JP7829595B2 - 補体因子ｄを標的とする抗体及びその使用 - Google Patents

補体因子ｄを標的とする抗体及びその使用

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Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年４月９日に出願された米国仮出願第６３／１７３，０９２号の優先権を主張し、その内容全体は参照により本明細書に組み込まれる。
配列表の参照による組み込み
本出願は、電子形式の配列表と共に出願される。配列表は、２０２２年４月７日に作成された、４１，６８４バイトのサイズのＳＨＲ－２００５ＷＯ＿ＳＬ．ｔｘｔという名称のＡＳＣＩＩテキストファイルとして提供される。配列表の電子形式の情報は、その全体が参照により組み込まれる。
補体系は、病原体と相互作用して病原体の排除を促進することができるいくつかのタンパク質を含む。この系は、炎症などの様々な生物学的プロセスにおいて重要な役割を果たし、補体の機能不全は、疾患をもたらし得るかまたは疾患に寄与し得る。異常な補体活性に起因する様々な医学的状態は、補体因子と結合することができる抗体または他の結合分子の投与によって処置され得る。
当技術分野において、補体関連状態を有する患者を処置するための治療分子を開発する必要性が存在する。本発明は、補体因子Ｄ（ＣＦＤ）を標的とする治療薬を提供することによって、この必要性に対処する。一態様では、本発明は、補体因子Ｄ（ＣＦＤ）に特異的に結合する単離された抗体を提供する。いくつかの実施形態では、補体因子Ｄ（ＣＦＤ）に特異的に結合する単離された抗体は、配列番号５、２７、２９、３４もしくは３６に対して少なくとも９０％、９５％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域アミノ酸配列、及び／または配列番号６、８、２６、２８、３５もしくは３７に対して少なくとも９０％、９５％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域アミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、補体因子Ｄ（ＣＦＤ）に特異的に結合する単離された抗体は、配列番号５、２７、２９、３４もしくは３６と同一の重鎖可変領域アミノ酸配列、及び／または配列番号６、８、２６、２８、３５もしくは３７と同一の軽鎖可変領域アミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、単離された抗体は、アミノ酸配列ＹＹＡＷＳ（配列番号１２）を含む重鎖ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＤＩＡＮＥＧＳＴＹＹＳＰＳＬＫＳ（配列番号１５）を含む重鎖ＣＤＲ２、及び／またはアミノ酸配列ＬＲＳＬＹＴＤＹＤＰＨＹＹＤＹ（配列番号１４）を含む重鎖ＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、単離された抗体は、アミノ酸配列ＹＹＡＷＳ（配列番号１２）を含む重鎖ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＤＩＡＮＥＧＳＴＹＹＳＰＳＬＥＳ（配列番号２０）を含む重鎖ＣＤＲ２、及び／またはアミノ酸配列ＬＲＳＬＹＴＤＹＤＰＨＹＹＤＹ（配列番号１４）を含む重鎖ＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、単離された抗体は、アミノ酸配列ＹＹＡＷＳ（配列番号１２）を含む重鎖ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＤＩＡＮＤＧＳＴＹＹＳＰＳＬＥＳ（配列番号１３）を含む重鎖ＣＤＲ２、及び／またはアミノ酸配列ＬＲＳＬＹＴＤＹＤＰＨＹＹＤＹ（配列番号１４）を含む重鎖ＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、単離された抗体は、配列番号６、８、２６、２８、３５または３７に対して少なくとも８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域アミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、単離された抗体は、配列番号６、８、２６、２８、３５または３７と同一の軽鎖可変領域アミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、単離された抗体は、アミノ酸配列ＱＧＮＬＬＰＲＨＹＡＨ（配列番号１６）を含む軽鎖ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＤＤＮＩＲＰＳ（配列番号１７）を含む軽鎖ＣＤＲ２、及び／またはアミノ酸配列ＱＳＡＳＳＮＤＤＡＶ（配列番号１８）を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、単離された抗体は、アミノ酸配列ＹＹＡＷＳ（配列番号１２）を含む重鎖ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＤＩＡＮＥＧＳＴＹＹＳＰＳＬＫＳ（配列番号１５）を含む重鎖ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＬＲＳＬＹＴＤＹＤＰＨＹＹＤＹ（配列番号１４）を含む重鎖ＣＤＲ３、アミノ酸配列ＱＧＮＬＬＰＲＨＹＡＨ（配列番号１６）を含む軽鎖ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＤＤＮＩＲＰＳ（配列番号１７）を含む軽鎖ＣＤＲ２、及び／またはアミノ酸配列ＱＳＡＳＳＮＤＤＡＶ（配列番号１８）を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、単離された抗体は、配列番号５と同一の重鎖可変領域アミノ酸配列、及び配列番号６と同一の軽鎖可変領域アミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、単離された抗体は、アミノ酸配列ＱＧＮＬＬＰＲＨＹＡＨ（配列番号１６）を含む軽鎖ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＤＤＮＩＲＰＳ（配列番号１７）を含む軽鎖ＣＤＲ２、及び／またはアミノ酸配列ＱＳＡＤＬＮＤＤＡＶ（配列番号１９）を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、単離された抗体は、アミノ酸配列ＹＹＡＷＳ（配列番号１２）を含む重鎖ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＤＩＡＮＥＧＳＴＹＹＳＰＳＬＫＳ（配列番号１５）を含む重鎖ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＬＲＳＬＹＴＤＹＤＰＨＹＹＤＹ（配列番号１４）を含む重鎖ＣＤＲ３、アミノ酸配列ＱＧＮＬＬＰＲＨＹＡＨ（配列番号１６）を含む軽鎖ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＤＤＮＩＲＰＳ（配列番号１７）を含む軽鎖ＣＤＲ２、及び／またはアミノ酸配列ＱＳＡＤＬＮＤＤＡＶ（配列番号１９）を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、単離された抗体は、配列番号５と同一の重鎖可変領域アミノ酸配列、及び配列番号８と同一の軽鎖可変領域アミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、単離された抗体は、アミノ酸配列ＱＧＤＬＬＰＲＨＹＡＨ（配列番号９）を含む軽鎖ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＤＤＤＩＲＰＳ（配列番号１０）を含む軽鎖ＣＤＲ２、及び／またはアミノ酸配列ＱＳＡＤＳＮＤＤＡＶ（配列番号１１）を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、単離された抗体は、アミノ酸配列ＹＹＡＷＳ（配列番号１２）を含む重鎖ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＤＩＡＮＥＧＳＴＹＹＳＰＳＬＥＳ（配列番号２０）を含む重鎖ＣＤＲ２、及び／またはアミノ酸配列ＬＲＳＬＹＴＤＹＤＰＨＹＹＤＹ（配列番号１４）を含む重鎖ＣＤＲ３、アミノ酸配列ＱＧＤＬＬＰＲＨＹＡＨ（配列番号９）を含む軽鎖ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＤＤＤＩＲＰＳ（配列番号１０）を含む軽鎖ＣＤＲ２、及び／またはアミノ酸配列ＱＳＡＤＳＮＤＤＡＶ（配列番号１１）を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、単離された抗体は、配列番号２９と同一の重鎖可変領域アミノ酸配列、及び配列番号２８と同一の軽鎖可変領域アミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、単離された抗体は、アミノ酸配列ＹＹＡＷＳ（配列番号１２）を含む重鎖ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＤＩＡＮＤＧＳＴＹＹＳＰＳＬＥＳ（配列番号１３）を含む重鎖ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＬＲＳＬＹＴＤＹＤＰＨＹＹＤＹ（配列番号１４）を含む重鎖ＣＤＲ３、アミノ酸配列ＱＧＤＬＬＰＲＨＹＡＨ（配列番号９）を含む軽鎖ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＤＤＤＩＲＰＳ（配列番号１０）を含む軽鎖ＣＤＲ２、及び／またはアミノ酸配列ＱＳＡＤＳＮＤＤＡＶ（配列番号１１）を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、単離された抗体は、配列番号２７と同一の重鎖可変領域アミノ酸配列、及び配列番号２６と同一の軽鎖可変領域アミノ酸配列を含む。
一態様では、本発明は、補体因子Ｄ（ＣＦＤ）と特異的に結合する単離された抗体であって、重鎖ＣＤＲ１がアミノ酸配列ＹＹＡＷＳ（配列番号１２）を含む、重鎖ＣＤＲ２がアミノ酸配列ＤＩＡＮＤＧＳＴＹＹＳＰＳＬＥＳ（配列番号１３）を含む、重鎖ＣＤＲ３がアミノ酸配列ＬＲＳＬＹＴＤＹＤＰＨＹＹＤＹ（配列番号１４）を含む、軽鎖ＣＤＲ１がアミノ酸配列ＱＧＮＬＬＰＲＨＹＡＨ（配列番号１６）を含む、軽鎖ＣＤＲ２がアミノ酸配列ＤＤＮＩＲＰＳ（配列番号１７）を含む、及び／または軽鎖ＣＤＲ３がアミノ酸配列ＱＳＡＤＳＮＤＤＡＶ（配列番号１１）を含む、単離された抗体を提供する。
いくつかの実施形態では、単離された抗体は、アミノ酸配列ＹＹＡＷＳ（配列番号１２）を含む重鎖ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＤＩＡＮＤＧＳＴＹＹＳＰＳＬＥＳ（配列番号１３）を含む重鎖ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＬＲＳＬＹＴＤＹＤＰＨＹＹＤＹ（配列番号１４）を含む重鎖ＣＤＲ３、アミノ酸配列ＱＧＮＬＬＰＲＨＹＡＨ（配列番号１６）を含む軽鎖ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＤＤＮＩＲＰＳ（配列番号１７）を含む軽鎖ＣＤＲ２、及び／またはアミノ酸配列ＱＳＡＤＳＮＤＤＡＶ（配列番号１１）を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、単離された抗体は、アミノ酸配列ＱＧＮＬＬＰＲＨＹＡＨ（配列番号１６）を含む軽鎖ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＤＤＮＩＲＰＳ（配列番号１７）を含む軽鎖ＣＤＲ２、及び／またはアミノ酸配列ＱＳＡＤＳＮＤＤＡＶ（配列番号１１）を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、単離された抗体は、アミノ酸配列ＹＹＡＷＳ（配列番号１２）を含む重鎖ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＤＩＡＮＤＧＳＴＹＹＳＰＳＬＥＳ（配列番号１３）を含む重鎖ＣＤＲ２、及び／またはアミノ酸配列ＬＲＳＬＹＴＤＹＤＰＨＹＹＤＹ（配列番号１４）を含む重鎖ＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、単離された抗体は、配列番号３４と同一の重鎖可変領域アミノ酸配列、及び配列番号３５と同一の軽鎖可変領域アミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、単離された抗体は、配列番号３６と同一の重鎖可変領域アミノ酸配列、及び配列番号３７と同一の軽鎖可変領域アミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、単離された抗体は、配列番号３５もしくは配列番号３７に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の同一性を有する軽鎖可変ドメイン、配列番号３４もしくは配列番号３６に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の同一性を有する重鎖可変ドメイン、及び／または（ａ）の軽鎖可変ドメイン及び（ｂ）の重鎖可変ドメインを含む。
いくつかの実施形態では、単離された抗体は、配列番号３５または配列番号３７に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の同一性を有する軽鎖可変ドメインを含む。
いくつかの実施形態では、単離された抗体は、配列番号３４または配列番号３６に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の同一性を有する重鎖可変ドメインを含む。
いくつかの実施形態では、単離された抗体はモノクローナル抗体またはその断片である。
いくつかの実施形態では、単離された抗体はＩｇＧ定常領域をさらに含む。
いくつかの実施形態では、単離された抗体は、配列番号１、３、３０または３２に対して少なくとも８５％、９０％、９５％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有する軽鎖アミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、単離された抗体は、配列番号２、４、３１または３３に対して少なくとも８５％、９０％、９５％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有する重鎖アミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、単離された抗体は補体副経路を阻害する。いくつかの実施形態では、単離された抗体は補体因子Ｂの切断を阻害する。
いくつかの実施形態では、単離された抗体は、ｐＨ７．４において、約１ｐＭ～約５０ｐＭの間の親和性解離定数（ＫＤ）でＣＦＤに結合する。
いくつかの実施形態では、単離された抗体は、ｐＨ７．４において、約５０ｐＭ未満、約４５ｐＭ未満、約４０ｐＭ未満、約３５ｐＭ未満、約３０ｐＭ未満、約２５ｐＭ未満、約２０ｐＭ未満、約１５ｐＭ未満、約１０ｐＭ未満、約９ｐＭ未満、約８ｐＭ未満、約７ｐＭ未満、約６ｐＭ未満、または約５ｐＭ未満の親和性解離定数（ＫＤ）でＣＦＤに結合する。
いくつかの実施形態では、単離された抗体は、ｐＨ５．５において、約１５ｎＭ～約１５０ｎＭの間の親和性解離定数（ＫＤ）でＣＦＤに結合する。
いくつかの実施形態では、単離された抗体は、ｐＨ５．５において、約１５ｎＭ超、約２０ｎＭ超、約２５ｎＭ超、約３０ｎＭ超、約３５ｎＭ超、約４０ｎＭ超、約４５ｎＭ超、約５０ｎＭ超、約１００ｎＭ超、または約１５０ｎＭ超の親和性解離定数（ＫＤ）でＣＦＤに結合する。
いくつかの実施形態では、単離された抗体は、ｐＨ５．５におけるＣＦＤの抗体からのオフレートが、０．０１０ｓ－１超、０．０１５ｓ－１超、０．０２ｓ－１超、０．０２５ｓ－１超、０．０３ｓ－１超、０．０３５ｓ－１超、または０．０４ｓ－１超である。
いくつかの実施形態では、単離された抗体は、約５日超、約１０日、約１５日、約２０日、約２５日、約３０日、約３５日、約４０日、約４５日、約５０日、約６０日、約７０日、約８０日、約９０日、約９５日、約１００日、または約１２５日以上の血清半減期を有する。
一態様では、本発明は、本明細書に記載される単離された抗体をコードする核酸配列を提供する。
一態様では、本発明は、本明細書に記載される単離された抗体をコードする核酸配列を含むベクターを提供する。
一態様では、本発明は、本明細書に記載される単離された抗体をコードする核酸配列を含む宿主細胞を提供する。
一態様では、本発明は、抗体を産生する方法であって、宿主細胞を抗体の発現に好適な条件下で培養することを含む、方法を提供する。
一態様では、本発明は、医薬としての使用のための、本明細書に記載される抗体またはその抗原結合断片を提供する。
一態様では、本発明は、補体介在性疾患または障害を処置する方法であって、有効量の本明細書に記載される抗体を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、補体介在性疾患または障害は、非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）または発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）である。
いくつかの実施形態では、抗体の投与は血管内溶血及び血管外溶血を阻害する。
定義
ＡまたはＡｎ：冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、本明細書では、その冠詞の文法的対象の１つまたは２つ以上（すなわち、少なくとも１つ）を指すために使用される。例として、「要素（ａｎ ｅｌｅｍｅｎｔ）」は、１つの要素または２つ以上の要素を意味する。
親和性：本明細書で使用される場合、「親和性」という用語は、結合部分（例えば、抗原結合部分（例えば、本明細書に記載される可変ドメイン）及び／またはＦｃ受容体結合部分（例えば、本明細書に記載されるＦｃＲｎ結合部分））と標的（例えば、抗原（例えば、ＣＦＤ）及び／またはＦｃＲ（例えば、ＦｃＲｎ））との間の結合相互作用の特徴を指し、結合相互作用の強さを示す。いくつかの実施形態では、親和性の尺度は、解離定数（ＫＤ）として表される。いくつかの実施形態では、結合部分は、標的に対して高い親和性（例えば、約１０－７Ｍ未満、約１０－８Ｍ未満、または約１０－９Ｍ未満のＫＤ）を有する。いくつかの実施形態では、結合部分は、標的に対して低い親和性（例えば、約１０－７Ｍよりも高い、約１０－６Ｍよりも高い、約１０－５Ｍよりも高い、または約１０－４Ｍよりも高いＫＤ）を有する。いくつかの実施形態では、結合部分は、第１のｐＨにおいて標的に対して高い親和性を有し、第２のｐＨにおいて標的に対して低い親和性を有し、第１のｐＨと第２のｐＨとの間のｐＨレベルにおいて標的に対して中間の親和性を有する。
およそまたは約：本明細書で使用される場合、「およそ」または「約」という用語は、１つまたは複数の目的の値に適用される場合、記述された参照値に類似する値を指す。ある特定の実施形態では、「およそ」または「約」という用語は、特に明記されていない限り、または別段のことが文脈から明らかでない限り、いずれかの方向（より大きいまたはより小さい）に、記述された参照値の２５％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、または１％以下以内に収まる値の範囲を指す（そのような数が可能な値の１００％を超える場合を除く）。
抗体：本明細書で使用される場合、「抗体」という用語は、少なくとも１つの免疫グロブリン可変領域を含むポリペプチド、例えば、免疫グロブリン可変ドメインまたは免疫グロブリン可変ドメイン配列を提供するアミノ酸配列を指す。例えば、抗体は、重（Ｈ）鎖可変領域（本明細書においてＶＨと略記される）及び軽（Ｌ）鎖可変領域（本明細書においてＶＬと略記される）を含むことができる。別の例では、抗体は、２つの重（Ｈ）鎖可変領域及び２つの軽（Ｌ）鎖可変領域を含む。「抗体」という用語は、抗体の抗原結合断片（例えば、一本鎖抗体、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｄ、Ｆｖ、及びｄＡｂ断片）、及び完全抗体、例えば、ＩｇＡ、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＤ、ＩｇＭ型（及びそのサブタイプ）の無傷免疫グロブリンを包含する。免疫グロブリンの軽鎖は、カッパまたはラムダ型であり得る。
結合部分：本明細書で使用される場合、「結合部分」とは、標的、例えば目的の標的（例えば、抗原（例えば、ＣＦＤ）及び／またはＦｃＲ（例えば、ＦｃＲｎ））と特異的に結合することができる任意の分子または分子の一部である。結合部分としては、例えば、抗体、その抗原結合断片、Ｆｃ領域またはそのＦｃ断片、抗体模倣体、ペプチド、及びアプタマーが挙げられる。
定常領域：本明細書で使用される場合、「定常領域」という用語は、抗体の１つまたは複数の定常領域免疫グロブリンドメインに対応するかまたはそれに由来するポリペプチドを指す。定常領域は、以下の免疫グロブリンドメイン：ＣＨ１ドメイン、ヒンジ領域、ＣＨ２ドメイン、ＣＨ３ドメイン（ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＧ、ＩｇＥ、またはＩｇＭに由来する）、及びＣＨ４ドメイン（ＩｇＥまたはＩｇＭに由来する）のうちのいずれかまたは全てを含み得る。
Ｆｃ領域：本明細書で使用される場合、「Ｆｃ領域」という用語は、２つの「Ｆｃポリペプチド」の二量体を指し、各「Ｆｃポリペプチド」は、抗体の、第１の定常領域免疫グロブリンドメインを除く定常領域を含む。いくつかの実施形態では、「Ｆｃ領域」は、１つまたは複数のジスルフィド結合、化学リンカー、またはペプチドリンカーによって連結されている２つのＦｃポリペプチドを含む。「Ｆｃポリペプチド」とは、ＩｇＡ、ＩｇＤ、及びＩｇＧの最後の２つの定常領域免疫グロブリンドメイン、ならびにＩｇＥ及びＩｇＭの最後の３つの定常領域免疫グロブリンドメインを指し、これらのドメインのＮ末端側の可動性のヒンジの一部または全部もまた含み得る。ＩｇＧの場合、「Ｆｃポリペプチド」は、免疫グロブリンドメインＣガンマ２（Ｃγ２）及びＣガンマ３（Ｃγ３）、ならびにＣガンマ１（Ｃγ１）とＣγ２との間のヒンジの下部を含む。Ｆｃポリペプチドの境界は様々であり得るが、ヒトＩｇＧ重鎖Ｆｃポリペプチドは、通例、Ｔ２２３またはＣ２２６またはＰ２３０から始まる残基をそのカルボキシル末端に含むと定義され、ここで、ナンバリングは、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．（１９９１，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ ９１－３２４２，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，Ｓｐｒｉｎｇｆｉｅｌｄ，ＶＡ）と同様のＥＵインデックスに従っている。ＩｇＡの場合、Ｆｃポリペプチドは、免疫グロブリンドメインＣアルファ２（Ｃα２）及びＣアルファ３（Ｃα３）、ならびにＣアルファ１（Ｃα１）とＣα２との間のヒンジの下部を含む。Ｆｃ領域は、合成、組換え、またはＩＶＩＧなどの天然源から生成されたものであり得る。
Ｋａ：本明細書で使用される場合、「Ｋａ」とは、特定の結合部分と標的との、結合部分／標的複合体を形成する会合速度を指す。
Ｋｄ：本明細書で使用される場合、「Ｋｄ」とは、特定の結合部分／標的複合体の解離速度を指す。
ＫＤ：本明細書で使用される場合、「ＫＤ」とは、ＫｄのＫａに対する比（すなわち、Ｋｄ／Ｋａ）から得られ、モル濃度（Ｍ）として表される解離定数を指す。ＫＤ値は、当技術分野で十分に確立された方法を使用して、例えば、表面プラズモン共鳴を使用するか、またはＢｉａｃｏｒｅ（登録商標）システムなどのバイオセンサーシステムを使用することによって決定され得る。
参照：「参照」実体、「参照」システム、「参照」量、一連の「参照」条件などは、試験実体、試験システム、試験量、一連の試験条件などが本明細書に記載されているように比較される対象である。例えば、いくつかの実施形態では、「参照」抗体とは、本明細書に記載されるように操作されていない対照抗体である。
選択的結合：本明細書で使用される場合、「選択的結合」、「選択的に結合する」、「特異的結合」、または「特異的に結合する」とは、結合部分及び標的との関連において、結合部分の、標的ではない実体ではなく標的に対する優先的な会合を指す。結合部分と非標的との間に、ある程度の非特異的結合が生じてもよい。いくつかの実施形態では、結合部分は、結合部分と標的との間の結合が、結合部分と非標的との結合と比較して２倍超、５倍超、１０倍超、または１００倍超である場合、標的と選択的に結合する。いくつかの実施形態では、結合部分は、結合親和性が約１０－５Ｍ未満、約１０－６Ｍ未満、約１０－７Ｍ未満、約１０－８Ｍ未満、または約１０－９Ｍ未満である場合、標的と選択的に結合する。
対象：「対象」という用語は、本明細書で使用される場合、診断、予後、または療法が所望される任意の対象を意味する。例えば、対象は哺乳動物、例えばヒトまたは非ヒト霊長類（例えば、類人猿、サル、オランウータン、またはチンパンジー）、イヌ、ネコ、モルモット、ウサギ、ラット、マウス、ウマ、ウシ（ｃａｔｔｌｅ）、または乳牛（ｃｏｗ）であり得る。
標的：本明細書で使用される場合、「標的」とは、多重特異性結合分子の結合部分が特異的に結合する任意の分子である。いくつかの実施形態では、標的は本明細書に記載される抗原（例えば、ＣＦＤ）である。いくつかの実施形態では、標的はＦｃＲ（例えば、ＦｃＲｎ）である。「第１の標的」及び「第２の標的」という用語は、本明細書では、同じ分子種の２つの分子ではなく、２つの別個の分子種の分子を指すために使用される。例えば、いくつかの実施形態では、第１の標的は血清タンパク質であり、第２の標的はＦｃＲｎである。
治療有効量：本明細書で使用される場合、「治療有効量」という用語は、処置される対象に対して、任意の医学的処置に適用可能な合理的な利益／危険比で治療効果を付与する治療分子（例えば、本明細書に記載される操作された抗体）の量を指す。治療効果は、客観的（すなわち、何らかの試験またはマーカーによって測定可能）または主観的（すなわち、対象が効果の兆候を示すかまたは効果を感じる）であり得る。特に、「治療有効量」は、特定の疾患または状態を処置、回復、または予防するか、あるいは、疾患と関連する症状を回復すること、疾患の発症を予防もしくは遅延すること、及び／またはさらには疾患の症状の重症度もしくは頻度を低減することなどによって検出可能な治療または予防効果を呈するのに効果的な治療分子または組成物の量を指す。治療有効量は、複数の単位用量を含み得る投薬レジメンにおいて投与することができる。いかなる特定の治療分子においても、治療有効量（及び／または効果的な投薬レジメンにおける適切な単位用量）は、例えば、投与経路、他の医薬品との組み合わせに応じて変動し得る。また、任意の特定の対象に対する具体的な治療有効量（及び／または単位用量）は、処置されている障害及びその障害の重症度；用いられる特定の医薬品の活性；用いられる特定の組成物；対象の年齢、体重、全身の健康状態、性別及び食事；用いられる特定の治療分子の、投与時間、投与経路、及び／または排泄もしくは代謝速度；処置の期間；ならびに医学分野において周知の類似の因子を含む様々な因子に依存し得る。
処置：本明細書で使用される場合、「処置」（また、「処置する」または「処置すること」）という用語は、特定の疾患、障害、及び／または状態の１つまたは複数の症状または特徴を、部分的にまたは完全に、軽減する、回復する、緩和する、阻害する、その発症を遅延させる、その重症度を低下させる、及び／またはその発生率を低下させる治療分子（例えば、本明細書に記載される操作された抗体）の任意の投与を指す。そのような処置は、関連する疾患、障害及び／または状態の徴候を呈しない対象、及び／または疾患、障害、及び／または状態の初期徴候のみを呈する対象の処置であってもよい。代替的にまたは付加的に、そのような処置は、関連する疾患、障害及び／または状態の１つまたは複数の確立された徴候を呈する対象の処置であってもよい。
本開示はさらに、下記態様を提供する。
［項目１］
配列番号５、２７、２９、３４もしくは３６に対して少なくとも９０％、９５％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域アミノ酸配列、及び／または
配列番号６、８、２６、２８、３５もしくは３７に対して少なくとも９０％、９５％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域アミノ酸配列
を含む、補体因子Ｄ（ＣＦＤ）に特異的に結合する単離された抗体。
［項目２］
配列番号５、２７、２９、３４または３６と同一の重鎖可変領域アミノ酸配列を含む、項目１に記載の単離された抗体。
［項目３］
配列番号６、８、２６、２８、３５または３７と同一の軽鎖可変領域アミノ酸配列を含む、項目のいずれか１項に記載の単離された抗体。
［項目４］
重鎖ＣＤＲ１がアミノ酸配列ＹＹＡＷＳ（配列番号１２）を含む、
重鎖ＣＤＲ２がアミノ酸配列ＤＩＡＮＥＧＳＴＹＹＳＰＳＬＫＳ（配列番号１５）を含む、及び／または
重鎖ＣＤＲ３がアミノ酸配列ＬＲＳＬＹＴＤＹＤＰＨＹＹＤＹ（配列番号１４）を含む、
項目１から３のいずれか１項に記載の単離された抗体。
［項目５］
重鎖ＣＤＲ１がアミノ酸配列ＹＹＡＷＳ（配列番号１２）を含む、
重鎖ＣＤＲ２がアミノ酸配列ＤＩＡＮＥＧＳＴＹＹＳＰＳＬＥＳ（配列番号２０）を含む、及び／または
重鎖ＣＤＲ３がアミノ酸配列ＬＲＳＬＹＴＤＹＤＰＨＹＹＤＹ（配列番号１４）を含む、
項目１から３のいずれか１項に記載の単離された抗体。
［項目６］
重鎖ＣＤＲ１がアミノ酸配列ＹＹＡＷＳ（配列番号１２）を含む、
重鎖ＣＤＲ２がアミノ酸配列ＤＩＡＮＤＧＳＴＹＹＳＰＳＬＥＳ（配列番号１３）を含む、及び／または
