＣＩＴレジメンの効能および／もしくは安全性の増強ならびに／またはアレルギー性鼻炎症状の低減は、鼻アレルゲン負荷後にピークＴＮＳＳが達成された後の最初の１時間（「ピークＴＮＳＳ後の０～１時間」）にわたるＴＮＳＳの曲線下面積（ＡＵＣ）を決定することにより測定される。

一部の実施形態では、ＳＣＩＴレジメンと同時のＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療は、対象のアレルギー性結膜炎症状を低減する（例えば、アレルゲン（例えば、草抽出物）によるＮＡＣ後の誘発アレルギー性鼻炎結膜炎を低減する）。本明細書で使用される場合、「アレルギー性結膜炎症状を低減する」ことは、これらに限定されないが、眼のかゆみ、赤み、流涙、または腫れなどの、対象のアレルギー性結膜炎の１つまたはそれ以上の症状の重症度または期間を低減または排除することを含む。一部の実施形態では、アレルギー性結膜炎症状の低減は、総眼症状スコア（ＴＯＳＳ）により測定される。ＴＯＳＳは、眼のかゆみ、眼の赤み、眼流涙もしくは涙目、および眼の膨潤もしくは腫れに関する患者報告複合症状評価であり、この評価では、患者評価症状スコアが、４ポイント尺度（０～３）を使用して所与の時点で各カテゴリーに割り当てられ、３は重度症状である。ＴＯＳＳは、症状の各々のスコアを加算して１２点満点で算出される。一部の実施形態では、ＴＯＳＳスコアは、アレルゲンによるＮＡＣ後に測定される。一部の実施形態では、対象のベースラインＴＯＳＳスコアが測定される（例えば、治療開始前のスクリーニング来院中に）。

一部の実施形態では、ＳＣＩＴレジメンの効能および／もしくは安全性の増強ならびに／またはアレルギー性鼻炎症状の低減は、鼻アレルゲン負荷後にピーク総鼻症状スコア（ＴＮＳＳ）が達成された後の最初の１時間にわたるＴＯＳＳの曲線下面積（ＡＵＣ）を決定することにより測定される。一部の実施形態では、本開示の方法は、負荷の最初の１時間にわたるＴＯＳＳのＡＵＣを、対象のＮＡＣ後のＴＯＳＳのベースラインＡＵＣと比べて少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、またはそれよりも大きく低減する。

一部の実施形態では、ＳＣＩＴレジメンと同時のＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療は、ＳＣＩＴレジメンの効能および／もしくは安全性を改善し、ならびに／または１つもしくはそれ以上のバイオマーカー、例えば、２型免疫活性に関連するバイオマーカーおよび／またはアレルゲン特異的バイオマーカーの改善により測定して、アレルギー性鼻炎症状を低減する。一部の実施形態では、バイオマーカーは、血清バイオマーカーである。一部の実施形態では、バイオマーカーは、総ＩｇＥ、アレルゲン特異的ＩｇＧ４、または胸腺および活性化調節ケモカイン（ＴＡＲＣ）である。

一部の実施形態では、バイオマーカーは、これらに限定されないが、血清ＴＡＲＣまたは血清総ＩｇＥなどの、２型免疫活性のバイオマーカーである。一部の実施形態では、バイオマーカーは、アレルゲン特異的バイオマーカー、例えば、これらに限定されないが、草特異的ＩｇＥ（例えば、血清オオアワガエリ草ｓＩｇＥ）または草特異的ＩｇＧ４（例えば、血清オオアワガエリ草ｓＩｇＧ４）などの草特異的バイオマーカーである。一部の実施形態では、本開示の方法は、ＳＣＩＴにより、２型バイオマーカーのレベルを減少させるかまたは２型バイオマーカーの誘導を阻害する。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与は、ＳＣＩＴ中に（例えば、ＳＣＩＴ漸増段階および／または維持段階中に）誘導されるｓＩｇＥの上昇を低減または阻害する。

一部の実施形態では、バイオマーカーは、草特異的ＩｇＧ４（例えば、血清オオアワガエリ草ｓＩｇＧ４）である。特定の理論に束縛されないが、アレルゲン特異的抗体、特にＩｇＧ４アイソタイプの誘導は、ＩｇＧ４がＩｇＥと競合し、ＩｇＥ媒介性エフェクター細胞活性化を遮断し、ヒスタミン放出を抑制し、樹状細胞およびＢ細胞によるＩｇＥ－アレルゲン複合体の抗原提示を阻害するため、ＩｇＥ媒介性アレルギー症状に対する保護効果を有するという仮説が立てられる。一部の実施形態では、本開示の方法は、対象のベースラインと比べて、または対照値と比べて、アレルゲン特異的バイオマーカー（例えば、血清草アレルゲン特異的ＩｇＧ４）のレベルを増加させる。

一部の実施形態では、総ＩｇＥバイオマーカーおよびアレルゲン特異的ＩｇＧ４バイオマーカーの両方が測定され、アレルゲン特異的ＩｇＧ４マーカーの総ＩｇＥマーカーに対する比（例えば、草アレルゲン特異的ＩｇＥまたはＩｇＧ４の総ＩｇＥに対する比）が算出される。一部の実施形態では、ＳＣＩＴレジメンと同時のＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療は、対象に由来するサンプル中のアレルゲン特異的ＩｇＧ４の総ＩｇＥに対する比を、例えば、対象のベースライン値と比較してまたは対照値（例えば、ＳＣＩＴ単独で治療された対象の）と比較して増加させる。一部の実施形態では、本開示の方法は、アレルゲン特異的ＩｇＧ４の総ＩｇＥに対する比を、対象のベースラインと比べてまたは対照値と比べて増加させる。

当業者であれば理解することになるように、血清バイオマーカーの増加または減少は、（ｉ）ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与後の規定の時点にて対象で測定されたバイオマーカーのレベルを、（ｉｉ）ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療の開始前に患者で測定されたバイオマーカーのレベル（つまり、「ベースライン測定」）と比較することにより決定することができる。バイオマーカーが測定される規定の時点は、例えば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療開始の約４時間、８時間、１２時間、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１５日、２０日、３５日、４０日、５０日、５５日、６０日、６５日、７０日、７５日、８０日、８５日、１００日、１５０日後、またはそれよりも後であってもよい。

アレルゲン特異的ＩｇＥ、総ＩｇＥ、またはＴＡＲＣなどの血清バイオマーカーを検出および／または定量化するための方法は、当技術分野で公知である。そのようなバイオマーカーを測定するためのキットは、種々の商業的供給元から入手可能であり、同様に、種々の商業的診断検査業者が、そのようなバイオマーカーの測定を提供するサービスを提供している。

例えば、Ｐｈａｄｉａｔｏｐ（商標）は、アレルギー感作のスクリーニングのために導入された血清特異的または抗原特異的ＩｇＥアッセイ検査（Ｍｅｒｒｅｔｔら、１９８７年、Ａｌｌｅｒｇｙ １７巻：４０９～４１６頁）の市販版である。この検査は、一般的な吸入アレルギーを引き起こす関連アレルゲンの混合物に対する血清特異的ＩｇＥの同時検査を提供する。この検査では、得られた蛍光応答に応じて、陽性または陰性のいずれかの定性的な結果が得られる。患者サンプルが、参照よりも高いかまたは等しい蛍光応答を示す場合、検査結果は陽性であることが示される。蛍光応答がより低い患者サンプルは、検査結果が陰性であることを示す。

別の例として、バイオマーカーＴＡＲＣのレベルを測定するための例示的なアッセイ系は、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ社、ミネアポリス、ミネソタ州からカタログ番号ＤＤＮ００として提供されているＴＡＲＣ定量的ＥＬＩＳＡキットである。

治療集団
本明細書に開示の方法は、それを必要とする対象に、ＩＬ－４ＲアンタゴニストまたはＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物を投与する工程を含む。一部の実施形態では、本明細書に開示の方法による治療を必要とする対象は、草アレルギー（例えば、オオアワガエリ、バヒア、バミューダ、セイバンモロコシ、ケンタッキーブルーグラス、オーチャード、コヌカグサ、ライムギ、ハルガヤ、またはヒロハノウシノケグサの１つまたはそれ以上に対するアレルギー）の１つもしくはそれ以上の症状もしくは徴候を呈し、（ｉｉ）草アレルゲンに対するアレルギーを有すると診断されており、および／または（ｉｉｉ）草アレルギーもしくは草アレルゲンに対するアレルギー応答を発症するリスクが高い対象である。一部の実施形態では、対象は成人である。

一部の実施形態では、治療される対象は、以下の基準の１つまたはそれ以上を満たす：（ａ）草アレルギーが、草（例えば、オオアワガエリ草）抽出物による皮膚プリック試験（ＳＰＴ）陽性により確認されること（例えば、平均膨疹直径が、陰性対照よりも少なくとも≧５ｍｍ大きい）；（ｂ）草アレルギーが、血清草アレルゲン（例えば、オオアワガエリ草）特異的ＩｇＥ陽性により確認されること（例えば、≧０．３５ＫＵ／Ｌ）；および（ｃ）草（例えば、オオアワガエリ草）抽出物によるＮＡＣが陽性であり、ピークＴＮＳＳスコアが１２点中≧７点であること。

インターロイキン－４受容体アンタゴニスト
一部の実施形態では、本開示の方法は、それを必要とする対象（例えば、草アレルギーを有する対象）に、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）アンタゴニストまたはＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物を投与する工程を含む。本明細書で使用される場合、「ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト」（本明細書では「ＩＬ－４Ｒ阻害剤」、「ＩＬ－４Ｒ遮断剤」、または「ＩＬ－４Ｒαアンタゴニスト」とも呼ばれる）は、ＩＬ－４ＲαまたはＩＬ－４Ｒリガンドと結合または相互作用し、１型および／または２型ＩＬ－４受容体の正常な生物学的シグナル伝達機能を阻害または減衰させる任意の作用剤である。ヒトＩＬ－４Ｒαは、配列番号１１のアミノ酸配列を有する。１型ＩＬ－４受容体は、ＩＬ－４Ｒα鎖およびγｃ鎖を含む二量体受容体である。２型ＩＬ－４受容体は、ＩＬ－４Ｒα鎖およびＩＬ－１３Ｒα１鎖を含む二量体受容体である。１型ＩＬ－４受容体は、ＩＬ－４と相互作用し、ＩＬ－４により刺激されるが、２型ＩＬ－４受容体は、ＩＬ－４およびＩＬ－１３の両方と相互作用し、ＩＬ－４およびＩＬ－１３の両方により刺激される。したがって、本開示の方法で使用することができるＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、ＩＬ－４媒介性シグナル伝達、ＩＬ－１３媒介性シグナル伝達、またはＩＬ－４媒介性シグナル伝達およびＩＬ－１３媒介性シグナル伝達の両方を遮断することにより機能することができる。したがって、本開示のＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、ＩＬ－４および／またはＩＬ－１３と１型または２型受容体との相互作用を防止することができる。

ＩＬ－４Ｒアンタゴニストのカテゴリーの非限定的な例としては、小分子ＩＬ－４Ｒ阻害剤、抗ＩＬ－４Ｒアプタマー、ペプチドベースのＩＬ－４Ｒ阻害剤（例えば、「ペプチボディ（ｐｅｐｔｉｂｏｄｙ）」分子）、「受容体－ボディ（ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｂｏｄｙ）」（例えば、ＩＬ－４Ｒ成分のリガンド結合ドメインを含む遺伝子操作分子）、およびヒトＩＬ－４Ｒαに特異的に結合する抗体または抗体の抗原結合性断片が挙げられる。本明細書で使用される場合、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストとしては、ＩＬ－４および／またはＩＬ－１３に特異的に結合する抗原結合性タンパク質も挙げられる。

