JP7828278B2 - 医薬組成物の製造のための新規プロセス - Google Patents

Description

本発明は、薬物送達の分野で有用である組成物を製造するための新規プロセスに関する。

本明細書における明らかに以前に公開された文書の列挙または考察は、文書が最新技術または共通の一般知識の一部であるという承認として必ずしも受け取られるべきではない。

薬物送達の分野では、薬物放出のプロファイルを制御する能力が非常に重要である。最適な薬物動態プロファイルを確実にするために、活性成分が、投与後に、インビボで所望のかつ予測可能な速度で放出されることを確実にすることが望ましい。

徐放性組成物の場合、薬物送達組成物が、活性成分の初期の急速放出（投与直後の薬物の血漿中の濃度が高い）を最小限に抑える放出プロファイルを提供することも非常に重要である。狭い治療ウィンドウを有する薬物の場合、かかるバースト放出は、危険な場合がある。

注射用懸濁液の特定の場合、懸濁された粒径は、それらが針を通して注射され得るように制御されることを確実にすることも重要である。大きい凝集粒子の場合、針（それを通して懸濁液が注射される）を塞ぐことになるだけでなく、注射液中に安定した懸濁液を形成しないであろう（すなわち、それらは、注射液の底に沈む傾向があるであろう）。

したがって、当該技術分野では、効果的および／または改善された薬物の輸送および送達システムに対する一般的な必要性が存在する。

原子層堆積（ＡＬＤ）は、様々な材料（有機材料、生物学的材料、ポリマー材料、および、特に、金属酸化物などの無機材料が含まれる）を含む薄膜を固体基板上に堆積させるために用いられる技術である。

この技術は通常、低圧および高温で実行される。膜コーティングは、ＡＬＤ反応器チャンバー内の固体基板を、気相で気化した反応物に交互にさらすことによって生成される。基板は、シリコンウェハー、粒状材料、または小さい粒子（例えば、マイクロ粒子またはナノ粒子）であり得る。

コーティングされた基板は、固体コーティングによって化学反応（分解）および物理的変化から保護される。ＡＬＤは、溶媒内での基質材料の放出速度を制御するために使用することができる可能性もある。これにより、医薬品活性成分の製剤化に使用する可能性がある。

ＡＬＤでは、金属含有物であり得る第１の前駆体がＡＬＤ反応器チャンバーに供給され（いわゆる「前駆体パルス」で）、基板の表面に吸着された原子または分子の単分子層を形成する。次いで、過剰な第１の前駆体が、反応器からパージされ、次いで、水などの第２の前駆体が反応器にパルス注入される。これが最初の前駆体と反応し、基板表面に、例えば、金属酸化物の単分子層を形成する。その後のパージパルスの後、第１の前駆体のさらなるパルスが続き、したがって、同じ事象の新たなサイクル（いわゆる「ＡＬＤサイクル」）が開始される。

膜コーティングの厚さは、とりわけ、実施されるＡＬＤサイクルの数によって制御される。

通常のＡＬＤプロセスでは、１つのサイクル中で、原子または分子の単分子層のみが生成されるため、これらの単分子層の間に識別可能な物理的界面は形成されず、本質的に基板の表面で連続帯になる。

国際特許出願第２０１４／１８７９９５号では、いくつかのＡＬＤサイクルが実行され、その後、得られたコーティングされた基板を反応器から定期的に取り出し、再分散／撹拌ステップを実行して、前駆体の吸着に利用可能な新たな表面を提示するプロセスが記載されている。

撹拌ステップは、主にナノ粒子およびマイクロ粒子で観察される問題を解決するために行われる。つまり、ＡＬＤコーティングプロセス中に粒子の凝集が起こり、そのような粒子間の接触点によって「ピンホール」が形成される。再分散／撹拌ステップは、コーティングされた基板を溶媒（例えば、水または炭化水素）に入れ、超音波処理することによって実行され、その結果、脱凝集が生じ、コーティングされた活性物質の個々の粒子間の接触点が破壊される。

次いで、粒子を反応器に装填し直し、粉末のＡＬＤコーティングおよび粉末の脱凝集のステップを３回繰り返した（合計４回の一連のサイクル）。このプロセスにより、ピンホールのないコーティングされた粒子の形成が可能になることがわかっている（Ｈｅｌｌｒｕｐ ｅｔ ａｌ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，５２９，１１６（２０１７）も参照されたい）。

ＷＯ２０１４／１８７９９５に記載されているように、ＡＬＤコーティングサイクルの「セット」を実行し、続いて、断続的に分散させるプロセスは、かかるコーティング層間の透明で目に見える物理的界面によって定義される透明で別個のコーティングの層をもたらす。このような界面は、透過型電子顕微鏡法（ＴＥＭ）などの手法によって、電子透過性の高い領域としてはっきりと見える。以下で説明するように、コーティングが基板の表面から一度に１つの原子層を構築する場合、同様の界面は見えない。これは、異なる前駆体が、連続したＡＬＤサイクルでＡＬＤ反応器に供給される場合でも当てはまる。

我々は、機械的強制手段とふるいの組み合わせを含む乾式プロセスによって、凝集した粒子を反応器の外部で一次粒子に脱凝集することが有利であることを発見した。これにより、超音波処理などの侵襲的な脱凝集技術を用いる必要性、ならびにさらなるコーティングのために粒子を反応器に戻す前に粒子を乾燥させる必要性が回避される。このように脱凝集ステップを実施することにより、医薬製剤に容易に加工することができる形態の、本質的に完全にピンホールのないコーティングされた粒子を提示することが可能であることがわかった。

本発明の第１の態様によれば、重量、数、および／または体積に基づく平均直径が１０ｎｍ～約７００μｍの量である複数の粒子の形態の組成物を調製するためのプロセスが提供され、粒子が：
（ａ）固体コアであって、好ましくは、生物学的に活性な薬剤を含む、固体コアと、
（ｂ）２つ以上の順次塗布された個別の層であって、その各々が、少なくとも１つの別個の（すなわち、別々に塗布される）コーティング材料を含み、２つ以上の層が、一緒に、当該コアを取り囲み、囲み、および／またはカプセル化する、２つ以上の順次塗布された個別の層と、を含み（つまり、から構成され）、
このプロセスが、順次ステップ：
（１）気相堆積技術によって、少なくとも１つのコーティング材料の最初の層を、当該固体コアに塗布するステップ、
（２）コーティングされた粒子を、気相堆積反応器から出し、コーティングされた粒子を、撹拌に供して、機械的ふるい分け技術によって、ステップ（１）中に形成された粒子凝集体を解凝集するステップ、
（３）ステップ（２）からの解凝集したコーティングされた粒子を、気相堆積反応器に再導入し、少なくとも１つのコーティング材料のさらなる層を、再導入された粒子に塗布するステップ、および
（４）任意選択的に、ステップ（２）および（３）を１回以上繰り返して、当該固体コアを囲む少なくとも１つのコーティング材料の総厚を増加させるステップ、を含み、
このプロセスは、以下、「本発明のプロセス」と称される。

図１は、ＴＥＭ画像である。 図２は、ＴＥＭ画像である。 図３は、実施例に従って得られた試料の時間に対する薬物放出プロファイルを示す。 図４は、実施例に従って得られた試料の時間に対する薬物放出プロファイルを示す。

「固形」という用語は、閉じ込められていないときにその形状および密度を保持し、および／または分子が一般にそれらの間の反発力が許す限り強く圧縮されている物質のあらゆる形態を含むことが当業者によく理解されるであろう。固体コアは、コーティング材料の層を堆積することができる少なくとも固体の外面を有する。固体コアの内部も固体であってもよく、代わりに中空であってもよい。例えば、粒子が反応容器に入れられる前に噴霧乾燥される場合、それらは噴霧乾燥技術のために中空であってもよい。

本発明のプロセスは、好ましくは、医薬組成物を作製するために用いられ、その場合、組成物は、薬理学的に有効な量の生物学的に活性な薬剤を含み得る。さらに、当該固体コアは、好ましくは、当該生物学的に活性な薬剤を含む。

この点で、固体コアは、本質的に生物学的に活性な薬剤からなるか、またはそれを含み得る（この薬剤は、以下、「薬物」、ならびに「医薬品活性成分（ＡＰＩ）」および／または「活性成分」と互換的に称され得る）。生物学的に活性な薬剤には、バイオ医薬品および／または生物製剤も含まれる。生物学的に活性な薬剤はまた、異なるＡＰＩ粒子または複数のＡＰＩを含む粒子として、異なるＡＰＩの混合物を含み得る。

生物学的に活性な薬剤から「本質的になる」とは、固体コアが本質的に生物学的に活性な薬剤のみを含み、すなわち、賦形剤、担体などの生物学的に活性でない薬剤を含まないことを含む（下記）。これは、コアが約５％未満、例えば約２％未満を含む約３％未満、例えば約１％未満のそのような他の賦形剤を含み得ることを意味する。

あるいは、生物学的に活性な薬剤を含むコアは、１つ以上の医薬成分と混合されたそのような薬剤を含み得、これは、アジュバント、希釈剤、もしくは担体などの薬学的に許容される賦形剤を含み得、および／または他の生物学的に活性な成分を含み得る。

生物学的に活性な薬剤は、結晶性、部分結晶性、および／またはアモルファス状態で提示され得る。生物学的に活性な薬剤は、物理的形態に関係なく、ほぼ室温（例えば、約１８℃）およびほぼ大気圧で、固体状態にあるか、または固体状態に変換され得る任意の物質をさらに含み得る。そのような薬剤はまた、反応器中でコーティングされている間、固体の形態のままであるべきであり、また、コーティングされている間、または前述のコーティングのうちの少なくとも１つによって覆われた後、物理的もしくは化学的にかなりの程度（すなわち、約１０％ｗ／ｗ以上）に分解してはならない。生物学的に活性な薬剤は、別の活性物質と組み合わせて（例えば、混合物として、または複合体として）さらに提示され得る。