重鎖ＣＤＲ３がアミノ酸配列ＬＲＳＬＹＴＤＹＤＰＨＹＹＤＹ（配列番号１４）を含む、
項目１から３のいずれか１項に記載の単離された抗体。
［項目７］
軽鎖ＣＤＲ１がアミノ酸配列ＱＧＮＬＬＰＲＨＹＡＨ（配列番号１６）を含む、
軽鎖ＣＤＲ２がアミノ酸配列ＤＤＮＩＲＰＳ（配列番号１７）を含む、及び／または
軽鎖ＣＤＲ３がアミノ酸配列ＱＳＡＳＳＮＤＤＡＶ（配列番号１８）を含む、
項目１から６のいずれか１項に記載の単離された抗体。
［項目８］
重鎖ＣＤＲ１がアミノ酸配列ＹＹＡＷＳ（配列番号１２）を含む、
重鎖ＣＤＲ２がアミノ酸配列ＤＩＡＮＥＧＳＴＹＹＳＰＳＬＫＳ（配列番号１５）を含む、
重鎖ＣＤＲ３がアミノ酸配列ＬＲＳＬＹＴＤＹＤＰＨＹＹＤＹ（配列番号１４）を含む、
軽鎖ＣＤＲ１がアミノ酸配列ＱＧＮＬＬＰＲＨＹＡＨ（配列番号１６）を含む、
軽鎖ＣＤＲ２がアミノ酸配列ＤＤＮＩＲＰＳ（配列番号１７）を含む、及び／または
軽鎖ＣＤＲ３がアミノ酸配列ＱＳＡＳＳＮＤＤＡＶ（配列番号１８）を含む、
項目７に記載の単離された抗体。
［項目９］
配列番号５と同一の重鎖可変領域アミノ酸配列、及び
配列番号６と同一の軽鎖可変領域アミノ酸配列
を含む、項目８に記載の単離された抗体。
［項目１０］
軽鎖ＣＤＲ１がアミノ酸配列ＱＧＮＬＬＰＲＨＹＡＨ（配列番号１６）を含む、
軽鎖ＣＤＲ２がアミノ酸配列ＤＤＮＩＲＰＳ（配列番号１７）を含む、及び／または
軽鎖ＣＤＲ３がアミノ酸配列ＱＳＡＤＬＮＤＤＡＶ（配列番号１９）を含む、
項目１から６のいずれか１項に記載の単離された抗体。
［項目１１］
重鎖ＣＤＲ１がアミノ酸配列ＹＹＡＷＳ（配列番号１２）を含む、
重鎖ＣＤＲ２がアミノ酸配列ＤＩＡＮＥＧＳＴＹＹＳＰＳＬＫＳ（配列番号１５）を含む、
重鎖ＣＤＲ３がアミノ酸配列ＬＲＳＬＹＴＤＹＤＰＨＹＹＤＹ（配列番号１４）を含む、
軽鎖ＣＤＲ１がアミノ酸配列ＱＧＮＬＬＰＲＨＹＡＨ（配列番号１６）を含む、
軽鎖ＣＤＲ２がアミノ酸配列ＤＤＮＩＲＰＳ（配列番号１７）を含む、及び／または
軽鎖ＣＤＲ３がアミノ酸配列ＱＳＡＤＬＮＤＤＡＶ（配列番号１９）を含む、
項目１０に記載の単離された抗体。
［項目１２］
配列番号５と同一の重鎖可変領域アミノ酸配列、及び
配列番号８と同一の軽鎖可変領域アミノ酸配列
を含む、項目１１に記載の単離された抗体。
［項目１３］
軽鎖ＣＤＲ１がアミノ酸配列ＱＧＤＬＬＰＲＨＹＡＨ（配列番号９）を含む、
軽鎖ＣＤＲ２がアミノ酸配列ＤＤＤＩＲＰＳ（配列番号１０）を含む、及び／または
軽鎖ＣＤＲ３がアミノ酸配列ＱＳＡＤＳＮＤＤＡＶ（配列番号１１）を含む、
項目１から６のいずれか１項に記載の単離された抗体。
［項目１４］
重鎖ＣＤＲ１がアミノ酸配列ＹＹＡＷＳ（配列番号１２）を含む、
重鎖ＣＤＲ２がアミノ酸配列ＤＩＡＮＥＧＳＴＹＹＳＰＳＬＥＳ（配列番号２０）を含む、
重鎖ＣＤＲ３がアミノ酸配列ＬＲＳＬＹＴＤＹＤＰＨＹＹＤＹ（配列番号１４）を含む、
軽鎖ＣＤＲ１がアミノ酸配列ＱＧＤＬＬＰＲＨＹＡＨ（配列番号９）を含む、
軽鎖ＣＤＲ２がアミノ酸配列ＤＤＤＩＲＰＳ（配列番号１０）を含む、及び／または
軽鎖ＣＤＲ３がアミノ酸配列ＱＳＡＤＳＮＤＤＡＶ（配列番号１１）を含む、
項目１３に記載の単離された抗体。
［項目１５］
配列番号２９と同一の重鎖可変領域アミノ酸配列、及び
配列番号２８と同一の軽鎖可変領域アミノ酸配列
を含む、項目１４に記載の単離された抗体。
［項目１６］
重鎖ＣＤＲ１がアミノ酸配列ＹＹＡＷＳ（配列番号１２）を含む、
重鎖ＣＤＲ２がアミノ酸配列ＤＩＡＮＤＧＳＴＹＹＳＰＳＬＥＳ（配列番号１３）を含む、
重鎖ＣＤＲ３がアミノ酸配列ＬＲＳＬＹＴＤＹＤＰＨＹＹＤＹ（配列番号１４）を含む、
軽鎖ＣＤＲ１がアミノ酸配列ＱＧＤＬＬＰＲＨＹＡＨ（配列番号９）を含む、
軽鎖ＣＤＲ２がアミノ酸配列ＤＤＤＩＲＰＳ（配列番号１０）を含む、及び／または
軽鎖ＣＤＲ３がアミノ酸配列ＱＳＡＤＳＮＤＤＡＶ（配列番号１１）を含む、
項目１３に記載の単離された抗体。
［項目１７］
配列番号２７と同一の重鎖可変領域アミノ酸配列、及び
配列番号２６と同一の軽鎖可変領域アミノ酸配列
を含む、項目１６に記載の単離された抗体。
［項目１８］
軽鎖ＣＤＲ１がアミノ酸配列ＱＧＮＬＬＰＲＨＹＡＨ（配列番号１６）を含む、
軽鎖ＣＤＲ２がアミノ酸配列ＤＤＮＩＲＰＳ（配列番号１７）を含む、及び／または
軽鎖ＣＤＲ３がアミノ酸配列ＱＳＡＤＳＮＤＤＡＶ（配列番号１１）を含む、
項目６に記載の単離された抗体。
［項目１９］
重鎖ＣＤＲ１がアミノ酸配列ＹＹＡＷＳ（配列番号１２）を含む、
重鎖ＣＤＲ２がアミノ酸配列ＤＩＡＮＤＧＳＴＹＹＳＰＳＬＥＳ（配列番号１３）を含む、
重鎖ＣＤＲ３がアミノ酸配列ＬＲＳＬＹＴＤＹＤＰＨＹＹＤＹ（配列番号１４）を含む、
軽鎖ＣＤＲ１がアミノ酸配列ＱＧＮＬＬＰＲＨＹＡＨ（配列番号１６）を含む、
軽鎖ＣＤＲ２がアミノ酸配列ＤＤＮＩＲＰＳ（配列番号１７）を含む、及び／または
軽鎖ＣＤＲ３がアミノ酸配列ＱＳＡＤＳＮＤＤＡＶ（配列番号１１）を含む、
項目１８に記載の単離された抗体。
［項目２０］
配列番号３４と同一の重鎖可変領域アミノ酸配列、及び
配列番号３５と同一の軽鎖可変領域アミノ酸配列
を含む、項目１９に記載の単離された抗体。
［項目２１］
配列番号３６と同一の重鎖可変領域アミノ酸配列、及び
配列番号３７と同一の軽鎖可変領域アミノ酸配列
を含む、項目１９に記載の単離された抗体。
［項目２２］
補体因子Ｄ（ＣＦＤ）と特異的に結合する単離された抗体であって、
重鎖ＣＤＲ１がアミノ酸配列ＹＹＡＷＳ（配列番号１２）を含む、
重鎖ＣＤＲ２がアミノ酸配列ＤＩＡＮＤＧＳＴＹＹＳＰＳＬＥＳ（配列番号１３）を含む、
重鎖ＣＤＲ３がアミノ酸配列ＬＲＳＬＹＴＤＹＤＰＨＹＹＤＹ（配列番号１４）を含む、
軽鎖ＣＤＲ１がアミノ酸配列ＱＧＮＬＬＰＲＨＹＡＨ（配列番号１６）を含む、
軽鎖ＣＤＲ２がアミノ酸配列ＤＤＮＩＲＰＳ（配列番号１７）を含む、及び／または
軽鎖ＣＤＲ３がアミノ酸配列ＱＳＡＤＳＮＤＤＡＶ（配列番号１１）を含む、
前記単離された抗体。
［項目２３］
配列番号３４と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一の重鎖可変領域アミノ酸配列、及び
配列番号３５と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一の軽鎖可変領域アミノ酸配列
を含む、項目２２に記載の単離された抗体。
［項目２４］
配列番号３４と同一の重鎖可変領域アミノ酸配列、及び
配列番号３５と同一の軽鎖可変領域アミノ酸配列
を含む、項目２３に記載の単離された抗体。
［項目２５］
配列番号３６と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一の重鎖可変領域アミノ酸配列、及び
配列番号３７と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一の軽鎖可変領域アミノ酸配列
を含む、項目２２に記載の単離された抗体。
［項目２６］
配列番号３６と同一の重鎖可変領域アミノ酸配列、及び
配列番号３７と同一の軽鎖可変領域アミノ酸配列
を含む、項目２５に記載の単離された抗体。
［項目２７］
モノクローナル抗体またはその断片である、先行項目のいずれか１項に記載の単離された抗体。
［項目２８］
ＩｇＧ定常領域をさらに含む、先行項目のいずれか１項に記載の単離された抗体。
［項目２９］
配列番号１、３、３０または３２に対して少なくとも８５％、９０％、９５％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有する軽鎖アミノ酸配列を含む、先行項目のいずれか１項に記載の単離された抗体。
［項目３０］
配列番号２、４、３１または３３に対して少なくとも８５％、９０％、９５％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有する重鎖アミノ酸配列を含む、先行項目のいずれか１項に記載の単離された抗体。
［項目３１］
補体副経路を阻害する、先行項目のいずれか１項に記載の単離された抗体。
［項目３２］
補体因子Ｂの切断を阻害する、項目３１に記載の単離された抗体。
［項目３３］
ｐＨ７．４において、約１ｐＭ～約５０ｐＭの間の親和性解離定数（Ｋ Ｄ ）でＣＦＤに結合する、先行項目のいずれか１項に記載の単離された抗体。
［項目３４］
ｐＨ７．４において、約５０ｐＭ未満、約４５ｐＭ未満、約４０ｐＭ未満、約３５ｐＭ未満、約３０ｐＭ未満、約２５ｐＭ未満、約２０ｐＭ未満、約１５ｐＭ未満、約１０ｐＭ未満、約９ｐＭ未満、約８ｐＭ未満、約７ｐＭ未満、約６ｐＭ未満、または約５ｐＭ未満の親和性解離定数（Ｋ Ｄ ）でＣＦＤに結合する、先行項目のいずれか１項に記載の単離された抗体。
［項目３５］
ｐＨ５．５において、約１５ｎＭ～約１５０ｎＭの間の親和性解離定数（Ｋ Ｄ ）でＣＦＤに結合する、先行項目のいずれか１項に記載の単離された抗体。
［項目３６］
ｐＨ５．５において、約１５ｎＭ超、約２０ｎＭ超、約２５ｎＭ超、約３０ｎＭ超、約３５ｎＭ超、約４０ｎＭ超、約４５ｎＭ超、約５０ｎＭ超、約１００ｎＭ超、または約１５０ｎＭ超の親和性解離定数（Ｋ Ｄ ）でＣＦＤに結合する、先行項目のいずれか１項に記載の単離された抗体。
［項目３７］
ｐＨ５．５におけるＣＦＤの前記抗体からのオフレートが、０．０１０ｓ －１ 超、０．０１５ｓ －１ 超、０．０２ｓ －１ 超、０．０２５ｓ －１ 超、０．０３ｓ －１ 超、０．０３５ｓ －１ 超、または０．０４ｓ －１ 超である、先行項目のいずれか１項に記載の単離された抗体。
［項目３８］
約５日超、約１０日、約１５日、約２０日、約２５日、約３０日、約３５日、約４０日、約４５日、約５０日、約６０日、約７０日、約８０日、約９０日、約９５日、約１００日、または約１２５日以上の血清半減期を有する、先行項目のいずれか１項に記載の単離された抗体。
［項目３９］
項目１から３８のいずれか１項に記載の単離された抗体をコードする核酸配列。
［項目４０］
項目３９に記載の核酸配列を含むベクター。
［項目４１］
項目３９に記載の核酸配列または項目４０に記載のベクターを含む宿主細胞。
［項目４２］
抗体を産生する方法であって、項目４１に記載の宿主細胞を前記抗体の発現に好適な条件下で培養することを含む、前記方法。
［項目４３］
医薬としての使用のための、項目１から３８に記載の抗体またはその抗原結合断片。
［項目４４］
補体介在性疾患または障害を処置する方法であって、有効量の項目１から３８のいずれか１項に記載の抗体を、それを必要とする対象に投与することを含む、前記方法。
［項目４５］
前記補体介在性疾患または障害が、非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）または発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）である、項目４４に記載の方法。
［項目４６］
前記抗体の投与が血管内溶血及び血管外溶血を阻害する、項目４４または４５に記載の方法。
図面は説明のみを目的としており、限定を目的としていない。
溶血を引き起こすＰＮＨ患者における副経路活性化と、抗ＣＦＤ戦略とを示す概略図である。 抗ＣＦＤ ｍＡｂ阻害の効力を評価するためのインビトロアッセイを示す概略図である。溶血レベルは、放出されたヘモグロビンからの光学密度（ＯＤ）によって測定することができる。ＭＡＣレベルは、終末補体複合体（ＴＣＣ）キットにおいて補体活性化を使用して測定することができる。 ２つの抗ＣＦＤ抗体の存在下における、膜侵襲複合体（ＭＡＣ）形成を測定する終末補体複合体（ＴＣＣ）アッセイの例示的な結果を示す。ＣＦＤ枯渇血清はいかなる副経路活性も示さない。 溶血アッセイを使用したＲＢＣへのＣ３沈着の例示的な最大幾何平均パーセントを示す。抗ＣＦＤ抗体２（１６９Ｃ８）は、抗体のない対照と比較して、抗ＣＦＤ抗体１（ベンチマーク抗ＣＦＤ抗体）と同様にウサギＲＢＣへのＣ３ｂ沈着を阻害する（左）。 ヒトＣＦＤ及びｃｙｎｏ ＣＦＤに対する例示的な抗ＣＦＤ抗体２結合親和性のＢｉａｃｏｒｅセンサーグラムを示す。 ノックインヒトＦｃＲｎマウスにおける経時的な、抗ＣＦＤ抗体２（クローン１６９Ｃ８）の例示的な濃度（μｇ／ｍｌ）を示す。 非ヒト霊長類（ＮＨＰ）における経時的な、抗ＣＦＤ ｍＡｂを注射した動物における総ｈＩｇＧの例示的なレベル（μｇ／ｍｌ）を示す。 ＮＨＰに静脈内（ＩＶ）または皮下（ＳＣ）投与された抗ＣＦＤ抗体における経時的な、例示的なＴＣＣ形成パーセントを示す。 抗ＣＦＤ ｍＡｂを皮下注射した動物における経時的な、総ｈＩｇＧの例示的なレベル（μｇ／ｍｌ）、非ヒト霊長類における経時的な、遊離ＣＦＤの濃度及びＴＣＣ形成パーセントを示す（上段）。抗ＣＦＤ注射後の遊離標的レベル（中段）。抗ＣＦＤ抗体注射後のＣＦＤ阻害の期間（下段）。 矢印で示される複数回の注射を伴うＮＨＰにおける経時的な、例示的な総ｈＩｇＧ（μｇ／ｍｌ）を示す。 矢印で示される複数回の注射を伴うＮＨＰにおける経時的なＴＣＣ形成パーセントを示す。
補体因子Ｄの阻害は副経路活性化を予防し得る。本開示は、部分的には、ＣＦＤの枯渇をもたらす、ＣＦＤ（例えば、ヒトＣＦＤ）に対するｐＨ依存性結合及び／またはＦｃ受容体（例えば、ＦｃＲｎ）に対する変更された（例えば増加した、例えばｐＨ依存性の）結合を驚くべきことに呈する操作された抗体の発見に基づく。本明細書に記載される抗体を使用するＣＦＤ阻害は、血管内及び血管外溶血を阻止する。
補体因子Ｄ
アディプシンとしても知られている補体因子Ｄ（ＣＦＤ）は、補体系の副経路の開始に不可欠なセリンプロテアーゼである。ヒト補体因子Ｄは、シグナルペプチド（ａａ１～２０）と、５残基活性化／プロペプチド（ａａ２１～２５）と、成熟鎖（ａａ２６～２５３）とを含有する２５３アミノ酸前駆体として合成される。成熟ヒト因子Ｄは、チンパンジー因子Ｄと９８％、アカゲザル因子Ｄと９６％、ブタ因子Ｄと８４％、マウス因子Ｄと６６％のａａ配列同一性を共有する。因子Ｄは、単球／マクロファージ、筋肉、坐骨神経、子宮内膜、腎臓、腸を含む複数の組織において発現し、脂肪細胞ではとりわけ高いレベルで発現する。
補体副経路の異常な活性化は、赤血球（ＲＢＣ）の補体介在性破壊を引き起こす場合がある。例えば、赤血球（ＲＢＣ）の表面におけるＣＤ５５／５９欠損は、感受性のＲＢＣに対して終末補体介在性沈着及び破壊を引き起こす。捕捉された酸化ヘモグロビンは、遊離ヘモグロビンを放出する溶血を引き起こし、一酸化窒素枯渇をもたらし得る。腎毒性は、溶血赤血球からの遊離ヘモグロビン鉄及びヘモジデリン沈着に起因する。毒性物質への繰り返しの曝露、血栓症及び壊死は、腎不全をもたらし得る。溶血はまた、腎不全、肺高血圧症及び胆石症を含む合併症を引き起こす場合もある。
抗体
本明細書に記載される抗ＣＦＤ抗体は、副経路における因子Ｂ切断の阻害によって補体因子Ｄ（ＣＦＤ）活性を阻害するように設計されている。この阻害活性は、血管内及び血管外溶血を阻止する。本発明による抗ＣＦＤ抗体は、酸スイッチ半減期延長（ＡＳＨＥ）とＣＦＤ阻害の両方について、ヒト及びカニクイザル（ｃｙｎｏ）に対する種交差反応性を実証する。いくつかの実施形態では、抗ＣＦＤ抗体は、ｐＨ７．４において、ｐＨ５．５よりも高い親和性でＣＦＤと結合するように操作されている。いくつかの実施形態では、ｐＨ７．４における抗体結合は２０ｐＭ未満であるかまたはそれに等しい。いくつかの実施形態では、ＣＦＤは、酸性ｐＨ５．５：ｋｄ＞２０ｎＭ、オフレート＞１０Ｅ－２ｓ－１で放出される。いくつかの実施形態では、抗ＣＦＤ抗体は、ｃｙｎｏにおいておよそ２０日、またはノックインｈｕＦｃＲｎマウスにおいて４５日超の半減期を有する。
本明細書に記載される操作された抗体は、免疫グロブリン、重鎖抗体、軽鎖抗体、ＬＲＲベースの抗体、または抗体様特性を有する他のタンパク質足場、及び、例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’２、Ｆａｂ２、Ｆａｂ３、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｄ、Ｆｖ、Ｆｅｂ、ｓｃＦｖ、ＳＭＩＰ、抗体、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ミニボディ、マキシボディ、タンダブ（ｔａｎｄａｂ）、ＤＶＤ、ＢｉＴｅ、ＴａｎｄＡｂなどを含む当技術分野で公知の他の免疫学的結合部分、またはそれらの任意の組み合わせであり得る。種々のクラスの抗体のサブユニット構造及び三次元配置は、当技術分野で公知である。
抗体は、４つのポリペプチド鎖、例えば２つの重（Ｈ）鎖及び２つの軽（Ｌ）鎖の免疫グロブリン分子であり得る。重鎖は、重鎖可変ドメイン及び重鎖定常ドメインを含み得る。重鎖定常ドメインは、ＣＨ１、ヒンジ、ＣＨ２、ＣＨ３、及び一部の場合ではＣＨ４領域を含み得る。好適な重鎖定常領域は、いかなる免疫グロブリン（例えば、ＩｇＡ、ＩｇＧ、またはＩｇＥ）に由来してもよい。いくつかの実施形態では、好適な重鎖定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、またはＩｇＧ４に由来し得る。特定の実施形態では、好適な重鎖定常領域はＩｇＧ１に由来する。軽鎖は、軽鎖可変ドメイン及び軽鎖定常ドメインを含み得る。軽鎖定常ドメインは、カッパ軽鎖またはラムダ軽鎖のいずれかを含み得る。重鎖の重鎖可変ドメイン及び軽鎖の軽鎖可変ドメインは、典型的には、フレームワーク領域（ＦＲ）と称されるより保存されている領域の間に挿入されている、相補性決定領域（ＣＤＲ）と称される可変性の領域にさらに細分することができる。そのような重鎖及び軽鎖可変ドメインは、それぞれ、アミノ末端からカルボキシル末端に向かって以下の順番で配置されている３つのＣＤＲ及び４つのフレームワーク領域、すなわち、ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４を含むことができ、これらのうちの１つまたは複数は、本明細書に記載されるように操作することができる。
操作された重鎖
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される操作された抗体は、配列番号２のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる重鎖を含み得る。
ＥＶＱＶＱＥＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＧＳＩＴＴＳＹＹＡＷＳＷＩＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＭＧＤＩＡＮＤＧＳＴＹＹＳＰＳＬＥＳＲＴＳＩＳＲＤＴＳＫＮＱＦＳＬＱＬＳＳＶＴＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＬＲＳＬＹＴＤＹＤＰＨＹＹＤＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＫＦＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号２）
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される操作された抗体は、配列番号２７のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる重鎖可変領域を含み得る。
ＥＶＱＶＱＥＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＧＳＩＴＴＳＹＹＡＷＳＷＩＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＭＧＤＩＡＮＤＧＳＴＹＹＳＰＳＬＥＳＲＴＳＩＳＲＤＴＳＫＮＱＦＳＬＱＬＳＳＶＴＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＬＲＳＬＹＴＤＹＤＰＨＹＹＤＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号２７）
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される操作された抗体は、配列番号４のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる重鎖を含み得る。
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＧＳＩＳＴＳＹＹＡＷＳＷＩＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＩＧＤＩＡＮＥＧＳＴＹＹＳＰＳＬＥＳＲＶＴＩＳＲＤＴＳＫＮＱＦＳＬＱＬＳＳＶＴＡＡＤＴＡＶＹＹＣＡＲＬＲＳＬＹＴＤＹＤＰＨＹＹＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＫＦＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号４）
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される操作された抗体は、配列番号３１のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる重鎖を含み得る。
ＱＶＱＶＱＥＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＧＳＩＳＴＳＹＹＡＷＳＷＩＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＭＧＤＩＡＮＤＧＳＴＹＹＳＰＳＬＥＳＲＶＴＩＳＲＤＴＳＫＮＱＦＳＬＱＬＳＳＶＴＡＱＤＴＡＶＹＹＣＡＲＬＲＳＬＹＴＤＹＤＰＨＹＹＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＫＦＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号３１）
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される操作された抗体は、配列番号３３のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる重鎖を含み得る。
ＱＶＱＶＱＥＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＧＳＩＳＴＳＹＹＡＷＳＷＩＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＭＧＤＩＡＮＤＧＳＴＹＹＳＰＳＬＥＳＲＶＴＩＳＲＤＴＳＫＮＱＦＳＬＱＬＳＳＶＴＡＱＤＴＡＶＹＹＣＡＲＬＲＳＬＹＴＤＹＤＰＨＹＹＤＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＫＦＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号３３）
いくつかの実施形態では、操作された抗体は、配列番号２、４、３１または３３に対して少なくとも８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％の配列同一性を有する重鎖アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、操作された抗体は、配列番号２、４、３１または３３と同一の重鎖アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、操作された抗体は、配列番号２、４、３１または３３と比べて、３０、２９、２８、２７、２６、２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、または２つ以下のアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、操作された抗体は、配列番号２、４、３１または３３と比べて、１、４、３０、５０、５６、６９、７０、８９、９０、１２０、２２２、３６４、または３６６位のうちの１つまたは複数に１つまたは複数のアミノ酸置換を有する重鎖アミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される操作された抗体は、配列番号２９のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる重鎖可変領域を含み得る。
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＧＳＩＳＴＳＹＹＡＷＳＷＩＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＩＧＤＩＡＮＥＧＳＴＹＹＳＰＳＬＥＳＲＶＴＩＳＲＤＴＳＫＮＱＦＳＬＱＬＳＳＶＴＡＡＤＴＡＶＹＹＣＡＲＬＲＳＬＹＴＤＹＤＰＨＹＹＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号２９）
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される操作された抗体は、配列番号５のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる重鎖可変領域を含み得る。
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＧＳＩＳＴＳＹＹＡＷＳＷＩＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＩＧＤＩＡＮＥＧＳＴＹＹＳＰＳＬＫＳＲＶＴＩＳＲＤＴＳＫＮＱＦＳＬＱＬＳＳＶＴＡＡＤＴＡＶＹＹＣＡＲＬＲＳＬＹＴＤＹＤＰＨＹＹＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号５）
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される操作された抗体は、配列番号３４のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる重鎖可変領域を含み得る。
ＱＶＱＶＱＥＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＧＳＩＳＴＳＹＹＡＷＳＷＩＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＭＧＤＩＡＮＤＧＳＴＹＹＳＰＳＬＥＳＲＶＴＩＳＲＤＴＳＫＮＱＦＳＬＱＬＳＳＶＴＡＱＤＴＡＶＹＹＣＡＲＬＲＳＬＹＴＤＹＤＰＨＹＹＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号３４）
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される操作された抗体は、配列番号３６のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる重鎖可変領域を含み得る。
ＱＶＱＶＱＥＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＧＳＩＳＴＳＹＹＡＷＳＷＩＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＭＧＤＩＡＮＤＧＳＴＹＹＳＰＳＬＥＳＲＶＴＩＳＲＤＴＳＫＮＱＦＳＬＱＬＳＳＶＴＡＱＤＴＡＶＹＹＣＡＲＬＲＳＬＹＴＤＹＤＰＨＹＹＤＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号３６）
いくつかの実施形態では、操作された抗体は、配列番号５、２７、２９、３４または３６に対して少なくとも８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％の配列同一性を有する重鎖アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、操作された抗体は、配列番号５、２７、２９、３４または３６と同一の重鎖アミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、操作された抗体は、配列番号５、２７、２９、３４または３６に対して少なくとも８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％の配列同一性を有する重鎖アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、操作された抗体は、配列番号５、２７、２９、３４または３６と同一の重鎖アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、操作された抗体は、配列番号５、２７、２９、３４または３６と比べて、３０、２９、２８、２７、２６、２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、または２つ以下のアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、操作された抗体は、配列番号５、２７、２９、３４または３６と比べて、１、４、３０、５０、５６、６９、７０、８９、９０、１２０、または２２２位のうちの１つまたは複数に１つまたは複数のアミノ酸置換を有する重鎖アミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される操作された抗体は、アミノ酸配列ＹＹＡＷＳ（配列番号１２）を含む重鎖ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＤＩＡＮＥＧＳＴＹＹＳＰＳＬＫＳ（配列番号１５）を含む重鎖ＣＤＲ２、及び／またはアミノ酸配列ＬＲＳＬＹＴＤＹＤＰＨＹＹＤＹ（配列番号１４）を含む重鎖ＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される操作された抗体は、アミノ酸配列ＹＹＡＷＳ（配列番号１２）を含む重鎖ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＤＩＡＮＥＧＳＴＹＹＳＰＳＬＥＳ（配列番号２０）を含む重鎖ＣＤＲ２、及び／またはアミノ酸配列ＬＲＳＬＹＴＤＹＤＰＨＹＹＤＹ（配列番号１４）を含む重鎖ＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される操作された抗体は、アミノ酸配列ＹＹＡＷＳ（配列番号１２）を含む重鎖ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＤＩＡＮＤＧＳＴＹＹＳＰＳＬＥＳ（配列番号１３）を含む重鎖ＣＤＲ２、及び／またはアミノ酸配列ＬＲＳＬＹＴＤＹＤＰＨＹＹＤＹ（配列番号１４）を含む重鎖ＣＤＲ３を含む。