抗ＩＬ－４Ｒα抗体およびそれらの抗原結合性断片
本開示のある特定の例示的な実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、抗ＩＬ－４Ｒα抗体またはその抗原結合性断片である。「抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、ジスルフィド結合により相互接続された４つのポリペプチド鎖、２つの重鎖（Ｈ）鎖および２つの軽（Ｌ）鎖を含む免疫グロブリン分子、ならびにそれらの多量体（例えば、ＩｇＭ）を含む。典型的な抗体では、各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書ではＨＣＶＲまたはＶ_Ｈと略される）および重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、３つのドメイン、Ｃ_Ｈ１、Ｃ_Ｈ２、およびＣ_Ｈ３を含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書ではＬＣＶＲまたはＶ_Ｌと略される）および軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は、１つのドメイン（Ｃ_Ｌ１）を含む。Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と名付けられているより保存されている領域に散在する相補性決定領域（ＣＤＲ）と名付けられている超可変性の領域にさらに細分化することができる。各Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌは、アミノ末端からカルボキシ末端に向かって、以下の順序：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４に配置されている、３つのＣＤＲおよび４つのＦＲで構成される。一部の実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒ抗体（またはその抗原結合性部分）のＦＲは、ヒト生殖系列配列と同一である。一部の実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒ抗体（またはその抗原結合性部分）の１つまたはそれ以上のＦＲは、天然にまたは人工的に改変されている。

また、「抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、全長抗体分子の抗原結合性断片を含む。抗体の「抗原結合性部分」および抗体の「抗原結合性断片」などの用語は、本明細書で使用される場合、抗原に特異的に結合して複合体を形成するあらゆる天然に存在する、酵素的に得ることが可能な、合成の、または遺伝子操作されたポリペプチドまたは糖タンパク質を含む。抗体の抗原結合性断片は、例えば、タンパク質分解消化、または抗体可変ドメインおよび場合により定常ドメインをコードするＤＮＡの操作および発現を含む組換え遺伝子工学技法などの任意の好適な標準技法を使用して、全長抗体分子から導出することができる。そのようなＤＮＡは、公知であり、および／または例えば、商業的入手先、ＤＮＡライブラリー（例えば、ファージ－抗体ライブラリーを含む）から容易に入手可能であるか、または合成することができる。ＤＮＡを配列決定し、化学的にまたは分子生物学技法を使用することにより操作して、例えば、１つもしくはそれ以上の可変および／もしくは定常ドメインを好適な構成に配置してもよく、またはコドンを導入してもよく、システイン残基を作出してもよく、アミノ酸を修飾、追加、もしくは欠失させてもよい。

抗原結合性断片の非限定的な例としては、以下のものが挙げられる：（ｉ）Ｆａｂ断片；（ｉｉ）Ｆ（ａｂ’）２断片；（ｉｉｉ）Ｆｄ断片；（ｉｖ）Ｆｖ断片；（ｖ）単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）分子；（ｖｉ）ｄＡｂ断片；および（ｖｉｉ）抗体の超可変領域を模倣するアミノ酸残基からなる最小認識単位（例えば、ＣＤＲ３ペプチドなどの、単離された相補性決定領域（ＣＤＲ））、または拘束性ＦＲ３－ＣＤＲ３－ＦＲ４ペプチド。ドメイン特異的抗体、単一ドメイン抗体、ドメイン欠失抗体、キメラ抗体、ＣＤＲ移植抗体、ダイアボディ、トライアボディ、テトラボディ、ミニボディ、ナノボディ（例えば、一価ナノボディ、二価ナノボディなど）、小型モジュール式免疫医薬品（ｓｍａｌｌ ｍｏｄｕｌａｒ ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）（ＳＭＩＰ）、およびサメ可変ＩｇＮＡＲドメインなどの他の遺伝子操作分子も、本明細書で使用される「抗原結合性断片」という用語に包含される。

抗体の抗原結合性断片は、典型的には、少なくとも１つの可変ドメインを含むことになる。可変ドメインは、任意のサイズまたはアミノ酸組成であってもよく、一般に、１つまたはそれ以上のフレームワーク配列に隣接するかまたはインフレームである少なくとも１つのＣＤＲを含む。Ｖ_ＨドメインがＶ_Ｌドメインに会合している抗原結合性断片では、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌドメインは、任意の好適な配置で互いに対して相対的に位置していてもよい。例えば、可変領域は、二量体であってもよく、Ｖ_Ｈ－Ｖ_Ｈ、Ｖ_Ｈ－Ｖ_Ｌ、またはＶ_Ｌ－Ｖ_Ｌ二量体を含んでいてもよい。その代わりに、抗体の抗原結合性断片は、単量体Ｖ_ＨまたはＶ_Ｌドメインを含んでいてもよい。

ある特定の実施形態では、抗体の抗原結合性断片は、少なくとも１つの定常ドメインに共有結合で連結されている少なくとも１つの可変ドメインを含んでいてもよい。本開示の抗体の抗原結合性断片内に見出すことができる可変ドメインおよび定常ドメインの非限定的で例示的な構成としては、以下のものが挙げられる：（ｉ）Ｖ_Ｈ－Ｃ_Ｈ１；（ｉｉ）Ｖ_Ｈ－Ｃ_Ｈ２；（ｉｉｉ）Ｖ_Ｈ－Ｃ_Ｈ３；（ｉｖ）Ｖ_Ｈ－Ｃ_Ｈ１－Ｃ_Ｈ２；（ｖ）Ｖ_Ｈ－Ｃ_Ｈ１－Ｃ_Ｈ２－Ｃ_Ｈ３；（ｖｉ）Ｖ_Ｈ－Ｃ_Ｈ２－Ｃ_Ｈ３；（ｖｉｉ）Ｖ_Ｈ－Ｃ_Ｌ；（ｖｉｉｉ）Ｖ_Ｌ－Ｃ_Ｈ１；（ｉｘ）Ｖ_Ｌ－Ｃ_Ｈ２；（ｘ）Ｖ_Ｌ－Ｃ_Ｈ３；（ｘｉ）Ｖ_Ｌ－Ｃ_Ｈ１－Ｃ_Ｈ２；（ｘｉｉ）Ｖ_Ｌ－Ｃ_Ｈ１－Ｃ_Ｈ２－Ｃ_Ｈ３；（ｘｉｉｉ）Ｖ_Ｌ－Ｃ_Ｈ２－Ｃ_Ｈ３；および（ｘｉｖ）Ｖ_Ｌ－Ｃ_Ｌ。上記に列挙されている例示的な構成のいずれかを含む、可変ドメインおよび定常ドメインの任意の構成では、可変ドメインおよび定常ドメインは、互いに直接連結されているかまたは完全なもしくは部分的なヒンジもしくはリンカー領域により連結されているかのいずれであってもよい。ヒンジ領域は、単一ポリペプチド分子内の隣接する可変ドメインおよび／または定常ドメイン間の可撓性または半可撓性連結をもたらす少なくとも２つの（例えば、５、１０、１５、２０、４０、６０個、またはそれよりも多くの）アミノ酸からなっていてもよい。さらに、本開示の抗体の抗原結合性断片は、互いにおよび／または１つもしくはそれ以上の単量体Ｖ_ＨもしくはＶ_Ｌドメインと非共有結合で会合している（例えば、ジスルフィド結合により）上記に列挙されている可変および定常ドメイン構成のいずれかのホモ二量体またはヘテロ二量体（または他の多量体）を含んでいてもよい。

抗体の定常領域は、補体を固定し、細胞依存性細胞傷害性を媒介する抗体の能力にとって重要である。したがって、一部の実施形態では、抗体のアイソタイプは、抗体が細胞傷害性を媒介することが望ましいか否かに基づいて選択することができる。

また、「抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、多重特異性（例えば、二重特異性）抗体を含む。多重特異性抗体または抗体の抗原結合性断片は、典型的には、少なくとも２つの異なる可変ドメインを含むことになり、各可変ドメインは、別々の抗原または同じ抗原の異なるエピトープに特異的に結合することが可能である。任意の多重特異性抗体フォーマットを、当技術分野で利用可能な日常的な技法を使用して、本開示の抗体または抗体の抗原結合性断片の状況で使用するために構成することができる。例えば、一部の実施形態では、本開示の方法は、免疫グロブリンの一方のアームがＩＬ－４Ｒαまたはその断片に特異的であり、免疫グロブリンの他方のアームが第２の療法標的に特異的であるかまたは療法部分にコンジュゲートされている二重特異性抗体の使用を含む。本開示の状況で使用することができる例示的な二重特異性フォーマットとしては、限定ではないが、例えば、ｓｃＦｖベースまたはダイアボディ二重特異性フォーマット、ＩｇＧ－ｓｃＦｖ融合物、二重可変ドメイン（ＤＶＤ）－Ｉｇ、クアドローマ、ノブイントゥホール（ｋｎｏｂｓ－ｉｎｔｏ－ｈｏｌｅｓ）、共通軽鎖（例えば、ノブイントゥホールなどと共通の軽鎖）、ＣｒｏｓｓＭａｂ、ＣｒｏｓｓＦａｂ、（ＳＥＥＤ）ボディ（（ＳＥＥＤ）ｂｏｄｙ）、ロイシンジッパー、Ｄｕｏｂｏｄｙ、ＩｇＧ１／ＩｇＧ２、二重作用性Ｆａｂ（ＤＡＦ）－ＩｇＧ、およびＭａｂ^２二重特異性フォーマットが挙げられる（上述のフォーマットの総説は、例えば、Ｋｌｅｉｎら、２０１２年、ｍＡｂｓ ４巻：６号、１～１１頁、およびそこに引用されている参考文献を参照されたい）。二重特異性抗体は、ペプチド／核酸コンジュゲーションを使用して構築することもできる。例えば、直交化学反応性を有する非天然アミノ酸を使用して部位特異的抗体－オリゴヌクレオチドコンジュゲートを生成する。このコンジュゲートは、次いで自己集合して、規定の組成、価数、および形状を有する多量体複合体を形成する。（例えば、Ｋａｚａｎｅら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．［Ｅｐｕｂ：２０１２年１２月４日］を参照）。

一部の実施形態では、本開示の方法に使用される抗体は、ヒト抗体である。「ヒト抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域および定常領域を有する抗体を含むことが意図されている。にもかかわらず、本開示のヒト抗体は、例えば、ＣＤＲに、特にＣＤＲ３に、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列によりコードされていないアミノ酸残基（例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのランダム突然変異誘発もしくは部位特異的突然変異誘発またはｉｎ ｖｉｖｏでの体細胞突然変異により導入される突然変異）を含んでいてもよい。しかしながら、「ヒト抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、マウスなどの別の哺乳動物種の生殖系列に由来するＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列に移植されている抗体を含むことは意図されていない。

本開示の方法で使用される抗体は、組換えヒト抗体であってもよい。「組換えヒト抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、宿主細胞にトランスフェクトされた組換え発現ベクター（下記でさらに記載されている）を使用して発現される抗体、組換えコンビナトリアルヒト抗体ライブラリー（下記でさらに記載されている）から単離される抗体、ヒト免疫グロブリン遺伝子が遺伝子導入されている動物（例えば、マウス）から単離される抗体（例えば、Ｔａｙｌｏｒら、（１９９２年）Ｎｕｃｌ．ＡｃｉｄｓＲｅｓ．２０巻：６２８７～６２９５頁を参照）、またはヒト免疫グロブリン遺伝子配列を他のＤＮＡ配列にスプライシングすることを含む任意の他の手段により調製、発現、作出、または単離される抗体など、組換え手段により調製、発現、作出、または単離されるすべてのヒト抗体を含むことが意図されている。そのような組換えヒト抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域および定常領域を有する。しかしながら、ある特定の実施形態では、そのような組換えヒト抗体は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ突然変異誘発（または、ヒトＩｇ配列が遺伝子導入されている動物が使用される場合は、ｉｎ ｖｉｖｏ体細胞突然変異誘発）に供されており、したがって、組換え抗体のＶ_Ｈ領域およびＶ_Ｌ領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖系列Ｖ_Ｈ配列およびＶ_Ｌ配列に由来および関係しているが、ｉｎ ｖｉｖｏでのヒト生殖系列レパートリー内に天然では存在し得ない配列である。

「単離された抗体」は、その自然環境の少なくとも１つの成分から特定、分離、および／または回収されている抗体を指す。例えば、生物の少なくとも１つの成分から、または抗体が天然に存在するかもしくは天然に産生される組織もしくは細胞から分離または取り出されている抗体は、「単離された抗体」である。単離された抗体には、組換え細胞内のｉｎ ｓｉｔｕな抗体も含まれる。単離された抗体は、少なくとも１つの精製または単離工程に供されている抗体である。ある特定の実施形態によると、単離された抗体は、他の細胞性物質および／または化学物質を実質的に含んでいなくともよい。