本明細書で使用される場合、「生物学的に活性な薬剤」という用語、または類似および／もしくは関連する表現は、一般に、特に哺乳動物および特にヒトの対象（患者）を含む、生きている対象においてある種の生理学的効果（特定の病状または状態に対する治療的または予防的能力があるかどうか）を生み出すことができる任意の薬剤または薬物を指す。

生物学的に活性な薬剤は、例えば、鎮痛剤、麻酔薬、抗ＡＤＨＤ剤、食欲低下剤、抗中毒性剤、抗菌剤、抗微生物剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗寄生虫剤、抗原虫剤、駆虫薬、外部寄生虫駆除剤、ワクチン、抗がん剤、代謝拮抗剤、アルキル化剤、抗腫瘍剤、トポイソメラーゼ、免疫調節剤、免疫刺激剤、免疫抑制剤、同化ステロイド液、抗凝固剤、抗血小板剤、抗けいれん剤、抗認知症剤、抗うつ剤、解毒剤、抗高脂血症剤、抗痛風剤、抗マラリア剤、抗片頭痛剤、抗炎症剤、抗パーキンソン剤、抗掻痒剤、抗乾癬剤、鎮吐剤、抗肥満剤、駆虫剤、抗不整脈剤、抗喘息剤、抗生物質、抗糖尿病剤、抗てんかん薬、抗線維素溶解剤、抗出血剤、抗ヒスタミン薬、鎮咳薬、降圧薬、抗ムスカリン剤、抗マイコバクテリア剤、抗酸化剤、抗精神病剤、抗発熱剤、抗リウマチ剤、抗不整脈剤、不安緩解剤、媚薬、心臓グリコシド、心臓刺激薬、エンテオゲン、エンタクトゲン、陶酔剤、オレキシジェニック、抗甲状腺剤、抗不安薬、催眠薬、神経弛緩薬、収斂薬、静菌薬薬剤、ベータ遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、ＡＣＥ阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、レニン阻害薬、ベータアドレナリン受容体遮断薬、血液製品、代用血液、気管支拡張薬、心臓不整脈薬、化学療法薬、凝固剤、コルチコステロイド、咳抑制剤、利尿剤、デリリアント剤、去痰剤、受精剤、性ホルモン、気分安定剤、粘液溶解剤、神経保護剤、向知性薬、神経毒素、ドーパミン作動薬、抗パーキンソン病薬、フリーラジカル捕捉剤、成長因子、フィブラート、胆汁酸封鎖剤、瘢血除去薬、グルココルチコイド、ミネラルコルチコイド、止血剤、幻覚剤、視床下部－下垂体ホルモン、免疫剤、下剤、止瀉剤、脂質調節剤、筋弛緩剤、副交感神経刺激薬、副甲状腺カルシトニン、セレニック、スタチン、覚醒剤、覚醒促進剤、充血除去薬、食餌性ミネラル、ビホスホネート、咳止め薬、眼科薬、オントロジー薬、Ｈ１拮抗薬、Ｈ２拮抗薬、プロトンポンプ阻害薬、プロスタグランジン、放射性医薬品、ホルモン、鎮静薬、抗アレルギー剤、食欲刺激剤、ステロイド、交感神経刺激薬、血栓溶解薬、甲状腺剤、ワクチン、血管拡張薬、キサンチン、勃起不全改善薬、胃腸薬、ヒスタミン受容体拮抗薬、角質溶解剤、抗アンギナル剤、非ステロイド性抗炎症剤、ＣＯＸ－２阻害剤、ロイコトリエン阻害剤、マクロライド、ＮＳＡＩＤ、栄養剤、オピオイド鎮痛剤、オピオイドアンタゴニスト、カリウムチャネル活性化剤、プロテアーゼ阻害剤、抗骨粗鬆症薬、抗肥満薬、認知増強薬、抗尿失禁剤、栄養油、抗良性前立腺肥大剤、必須脂肪酸、非必須脂肪酸、サイトカイン、ペプチド模倣薬、ペプチド、タンパク質、放射性医薬品、老人性治療薬、トキソイド、血清、抗体、ヌクレオシド、ヌクレオチド、ビタミン、遺伝物質の一部、核酸、またはこれらのいずれかの混合物から選択され得る。

生物学的に活性な薬剤はまた、サイトカイン、ペプチド模倣物、ペプチド、タンパク質、トキソイド、血清、抗体、ワクチン、ヌクレオシド、ヌクレオチド、遺伝物質の一部分、核酸、またはそれらの混合物であり得る。治療用ペプチド／タンパク質の非限定的な例は、以下のとおりである：レピルジン、セツキシマブ、ドルナーゼアルファ、デニロイキンジフチトックス、エタネルセプト、ビバリルジン、ロイプロリド、アルテプラーゼ、インターフェロンアルファ－ｎ１、ダルベポエチンアルファ、レテプラーゼ、エポエチンアルファ、サーモンカルシトニン、インターフェロンアルファ－ｎ３、ペグフィルグラスチム、サルグラモスティム、セクレチン、ペグインターフェロンアルファ－２ｂ、アスパラギナーゼ、チロトロピンアルファ、抗血友病因子、アナキンラ、グラミシジンＤ、静脈内免疫グロブリン、アニストレプラーゼ、インスリン（通常）、テネクテプラーゼ、メノトロピン、インターフェロンガンマ－１ｂ、インターフェロンアルファ－２ａ（組換え）、凝固因子ＶＩＩａ、オプレルベキン、パリフェルミン、グルカゴン（組換え）、アルデスロイキン、ボツリヌス毒素Ｂ型、オマリズマブ、ルトロピンアルファ、インスリンリスプロ、インスリングラルギン、コラゲナーゼ、ラスブリカーゼ、アダリムマブ、イミグルセラーゼ、アブシキシマブ、アルファ－１－プロテイナーゼ阻害剤、ペガスパルガーゼ、インターフェロンベータ－１ａ、ペガデマーゼウシ、ヒト血清アルブミン、エプチフィバチド、ヨウ素化血清アルブミン、インフリキシマブ、フォリトロピンベータ、バソプレシン、インターフェロンベータ－１ｂ、ヒアルロニダーゼ、リツキシマブ、バシリキシマブ、ムロモナブ、ジゴキシン免疫Ｆａｂ（ヒツジ）、イブリツモマブ、ダプトマイシン、トシツモマブ、ペグビソマント、ボツリヌス毒素Ａ型、パンクレリパーゼ、ストレプトキナーゼ、アレムツズマブ、アルグルセラーゼ、カプロマブ、ラロニダーゼ、ウロフォリトロピン、エファリズマブ、血清アルブミン、コリオゴナドトロピンアルファ、抗胸腺細胞グロブリン、フィルグラスチム、凝固因子ＩＸ、ベカプレミン、アガルシダーゼベータ、インターフェロンアルファ－２ｂ、オキシトシン、エンフビルチド、パリビズマブ、ダクリズマブ、ベバシズマブ、アルシツモマブ、エクリズマブ、パニツムマブ、ラニビズマブ、イデュルスルファーゼ、アルグルコシダーゼアルファ、エクセナチド、メカセルミン、プラムリンチド、ガルスルファーゼ、アバタセプト、コシントロピン、コルチコトロピン、インスリンアスパート、インスリンデテミール、インスリングルリシン、ペガプタニブ、ネシリチド、チマルファシン、デフィブロチド、天然アルファインターフェロン／マルチフェロン、酢酸グラチラマー、ペルオタクト、テイコプラニン、カナキヌマブ、イピリムマブ、スロデキシド、トシリズマブ、テリパラチド、ペルツズマブ、リロナセプト、デノスマブ、リラグルチド、ゴリムマブ、ベラタセプト、ブセレリン、ベラグルセラーゼアルファ、テサモレリン、ブレンツキシマブベドチン、タリグルセラーゼアルファ、ベリムマブ、アフリベルセプト、アスパラギナーゼエルウィニアクリサンテミ、オクリプラスミン、グルカルピダーゼ、テデュグルチド、ラキシバクマブ、セルトリズマブアスティムリマブペゴル、インスリンイソファン、エポエチンゼータ、オビヌツズマブ、フィブリノリシン、別名プラスミン、フォリトロピンアルファ、ロミプロスチム、ルシナクタント、ナタリズマブ、アリスキレン、ラグウィード花粉抽出物、セクキヌマブ、ソマトトロピン（組換え）、ドロトレコギンアルファ、アレファセプト、ＯｓｐＡリポタンパク質、ウロキナーゼ、アバレリックス、セルモレリン、アプロチニン、ジェムツズマブオゾガマイシン、サツモマブペンデチド、アルビグルチド、アンチトロンビンアルファ、アンチトロンビンＩＩＩ（ヒト）、アスフォターゼアルファ、アテゾリズマブ、自家培養軟骨細胞、ベラクタント、ブリナツモマブ、Ｃ１エステラーゼ阻害剤（ヒト）、凝固因子ＸＩＩＩ Ａサブユニット（組換え）、コーンスタットアルファ、ダラツムマブ、デシルジン、デュラグルチド、エロスルファーゼアルファ、エボロクマブ、フィブリノーゲン濃縮物（ヒト）、フィルグラスチム－ｓｎｄｚ、胃内因性因子、Ｂ型肝炎免疫グロブリン、ヒトカルシトニン、ヒトクロストリジウムテタニトキソイド免疫グロブリン、ヒト狂犬病ウイルス免疫グロブリン、ヒトＲｈｏ（Ｄ）免疫グロブリン、ヒトＲｈｏ（Ｄ）免疫グロブリン、ヒアルロニダーゼ（ヒト、組換え）、イダルシズマブ、免疫グロブリン（ヒト）、ベドリズマブ、ウステキヌマブ、ツロクトコグアルファ、ツベルクリン精製タンパク質誘導体、シモクトコグアルファ、シルツキシマブ、セベリパーゼアルファ、サクロシダーゼ、ラムシルマブ、プロトロンビン複合体濃縮物、ポーラクタントアルファ、ペンブロリズマブ、ペグインターフェロンベータ－１ａ、オファツムマブ、オビルトキサキシマブ、ニボルマブ、ネシツムマブ、メトレレプチン、メトキシポリエチレングリコール－エポエチンベータ、メポリズマブ、イキセキズマブ、インスリンデグルデク、インスリン（ブタ）、インスリン（ウシ）、サイログロブリン、炭疽病免疫グロブリン（ヒト）、抗阻害剤凝固複合体、ブロダルマブ、Ｃ１エステラーゼ阻害剤（組換え）、絨毛性ゴナドトロピン（ヒト）、絨毛性ゴナドトロピン（組換え）、凝固因子Ｘ（ヒト）、ジヌツキシマブ、エフモロクトコグアルファ、第ＩＸ因子複合体（ヒト）、Ａ型肝炎ワクチン、ヒトバリセラゾスター免疫グロブリン、イブリツモマブチウキセタン、レノグラスチム、ペグロチカーゼ、プロタミ硫酸塩、プロテインＳ（ヒト）、シプリューセル－Ｔ、ソマトロピン（組換え）、スソクトコグアルファ、およびトロンボモジュリンアルファ。