当業者によって理解され得るように、任意のそのような重鎖ＣＤＲ配列は、例えば分子生物学の技法によって、本明細書に開示されるかまたはそうでなければ当技術分野で公知の任意のフォーマットの抗体または結合分子に存在し得るような、本明細書に開示されるかまたはそうでなければ当技術分野で公知の任意のフレームワーク領域、ＣＤＲ、もしくは定常ドメイン、またはそれらの一部を含む、本明細書において提供されるかまたはそうでなければ当技術分野で公知の任意の他の抗体配列またはドメインと容易に組み合わせることができる。
操作された重鎖定常ドメイン
本明細書に記載される様々な操作された抗体において、重鎖定常ドメインは、いかなるクラス（またはサブクラス）のものであってもよい。本明細書に記載される様々な操作された抗体において、重鎖定常ドメインは、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及びＩｇＡ２などのサブクラスを含む、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、またはＩｇＥのうちの１つまたは複数のいずれかのアミノ酸配列を含み得る。様々な場合において、本明細書に記載される操作された抗体の定常ドメインは、免疫グロブリン重鎖定常ドメインの２つ以上のクラス（またはサブクラス）の混合物を含み得る。例えば、操作された抗体は、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、またはＩｇＥクラスの定常ドメインから選択される免疫グロブリン定常ドメインの配列を有する定常ドメインの第１の部分と、第１のものとは異なる、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、またはＩｇＥクラスの定常ドメインから選択される免疫グロブリン定常ドメインの配列を有する定常ドメインの第２の部分とを含み得る。一部の場合では、本明細書に記載される操作された抗体の定常ドメインは、定常ドメインの特定のクラスの２つ以上のサブクラスの混合物、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４サブクラスの定常ドメインから選択される免疫グロブリン定常ドメインの配列を有する定常ドメインの第１の部分と、第１のものとは異なる、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４サブクラスの定常ドメインから選択される免疫グロブリン定常ドメインの配列を有する定常ドメインの第２の部分との混合物を含み得る。いくつかの特定の実施形態では、定常ドメインは、ＩｇＧ２定常ドメインの全部または一部とＩｇＧ４定常ドメインの全部または一部とを含む。
一部の場合では、操作された抗体は、１つまたは複数のＦｃ受容体（例えば、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩＡ、ＦｃγＲＩＩＢ、ＦｃγＲＩＩＩＡ、ＦｃγＲＩＩＩＢ、ＦｃγＲＩＶ、またはＦｃＲｎ受容体）に対する（参照定常領域と比較して）変更された結合を呈する抗体定常領域、Ｆｃ領域またはＦｃ断片を含む。いくつかの実施形態では、定常領域、Ｆｃ領域またはＦｃ断片は、参照定常領域、Ｆｃ領域またはＦｃ断片と比べて変更された様式で（例えば、ｐＨ感受性の様式で（例えば、ｐＨ感受性がより高くなったかまたはより低くなった様式で）及び／または減少もしくは増加した結合で）標的（例えば、ＦｃＲｎ受容体）に結合するように操作されている。いくつかの実施形態では、操作された抗体は、１つまたは複数のＦｃγ受容体（例えば、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩＡ、ＦｃγＲＩＩＢ、ＦｃγＲＩＩＩＡ、ＦｃγＲＩＩＩＢ、またはＦｃγＲＩＶ）に対する（参照定常領域と比較して）減少した結合を呈する抗体定常領域、Ｆｃ領域またはＦｃ断片を含む。いくつかの実施形態では、操作された抗体は、血清ｐＨ及び／または細胞内ｐＨにおいて、ＦｃＲｎ受容体に対する（参照定常領域と比較して）増加した結合を呈する抗体定常領域、Ｆｃ領域またはＦｃ断片を含む。
例えば、操作された抗体は、アミノ酸残基２５１～２５６、２８５～２９０、３０８～３１４、３８５～３８９、及び４２８～４３６（Ｋａｂａｔナンバリング（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，ＮＩＨ））のうちの１つまたは複数のアミノ酸付加、欠失、または置換を含むように操作されたＩｇＧ抗体の定常領域、Ｆｃ領域またはＦｃ断片を含み得る。理論に拘束されることを望むものではないが、これらの定常領域、Ｆｃ領域、またはＦｃ断片アミノ酸のうちの１つまたは複数は、Ｆｃ受容体、例えばＦｃＲｎとの相互作用を媒介すると考えられている。いくつかの実施形態では、これらの開示されるアミノ酸のうちの１つまたは複数は、ヒスチジン、アルギニン、リジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、トレオニン、アスパラギン、またはグルタミンで置換されている。いくつかの実施形態では、非ヒスチジン残基はヒスチジン残基で置換されている。いくつかの実施形態では、ヒスチジン残基は非ヒスチジン残基で置換されている。
いくつかの実施形態では、操作された抗体は、３０８、３０９、３１１、３１２、及び３１４位のうちの１つまたは複数にアミノ酸修飾を有する、より具体的には、３０８、３０９、３１１、３１２及び３１４位のうちの１つまたは複数に、それぞれトレオニン、プロリン、セリン、アスパラギン酸及びロイシンでの置換を有するＩｇＧ抗体の定常領域、Ｆｃ領域またはＦｃ断片を含む。いくつかの実施形態では、３０８、３０９、及び３１１位のうちの１つまたは複数の残基は、それぞれイソロイシン、プロリン、及びグルタミン酸で置換されている。さらに他の実施形態では、３０８、３０９、３１１、３１２、及び３１４位のうちの１つまたは複数の残基は、それぞれトレオニン、プロリン、セリン、アスパラギン酸、及びロイシンで置換されている。
いくつかの実施形態では、操作された抗体は、２５１、２５２、２５４、２５５、及び２５６位のうちの１つまたは複数にアミノ酸修飾を有する、より具体的には、これらの位置のうちの１つまたは複数に置換を有するＩｇＧ抗体の定常領域、Ｆｃ領域またはＦｃ断片を含む。いくつかの実施形態では、残基２５１はロイシンもしくはアルギニンで置換されている、残基２５２はロイシン、チロシン、フェニルアラニン、セリン、トリプトファンもしくはトレオニンで置換されている、残基２５４はトレオニンもしくはセリンで置換されている、残基２５５はロイシン、グリシン、イソロイシンもしくはアルギニンで置換されている、及び／または残基２５６はセリン、フェニルアラニン、アルギニン、グルタミン、グルタミン酸、アスパラギン酸、アラニン、アスパラギンもしくはトレオニンで置換されている。いくつかの実施形態では、残基２５１はロイシンで置換されている、残基２５２はチロシンもしくはロイシンで置換されている、残基２５４はトレオニンもしくはセリンで置換されている、及び／または残基２５５はアルギニンで置換されている。さらに他の実施形態では、残基２５２はフェニルアラニンで置換されている、及び／または残基２５６はアスパラギン酸で置換されている。いくつかの実施形態では、残基２５１はロイシンで置換されている、残基２５２はチロシンで置換されている、残基２５４はトレオニンもしくはセリンで置換されている、及び／または残基２５５はアルギニンで置換されている。
いくつかの実施形態では、操作された抗体は、４２８、４３３、４３４、４３５、及び４３６位のうちの１つまたは複数にアミノ酸修飾を有する、より具体的には、これらの位置のうちの１つまたは複数に置換を有するＩｇＧ抗体の定常領域、Ｆｃ領域またはＦｃ断片を含む。いくつかの実施形態では、残基４２８はメチオニン、トレオニン、ロイシン、フェニルアラニン、もしくはセリンで置換されている、残基４３３はリジン、アルギニン、セリン、イソロイシン、プロリン、グルタミン、もしくはヒスチジンで置換されている、残基４３４はフェニルアラニン、チロシン、もしくはヒスチジンで置換されている、残基４３５はチロシンで置換されている、及び／または残基４３６はヒスチジン、アスパラギン、アルギニン、トレオニン、リジン、メチオニン、もしくはトレオニンで置換されている。いくつかの実施形態では、４３３、４３４、４３５、及び４３６位のうちの１つまたは複数の残基は、それぞれリジン、フェニルアラニン、チロシン、及びヒスチジンで置換されている。いくつかの実施形態では、残基４２８はメチオニンで置換されている、及び／または残基４３４はチロシンで置換されている。
いくつかの実施形態では、操作された抗体は、３８５、３８６、３８７、及び３８９位のうちの１つまたは複数にアミノ酸修飾を有する、より具体的には、これらの位置のうちの１つまたは複数に置換を有するＩｇＧ抗体の定常領域、Ｆｃ領域またはＦｃ断片を含む。いくつかの実施形態では、残基３８５はアルギニン、アスパラギン酸、セリン、トレオニン、ヒスチジン、リジン、もしくはアラニンで置換されている、残基３８６はトレオニン、プロリン、アスパラギン酸、セリン、リジン、アルギニン、イソロイシン、もしくはメチオニンで置換されている、残基３８７はアルギニン、ヒスチジン、セリン、トレオニン、アラニン、もしくはプロリンで置換されている、及び／または残基３８９はプロリンもしくはセリンで置換されている。いくつかの実施形態では、３８５、３８６、３８７、及び３８９位のうちの１つまたは複数の残基は、それぞれアルギニン、トレオニン、アルギニン、及びプロリンで置換されている。いくつかの実施形態では、３８５、３８６、及び３８９位のうちの１つまたは複数の残基は、それぞれアスパラギン酸、プロリン、及びセリンで置換されている。
いくつかの実施形態では、操作された抗体は、以下の置換のうちの１つまたは複数、すなわち、残基２５１にロイシン、残基２５２にチロシンもしくはロイシン、残基２５４にトレオニンもしくはセリン、残基２５５にアルギニン、残基３０８にトレオニン、残基３０９にプロリン、残基３１１にセリン、残基３１２にアスパラギン酸、残基３１４にロイシン、残基３８５にアルギニン、残基３８６にトレオニン、残基３８７にアルギニン、残基３８９にプロリン、残基４２８にメチオニン、残基４３３にリジン、残基４３４にフェニルアラニンもしくはチロシン、４３５位にチロシン、及び／または４３６位にチロシンを有するＩｇＧ抗体の定常領域、Ｆｃ領域またはＦｃ断片を含む。定常領域、Ｆｃ領域またはＦｃ断片に含まれ得る追加のアミノ酸置換としては、例えば、米国特許第６，２７７，３７５号、同第８，０１２，４７６号、及び同第８，１６３，８８１号に記載されているものが挙げられる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される操作された抗体は、例えば、ＰＣＴ公開番号ＷＯ９４／２８０２７及びＷＯ９８／４７５３１、ならびにＸｕ ｅｔ ａｌ．（２０００）Ｃｅｌｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２００：１６－２６に記載されているＡｌａ－Ａｌａ変異を含む重鎖定常ドメインを含む。したがって、いくつかの実施形態では、重鎖定常領域内にＡｌａ－Ａｌａ変異を含む１つまたは複数の変異を有する操作された抗体は、低下したエフェクター機能を有するかまたはエフェクター機能を有しない。これらの実施形態によれば、本明細書に記載される操作された抗体の定常領域は、２３４位におけるアラニンへの置換及び／または２３５位におけるアラニンへの変異（ＥＵナンバリング）を含み得る。
当業者によって理解され得るように、任意のそのような重鎖定常ドメイン配列は、例えば分子生物学の技法によって、本明細書に開示されるかまたはそうでなければ当技術分野で公知の任意のフォーマットの抗体または結合分子に存在し得るような、本明細書に開示されるかまたはそうでなければ当技術分野で公知の任意のフレームワーク領域、ＣＤＲ、もしくは定常ドメイン、またはそれらの一部を含む、本明細書において提供されるかまたはそうでなければ当技術分野で公知の任意の他の抗体配列またはドメインと容易に組み合わせることができる。
操作された軽鎖
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される操作された抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる軽鎖を含み得る。
ＳＳＡＬＴＱＰＳＡＬＳＶＴＫＧＱＴＡＫＩＴＣＱＧＤＬＬＰＲＨＹＡＨＷＹＱＱＫＴＧＱＡＰＫＬＩＶＹＤＤＤＩＲＰＳＧＩＰＥＲＦＳＧＳＮＳＧＧＶＡＴＬＴＩＡＧＡＱＡＥＤＥＡＤＹＨＣＱＳＡＤＳＮＤＤＡＶＦＧＧＧＴＨＬＴＶＬＳＱＰＫＡＡＰＳＶＴＬＦＰＰＳＳＥＥＬＱＡＮＫＡＴＬＶＣＬＩＳＤＦＹＰＧＡＶＴＶＡＷＫＡＤＳＳＰＶＫＡＧＶＥＴＴＴＰＳＫＱＳＮＮＫＹＡＡＳＳＹＬＳＬＴＰＥＱＷＫＳＨＲＳＹＳＣＱＶＴＨＥＧＳＴＶＥＫＴＶＡＰＴＥＣＳ（配列番号１）
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される操作された抗体は、配列番号３のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる軽鎖を含み得る。
ＳＹＥＬＴＱＰＰＡＬＳＶＳＰＧＱＴＡＲＩＴＣＱＧＤＬＬＰＲＨＹＡＨＷＹＱＱＫＴＧＱＡＰＫＬＶＩＹＤＤＤＩＲＰＳＧＩＰＥＲＦＳＧＳＳＳＧＴＭＡＴＬＴＩＳＧＡＱＡＥＤＥＡＤＹＨＣＱＳＡＤＳＮＤＤＡＶＦＧＧＧＴＱＬＴＶＬＧＱＰＫＡＡＰＳＶＴＬＦＰＰＳＳＥＥＬＱＡＮＫＡＴＬＶＣＬＩＳＤＦＹＰＧＡＶＴＶＡＷＫＡＤＳＳＰＶＫＡＧＶＥＴＴＴＰＳＫＱＳＮＮＫＹＡＡＳＳＹＬＳＬＴＰＥＱＷＫＳＨＲＳＹＳＣＱＶＴＨＥＧＳＴＶＥＫＴＶＡＰＴＥＣＳ（配列番号３）
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される操作された抗体は、配列番号３０のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる軽鎖を含み得る。
ＳＳＡＬＴＱＰＰＡＬＳＶＳＫＧＱＴＡＲＩＴＣＱＧＮＬＬＰＲＨＹＡＨＷＹＱＱＫＴＧＱＡＰＫＬＩＶＹＤＤＮＩＲＰＳＧＩＰＥＲＦＳＧＳＮＳＧＧＶＡＴＬＴＩＳＧＡＱＡＥＤＥＡＤＹＨＣＱＳＡＤＳＮＤＤＡＶＦＧＧＧＴＱＬＴＶＬＧＱＰＫＡＡＰＳＶＴＬＦＰＰＳＳＥＥＬＱＡＮＫＡＴＬＶＣＬＩＳＤＦＹＰＧＡＶＴＶＡＷＫＡＤＳＳＰＶＫＡＧＶＥＴＴＴＰＳＫＱＳＮＮＫＹＡＡＳＳＹＬＳＬＴＰＥＱＷＫＳＨＲＳＹＳＣＱＶＴＨＥＧＳＴＶＥＫＴＶＡＰＴＥＣＳ（配列番号３０）
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される操作された抗体は、配列番号３２のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる軽鎖を含み得る。
ＳＳＡＬＴＱＰＳＡＬＳＶＳＫＧＱＴＡＲＩＴＣＱＧＮＬＬＰＲＨＹＡＨＷＹＱＱＫＴＧＱＡＰＫＬＩＶＹＤＤＮＩＲＰＳＧＩＰＥＲＦＳＧＳＮＳＧＧＶＡＴＬＴＩＳＧＡＱＡＥＤＥＡＤＹＨＣＱＳＡＤＳＮＤＤＡＶＦＧＧＧＴＨＬＴＶＬＧＱＰＫＡＡＰＳＶＴＬＦＰＰＳＳＥＥＬＱＡＮＫＡＴＬＶＣＬＩＳＤＦＹＰＧＡＶＴＶＡＷＫＡＤＳＳＰＶＫＡＧＶＥＴＴＴＰＳＫＱＳＮＮＫＹＡＡＳＳＹＬＳＬＴＰＥＱＷＫＳＨＲＳＹＳＣＱＶＴＨＥＧＳＴＶＥＫＴＶＡＰＴＥＣＳ（配列番号３２）
いくつかの実施形態では、操作された抗体は、配列番号１、３、３０または３２に対して少なくとも８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％の配列同一性を有する軽鎖アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、操作された抗体は、配列番号１、３、３０または３２と同一の軽鎖アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、操作された抗体は、配列番号１、３、３０または３２と比べて、３０、２９、２８、２７、２６、２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、または２つ以下のアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、操作された抗体は、配列番号１、３、３０または３２と比べて、１、２、３、４、８、１３、１４、１９、４６、４７、６５、６８、６９、７５、１０３、１０８位のうちの１つまたは複数に１つまたは複数のアミノ酸置換を有する軽鎖アミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される操作された抗体は、配列番号２６のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる軽鎖可変領域を含み得る。
ＳＳＡＬＴＱＰＳＡＬＳＶＴＫＧＱＴＡＫＩＴＣＱＧＤＬＬＰＲＨＹＡＨＷＹＱＱＫＴＧＱＡＰＫＬＩＶＹＤＤＤＩＲＰＳＧＩＰＥＲＦＳＧＳＮＳＧＧＶＡＴＬＴＩＡＧＡＱＡＥＤＥＡＤＹＨＣＱＳＡＤＳＮＤＤＡＶＦＧＧＧＴＨＬＴＶＬＳＱＰＫＡＡＰＳＶＴＬＦＰＰＳＳ（配列番号２６）
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される操作された抗体は、配列番号２８のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる軽鎖可変領域を含み得る。
ＳＹＥＬＴＱＰＰＡＬＳＶＳＰＧＱＴＡＲＩＴＣＱＧＤＬＬＰＲＨＹＡＨＷＹＱＱＫＴＧＱＡＰＫＬＶＩＹＤＤＤＩＲＰＳＧＩＰＥＲＦＳＧＳＳＳＧＴＭＡＴＬＴＩＳＧＡＱＡＥＤＥＡＤＹＨＣＱＳＡＤＳＮＤＤＡＶＦＧＧＧＴＱＬＴＶＬＧＱＰＫＡＡＰＳＶＴＬ（配列番号２８）
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される操作された抗体は、配列番号６のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる軽鎖可変領域を含み得る。
ＳＹＥＬＴＱＰＰＡＬＳＶＳＰＧＱＴＡＲＩＴＣＱＧＮＬＬＰＲＨＹＡＨＷＹＱＱＫＴＧＱＡＰＫＬＶＩＹＤＤＮＩＲＰＳＧＩＰＥＲＦＳＧＳＳＳＧＴＴＡＴＬＴＩＳＧＡＱＡＥＤＥＡＤＹＨＣＱＳＡＳＳＮＤＤＡＶＦＧＧＧＴＱＬＴＶＬ（配列番号６）
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される操作された抗体は、配列番号８のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる軽鎖可変領域を含み得る。
ＳＹＥＬＴＱＰＰＡＬＳＶＳＰＧＱＴＡＲＩＴＣＱＧＮＬＬＰＲＨＹＡＨＷＹＱＱＫＴＧＱＡＰＫＬＶＩＹＤＤＮＩＲＰＳＧＩＰＥＲＦＳＧＳＳＳＧＴＴＡＴＬＴＩＳＧＡＱＡＥＤＥＡＤＹＨＣＱＳＡＤＬＮＤＤＡＶＦＧＧＧＴＱＬＴＶＬ（配列番号８）
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される操作された抗体は、配列番号３５のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる軽鎖可変領域を含み得る。
ＳＳＡＬＴＱＰＰＡＬＳＶＳＫＧＱＴＡＲＩＴＣＱＧＮＬＬＰＲＨＹＡＨＷＹＱＱＫＴＧＱＡＰＫＬＩＶＹＤＤＮＩＲＰＳＧＩＰＥＲＦＳＧＳＮＳＧＧＶＡＴＬＴＩＳＧＡＱＡＥＤＥＡＤＹＨＣＱＳＡＤＳＮＤＤＡＶＦＧＧＧＴＱＬＴＶＬ（配列番号３５）
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される操作された抗体は、配列番号３７のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる軽鎖可変領域を含み得る。
ＳＳＡＬＴＱＰＳＡＬＳＶＳＫＧＱＴＡＲＩＴＣＱＧＮＬＬＰＲＨＹＡＨＷＹＱＱＫＴＧＱＡＰＫＬＩＶＹＤＤＮＩＲＰＳＧＩＰＥＲＦＳＧＳＮＳＧＧＶＡＴＬＴＩＳＧＡＱＡＥＤＥＡＤＹＨＣＱＳＡＤＳＮＤＤＡＶＦＧＧＧＴＨＬＴＶＬ（配列番号３７）
いくつかの実施形態では、操作された抗体は、配列番号６、８、２６、２８、３５または３７に対して少なくとも８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、操作された抗体は、配列番号６、８、２６、２８、３５または３７と同一の軽鎖可変領域アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、操作された抗体は、配列番号６、８、２６、２８、３５または３７と比べて、３０、２９、２８、２７、２６、２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、または２つ以下のアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、操作された抗体は、配列番号６、８、２６、２８、３５または３７と比べて、１、２、３、４、８、１３、１４、１９、４６、４７、６５、６８、６９、７５、１０３、１０８位のうちの１つまたは複数に１つまたは複数のアミノ酸置換を有する軽鎖可変領域アミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される操作された抗体は、アミノ酸配列ＱＧＮＬＬＰＲＨＹＡＨ（配列番号１６）を含む軽鎖ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＤＤＮＩＲＰＳ（配列番号１７）を含む軽鎖ＣＤＲ２、及び／またはアミノ酸配列ＱＳＡＳＳＮＤＤＡＶ（配列番号１８）を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される操作された抗体は、アミノ酸配列ＱＧＮＬＬＰＲＨＹＡＨ（配列番号１６）を含む軽鎖ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＤＤＮＩＲＰＳ（配列番号１７）を含む軽鎖ＣＤＲ２、及び／またはアミノ酸配列ＱＳＡＤＬＮＤＤＡＶ（配列番号１９）を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される操作された抗体は、アミノ酸配列ＱＧＤＬＬＰＲＨＹＡＨ（配列番号９）を含む軽鎖ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＤＤＤＩＲＰＳ（配列番号１０）を含む軽鎖ＣＤＲ２、及び／またはアミノ酸配列ＱＳＡＤＳＮＤＤＡＶ（配列番号１１）を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される操作された抗体は、アミノ酸配列ＱＧＮＬＬＰＲＨＹＡＨ（配列番号１６）を含む軽鎖ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＤＤＮＩＲＰＳ（配列番号１７）を含む軽鎖ＣＤＲ２、及び／またはアミノ酸配列ＱＳＡＤＳＮＤＤＡＶ（配列番号１１）を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む。
当業者によって理解され得るように、任意のそのような軽鎖ＣＤＲ配列は、例えば分子生物学の技法によって、本明細書に開示されるかまたはそうでなければ当技術分野で公知の任意のフォーマットの抗体または結合分子に存在し得るような、本明細書に開示されるかまたはそうでなければ当技術分野で公知の任意のフレームワーク領域、ＣＤＲ、もしくは定常ドメイン、またはそれらの一部を含む、本明細書において提供されるかまたはそうでなければ当技術分野で公知の任意の他の抗体配列またはドメインと容易に組み合わせることができる。
操作された軽鎖定常ドメイン
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される操作された抗体は、任意の軽鎖定常ドメイン配列、例えば、当業者に公知の軽鎖の定常配列を含む軽鎖を含む。当業者であれば認識し得るように、軽鎖定常ドメインは、カッパ軽鎖定常ドメインまたはラムダ軽鎖定常ドメインであり得る。ある特定の実施形態では、本明細書に開示される軽鎖の定常ドメインはカッパ軽鎖定常ドメインである。
様々な場合において、本明細書に記載される操作された抗体は、配列番号４３４のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる軽鎖定常ドメインを含む。当業者によって理解され得るように、任意のそのような軽鎖定常ドメイン配列は、例えば分子生物学の技法によって、本明細書に開示されるかまたはそうでなければ当技術分野で公知の任意のフォーマットの抗体または結合分子に存在し得るような、本明細書に開示されるかまたはそうでなければ当技術分野で公知の任意のフレームワーク領域、ＣＤＲ、もしくは定常ドメイン、またはそれらの一部を含む、本明細書において提供されるかまたはそうでなければ当技術分野で公知の任意の他の抗体配列またはドメインと容易に組み合わせることができる。
例示的な操作された抗体
操作された抗体は、本明細書に記載される様々な重鎖及び軽鎖を含み得る。いくつかの実施形態では、操作された抗体は、２つの重鎖及び軽鎖を含み得る。様々な場合において、本開示は、本明細書に開示される少なくとも１つの重鎖及び／または軽鎖、本明細書に開示される少なくとも１つの重鎖及び／または軽鎖フレームワークドメイン、本明細書に開示される少なくとも１つの重鎖及び／または軽鎖ＣＤＲドメイン、及び／または本明細書に開示される任意の重鎖及び／または軽鎖定常ドメインを含む抗体を包含する。
様々な場合において、本明細書に開示される操作された抗体は、ホモ二量体モノクローナル抗体である。様々な場合において、本明細書に開示される操作された抗体は、ヘテロ二量体抗体である。様々な場合において、操作された抗体は、例えば、典型的な抗体もしくはダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ミニボディ、マキシボディ、タンダブ、ＤＶＤ、ＢｉＴｅ、ｓｃＦｖ、ＴａｎｄＡｂ、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ２、Ｆａｂ３、Ｆ（ａｂ’）２など、またはそれらの任意の組み合わせである。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される操作された単離された抗体は、配列番号６、８、２６、２８、３５または３７のいずれか１つのアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の相同性または同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる少なくとも１つの軽鎖可変ドメインを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される操作された単離された抗体は、配列番号５、２７、２９、３４または３６のいずれか１つのアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の相同性または同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる少なくとも１つの重鎖可変ドメインを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される操作された単離された抗体は、アミノ酸配列ＹＹＡＷＳ（配列番号１２）を含む重鎖ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＤＩＡＮＥＧＳＴＹＹＳＰＳＬＫＳ（配列番号１５）を含む重鎖ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＬＲＳＬＹＴＤＹＤＰＨＹＹＤＹ（配列番号１４）を含む重鎖ＣＤＲ３、アミノ酸配列ＱＧＮＬＬＰＲＨＹＡＨ（配列番号１６）を含む軽鎖ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＤＤＮＩＲＰＳ（配列番号１７）を含む軽鎖ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＳＡＳＳＮＤＤＡＶ（配列番号１８）を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、単離された抗体は、配列番号５と同一の重鎖可変領域アミノ酸配列、及び配列番号６と同一の軽鎖可変領域アミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される操作された単離された抗体は、アミノ酸配列ＹＹＡＷＳ（配列番号１２）を含む重鎖ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＤＩＡＮＥＧＳＴＹＹＳＰＳＬＫＳ（配列番号１５）を含む重鎖ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＬＲＳＬＹＴＤＹＤＰＨＹＹＤＹ（配列番号１４）を含む重鎖ＣＤＲ３、アミノ酸配列ＱＧＮＬＬＰＲＨＹＡＨ（配列番号１６）を含む軽鎖ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＤＤＮＩＲＰＳ（配列番号１７）を含む軽鎖ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＳＡＤＬＮＤＤＡＶ（配列番号１９）を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、単離された抗体は、配列番号５と同一の重鎖可変領域アミノ酸配列、及び配列番号８と同一の軽鎖可変領域アミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される操作された単離された抗体は、アミノ酸配列ＹＹＡＷＳ（配列番号１２）を含む重鎖ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＤＩＡＮＥＧＳＴＹＹＳＰＳＬＫＳ（配列番号１５）を含む重鎖ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＬＲＳＬＹＴＤＹＤＰＨＹＹＤＹ（配列番号１４）を含む重鎖ＣＤＲ３、アミノ酸配列ＱＧＮＬＬＰＲＨＹＡＨ（配列番号１６）を含む軽鎖ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＤＤＮＩＲＰＳ（配列番号１７）を含む軽鎖ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＳＡＤＬＮＤＤＡＶ（配列番号１９）を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、単離された抗体は、配列番号２９と同一の重鎖可変領域アミノ酸配列、及び配列番号２８と同一の軽鎖可変領域アミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される操作された単離された抗体は、アミノ酸配列ＹＹＡＷＳ（配列番号１２）を含む重鎖ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＤＩＡＮＤＧＳＴＹＹＳＰＳＬＥＳ（配列番号１３）を含む重鎖ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＬＲＳＬＹＴＤＹＤＰＨＹＹＤＹ（配列番号１４）を含む重鎖ＣＤＲ３、アミノ酸配列ＱＧＤＬＬＰＲＨＹＡＨ（配列番号９）を含む軽鎖ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＤＤＤＩＲＰＳ（配列番号１０）を含む軽鎖ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＳＡＤＳＮＤＤＡＶ（配列番号１１）を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、単離された抗体は、配列番号２７と同一の重鎖可変領域アミノ酸配列、及び配列番号２６と同一の軽鎖可変領域アミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される操作された単離された抗体は、アミノ酸配列ＹＹＡＷＳ（配列番号１２）を含む重鎖ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＤＩＡＮＤＧＳＴＹＹＳＰＳＬＥＳ（配列番号１３）を含む重鎖ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＬＲＳＬＹＴＤＹＤＰＨＹＹＤＹ（配列番号１４）を含む重鎖ＣＤＲ３、アミノ酸配列ＱＧＮＬＬＰＲＨＹＡＨ（配列番号１６）を含む軽鎖ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＤＤＮＩＲＰＳ（配列番号１７）を含む軽鎖ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＳＡＤＳＮＤＤＡＶ（配列番号１１）を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、単離された抗体は、配列番号３４と同一の重鎖可変領域アミノ酸配列、及び配列番号３５と同一の軽鎖可変領域アミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、単離された抗体は、配列番号３６と同一の重鎖可変領域アミノ酸配列、及び配列番号３７と同一の軽鎖可変領域アミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、軽鎖及び重鎖はシグナルペプチドを含む。いくつかの実施形態では、シグナルペプチドは、アミノ酸配列ＭＧＷＳＣＩＩＬＦＬＶＡＴＡＴＧＶＨＳ（配列番号２１）、ＭＡＷＴＰＬＬＬＰＬＬＴＦＣＴＶＳＥＡ（配列番号３８）またはＭＫＨＬＷＦＦＬＬＬＶＡＡＰＲＷＶＬＳ（配列番号３９）に対して少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の相同性または同一性を有するアミノ酸配列を含む。