ある特定の実施形態によると、本開示の方法で使用される抗体は、ＩＬ－４Ｒαに特異的に結合する。「特異的に結合する」という用語は、本明細書で使用される場合、抗体またはその抗原結合性断片が、生理学的条件下で比較的安定である、抗原との複合体を形成することを意味する。抗体が抗原に特異的に結合するか否かを決定するための方法は、当技術分野で周知であり、例えば、平衡透析および表面プラズモン共鳴などが挙げられる。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒαに「特異的に結合する」抗体は、表面プラズモン共鳴アッセイで測定して（例えば、ＢＩＡｃｏｒｅ（商標）、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ社、ピスカタウエイ、ニュージャージー州のＢｉａｃｏｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ部門）、約１０００ｎＭ未満、約５００ｎＭ未満、約３００ｎＭ未満、約２００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約９０ｎＭ未満、約８０ｎＭ未満、約７０ｎＭ未満、約６０ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約４０ｎＭ未満、未満約３０ｎＭ、約２０ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約５ｎＭ未満、約１ｎＭ未満、約０．５ｎＭ未満、約０．２５ｎＭ未満、約０．１ｎＭ未満、または約０．０５ｎＭ未満の平衡解離定数（Ｋ_Ｄ）でＩＬ－４Ｒαまたはその部分に結合する。一部の実施形態では、標的抗原（例えば、ＩＬ－４Ｒα）に特異的に結合する抗体は、別の抗原、例えば標的抗原のオルソログに特異的に結合することもできる。例えば、一部の実施形態では、ヒトＩＬ－４Ｒαに特異的に結合する単離された抗体は、他の（非ヒト）種に由来するＩＬ－４Ｒα分子などの他の抗原に対して交差反応性を呈する。

一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、米国特許第７，６０８，６９３号明細書に記載の通りの抗ＩＬ－４Ｒ抗体のアミノ酸配列のいずれかを含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）、および／または相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む抗ＩＬ－４Ｒα抗体またはその抗原結合性断片である。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）および配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）の軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）を含む抗ＩＬ－４Ｒα抗体またはその抗原結合性断片である。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、３つのＨＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）および３つのＬＤＣＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＤＣＲ２、およびＬＤＣＲ３）を含む抗ＩＬ－４Ｒα抗体またはその抗原結合性断片であり、ＨＣＤＲ１は、配列番号３のアミノ酸配列を含み；ＨＣＤＲ２は配列番号４のアミノ酸配列を含み；ＨＣＤＲ３は、配列番号５のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ１は配列番号６のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ２は配列番号７のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ３は配列番号８のアミノ酸配列を含む。

一部の実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合性断片は、それぞれ、配列番号３、４、５、６、７、および８のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＤＣＲ１、ＬＤＣＲ２、およびＬＤＣＲ３を含み、配列番号１のアミノ酸配列と少なくとも８５％配列同一性（例えば、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％配列同一性）を有するＨＣＶＲ、および配列番号２のアミノ酸配列と少なくとも８５％の配列同一性（例えば、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％配列同一性）を有するＬＣＶＲをさらに含む。一部の実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号１を含むＨＣＶＲおよび配列番号２を含むＬＣＶＲを含む。

一部の実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒ抗体は、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一部の実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒ抗体は、配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。

配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む例示的な抗体は、デュピルマブとして知られている完全ヒト抗ＩＬ－４Ｒ抗体である。ある特定の例示的な実施形態によると、本開示の方法は、デュピルマブまたはその生物学的等価物の使用を含む。「生物学的等価物」という用語は、デュピルマブに関して本明細書で使用される場合、吸収の速度および／または程度が、単一用量または複数用量のいずれかに関わらず、同様の実験条件下で同じモル用量で投与された場合のデュピルマブのものとの有意差を示さない薬学的等価物または薬学的代替物である抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはＩＬ－４Ｒ結合性タンパク質またはそれらの断片を指す。一部の実施形態では、この用語は、それらの安全性、純度、および／または効力がデュピルマブと臨床的に意味のある違いを示さない、ＩＬ－４Ｒに結合する抗原結合性タンパク質を指す。

本開示の方法の状況で使用することができる他の抗ＩＬ－４Ｒα抗体としては、例えば、当技術分野においてＡＭＧ３１７（Ｃｏｒｒｅｎら、２０１０年、Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．、１８１巻（８号）：７８８～７９６頁）もしくはＭＥＤＩ９３１４と呼ばれており公知である抗体、または米国特許第７，１８６，８０９号明細書、米国特許第７，６０５，２３７号明細書、米国特許第７，６３８，６０６号明細書、米国特許第８，０９２，８０４号明細書、米国特許第８，６７９，４８７号明細書、もしくは米国特許第８，８７７，１８９号明細書に示されている抗ＩＬ－４Ｒα抗体のいずれかが挙げられる。

一部の実施形態では、本開示の方法で使用される抗ＩＬ－４Ｒα抗体は、ｐＨ依存的結合特徴を有してもよい。例えば、本明細書で開示の通りに使用するための抗ＩＬ－４Ｒα抗体は、中性ｐＨと比較して酸性ｐＨにおいてＩＬ－４Ｒαに対する結合の低減を呈してもよい。その代わりに、本明細書で開示の通りに使用するための抗ＩＬ－４Ｒα抗体は、中性ｐＨと比較して酸性ｐＨにおいてその抗原に対する結合の増強を呈してもよい。「酸性ｐＨ」という表現は、約６．２未満の、例えば、約６．０、５．９５、５．９、５．８５、５．８、５．７５、５．７、５．６５、５．６、５．５５、５．５、５．４５、５．４、５．３５、５．３、５．２５、５．２、５．１５、５．１、５．０５、５．０、またはそれよりも低いｐＨ値を含む。本明細書で使用される場合、「中性ｐＨ」という表現は、約７．０～約７．４のｐＨを意味する。「中性ｐＨ」という表現は、約７．０、７．０５、７．１、７．１５、７．２、７．２５、７．３、７．３５、および７．４のｐＨ値を含む。

ある特定の場合では、「中性ｐＨと比較して酸性ｐＨにおいてＩＬ－４Ｒαに対する結合が低減される」は、酸性ｐＨでＩＬ－４Ｒαに結合する抗体のＫ_Ｄ値の、中性ｐＨでＩＬ－４Ｒαに結合する抗体のＫ_Ｄ値に対する比（またはその逆）で表される。例えば、抗体またはその抗原結合性断片が、約３．０またはそれよりも大きな酸性／中性Ｋ_Ｄ比を呈する場合、抗体またはその抗原結合性断片は、「中性ｐＨと比較して酸性ｐＨにおいてＩＬ－４Ｒαに対する結合の低減」を呈するとみなすことができる。ある特定の例示的な実施形態では、本開示の抗体または抗原結合性断片の酸性／中性Ｋ_Ｄ比は、約３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、８．５、９．０、９．５、１０．０、１０．５、１１．０、１１．５、１２．０、１２．５、１３．０、１３．５、１４．０、１４．５、１５．０、２０．０、２５．０、３０．０、４０．０、５０．０、６０．０、７０．０、１００．０、またはそれよりも大きくてもよい。

ｐＨ依存的結合特徴を有する抗体は、例えば、中性ｐＨと比較して酸性ｐＨにおいて特定の抗原に対する結合が低減（または増強）されることについて、抗体の集団をスクリーニングすることにより得ることができる。加えて、アミノ酸レベルで抗原結合性ドメインを修飾することにより、ｐＨ依存的特徴を有する抗体を産出することができる。例えば、抗原結合性ドメイン（例えば、ＣＤＲ内）の１つまたはそれ以上のアミノ酸をヒスチジン残基で置換することにより、中性ｐＨと比較して酸性ｐＨにおいて抗原結合性が低減される抗体を得ることができる。

ヒト抗体の調製
ヒト抗体をトランスジェニックマウスで生成するための方法は、当技術分野で公知である。本開示の状況では、そのような公知の方法を使用して、ヒトＩＬ－４Ｒに特異的に結合するヒト抗体を製作することができる。

ＶＥＬＯＣＩＭＭＵＮＥ（商標）技術（例えば、米国特許第６，５９６，５４１号明細書、Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社を参照）またはモノクローナル抗体を生成するための任意の他の公知の方法を使用して、ヒト可変領域およびマウス定常領域を有する、ＩＬ－４Ｒに対する高親和性キメラ抗体をまず単離する。ＶＥＬＯＣＩＭＭＵＮＥ（登録商標）技術は、マウスが、抗原刺激に応答してヒト可変領域およびマウス定常領域を含む抗体を産生するように、内因性マウス定常領域遺伝子座に作動可能に連結した、ヒト重鎖および軽鎖可変領域を含むゲノムを有するトランスジェニックマウスを生成することを含む。抗体の重鎖および軽鎖の可変領域をコードするＤＮＡを単離し、ヒト重鎖および軽鎖定常領域をコードするＤＮＡに作動可能に連結する。次いで、完全ヒト抗体を発現可能な細胞でＤＮＡを発現させる。

一般に、ＶＥＬＯＣＩＭＭＵＮＥ（登録商標）マウスを目的の抗原で負荷し、抗体を発現するマウスからリンパ細胞（Ｂ細胞など）を回収する。リンパ細胞を骨髄腫細胞株と融合させて不死ハイブリドーマ細胞株を調製し、そのようなハイブリドーマ細胞株をスクリーニングおよび選択して、目的の抗原に特異的な抗体を産生するハイブリドーマ細胞株を特定する。重鎖および軽鎖の可変領域をコードするＤＮＡを単離し、重鎖および軽鎖の望ましいアイソタイプ定常領域に連結してもよい。このような抗体タンパク質は、ＣＨＯ細胞などの細胞で産生することができる。その代わりに、抗原特異的キメラ抗体または軽鎖および重鎖の可変ドメインをコードするＤＮＡを、抗原特異的リンパ球から直接単離してもよい。

まず、ヒト可変領域およびマウス定常領域を有する高親和性キメラ抗体を単離する。当業者に公知の標準的手順を使用して、親和性、選択性、エピトープなどを含む望ましい特徴について抗体を特徴付け選択する。マウス定常領域を、所望のヒト定常領域と置き換えて、本開示の完全ヒト抗体、例えば、野生型または改変型ＩｇＧ１またはＩｇＧ４を生成する。選択される定常領域は特定の使用に応じて様々であってもよいが、高親和性抗原結合特徴および標的特異性特徴は可変領域に存在する。

一般に、本開示の方法で使用することができる抗体は、固相に固定化されているかまたは液相にあるかのいずれかの抗原に対する結合を測定すると、上記に記載の通りの高い親和性を有する。マウス定常領域を所望のヒト定常領域と置き換えて、本開示の完全ヒト抗体を生成する。選択される定常領域は特定の使用に応じて様々であってもよいが、高親和性抗原結合性特徴および標的特異性特徴は可変領域に存在する。

一実施形態では、ＩＬ－４Ｒに特異的に結合し、本明細書に開示の方法で使用することができるヒト抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号１のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）内に含まれる３つの重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）、および配列番号２のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）内に含まれる３つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＶＲ１、ＬＣＶＲ２、ＬＣＶＲ３）を含む。ＨＣＶＲおよびＬＣＶＲアミノ酸配列内のＣＤＲを特定するための方法および技法は、当技術分野で周知であり、本明細書に開示の指定のＨＣＶＲおよび／またはＬＣＶＲアミノ酸配列内のＣＤＲを特定するために使用することができる。ＣＤＲの境界を特定するために使用することができる例示的な慣例としては、例えば、カバット定義、Ｃｈｏｔｈｉａ定義、およびＡｂＭ定義が挙げられる。一般に、カバット定義は、配列変動性に基づき、Ｃｈｏｔｈｉａ定義は構造ループ領域の位置に基づき、ＡｂＭ定義は、カバット手法およびＣｈｏｔｈｉａ手法の折衷である。例えば、Ｋａｂａｔ、「Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ」、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ、ベセスダ、メリーランド州（１９９１年）；Ａｌ－Ｌａｚｉｋａｎｉら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２７３巻：９２７～９４８頁（１９９７年）；およびＭａｒｔｉｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８６巻：９２６８～９２７２頁（１９８９年）を参照されたい。抗体内のＣＤＲ配列を特定するための公開データベースも利用可能である。