本発明に従って使用され得る薬物の非限定的な例は、オールトランスレチノイン酸（トレチノイン）、アルプラゾラム、アロプリノール、アミオダロン、アムロジピン、アスパラギナーゼ、アステミゾール、アテノロール、アザチオプリン、アゼラチン、ベクロメタゾン、ベンダムスチン、ブレオマイシン、ブデソニド、ブプレノルフィン、ブタルビタール、カペシタビン、カルバマゼピン、カルビドパ、カルボプラチン、セフォタキシム、セファレキシン、クロランブシル、コレスチラミン、シプロフロキサシン、シサプリド、シスプラチン、クラリスロマイシン、クロナゼパム、クロザピン、シクロホスファミド、シクロスポリン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジアゼパム、ジクロフェナクナトリウム、ジゴキシン、ジピリダモール、ジバルプロエックス、ドブタミン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ドキサゾシン、エナラプリル、エピルビシン、エルロチニブ、エストラジオール、エトドラック、エトポシド、エベロリムス、ファモチジン、フェロジピン、クエン酸フェンタニル、フェキソフェナジン、フィルグラスチム、フィナステリド、フルコナゾール、フルニソリド、フルオロウラシル、フルルビプロフェン、フルララナー、フルボキサミン、フロセミド、ゲムシタビン、グリピジド、グリブリド、イブプロフェン、イフォスファミド、イマチニブ、インドメタシン、イリノテカン、硝酸イソソルビド、イソトレチノイン、イスラジピン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ラモトリジン、ランソプラゾール、ロペラミド、ロラタジン、ロラゼパム、ロバスタチン、メドロキシプロゲステロン、メフェナム酸、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、メチルプレドニゾロン、ミダゾラム、ミトマイシン、ミトキサントロン、モキシデクチン、モメタゾン、ナブメトン、ナプロキセン、ニセルゴリン、ニフェジピン、ノルフロキサシン、オメプラゾール、オキサリプラチン、パクリタキセル、フェニロイン、ピロキシカム、プロカルバジン、キナプリル、ラミプリル、リスペリドン、リツキシマブ、セルトラリン、シンバスタチン、スリンダック、スニチニブ、テムシロリムス、テルビナフィン、テルフェナジン、チオグアニン、トラスツズマブ、トリアムシノロン、バルプロ酸、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ゾルピデム、またはこれらのいずれかの薬学的に許容される塩である。

本発明のプロセスによって作製される組成物は、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロラゼプ酸、ジアゼパム、エスタゾラム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、クアゼパム、テマゼパム、トリアゾラム、およびこれらのいずれかの薬学的に許容される塩などのベンゾジアジピンを含み得る。

本発明のプロセスによって作製される組成物においても用いられ得る麻酔薬は、局所的または全身的であり得る。言及され得る局部麻酔薬には、アミロカイン、アンブカイン、アルチカイン、ベンゾカイン、ベンゾナテート、ブピバカイン、ブタカイン、ブタニリカイン、クロロプロカイン、シンコカイン、コカイン、シクロメチカイン、ジブカイン、ジペロドン、ジメトカイン、ユーカイン、エチドカイン、ヘキシルカイン、フォモカイン、フォトカイン、ヒドロキシプロカイン、イソブカイン、レボブピバカイン、リドカイン、メピバカイン、メプリルカイン、メタブトキシカイン、ニトラカイン、オルソカイン、オキセタカイン、オキシブプロカイン、パラエトキシカイン、フェナカイン、ピペロカイン、ピリドカイン、プラモカイン、プリロカイン、プリロカイン、プロカイン、プロカインアミド、プロパラカイン、プロポキシカイン、ピロカイン、キニソカイン、ロピバカイン、トリメカイン、トリカイン、トロパコカイン、またはこれらのいずれかの薬学的に許容される塩が含まれる。

精神科薬も本発明のプロセスによって作製される組成物に用いられ得る。言及され得る精神科薬には、５－ＨＴＰ、アカンプロセート、アゴメラチン、アリメマジン、アムフェタミン、デキストロアンフェタミン、アミスルプリド、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモバルビタール／セコバルビタール、アモキサピン、アンフェタミン、アリピプラゾール、アセナピン、アトモキセチン、バクロフェン、ベンペリドール、ブロムペリドール、ブプロピオン、ブスピロン、ブトバルビタール、カルバマゼピン、抱水クロラール、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、シタロプラム、クロメチアゾール、クロミプラミン、クロニジン、クロザピン、シクロバルビタール／ジアゼパム、シプロヘプタジン、シチシン、デシプラミン、デスベンラファキシン、デキサンフェタミン、デキストロメチルフェニデート、ジフェンヒドラミン、ジスルフィラム、ジバルプロエックスナトリウム、ドキセピン、ドキシラミン、デュロキセチン、エナント酸、エスシタロプラム、エゾピクロン、フルオキセチン、フルペンチキソール、フルフェナジン、フルスピリレン、フルボキサミン、ガバペンチン、グルテチミド、グアンファシン、ハロペリドール、ヒドロキシジン、イロペリドン、イミプラミン、ラモトリジン、レベチラセタム、レボメプロマジン、レボミルナシプラン、リスデキサンフェタミン、リチウム塩、ルラシドン、メラトニン、メルペロン、メプロバメート、メタムフェタミン、ネタドン、メチルフェニデート、ミアンセリン、ミルタザピン、モクロベミド、ナルメフェン、ナルトレキソン、ナイアプラジン、ノルトリプチリン、オランザピン、オンダンセトロン、オキシカルバゼピン、パリペリドン、パロキセチン、ペンフルリドール、ペントバルビタール、ペラジン、ペリシアジン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、ピモジド、プレガバリン、プロメタジン、プロチペンジル、プロトリプチリン、クエチアピン、ラメルテオン、レボキセチン、レボキセチン、レセルピン、リスペリドン、塩化ルビジウム、セコバルビタール、セレギリン、セルチンドール、セルトラリン、オキシベートナトリウム、バルプロ酸ナトリウム、バルプロ酸ナトリウム、スルピリド、チオリダジン、チオチキセン、チアネプチン、チザニジン、トピラメート、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリフルオペラジン、トリミプラミン、トリプトファン、バレリアン、バルプロ酸（２．３：１の比率）、バレニクリン、ベンラファキシン、ビラゾドン、ボルチオキセチン、ザレプロン、ジプラシドン、ゾルピデム、ゾピクロン、ゾテピン、ズクロペンチキソール、およびこれらのいずれかの薬学的に許容される塩が含まれる。

本発明のプロセスによって作製される組成物に用いられ得るオピオイド鎮痛薬には、ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、メペリジン、メタドン、モルヒネ、ノメタドン、アヘン、オキシコドン、オキシモルフォン、ペンタゾシン、タペンタドール、トラマドール、およびこれらのいずれかの薬学的に許容される塩が含まれる。

本発明のプロセスによって作製される組成物に用いられ得るオピオイド拮抗薬には、ナロキソン、ナロルフィン、ニコナロルフィン、ジプレノルフィン、レバロルファン、サミドルファン、ナロデイン、アルビモパン、メチルナルトレキソン、ナロキセゴール、６β－ナルトレキソン、アキセロプラン、ベベノプラン、メチルサミドルファン、ナルデメジン、好ましくはナルメフェン、特にナルトレキソン、およびこれらのいずれかの薬学的に許容される塩が含まれる。