操作された融合タンパク質
いくつかの実施形態では、本開示は、（ｉ）本明細書に記載される１つまたは複数の抗原結合領域（例えば、免疫グロブリン、重鎖抗体、軽鎖抗体、ＬＲＲベースの抗体、または抗体様特性を有する他のタンパク質足場の抗原結合領域、及び、例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’２、Ｆａｂ２、Ｆａｂ３、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｄ、Ｆｖ、Ｆｅｂ、ｓｃＦｖ、ＳＭＩＰ、抗体、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ミニボディ、マキシボディ、タンダブ、ＤＶＤ、ＢｉＴｅ、ＴａｎｄＡｂなどを含む当技術分野で公知の他の抗原結合部分）、例えば、本明細書に記載される１つもしくは複数の可変ドメイン、またはその一部（例えば、本明細書に記載される１つまたは複数のＣＤＲ）と、（ｉｉ）１つまたは複数の追加のポリペプチドとを含む融合タンパク質を提供する。例えば、アルブミンは、ＦｃＲｎとの相互作用によって媒介されるｐＨ依存性のリサイクルによって分解から保護される豊富な血清タンパク質である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される１つもしくは複数の可変ドメインもしくは操作された抗体、またはその一部（例えば、本明細書に記載される１つまたは複数のＣＤＲ）は、アルブミン、その一部（例えばＦｃＲｎに結合するアルブミンの一部）、及び／または向上した親和性でＦｃＲｎに結合するアルブミンの操作されたバリアントと融合する。他の場合では、本明細書に記載される１つもしくは複数の可変ドメインもしくは操作された抗体、またはその一部（例えば、本明細書に記載される１つまたは複数のＣＤＲ）は、ポリペプチドと融合し、このポリペプチドはアルブミンに結合して融合タンパク質－アルブミン複合体を形成し、この複合体はＦｃＲｎに結合することができる。いくつかの実施形態では、アルブミンに結合するポリペプチドは、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）である。アルブミンまたはその一部は、アルブミンまたはその一部のＦｃＲｎに対する結合を改変することができる１つまたは複数のアミノ酸の変異を含み得る。そのような変異は、当技術分野で公知である（例えば、Ａｎｄｅｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ３：６１０ ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｏｃｍｍｓ１６０７（２０１２）を参照のこと）。
他の場合では、本明細書に記載される１つもしくは複数の可変ドメインもしくは操作された抗体、またはその一部（例えば、本明細書に記載される１つまたは複数のＣＤＲ）は、トランスフェリンと融合する。トランスフェリンは、トランスフェリン受容体に結合することによってリサイクルされる（例えば、Ｗｉｄｅｒａ ｅｔ ａｌ．，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．５５：１４３９－６６（２００３）を参照のこと）。
いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載される１つもしくは複数の可変ドメインもしくは操作された抗体、またはその一部と、ＦｃＲｎに結合する１つまたは複数の追加のポリペプチド及び／またはｓｃＦｖとを含む融合タンパク質を提供する。
ヌクレオチド配列
本開示は、本明細書に開示される、１つまたは複数の重鎖、重鎖可変ドメイン、重鎖フレームワーク領域、重鎖ＣＤＲ、重鎖定常ドメイン、軽鎖、軽鎖可変ドメイン、軽鎖フレームワーク領域、軽鎖ＣＤＲ、軽鎖定常ドメイン、または他の免疫グロブリン様配列、抗体、もしくは結合分子をコードするヌクレオチド配列を含む。様々な場合において、そのようなヌクレオチド配列は、ベクターに存在してもよい。様々な場合において、そのようなヌクレオチドは、細胞、例えば処置を必要とする対象の細胞または抗体の産生のための細胞、例えば抗体の産生のための哺乳動物細胞のゲノムに存在してもよい。
ＰＥＧ化
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される操作された抗体は、モノまたはポリ（例えば２～４つの）ＰＥＧ部分を含むようにＰＥＧ化することができる。そのようなＰＥＧ化抗体は、非ＰＥＧ化参照抗体、例えば、同じアミノ酸配列を有するが、ＰＥＧ化が異なるか、ＰＥＧ化の量が異なるか、またはＰＥＧ化されていない抗体と比較して増加した半減期を示し得る。
ＰＥＧ化は、当技術分野で公知の任意の好適な反応によって行うことができる。ＰＥＧ化タンパク質を調製するための方法は、概して、（ａ）ポリペプチドをポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧの反応性エステルまたはアルデヒド誘導体）と、ポリペプチドが１つまたは複数のＰＥＧ基に結合するようになる条件下で反応させることと、（ｂ）反応生成物（複数可）を取得することとを含み得る。概して、反応のための条件は、公知のパラメータ及び所望の結果に基づいて個別的に決定することができる。
当業者に利用可能ないくつかのＰＥＧ結合方法が存在する。例えば、本明細書に記載される多重特異性結合分子をＰＥＧ化するステップは、反応性ポリエチレングリコール分子とのアシル化反応またはアルキル化反応を介して行うことができる。
操作された抗体とＣＦＤ及び／またはＦｃ受容体とのｐＨ依存性結合
本明細書に記載される操作された抗体は、ＣＦＤに対する親和性（例えば、本明細書に記載される１つまたは複数の可変ドメインによって媒介される）、及び／またはＦｃＲｎに対する変更された（例えば増加した、例えばｐＨ依存性の）親和性（例えば、本明細書に記載される１つまたは複数の定常ドメインによって媒介される）において、ｐＨ依存性または増強したｐＨ依存性を呈する。例えば、いくつかの実施形態では、ＣＦＤと結合することができる抗体、またはＣＦＤと結合することができる可変ドメインは、血清ｐＨ（例えば、中性ｐＨまたは７．４よりも高いｐＨ）において、区画（例えばエンドソーム）ｐＨ（例えば、酸性ｐＨまたはｐＨ６．０に等しいかもしくはそれ未満のｐＨ）におけるよりも高い親和性でＣＦＤと結合する。ＣＦＤがｐＨ依存性ＣＦＤ結合を有する抗体によって結合される様々な場合において、ｐＨの血清ｐＨから区画ｐＨへの（例えば、血清からエンドソームへの）移行は、区画ｐＨにおける、及び／または特定の区画、例えばエンドソーム中でのＣＦＤと抗体との分離（すなわち、「結合解除」）を容易にする。様々な場合において、そのようなｐＨ依存性結合は、抗体リサイクル及び／またはＣＦＤ分解を媒介し得る。特定の場合では、血清ｐＨから区画ｐＨへの（例えば、血清からエンドソームへの）移行は、区画ｐＨにおける、及び／または特定の区画、例えばエンドソーム中でのＣＦＤと抗体との分離（すなわち、「結合解除」）を容易にし、その結果、抗体はＦｃＲｎによってリサイクルされ、抗原はリソソームにおいて分解される。一部のそのような場合では、ＣＦＤ結合のｐＨ依存性は、少なくとも、リサイクルされた場合に抗体が血清に戻り標的循環ＣＦＤと自由に結合することができるという点において、抗体の「処理能力」を改善する。一部の場合では、ｐＨ依存性ＣＦＤ結合を示す抗体のリサイクルは、抗体が最終的に分解するかまたは分解されるまで継続することができ、単一の抗体分子は、この時まで、１つのみではなく複数のＣＦＤ分子と結合し、その不活性化を媒介していた可能性がある。
ある特定の実施形態では、本明細書に開示される操作された抗体は、ＦｃＲｎなどのＦｃ受容体に対して、対照（例えば、配列番号１のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号２のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む参照抗体）と比べて増加した親和性を示す定常ドメイン（例えば、Ｆｃドメイン）を含む。いくつかの実施形態では、対照と比べて増加したそのような親和性は、血清のｐＨ値（例えば、６．８超、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８．０、８．１、または８．２以上のｐＨ）におけるものである。いくつかの実施形態では、対照と比べて増加したそのような親和性は、区画ｐＨ（例えば、７．２未満、７．１、７．０、６．９、６．８、６．７、６．６、６．５、６．４、６．３、６．２、６．１、６．０、５．９、５．８、５．７、５．６、５．５、５．４、５．３、５．２、５．１、または５．０以下のｐＨ）におけるものである。ある特定の実施形態では、本明細書に開示される操作された抗体は、ＦｃＲｎなどのＦｃ受容体に対する親和性において、ｐＨ依存性（または対照、例えば、配列番号１のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号２のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む参照抗体と比べて増強したｐＨ依存性）を示す定常ドメイン（例えば、Ｆｃドメイン）を含む。新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）とは、ＩｇＧ及びアルブミンを異化から保護するように機能し、ＩｇＧの上皮細胞を越える輸送を媒介し、プロフェッショナル抗原提示細胞による抗原提示に関与する、ＭＨＣクラスＩ様分子である。ＩｇＧ抗体亜型は、主に、ＩｇＧを細胞外にリサイクルするＦｃＲｎによる、抗体のエンドソームからの除去のために、長い血清半減期を呈する。
いくつかの特定の例では、本明細書に記載される操作された抗体は、本明細書に記載される抗体が、血清ｐＨと区画（例えばエンドソーム）ｐＨとの間（または血清とエンドソームとの間）において、内因性ＩｇＧよりも大きい、親和性の絶対的及び／または相対的な差分変化を示すという点で、ＦｃＲｎとの結合において、内因性ＩｇＧよりも大きいｐＨ依存性を示す。一部の場合では、ＦｃＲｎとのｐＨ依存性結合を有する抗体は、区画（例えばエンドソーム）ｐＨ（例えば、酸性ｐＨまたはｐＨ６．０に等しいかもしくはそれ未満のｐＨ）において、内因性ＩｇＧよりも大きいＦｃＲｎに対する結合を示す。一部の場合では、ＦｃＲｎとのｐＨ依存性結合を有する抗体は、血清ｐＨ（例えば、中性ｐＨまたはｐＨ７．４よりも高いｐＨの血清中）において、内因性ＩｇＧよりも大きいＦｃＲｎに対する結合を示す。
ある特定の場合では、本明細書に記載される操作された抗体は、ＦｃＲｎとの結合において、ｐＨ依存性または増強したｐＨ依存性を示し、ＦｃＲｎとの相互作用に関して内因性ＩｇＧと競合する。したがって、一部の場合では、本明細書に記載される操作された抗体は、内因性ＩｇＧ分子よりも高いレベルでＦｃＲｎと結合する（すなわち、ＦｃＲｎに対するより大きい親和性の結果として、ＦｃＲｎとの結合に関して内因性ＩｇＧ分子を打ち負かす）、及び／または内因性ＩｇＧ分子と比べて、ＦｃＲｎ親和性増強抗体のリサイクルの速度の純増加をもたらす。一部の場合では、本明細書に記載される操作された抗体とＦｃＲｎとの、内因性ＩｇＧ分子と比べて優先的なそのような相互作用は、参照抗体と比較して増加した抗体半減期をもたらす。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される操作された抗体は、ａ）酸性ｐＨもしくは区画ｐＨにおける、血清ｐＨにおけるものと比べて増加したＦｃＲｎに対する親和性、及び／またはｂ）酸性ｐＨもしくは区画ｐＨにおける、血清ｐＨにおけるものと比べて減少したＣＦＤに対する親和性を呈する。一部の場合では、そのような特徴の組み合わせは、抗原の分解を容易にする抗体の処理能力の相乗的な増加をもたらす、抗原－抗体複合体の構築を減少する、及び／または、抗原－抗体複合体が抗体それ自体よりも速く排除される場合、それは、抗体の半減期を有意に増加させる。この手法は、ＣＦＤの高度に効果的な標的化及び排除を可能にする。
操作された抗体が、血清ｐＨにおいて区画ｐＨ（例えば、エンドソームｐＨ）におけるよりも高いＣＦＤに対する親和性を有し、血清ｐＨにおいて区画ｐＨ（例えば、エンドソームｐＨ）におけるよりも低いＦｃＲｎに対する親和性を有するＦｃＲｎ結合部分をさらに含むいくつかの実施形態では、そのような抗体は、高い親和性で血清ＣＦＤと結合して、抗体／ＣＦＤ複合体を形成する。抗体／ＣＦＤ複合体の、細胞による（例えば、ピノサイトーシスによる）、血清ｐＨよりも低いｐＨを有する内部区画（例えばエンドソーム）への内在化において、抗体のＣＦＤに対するより低い親和性は、抗体とＣＦＤとの分離を容易にし、その後、放出されたＣＦＤは、細胞機構によって（例えばリソソームによって）分解され得る。さらに、区画ｐＨにおけるＦｃＲｎに対する増加した親和性は、抗体／ＦｃＲｎ複合体の形成を容易にし、この複合体は、ＦｃＲｎリサイクル経路（この経路内で、複合体は血清または血清様ｐＨ条件に曝露され、このｐＨは抗体のＦｃＲｎ複合体からの、例えば血清中への放出を容易にする）を介して血清中にリサイクルされ得る。そのようなプロセスの最終結果の１つは、ＣＦＤの血清半減期の減少であり得る。そのようなプロセスの別の最終結果は、抗体の血清半減期の増加であり得る。
本明細書に開示される様々な場合において、血清ｐＨは、例えば、血清に典型的もしくは特徴的なｐＨもしくはｐＨ範囲、１つもしくは複数の対象の個々のもしくは平均の血清ｐＨもしくはｐＨ範囲、血清の標準的なｐＨ値、血清の測定されたｐＨ値、血清の推定されたｐＨ値、または血清の選択されたｐＨ値であり得る。本明細書に開示される様々な場合において、血清ｐＨは、６．８超、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８．０、８．１、または８．２以上のｐＨであり得る。様々な場合において、血清ｐＨは、６．８～８．２、７．０～８．０、７．０～７．８、７．０～７．６、７．０～７．４、または７．０～７．２の範囲のｐＨである。いくつかの実施形態では、血清ｐＨはｐＨ７．４または約ｐＨ７．４である。
本明細書に開示される様々な場合において、区画ｐＨは、例えば、エンドソーム区画（例えばエンドソーム内）に典型的もしくは特徴的なｐＨもしくはｐＨ範囲、１つもしくは複数の対象の個々のもしくは平均のエンドソーム区画ｐＨもしくはｐＨ範囲、エンドソーム区画の標準的なｐＨ値、エンドソーム区画の測定されたｐＨ値、エンドソーム区画の推定されたｐＨ値、またはエンドソーム区画の選択されたｐＨ値であり得る。本明細書に開示される様々な場合において、区画ｐＨは、７．２未満、７．１、７．０、６．９、６．８、６．７、６．６、６．５、６．４、６．３、６．２、６．１、６．０、５．９、５．８、５．７、５．６、５．５、５．４、５．３、５．２、５．１、または５．０以下のｐＨであり得る。様々な場合において、区画ｐＨは、５．０～７．２、５．０～７．０、５．０～６．８、５．０～６．６、５．０～６．４、５．０～６．２、５．０～６．０、５．０～５．８、５．０～５．６、５．０～５．４、または５．０～５．２の範囲のｐＨである。
いくつかの実施形態では、血清ＣＦＤタンパク質の血清半減期は低下する。例えば、操作された抗体の血清ＣＦＤへの結合は、ＣＦＤの血清半減期を約７、６、５、４、３、２、もしくは１日未満、または約２４、１８、１２、もしくは６時間未満に減少させる。
いくつかの実施形態では、操作された抗体の血清半減期は増加する。例えば、操作された抗体のＦｃＲｎへの結合は、抗体の血清半減期を約４日～約４５日、例えば、約５日～約３０日、約１０日～約３０日、または約２０日～約３０日に増加させる。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される操作された抗体は、約５日、約１０日、約１５日、約２０日、約２５日、約３０日、約３５日、約４０日、約４５日、または約５０日以上の血清半減期を有する。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される操作された抗体は、ＣＦＤに対する親和性のｐＨ依存性変化を呈する。親和性は、抗体及び抗原のＫＤ（平衡解離定数）として測定することができ、ＫＤと親和性は逆数の関係にある。様々な実施形態では、本明細書に記載される操作された抗体の、血清ｐＨ（例えば、６．８超、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８．０、８．１、または８．２以上のｐＨ）または血清条件下におけるＣＦＤに対するＫＤは、約１０－４、１０－５、１０－６、１０－７、１０－８、１０－９、１０－１０、１０－１１、１０－１２、１０－１３、１０－１４、または１０－１５Ｍ未満である。ある特定の場合では、本明細書に記載される抗体の、血清ｐＨにおけるＣＦＤに対するＫＤは、０．００１～１ｎＭの間、例えば、０．００１ｎＭ、０．００５ｎＭ、０．０１ｎＭ、０．０５ｎＭ、０．１ｎＭ、０．５ｎＭ、または１ｎＭである。いくつかの実施形態では、区画ｐＨ（例えば、７．２未満、７．１、７．０、６．９、６．８、６．７、６．６、６．５、６．４、６．３、６．２、６．１、６．０、５．９、５．８、５．７、５．６、５．５、５．４、５．３、５．２、５．１、または５．０以下のｐＨ）または区画条件下におけるＣＦＤに対するＫＤは、同じ抗体の、血清ｐＨまたは血清条件下におけるＣＦＤに対するＫＤよりも、例えば、少なくとも２倍、例えば、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、７５倍、１００倍、１５０倍、２００倍、２５０倍、３００倍、３５０倍、４００倍、４５０倍、５００倍、６００倍、７００倍、８００倍、９００倍、１０００倍、２，０００倍、３，０００倍、４，０００倍、５，０００倍、６，０００倍、７０００倍、８，０００倍、９，０００倍、または１０，０００倍以上高い（及び／または抗体の、区画ｐＨもしくは区画条件下におけるＣＦＤに対する親和性は、血清ｐＨもしくは血清条件下における親和性と比べて同じ割合だけ減少し得る）。いくつかの実施形態では、区画ｐＨ（例えば、７．２未満、７．１、７．０、６．９、６．８、６．７、６．６、６．５、６．４、６．３、６．２、６．１、６．０、５．９、５．８、５．７、５．６、５．５、５．４、５．３、５．２、５．１、または５．０以下のｐＨ）または区画条件下におけるＣＦＤに対するＫＤは、例えば、１０－１５、１０－１４、１０－１３、１０－１２、１０－１１、１０－１０、１０－９、１０－８、１０－７、１０－６、１０－５、１０－４、または１０－３Ｍ超であり得る。ある特定の場合では、本明細書に記載される操作された抗体の、区画ｐＨまたは区画条件下におけるＣＦＤに対するＫＤは、例えば、１ｎＭに等しいかまたはそれよりも大きい、例えば、１ｎＭ、２ｎＭ、３ｎＭ、４ｎＭ、５ｎＭ、１０ｎＭ、２０ｎＭ、３０ｎＭ、４０ｎＭ、５０ｎＭ、１００ｎＭ、２００ｎＭ、３００ｎＭ、４００ｎＭ、５００ｎＭ、６００ｎＭ、７００ｎＭ、８００ｎＭ、９００ｎＭ、または１ｍＭ以上であり得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される操作された抗体は、受容体、例えばＦｃ受容体、例えばＦｃＲｎに対する親和性のｐＨ依存性変化を呈する。様々な実施形態では、本明細書に記載される操作された抗体の、区画ｐＨ（例えば、７．２未満、７．１、７．０、６．９、６．８、６．７、６．６、６．５、６．４、６．３、６．２、６．１、６．０、５．９、５．８、５．７、５．６、５．５、５．４、５．３、５．２、５．１、または５．０以下のｐＨ）または区画条件下におけるＦｃＲｎに対するＫＤは、１０－４、１０－５、１０－６、１０－７、１０－８、１０－９、１０－１０、１０－１１、１０－１２、１０－１３、１０－１４、または１０－１５Ｍ未満であり得る。いくつかの実施形態では、血清ｐＨ（例えば、６．８超、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８．０、８．１、または８．２以上のｐＨ）または血清条件下におけるＦｃＲｎに対するＫＤは、同じ抗体の、区画ｐＨまたは区画条件下におけるＦｃＲｎに対するＫＤよりも高い、例えば、少なくとも２倍、例えば、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、７５倍、１００倍、１５０倍、２００倍、２５０倍、３００倍、３５０倍、４００倍、４５０倍、５００倍、６００倍、７００倍、８００倍、９００倍、１０００倍、２，０００倍、３，０００倍、４，０００倍、５，０００倍、６，０００倍、７０００倍、８，０００倍、９，０００倍、または１０，０００倍以上高い（及び／または抗体の、血清ｐＨもしくは血清条件下におけるＦｃＲｎに対する親和性は、区画ｐＨもしくは区画条件下における親和性と比べて同じ割合だけ減少し得る）。いくつかの実施形態では、血清ｐＨ（例えば、６．８超、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８．０、８．１、または８．２以上のｐＨ）または血清条件下おけるＦｃＲｎに対するＫＤは、例えば、１０－１５、１０－１４、１０－１３、１０－１２、１０－１１、１０－１０、１０－９、１０－８、１０－７、１０－６、１０－５、１０－４、または１０－３Ｍ超である。ある特定の場合では、本明細書に記載される操作された抗体の、血清ｐＨまたは血清条件下におけるＦｃＲｎに対するＫＤは、例えば、１ｎＭに等しいかまたはそれよりも大きい、例えば、１ｎＭ、２ｎＭ、３ｎＭ、４ｎＭ、５ｎＭ、１０ｎＭ、２０ｎＭ、３０ｎＭ、４０ｎＭ、５０ｎＭ、１００ｎＭ、２００ｎＭ、３００ｎＭ、４００ｎＭ、５００ｎＭ、６００ｎＭ、７００ｎＭ、８００ｎＭ、９００ｎＭ、または１ｍＭ以上である。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される操作された抗体は、ＣＦＤに対する親和性のｐＨ依存性変化と、Ｆｃ受容体、例えばＦｃＲｎに対する親和性のｐＨ依存性変化の両方を呈する。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書に記載される操作された抗体は、血清条件下または血清ｐＨにおいて区画条件下または区画ｐＨよりも大きいＣＦＤに対する親和性を呈し、また、区画条件下または区画ｐＨにおいて血清条件下または血清ｐＨよりも大きいＦｃＲｎに対する親和性を呈する。様々な実施形態では、操作された抗体の、血清ｐＨ（例えば、６．８超、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８．０、８．１、または８．２以上のｐＨ）または血清条件下におけるＣＦＤに対するＫＤは、１０－４、１０－５、１０－６、１０－７、１０－８、１０－９、１０－１０、１０－１１、１０－１２、１０－１３、１０－１４、または１０－１５Ｍ未満であり得る。ある特定の場合では、操作された抗体の、血清ｐＨにおけるＣＦＤに対するＫＤは、０．００１～１ｎＭの間、例えば、０．００１ｎＭ、０．００５ｎＭ、０．０１ｎＭ、０．０５ｎＭ、０．１ｎＭ、０．５ｎＭ、または１ｎＭである。ある特定の場合では、本明細書に記載される操作された抗体の、区画ｐＨにおけるＣＦＤに対するＫＤは、０．００１～１ｎＭの間、例えば、０．００１ｎＭ、０．００５ｎＭ、０．０１ｎＭ、０．０５ｎＭ、０．１ｎＭ、０．５ｎＭ、または１ｎＭである。いくつかの実施形態では、区画ｐＨ（例えば、７．２未満、７．１、７．０、６．９、６．８、６．７、６．６、６．５、６．４、６．３、６．２、６．１、６．０、５．９、５．８、５．７、５．６、５．５、５．４、５．３、５．２、５．１、または５．０以下のｐＨ）または区画条件下におけるＣＦＤに対するＫＤは、同じ抗体の、血清ｐＨまたは血清条件下におけるＣＦＤに対するＫＤよりも、例えば、少なくとも２倍、例えば、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、７５倍、１００倍、１５０倍、２００倍、２５０倍、３００倍、３５０倍、４００倍、４５０倍、５００倍、６００倍、７００倍、８００倍、９００倍、１０００倍、２，０００倍、３，０００倍、４，０００倍、５，０００倍、６，０００倍、７０００倍、８，０００倍、９，０００倍、または１０，０００倍以上高い（及び／または抗体の、区画ｐＨもしくは区画条件下におけるＣＦＤに対する親和性は、血清ｐＨもしくは血清条件下における親和性と比べて同じ割合だけ減少する）。いくつかの実施形態では、区画ｐＨ（例えば、７．２未満、７．１、７．０、６．９、６．８、６．７、６．６、６．５、６．４、６．３、６．２、６．１、６．０、５．９、５．８、５．７、５．６、５．５、５．４、５．３、５．２、５．１、または５．０以下のｐＨ）または区画条件下におけるＣＦＤに対するＫＤは、例えば、１０－１５、１０－１４、１０－１３、１０－１２、１０－１１、１０－１０、１０－９、１０－８、１０－７、１０－６、１０－５、１０－４、または１０－３Ｍ超である。ある特定の場合では、操作された抗体の、区画ｐＨまたは区画条件下におけるＣＦＤに対するＫＤは、例えば、１ｎＭに等しいかまたはそれよりも大きい、例えば、１ｎＭ、２ｎＭ、３ｎＭ、４ｎＭ、５ｎＭ、１０ｎＭ、２０ｎＭ、３０ｎＭ、４０ｎＭ、５０ｎＭ、１００ｎＭ、２００ｎＭ、３００ｎＭ、４００ｎＭ、５００ｎＭ、６００ｎＭ、７００ｎＭ、８００ｎＭ、９００ｎＭ、または１ｍＭ以上である。いくつかの実施形態では、操作された抗体の、血清ｐＨ（例えば、６．８超、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８．０、８．１、または８．２以上のｐＨ）または血清条件下におけるＦｃＲｎに対するＫＤは、同じ抗体の、区画ｐＨまたは区画条件下におけるＦｃＲｎに対するＫＤよりも、例えば、少なくとも２倍、例えば、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、７５倍、１００倍、１５０倍、２００倍、２５０倍、３００倍、３５０倍、４００倍、４５０倍、５００倍、６００倍、７００倍、８００倍、９００倍、１０００倍、２，０００倍、３，０００倍、４，０００倍、５，０００倍、６，０００倍、７０００倍、８，０００倍、９，０００倍、または１０，０００倍以上高い（及び／または抗体の、血清ｐＨもしくは血清条件下におけるＦｃＲｎに対する親和性は、区画ｐＨもしくは区画条件下における親和性と比べて同じ割合だけ減少する）。いくつかの実施形態では、操作された抗体の、血清ｐＨ（例えば、６．８超、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８．