医薬組成物
一態様では、本開示は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを対象に投与する工程を含む方法であって、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体）は、１つまたはそれ以上の薬学的に許容されるビヒクル、担体、および／または賦形剤を含む医薬組成物内に含まれる、方法を提供する。種々の薬学的に許容される担体および賦形剤が当技術分野で周知である。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、イーストン、ペンシルバニア州を参照されたい。一部の実施形態では、担体は、静脈内、筋肉内、経口、腹腔内、髄腔内、経皮、局所、または皮下投与に好適である。

投与方法としては、これらに限定されないが、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、および経口経路が挙げられる。組成物は、任意の便利な経路により、例えば、輸注またはボーラス注射により、上皮または粘膜皮膚内層（例えば、口腔粘膜、直腸および腸粘膜など）を介した吸収により投与することができ、他の生物学的活性作用剤と共に投与することができる。一部の実施形態では、本明細書に開示の通りの医薬組成物は、静脈内投与される。一部の実施形態では、本明細書に開示の通りの医薬組成物は、皮下投与される。

一部の実施形態では、医薬組成物は、静脈内、皮下、皮内、および筋肉内注射、点滴輸注用などの剤形などの注射可能な調製物を含む。こうした注射可能な調製物は、公知の方法により調製することができる。例えば、注射可能な調製物は、例えば、注射に従来使用される無菌の水性媒体または油性媒体に、上記に記載の抗体またはその塩を溶解、懸濁、または乳化することにより調製することができる。注射用水性媒体としては、例えば、生理食塩水、グルコースおよび他の助剤を含む等張溶液などがあり、これらは、アルコール（例えば、エタノール）、ポリアルコール（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界面活性剤［例えば、ポリソルベート８０、ＨＣＯ－５０（水素化ヒマシ油のポリオキシエチレン（５０ｍｏｌ）付加物）］などの適切な可溶化剤と組み合わせて使用することができる。油性媒体としては、例えば、ゴマ油、大豆油などが使用され、これらは、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールなどの可溶化剤と組み合わせて使用することができる。このように調製された注射剤は、適切なアンプルに充填することができる。

本開示の方法に従って対象に投与される抗体の用量は、対象の年齢およびサイズ、症状、状態、および投与経路などに応じて様々であってもよい。用量は、典型的には、体重または体表面積に応じて計算される。状態の重症度に応じて、治療の頻度および期間を調整することができる。抗ＩＬ－４Ｒ抗体を含む医薬組成物を投与するための効果的な投薬量およびスケジュールは、経験的に決定することができる。例えば、対象進行を、定期的な評価によりモニターすることができ、それに応じて用量を調整することができる。さらに、投薬量の種間スケーリングを、当技術分野で周知の方法を使用して実施することができる（例えば、Ｍｏｒｄｅｎｔｉら、１９９１年、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．Ｒｅｓ．８巻：１３５１頁）。本開示の状況で使用することができる、抗ＩＬ－４Ｒ抗体の特定の例示的な用量およびそれを含む投与レジメンは、本明細書の他所に開示されている。

一部の実施形態では、本開示の医薬組成物は、容器内に含まれている。したがって、別の態様では、本明細書に開示の通りの医薬組成物を含む容器が提供される。例えば、一部の実施形態では、医薬組成物は、ガラスバイアル、シリンジ、ペン型送達デバイス、およびオートインジェクターからなる群から選択される容器内に含まれる。

一部の実施形態では、本開示の医薬組成物は、例えば、標準的な針およびシリンジを用いて皮下または静脈内に送達される。一部の実施形態では、シリンジは、事前充填シリンジである。一部の実施形態では、ペン型送達デバイスまたはオートインジェクターを使用して（例えば、皮下送達の場合）、本開示の医薬組成物を送達する。ペン型送達デバイスは、再利用可能であってもよくまたは使い捨てであってもよい。典型的には、再利用可能なペン型送達デバイスには、医薬組成物を含む交換可能なカートリッジが使用される。カートリッジ内の医薬組成物が投与され、カートリッジが空になると、空のカートリッジを容易に廃棄して、医薬組成物を含む新しいカートリッジと交換することができる。次いで、ペン型送達デバイスを再利用することができます。使い捨てペン型送達デバイスには、交換可能なカートリッジは存在しない。むしろ、使い捨てペン型送達デバイスは、デバイス内のリザーバーに保持されている医薬組成物で事前に充填された状態で提供される。医薬組成物のリザーバーが空になると、デバイス全体が廃棄される。

好適なペン型送達デバイスおよびオートインジェクター送達デバイスの例としては、これらに限定されないが、ＡＵＴＯＰＥＮ（商標）（Ｏｗｅｎ Ｍｕｍｆｏｒｄ，Ｉｎｃ．社、ウッドストック、英国）、ＤＩＳＥＴＲＯＮＩＣ（商標）ペン（Ｄｉｓｅｔｒｏｎｉｃ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ社、バーグドーフ、スイス）、ＨＵＭＡＬＯＧ ＭＩＸ ７５／２５（商標）ペン、ＨＵＭＡＬＯＧ（商標）ペン、ＨＵＭＡＬＩＮ ７０／３０（商標）ペン（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ａｎｄ Ｃｏ．社、インディアナポリス、インディアナ州）、ＮＯＶＯＰＥＮ（商標）Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩ（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ社、コペンハーゲン、デンマーク）、ＮＯＶＯＰＥＮ ＪＵＮＩＯＲ（商標）（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ社、コペンハーゲン、デンマーク）、ＢＤ（商標）ペン（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ社、フランクリンレイクス、ニュージャージー州）、ＯＰＴＩＰＥＮ（商標）、ＯＰＴＩＰＥＮ ＰＲＯ（商標）、ＯＰＴＩＰＥＮ ＳＴＡＲＬＥＴ（商標）、およびＯＰＴＩＣＬＩＫ（商標）（ｓａｎｏｆｉ－ａｖｅｎｔｉｓ社、フランクフルト、ドイツ）が挙げられる。本開示の医薬組成物の皮下送達に応用を有する使い捨てペン型送達デバイスの例としては、これらに限定されないが、ＳＯＬＯＳＴＡＲ（商標）ペン（ｓａｎｏｆｉ－ａｖｅｎｔｉｓ社）、ＦＬＥＸＰＥＮ（商標）（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ社）、およびＫＷＩＫＰＥＮ（商標）（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ社）、ＳＵＲＥＣＬＩＣＫ（商標）オートインジェクター（Ａｍｇｅｎ社、サウザンドオークス、カリフォルニア州）、ＰＥＮＬＥＴ（商標）（Ｈａｓｅｌｍｅｉｅｒ社、シュトゥットガルト、ドイツ）、ＥＰＩＰＥＮ（Ｄｅｙ，Ｌ．Ｐ．社）、およびＨＵＭＩＲＡ（商標）ペン（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｓ社、アボットパーク、イリノイ州）が挙げられる。

一部の実施形態では、医薬組成物は、制御放出系を使用して送達される。一実施形態では、ポンプを使用してもよい（Ｌａｎｇｅｒ、前出；Ｓｅｆｔｏｎ、１９８７年、ＣＲＣ Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４巻：２０１頁を参照）。別の実施形態では、高分子材料を使用してもよい：Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ、ＬａｎｇｅｒおよびＷｉｓｅ（編）、１９７４年、ＣＲＣ Ｐｒｅｓ、ボカラトン、フロリダ州を参照されたい。さらに別の実施形態では、制御放出系は、組成物の標的近傍に配置することができ、したがって、全身用量のほんの一部しか必要としない（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ、１９８４年、Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ、前出、２巻、１１５～１３８頁を参照）。他の制御放出系は、Ｌａｎｇｅｒ、１９９０年、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９巻：１５２７～１５３３頁による総説で考察されている。他の送達系、例えば、リポソーム、マイクロ粒子、マイクロカプセルへの封入、突然変異ウイルスを発現可能な組換え細胞、受容体媒介性エンドサイトーシスが公知であり、医薬組成物を送達するために使用することができる（例えば、Ｗｕら、１９８７年、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２巻：４４２９～４４３２頁を参照）。

一部の実施形態では、医薬組成物は、本明細書で開示されている通りの容器（例えば、ガラスバイアル、シリンジ、ペン型送達デバイス、またはオートインジェクター）中に、約０．５ｍＬ～約２．５ｍＬ、例えば、約０．７ｍＬ、０．８ｍＬ、０．９ｍＬ、１．０ｍＬ、１．１ｍＬ、１．１５ｍＬ、１．２ｍＬ、１．２５ｍＬ、１．３ｍＬ、１．４ｍＬ、１．５ｍＬ、１．６ｍＬ、１．７ｍＬ、１．７５ｍＬ、１．８ｍＬ、１．９ｍＬ、２．０ｍＬ、２．１ｍＬ、２．２ｍＬ、２．２５ｍＬ、２．３ｍＬ、２．４ｍＬ、または２．５ｍＬの容積で供給される。一部の実施形態では、医薬組成物は、約０．７ｍＬの容積中に含まれている。一部の実施形態では、医薬組成物は、約１．１５ｍＬの容積中に含まれている。一部の実施形態では、医薬組成物は、約２．２５ｍＬの容積に含まれている。

一部の実施形態では、本明細書に記載の通りに使用するための医薬組成物は、活性成分の用量への適合に好適な単位用量の剤形に調製される。単位用量のそのような剤形としては、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、注射剤（アンプル剤）、坐剤などが挙げられる。

本開示の状況で使用することができる抗ＩＬ－４Ｒ抗体を含む例示的な医薬組成物は、例えば、米国特許第８，９４５，５５９号明細書に開示されている。

投薬量
一般に、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体）は、治療有効量で本開示の方法に従って対象に投与される。ＩＬ－４Ｒアンタゴニストに関して本明細書で使用される場合、「治療有効量」という語句は、以下の１つまたはそれ以上をもたらすＩＬ－４Ｒアンタゴニストの量を意味する：（ａ）アレルギー反応の治療または重症度もしくは期間の低減；（ｂ）アレルギー反応の１つまたはそれ以上の症状または徴候の軽減；（ｃ）血清アレルゲン特異的ＩｇＧ４の血清アレルゲン特異的ＩｇＥに対する比の増加；（ｄ）２型免疫活性（例えば、血清ＴＡＲＣまたは総ＩｇＥ）の１つまたはそれ以上のマーカーのレベルの低減；（ｅ）アレルゲン特異的免疫療法に対するアレルギー応答の頻度の低減；および（ｆ）鼻アレルゲン負荷後の誘発アレルギー性鼻炎症状の低減。

抗ＩＬ－４Ｒ抗体の場合、治療有効量は、約０．０５ｍｇ～約６００ｍｇの、例えば、約０．０５ｍｇ、約０．１ｍｇ、約１．０ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２．０ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、または約６００ｍｇの抗ＩＬ－４Ｒ抗体であってもよい。一部の実施形態では、治療有効量は、約７５ｍｇ～約６００ｍｇである。ある特定の実施形態では、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、または３００ｍｇの抗ＩＬ－４Ｒ抗体が対象に投与される。

個々の用量内に含まれるＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体）の量は、対象体重１キログラム当たりの抗体のミリグラム（つまり、ｍｇ／ｋｇ）換算で表すことができる。例えば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、対象体重の約０．０００１～約１０ｍｇ／ｋｇの用量で、例えば、約１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、または約１ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、または約１０ｍｇ／ｋｇの用量で対象に投与することができる。

一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体）は、４週間の治療後に測定した場合、少なくとも約７０ｍｇ／Ｌ（例えば、少なくとも約７５ｍｇ／Ｌ、少なくとも約８０ｍｇ／Ｌ、少なくとも約８５ｍｇ／Ｌ、またはそれよりも大きな）のアンタゴニストの血清濃度レベルをもたらす量で対象に投与される。