本発明のプロセスによって作製される組成物に含まれ得る抗がん剤には、以下が含まれる：アクチノマイシン、アファチニブ、オールトランスレチノイン酸、アムサクリン、アナグレリド、アルセニクトリオキシド、アキシチニブ、アザシチジン、アザチオプリン、ベンダムスチン、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ボスチニブ、ブスルファン、カバジタキセル、カペシタビン、カルボプラチン、クロランブシル、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン、ダブラフェニブ、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、ドセタキセル、ドキシフルウリジン、ドキソルビシン、エピルビシン、エポチロン、エルロチニブ、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲフィチニブ、グアデシタビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イデラリシブ、イフォスファミド、イマチニブ、イリノテカン、イキサゾミブ、カボザンチニブ、カルフィルゾミブ、クリゾチニブ、ラパチニブ、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、ミトタン、ミトキサントロン、ネララビン、ニロチニブ、ニラパリブ、オラパリブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パノビノスタット、パゾパニブ、ペメトレキセド、ピキサントロン、ポナチニブ、プロカルバジン、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソニデギブ、ソラフェニブ、スニチニブ、テガフール、テモゾロミド、テニポシド、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トラベクテジン、バルルビシン、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ベネトクラクス、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ビスモデギブ、およびこれらのいずれかの薬学的に許容される塩。好ましい生物学的に活性な薬剤は、アザシチジンである。

そのような化合物は、以下のがんのいずれか１つで使用され得る：腺嚢胞がん、副腎腺がん、アミロイドーシス、肛門がん、運動失調－毛細血管拡張症、非定型ほくろ症候群、基底細胞がん、胆管がん、Ｂｉｒｔ－Ｈｏｇｇ Ｄｕｂｅ、管症候群、膀胱がん、骨がん、脳腫瘍、乳がん（男性の乳がんを含む）、がん様腫瘍、頸部がん、結腸直腸がん、乳管がん、子宮内膜がん、食道がん、胃がん、胃腸間質腫瘍、ＨＥＲ２陽性、乳がん、膵島細胞腫瘍、若年性ポリポーシス症候群、腎臓がん、喉頭がん、急性リンパ芽球性白血病、すべてのタイプの急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、成人白血病、小児白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、肝がん、小葉がん、肺がん、小細胞肺がん、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、悪性神経膠腫、黒色腫、髄膜腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、鼻咽頭がん、神経内分泌腫瘍、口腔がん、骨肉腫、卵巣がん、膵臓がん、膵臓神経内分泌腫瘍、副甲状腺がん、陰茎がん、腹膜がん、プーツ・イェガース症候群、下垂体腫瘍、多発性赤血球腫、前立腺がん、腎細胞がん、網膜芽細胞腫、唾液腺がん、肉腫、カポシ肉腫、皮膚がん、小腸がん、胃がん、精巣がん、胸腺腫、甲状腺がん、子宮（子宮内膜）がん、膣がん、ウィルムス腫瘍。

言及され得るがんには、骨髄異形成症候群およびサブタイプ、例えば、急性骨髄性白血病、不応性貧血または環状鉄芽球を伴う不応性貧血（好中球減少症または血小板減少症を伴うか、輸血が必要な場合）、芽球増加を伴う不応性貧血、移行期の芽球増加を伴う不応性貧血、および慢性骨髄性白血病（骨髄単球性白血病）が含まれる。

本発明のプロセスによって作製される組成物での使用について言及され得る他の薬物には、サリドマイドなどの免疫調節イミド薬物、ならびにポマリドマイド、レナリドマイド、およびアプレミラストなどのそれらの類似体、ならびにこれらのいずれかの薬学的に許容される塩が含まれる。多くが言及される他の薬物には、化合物２１（Ｃ２１；３－［４－（１Ｈ－イミダゾール－１－イルメチル）フェニル］－５－（２－メチルプロピル）チオフェン－２－［（Ｎ－ブチルオキシルカルバメート）－スルホンアミド］などのアンジオテンシンＩＩ受容体２型アゴニストおよびその薬学的に許容される（例えば、ナトリウム）塩が含まれる。

本発明のプロセスによって作製された組成物は、薬理学的に有効な量の生物学的に活性な薬剤を含み得る。「薬理学的に有効な量」という用語は、単独でまたは別の活性成分と組み合わせて投与されるかどうかにかかわらず、治療患者に所望の生理学的変化（治療効果など）を与えることができるそのような活性成分の量を指す。患者におけるそのような生物学的もしくは医学的反応、またはそのような効果は、客観的（すなわち、何らかの試験もしくはマーカーによって測定可能）または主観的（すなわち、対象が効果の兆候を与える、もしくは感じる）であり得、治療されている疾患もしくは障害の症状の少なくとも部分的な緩和、または当該疾患もしくは障害の治癒もしくは予防が含まれる。

したがって、患者に投与され得る活性成分の用量は、合理的および／または関連する時間枠にわたって治療反応をもたらすのに十分でなければならない。当業者は、正確な用量および組成ならびに最も好適な送達レジメンの選択が、活性成分の性質だけでなく、とりわけ製剤の薬理学的特性、投与経路、治療される病態の性質および重症度、レシピエントの体調および精神状態、ならびに治療される患者の年齢、状態、体重、性別、および反応、疾患の病期／重症度、ならびに患者間の遺伝的差異によっても影響されることを認識している。

本発明のプロセスによって作製される組成物の投与は、連続的または断続的であり得る（例えば、ボーラス注入によって）。活性成分の投与量はまた、投与のタイミングおよび頻度によって決定され得る。

いずれにしても、医師または他の当業者は、個々の患者に最も好適な任意の特定の活性成分の実際の投与量を日常的に決定することができるであろう。

代替的に、本明細書に記載の組成物はまた、生物学的に活性な薬剤の代わりに（またはそれに加えて）、診断剤（すなわち、それ自体は直接的な治療活性を有さないが、バイオイメージング用の造影剤（ｃｏｎｔｒａｓｔ ａｇｅｎｔｓ）または造影剤（ｃｏｎｔｒａｓｔ ｍｅｄｉａ）などの状態の診断に使用され得る薬剤）を含み得る。

本発明に従ってコーティングされるコアに用いられ得る非生物学的に活性なアジュバント、希釈剤、および担体は、炭水化物、例えばラクトースおよび／もしくはトレハロースなどの糖、ならびにマンニトール、ソルビトール、およびキシリトールなどの糖アルコールなどの水に可溶である薬学的に許容される物質、または塩化ナトリウムなどの薬学的に許容される無機塩を含み得る。好ましい担体／賦形剤材料には、糖および糖アルコールが含まれる。そのような担体／賦形剤材料は、生物学的に活性な薬剤が、例えば一般的に記載されるようなペプチド、タンパク質、もしくは遺伝物質の一部などの複雑な高分子である場合、および／またはワクチンを含む前述の特定のペプチド／タンパク質である場合に特に有用である。このように、高分子複合体を賦形剤に埋め込むと、コーティング用のコアがより大きくなり、したがって、コーティングされた粒子がより大きくなることが多い。

本発明のプロセスによって作製された組成物のコアが生物学的に活性な薬剤を含むことは要件ではない。コアが生物学的に活性な薬剤を含むか含まないかにかかわらず、コアは、１つ以上の生物学的に活性ではないアジュバント、希釈剤、および担体（皮膚軟化剤を含む）、ならびに／または機能特性を有する他の賦形剤（例えば、緩衝剤および／またはｐＨ修飾剤（例えば、クエン酸））を含み得る、かつ／またはそれから本質的になり得る。

コアは、ナノ粒子、またはより好ましくはマイクロ粒子の形態で提供される。好ましい重量、数、または体積に基づく平均直径は、約５０ｎｍ（例えば、約１００ｎｍ、約２５０ｎｍなど）～約３０μｍ、例えば、約５００ｎｍ～約１００μｍ、より具体的には、約１μｍ～約５０μｍ（約２５μｍなど、例えば、約２０μｍ）である。

本明細書で使用される場合、「重量基準平均直径」という用語は、平均粒径が、重量による粒径分布、すなわち、各サイズクラスにおける既存の分率（相対量）が、例えば、ふるい分け（例えば、湿式ふるい分け）によって得られる重量分率として定義される分布から特徴付けられ、かつ定義されることを含むように当業者に理解される。本明細書で使用される場合、「数基準平均直径」という用語は、平均粒径が、数による粒径分布、すなわち、各サイズクラスにおける既存の分率（相対量）が、例えば、顕微鏡検査によって測定された数分率として定義される分布から特徴付けられ、かつ定義されることを含むように当業者に理解される。本明細書で使用される場合、「体積基準平均直径」という用語は、平均粒径が、体積による粒径分布、すなわち、各サイズクラスにおける既存の分率（相対量）が、例えば、レーザー回折によって測定された体積分率として定義される分布から特徴付けられ、かつ定義されることを含むように当業者に理解される。例えば、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｌｔｄ（ウスターシャー、英国）およびＳｈｉｍａｄｚｕ（京都、日本）が販売する機器など、この分野でよく知られている他の機器を用いて、粒径を測定し得る。

粒子は、球形であり得、すなわち、それらは、約２０未満、より好ましくは約１０未満、例えば約４未満、特に約２未満のアスペクト比を有し、および／または粒子の少なくとも約９０％、平均値の約５０％以下、例えば、その値の約３０％以下、例えば、その値の約２０％以下における半径（重心から粒子表面まで測定）の変動を有し得る。

それにもかかわらず、本発明によれば、任意の形状への粒子のコーティングも可能である。例えば、不規則な形状（例えば、「レーズン」形状）、針形状、または直方体形状の粒子をコーティングし得る。非球形粒子の場合、サイズは、例えば同じ重量、体積、または表面積の対応する球形粒径として示され得る。中空粒子、ならびに繊維状または「もつれた」粒子などの細孔、隙間などを有する粒子もまた、本発明に従ってコーティングされ得る。