０、８．１、または８．２以上のｐＨ）または血清条件下におけるＦｃＲｎに対するＫＤは、例えば、１０－１５、１０－１４、１０－１３、１０－１２、１０－１１、１０－１０、１０－９、１０－８、１０－７、１０－６、１０－５、１０－４、または１０－３Ｍ超である。ある特定の場合では、操作された抗体の、血清ｐＨまたは血清条件下におけるＦｃＲｎに対するＫＤは、例えば、１ｎＭに等しいかまたはそれよりも大きい、例えば、１ｎＭ、２ｎＭ、３ｎＭ、４ｎＭ、５ｎＭ、１０ｎＭ、２０ｎＭ、３０ｎＭ、４０ｎＭ、５０ｎＭ、１００ｎＭ、２００ｎＭ、３００ｎＭ、４００ｎＭ、５００ｎＭ、６００ｎＭ、７００ｎＭ、８００ｎＭ、９００ｎＭ、または１ｍＭ以上である。いくつかの実施形態では、操作された抗体の、区画ｐＨ（例えば、７．２未満、７．１、７．０、６．９、６．８、６．７、６．６、６．５、６．４、６．３、６．２、６．１、６．０、５．９、５．８、５．７、５．６、５．５、５．４、５．３、５．２、５．１、または５．０以下のｐＨ）または区画条件下におけるＦｃＲｎに対するＫＤは、１０－４、１０－５、１０－６、１０－７、１０－８、１０－９、１０－１０、１０－１１、１０－１２、１０－１３、１０－１４、または１０－１５Ｍ未満である。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される操作された抗体は、対象に、例えば対象の血清に投与した場合、参照抗体（例えば、配列番号１のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号２のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む参照抗体）よりも大きい半減期を呈する。様々な場合において、参照抗体（例えば、配列番号１のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号２のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む参照抗体）の血清中半減期は、例えば２５０～３００時間であり得る。様々な場合において、本明細書に記載される操作された抗体の血清中半減期は、例えば少なくとも２５０時間、例えば、少なくとも２６０、２７０、２８０、２９０、または３００時間であり得る。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される操作された抗体の血清中半減期は、少なくとも３００時間、例えば、少なくとも３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、または１，０００時間であり得る。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される操作された抗体の血清中半減期は、少なくとも１，０００時間、例えば、少なくとも１，５００、２，０００、２，５００、３，０００、３，５００、４，０００、４，５００、５，０００、６，０００、７，０００、８，０００、９，０００、１０，０００、１１，０００、１２，０００、１３，０００、１４，０００、または１５，０００時間以上であり得る。様々な実施形態では、本明細書に記載される操作された抗体の血清中半減期は、少なくとも１２日、１５日、２０日、２５日、３０日、３５日、４０日、４５日、５０日、２か月、３か月、４か月、５か月、または６か月以上であり得る。様々な場合において、本明細書に記載される操作された抗体の血清中半減期は、参照抗体（例えば、配列番号１のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号２のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む参照抗体）と比較して、少なくとも、例えば、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、７５倍、または１００倍以上増加し得る。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される操作された抗体は、（例えば参照抗体、例えば配列番号１のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号２のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む参照抗体と比べて）増加した血漿中半減期、血漿中での増加した平均保持時間、及び／または増加したＣＦＤクリアランスレベルを呈する。これらのパラメータは、当業者に公知の方法（例えば、Ｎｅｓｔｏｒｏｖ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４８：４０６－４１７（２００８）、Ｌｅｖｅｑｕｅ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２５：２３２７－２３４４（２００５）、Ｉｇａｗａ ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ８：ｅ６３２３６．ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．００６３２３６（２０１３）に記載されている）によって決定することができる。例えば、本明細書に記載される操作された抗体（例えば、そのような操作された抗体の単回用量）は、ＣＦＤの血漿中レベルを、参照抗体、例えば配列番号１のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号２のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む参照抗体と比べて、多くとも１０分の１、５０分の１、１００分の１、２５０分の１、５００分の１、７５０分の１、１０００分の１、または１５００分の１以下に低下させる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される操作された抗体は、ＣＦＤの切断（及び／またはＣＦＤの血清中レベル）を阻害する。様々な実施形態では、本明細書に開示される操作された抗体は、同じ患者からの事前の測定値または参照値と比較して、ＣＦＤの切断（及び／またはＣＦＤの血清中レベル）を阻害する。特定の実施形態では、本明細書に開示される操作された抗体の投与は、ＣＦＤ切断のレベルまたは量（及び／またはＣＦＤａのレベルもしくは量及び／またはＣＦＤｂのレベルもしくは量）を、参照抗体、例えば配列番号１のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号２のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む参照抗体の同等の投与よりも減少させる（例えば、レベルを約１０％超、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１５０％、または２００５以上減少させる）。
操作された多重特異性分子
操作された抗ＣＦＤ抗体の文脈における、本明細書に記載される方法及び組成物は、多重特異性結合分子を作製するためにさらなるタンパク質に適用することができる。本開示による多重特異性結合分子は、１つまたは複数の目的の標的とｐＨ依存性の様式で特異的に結合する１つまたは複数の結合部分を含むように操作されている。多重特異性結合分子は、核酸（例えばＲＮＡ及びＤＮＡ）、タンパク質（例えば抗体）、及びそれらの組み合わせを包含する。ｐＨ依存性結合部分は、例えば、核酸（例えばＲＮＡ及びＤＮＡ）及びアプタマー、ポリペプチド（例えば、抗体またはその断片、アルブミン、受容体、リガンド、シグナルペプチド、アビジン、及びプロテインＡ）、多糖類、ビオチン、疎水基、親水基、薬物、ならびに受容体に結合する任意の有機分子であり得るか、またはそれを含み得る。
結合部分としての抗体またはその断片
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される多重特異性結合分子は操作された抗体である。一部の場合では、本明細書に記載される１つまたは複数の結合部分は、抗体、その抗原結合断片、及び／またはそのＦｃ領域（またはＦｃ断片）であるかまたはそれを含む。ＩｇＧ抗体の基本構造は、ジスルフィド結合によって一緒に連結されている２つの同一のポリペプチド軽鎖と２つの同一のポリペプチド重鎖とからなる。各鎖のアミノ末端に位置する第１のドメインはアミノ酸配列が可変であり、個々の各抗体に見出される抗体結合特異性を提供する。これらは、可変重（ＶＨ）及び可変軽（ＶＬ）領域として公知である。各鎖の他のドメインは、アミノ酸配列が比較的不変であり、定常重（ＣＨ）及び定常軽（ＣＬ）領域として公知である。ＩｇＧ抗体の場合、軽鎖は１つの可変領域（ＶＬ）及び１つの定常領域（ＣＬ）を含む。ＩｇＧ重鎖は、可変領域（ＶＨ）、第１の定常領域（ＣＨ１）、ヒンジ領域、第２の定常領域（ＣＨ２）、及び第３の定常領域（ＣＨ３）を含む。ＩｇＥ及びＩｇＭ抗体では、重鎖はさらなる定常領域（ＣＨ４）を含む。
本明細書に記載される抗体としては、例えば、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、ラクダ化抗体、キメラ抗体、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、ジスルフィド連結Ｆｖ（ｓｄＦｖ）、及び抗イディオタイプ（抗Ｉｄ）抗体、ならびに上記のいずれかの抗原結合断片を挙げることができる。抗体は、いかなるタイプ（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡ及びＩｇＹ）、クラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１及びＩｇＡ２）またはサブクラスのものであってもよい。
「Ｆｃ断片」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書に記載されるＦｃ機能及び／または活性、例えばＦｃ受容体に対する結合を保持するＦｃ領域の１つまたは複数の断片を指す。抗体の「抗原結合断片」という用語は、本明細書で使用される場合、抗原に特異的に結合する能力を保持する抗体の１つまたは複数の断片を指す。抗体の「抗原結合断片」という用語に包含される結合断片の例としては、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆｄ断片、Ｆｖ断片、ｓｃＦｖ断片、ｄＡｂ断片（Ｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．，（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ ３４１：５４４－５４６）、及び単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）が挙げられる。これらの抗体断片は、当業者に公知の従来の技法を使用して取得することができ、断片は、有用性に関して、無傷抗体と同様にスクリーニングすることができる。
抗体または断片は、当技術分野で公知の、抗体を合成するための任意の方法によって作製することができる（例えば、Ｈａｒｌｏｗ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，２ｎｄ ｅｄ．１９８８）、Ｂｒｉｎｋｍａｎ ｅｔ ａｌ．，１９９５，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ １８２：４１－５０、ＷＯ９２／２２３２４、ＷＯ９８／４６６４５を参照のこと）。キメラ抗体は、例えば、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，１９８５，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２９：１２０２に記載されている方法を使用して作製することができ、ヒト化抗体は、例えば米国特許第６，１８０，３７０号に記載されている方法によって作製することができる。
本明細書に記載される組成物及び方法の追加の抗体は、例えば、Ｓｅｇａｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２４８：１－６（２００１）、及びＴｕｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４７：６０（１９９１）に記載されているような二重特異性抗体及び多価抗体である。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される多重特異性分子は、操作された抗体である（例えば、抗原及びＦｃＲｎに対するｐＨ感受性結合を有するように操作されている）。
操作された多重特異性分子の操作された抗原結合領域
いくつかの実施形態では、結合部分は、参照抗体または抗原結合断片と比べて変更された様式で（例えばｐＨ感受性の様式で、例えばｐＨ感受性がより高くなったかまたはより低くなった様式で）標的（すなわち抗原）に結合するように操作されている抗体（例えばＩｇＧ抗体、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、またはＩｇＧ３抗体）または抗原結合断片であるかまたはそれを含む。例えば、抗体は、１つもしくは複数の抗体ＣＤＲの内部及び／または抗体ＣＤＲ構造に関与する位置におけるアミノ酸を改変することによって（例えば、付加、欠失、または置換することによって）操作することができる。改変され得る例示的かつ非限定的な抗体の部位としては、以下のものが挙げられる（アミノ酸位は、Ｋａｂａｔナンバリング（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，ＮＩＨ）に基づいて示される）。
重鎖：Ｈ２７、Ｈ３１、Ｈ３２、Ｈ３３、Ｈ３５、Ｈ５０、Ｈ５８、Ｈ５９、Ｈ６１、Ｈ６２、Ｈ６３、Ｈ６４、Ｈ６５、Ｈ９９、Ｈ１００ｂ、及びＨ１０２
軽鎖：Ｌ２４、Ｌ２７、Ｌ２８、Ｌ３２、Ｌ５３、Ｌ５４、Ｌ５６、Ｌ９０、Ｌ９２、及びＬ９４。
いくつかの実施形態では、これらの開示されるアミノ酸のうちの１つまたは複数は、ヒスチジン、アルギニン、リジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、トレオニン、アスパラギン、またはグルタミンで置換され得る。理論に拘束されることを望むものではないが、これらの位置のうちの１つまたは複数のアミノ酸をヒスチジンで置換することで、ｐＨ依存性の抗原結合特性を有する抗体を得ることができると考えられている。いくつかの実施形態では、非ヒスチジン残基はヒスチジン残基で置換されている。いくつかの実施形態では、ヒスチジン残基は非ヒスチジン残基で置換されている。さらなる操作された抗原結合領域としては、例えば、米国公開第２０１１０２２９４８９号に記載されているものが挙げられる。
操作された多重特異性分子の操作された定常領域
一部の場合では、結合部分は、１つまたは複数のＦｃ受容体（例えば、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩＡ、ＦｃγＲＩＩＢ、ＦｃγＲＩＩＩＡ、ＦｃγＲＩＩＩＢ、ＦｃγＲＩＶ、またはＦｃＲｎ受容体）と結合する抗体定常領域、Ｆｃ領域またはＦｃ断片であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、定常領域、Ｆｃ領域またはＦｃ断片は、参照定常領域、Ｆｃ領域またはＦｃ断片と比べて変更された様式で（例えばｐＨ感受性の様式で、例えばｐＨ感受性がより高くなったかまたはより低くなった様式で）標的（例えばＦｃ受容体）に結合するように操作されている。
一部の場合では、結合部分は、本明細書に記載されるアミノ酸残基（例えば、２５１～２５６、２８５～２９０、３０８～３１４、３８５～３８９、及び４２８～４３６（Ｋａｂａｔナンバリング（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，ＮＩＨ）））のうちの１つまたは複数のアミノ酸付加、欠失、または置換を含むように操作されているＩｇＧ抗体の定常領域、Ｆｃ領域またはＦｃ断片であり得るかまたはそれを含み得る。
多重特異性結合分子の作製
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される多重特異性結合分子は、公知の技法を使用した変異導入によって、１つまたは複数の標的に対するｐＨ感受性結合を呈する１つまたは複数の結合部分を含むように操作されている。例えば、参照ポリペプチド（例えば、治療抗体または治療融合タンパク質）の配列を取得することができ、１つまたは複数のアミノ酸残基を付加、欠失、または置換することができる。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のアミノ酸残基は、ヒスチジン、アルギニン、リジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、トレオニン、アスパラギン、またはグルタミンで置換されている。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のアミノ酸はヒスチジンで置換されている。理論に拘束されることを望むものではないが、アミノ酸残基のヒスチジンでの置換は、結合部分のｐＨ感受性を高めることができるプロトン化部位の挿入をもたらすと考えられている。ポリペプチドは、標準的な方法を使用して作製し、本明細書に記載される目的の標的に対する結合についてアッセイすることができる。結合部分のｐＨ感受性を高めるさらなる方法は、例えば、Ｓａｒｋａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ２０：９０８－９１３（２００２）、Ｍｕｒｔａｕｇｈ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０：１６１９－１６３１（２０１１）、及び米国公開第２０１１０２２９４８９号に記載されている。
いくつかの実施形態では、第１の目的の標的が選択され、標的に選択的に結合する抗体が、（例えば、本明細書に記載される公知の方法を使用して）提供、取得、及び／または作製される。抗原結合領域及び／またはＦｃ領域の１つまたは複数のアミノ酸が、（例えば、ヒスチジン、アルギニン、リジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、トレオニン、アスパラギン、またはグルタミンで）置換され、標的（及び付加的にまたは代替的にＦｃＲｎ）に対する結合のｐＨ感受性が決定される。所望の結合親和性を実証する抗体が多重特異性結合分子として選択される。
いくつかの実施形態では、目的の標的に天然に結合するポリペプチドが提供、取得、及び／または作製される。ポリペプチドは、公知の方法を使用して、（例えば、所望の結合親和性でＦｃＲｎに結合する）本明細書に記載されるＦｃ領域またはＦｃ断片にコンジュゲートする。例えば、ポリペプチドとＦｃ領域またはＦｃ断片とは、化学的手段によって、または組換え発現によって融合タンパク質としてコンジュゲートすることができる。付加的にまたは代替的に、ポリペプチドの１つまたは複数のアミノ酸は、（例えば、ヒスチジン、アルギニン、リジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、トレオニン、アスパラギン、またはグルタミンで）置換されていてもよく、ポリペプチドと標的との結合のｐＨ感受性が決定される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される多重特異性結合分子は、スクリーニングによって同定及び／または選択された１つまたは複数の結合部分を含むように操作されている。例えば、ｐＨ感受性の様式で抗原と結合する抗原結合部分は、抗原結合部分を発現するライブラリー、例えばファージライブラリーを使用して同定することができる。そのようなライブラリーは、第１のｐＨ（例えば、ｐＨ７．４）において抗原に対して第１の親和性を有し、第２のｐＨ（例えば、ｐＨ５．５）において抗原に対して第２の親和性を有する抗原結合部分についてスクリーニングすることができる。本明細書に記載される多重特異性結合分子は、そのような同定されたｐＨ感受性抗原結合部分を含むように操作することができる。付加的に及び／または代替的に、ｐＨ感受性の様式でＦｃＲｎと結合するＦｃＲｎ結合部分は、ライブラリーを使用して同定することができる。組換え抗体ライブラリーをスクリーニングする方法は公知である（例えば、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ．２３：１１０５－１１１６（２００５）、米国特許第５，８３７，５００号、米国特許第５，５７１，６９８号、ＷＯ２０１２／０４４８３１を参照のこと）。
結合部分と標的との相互作用の測定
本明細書に記載される多重特異性結合分子（例えば、本明細書に記載される操作された抗体）の標的（例えば、ＣＦＤ及び／またはＦｃＲｎ）に対する結合特性は、当技術分野で公知の方法、例えば、以下の方法：ＢＩＡＣＯＲＥ解析、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、ｘ線結晶構造解析、配列解析及び系統的変異導入のうちの１つによって測定することができる。抗体とＣＦＤ及び／またはＦｃＲｎとの結合相互作用は、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）を使用して解析することができる。ＳＰＲまたは生体分子間相互作用解析（ＢＩＡ）は、相互作用物質のいずれも標識することなく、生体特異的相互作用をリアルタイムで検出する。ＢＩＡチップの結合表面における質量の変化（結合事象を示す）は、表面付近の光の屈折率の変更をもたらす。屈折度の変化は、生体分子間のリアルタイム反応の指標として測定される検出可能なシグナルを生成する。ＳＰＲを使用する方法は、例えば、米国特許第５，６４１，６４０号、Ｒａｅｔｈｅｒ（１９８８）Ｓｕｒｆａｃｅ Ｐｌａｓｍｏｎｓ Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｊｏｌａｎｄｅｒ ａｎｄ Ｕｒｂａｎｉｃｚｋｙ（１９９１）Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．６３：２３３８－２３４５、Ｓｚａｂｏ ｅｔ ａｌ．（１９９５）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．５：６９９－７０５、及びＢＩＡｃｏｒｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＡＢ（Ｕｐｐｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ）によって提供されるオンライン情報源に記載されている。加えて、Ｓａｐｉｄｙｎｅ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（Ｂｏｉｓｅ、Ｉｄ．）から利用可能なＫｉｎＥｘＡ（登録商標）（結合平衡除外法）アッセイもまた使用することができる。
ＳＰＲからの情報は、結合部分の標的への（例えば、操作された抗体のＣＦＤ及び／またはＦｃＲｎへの）結合に関する平衡解離定数（ＫＤ）ならびにＫｏｎ及びＫｏｆｆを含む動的パラメータの正確かつ定量的な尺度を得るために使用することができる。そのようなデータは、異なる分子を比較するために使用することができる。ＳＰＲからの情報はまた、構造活性相関（ＳＡＲ）を明らかにするために使用することもできる。例えば、様々なｐＨレベルにおける、特定の結合部分の標的への動的及び平衡結合パラメータを評価することができる。特定のｐＨレベルにおける特定の結合パラメータ、例えば、高い親和性、低い親和性、及び遅いＫｏｆｆと相関する、所与の位置におけるバリアントアミノ酸を同定することができる。
処置の方法
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される多重特異性結合分子（例えば、本明細書に記載される操作された抗体）は、１つまたは複数の補体関連状態を処置する方法において使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される多重特異性結合分子（例えば、本明細書に記載される操作された抗体）は、医薬としての使用のためのものである。補体関連状態としては、限定されないが、上昇もしくは低下した補体活性によって全てもしくは一部が生じる症状によって引き起こされる状態、または上昇もしくは低下した補体活性と共に生じることが公知である状態を挙げることができる。ＣＦＤは、病理学に重要であり、とりわけ血液、神経及び腎障害においてＣＦＤ遮断薬の影響を受けやすい。補体関連状態の例としては、限定されないが、末梢神経障害、クリオグロブリン血症、クリオグロブリン血症性神経障害、神経サルコイドーシス、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、抗リン脂質症候群（または抗リン脂質抗体症候群またはヒューズ症候群）、血管性神経障害、反射性交感神経性ジストロフィー、複合性局所疼痛症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）関連血管炎（ＡＡＶ）、喘息、アテローム動脈硬化症、非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、自己免疫性溶血性貧血、脳損傷、Ｃ３腎症、毛細血管漏出症候群、心肺バイパス術及び血液透析、心血管障害、劇症型抗リン脂質症候群、脳血管障害、慢性炎症性脱髄性神経障害、寒冷凝集素症（ＣＡＤ）、デゴス病、デンスデポジット病（ＤＤＤ）、皮膚炎、炎症性ミオパチー、皮膚筋炎、筋炎、抗体誘導性筋炎、糖尿病性血管症、糖尿病網膜症、拡張型心筋症、播種性血管内凝固（ＤＩＣ）、肝酵素上昇、表皮水疱症、エリテマトーデス関連血管炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）、橋本甲状腺炎、ＨＥＬＬＰ症候群、溶血、鎌状赤血球症、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病腎炎、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、心筋梗塞に起因する傷害、虚血再灌流傷害、川崎病、狼瘡腎炎、免疫複合体血管炎、黄斑変性症（例えば、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ））、腸間膜／腸管血管障害、多巣性運動神経障害、多発性硬化症、重症筋無力症、心筋炎、新生児同種免疫性血小板減少症（ＮＡＩＴＰ）、視神経脊髄炎、臓器もしくは組織移植、発作性寒冷ヘモグロビン尿症、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）、微量免疫型血管炎、天疱瘡、経皮的冠動脈形成、末梢血管障害、輸血後紫斑病、乾癬、習慣性流産、腎血管障害、ステント留置後再狭窄、移植片及び／または再移植片に対する血行再生、回転式アテレクトミー、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強皮症、敗血症、敗血症性ショック、志賀毒素Ｅ．ｃｏｌｉ関連溶血性尿毒症症候群（ＳＴＥＣ－ＨＵＳ）、脊髄損傷（ｓｐｉｎａｌ ｃｏｒｄ ｉｎｊｕｒｙ）、自然流産、全身性炎症反応、糸球体腎炎、全身性狼瘡、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、全身性エリテマトーデス関連血管炎、高安病、胸腹部大動脈瘤、血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、移植片拒絶反応、外傷性脳損傷、Ｉ型糖尿病、典型的もしくは感染性溶血性尿毒症症候群、血管炎、関節リウマチと関連する血管炎、ならびに静脈ガス塞栓、または任意の補体関連炎症反応が挙げられる。
補体関連障害としては、補体関連肺障害、例えば、これらに限定されないが、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺疾患、α１アンチトリプシン欠乏症、肺気腫、気管支拡張症、閉塞性細気管支炎、肺胞炎、サルコイドーシス、肺線維症、及びコラーゲン血管障害が挙げられる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される多重特異性結合分子（例えば、本明細書に記載される操作された抗体）は、移植片拒絶／移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、再灌流傷害（例えば、心肺バイパス術または組織移植後の）、及び熱傷（例えば、重症熱傷）、鈍的外傷、脊椎損傷（ｓｐｉｎａｌ ｉｎｊｕｒｙ）、または凍傷などの他の形態の外傷性損傷後の組織損傷を処置するために使用することができる。いくつかの実施形態では、単独のまたは第２の抗炎症剤と組み合わされた本明細書に記載される多重特異性結合分子（例えば、本明細書に記載される操作された抗体）は、炎症性障害、例えば、これらに限定されないが、ＲＡ（上記）、炎症性腸疾患、敗血症（上記）、敗血症性ショック、急性肺傷害、播種性血管内凝固（ＤＩＣ）、またはクローン病を処置するために使用することができる。いくつかの実施形態では、第２の抗炎症剤は、ＮＳＡＩＤ、コルチコステロイド、メトトレキセート、ヒドロキシクロロキン、エタネルセプト及びインフリキシマブなどの抗ＴＮＦ剤、リツキシマブなどのＢ細胞枯渇剤、インターロイキン－１アンタゴニスト、またはアバタセプトなどのＴ細胞共刺激遮断剤からなる群から選択されるものであり得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される多重特異性結合分子（例えば、本明細書に記載される操作された抗体）は、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、高ＩｇＥ症候群／ヨブ症候群、食物アレルギー、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）、炎症性腸疾患及び／または他の大型臓器サイトカイン媒介性炎症状態を処置するのに有用である。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される操作された抗体は、ＰＮＨまたはａＨＵＳを処置する方法において使用される。発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）（以前はマルキアファーヴァ・ミケリ症候群）は、補体系による赤血球の破壊を特徴とする、珍しい、後天性の、生命を脅かす血液の疾患である。