ＳＣＩＴの場合、投与されるアレルゲン（例えば、草抽出物）の投薬量は、漸増レジメン中に増加する。一部の実施形態では、ＳＣＩＴは、１生物学的等価アレルギー単位（ＢＡＵ）の開始投薬量で投与され、漸増レジメン中に、約１，０００～４，０００ＢＡＵの目標用量へと（牧草、例えば、オオアワガエリ、セイバンモロコシ、ケンタッキーブルーグラス、オーチャード、コヌカグサ、ライムギ、ハルガヤ、またはヒロハノウシノケグサの場合）または約３００～１５００ＢＡＵの目標用量（バミューダ草の場合）へと増加される。一部の実施形態では、ＳＣＩＴは、１ＢＡＵから開始され、約１，０００、約１，５００、約２，０００、約２，５００、約３，０００、約３，５００、または約４，０００ＢＡＵへと増加する増加投薬量で投与される。一部の実施形態では、漸増レジメン後、ＳＣＩＴは、目標用量（例えば、牧草の場合は約１，０００～４，０００ＢＡＵの目標用量、またはバミューダ草の場合は約３００～１５００ＢＡＵの目標用量）に等しい維持用量で投与される。ＳＣＩＴの例示的な投薬量レジメンは以下の表１に示されている。

投与レジメン
一部の実施形態では、本明細書に開示の方法は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを、週に約４回、週２回、週１回、２週毎に１回、３週毎に１回、４週毎に１回、５週毎に１回、６週毎に１回、８週毎に１回、１２週毎に１回の投薬頻度で、または療法応答が達成される限りより少ない頻度で、対象に投与する工程を含む。一部の実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒ抗体は、約７５ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、または３００ｍｇの量で、週１回または２週毎に１回投与される。

一部の実施形態では、複数用量のＩＬ－４Ｒアンタゴニストが、規定の時間経過にわたって対象に投与される。一部の実施形態では、本開示の方法は、複数用量のＩＬ－４Ｒアンタゴニストを対象に順次投与する工程を含む。本明細書で使用される場合、「順次投与」は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの各用量が、異なる時点で、例えば、所定の間隔（例えば、時間、日、週、または月）で隔てられた異なる日に、対象に投与されることを意味する。一部の実施形態では、本開示の方法は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの単一初期用量、続いてＩＬ－４Ｒアンタゴニストの１つまたはそれ以上の二次用量、および場合により続いてＩＬ－４Ｒアンタゴニストの１つまたはそれ以上の三次用量を患者に順次投与する工程を含む。

「初期用量」、「二次用量」、および「三次用量」という用語は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与の時間的順序を指す。したがって、「初期用量」は、治療レジメンの始めに投与される用量（「負荷用量」とも呼ばれる）であり；「二次用量」は、初期用量の後に投与される用量であり；「三次用量」は、二次用量の後に投与される用量である。初期、二次、および三次用量はすべて、同量のＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含んでいてもよいが、一般に投与頻度の点で互いに異なっていてもよい。しかしながら、ある特定の実施形態では、初期、二次、および／または三次用量に含まれるＩＬ－４Ｒアンタゴニストの量は、治療の経過で互いに異なる（例えば、必要に応じて上方または下方に調整される）。ある特定の実施形態では、１つまたはそれ以上（例えば、１、２、３、４、または５つ）の用量が、「負荷用量」として治療レジメンの始めに投与され、続いてその後の用量（例えば、「維持用量」）はより少ない頻度で投与される。例えば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、約４００ｍｇまたは約６００ｍｇの初期用量または負荷用量で、続いて約７５ｍｇ～約３００ｍｇの１つまたはそれ以上の二次用量または維持用量で対象に投与してもよい。一実施形態では、初期用量および１つまたはそれ以上の二次用量は各々、５０ｍｇ～６００ｍｇのＩＬ－４Ｒアンタゴニスト、例えば、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、または６００ｍｇのＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む。一部の実施形態では、初期用量および１つまたはそれ以上の二次用量は各々、同量のＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む。他の実施形態では、初期用量は、第１の量のＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含み、１つまたはそれ以上の二次用量は各々、第２の量のＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む。例えば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの第１の量は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの第２の量よりも、１．５×、２×、２．５×、３×、３．５×、４×、または５×、またはそれよりも多くてもよい。１つの例示的な実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、約６００ｍｇの負荷用量で、続いて約３００ｍｇの１つまたはそれ以上の維持用量で対象に投与される。別の例示的な実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、約４００ｍｇの負荷用量で、続いて約２００ｍｇの１つまたはそれ以上の維持用量で、対象に投与してもよい。一部の実施形態では、負荷用量は投与されない。

一部の実施形態では、各二次および／または三次用量は、直前用量の１～１４（例えば、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、１４．５、またはそれよりも長期の）週間後に投与される。「直前用量」という語句は、本明細書で使用される場合、複数投与の順序において、順序がすぐ次の用量の投与前に介在用量なしで患者に投与されるＩＬ－４Ｒアンタゴニストの用量を意味する。

本開示の方法は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの任意の数の二次および／または三次用量を患者に投与する工程を含んでいてもよい。例えば、ある特定の実施形態では、単一の二次用量のみが患者に投与される。他の実施形態では、２つまたはそれ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、またはそれよりも多く）の二次用量が患者に投与される。同様に、ある特定の実施形態では、単一の三次用量のみが患者に投与される。他の実施形態では、２つまたはそれ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、またはそれよりも多く）の三次用量が患者に投与される。

複数の二次用量を含む一部の実施形態では、各二次用量は、他の二次用量と同じ頻度で投与される。例えば、各二次用量は、直前用量の１～２週間後に患者に投与してもよい。同様に、複数の三次用量を含む一部の実施形態では、各三次用量は、他の三次用量と同じ頻度で投与される。例えば、各三次用量は、直前用量の２～４週間後に患者に投与してもよい。その代わりに、二次および／または三次用量が患者に投与される頻度は、治療レジメンの経過にわたって変化させることができる。また、投与の頻度は、臨床検査後の個々の患者の必要性に応じて、医師による治療の経過中に調整してもよい。

一部の実施形態では、ＳＣＩＴは、約４～１２週間（例えば、４～１０週間、４～８週間、６～１２週間、６～１０週間、６～８週間、８～１２週間、または８～１０週間）の漸増レジメン、続いて４、６、８、１０、１２週間、またはそれよりも長期の維持レジメンを含むクラスターＳＣＩＴレジメンとして対象に投与される。一部の実施形態では、ＳＣＩＴは、約４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２週間の漸増レジメンの増加投薬量で投与され、続いて少なくとも８週間の維持投薬量で投与される。一部の実施形態では、ＳＣＩＴは、８週間の漸増レジメンの増加投薬量で投与され、続いて８週間またはそれよりも長期の維持投薬量で投与される。

一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの少なくとも１用量は、ＳＣＩＴレジメン開始の１日前またはそれよりも前に投与される。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの少なくとも１用量は、ＳＣＩＴレジメン開始の少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０日前、またはそれよりも前に投与される。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの最初の用量は、ＳＣＩＴレジメン開始の１～７日前に投与される。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの最初の用量は、ＳＣＩＴレジメン開始の１週間前までに投与される。

一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの最初の用量は、ＳＣＩＴレジメンの開始前に投与され、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストのその後の用量は、ＳＣＩＴレジメンの開始後に投与される。例えば、一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初期（負荷）用量は、ＳＣＩＴレジメン開始の１～１４、１～１０、または１～７日前に投与され、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの最初の二次（維持）用量は、ＳＣＩＴレジメン開始の少なくとも１日後までは投与されない。

一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの１つよりも多くの用量は、ＳＣＩＴレジメンの開始前に投与される。例えば、一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初期（負荷）用量およびＩＬ－４Ｒアンタゴニストの少なくとも１つの二次（維持）用量は、ＳＣＩＴレジメンの開始前に投与される。

一部の実施形態では、ＩＬ－４ＲアンタゴニストおよびＳＣＩＴは、同じ日に対象に投与されない。

併用療法
一部の実施形態では、本開示の方法は、１つまたはそれ以上の追加の療法剤と組み合わせて、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト、またはＩＬ－４ＲアンタゴニストおよびＳＣＩＴレジメンを対象に投与する工程を含む。本明細書で使用される場合、「と組み合わせて」という表現は、１つまたはそれ以上の追加の療法剤が、ＩＬ－４ＲアンタゴニストまたはＩＬ－４ＲアンタゴニストおよびＳＣＩＴレジメンの前に、同時に、または後で投与されることを意味する。

例えば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の「前」に投与される場合、追加の療法剤は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物を投与する約７２時間、約６０時間、約４８時間、約３６時間、約２４時間、約１２時間、約１０時間、約８時間、約６時間、約４時間、約２時間、約１時間、約３０分、約１５分、または約１０分前に投与してもよい。ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の「後に」投与される場合、追加の療法剤は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物を投与した約１０分、約１５分、約３０分、約１時間、約２時間、約４時間、約６時間、約８時間、約１０時間、約１２時間、約２４時間、約３６時間、約４８時間、約６０時間、または約７２時間後に投与してもよい。ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物と「同時」または一緒の投与は、追加の療法剤が、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の投与の５分未満以内に（前、後、または同時に）別の剤形で投与されるか、または追加の療法剤およびＩＬ－４Ｒアンタゴニストの両方を含む単一の併用投薬製剤として対象に投与されることを意味する。

一部の実施形態では、追加の療法剤は、ステロイド、抗ヒスタミン薬、充血除去薬、または抗ＩｇＥ剤である。一部の実施形態では、追加の療法剤は、ステロイド（例えば、吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）などのコルチコステロイド）である。一部の実施形態では、追加の療法剤は、抗ヒスタミン薬（例えば、ロラタジン、フェキソフェナジン、セチリジン、ジフェンヒドラミン、プロメタジン、カルビノキサミン、デスロラタジン、ヒドロキシジン、レボセチリジン、トリプロリジン、ブロムフェニラミン、またはクロルフェニラミン）である。一部の実施形態では、追加の療法剤は、充血除去薬（例えば、プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン）である。一部の実施形態では、追加の療法剤は、抗ＩｇＥ剤（例えば、オマリズマブ）である。

以下の実施例は、本開示の方法および組成物を製作および使用するための方法に関する完全な開示および説明を当業者に提供するために提示されており、本発明者らが自らの発明であるとみなすものの範囲を限定することを意図するものではない。使用される数値（例えば、量、温度など）に関して正確さを保証するための努力がなされているが、一部の実験誤差および偏差を考慮に入れるべきである。別様に示されていない限り、部は重量部であり、分子量は平均分子量であり、温度は摂氏であり、圧力は大気圧またはその付近である。

皮下草免疫療法の補助剤としてのデュピルマブの効能を調査する臨床治験
研究設計および目的
これは、オオアワガエリ草アレルギー季節以外に実施された、アレルギー性鼻炎の病歴を有する成人対象の草ＳＣＩＴに対する補助剤としてのデュピルマブの第２ａ相多施設無作為化二重盲検並行群間４群研究だった。デュピルマブは、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖；配列番号１／２を含むＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対；ならびに配列番号３～８を含む重鎖および軽鎖ＣＤＲ配列を含む完全ヒト抗ＩＬ－４Ｒ抗体である。

草花粉に対するアレルギー性鼻炎の病歴を有し、スクリーニング手順を無事完了した適格患者を、以下の通りの４つの治療集団へと１：１：１：１に無作為化した：
（１）４，０００ＢＡＵの維持用量＋デュピルマブ（ＳＣ ３００ｍｇ Ｑ２Ｗ、６００ｍｇ負荷用量後）まで記載の通りに漸増されるＳＣＩＴ
（２）４，０００ＢＡＵの維持用量＋デュピルマブのプラセボまで記載の通りに漸増されるＳＣＩＴ
（３）ＳＣＩＴのプラセボ＋デュピルマブ（ＳＣ ３００ｍｇ Ｑ２Ｗ、６００ｍｇ負荷用量後）
（４）ＳＣＩＴのプラセボ＋デュピルマブのプラセボ

デュピルマブを以下の通りに投薬した：１日目に６００ｍｇのデュピルマブ皮下（ＳＣ）またはプラセボの負荷用量を、続いて２週間後に３００ｍｇ Ｑ２Ｗ ＳＣを対象に投与し、３００ｍｇ Ｑ２Ｗ ＳＣを合計で１６週間継続した。