粒子は、それらがコーティングされるのに好適な形態で得ても、その形態で、例えば、粒径縮小プロセス（例えば、特定の重量ベースの平均直径（前述のように）への粉砕、切断、ミリング、または研削によって、例えば、湿式研削、乾式研削、エアジェットミリング（極低温微粉化を含む）、遊星ボールミリングなどのボールミリング、ならびにエンドランナーミル、ローラーミル、振動ミル、ハンマーミル、ローラーミル、流体エネルギーミル、ピンミルなどを利用することによって、得てもよい。代替的に、粒子は、例えば、超臨界流体の使用を含む噴霧乾燥、沈殿、もしくは他のトップダウン法（すなわち、例えば、研削などによって、大きい粒径を小さくすること）、またはボトムアップ法（すなわち、例えば、ゾルゲル技術などによって、小さい粒径を大きくすること）によって、好適なサイズおよび形状に直接調製され得る。代替的に、ナノ粒子は、ガス凝縮、摩滅、化学沈殿、イオン注入、熱分解、水熱合成などのようなよく知られた技術によって作製され得る。

粒子を、それらの生成に由来し得る不純物を除去するために、洗浄および／または綺麗にし、次いで、それらを乾燥させる必要があり得る（コアを含む粒子が最初に提供される方法によって異なる）。乾燥は、蒸発、噴霧乾燥、真空乾燥、凍結乾燥、流動床乾燥、マイクロ波乾燥、ＩＲ放射、ドラム乾燥などを含む、当業者に知られている多くの技術によって実施され得る。乾燥したら、コアは、次いで、研削、スクリーニング、ミリング、および／または乾式超音波処理によって脱凝集され得る。代替的に、コアは、例えば、粒子を真空および／または高温に曝露することによって、その表面上に吸収され得る任意の揮発性物質を除去するために処理され得る。

コアの表面は、コーティング材料の第１の層を塗布する前に、例えば、過酸化水素、オゾン、フリーラジカル含有反応物で処理することによって、またはコアの表面にフリー酸素ラジカルを創出するためにプラズマ処理を適用することによって、化学的に活性化され得る。これにより、ＡＬＤ前駆体のコア上に有利な吸着部位／核形成部位が生成され得る。

コーティング材料の２つ以上の層がコアに順次塗布される。好ましい気相堆積技術には、ＡＬＤなどの気相技術、または原子層エピタキシー（ＡＬＥ）、分子層堆積（ＭＬＤ、ＡＬＤと同様の技術であるが、原子の代わりに分子（通常、有機分子）が各パルスで堆積する点で異なる）、分子層エピタキシー（ＭＬＥ）、化学蒸着（ＣＶＤ）、原子層ＣＶＤ、分子層ＣＶＤ、物理蒸着（ＰＶＤ）、スパッタリングＰＶＤ、反応性スパッタリングＰＶＤ、蒸着ＰＶＤおよび二元反応シーケンス化学などの関連技術が含まれる。ＡＬＤは、本発明による好ましいコーティング方法である。

２つ以上の別個の層またはコーティング材料（本明細書では「コーティング」または「シェル」とも称され、これらの用語はすべて、本明細書で互換的に使用される）が、生物学的に活性な薬剤を含む固体コアに塗布される（すなわち、「別々に塗布される」）。「別個の層、コーティングまたはシェル」のかかる「別個の塗布」は、固体コアがコーティング材料の第１の層でコーティングされ、次いで、得られたコーティングされたコアが、何らかの形態の機械的ふるい分け技術、ステップ、またはプロセスに供されることを意味する。この点で、本明細書で定義されるコーティング材料の個別の層の数は、これらの断続的な機械的ふるい分けステップの数に対応し、最終的な機械的ふるい分けステップは、コーティング材料の最終層の塗布の前に行われる。

プロセスの本質的な部分である機械的ふるい分け技術は、当該コアをコーティングすることによって形成された固体生成物塊を、反応器の外部（すなわち、外側）に位置するふるいに機械的に通す手段を伴うことになり、任意の粒子凝集体を、コーティング材料の第２のおよび／またはさらなる層に供する前に、コーティングされたコアの当該機械的強制の際に脱凝集するように構成される。このプロセスは、コーティング材料の最終層を塗布する前に、必要な回数および／または適切な回数だけ繰り返される。

したがって、機械的強制手段は、その強制手段が人力によって手動で加えられない様式で、機械的な方法および／または自動化された方法で、コーティングされた塊をふるいに通す任意の手段のうちの１つ以上を含み得る。したがって、機械力は、タッピング、振動、圧力勾配の適用（例えばジェット）、水平回転、ふるいの機械化された周期的変位、遠心力、ふるい分け、またはそれらの組み合わせ（例えば、振動とタッピング、回転とタッピングなど）の形をとることができる。

しかしながら、機械的強制手段は、振動的であることが好ましい。ここで、振動力を加える適切な手段（すなわち、振盪）は、コーティングされた粉末の塊をメッシュまたはふるいに通すことである。当該振動または振盪は、平衡点の周りの振動を生成する任意の機械的手段によって提供され得、その生成手段は、音響波（音波および超音波を含む）を介し得るか、または機械的（エタッピング）、またはそれらの組み合わせを含む他の方法（例えば、超音波と音波、音波とタッピング、超音波とタッピングなど）であり得る。

適切なふるいメッシュは、穴あきプレート、マイクロプレート、グリッド、ダイアモンドを含み得るが、スレッドまたはワイヤー（編まれたワイヤーふるい）から作られることが好ましい。

本発明のプロセスにおける機械的ふるい分けステップのうちの少なくとも１つは、以下に記載されるように、音波ふるいによって実行されることが好ましい。好適な音波シフターのメーカーとしては、Ａｄｖａｎｔｅｃｈ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ、Ｅｎｄｅｃｏｔｔ、およびＴｓｕｔｓｕｉが挙げられる。

本発明者らは、外部脱凝集後、コーティング材料の別々の層を塗布すると、可視および識別可能な界面が生じることを見出した。これは、コーティングされた粒子を、本発明に従って分析することによって観察することができ、例えば、ＴＥＭによって、より高い電子透過性の領域として観察される（図１および図２に見ることができる）。

これは、再コーティングの前にコーティングされた粒子を反応器から取り出さない連続ＡＬＤプロセスとは対照的である。ＡＬＤコーティングプロセスでは、異なるコーティング材料が順次用いられる（例えば、ＡＬＤサイクル間で、ある金属酸化物前駆体から別の金属酸化物前駆体に切り替える）場合でも、コーティングが原子レベルで起こるため、図１および図２に示されるような明確な物理的界面は観察されない。したがって、図１と図２に示されている界面間の層の厚さは、ＡＬＤ反応器内で、および個々の外部撹拌ステップ間で実行される各シリーズのサイクル数に直接対応する。

理論に制限されることなく、真空条件のＡＬＤ反応器からコーティングされた粒子を取り出し、新しくコーティングされた表面を大気にさらすと、最も外側の原子層の緩和と再構築による構造の再編成がもたらされると考えられている。このようなプロセスは、表面の自由エネルギーを減少させる熱力学的傾向によって駆動される、表面（および表面近く）の原子の再編成を伴うと考えられている。

さらに、種（例えば、空気中に常に存在する炭化水素）の表面吸着は、炭化水素で形成されたコーティングの反応、ならびに大気中の酸素などによる表面修飾と同様に、この現象に寄与する可能性がある。したがって、このような界面を化学的に分析すると、ＡＬＤなどのコーティングプロセスに由来しない微量の汚染物質が含まれている可能性がある。

したがって、粒子凝集体は、それらをふるいに通す機械的強制手段によって分解され、凝集体を個々の粒子または所望および所定のサイズの凝集体に分離する（それによって脱凝集を達成する）。後者に関して、場合によっては、個々の一次粒径が非常に小さい（すなわち、＜１μｍ）ため、「完全な」脱凝集（すなわち、凝集体が個々の粒子に分解される）を達成することは不可能である。代わりに、脱凝集は、ふるいのメッシュのサイズによって決定されるように、より大きい凝集体を所望のサイズの二次粒子のより小さい凝集体に分解することによって達成される。次いで、より小さい凝集体を気相技術でコーティングして、小さい凝集体粒子の形態で完全にコーティングされた「粒子」を形成する。このように、「粒子」という用語は、本発明の文脈で脱凝集およびコーティングされた粒子を指す場合、個々の（一次）粒子および所望のサイズの凝集（二次）粒子の両方を指す。

いずれにせよ、所望の粒径（それが個々の粒子であろうと所望のサイズの凝集体であろうと）は、維持され、さらに、機械的ふるい分けによるそのような脱凝集後の粒子への気相コーティング機構の継続的な適用は、粒子上に完全なコーティングを形成し、したがって、完全にコーティングされた粒子（個々のまたは所望のサイズの凝集体）が形成されることを意味する。

本発明のプロセスは、そのプロセスのステップ（２）および（３）を、少なくとも１回、好ましくは２回、より好ましくは３回、例えば４回、５回を含む、より具体的には６回、例えば７回、および約１００回以下、例えば、約５０回以下、例えば、約４０回以下、約３０回以下を含む、例えば、２～２０回、例えば、３～１５回、例えば、１０回、例えば、９または８回、より好ましくは６または７回、特に、４または５回実施することを含む様式で、実施され得る。

コーティングの総厚（すべての別々の層／コーティング／シェルを意味する）は、平均で約０．５ｎｍ～約２μｍの範囲にある。

各個々の層／コーティング／シェルの最小の厚さは、平均で約０．５ｎｍの範囲にある（例えば、約０．７５ｎｍ、約１ｎｍなど）。

各個々の層／コーティング／シェルの最大の厚さは、コアのサイズ（最初は）、およびその後の以前に塗布されたコーティングを有するコアのサイズに依存すことになり、そのコア、または以前にコーティングが塗布されたコアの平均で平均直径（すなわち、重量、数、または体積に基づく平均直径）の約１００分の１になり得る。