ＰＮＨ患者では、赤血球（ＲＢＣ）に対する制御されないＡＰ活性化が溶血性貧血を引き起こす。ＰＮＨを有する患者のおよそ１５～３０％が、Ｃ５阻害によって顕在化する血管外溶血を有し、療法にもかかわらず、習慣的な輸血を必要とし続ける。およそ１～５％の患者は、Ｃ５及びＣＲ１の多型のために一部のＣ５処置に応答しない。ワクチン接種にもかかわらず、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ感染症が、一部のＣ５処置において処置された少数の患者に生じ得る。Ｃ５阻害療法が利用可能であるにもかかわらず、補体障害（例えばＰＮＨ及びａＨＵＳ）において満たされていない医学的必要性が存在する。
処置をしない場合、ＰＮＨ赤血球は血管内溶血を起こし得る。抗Ｃ５療法の存在下において、Ｃ３断片沈着は、ブレークスルー及び血管外溶血を引き起こし得る。肝臓及び脾臓におけるＲＥＳマクロファージを介したＣ３オプソニン化もまた生じ得る。因子Ｄ阻害薬を用いる処置は、ＰＮＨ赤血球を血管内溶血と血管外溶血の両方から保護し得る。
様々な場合において、本明細書に記載される多重特異性結合分子（例えば、本明細書に記載される操作された抗体）は、ＰＮＨの１つまたは複数の症状またはバイオマーカーを処置するか、軽減するか、その有病率を低下させるか、その頻度を低下させるか、またはそのレベルもしくは量を低下させる。ＰＮＨの症状及びバイオマーカーとしては、限定されないが、溶血、腹痛（例えば、重度の腹痛または胃痛）、下肢痛、下肢腫脹、頭痛（例えば、重度の頭痛）、背部痛、脱力、疲労（ｆａｔｉｇｕｅ）（例えば、疲れ（ｔｉｒｅｄｎｅｓｓ）、日常活動の実施困難、集中力の低下、浮動性めまい、脱力）、息切れ、嚥下困難、皮膚の黄染、眼の黄染、勃起不全、貧血、肺高血圧症、反復感染、感染に対する感受性、有色尿（例えば暗色）、バッド・キアリ症候群、心臓の動悸、骨髄形成異常、急性白血病、月経過多、もうろう状態、易怒性、尿中の赤い血液、血栓症（例えば静脈における血栓症、例えば肝静脈血栓症または矢状静脈血栓症）、平滑筋ジストニア、腹部収縮、食道痙攣、慢性腎疾患、ハム酸溶血検査結果、スクロース溶血検査結果、細胞結合補体制御因子（ＣＤ５９、ＣＤ２４、ＣＤ６６ｂ、ＣＤ１６、蛍光標識エロリジン（ＦＬＡＥＲ））に対するモノクローナル抗体の末梢血試料への結合、高血清乳酸脱水素酵素、血清クレアチニンレベル、線維素溶解、プラスミン媒介性血塊分解、Ｄ二量体レベル、及び当技術分野で公知の他のものが挙げられる。症状は、感染、アルコール、運動、またはストレスのいずれかの後に増加し得る。具体的な症状及び症状の進行は対象間で異なる。
したがって、いくつかの実施形態では、本明細書に記載される多重特異性結合分子（例えば、本明細書に記載される操作された抗体）は、それを必要とする対象、例えば、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）を有する対象または非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）を有する対象に投与される。
様々な場合において、本明細書に記載される多重特異性結合分子（例えば、本明細書に記載される操作された抗体）の投与は、本明細書に記載されるかまたはそうでなければ当技術分野で公知のＰＮＨの１つまたは複数の症状またはバイオマーカーの有病率、頻度、レベル、及び／または量の減少、例えば、対象における事前の測定値または参照値と比較して、１つまたは複数の症状またはバイオマーカーの少なくとも３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９９％、または１００％の減少をもたらす。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される多重特異性結合分子（例えば、本明細書に記載される操作された抗体）のＰＮＨを有する対象への投与は、同等の条件下の参照抗体、例えば配列番号１のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号２のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む参照抗体よりも大きな、ＰＮＨの１つまたは複数の症状またはバイオマーカーの減少または改善をもたらす。したがって、ＰＮＨを有する対象の処置は、感染、アルコール、運動、またはストレスのいずれかの後に症状が増加する頻度または可能性の低下をもたらし得る。
非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）は、主に腎機能に影響を及ぼす疾患である。この状態は、あらゆる年齢で生じる可能性があり、腎臓の小血管に異常な血液の塊（血栓）を形成させる可能性がある。これらの血塊は、血流を制限または遮断する場合、重篤な医学的問題を引き起こすおそれがある。非典型溶血性尿毒症症候群は、異常な凝固に関連する３つの主要な特徴、すなわち、溶血性貧血、血小板減少症、及び腎臓不全を特徴とする。非典型溶血性尿毒症症候群と関連する遺伝子の変異は、補体系の制御されない活性化を引き起こす。過剰活性の系は、腎臓の血管を裏打ちする細胞を攻撃し、炎症及び異常な血塊の形成を引き起こす。これらの異常は、腎損傷、ならびに多くの場合、腎臓不全及びＥＳＲＤを引き起こす。
様々な場合において、本明細書に記載される多重特異性結合分子（例えば、本明細書に記載される操作された抗体）は、ａＨＵＳの１つまたは複数の症状またはバイオマーカーを処置するか、軽減するか、その有病率を低下させるか、その頻度を低下させるか、またはそのレベルもしくは量を低下させる。ａＨＵＳの症状としては、限定されないが、悪心、嘔吐、錯乱、息切れ（呼吸困難）、疲労、貧血、血小板減少症、腎損傷、腎臓不全、末期腎疾患、脳卒中、胃腸の問題（例えば、重度の胃痛）、結腸炎症、血管損傷、心臓発作、神経学的問題（例えば発作）、貧血、溶血、蒼白、黄疸、浮腫、頻拍、眼の黄染、血栓性微小血管症（ＴＭＡ）、移植関連血栓性微小血管症（ＴＡ－ＴＭＡ）、脳卒中、心臓発作、倦怠感、微小血管障害性貧血、血性下痢、肺合併症、膵炎、破砕赤血球、脳症、昏睡、悪性高血圧症、タンパク尿、血小板の減少、ヘモグロブリンの減少、ヘプタグロビンの減少、乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）の増加、クレアチンの増加、及び／または血中尿素窒素の増加が挙げられる。
様々な場合において、本明細書に記載される多重特異性結合分子（例えば、本明細書に記載される抗体）のａＨＵＳを有する対象への投与は、本明細書に記載されるかまたはそうでなければ当技術分野で公知のａＨＵＳの１つまたは複数の症状またはバイオマーカーの有病率、頻度、レベル、または量の減少、例えば、対象における事前の測定値または参照値と比較して、１つまたは複数の症状の少なくとも３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９９％、または１００％の減少をもたらす。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される多重特異性結合分子（例えば、本明細書に記載される操作された抗体）のａＨＵＳを有する対象への投与は、同等の条件下の参照タンパク質、例えば配列番号１のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号２のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む参照抗体よりも大きな、ａＨＵＳの１つまたは複数の症状の減少または改善をもたらす。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される操作された抗体は、後天性微小血栓性疾患を処置する方法において使用される。血小板減少症、溶血性貧血、腎不全を特徴とする後天性微小血栓性疾患は、世界中で１００万人当たり４人、米国では造血幹細胞レシピエントの２０％（米国では１年当たり８０００人）に影響を及ぼす。血栓性微小血管症（ＴＭＡと略記）は、内皮傷害のために毛細血管及び細動脈の血栓症をもたらす病態である。これらの疾患は、ａＨＵＳなどの遺伝的補体変異の結果であり得る。これらはまた、一部の薬物治療、幹細胞移植、感染症関連事象、妊娠、外科的処置、悪性腫瘍、またはＳＴＥＣ関連事象に続発する可能性がある。これは、血小板減少症、貧血、紫斑病及び腎不全と関連して確認される場合がある。古典的ＴＭＡは、溶血性尿毒症症候群及び血栓性血小板減少性紫斑病である。ＴＭＡを伴う他の状態としては、非典型溶血性尿毒症症候群、播種性血管内凝固、強皮症腎クリーゼ、悪性高血圧症、抗リン脂質抗体症候群、及び薬物毒性、例えばカルシニューリン阻害薬毒性が挙げられる。ＴＭＡは、多くの場合、内皮血栓抵抗性の低下、損傷した内皮への白血球付着、補体消費、血管剪断応力の増強、及びフォン・ヴィレブランド因子（ｖＷＦ）の異常な断片化をもたらす。
移植関連血栓性微小血管症（ＴＡ－ＴＭＡ）は、感染症、移植片対宿主病、及び播種性血管内凝固、ならびに免疫抑制薬の副作用を含む移植それ自体の合併症がＴＭＡを模倣する可能性があることを呈し得る。ＴＡ－ＴＭＡの病態生理は十分に解明されていないため、現在の処置の選択肢は最適以下であり、この状態は非常に高い死亡率をもたらす。様々な場合において、本明細書に記載される多重特異性結合分子（例えば、本明細書に記載される操作された抗体）は、ＴＭＡまたはＴＡ－ＴＭＡの１つまたは複数の症状またはバイオマーカーを処置するか、軽減するか、その有病率を低下させるか、その頻度を低下させるか、またはそのレベルもしくは量を低下させる。ＴＡ－ＴＭＡの症状としては、限定されないが、発熱、微小血管障害性溶血性貧血（血液塗抹標本における破砕赤血球を確認する）、腎不全、血小板減少症、神経学的所見が挙げられ、脳、腎臓、心臓、肝臓、及び他の主要な臓器に影響を及ぼす多臓器不全または損傷もまたあり得る。
大多数のＴＡ－ＴＭＡ患者は、ＡＤＡＭＴＳ１３（トロンボスポンジン１型モチーフを有するディスインテグリン及びメタロプロテアーゼ、メンバー１３）活性の抑制を正常の５％～１０％未満まで欠いており、血漿交換に対して完全な応答を有しない。加えて、ＴＡ－ＴＭＡの発現は高度に不均一であり、無症候性、低レベルの赤血球断片化から劇症疾患まで存在する。ＴＡ－ＴＭＡの診断は、赤血球断片に関する末梢血膜の検査によって最も確実に行われる。
様々な場合において、本明細書に記載される多重特異性結合分子（例えば、本明細書に記載される抗体）のＴＡ－ＴＭＡを有する対象への投与は、本明細書に記載されるかまたはそうでなければ当技術分野で公知のＴＡ－ＴＭＡの１つまたは複数の症状またはバイオマーカーの有病率、頻度、レベル、または量の減少、例えば、対象における事前の測定値または参照値と比較して、１つまたは複数の症状の少なくとも３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９９％、または１００％の減少をもたらす。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される多重特異性結合分子（例えば、本明細書に記載される操作された抗体）のＴＡ－ＴＭＡを有する対象への投与は、同等の条件下の参照タンパク質、例えば配列番号１のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号２のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む参照抗体よりも大きな、ＴＡ－ＴＭＡの１つまたは複数の症状の減少または改善をもたらす。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される操作された抗体は、Ｃ３糸球体症（Ｃ３Ｇ）を処置する方法において使用される。Ｃ３糸球体症（Ｃ３Ｇ）は、免疫グロブリン沈着物を伴わないＣ３沈着を特徴とする珍しい腎疾患群である。これらの腎疾患は、組織学に基づいて、デンスデポジット病（ＤＤＤ）及びＣ３糸球体腎炎（Ｃ３ＧＮ）に細分することができる。Ｃ３Ｇ患者は共通して、補体副経路遺伝子における変異、Ｃ３腎炎因子の存在、及びＥＳＲＤと腎移植後の疾患の再発との両方に関する実質的なリスクを有する。Ｃ３転換酵素自己抗体は、Ｃ３転換酵素複合体を安定化させ、副経路補体の局所生成を増加させる。腎臓不全は、５０％の患者に１０年以内に生じ、Ｃ３疾患における腎移植は、移植後の５０％の再発及び移植片喪失により限定的である。
デンスデポジット病（ＤＤＤ）は、腎臓生検時の腎糸球体における豊富なＣ３を特徴とし、電子顕微鏡を使用して糸球体基底膜（ＧＢＭ）に認められる極度に高密度の沈着物のために命名された、非常に珍しい腎臓疾患である。ＤＤＤとＣ３ＧＮの両方では、ＧＢＭにおけるＣ３及び他のタンパク質の沈着物により腎臓機能が妨害される。糸球体に対する進行性の損傷が生じ、最終的に腎臓不全をもたらす。腎臓不全が生じる場合、透析を開始しなければならないか、または移植を実施しなければならない。末期腎臓不全までの進行速度及び透析は、ＤＤＤとＣ３ＧＮの両方で類似していると考えられる。腎臓における高密度の沈着物に加えて、ＤＤＤを有する人は、眼に沈着物を生じる可能性がある。ＤＤＤ及びＣ３ＧＮの徴候及び症状は類似しており、血尿、タンパク尿、尿中白血球；浮腫、高血圧、尿量減少；及び覚醒低下を含むがこれらに限定されない。
Ｃ３Ｇ（ＤＤＤまたはＣ３ＧＮのいずれか）が疑われる場合、免疫蛍光分析は糸球体毛細血管に豊富なＣ３を示すはずである。Ｃ３に加えて、糸球体は、他の補体系タンパク質を含有し、血液循環中の補体タンパク質のレベルは低下し得る。補体制御不全の原因は、補体制御タンパク質における遺伝子バリアント及び転換酵素に対する自己抗体［５、９、１１、１２、１３、１４、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９］；補体因子Ｈ（ＣＦＨ）、補体因子Ｉ（ＣＦＩ）、ＭＣＰ（膜補因子タンパク質またはＣＤ４６とも称される）、補体因子Ｂ（ＣＦＢ）、補体因子Ｃ３及びＣＦＨＲ５の変異であり得る。補体制御不全はまた、後天性因子に起因する場合もある。
様々な場合において、本明細書に記載される多重特異性結合分子（例えば、本明細書に記載される抗体）のＤＤＤまたはＣ３ＧＮを有する対象への投与は、本明細書に記載されるかまたはそうでなければ当技術分野で公知のＤＤＤまたはＣ３ＧＮの１つまたは複数の症状またはバイオマーカーの有病率、頻度、レベル、または量の減少、例えば、対象における事前の測定値または参照値と比較して、１つまたは複数の症状の少なくとも３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９９％、または１００％の減少をもたらす。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される多重特異性結合分子（例えば、本明細書に記載される操作された抗体）のＤＤＤまたはＣ３ＧＮを有する対象への投与は、同等の条件下の参照タンパク質、例えば配列番号１のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号２のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む参照抗体よりも大きな、ＤＤＤまたはＣ３ＧＮの１つまたは複数の症状の減少または改善をもたらす。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される操作された抗体は、多発性神経障害を処置する方法において使用される。傷害中の末梢ニューロンにおける補体活性化は、多発性神経障害の亜型、例えば、遺伝性／家族性アミロイド神経障害；運動、感覚、及び自律神経線維を損傷し得る脱髄性神経障害であるギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）；糖尿病性神経障害などをもたらす。末梢神経障害（ＰＮ）は、神経の炎症または損傷によって引き起こされ得る。これは、身体の任意の部位に刺痛、知覚麻痺及び灼熱痛をもたらし得るが、一般的には手、足及び下腿に感じられる。一部の患者は、疼痛に対する感受性の増加、温度に対する感受性の低下、神経損傷による感覚運動機能障害を経験し得る。
全身性アミロイドーシスは、異常なアミロイド線維の沈着により多臓器機能不全を引き起こし得る多様な障害群である。遺伝性アミロイド末梢神経障害は、疾患経過を引き起こすアミロイドタンパク質の種類によってさらに分類することができる。これらには、トランスサイレチン、アポタンパク質Ａ１、ゲルゾリン、及びＡβ２－ミクログロブリンが含まれる。ＴＴＲ遺伝子の変異は、最も一般的な形態の遺伝性のアミロイドーシスを引き起こし、アミロイド軽鎖（ＡＬ）アミロイドーシスは、最も一般的な後天性の形態である。末梢神経系の関与は一般的であり、長さ依存性感覚運動多発神経障害、局所神経障害、多巣性神経障害、または自律神経障害として出現し得る。家族性アミロイド多発神経障害（ＦＡＰ）は、典型的には末梢感覚運動及び／または自律神経系に関与する顕著な臨床所見を有する一群の遺伝性アミロイドーシスを指す。
ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）は、末梢神経系を損傷する免疫系によって引き起こされる、急速に発症する筋力低下である。初期症状は、典型的には筋力低下を伴う感覚または疼痛の変化であり、足及び手から始まり、両側が関与しながら腕及び上半身に広がっていく。ギラン・バレー症候群の症状は、多くの場合、足及び脚から始まり、上半身及び腕に広がっていく刺痛及び脱力、発話、咀嚼または嚥下を含む眼または顔面運動の困難、重度の疼痛、膀胱の制御または腸機能に関する困難、頻拍、低または高血圧、ならびに呼吸の困難から始まる。ＧＢＳが進行するにつれて、筋力低下は麻痺に発展することがある。ギラン・バレー症候群は、現在、いくつかの形態で生じることが公知である。主要なタイプは、急性炎症性脱髄性多発根神経炎（ＡＩＤＰ）、ミラー・フィッシャー症候群（ＭＦＳ）、急性運動軸索型神経障害（ＡＭＡＮ）、及び急性運動感覚性軸索型神経障害（ＡＭＳＡＮ）である。
糖尿病性神経障害は、糖尿病によって引き起こされる神経障害の一系統である。糖尿病を有する人々は、経時的に、身体全体に神経損傷を起こす可能性がある。神経損傷を有する一部の人々は症状を有しない。他の人々は、疼痛、刺痛、または知覚麻痺、すなわち手、腕、足、及び脚の感覚の喪失などの症状を有し得る。消化管、心臓、及び生殖器を含むあらゆる臓器系において神経の問題が生じ得る。神経損傷の症状としては、足趾、足、脚、手、腕、及び手指における知覚麻痺、刺痛、もしくは疼痛、筋消耗、消化不良、悪心、または嘔吐、下痢もしくは便秘、起立後もしくは着座後の血圧低下による浮動性めまいもしくは失神性めまい、排尿に関する困難、男性における勃起不全、または女性における膣の乾燥を挙げることができる。
様々な場合において、本明細書に記載される多重特異性結合分子（例えば、本明細書に記載される抗体）の末梢神経障害を有する対象への投与は、本明細書に記載されるかまたはそうでなければ当技術分野で公知の末梢神経障害の１つまたは複数の症状またはバイオマーカーの有病率、頻度、レベル、または量の減少、例えば、対象における事前の測定値または参照値と比較して、１つまたは複数の症状の少なくとも３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９９％、または１００％の減少をもたらす。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される多重特異性結合分子（例えば、本明細書に記載される操作された抗体）の末梢神経障害を有する対象への投与は、同等の条件下の参照タンパク質、例えば配列番号１のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号２のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む参照抗体よりも大きな、末梢神経障害の１つまたは複数の症状の減少または改善をもたらす。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される多重特異性結合分子（例えば、本明細書に記載される操作された抗体）は、参照タンパク質（例えば、配列番号１のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号２のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む参照抗体）と比較して減少した有効用量を呈する。例えば、本明細書に記載される操作された抗体の有効用量は、例えば、１，０００ｍｇ／用量未満、例えば、９００ｍｇ／用量未満、８００ｍｇ／用量、７００ｍｇ／用量、６００ｍｇ／用量、５００ｍｇ／用量、５５０ｍｇ／用量、４００ｍｇ／用量、３５０ｍｇ／用量、３００ｍｇ／用量、２００ｍｇ／用量、１００ｍｇ／用量、５０ｍｇ／用量、または２５ｍｇ／用量以下であり得る。ある特定の場合では、本明細書に開示される操作された抗体の有効用量は、参照抗体、例えば配列番号１のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号２のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む参照抗体の有効または推奨または承認投与量よりも低く、その参照抗体の投与量は、例えば９００ｍｇ／用量または６００ｍｇ／用量であり得る。代替的に、または本明細書に開示される投与量と組み合わせて、本明細書に記載される操作された抗体は、１週間当たり１回未満、例えば、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、３か月、４か月、５か月、６か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、１１か月、または１年ごとに１回未満の頻度で効果的にまたは有用に投与され得る。ある特定の場合では、本明細書に開示される操作された抗体の有効または有用な投与頻度は、参照抗体、例えば配列番号１のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号２のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む参照抗体の有効または推奨または承認投与頻度よりも低く、参照抗体の投与頻度は、毎週（例えば、対象の体重に応じて３００～６００ｍｇの投与量）または２週間ごとに（例えば、対象の体重に応じて３００～１２００ｍｇの投与量）投与され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される多重特異性結合分子（例えば、本明細書に記載される操作された抗体）は、参照タンパク質、例えば配列番号１のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号２のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む参照抗体と比較して減少した投薬量で投与することができるが、操作された抗体が、参照（例えば、配列番号１のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号２のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む参照抗体）と、同一、同等、もしくは実質的に同等の製剤及び／または同一、同等、もしくは実質的に同等の投与経路で投与される場合、等しい、等しく効果的、比較的効果的、または実質的に効果的なアウトカムを達成する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される操作された抗体は、参照抗体（例えば、配列番号１のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号２のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む参照抗体）と比較して増加した間隔で投与することができるが、操作された抗体が、参照（例えば、配列番号１のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号２のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む参照抗体）と、同一、同等、もしくは実質的に同等の製剤及び／または同一、同等、もしくは実質的に同等の投与経路で投与される場合、等しい、等しく効果的、比較的効果的、または実質的に効果的なアウトカムを達成する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される操作された抗体は、参照抗体（例えば、配列番号１のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号２のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む参照抗体）と比較して減少した数の単位投与量及び／または短縮された処置期間で投与することができるが、操作された抗体が、参照（例えば、配列番号１のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号２のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む参照抗体）と、同一、同等、もしくは実質的に同等の製剤及び／または同一、同等、もしくは実質的に同等の投与経路で投与される場合、等しい、等しく効果的、比較的効果的、または実質的に効果的なアウトカムを達成する。
そのようないくつかの実施形態によれば、本明細書に記載される操作された抗体の投与される用量は、対象に投与される場合に、有害応答、例えば有害免疫応答を誘発する可能性が、有効用量の参照抗体、例えば配列番号１のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号２のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む参照抗体よりも低いと考えられる。したがって、様々な実施形態では、本明細書に開示される操作された抗体は、投与される活性単位当たりにおいて、有害反応または副作用を誘導する可能性が、参照抗体、例えば配列番号１のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号２のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む参照抗体よりも低いと考えられる。様々な実施形態では、本明細書に開示される操作された抗体は、投与される活性単位当たりにおいて、特定の程度の重症度を有する有害反応または副作用を誘導する可能性が、参照抗体、例えば配列番号１のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号２のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む参照抗体よりも低いと考えられる。様々な実施形態では、本明細書に開示される操作された抗体は、投与される活性単位当たりにおいて、参照抗体、例えば配列番号１のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号２のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む参照抗体よりも小さい程度で、またはそれよりも少ない患者に、１つまたは複数の有害反応または副作用を誘導し得る。ＣＦＤと結合することができる抗体、例えば配列番号１のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号２のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む参照抗体などの従来の抗体の投与と関連し得る有害反応または副作用の例としては、頭痛、鼻咽頭炎、背部痛、悪心、下痢、高血圧症、上気道感染症、腹痛、嘔吐、貧血、咳、末梢浮腫、及び／または尿路感染症を挙げることができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される多重特異性結合分子（例えば、本明細書に記載される操作された抗体）の投与は、血清中のＣＦＤ価を減少させる。ＣＦＤの典型的なヒト血漿中濃度は約０．３７μＭである。１つまたは複数の用量の本明細書に開示される操作された抗体を投与する場合、対象におけるヒトＣＦＤの血漿中濃度は、同じ対象における事前の測定濃度と比較してまたは標準的な値と比較して、例えば約０．３７μＭの値と比較して低下し得る。様々な場合において、１つもしくは複数の対象または対象の集団のいずれかに任意の期間（例えば、１～４週間、１～１２か月、または１～３年以上）にわたり投与される任意の数の用量（例えば、１用量、３用量、または数か月もしくは数年の期間にわたり処方されるいくつかの用量）を含む操作された抗体の投与後のＣＦＤの血清中濃度は、例えば、０．３５μＭ、０．３２５μＭ、０．３０μＭ、０．２７５μＭ、０．２５μＭ、０．２２５μＭ、０．２０μＭ、０．１７５μＭ、０．１５μＭ、０．１２５μＭ、０．１０μＭ、０．０７５μＭ、０．０５μＭ、または０．０２５μＭに等しいかまたはそれ未満であり得る。いくつかの実施形態では、対象に投与される場合、本明細書に記載される多重特異性結合分子（例えば、本明細書に記載される操作された抗体）は、同等の条件下の参照タンパク質、例えば配列番号１のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号２のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む参照抗体よりも大きな、血清中のＣＦＤ価の減少をもたらす。