ＳＣＩＴを以下の通りに投薬した：デュピルマブ投薬の翌日に（デュピルマブ負荷用量の７日後まで）、対象は、１生物学的等価アレルギー単位（ＢＡＵ）から始めて４，０００ＢＡＵまでのオオアワガエリ草ＳＣＩＴ漸増レジメンを、８週間にわたる改変クラスターレジメンで開始し、次いで残りの８週間は４，０００ＢＡＵを維持した。対象がＳＣＩＴの増用量段階で副作用を発症した場合、主任治験責任医師（ＰＩ）は、医療監督者と相談のうえ、ＳＣＩＴの計画維持用量である４０００ＢＡＵを、４００ＢＡＵ～４０００ＢＡＵだが４００ＢＡＵよりも低くならないように低減することを決定することができる。プラセボ一致ＳＣＩＴは、オオアワガエリ草抽出物を添加せずに同じ製剤（ＳＣＩＴ希釈剤）で調製されている。すべてのＳＣＩＴ来院は、訓練を受けた研究担当医師がいた臨床研究施設にて監督された。ＳＣＩＴ注射後少なくとも３０分間、対象を観察した。研究担当医師の定期処方は、エピネフリンの筋肉内投与を含むがそれに限定されない反応の治療を自身の臨床判断に基づいて直ちに開始するために、すべての臨床研究担当者に提供されることになる。すべてのＳＣＩＴ来院では、対象には、クラスターＳＣＩＴ中の局所および全身反応を低減するために臨床ガイドラインで推奨されている通り、各注射来院の１～６時間前にＨ１抗ヒスタミン薬（経口でロラタジン１０ｍｇ）を事前に薬剤適用した。

スクリーニング
インフォームドコンセントを得た後、以下の通りの３部構成スクリーニング期間中に、対象の適格性を評価した。スクリーニング来院１回目に、草花粉に対するアレルギー性鼻炎の病歴を有する対象は、病歴、身体検査、オオアワガエリ草のＳＰＴ、およびオオアワガエリ草特異的ＩｇＥのための採血を受ける。対象は、選択／除外基準に従って、オオアワガエリ草ＳＰＴ陽性およびオオアワガエリ草特異的ＩｇＥの基準を満たす場合、スクリーニング来院２回目に招待されることになる。スクリーニング来院２回目では、対象は、該当する場合は妊娠検査を受け、肺活量測定、心電図（ＥＣＧ）、慢性ウイルス感染症（ヒト免疫不全ウイルス感染症［ＨＩＶ］ならびにＢ型およびＣ型肝炎）の血清学的検査、血液学、化学、尿検査が、研究適格性基準について評価されることになり、ベースライン鼻腔ブラッシングを受けることになる。ベースライン鼻腔ブラッシングは、ＴＮＳＳ≦２の間に行わなければならず、鼻粘膜が再上皮化してＮＡＣ前に休止状態に戻ることができるように、スクリーニング来院３回目／登録来院の少なくとも２８日前でなければならない。スクリーニング来院３回目／登録来院（－１日目）の際、対象は、少なくとも５日間は抗ヒスタミン薬を服用していてはならない。対象がスクリーニング来院３回目の５日以内に抗ヒスタミン薬を服用していたと報告した場合は、スクリーニング来院３回目のスケジュールを変更することができる。スクリーニング来院３回目／登録来院時には、対象は、約１０分間観察され、休止時／ベースラインＴＮＳＳ≦２が達成されなければならず、これは、対象が、ＮＡＣ前の休止時に活動性鼻症状（ウイルス感染症、副鼻腔炎、アレルギーなどのための）を示さないことを意味する。対象のＴＮＳＳが、休止時に活動性鼻症状を有することを意味する＞２である場合は、スクリーニング来院３回目のスケジュールを変更することができる。ＴＮＳＳ（０～１２の尺度で測定）は、うっ血、かゆみ、鼻漏（各々０～３の尺度で段階分けされ、３が重度である）、およびくしゃみ（２は３～４回のくしゃみ、３は＞５回のくしゃみ）の複合症状評価である。

対象が、休止時／ベースラインＴＮＳＳ≦２を有し、したがって休止時に認識できる鼻症状を示さなかった場合、ＮＡＣならびに初期および後期反応の皮膚検査を以下の通りに実施した。
・最大１時間（漸増段階）またはＴＮＳＳ≧７に到達するまで、１０分毎にオオアワガエリ草抽出物の増加用量を使用してＮＡＣを実施する。
・ピークＴＮＳＳを記録する。
・ＴＮＳＳ≧７を達成するために使用したオオアワガエリ草抽出物濃度を記録する。
・その後１時間対象を観察し、ＴＮＳＳを、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、次いで６時間まで１時間毎に記録する。
・ベースラインにて、ＴＮＳＳに加えて、以下のパラメーターを、漸増段階中はおよそ１０分毎に、およびピークＴＮＳＳが達成された後はその後の１時間（５分、１５分、３０分、４５分、および１時間に）、および６時間まで１時間毎に測定する：
ｏ ＰＮＩＦ；（鼻開存性の測定、Ｌ／分）
ｏ くしゃみの合計
ｏ ＴＯＳＳ

草アレルギー対象は、スクリーニングＮＡＣ前（時間０）にＴＮＳＳ≦２を有し、漸増段階の最初の１時間以内にピークＴＮＳＳ≧７を有することに基づき、登録に適格であるとした。加えて、適格であるためには、対象は、最初の非ゼロ用量から最高／ピーク用量のおよそ１０分後までの間に、ＰＮＩＦの＞２０％低下を経験していなければならないか、または＞／＝３回のくしゃみが計数されなければならないかのいずれかである。

患者選択
標的集団には、草花粉誘導性季節性アレルギー性鼻炎の病歴を有する成人が含まれていた。対象を、オオアワガエリ草が関連草種である地域の北米施設で無作為化した。

選択基準：患者は、研究参加に適格であるためには、以下の基準を満たさなければならなかった：（１）１８～５５歳の男性または女性であること；（２）草花粉誘導性季節性アレルギー性鼻炎の病歴があること；（３）草花粉アレルギーが、（ａ）オオアワガエリ草抽出物によるＳＰＴ陽性（陰性対照より少なくとも≧５ｍｍ大きい平均膨疹直径）および（ｂ）血清オオアワガエリ草特異的ＩｇＥ陽性（≧０．３５ＫＵ／Ｌ）の両方により確認されること；（４）オオアワガエリ草抽出物によるＮＡＣがスクリーニング時に陽性であり、ピークＴＮＳＳスコアが１２点中≧７点であること；（５）最初の非ゼロ用量からＮＡＣの最高用量のおよそ１０分後までの間に、参加者は、ＰＮＩＦの＞２０％低下を経験しなければならないか、または≧３回のくしゃみが計数されなければならないかのいずれかであること；（６）研究対象が署名したインフォームドコンセントが提供されること；（７）研究関連質問票を理解および記入することができること；ならびに（８）研究施設来院および研究関連手順を遵守する意志および能力があること。

除外基準：研究の除外基準は以下の通りだった：（1）草花粉季節外の、またはベースラインもしくは治験責任医師により評価される最終ＮＡＣ評価と一致すると予想される症状を引き起こす他のアレルゲンと毎日接触することによる、著しい鼻炎（ＴＮＳＳ＞２を引き起こす）、副鼻腔炎を有すること；（２）ベースラインまたは治験責任医師により評価される最終ＮＡＣ評価と一致すると予想される、自宅または職場環境でのアレルゲン曝露に大きな変化が予測される対象であること；（３）スクリーニングＮＡＣ時に、上気道感染症、急性副鼻腔炎、急性中耳炎、または他の関連感染性プロセスの症状が現在あることまたはそれらの治療を受けていること；漿液性中耳炎は除外基準ではない［症状が解消した後、参加者の適格性を再評価することができる］；（４）ＳＣＩＴに対するあらゆる禁忌症（つまり、重度心血管疾患、悪性腫瘍、自己免疫疾患、ベータ遮断剤の使用、慢性薬剤適用を必要とするほど重度の喘息、急性感染症）；（５）これらに限定されないが、臨床的に重大な／活動性の基礎肝胆道疾患、または＞３正常上限（ＵＬＮ）のアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）；およびスクリーニング時の異常な検査値：＞１０ＵＬＮのクレアチンホスホキナーゼ（ＣＰＫ）、または＜１０００００細胞／ｍｍ^３の血小板、または＞１５００細胞／ｍｍ^３の好酸球を含む、スクリーニング来院時に治験責任医師により決定される、臓器機能障害の証拠または臨床的に有意な正常範囲からの逸脱を示すあらゆる検査所見を示す患者であること；（６）抗ヒスタミン薬（５日）、ロイコトリエン阻害剤（７日）、マスト細胞阻害剤（７日）、鼻腔内コルチコステロイドおよび／または吸入コルチコステロイド（１４日）、経口または局所充血除去薬（５日）、局所カルシニューリン阻害剤（４週間）、ベータ遮断剤（５日）を含む任意の併用薬剤が、任意のスクリーニング来院または任意のスクリーニングＮＡＣ来院（来院３回目）前の各期間内に使用されたこと［こうした併用薬剤を服用した期間が過ぎた後で、参加者の適格性を再評価することができる］；（７）スクリーニング来院または任意のＮＡＣ来院の４週間以内に全身性コルチコステロイドを使用したこと；（８）ＦＥＶ_１が予測値の＜８０％であると治験責任医師が判断した異常な肺機能；（９）年間＞４週間の定期的吸入コルチコステロイドなどの慢性的薬剤適用を必要とする喘息の病歴があること；（１０）前年に入院または全身性コルチコステロイドを必要とする２つまたはそれ以上の喘息増悪を伴う喘息の病歴があること；（１１）過去１２か月間に喘息の緊急来院または入院の病歴があること；（１２）過去２年間に年間３回のエピソードとして規定される重大な再発性副鼻腔炎の病歴があり、それらにはすべて抗生物質治療が必要だったこと；（１３）２つまたはそれ以上の症状が存在し、そのうちの１つは、±顔面痛／圧迫感；±嗅覚の低減または喪失；≧１２週間の、鼻づまり／閉塞／うっ血または鼻汁（前鼻漏／後鼻漏）のいずれかであるべきであると規定される慢性副鼻腔炎（鼻ポリープの有無に関わらない）の病歴があること；（１４）治験責任医師の判断によりＮＡＣの実施を妨げると考えられるあらゆる肉眼的機械的鼻閉塞、または鼻もしくは副鼻腔手術の病歴を有すること；（１５）過去１年内の喫煙（ＡＮＹ）；（１６）免疫療法の有害事象共通用語基準（ＣＴＣＡＥ）評価基準で定義されている通りの任意の原因によるグレード４のアナフィラキシーのあらゆる病歴；（１７）慢性閉塞性肺疾患の病歴があること；（１８）治験責任医師の見解により、本研究における対象の健康もしくは安全性、または研究プロトコールを遵守する対象の能力に対するリスクであると考えられる、療法を必要とする他の慢性疾患の（喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎以外の）病歴（例えば、心臓疾患、糖尿病、高血圧）があること；（１９）過去５年間の既往アレルギー免疫療法（ＳＣＩＴ、舌下免疫療法、または経口免疫療法）の病歴があること；（２０）デュピルマブに対するあらゆる曝露；（２１）スクリーニング前の２か月以内または５半減期以内（既知の場合）のいずれか長い方の期間内に研究薬物で治療されていること；（２２）臨床施設研究チームのメンバーまたはその近親家族であること；（２３）治験責任医師が判断して、感染症の解消にも関わらず、侵襲性日和見感染症（例えば、結核、ヒストプラズマ症、リステリア症、コクシジオイデス症、ニューモシスティス症、アスペルギルス症）、またはそうでなければ異常な頻度の再発性感染症、または免疫不全状態を示唆する長期感染症の病歴があることを含む、免疫抑制が既知であるかまたは疑われること；（２４）スクリーニング前の６か月以内に患者報告のアルコール乱用または薬物乱用の履歴があること；（２５）出血性疾患または抗凝固療法による治療の履歴があること；（２６）ＨＩＶ抗体、Ｂ型肝炎表面抗原、またはＣ型肝炎抗体の検査に陽性である対象であること；（２７）スクリーニング前の６か月以内に抗ＩｇＥ療法が使用されたこと；（２８）スクリーニング前の３か月以内および研究中に生（弱毒化）ワクチンによる処置を受けたこと；（２９）スクリーニング来院前の２週間以内に、抗生物質、抗ウイルス薬、抗寄生虫薬、抗原虫薬、または抗真菌薬による全身治療を必要とする活動性の慢性または急性感染症を有したこと［注：感染症が解消した後で対象を再スクリーニングすることができる］；（３０）完全に治療された子宮頸部の上皮内癌、完全に治療および解消された皮膚の非転移性扁平上皮癌または基底細胞癌を除いて、スクリーニング来院前の５年以内に悪性腫瘍の病歴があること；（３１）原発性免疫不全障害（例えば、重症複合免疫不全症、ウィスコット・アルドリッチ症候群、ディジョージ症候群、Ｘ連鎖無ガンマグロブリン血症、分類不能型免疫不全症）、または続発性免疫不全症、例えばＨＩＶであると確定診断されていること；（３２）妊娠中もしくは授乳中の女性、または研究中に妊娠もしくは授乳することを計画している女性であること；（３３）性的禁欲的ではなく、初期用量前／最初の治療の開始前、研究中、および最終用量後少なくとも１２０日間に、高度に効果的な避妊を実施することを望まない、出産の可能性がある^＊女性であること［^＊閉経後の女性は、出産可能であるとみなされないようにするためには、少なくとも１２か月間は禁欲的でなければならない。子宮摘出術または卵管結紮術が記録されている女性の場合、妊娠検査および避妊は必要ではない］；非常に効果的な避妊手段としては、（ａ）ａスクリーニングの２回またはそれ以上の月経周期前に開始された、排卵の阻害に関連する混合（エストロゲンおよびプロゲストゲン含有）ホルモン避妊薬（経口、膣内、経皮）またはプロゲストゲンのみのホルモン避妊薬（経口、注射可能、埋め込み可能）の安定使用；（ｂ）子宮内避妊器具（ＩＵＤ）；子宮内ホルモン放出系（ＩＵＳ）；（ｃ）両側卵管結紮術；（ｄ）精管切除パートナー；および／または（ｅ）性的禁欲が挙げられ†、‡［†性的禁欲は、研究治療に関連するリスク期間全体にわたって異性との性交を控えることであると規定される場合にのみ、非常に効果的な方法とみなされる。性的禁欲の信頼性は、臨床治験の期間および対象の好ましい通常のライフスタイルとの関連で評価する必要がある。‡周期的禁欲（カレンダー（ｃａｌｅｎｄａｒ）法、症状体温（ｓｙｍｐｔｏｔｈｅｒｍａｌ）法、排卵後（ｐｏｓｔ－ｏｖｕｌａｔｉｏｎ）法）、退出（膣外射精）、殺精子剤のみ、および授乳性無月経法（ＬＡＭ）は、許容される避妊法ではない。女性用コンドームおよび男性用コンドームは併用されるべきではない。]；（３４）対象が、臨床プロトコールを理解および遵守することができないこと；（３５）研究治療中に任意の禁止薬剤および手順の使用が計画または予想されること；ならびに（３６）研究に同意する能力を欠如する成人であること。