好ましくは、平均直径が約１００ｎｍ～約１μｍである粒子の場合、コーティングの厚さは、平均で約１ｎｍ～約５ｎｍでなければならず、平均直径が約１μｍ～約２０μｍの粒子の場合、コーティングの厚さは、平均で約１ｎｍ～約１０ｎｍでなければならず、平均直径が約２０μｍ～約７００μｍの粒子の場合、コーティングの厚さは、平均で約１ｎｍ～約１００ｎｍでなければならない。

コーティング／シェルを塗布した後、超音波処理などの１つ以上の脱凝集ステップを実行すると、コーティングされた粒子が、より厚いコーティングを塗布した直後、本質的に、より緊密に「結合」または「接着」されるため、層／コーティングにおいて摩耗、ピンホール、破損、間隙、亀裂、および／または空隙（以下「亀裂」）が生じることがわかった。これにより、脱凝集が起こると、生物学的に活性な成分を含むコアが元素にさらされる可能性がある。

本明細書に記載されるように、驚くべきことに、本発明に従って機械的ふるい分けプロセスを実施することで（国際特許出願第２０１４／１８７９９５号に記載されている超音波処理とは対照的に、または手によって手動で粒子をふるいに通す）、コーティング材料の最終層におけるピンホール、間隙、または亀裂が顕著に少なくなり、その層／コーティングで完全に覆われるだけでなく、医薬製剤化前および／または中に形成されたコーティング材料の層を破壊しない様式で、粒子が容易に（例えば、ボルテックスなどの非侵襲的な技術を使用して）脱凝集され得る様式で、粒子が生じることを発見した。

例えば、患者に投与する前に、懸濁液中に試料を提供することが意図される場合、コーティングにピンホールまたは亀裂のない脱凝集した一次粒子を提供する必要がある。そのような亀裂により、投与直後の活性成分の血漿中濃度において、望ましくない初期ピーク（バースト）が生じる。

以下に記載されるように、本発明のプロセスは、活性成分が制御されない方法で放出され得る当該亀裂が本質的に存在しない、脱凝集したコーティングされた粒子をもたらす。コーティングに「本質的に当該亀裂がない」とは、コーティングされた粒子の表面の約１％未満が、摩耗、ピンホール、破損、間隙、亀裂および／または空隙（それを通して活性成分が潜在的に（例えば、元素に）さらされる）を含むことを意味する。

コーティング材料の層は、まとめて、粒子の表面積にわたって本質的に均一な厚さであり得る。「本質的に均一な」厚さはとは、コーティングの厚さの変動の程度が、本発明の組成物中に存在するコーティングされた粒子の少なくとも約１０％、例えば、約２５％、例えば、約５０％（ＴＥＭで測定した場合、平均の厚さの約±２０％以下、±５０％以下を含む）であることを意味する。

コアに塗布され得るコーティング材料は、それらが本質的に無毒でなければならないという点で、薬学的に許容され得る。

コーティング材料は、ポリアミド、ポリイミド、ポリ尿素、ポリウレタン、ポリチオ尿素、ポリエステル、またはポリイミンなどの有機材料またはポリマー材料を含み得る。コーティング材料はまた、金属または別の元素と、アルコール、カルボン酸、アミン、またはニトリルとの間の組み合わせである材料を含む、ハイブリッド材料（有機材料と無機材料との間のような）を含み得る。しかしながら、コーティング材料は、無機材料を含むことが好ましい。

無機コーティング材料は、１つ以上の金属もしくはメタロイドを含み得るか、または金属もしくはメタロイド、酸化物、窒化物、硫化物、セレン化物、炭酸塩、および／または他の三元化合物などのような１つ以上の金属含有またはメタロイド含有化合物を含み得る。金属、およびメタロイド、水酸化物、特に酸化物、特に金属酸化物が好ましい。

言及され得る金属には、アルカリ金属、アルカリ土類金属、貴金属、遷移金属、ポスト遷移金属、ランタニドなどが含まれる。言及され得る金属およびメタロイドには、アルミニウム、チタン、マグネシウム、鉄、ガリウム、亜鉛、ジルコニウム、ニオブ、ハフニウム、タンタル、ランタン、および／またはシリコン、より好ましくは、アルミニウム、チタン、マグネシウム、鉄、ガリウム、亜鉛、ジルコニウム、および／またはシリコン、特にアルミニウム、チタンおよび／または亜鉛が含まれる。

上記のように、本発明のプロセスによって作製された組成物は、無機コーティング材料の２つ以上の個別の層を含むので、それらの層の性質および化学組成は、層ごとに異なる可能性がある。

個々の層はまた、金属酸化物もしくはメタロイド酸化物などの２つ以上の無機材料の混合物を含み得、かつ／または層の特性を改変するために、異なる無機もしくは有機材料の複数の層もしくは複合体を含み得る。

言及され得るコーティング材料には、酸化アルミニウム（Ａｌ_２Ｏ_３）、二酸化チタン（ＴｉＯ_２）、酸化鉄（Ｆｅ_ｘＯ_ｙ、例えば、ＦｅＯおよび／もしくはＦｅ_２Ｏ_３および／もしくはＦｅ_３Ｏ_４）、酸化ガリウム（Ｇａ_２Ｏ_３）、酸化マグネシウム（ＭｇＯ）、酸化亜鉛（ＺｎＯ）、酸化ニオブ（Ｎｂ_２Ｏ_５）、酸化ハフニウム（ＨｆＯ_２）、酸化タンタル（Ｔａ_２Ｏ_５）、酸化ランタン（Ｌａ_２Ｏ_３）、二酸化ジルコニウム（ＺｒＯ_２）、ならびに／または二酸化ケイ素（ＳｉＯ_２）を含むものが含まれる。好ましいコーティング材料には、酸化アルミニウム、二酸化チタン、酸化鉄、酸化ガリウム、酸化マグネシウム、酸化亜鉛、二酸化ジルコニウム、および二酸化シリコンが含まれる。より好ましいコーティング材料には、酸化鉄、ならびに二酸化チタン、硫化亜鉛、酸化亜鉛、および酸化アルミニウムが含まれる。

本発明のプロセスによって作製された組成物中の（個別または集合ベースでの）コーティング材料の層は、本質的に（例えば、約８０％超、例えば、約９０％超、例えば、約９５％、例えば、約９８％の）鉄酸化物、酸化アルミニウム、酸化亜鉛、または二酸化チタンからなり得る。

本発明のプロセスは、コアに塗布されるコーティング材料が酸化亜鉛を含む場合に、特に有用である。

ＡＬＤでは、コーティング材料の層は、約２０℃～約８００℃、または約４０℃～約２００℃、例えば、約４０℃～約１５０°、例えば、約５０℃～約１００℃のプロセス温度で塗布され得る。最適なプロセス温度は、コアに用いられる前駆体および／もしくは物質（生物学的に活性な薬剤を含む）の反応性、ならびに／またはコア物質の融点に依存する。コーティングされるコアが生物学的に活性な成分を含む場合、約３０℃～約１００℃などのより低い温度が用いられることが好ましい。

ほとんどの場合、連続する反応の最初には、コーティングされる表面に、いくつかの官能基または自由電子対またはラジカルを伴うことになる（例えば、ヒドロキシ基
（－ＯＨ）または一級もしくは二級アミノ基（－ＮＨ_２または－ＮＨＲ、式中、Ｒは、例えば、アルキル基などの脂肪族基である）。個々の反応は、有利には、次の反応を行う前に、すべての過剰な試薬および反応生成物が本質的に除去されるような条件下で、別々に実施される。

本発明による複数のコーティングされた粒子は、塗布されたコーティングにおいて、本質的に前述の亀裂がなく、それを通して活性成分が潜在的に（例えば、元素に）露出され、それをさらなる医薬製剤の処理に供する前に、さらなる任意選択的なステップが複数のコーティングされた粒子に適用され得る。この任意選択的なステップは、壊れたおよび／または亀裂の入ったシェル／コーティングを有する少数の残りの粒子を、すべての粒子が溶媒に懸濁される処理（活性成分は、例えば、少なくとも約１ｍｇ／ｍＬの溶解度で可溶性であるが、コーティングの最も溶解度の低い材料は、例えば、約０．１μｇ／ｍＬ以下の溶解度で不溶性である）処理に供し、続いて、例えば、遠心分離、沈降、凝集、および／またはろ過によって、溶媒から固形物粒子を分離し、その結果、主にインタクトな粒子が残ることを確実にすることを含み得る。

上記の任意選択的なステップは、本明細書で考察されるように、活性成分の血漿中濃度における（おそらく）望ましくない初期ピーク（バースト）の可能性をさらに潜在的に低減する手段を提供する。

プロセスの最後に、コーティングされた粒子は、コアを乾燥させるための前述した技術のうちの１つ以上を使用して、乾燥させることができる。乾燥は、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤（例えば、糖または糖アルコール）の不在下または存在下で起こり得る。

代替的に、プロセスの最後に、分離された粒子は、その後の保存および／または患者への投与のために、溶媒（例えば、水、本明細書で定義される１つ以上の薬学的に許容される賦形剤の存在の有無で）に再懸濁され得る。

コーティング材料の第１の層を塗布する前に、または順次のコーティングの間に、コアおよび／または部分的にコーティングされた粒子は、１つ以上の代替的および／または予備的な表面処理に供され得る。この点で、異なる材料（すなわち、無機材料以外）を含む１つ以上の中間層を、例えば、コーティングステップ／堆積処理中の前駆体との望ましくない反応からコアまたは部分的にコーティングされた粒子を保護するため、コーティング効率を増強するため、または凝集を低減するために、関連する表面に塗布することができる。