いくつかの実施形態では、対象に（例えば単回用量で）投与される場合、本明細書に記載される多重特異性結合分子（例えば、本明細書に記載される操作された抗体）は、投与後の定義された時間（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４日以上）の血漿において、同じ定義された時間における対照（例えば参照タンパク質、例えば配列番号１のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号２のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む参照抗体）のレベルと比べて上昇したレベルで測定される。例えば、単回用量の投与後の定義された時間において、本明細書に記載される操作された抗体のレベルは、参照抗体、例えば配列番号１のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号２のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む参照抗体の対応するレベルよりも少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１５０％、２００％、３００％、４００％、または５００％高い。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される多重特異性結合分子（例えば、本明細書に記載される操作された抗体）は、（例えば単回用量の）投与後の定義された時間（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４日以上）の血漿において、同じ定義された時間における対照（例えば参照タンパク質、例えば配列番号１のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号２のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む参照抗体）のレベルと比べて上昇したレベルで測定される。例えば、投与後の定義された時間において、本明細書に記載される操作された抗体のレベルは、参照抗体（例えば、配列番号１のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号２のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む参照抗体）の対応するレベルよりも少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１５０％、２００％、３００％、４００％、または５００％高い。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される操作された抗体は、（例えば対照、例えば参照抗体、例えば配列番号１のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号２のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む参照抗体と比べて）増加した半減期を有し、したがって、操作された抗体は、増加した投与間隔で対象に投与することができる。例えば、操作された抗体は、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、６週間ごと、８週間ごと、またはそれよりも長い期間に１回投与することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される多重特異性結合分子（例えば、本明細書に記載される操作された抗体）の治療有効量は、参照治療タンパク質、例えば配列番号１のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号２のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む参照抗体の有効量の約９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、または５％である。いくつかの実施形態では、単回用量の本明細書に記載される操作された抗体は、２用量以上の参照抗体、例えば配列番号１のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号２のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む参照抗体と同等の治療効果を達成する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される多重特異性結合分子（例えば、本明細書に記載される操作された抗体）は、対象の血清における標的抗原（例えば、ＣＦＤ）の濃度の約９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、または５％の用量で投与される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される多重特異性結合分子（例えば、本明細書に記載される操作された抗体）は、静脈内投与以外の経路、例えば、皮下投与によって投与されてもよい。したがって、様々な実施形態では、本明細書に開示される抗体は、皮下投与することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される操作された抗体は、例えば単一処置戦略の構成要素として、静脈内及び皮下経路によって投与することができる。静脈内及び皮下投与は同時であっても同時でなくてもよい。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される多重特異性結合分子（例えば、本明細書に記載される操作された抗体）は、いくつかの診断及び治療用途において使用することができる。例えば、検出可能に標識された形態の本明細書に記載される操作された抗体は、試料（例えば生体試料）におけるＣＦＤの存在または量を検出するアッセイにおいて使用することができる。本明細書に記載される操作された抗体は、ＣＦＤ活性及び／または切断の阻害を研究するためのインビトロアッセイにおいて使用することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される操作された抗体は、補体活性を阻害するかまたはそうでなければ補体関連障害を処置するのに有用なさらなる新規化合物を同定するように設計されたアッセイにおいて、陽性対照として使用することができる。例えば、本明細書に記載される操作された抗体は、ＣＦＤ産生またはＭＡＣの形成を減少または抑制するさらなる化合物（例えば、低分子、アプタマー、または抗体）を同定するアッセイにおいて、陽性対照として使用することができる。
本明細書に記載される多重特異性結合分子（例えば、本明細書に記載される操作された抗体）は、対象、例えば、１つまたは複数の補体関連状態を有するか、有する疑いがあるか、発生するリスクがあるか、または処置されている対象のモニタリングにおいて使用されてもよい。モニタリングには、対象における、例えば対象の血清におけるＣＦＤの量または活性を決定することが含まれ得る。いくつかの実施形態では、評価は、本明細書に記載される操作された抗体の投与の少なくとも一（１）時間後、例えば、少なくとも２、４、６、８、１２、２４、もしくは４８時間、または少なくとも１日、２日、４日、１０日、１３日、もしくは２０日以上、または少なくとも１週間、２週間、４週間、１０週間、１３週間、もしくは２０週間以上後に実施される。対象は、以下の期間：処置の開始前、処置の間、または処置の１つもしくは複数の要素が投与された後のうちの１つまたは複数において評価することができる。評価には、さらなる処置の必要性を評価すること、例えば、投与量、投与頻度、または処置の期間を変更すべきか否かを評価することが含まれ得る。評価にはまた、選択された治療モダリティを追加または削除する必要性を評価すること、例えば、本明細書に記載される補体関連障害のための処置のいずれかを追加または削除することが含まれ得る。
製剤化及び投与
様々な実施形態では、本明細書に記載される多重特異性結合分子（例えば、本明細書に記載される操作された抗体）は、医薬組成物に組み込むことができる。そのような医薬組成物は、例えば、疾患、例えばＰＮＨ及び／またはａＨＵＳ、または他の補体関連障害の予防及び／または処置に有用であり得る。医薬組成物は、当業者に公知の方法（例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄ．Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．（１９８５）に記載されている）によって製剤化することができる。
好適な投与手段は、対象の年齢及び状態に基づいて選択され得る。本明細書に記載される多重特異性結合分子（例えば、本明細書に記載される操作された抗体）を含有する医薬組成物の単回用量は、０．００１～１０００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲から選択され得る。他方、用量は、０．００１～１０００００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲で選択され得るが、本開示はそのような範囲に限定されない。投与の用量及び方法は、患者の体重、年齢、状態などに応じて変動し、当業者が必要に応じて好適に選択することができる。
様々な場合において、医薬組成物は、薬学的に許容される担体または賦形剤を含むように製剤化することができる。薬学的に許容される担体の例としては、限定されないが、生理学的に適合性のあらゆる溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌及び抗真菌剤、等張及び吸収遅延剤などが挙げられる。本発明の組成物は、薬学的に許容される塩、例えば酸付加塩または塩基付加塩を含み得る。
様々な実施形態では、本明細書に記載される抗体を含む組成物、例えば注射用滅菌製剤は、ビヒクルとして注射用蒸留水を使用する従来の薬学的慣行に従って製剤化することができる。例えば、グルコースと、Ｄ－ソルビトール、Ｄ－マンノース、Ｄ－マンニトール、及び塩化ナトリウムなどの他の補充物質とを含有する生理食塩水または等張溶液は、任意選択で好適な可溶化剤、例えば、エタノールなどのアルコール、及びプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどの多価アルコール、及びポリソルベート８０（商標）、ＨＣＯ－５０などの非イオン性界面活性剤などと組み合わせて、注射用水溶液として使用され得る。
本明細書に開示されるように、医薬組成物は、当技術分野で公知のいかなる形態であってもよい。そのような形態としては、例えば、液体、半固形及び固形剤形、例えば、液体溶液（例えば、注射液及び注入液）、分散液または懸濁液、錠剤、丸剤、粉末、リポソーム及び坐剤が挙げられる。
任意の特定の形態の選択または使用は、部分的には、所期の投与様式及び治療用途に依存し得る。例えば、全身または局所送達が意図された組成物を含有する組成物は、注射液または注入液の形態であり得る。したがって、組成物は、非経口様式（例えば、静脈内、皮下、腹腔内、または筋肉内注射）による投与のために製剤化され得る。本明細書で使用される場合、非経口投与とは、通常は注射による、経腸及び局所的投与以外の投与様式を指し、限定されないが、静脈内、鼻腔内、眼内、肺、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、肺内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、くも膜下、脊髄内、硬膜外、脳内、頭蓋内、頸動脈内及び胸骨内注射及び注入を含む。
投与経路は、非経口、例えば、注射による投与、経鼻投与、経肺投与、または経皮投与であり得る。投与は、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射、皮下注射による全身または局所投与であり得る。
様々な実施形態では、本発明の医薬組成物は、溶液、マイクロエマルション、分散剤、リポソーム、または高濃度での安定な保存に好適な他の秩序構造として製剤化することができる。滅菌注射液は、必要量の本明細書に記載される組成物を、上に列挙した成分のうちの１つまたはその組み合わせを有する適切な溶媒に組み込み、必要な場合、それに続けて濾過滅菌することによって調製することができる。概して、分散剤は、本明細書に記載される組成物を、ベースとなる分散媒と上に列挙したものからの他の必要とされる成分とを含有する滅菌ビヒクルに組み込むことによって調製される。滅菌注射液の調製のための滅菌粉末の場合、調製のための方法としては、本明細書に記載される組成物の粉末と、任意の追加の所望の成分（下記を参照のこと）の事前に滅菌濾過された溶液からのその成分とを得る真空乾燥及び凍結乾燥が挙げられる。溶液の適度な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング剤の使用、分散剤の場合における必要とされる粒径の維持、及び界面活性剤の使用によって維持することができる。注射用組成物の持続的吸収は、吸収を遅延させる試薬、例えばモノステアリン酸塩及びゼラチンを組成物に含めることによってもたらされ得る。
医薬組成物は、水中または別の薬学的に許容される液体中の滅菌溶液または懸濁液を含む注射用製剤の形態において非経口投与することができる。例えば、医薬組成物は、治療分子を薬学的に許容されるビヒクルまたは培地、例えば、滅菌水及び生理食塩水、植物油、乳化剤、懸濁剤、界面活性剤、安定剤、着香賦形剤、希釈剤、ビヒクル、保存剤、結合剤と好適に組み合わせ、それに続けて、一般に認められている薬学的慣行に必要とされる単位用量形態において混合することによって製剤化することができる。医薬調製物に含まれる有効成分の量は、指定された範囲内の好適な用量が提供されるような量である。油性液体の非限定的な例としては、ゴマ油及びダイズ油が挙げられ、これは、可溶化剤としての安息香酸ベンジルまたはベンジルアルコールと組み合わされてもよい。含まれ得る他の項目としては、リン酸緩衝液または酢酸ナトリウム緩衝液などの緩衝液、プロカイン塩酸塩などの鎮痛剤、ベンジルアルコールまたはフェノールなどの安定剤、及び酸化防止剤である。製剤化された注射剤は、好適なアンプルに包装することができる。
いくつかの実施形態では、組成物は、０℃未満（例えば、－２０℃または－８０℃）の温度での保存のために製剤化され得る。いくつかの実施形態では、組成物は、２～８℃（例えば４℃）での最大２年（例えば、１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、１１か月、１年、１ １／２年、または２年）間の保存のために製剤化され得る。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、２～８℃（例えば４℃）での少なくとも１年間の保存において安定である。
特定の場合では、医薬組成物は、溶液として製剤化することができる。いくつかの実施形態では、組成物は、例えば、好適な濃度の、２～８℃（例えば４℃）での保存に好適な緩衝溶液として製剤化することができる。
本明細書に記載される１つまたは複数の操作された抗体を含む組成物は、免疫リポソーム組成物に製剤化することができる。そのような製剤は、当技術分野で公知の方法によって調製することができる。循環時間が増大したリポソームは、例えば米国特許第５，０１３，５５６号に開示されている。
ある特定の実施形態では、組成物は、埋込剤及びマイクロカプセル化送達系を含む放出制御製剤などの、急速な放出に対して化合物を保護し得る担体と共に製剤化することができる。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、及びポリ乳酸などの生分解性、生体適合性ポリマーを使用することができる。そのような製剤の調製のための多くの方法は当技術分野で公知である。例えば、Ｊ．Ｒ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ（１９７８）「Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ａｎｄ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを参照のこと。
いくつかの実施形態では、組成物は、ヒトなどの哺乳動物への肺内投与（例えば、吸入器またはネブライザーを介した投与）に好適な組成物に製剤化することができる。そのような組成物を製剤化するための方法は当技術分野で周知である。乾燥粉末吸入製剤及び製剤の投与に好適なシステムもまた当技術分野で公知である。肺投与は、経口及び／または経鼻であり得る。肺送達のための医薬品用デバイスの例としては、定量吸入器、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）、及びネブライザーが挙げられる。例えば、本明細書に記載される組成物は、乾燥粉末吸入器によって対象の肺に投与することができる。これらの吸入器は、分散性かつ安定な乾燥粉末製剤を肺に送達する、噴霧剤不要のデバイスである。乾燥粉末吸入器は、医学分野で周知であり、限定されないが、ＴＵＲＢＯＨＡＬＥＲ（登録商標）（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ；Ｌｏｎｄｏｎ、Ｅｎｇｌａｎｄ）、ＡＩＲ（登録商標）吸入器（ＡＬＫＥＲＭＥＳ（登録商標）；Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、Ｍａｓｓ．）、ＲＯＴＡＨＡＬＥＲ（登録商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ；Ｌｏｎｄｏｎ、Ｅｎｇｌａｎｄ）、及びＥＣＬＩＰＳＥ（商標）（Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ；Ｐａｒｉｓ、Ｆｒａｎｃｅ）が挙げられる。例えば、ＰＣＴ公開番号ＷＯ０４／０２６３８０、ＷＯ０４／０２４１５６、及びＷＯ０１／７８６９３もまた参照のこと。ＤＰＩデバイスは、インスリン及び成長ホルモンなどのポリペプチドの肺投与のために使用されている。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、定量吸入器によって肺内投与することができる。これらの吸入器は、別々の用量の化合物を肺に送達するために、噴霧剤に依存する。さらなるデバイス及び肺内投与方法は、例えば、米国特許出願公開第２００５０２７１６６０号及び同第２００９０１１０６７９号に記載されており、そのそれぞれの開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、組成物は、眼への送達のために、例えば、薬学的に許容される溶液、懸濁液または軟膏の形態で製剤化することができる。眼の処置における使用のための調製物は、例えば追加の成分、例えば、これらに限定されないが、保存剤、緩衝液、張性剤、酸化防止剤、及び安定剤、非イオン性湿潤または清澄剤、ならびに増粘剤を含有する滅菌水溶液の形態であり得る。本明細書に記載される調製物は、処置を必要とする対象（例えば、ＡＭＤに罹患している対象）の眼に従来の方法によって、例えば、点眼薬の形態で、または眼を１つもしくは複数の組成物を含有する治療溶液に浸すことによって局所的に投与することができる。
ある特定の実施形態では、薬物を眼の硝子体腔に導入するための様々なデバイスが、本明細書に記載される組成物の投与に適切であり得る。例えば、米国公開第２００２／００２６１７６号は、硝子体腔に突出して医薬品を硝子体腔に送達するように、強膜を貫通して挿入することができる医薬品含有プラグを記載している。別の例では、米国特許第５，４４３，５０５号は、薬物の眼の内部への徐放のための、上脈絡膜腔または無血管領域への導入のための埋め込み型デバイスを記載している。米国特許第５，７７３，０１９号及び同第６，００１，３８６号はそれぞれ、眼の強膜表面に付着可能な埋め込み型薬物送達デバイスを開示している。治療剤の眼への送達のためのさらなる方法及びデバイス（例えば、経強膜パッチ及びコンタクトレンズを介した送達）は、例えば、Ａｍｂａｔｉ ａｎｄ Ａｄａｍｉｓ（２００２）Ｐｒｏｇ Ｒｅｔｉｎ Ｅｙｅ Ｒｅｓ ２１（２）：１４５－１５１、Ｒａｎｔａ ａｎｄ Ｕｒｔｔｉ（２００６）Ａｄｖ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖ ５８（１１）：１１６４－１１８１、Ｂａｒｏｃａｓ ａｎｄ Ｂａｌａｃｈａｎｄｒａｎ（２００８）Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ５（１）：１－１０（１０）、Ｇｕｌｓｅｎ ａｎｄ Ｃｈａｕｈａｎ（２００４）Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ ４５：２３４２－２３４７、Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．（２００７）Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ Ｒｅｓ ３９：２４４－２５４、及びＰＣＴ公開番号ＷＯ０４／０７３５５１に記載されており、これらの開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される抗体の投与は、抗体をコードする核酸を対象に投与することによって達成される。本明細書に記載される治療抗体をコードする核酸は、細胞内で抗体を発現及び産生するために使用することができる核酸を送達するための遺伝子治療プロトコルの一部として使用される遺伝子構築物に組み込むことができる。そのような構成成分の発現構築物は、治療上効果的な任意の担体、例えば、構成成分遺伝子を細胞にインビボで効果的に送達することができる任意の製剤または組成物において投与され得る。手法には、組換えレトロウイルス、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、レンチウイルス、及び単純ヘルペスウイルス－１（ＨＳＶ－１）を含むウイルスベクター、または組換え細菌もしくは真核生物プラスミドへの対象遺伝子の挿入が含まれる。ウイルスベクターは、細胞に直接トランスフェクトすることができ、プラスミドＤＮＡは、例えば、カチオン性リポソーム（リポフェクション）もしくは誘導体化ポリリジンコンジュゲート、グラミシジンＳ、人工ウイルスエンベロープ、または他のそのような細胞内担体、及び遺伝子構築物の直接注射またはＣａＰＯ４沈殿（例えば、ＷＯ０４／０６０４０７を参照のこと）を用いて送達することができる。好適なレトロウイルスの例としては、ｐＬＪ、ｐＺＩＰ、ｐＷＥ及びｐＥＭが挙げられ、これらは当業者に公知である（例えば、Ｅｇｌｉｔｉｓ ｅｔ ａｌ．（１９８５）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３０：１３９５－１３９８、Ｄａｎｏｓ ａｎｄ Ｍｕｌｌｉｇａｎ（１９８８）Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ８５：６４６０－６４６４、Ｗｉｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（１９８８）Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ８５：３０１４－３０１８、Ａｒｍｅｎｔａｎｏ ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ８７：６１４１－６１４５、Ｈｕｂｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ８８：８０３９－８０４３、Ｆｅｒｒｙ ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ８８：８３７７－８３８１、Ｃｈｏｗｄｈｕｒｙ ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５４：１８０２－１８０５、ｖａｎ Ｂｅｕｓｅｃｈｅｍ ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ８９：７６４０－７６４４、Ｋａｙ ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ３：６４１－６４７、Ｄａｉ ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ８９：１０８９２－１０８９５、Ｈｗｕ ｅｔ ａｌ．（１９９３）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １５０：４１０４－４１１５、米国特許第４，８６８，１１６号及び同第４，９８０，２８６号、ならびにＰＣＴ公開番号ＷＯ８９／０７１３６、ＷＯ８９／０２４６８、ＷＯ８９／０５３４５、及びＷＯ９２／０７５７３を参照のこと）。別のウイルス遺伝子送達系は、アデノウイルス由来ベクターを利用する（例えば、Ｂｅｒｋｎｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９８８）ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ６：６１６、Ｒｏｓｅｎｆｅｌｄ ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５２：４３１－４３４、及びＲｏｓｅｎｆｅｌｄ ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｃｅｌｌ ６８：１４３－１５５を参照のこと）。アデノウイルス株Ａｄ５型ｄｌ３２４またはアデノウイルスの他の株（例えば、Ａｄ２、Ａｄ３、Ａｄ７など）に由来する好適なアデノウイルスベクターは当業者に公知である。対象遺伝子の送達に有用なさらに別のウイルスベクター系は、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）である。例えば、Ｆｌｏｔｔｅ ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ７：３４９－３５６、Ｓａｍｕｌｓｋｉ ｅｔ ａｌ．（１９８９）Ｊ Ｖｉｒｏｌ ６３：３８２２－３８２８、及びＭｃＬａｕｇｈｌｉｎ ｅｔ ａｌ．（１９８９）Ｊ Ｖｉｒｏｌ ６２：１９６３－１９７３を参照のこと。
様々な実施形態では、皮下投与は、シリンジ、充填済みシリンジ、自動注射器（例えば、使い捨てまたは再使用可能）、ペン型注射器、パッチ型注射器、ウェアラブル注射器、皮下注入セットを備えた携帯型シリンジ注入ポンプ、または皮下注射のための、抗体薬物と組み合わせるための他のデバイスなどのデバイスによって遂行することができる。
本開示の注射システムは、米国特許第５，３０８，３４１号に記載されている送達ペンを用いてもよい。ペン型デバイスは、糖尿病を有する患者へのインスリンの自己送達のために最も一般的に使用されており、当技術分野で周知である。そのようなデバイスは、少なくとも１つの注射針（例えば、約５～８ｍｍ長の３１ゲージ針）を含み得、典型的には１つまたは複数の治療単位用量の治療溶液が充填済みであり、可能な限り少ない疼痛で溶液を対象に急速に送達するのに有用である。１本の投薬ペンは、治療用の薬または他の薬のバイアルが収納され得るバイアルホルダを備える。ペンは、完全に機械的なデバイスであってもよく、または使用者に注射される薬の投与量を正確に設定及び／または表示するために電子回路と組み合わされていてもよい。例えば、米国特許第６，１９２，８９１号を参照のこと。いくつかの実施形態では、ペン型デバイスの針は使い捨てであり、キットは１つまたは複数の使い捨て交換針を含む。本発明の特徴を有する組成物のいずれか１つの送達に好適なペン型デバイスは、例えば米国特許第６，２７７，０９９号、同第６，２００，２９６号、及び同第６，１４６，３６１号に記載されており、そのそれぞれの開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。マイクロニードルベースのペン型デバイスは、例えば米国特許第７，５５６，６１５号に記載されており、その開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ Ｈｅａｌｔｈ Ｌｔｄによって製造されている高精度ペン型注射器（ＰＰＩ）デバイスＭＯＬＬＹ（商標）もまた参照のこと。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、局所投与によって対象に治療的に送達することができる。本明細書で使用される場合、「局所投与」または「局所送達」とは、組成物または薬剤の、所期の標的組織または部位への血管系を介した輸送に依存しない送達を指す場合がある。例えば、組成物は、組成物もしくは薬剤の注射もしくは埋め込みによって、または組成物もしくは薬剤を含有するデバイスの注射もしくは埋め込みによって送達され得る。ある特定の実施形態では、標的組織または部位の近傍での局所投与後、組成物もしくは薬剤、またはその１つもしくは複数の構成成分は、投与部位ではない所期の標的組織または部位に拡散し得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、関節（例えば、関節の結合部）に局所投与することができる。例えば、障害が関節炎である複数の実施形態では、治療上適切な組成物は、関節（例えば、関節空間）に直接、または関節の近傍に投与することができる。本明細書に記載される組成物を局所投与することができる関節内関節（ｉｎｔｒａａｒｔｉｃｕｌａｒ ｊｏｉｎｔ）の例としては、例えば、腰、膝、肘、手首、胸鎖、側頭下顎骨、手根、足根、足首、及び関節炎の状態になりやすい任意の他の関節が挙げられる。本明細書に記載される組成物は、滑液包、例えば、肩峰、二頭筋橈骨、肘橈骨（ｃｕｂｉｔｏｒａｄｉａｌ）、三角筋、膝蓋下、坐骨滑液包、及び医学分野で公知の任意の他の滑液包にも投与することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書において提供される組成物は、自己投与に好適であり得る単位剤形で存在する。そのような単位剤形は、容器、典型的には、例えばバイアル、カートリッジ、充填済みシリンジまたは使い捨てペンにおいて提供され得る。米国特許第６，３０２，８５５号に記載されている投与装置デバイスなどの投与装置もまた、例えば本明細書に記載される注射システムと共に使用され得る。