研究治療
デュピルマブ：患者は、６００ｍｇデュピルマブＳＣまたはプラセボの負荷用量、続いて３００ｍｇ Ｑ２Ｗ ＳＣを合計で１６週間にわたって受けた。

オオアワガエリ草ＳＣＩＴ：オオアワガエリ草ＳＣＩＴを、クラスター用量増量レジメンを使用して８週間にわたって投与し、次いで下記に記載の通りに維持療法を行った。ＳＣＩＴを、デュピルマブ負荷用量の１日後以降およびデュピルマブ負荷用量後１週間までに開始した。デュピルマブの投薬は、ＳＣＩＴと同じ日および投与部位には実施されなかった。

草ＳＣＩＴプロトコールは、下記の表１に示されているような、８週間にわたる下記に記載の漸増レジメン後のアレルゲンの週の来院当たり１～３回のＳＣ注射、続いて次の８週間の維持ＳＣ注射を含む。ＳＣＩＴの推奨目標維持用量は、４，０００生物学的等価アレルギー単位（ＢＡＵ）であり、これは、およそ２０ｍｃｇのフレム・プラテンス５（主要なオオアワガエリ草アレルゲン）と等価である（Ｃｏｘ、２０１１年）（Ｆｒｅｗ、２００６年ｂ）。増用量段階の１～３週目に、１来院当たり３用量のＳＣＩＴを投与した。最初のもの（その来院で最も低い用量）を投与し、対象を３０分間モニターし、用量が十分に耐容された場合は、その来院で次により高い予定用量を投与した。次いで、対象を次の３０分間モニターし、用量が十分に耐容された場合は、その来院で次により高い予定用量を投与した。増用量段階の４～５週目に、２用量のＳＣＩＴを投与した。最初のもの（その来院で最も低い用量）を投与し、対象を３０分間モニターし、用量が十分に耐容された場合は、その来院で次により高い予定用量を投与した。増用量段階の６～８週目に、１用量のＳＣＩＴを投与した。維持段階では、表１のように、１来院当たり１用量を投与した。草ＳＣＩＴと同じ様式で、同じプロトコールに従ってプラセボＳＣＩＴを投与したが、活性作用剤の代わりに希釈剤を投与した。最初のもの（その来院で最も低い用量）を投与し、対象を３０分間モニターし、用量が十分に耐容された場合は、その来院で次により高い予定用量を投与した。ＳＣＩＴまたはプラセボＳＣＩＴを投与した日に、対象には、クラスターＳＣＩＴ中の局所および全身反応を低減するために臨床ガイドラインで推奨されている通り、各注射来院の１～６時間前にＨ１抗ヒスタミン薬（経口でロラタジン１０ｍｇ）を事前に薬剤適用した。

デュピルマブ／プラセボおよびＳＣＩＴ／プラセボのタイミング
表２に示されているように、ＳＣＩＴ投薬前にデュピルマブ投薬を開始した。デュピルマブ／プラセボは、ＳＣＩＴ／プラセボと同じ日には決して投与されるべきではない。

レスキュー治療
必要に応じて、アレルギー反応を経験した対象を、訓練を受けた研究スタッフによる決定の通りに、エピネフリンのＩＭまたはＳＣ投与を含むがそれらに限定されないレスキュー治療で治療した。また、対象は、研究の経過で必要に応じてアレルギー性鼻炎症状のために経口抗ヒスタミン薬を服用することができるが、ＮＡＣまたは皮膚検査の来院前５日以内または来院中に経口抗ヒスタミン薬を使用してはならない。対象がＮＡＣまたは皮膚検査の来院前５日以内または来院中に経口抗ヒスタミン薬を使用する場合、スケジュールを変更しなければならない。

手順および評価
デュピルマブ単独療法、ＳＣＩＴ単独療法、デュピルマブ＋ＳＣＩＴ、およびプラセボの効能／有効性を評価するために、研究中に様々なパラメーターを収集した。そうしたパラメーターには、ＮＡＣおよびＮＡＣ評価（ＴＮＳＳ、ＴＯＳＳ、ＰＮＩＦ、および総くしゃみ）、ならびに血清中または血漿中のバイオマーカー分析（ＴＡＲＣ、総ＩｇＥ、オオアワガエリ草特異的ＩｇＥ、オオアワガエリ草特異的ＩｇＧ４）が含まれていた。

ＮＡＣおよびＮＡＣ評価（ＴＮＳＳ、ＴＯＳＳ、ＰＮＩＦ、および総くしゃみ）
ＴＮＳＳ：ＴＮＳＳ評価は以下の通りに実施した：治療ＮＡＣの終了時（１７週目）に、対象をおよそ１０分間観察することになり、対象がＮＡＣ前の休止時に活動性鼻症状（ウイルス感染症、副鼻腔炎、アレルギーなどによる）を有していないことを意味する、休止時／ベースラインＴＮＳＳ≦２が達成されなければならない。ＴＮＳＳ（０～１２の尺度で測定）は、うっ血、かゆみ、鼻漏（各々０～３の尺度で段階付けされ、３は重度である）、およびくしゃみ（２は３～４回のくしゃみ、３は＞５回のくしゃみ）の複合症状評価である。対象が休止時／ベースラインＴＮＳＳ≦２を有し、したがって休止時に認識できる鼻症状を有していない場合、ＮＡＣを実施することになる。オオアワガエリ草抽出物の増加用量を１０分毎に使用してＮＡＣを実施し、ベースラインＮＡＣ来院時に総鼻症状スコア（ＴＮＳＳ）≧７を達成するまで使用したオオアワガエリ草抽出物の濃度に到達するまで、ＴＮＳＳスコアをおよそ１０分毎に記録することになる（漸増症状スコア）。このＴＮＳＳスコアを記録することになる。ベースラインＮＡＣ来院時に総鼻症状スコア（ＴＮＳＳ）≧７を達成するために使用したオオアワガエリ草抽出物の濃度を使用して達成されたＴＮＳＳを記録した後、対象を、その後１時間にわたって観察することになり、ＴＮＳＳを、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、および次いで６時間まで１時間毎に記録することになる。

ＴＯＳＳ：ＴＯＳＳ（０～３の尺度で測定、３は重度）は、以下の通りに評価された眼症状（かゆみ、赤目、流涙［涙目］、および膨潤［眼の腫れ］の複合症状評価である。ＴＯＳスコアはＮＡＣ評価中に記録されることになる。ベースラインＮＡＣ来院時にＴＮＳＳ≧７を達成するまで使用したオオアワガエリ草抽出物の濃度に到達するまで、ＴＯＳＳスコアをおよそ１０分毎に記録することになる（漸増症状スコア）。このＴＯＳＳスコアを記録することになる。対象をその後1時間にわたって観察することになり、ＴＯＳスコアを、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、および６時間まで１時間毎に記録することになる。

ＰＮＩＦ：ＰＮＩＦ評価は以下の通りに実施した：ピーク鼻吸気流量（鼻開存性で測定、Ｌ／分）を、ＮＡＣの漸増段階中はおよそ１０分毎に測定および記録することになり、ピークＴＮＳＳが達成された後のその後の１時間の間に（５分、１５分、３０分、４５分、および１時間）、および６時間まで１時間毎に測定および記録することになる。

総くしゃみ：総くしゃみは、漸増段階中およびピークＴＮＳＳが達成された後の１時間の間に計数および記録した。

加えて、連続アレルゲン滴定を伴う皮膚プリック試験（ＳＰＴ）を実施して、０～６０分間の初期反応を評価した。皮内アレルゲン注射を実施して、６～２４時間の後期反応を評価した。ＮＡＣに応答して産生されるサイトカインおよびケモカインのレベルを決定するために、２回のＮＡＣ研究来院中に鼻液を収集した。この集団におけるデュピルマブの安全性を、ＡＥ、詳細な病歴、徹底的な身体検査、バイタルサイン、心電図（ＥＣＧ）、肺活量測定、最大呼気流量、および臨床検査を評価することにより評価した。併用薬剤および手順を、インフォームドコンセントの時点から研究終了時まで収集した。薬物濃度および抗デュピルマブ抗体レベルのための血液サンプルを、所定の時点で収集した。研究サンプルおよび探索的バイオマーカー分析用のサンプルを収集した。

薬物動態およびバイオマーカー手順
バイオマーカー：バイオマーカーサンプルを、指定の時点で収集した。血清または血漿中のバイオマーカー測定（ＴＡＲＣ、総ＩｇＥ、オオアワガエリ草特異的ＩｇＥ、オオアワガエリ草特異的ＩｇＧ４）を実施して、関連する生理学的プロセスおよび病原性プロセスのバイオマーカーに対する影響を測定した。

薬物動態：各サンプリング時間での濃度データを決定した。

統計分析
主要効能エンドポイントおよび連続副次的効能エンドポイントを、共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）モデルおよび最終観察繰り越し（ｌａｓｔ ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ ｃａｒｒｙ ｆｏｒｗａｒｄ）（ＬＯＣＦ）法による多重代入法（ＭＩ）を使用して分析した。ＭＩでは、統計分析システム（ＳＡＳ）手順ＭＩを使用することにより、欠落データを４０回代入して、４０個の完全なデータセットを生成した。４０個の完全なデータセットの各々を、ＡＮＣＯＶＡモデルを使用して分析した。治療群を主因子とし、ベースライン値を共変量とした。Ｒｕｂｉｎ式を使用して４０個の分析の結果を組み合わせることにより、ＳＡＳ ＭＩＡＮＡＬＹＺＥ手順を使用して、有効な統計的推論を生成した。すべての観察データを分析に使用した。