中間層は、例えば、コーティングされる粒子の凝集を低減し、その後のコーティングに好適な親水性表面を提供する目的で、１つ以上の界面活性剤を含み得る。この点に関して、好適な界面活性剤としては、Ｔｗｅｅｎシリーズ（例えば、Ｔｗｅｅｎ ８０）などのよく知られた非イオン性、アニオン性、カチオン性、または双性イオン性の界面活性剤が挙げられる。代替的に、コアの一部として（またはコアとして）用いられる活性成分が、コーティング（例えば、ＡＬＤ）プロセス中に気相に存在し得る１つ以上の前駆体化合物と反応しやすい場合、コアを、予備的な表面処理に供することができる。

代替的に、この性質の「中間」層／表面処理の適用は、代替的に、液相非コーティング技術、続いて、凍結乾燥、噴霧乾燥、または他の乾燥方法によって達成されて、コーティング材料がその後塗布され得る表面層を、粒子に提供し得る。

本発明のプロセスによって作製された組成物の粒子の外面はまた、例えば、コーティング材料の最終層の外面に、１つ以上の化学化合物または部分を付着させることよって、例えば、ナノ粒子が投与される患者内の粒子の標的化送達を増強する化学化合物または部分を用いて、誘導体化または官能化され得る。そのような化合物は、有機分子（例えば、ＰＥＧ）ポリマー、抗体もしくは抗体断片、または受容体結合タンパク質もしくはペプチドなどであり得る。

代替的に、その部分は、シラン官能性を含む部分などのアンカリング基であり得る（例えば、Ｈｅｒｒｅｒａ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｍａｔｅｒ．Ｃｈｅｍ．，１８，３６５０（２００８）およびＵＳ８，０９７，７４２を参照されたい）。別の化合物（例えば所望の標的化化合物）は、共有結合もしくは非共有結合（水素結合もしくはファンデルワールス結合を含む）、またはそれらの組み合わせによって、かかるアンカリング基に結合され得る。

かかる固定基の存在は、体内の特定の部位への標的化送達のための汎用性ツールを提供し得る。代替的に、ＰＥＧなどの化合物を使用すると、粒子が血流内でより長く循環し、肝臓または脾臓に蓄積されないようにすることができる（身体が粒子を排除する自然なメカニズムで、疾患組織への送達を防止する可能性がある）。

本発明のプロセスによって作製された組成物は、それが調製されるときに（すなわち、複数の粒子として）患者への投与に好適であるか、または、好ましくは、医学または獣医学の分野で使用するためのアジュバント、希釈剤、または担体を含む１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と一緒に製剤化される（療法中および／またはコアが診断材料を含む場合は診断中を含む）。

医学、診断、および／または獣医学診療で使用するための本発明のプロセスによって作製された組成物、および本発明の組成物と薬学的に（または獣医学的に）許容されるアジュバント、希釈剤、または担体とを含む医薬（もしくは獣医用）製剤がさらに提供される。

本発明の組成物は、局部的、局所的、または全身的、例えば経口（経腸）、注射または注入、静脈内または動脈内（血管内もしくは他の血管周囲デバイス／剤形（例えば、ステント）を含む）、筋肉内、骨内、脳内、脳室内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病変内、頭蓋内、腫瘍内、皮膚、皮内、皮下、経粘膜（例えば、舌下もしくは頬側）、直腸、経皮、鼻、肺（例えば、吸入、気管もしくは気管支）、局所的、または任意の他の非経口経路（例えば、皮下もしくは筋肉内）によって、任意選択的に、薬学的に（もしくは獣医学的に）許容される剤形の化合物を含む医薬（もしくは獣医用）製剤の形態で、投与され得る。

本発明のプロセスによって作製された組成物の医薬製剤への組み込みは、意図された投与経路および標準的な医薬慣行を十分に考慮して達成され得る。担体などの薬学的に許容される賦形剤は、生物学的に活性な薬剤に対して化学的に不活性であってもよく、使用条件下で有害な副作用または毒性を有さない場合がある。そのような薬学的に許容される担体はまた、本発明のプロセスによって作製された組成物の即時放出または放出調節を付与し得る。

本発明のプロセスによって作製された組成物を含む医薬（または獣医用）製剤は、異なるタイプの粒子、例えば、異なる機能化（前述のように）を含む異なる活性成分を含む粒子、異なるサイズ、および／もしくは異なる厚さのコーティングの粒子、またはそれらの組み合わせを含み得る。単一の医薬製剤において、異なるコーティング厚さおよび／または異なるコアサイズを有する粒子を組み合わせることにより、患者への投与後の薬物放出は、特定の期間にわたって制御（例えば、変動もしくは延長）され得る。

経口投与（すなわち、嚥下を伴う経口による胃腸管への投与）のために、本発明のプロセスによって作製された組成物は、種々の剤形で処方され得る。薬学的に許容される担体または希釈剤は、固体または液体であり得る。固体製剤には、顆粒（顆粒は、例えば、担体、および結合剤またはｐＨ調整剤などの他の賦形剤の存在下で本発明の組成物の複数の粒子の一部またはすべてを含み得る）、圧縮錠剤、丸薬、ロゼンジ、カプセル、カシェなどが含まれる。担体には、コア内の生物学的に活性な薬剤の処方に関して前述したもの、および炭酸マグネシウム、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカンス、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバター、ラクトース、微結晶性セルロース、低結晶性セルロースなどを含む、当業者によく知られた材料が含まれる。

固体剤形は、香味料、潤滑剤、結合剤、防腐剤、崩壊剤、および／または封入材料などのさらなる賦形剤を含み得る。例えば、本発明のプロセスによって作製された組成物は、例えば、ソフトまたはハードシェルカプセル、例えば、ゼラチンカプセルにカプセル化され得る。

直腸投与用に処方された本発明のプロセスによって作製された組成物は、例えば、カカオバター、合成グリセリドエステル、またはポリエチレングリコールなどの好適な非刺激性賦形剤を含有し得る坐剤を含み得、これらは常温で固体であるが、液化し、および／または直腸腔に溶解して、本発明のプロセスによって作製された組成物の粒子を放出する。

皮下注射および／または筋肉内注射などの非経口投与の場合、本発明のプロセスによって作製された組成物は、無菌の注射可能および／または注入可能な剤形、例えば、本発明のプロセスによって作製された組成物の無菌の水性または油性懸濁液の形態であり得る。

そのような懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ ８０などのＴｗｅｅｎ）、および懸濁剤を用いることにより、当業者によく知られた技術に従って処方され得る。

非毒性の非経口的に許容される希釈剤には、１，３－ブタンジオール、マンニトール、リンゲル液、等張塩化ナトリウム溶液、滅菌固定油（合成モノグリセリドまたはジグリセリドなどの任意の刺激の少ない固定油を含む）の溶液も含まれる。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸ばかりでなくオリーブ油またはヒマシ油などの天然の薬学的に許容される油、ならびにそれらのポリオキシエチル化バージョンおよびｐＨ調整剤の調製に使用され得る。これらの油懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤を含有し得る。

注射に好適な本発明のプロセスによって作製された組成物はまた、デポー製剤を形成するために外科的投与装置、例えば針、カテーテルなどを介して投与可能な液体、ゾル、またはゲル（例えば、ヒアルロン酸を含む）の形態の組成物を含み得る。本発明のプロセスによって作製された組成物の使用は、前述のように任意のバースト効果を低減することによって、および／または血漿中濃度－時間プロファイルにおけるＣｍａｘを低下させ、したがって、その製剤からの生物学的活性成分の放出の長さを増加させることによって、溶解速度および薬物動態プロファイルを制御することができる。

本発明のプロセスによって作製された組成物は、リザーバーおよび注射または注入手段内に含まれ得、コーティングされた粒子および担体システムは、別々に収容され、混合は、注射もしくは注入前および／または中に起こる。

本発明のプロセスによって作製された組成物はまた、例えば、乾燥粉末吸入器で使用するための吸入粉末として吸入用に製剤化され得る（例えば、Ｋｕｍａｒｅｓａｎ ｅｔ ａｌ，Ｐｈａｒｍａ Ｔｉｍｅｓ，４４，１４（２０１２）およびＭａｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ，６，１６（２０１２）を参照されたい。その関連する開示は、参照により本明細書に組み込まれる）。肺への吸入に使用するための本発明の組成物中の複数の粒子に好適な粒径は、約２～約１０μｍの範囲である。

本発明のプロセスによって作製された組成物はまた、皮膚または粘膜に局所的に投与するために処方され得る。局所適用のために、医薬製剤は、例えば、ローション、ゲル、ペースト、チンキ剤、経皮パッチ、経粘膜送達用のゲルの形態で提供され得、これらはすべて、本発明の組成物を含み得る。組成物はまた、鉱油、液体石油、白色石油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、または水などの担体に懸濁された本発明の組成物を含有する好適な軟膏で処方され得る。ローションまたはクリームに好適な担体には、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セタリルアルコール、２－オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水が含まれる。

医薬製剤は、本発明の組成物の約１０重量％（約２０重量％など、例えば、約５０重量％）～約９０重量％などの約１重量％～約９９重量％を含み得、残りは、薬学的に許容される賦形剤によって構成されている。