対象における障害を処置または予防することができる本明細書に記載される組成物の好適な用量は、例えば、処置される対象の年齢、性別、及び体重、ならびに使用される特定の阻害化合物を含む様々な因子に依存し得る。例えば、ＲＡを有する対象を処置するために、本明細書に記載される抗体を含むある組成物の、その抗体の異なる製剤の用量と比較して異なる用量が必要とされる場合がある。対象に投与される用量に影響を及ぼす他の因子としては、例えば、障害の種類または重症度が挙げられる。例えば、ＲＡを有する対象は、ＰＮＨを有する対象と異なる投与量の投与を必要とする場合がある。他の因子としては、例えば、対象に同時にまたは過去に影響を及ぼしている他の医学的障害、対象の全身の健康状態、対象の遺伝的素因、食事、投与時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、及び対象に投与される任意の他の追加の治療薬を挙げることができる。任意の特定の対象に対する特定の投与量及び処置レジメンもまた処置を行う医師の判断に基づいて調整することができるということもまた理解されるべきである。
本明細書に記載される組成物は、固定用量、またはミリグラム／キログラム（ｍｇ／ｋｇ）用量で投与され得る。いくつかの実施形態では、用量はまた、組成物における１つまたは複数の抗原結合分子に対する抗体の産生または他の宿主免疫応答を減少または回避するように選択され得る。限定を意図するものではないが、本明細書に記載される組成物などの抗体の例示的な投与量としては、例えば、１～１０００ｍｇ／ｋｇ、１～１００ｍｇ／ｋｇ、０．５～５０ｍｇ／ｋｇ、０．１～１００ｍｇ／ｋｇ、０．５～２５ｍｇ／ｋｇ、１～２０ｍｇ／ｋｇ、及び１～１０ｍｇ／ｋｇが挙げられる。本明細書に記載される組成物の例示的な投与量としては、限定されないが、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、または２０ｍｇ／ｋｇが挙げられる。
医薬溶液は、本明細書に記載される組成物の治療有効量を含み得る。そのような有効量は、部分的には、投与される組成物の効果、または２つ以上の薬剤が使用される場合は組成物と１つもしくは複数の追加の活性剤との組み合わせ効果に基づいて、当業者によって容易に決定することができる。本明細書に記載される組成物の治療有効量はまた、個体の病状、年齢、性別、及び体重、ならびに組成物（及び１つまたは複数の追加の活性剤）の、個体に所望の応答、例えば、少なくとも１つの状態パラメータの回復、例えば、補体介在性障害の少なくとも１つの症状の回復を誘発する能力などの因子に応じて変動し得る。例えば、本明細書に記載される組成物の治療有効量は、特定の障害、及び／または当技術分野で公知であるかもしくは本明細書に記載されるその特定の障害の症状のいずれか１つを阻害（その重症度を低減またはその発生を排除）及び／または予防することができる。治療有効量はまた、組成物の任意の毒性効果または有害な効果よりも治療上有益な効果が上回る量でもある。
本明細書に記載される組成物のいずれかの好適なヒト用量は、例えば、第Ｉ相用量漸増研究においてさらに評価することができる。例えば、ｖａｎ Ｇｕｒｐ ｅｔ ａｌ．（２００８）Ａｍ Ｊ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ８（８）：１７１１－１７１８、Ｈａｎｏｕｓｋａ ｅｔ ａｌ．（２００７）Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １３（２，ｐａｒｔ １）：５２３－５３１、及びＨｅｔｈｅｒｉｎｇｔｏｎ ｅｔ ａｌ．（２００６）Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ５０（１０）：３４９９－３５００を参照のこと。
組成物の毒性及び治療有効性は、細胞培養または実験動物（例えば、本明細書に記載される補体介在性障害のいずれかの動物モデル）における公知の薬学的手順によって決定することができる。これらの手順は、例えば、ＬＤ５０（集団の５０％に致死的な用量）及びＥＤ５０（集団の５０％において治療上効果的な用量）を決定するために使用することができる。毒性効果と治療効果との間の用量比は治療指数となり、これはＬＤ５０／ＥＤ５０比として表すことができる。高い治療指数を呈する本明細書に記載される組成物が好ましい。毒性の副作用を呈する組成物を使用してもよいが、そのような化合物を患部組織の部位にターゲティングする送達系を設計すること、及び正常細胞に対する潜在的な損傷を最小限にし、それによって副作用を低減することに注意を払うべきである。
当業者は、細胞培養アッセイ及び動物研究から取得されたデータが、ヒトへの使用のための投与量の範囲を決めるのに使用可能であることを理解するだろう。本明細書に記載される組成物の適切な投与量は、概して、毒性がほとんどまたは全くないＥＤ５０を含む組成物の循環濃度の範囲内に存在する。投与量は、用いられる剤形及び利用される投与経路に応じて、この範囲内で変動し得る。本明細書に記載される組成物の場合、治療有効用量は、細胞培養アッセイから最初に推定することができる。用量は、細胞培養において決定されるＩＣＦＤ０（すなわち、症状の半数阻害を達成する抗体の濃度）を含む循環血漿濃度範囲を達成する動物モデルにおいて決めることができる。そのような情報は、ヒトにおける有用な用量をより正確に決定するために使用することができる。血漿中レベルは、例えば高速液体クロマトグラフィーによって測定され得る。例えば局所投与（例えば、眼または関節への）が所望されるいくつかの実施形態では、細胞培養または動物モデリングは、局所部位内の治療有効濃度を達成するために必要とされる用量を決定するために使用することができる。
併用療法
様々な実施形態では、本明細書に記載される操作された抗体は、対象への少なくとも１つの追加の薬剤の投与をさらに含む処置のコースに含まれてもよい。様々な場合において、本明細書に記載される操作された抗体と組み合わせて投与される追加の薬剤は、補体を阻害する薬剤、例えば、終末補体を阻害する薬剤であり得る。様々な場合において、本明細書に記載される抗体と組み合わせて投与される追加の薬剤は、炎症を阻害する薬剤であり得る。様々な場合において、本明細書に記載される抗体と組み合わせて投与される追加の薬剤は、ＰＮＨの症状を処置する薬剤であり得る。様々な場合において、本明細書に記載される抗体と組み合わせて投与される追加の薬剤は、ａＨＵＳの症状を処置する薬剤であり得る。
いくつかの実施形態では、方法は、補体関連障害のための他の療法と共に実施することができる。例えば、組成物は、プラズマフェレーシス、ＩＶＩＧ療法、または血漿交換と同時、その前、またはその後に対象に投与することができる。例えば、Ａｐｐｅｌ ｅｔ ａｌ．（２００５）Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ １６：１３９２－１４０４を参照のこと。いくつかの実施形態では、組成物は、腎臓移植と同時、その前、またはその後に対象に投与することができる。
様々な場合において、本明細書に記載される操作された抗体と組み合わせて投与される追加の薬剤は、操作された抗体と同時に、操作された抗体と同じ日に、または操作された抗体と同じ週に投与され得る。様々な場合において、本明細書に記載される操作された抗体と組み合わせて投与される追加の薬剤は、操作された抗体と共に単一の製剤において投与され得る。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される操作された抗体の投与から時間的に離れた様式で、例えば、操作された抗体の投与の１時間以上前もしくは後、１日以上前もしくは後、１週間以上前もしくは後、または１か月以上前もしくは後に投与される追加の薬剤。様々な実施形態では、１つまたは複数の追加の薬剤の投与頻度は、本明細書に記載される操作された抗体の投与頻度と同じであっても、類似していても、異なっていてもよい。
本明細書に記載される２つの別個の抗体の投与を含む処置レジメン及び／または本明細書に記載される抗体の、複数の製剤及び／または投与経路による投与を含む処置レジメンは、併用療法に包含される。
いくつかの実施形態では、組成物は、１つまたは複数の追加の治療剤、例えば、対象における補体関連障害（例えば、ＡＰ関連障害またはＣＰ関連障害）を処置または予防するための追加の療法と共に製剤化することができる。対象における補体関連障害を処置するための追加の薬剤は、処置される特定の障害に応じて様々であり得、限定されないが、降圧薬（例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害薬）［例えば、ＨＥＬＬＰ症候群の処置における使用のため］、抗凝固薬、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン）、または免疫抑制剤（例えば、ビンクリスチンまたはシクロスポリンＡ）を挙げることができる。抗凝固薬の例としては、例えば、ワルファリン（クマジン）、アスピリン、ヘパリン、フェニンジオン、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス、及びトロンビン阻害薬（例えば、アルガトロバン、レピルジン、ビバリルジン、またはダビガトラン）が挙げられる。本明細書に記載される組成物は、補体関連障害の処置のための線維素溶解剤（例えば、アンクロド、ε－アミノカプロン酸、アンチプラスミン－ａ１、プロスタサイクリン、及びデフィブロチド）と共に製剤化することもできる。いくつかの実施形態では、組成物は、ヒドロキシメチルグルタリルＣｏＡ還元酵素の阻害薬などの脂質低下剤と共に製剤化することができる。いくつかの実施形態では、組成物は、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（商標）；Ｂｉｏｇｅｎ Ｉｄｅｃ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、Ｍａｓｓ．）などの抗ＣＤ２０剤と共に、またはそれとの使用のために製剤化することができる。いくつかの実施形態では、例えば、ＲＡの処置のために、組成物は、インフリキシマブ（ＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標）；Ｃｅｎｔｏｃｏｒ，Ｉｎｃ．）及びメトトレキセート（ＲＨＥＵＭＡＴＲＥＸ（登録商標）、ＴＲＥＸＡＬＬ（登録商標））の一方または両方と共に製剤化することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）と共に製剤化することができる。多くの異なるＮＳＡＩＤが利用可能であり、一部のＯＴＣとしては、イブプロフェン（ＡＤＶＩＬ（登録商標）、ＭＯＴＲＩＮ（登録商標）、ＮＵＰＲＩＮ（登録商標））及びナプロキセン（ＡＬＬＥＶＥ（登録商標））が挙げられ、メロキシカム（ＭＯＢＩＣ（登録商標））、エトドラク（ＬＯＤＩＮＥ（登録商標））、ナブメトン（ＲＥＬＡＦＥＮ（登録商標））、スリンダク（ＣＬＩＮＯＲＩＬ（登録商標））、トレメンチン（ＴＯＬＥＣＴＩＮ（登録商標））、サリチル酸コリンマグネシウム（ＴＲＩＬＡＳＡＴＥ（登録商標））、ジクロフェナク（ＣＡＴＡＦＬＡＭ（登録商標）、ＶＯＬＴＡＲＥＮ（登録商標）、ＡＲＴＨＲＯＴＥＣ（登録商標））、ジフルニサル（ＤＯＬＯＢＩＤ（登録商標））、インドメタシン（ＩＮＤＯＣＩＮ（登録商標））、ケトプロフェン（ＯＲＵＤＩＳ（登録商標）、ＯＲＵＶＡＩＬ（登録商標））、オキサプロジン（ＤＡＹＰＲＯ（登録商標））、及びピロキシカム（ＦＥＬＤＥＮＥ（登録商標））を含む多くの他のＮＳＡＩＤは処方により入手可能である。いくつかの実施形態では、組成物は、降圧薬、抗発作剤（例えば硫酸マグネシウム）、または抗血栓剤との使用のために製剤化することができる。降圧薬としては、例えば、ラベタロール、ヒドララジン、ニフェジピン、カルシウムチャネルアンタゴニスト、ニトログリセリン、またはニトロプルシドナトリウムが挙げられる。（例えば、Ｍｉｈｕ ｅｔ ａｌ．（２００７）Ｊ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓ １６（４）：４１９－４２４を参照のこと）。抗血栓剤としては、例えば、ヘパリン、アンチトロンビン、プロスタサイクリン、または低用量アスピリンが挙げられる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される操作された抗体を含む組成物は、眼の補体関連障害の処置における使用のための１つまたは複数の追加の治療剤との投与のために製剤化することができる。そのような追加の治療剤は、例えば、いずれもＲｏｃｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．によって販売されているベバシズマブもしくはベバシズマブのＦａｂ断片またはラニビズマブ、及びペガプタニブナトリウム（ＭＵＣＯＧＥＮ（登録商標）；Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．）であり得る。そのようなキットはまた、任意選択で、組成物を対象に投与するための説明書を含み得る。
いくつかの例では、併用療法は、ＣＯＰＤまたは喘息などの補体関連肺障害を有するか、発生するリスクがあるか、または有する疑いがある対象に治療上の利益を提供する１つまたは複数の追加の薬剤（例えば、抗ＩｇＥ抗体、抗ＩＬ－４抗体、抗ＩＬ－５抗体、または抗ヒスタミン）を対象に投与することを含み得る。
いくつかの実施形態では、肺内投与のために製剤化された組成物は、肺障害を処置するための少なくとも１つの追加の活性剤を含み得る。少なくとも１つの活性剤は、例えば、抗ＩｇＥ抗体（例えばオマリズマブ）、抗ＩＬ－４抗体もしくは抗ＩＬ－５抗体、抗ＩｇＥ阻害薬（例えばモンテルカストナトリウム）、交感神経作動薬（例えばアルブテロール）、抗生物質（例えばトブラマイシン）、デオキシリボヌクレアーゼ（例えばＰＵＬＭＯＺＹＭＥ（登録商標））、抗コリン作動薬（例えばイプラトロピウム臭化物）、コルチコステロイド（例えばデキサメタゾン）、β－アドレナリン受容体アゴニスト、ロイコトリエン阻害薬（例えばジロートン）、５－リポキシゲナーゼ阻害薬、ＰＤＥ阻害薬、ＣＤ２３アンタゴニスト、ＩＬ－１３アンタゴニスト、サイトカイン放出阻害薬、ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト、抗ヒスタミン、抗炎症剤（例えばクロモリンナトリウム）、またはヒスタミン放出阻害薬であり得る。
いくつかの実施形態では、組成物は、ガンマグロブリン静注療法（ＩＶＩＧ）、プラズマフェレーシス、血漿補充、または血漿交換を伴う対象への投与のために製剤化することができる。いくつかの実施形態では、組成物は、腎臓移植の前、その間またはその後の使用のために製剤化することができる。
組成物が第２の活性剤と組み合わせて使用される場合、組成物は、第２の薬剤と合剤にされていてもよく、または組成物は、第２の薬剤の製剤と別個に製剤化されていてもよい。例えば、それぞれの医薬組成物は、例えば投与直前に混合されても、一緒に投与されてもよく、または別個に、例えば同じもしくは異なる時間に投与されてもよい。
本明細書に記載される組成物は、過去にまたは現在投与されている療法に取って代わり得るかまたはそれを増強することができる。例えば、本明細書に記載される組成物を用いて処置する場合、１つまたは複数の追加の活性剤の投与は、中止または減少し得る、例えば、より低いレベルで投与され得る、例えば、本明細書に記載される操作された抗体の投与後に、配列番号１のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号２のアミノ酸配列を有する軽鎖を含むより低いレベルの参照抗体が投与され得る。いくつかの実施形態では、過去の療法の投与は維持され得る。いくつかの実施形態では、過去の療法は、組成物のレベルが治療効果をもたらすのに十分なレベルに達するまで維持され得る。２つの療法は組み合わせて投与され得る。
組換え遺伝子技術
本開示によれば、当技術分野の技術範囲内の従来の分子生物学、微生物学、及び組換えＤＮＡ技法を用いることができる。そのような技法は、文献に記載されている（例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｆｒｉｔｓｃｈ＆Ｍａｎｉａｔｉｓ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９８９）Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．、ＤＮＡ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｖｏｌｕｍｅｓ Ｉ ａｎｄ ＩＩ（Ｄ．Ｎ．Ｇｌｏｖｅｒ ｅｄ．１９８５）、Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｍ．Ｊ．Ｇａｉｔ ｅｄ．１９８４）、Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ（Ｂ．Ｄ．Ｈａｍｅｓ＆Ｓ．Ｊ．Ｈｉｇｇｉｎｓ ｅｄｓ．（１９８５））、Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ Ａｎｄ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ（Ｂ．Ｄ．Ｈａｍｅｓ＆Ｓ．Ｊ．Ｈｉｇｇｉｎｓ，ｅｄｓ．（１９８４））、Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ，ｅｄ．（１９８６））、Ｉｍｍｏｂｉｌｉｚｅｄ Ｃｅｌｌｓ ａｎｄ Ｅｎｚｙｍｅｓ（ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ，（１９８６））、Ｂ．Ｐｅｒｂａｌ，Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｇｕｉｄｅ Ｔｏ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ（１９８４）、Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ．），Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９４）を参照のこと）。
本明細書に記載される操作された抗体などのポリペプチドをコードする核酸などの遺伝子の組換え発現は、ポリペプチドをコードする核酸を含有する発現ベクターの構築を含み得る。ポリヌクレオチドが取得されたら、ポリペプチドの産生のためのベクターが、当技術分野で公知の技法を使用する組換えＤＮＡ技術によって作製され得る。公知の方法は、ポリペプチドコード配列と適切な転写及び翻訳制御シグナルとを含有する発現ベクターを構築するために使用することができる。これらの方法としては、例えば、インビトロ組換えＤＮＡ技法、合成技法、及びインビボ遺伝子組換えが挙げられる。
発現ベクターは、従来の技法によって宿主細胞に移入することができ、トランスフェクトされた細胞は、次いで、従来の技法によって培養されて、ポリペプチドを産生することができる。
本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、特許、及び他の参考文献は、その全体が参照により組み込まれる。加えて、材料、方法、及び実施例は、例示に過ぎず、限定することを意図していない。別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと類似または同等の方法及び材料を本発明の実施または試験において使用することができるが、好適な方法及び材料を本明細書に記載する。
以下の実施例は、本発明をなす及び実施するいくつかの好ましい形態を記載する。しかしながら、これらの実施例は、例示のみを目的としており、本発明の範囲を限定することを意図していないことが理解されるべきである。
実施例１．抗ＣＦＤ ｍＡｂ阻害の効力の評価のためのインビトロアッセイ
本実施例は、抗ＣＦＤ ｍＡｂ阻害の効力の評価のためのインビトロアッセイを実証する。図２Ａに示すように、溶血レベルは、放出されたヘモグロビンからの光学密度（ＯＤ）によって測定することができ、ＭＡＣレベルは、終末補体複合体（ＴＣＣ）キットアッセイにおいて補体活性化を使用して測定することができる。プールされたヒトまたはｃｙｎｏ血清を抗ＣＦＤ ｍＡｂ１または抗ＣＦＤ ｍＡｂ２（軽鎖 配列番号１、重鎖 配列番号２）と組み合わせた。図２Ｂに示すように、ＣＦＤ枯渇血清はいかなる副経路活性も示さなかった。
図３は、溶血アッセイフォーマットを使用したＲＢＣへのＣ３沈着の最大幾何平均パーセントを示す。ウサギＲＢＣに接触したＣ５枯渇血清は、ＦＡＣＳによって可視化されるウサギ赤血球へのＣ３ｂ沈着を実証していると考えられた。抗ＣＦＤ抗体２は、ベンチマーク抗体（抗ＣＦＤ抗体１）と同様に、ウサギＲＢＣへのＣ３ｂ沈着を阻害する。
実施例２．抗ＣＦＤ抗体の酸スイッチ及び半減期延長
この実施例は、本明細書に記載される抗ＣＦＤ抗体がヒト及びｃｙｎｏ ＣＦＤに対する酸スイッチ特性を実証することを示す。図４及び表１に示すように、抗ＣＦＤ抗体２は、ヒトＣＦＤ及びｃｙｎｏ ＣＦＤに対して、ｐＨ７．４ではピコモル範囲の結合親和性、ｐＨ５．５ではｎＭ親和性を実証する。ノックインヒトＦｃＲｎマウスにおける半減期実験は、抗ＣＦＤ抗体２が４５日を超えて半減期に達することを示した（図５）。
実施例３．非ヒト霊長類（ＮＨＰ）における抗ＣＦＤ ｍＡｂの薬物動態及び薬力学的（ＰＫ／ＰＤ）評価
この実施例は、非ヒト霊長類（ＮＨＰ）における抗ＣＦＤ ｍＡｂの（ＰＫ／ＰＤ）評価を示す。１つの研究では、動物に３０ｍｇ／ｋｇの抗ＣＦＤ抗体１の単回注射を静脈内投与したか、または３０ｍｇ／ｋｇの抗ＣＦＤ抗体２の単回注射を静脈内もしくは皮下投与した。各処置群はｎ＝３の動物を含んだ。抗体２は、カニクイザルにおいて、抗体１を注射した動物と比較して延長されたＰＫを実証した。図６に示すように、総ｈＩｇＧのレベルにおける２ｌｏｇの差が、抗ＣＦＤ ｍＡｂ２を注射した動物において観察された。抗ＣＦＤ抗体２によって実証されたＡＳＨＥ特性は、有意に改善されたＰＤ期間に変換される。図７に示すように、ＰＤの期間は、ＡＳＨＥ ｍＡｂ（抗体２）では、ＡＳＨＥ特性を有しない対照ＣＦＤ抗体と比較しておよそ１０倍延長された。ＰＤの期間は、遊離標的ＣＦＤの抑制に関連付けられた（図８）。
第２の研究では、動物を、静脈内への５０ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、または皮下への２５ｍｇ／ｋｇの抗ＣＦＤ抗体２の複数回注射を用いて処置した。注射は、１日目（時間０）、２２日目（５２８時間）、２９日目（６９６時間）、及び３６日目（８６４時間）に投与した。２匹の動物を各用量群に含めた。図９に示すように、総ｈＩｇＧにおける、ＰＫに対する複数回注射の蓄積効果がＩＶ及びＳＣ注射後に観察された。改善されたＰＤ期間もまた、複数回注射を用いて処置した動物において観察された。０時間、５２８時間（２２日）、６９６時間（２９日）及び８６４時間（３６日）に投与された抗体２の４回の皮下注射は、５０４時間（２１日）を超えて完全な阻害を維持した（図１１）。皮下注射された抗ＣＦＤ ＡＳＨＥ ｍＡｂは、２週間を超える長いＰＤ期間を示した。ＡＳＨＥ特性を有しないＩＶ投与された抗ＣＦＤ抗体（抗体１）は、２日のＰＤ期間を有した。
他の実施形態
本発明のいくつかの実施形態が本明細書に記載されているが、本開示及び実施例は、本発明の他の方法及び組成物を提供するように変更されてもよい。したがって、本発明の範囲は、例として示された具体的な実施形態に加えて、添付の特許請求の範囲によって定義されるべきことが理解されるだろう。本明細書に引用される全ての参考文献は、参照により本明細書に組み込まれる。

Claims (16)

  1. 補体因子Ｄ（ＣＦＤ）と特異的に結合する単離された抗体であって、
    （ａ）アミノ酸配列ＹＹＡＷＳ（配列番号１２）を含む重鎖ＣＤＲ１；
    アミノ酸配列ＤＩＡＮＥＧＳＴＹＹＳＰＳＬＫＳ（配列番号１５）を含む重鎖ＣＤＲ２；
    アミノ酸配列ＬＲＳＬＹＴＤＹＤＰＨＹＹＤＹ（配列番号１４）を含む重鎖ＣＤＲ３；
    アミノ酸配列ＱＧＮＬＬＰＲＨＹＡＨ（配列番号１６）を含む軽鎖ＣＤＲ１；
    アミノ酸配列ＤＤＮＩＲＰＳ（配列番号１７）を含む軽鎖ＣＤＲ２；及び、
    アミノ酸配列ＱＳＡＳＳＮＤＤＡＶ（配列番号１８）を含む軽鎖ＣＤＲ３、または、
    （ｂ）アミノ酸配列ＹＹＡＷＳ（配列番号１２）を含む重鎖ＣＤＲ１；
    アミノ酸配列ＤＩＡＮＥＧＳＴＹＹＳＰＳＬＫＳ（配列番号１５）を含む重鎖ＣＤＲ２；
    アミノ酸配列ＬＲＳＬＹＴＤＹＤＰＨＹＹＤＹ（配列番号１４）を含む重鎖ＣＤＲ３；
    アミノ酸配列ＱＧＮＬＬＰＲＨＹＡＨ（配列番号１６）を含む軽鎖ＣＤＲ１；
    アミノ酸配列ＤＤＮＩＲＰＳ（配列番号１７）を含む軽鎖ＣＤＲ２；及び
    アミノ酸配列ＱＳＡＤＬＮＤＤＡＶ（配列番号１９）を含む軽鎖ＣＤＲ３、または、
    （ｃ）アミノ酸配列ＹＹＡＷＳ（配列番号１２）を含む重鎖ＣＤＲ１；
    アミノ酸配列ＤＩＡＮＥＧＳＴＹＹＳＰＳＬＥＳ（配列番号２０）を含む重鎖ＣＤＲ２；
    アミノ酸配列ＬＲＳＬＹＴＤＹＤＰＨＹＹＤＹ（配列番号１４）を含む重鎖ＣＤＲ３；
    アミノ酸配列ＱＧＤＬＬＰＲＨＹＡＨ（配列番号９）を含む軽鎖ＣＤＲ１；
    アミノ酸配列ＤＤＤＩＲＰＳ（配列番号１０）を含む軽鎖ＣＤＲ２；及び、
    アミノ酸配列ＱＳＡＤＳＮＤＤＡＶ（配列番号１１）を含む軽鎖ＣＤＲ３、
    （ｄ）アミノ酸配列ＹＹＡＷＳ（配列番号１２）を含む重鎖ＣＤＲ１；
    アミノ酸配列ＤＩＡＮＤＧＳＴＹＹＳＰＳＬＥＳ（配列番号１３）を含む重鎖ＣＤＲ２；
    アミノ酸配列ＬＲＳＬＹＴＤＹＤＰＨＹＹＤＹ（配列番号１４）を含む重鎖ＣＤＲ３；
    アミノ酸配列ＱＧＤＬＬＰＲＨＹＡＨ（配列番号９）を含む軽鎖ＣＤＲ１；
    アミノ酸配列ＤＤＤＩＲＰＳ（配列番号１０）を含む軽鎖ＣＤＲ２；及び、
    アミノ酸配列ＱＳＡＤＳＮＤＤＡＶ（配列番号１１）を含む軽鎖ＣＤＲ３、または、
    （ｅ）アミノ酸配列ＹＹＡＷＳ（配列番号１２）を含む重鎖ＣＤＲ１；
    アミノ酸配列ＤＩＡＮＤＧＳＴＹＹＳＰＳＬＥＳ（配列番号１３）を含む重鎖ＣＤＲ２；
    アミノ酸配列ＬＲＳＬＹＴＤＹＤＰＨＹＹＤＹ（配列番号１４）を含む重鎖ＣＤＲ３；
    アミノ酸配列ＱＧＮＬＬＰＲＨＹＡＨ（配列番号１６）を含む軽鎖ＣＤＲ１；
    アミノ酸配列ＤＤＮＩＲＰＳ（配列番号１７）を含む軽鎖ＣＤＲ２；及び、
    アミノ酸配列ＱＳＡＤＳＮＤＤＡＶ（配列番号１１）を含む軽鎖ＣＤＲ３、
    単離された抗体。
  2. （ａ）配列番号５と少なくとも９０％同一の重鎖可変領域アミノ酸配列、及び、
    配列番号６と少なくとも９０％同一の軽鎖可変領域アミノ酸配列、または、
    （ｂ）配列番号５と少なくとも９０％同一の重鎖可変領域アミノ酸配列、及び、
    配列番号８と少なくとも９０％同一の軽鎖可変領域アミノ酸配列、または、
    （ｃ）配列番号２９と少なくとも９０％同一の重鎖可変領域アミノ酸配列、及び、
    配列番号２８と少なくとも９０％同一の軽鎖可変領域アミノ酸配列、または、
    （ｄ）配列番号２７と少なくとも９０％同一の重鎖可変領域アミノ酸配列、及び、
    配列番号２６と少なくとも９０％同一の軽鎖可変領域アミノ酸配列、または、
    （ｅ）配列番号３４と少なくとも９０％同一の重鎖可変領域アミノ酸配列、及び、
    配列番号３５と少なくとも９０％同一の軽鎖可変領域アミノ酸配列、または、
    （ｆ）配列番号３６と少なくとも９０％同一の重鎖可変領域アミノ酸配列、及び、
    配列番号３７と少なくとも９０％同一の軽鎖可変領域アミノ酸配列、
    を含む、請求項１に記載の単離された抗体。
  3. 配列番号１、３、３０または３２に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する軽鎖アミノ酸配列を含む、請求項１に記載の単離された抗体。
  4. 配列番号２、４、３１または３３に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する重鎖アミノ酸配列を含む、請求項１に記載の単離された抗体。
  5. 補体副経路を阻害する、請求項１に記載の単離された抗体。
  6. 補体因子Ｂの切断を阻害する、請求項１に記載の単離された抗体。
  7. ｐＨ７．４において、１ｐＭ～５０ｐＭの間の親和性解離定数（ＫＤ）でＣＦＤに結合する、請求項１に記載の単離された抗体。
  8. ｐＨ５．５において、１５ｎＭ～１５０ｎＭの間の親和性解離定数（ＫＤ）でＣＦＤに結合する、請求項１に記載の単離された抗体。
  9. ｐＨ５．５において、１５ｎＭ超の親和性解離定数（ＫＤ）でＣＦＤに結合する、請求項１に記載の単離された抗体。
  10. ｐＨ５．５におけるＣＦＤの前記抗体からのオフレートが、０．０１０ｓ－１から０．０４ｓ－１である、請求項１に記載の単離された抗体。
  11. 前記単離された抗体が、５日から１２５日の血清半減期を有する、請求項１に記載の単離された抗体。
  12. ４５日超えの血清半減期を有する、請求項１に記載の単離された抗体。
  13. 医薬としての使用のための組成物であって、請求項１に記載の抗体またはその抗原結合断片を含む、組成物。
  14. 補体介在性疾患または障害を処置するための組成物であって、請求項１に記載の抗体またはその抗原結合断片を含む、組成物。
  15. 前記補体介在性疾患または障害が、非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）または発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）である、請求項１４に記載の組成物。
  16. 前記組成物の投与が血管内溶血及び血管外溶血を阻害する、請求項１５に記載の組成物。
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