バイオマーカー関連連続エンドポイントを、治療および関連ベースラインを共変量としたランクベースのＡＮＣＯＶＡモデルを使用して分析した。ＬＯＣＦ法を使用して、欠落データを代入した。

結果
患者ベースライン特徴
１０３人の患者を、プラセボ（ｎ＝２５）に、または３つの治療集団：デュピルマブ（ｎ＝２６）、ＳＣＩＴ（ｎ＝２６）、もしくはデュピルマブ＋ＳＣＩＴ（ｎ＝２６）の１つに無作為化した。ベースライン人口統計および臨床的特徴は、治療群間で比較的バランスが取れていた（表３）。

安全性
ＳＣＩＴの１６週間レジメンでは、臨床的に重大なＳＣＩＴ関連アレルギー反応のため、ＳＣＩＴ単独で治療した群の著しくより多くの患者が治療を中止した。ＳＣＩＴ治療群では、患者２６人中８人（３１％）が１６週間ＳＣＩＴ治療段階中に治療を中止したが（臨床的に重大なＳＣＩＴ関連アレルギー反応により７人／８人）、デュピルマブ＋ＳＣＩＴ治療群では、患者２６人中１人（４％）のみがＳＣＩＴ治療を中止した。この患者の治療中止は、ＳＣＩＴ反応とは関係がなかった。

表４は、ＳＣＩＴと組み合わせたデュピルマブによる治療が、ＳＣＩＴ群と比較して、全身反応を治療するためのエピネフリンおよび経口ステロイドの使用の必要性を低減させたことを示す。ＳＣＩＴ群では、対象の１９．２％がエピネフリンを必要とし（それと比較してデュピルマブ＋ＳＣＩＴ群では７．７％）、対象の１９．２％が経口ステロイドを必要とした（それと比較してデュピルマブ＋ＳＣＩＴ群では７．７％）。デュピルマブ＋ＳＣＩＴ群では、ＳＣＩＴ注射後により多くの数の全身性アレルギー反応が観察された（１１個、それに対してＳＣＩＴ群では１０個、デュピルマブ群では１つ、およびプラセボ群では１つ；１１個の反応のうち２つはグレード１であり、９つはグレード２だった；２つのグレード３全身性アレルギー反応を有していたＳＣＩＴ群とは対照的に、グレード３は無かった）。有害事象および重篤有害事象は、治療群間で類似していた。デュピルマブ＋ＳＣＩＴ群では２つの重篤有害事象があり、ＳＣＩＴ群、デュピルマブ群、およびプラセボ群では各々に１つずつあった。

効能
ＮＡＣ後（０時間目～１時間目）のＴＮＳＳ ＡＵＣの変化パーセントで測定した主要エンドポイントのＬＯＣＦ分析は、ＳＣＩＴの補助剤としてデュピルマブを投与することには利益があることを示唆した。ＬＯＣＦ分析では、治療群の治療中止患者を「非応答者」とみなし、アレルゲン負荷後の総鼻症状スコア（ＴＮＳＳ）が「ベースラインから０変化」であると割り当てた。表５に示されているように、ＳＣＩＴ単独による治療は、－１６．３％（ｐ＝０．１８７１）のプラセボ補正ＴＮＳＳ低減をもたらし、デュピルマブ＋ＳＣＩＴは、－２４．６％（ｐ＝０．０４７４）のプラセボ補正ＴＮＳＳ低減をもたらした。

バイオマーカー
バイオマーカー分析の結果は表６に示されている。ＳＣＩＴは、血清オオアワガエリ草ｓＩｇＥの量をベースラインから有意に増加させた（１７週目で９８％の増加）。ＩｇＥが劇的に増加した個体は、治療中止のリスクが高いことも観察された。ＳＣＩＴにデュピルマブを追加すると、草特異的ＩｇＥの上昇が阻害された（５６．４％低減）。デュピルマブは、ＳＣＩＴ増用量中の非常に初期にｓＩｇＥの上昇を阻害し、ＳＣＩＴ維持段階中にｓＩｇＥを阻害し続けた。ＳＣＩＴおよびデュピルマブ＋ＳＣＩＴは両方とも、血清オオアワガエリ草ｓＩｇＧ４を同様の動態で同程度に増加させた（デュピルマブ＋ＳＣＩＴでは１８９６％、それに対してＳＣＩＴでは１８１２％）。ＳＣＩＴと組み合わせたデュピルマブによる治療は、ＳＣＩＴ単独による治療と比較して、１７週目でｓＩｇＧ４／ｓＩｇＥの［ｌｏｇ］比を増加させた（１．７対０．８７、ｐ＜０．０００１）。また、ＳＣＩＴおよびデュピルマブ＋ＳＣＩＴは両方とも、１６週間にわたって特異的な総ＩｇＧを増加させた。デュピルマブで治療した患者、またはＳＣＩＴと組み合わせたデュピルマブで治療した患者は、プラセボ群およびＳＣＩＴ群と比較して、１７週目に全身ＴＡＲＣレベルの低減を呈した。

完了者（非応答者は補正されていない）では、連続アレルゲン滴定による皮膚プリック試験は、ＳＣＩＴの結果およびＳＣＩＴと組み合わせたデュピルマブの結果は同様であることを示した（ＳＣＩＴでの膨疹サイズの変化は－４５．２％だったのに対して、デュピルマブ＋ＳＣＩＴでは－４７．１％だった）。皮内アレルゲン注射により誘導した皮膚プリック試験は、ＳＣＩＴと組み合わせたデュピルマブと比較して、ＳＣＩＴの方がより大きな減少を示した（－４２．４％対－１０．７％）。

薬物動態
機能的デュピルマブの濃度は、ＳＣＩＴ治療の有無に関わらず類似していた。機能的デュピルマブ濃度の平均値および中央値ならびに変動性は、デュピルマブ＋ＳＣＩＴ群とデュピルマブ群との間で一貫していた。Ｃ_トラフ測定値は、両群で５週目から１７週目まで一貫していると考えられたため、機能的デュピルマブ濃度は５週目までに定常状態になると考えられる。治療終了後（１７週目）、平均機能性デュピルマブ濃度は、両グループで２４週目にはおよそ７９ｍｇ／Ｌから１６ｍｇ／Ｌへと低下した。

耐容性
耐容性パラメーターのデータ（８週目または１６週目までに４０００ＢＡＵのＳＣＩＴを、および８週目または１６週目までに最大耐容用量を達成した対象のパーセンテージ）は表７に示されている。ＳＣＩＴと組み合わせたデュピルマブによる治療は、ＳＣＩＴ群と比較して１６週間のＳＣＩＴ投薬を無事達成した対象の数を増加させた（９２％対６９％）。また、ＳＣＩＴと組み合わせたデュピルマブによる治療は、４０００ＢＡＵの維持用量（完全漸増）を達成した対象の数を増加させた（６２％対４６％）。１６週間後、デュピルマブ＋ＳＣＩＴ群の方が、ＳＣＩＴ群と比べてより高い平均ＳＣＩＴ用量を達成した（３０７１ＢＡＵ対２６８３ＢＡＵ）。

結論
この第２ａ相臨床治験では、ＳＣＩＴの補助剤としてデュピルマブを投与することにより、ＳＣＩＴ単独と比較して安全性および耐容性の著しい改善がもたらされた。デュピルマブによる治療は、１６週間のＳＣＩＴ投薬を完了した患者のパーセンテージ、完全維持用量を達成した患者のパーセンテージ、１６週間で達成された平均ＳＣＩＴ用量、ならびにレスキュー薬剤としてのエピネフリンおよび経口ステロイドの必要性の減少により測定される、ＳＣＩＴの耐容性を改善した。

本発明は、本明細書に記載の特定の実施形態により範囲が限定されるべきではない。実際、当業者であれば、上述の説明および添付の図面から、本明細書に記載のものに加えて本発明には種々の改変があることが明らかになるであろう。そのような改変は、添付の特許請求の範囲内に入ることが意図されている。

Claims (19)

1. 草アレルギーを有する対象における、草アレルゲン特異的皮下免疫療法（ＳＣＩＴ）レジメンの効能および／または耐容性を増強するための方法に使用するための、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）アンタゴニストを含む医薬組成物であって、該方法は、該対象に、該ＳＣＩＴレジメンと組み合わせて、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを投与する工程を含み、該ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの６００ｍｇの初期用量が、該ＳＣＩＴレジメンの開始の１～７日前に皮下投与され、次いで、該ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの３００ｍｇの少なくとも８回の二次用量が皮下投与され、各二次用量は、直前の用量の２週間後に皮下投与され、該ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、デュピルマブである、前記医薬組成物。
2. ＳＣＩＴレジメンは、オオアワガエリ、バヒア、バミューダ、セイバンモロコシ、ケンタッキーブルーグラス、オーチャード、コヌカグサ、ライムギ、ハルガヤ、ヒロハノウシノケグサ、およびそれらの組合せからなる群から選択される草に由来する草抽出物の皮下投与を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
3. 草抽出物は、オオアワガエリ草に由来する、請求項２に記載の医薬組成物。
4. ＳＣＩＴレジメンは、クラスターＳＣＩＴレジメンを含む、請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
5. クラスターＳＣＩＴレジメンは、漸増レジメン、続いて維持レジメンを含み、該漸増レジメンは、４～１２週間の期間にわたって増加用量の草抽出物を投与することを含み、該維持レジメンは、該漸増レジメン中に投与される最も高い用量の該草抽出物の１つまたはそれ以上の維持用量を投与することを含む、請求項４に記載の医薬組成物。
6. 漸増レジメンは、８週間の期間にわたって増加用量の草抽出物を投与することを含む、請求項５に記載の医薬組成物。
7. 維持レジメンは、少なくとも８週間にわたって１～４週毎に維持用量を投与することを含む、請求項５または６に記載の医薬組成物。
8. 漸増レジメンは、１生物学的等価アレルギー単位（ＢＡＵ）の用量から４，０００ＢＡＵの用量への漸増を含み、維持レジメンは、４，０００ＢＡＵの１つまたはそれ以上の維持用量を投与することを含む、請求項５～７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
9. ＩＬ－４ＲアンタゴニストおよびＳＣＩＴは、同じ日に対象に投与されない、請求項１～８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
10. ＳＣＩＴレジメンの効能および／または耐容性の増強は、対象のアレルギー性鼻炎症状を低減することを含む、請求項１～９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
11. ＳＣＩＴレジメンの効能および／または耐容性の増強は、
    （ａ）ＳＣＩＴ単独療法と比べて、対象の血清草アレルゲン特異的ＩｇＧ４（ｓＩｇＧ４）の量を増加させること；
    （ｂ）ＳＣＩＴ単独療法と比べて、該対象の血清草アレルゲン特異的ＩｇＥ（ｓＩｇＥ）の量を減少させること；および／または
    （ｃ）ＳＣＩＴ単独療法と比べて、該対象における、ｓＩｇＧ４のｓＩｇＥに対する比を増加させること
    を含む、請求項１～１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
12. ＳＣＩＴレジメンと組み合わせたＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与は、ＳＣＩＴ漸増レジメンおよび／またはＳＣＩＴ維持レジメン中にｓＩｇＥの誘導を低減または阻害する、請求項１～１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
13. ＳＣＩＴレジメンと組み合わせたＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与は、対象により耐容される最大ＳＣＩＴ用量を増加させる、請求項１～１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
14. ＳＣＩＴレジメンと組み合わせたＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与は、レスキュー薬剤としてのエピネフリンまたは経口ステロイドの使用を低減させる、請求項１～１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
15. ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、ガラスバイアル、シリンジ、事前充填シリンジ、ペン型送達デバイス、およびオートインジェクターからなる群から選択される容器に含まれている、請求項１～１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
16. ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、事前充填シリンジに含まれている、請求項１５に記載の医薬組成物。
17. 事前充填シリンジは、単一用量事前充填シリンジである、請求項１６に記載の医薬組成物。
18. ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、オートインジェクターに含まれている、請求項１５に記載の医薬組成物。
19. ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、ペン型送達デバイスに含まれている、請求項１５に記載の医薬組成物。