いずれにせよ、本発明のプロセスによって作製された組成物は、医薬製剤の調製のために当該技術分野で使用される従来の医薬添加剤および／または賦形剤で製剤化され、その後、標準的な技術（例えば、Ｌａｃｈｍａｎ ｅｔ ａｌ，「Ｔｈｅ Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ」，Ｌｅａ ＆ Ｆｅｂｉｇｅｒ，３^ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ（１９８６）；「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ」，Ｔｒｏｙ（ｅｄ．），Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｉｎ Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，２１^ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ（２００６）；および／または「Ａｕｌｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ：Ｔｈｅ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ」，Ａｕｌｔｏｎ ａｎｄ Ｔａｙｌｏｒ（ｅｄｓ．），Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，４^ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，２０１３を参照）およびそこで言及された文書を使用して様々な種類の医薬製剤および／または剤形に組み込まれ得、すべての文書における関連する開示は、参照により本明細書に組み込まれる。そうでなければ、好適な製剤の調製は、日常的な技術を使用して当業者によって非進歩的に達成され得る。

本発明のさらなる態様によれば、本明細書に記載のように調製されたコーティングされた粒子を、薬学的に許容されるまたは獣医学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と一緒に混合することを含む、医薬製剤または獣医用製剤を調製するためのプロセスが提供される。

そのような製剤は、注射可能および／または注入可能であり、したがって、薬学的に許容されるまたは獣医学的に許容される水性および／または油性担体に懸濁された、本発明のプロセスによって作製された１つ以上の組成物を含むことが好ましい。

さらに、リザーバー内に含まれる本発明のプロセスによって作製された組成物を含む注射可能および／または注入可能な剤形、ならびに注射または注入手段が提供される。この点に関して、本発明のプロセスによって作製された組成物は、好適な注射可能および／または注入可能な投薬手段（例えば、注射用の針を備える注射器）に装填される前に保存され得るか、またはかかる投薬手段に装填される直前に調製され得る。

したがって、
（ａ）本発明のプロセスによって作製された組成物と、
（ｂ）薬学的に許容されるまたは獣医学的に許容される担体システムと、を含む部品のキットがさらに提供される。
ならびに、部品のキットは、これらの粒子を薬学的に許容されるまたは獣医学的に許容される水性および／または油性担体システムと混合するためのエンドユーザーに対する説明書とともに、本発明のプロセスによって作製された組成物を含む。

上記のように事前に装填された注射可能および／または注入可能な剤形がさらに提供されるが、少なくとも２つのチャンバーを含むことによって改変され、その一方のチャンバー内に、本発明のプロセスによって作製された組成物が配置され、他方のチャンバー内に、薬学的に許容されるまたは獣医学的に許容される担体システムが位置し、混合することで、注射もしくは注入前および／または中に、懸濁液またはその他が生成される。

本明細書で「約」という言葉が用いられる場合はいつでも、例えば、量（例えば、濃度、寸法（サイズおよび／もしくは重量）、サイズ比、アスペクト比、比率、または分率）、温度または圧力の文脈において、そのような変数は、概算であり、したがって、本明細書で指定された数値から±１５％、例えば±１０％、例えば±５％、好ましくは±２％（例えば±１％）変動し得ることが理解されるであろう。これは、そもそもそのような数値がパーセンテージで表されている場合でも当てはまる（例えば、「約１５％」は、数値１０の±１５％を意味し得、これは８．５％～１１．５％のいずれでもある）。

本発明のプロセスによって作製された組成物は、多様な薬学的に活性な化合物の処方を可能にする。本発明のプロセスによって作製された組成物は、含まれる生物学的に活性な薬剤に応じて、多種多様な障害を効果的に治療するために使用され得る。

本発明のプロセスによって作製された組成物は、均一かつ注射液内で安定な（すなわち、沈降しない）懸濁液を形成することができ、かつ針を通して注射することができるサイズ分布を有するコーティングされた粒子の注射用懸濁液の形態でさらに製剤化され得る。

さらに、本発明のプロセスによって作製された組成物は、通常の保存条件下で保存することができ、それらの物理的および／または化学的完全性を維持することができる。

「物理的および化学的完全性を維持する」という表現は、本質的に、化学的安定性および物理的安定性を意味する。

「化学的安定性」とは、本発明のプロセスによって作製された任意の組成物を、通常の保管条件下で、化学的分解（ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ）または分解（ｄｅｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）の程度がわずかなまま、（適切な医薬品包装の有無にかかわらず）保管することができることを含む。

「物理的安定性」とは、本発明のプロセスによって作製された任意の組成物は、物理的変換（例えば、上記のような沈降）の程度がわずかなまま、またはコーティングされた粒子の性質および／もしくは完全性の変化、例えば、コーティング自体もしくは活性成分の変化（溶解、溶媒和、固相相転移などを含む）がわずかなまま、通常の保管条件下で、（適切な医薬品包装の有無にかかわらず）保管され得ることを含む。

本発明のプロセスによって作製された組成物の「通常の保管条件」の例としては、長期間（すなわち、約１２か月間以上、例えば、約６か月間）にわたる、約－５０℃～約＋８０℃（好ましくは、約－２５℃～約＋７５℃、例えば、約５０℃）の温度、および／または約０．１～約２バールの圧力（好ましくは、大気圧）、および／または約４６０ルクスの紫外線／可視光への曝露、および／または約５～約９５％（好ましくは、約１０～約４０％）の相対湿度が挙げられる。

このような条件下では、本発明のプロセスによって作製された組成物は、必要に応じて、約１５％未満、より好ましくは約１０％未満、とりわけ約５％未満が、化学的および／または物理的に劣化／分解されていることが見出され得る。当業者は、温度および圧力の上記の上限および下限が通常の保管条件の極値を表し、これらの極値の特定の組み合わせが通常の保管中に経験されないことを理解する（例えば、５０℃の温度および圧力０．１バール）。

さらに、本発明のプロセスによって作製された組成物は、投与直後の最大濃度を特徴とする任意のバースト効果および／またはＣｍａｘを最小化する放出および／または薬物動態プロファイルを提供し得る。

本明細書に記載の組成物およびプロセスは、特定の生物学的に活性な薬剤による関連する状態の治療において、医師および／または患者にとって、より効果的であり、より毒性が低く、より広い範囲の活性を有し、より強力であり、より少ない副作用をもたらすよりも便利であり得、または、同じ活性成分について先行技術に記載され得る任意の同様の治療よりも、他の有用な薬理学的特性を有し得るという利点を有し得る。

本発明は、添付の図を参照して以下の実施例によって示されているが、決して限定されない。ここで、図１および図２は、ＴＥＭ画像であり、本明細書に記載されているプロセスを用いることによって形成される透明で目に見える物理的界面（電子透過性がより高い領域）を示す。図３および図４は、実施例に従って得られた試料の時間に対する薬物放出プロファイルを示す。

比較例１
コーティングされたアザシチジン微粒子Ｉ
アザシチジンの微粒子（Ｏｌｏｎ ＳｐＡ，Ｒｏｄａｎｏ，Ｉｔａｌｙ）は、ジェットミリング（Ｃａｔａｌｅｎｔ，Ｍａｌｖｅｒｎ，ＰＡ（ＵＳＡ））によって調製した。ジェットミリングされたアザシチジン粒子の平均直径は、レーザー回折（Ｓｙｍｐａｔｅｃ，Ｈｅｌｏｓ（Ｈ１６７２）およびＲｏｄｏｓ，Ｒ３，Ｃｌａｕｓｔｈａｌ－Ｚｅｌｌｅｒｆｅｌｄ，Ｇｅｒｍａｎｙ）によって決定した場合、１．２μｍであった。

粉末をＡＬＤ反応器（Ｐｉｃｏｓｕｎ，ＳＵＮＡＬＥ（商標）Ｒ－シリーズ，Ｅｓｐｏｏ，Ｆｉｎｌａｎｄ）に装填した。５０℃の反応器温度で、３５回のＡＬＤサイクルを実行した。ジエチル亜鉛および水を前駆体として使用し、酸化亜鉛の第１の層を形成した。第１の層の厚さは、約５ｎｍであった（ＡＬＤサイクル数から推定）。

粉末を反応器から取り出し、ゴムべらを使用して、粉末をメッシュサイズが２０μｍの金属ふるいに通すことによって、脱凝集させた。

得られた脱凝集した粉末を、ＡＬＤ反応器に再装填し、酸化亜鉛の第２の層を形成する前と同様に、さらに３５回のＡＬＤサイクルを実施し、反応器から抽出し、上記のように手動ふるい分けによって脱凝集させ、再装填して第３の層を形成し、脱凝集させ、最後の第４の層に再装填した。

薬物負荷（すなわち、粉末中のアザシチジンのｗ／ｗ％）を決定するために、４．６×２５０ｍｍ、３μｍ粒子、Ｃ１８カラム（Ｌｕｎａ，Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ，ＵＳＡ））を使用して、２１０ｎｍに設定されたダイオードアレイ検出器（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）を備えたＨＰＬＣ（Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ－ｉ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ，Ｊａｐａｎ））を用いた。ナノシェルコーティングを、１Ｍのリン酸に溶解し、スラリーを希釈して、水中に１ｇ／Ｌの重亜硫酸ナトリウムで希釈することによって、アザシチジンを溶解した後、ろ過し（０．２μｍ ＲＣ，Ｌａｂ Ｌｏｇｉｓｔｉｃｓ Ｇｒｏｕｐ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＨＰＬＣでさらに分析した。（ｎ＝２）。薬物負荷は、６４．７％と決定された。

実施例１
コーティングされたアザシチジン微粒子ＩＩ
アザシチジンの対応するコーティングされた微粒子は、粉末がＭＳＮ Ｌａｂｓ（Ｉｎｄｉａ）から供給されたことを除いて、上記の比較例１に記載のように調製した。粒子は、５．５μｍの平均直径を有した（レーザー回折（Ｓｈｉｍａｄｚｕ，ＳＡＬＤ－７５００ｎａｎｏ，Ｋｙｏｔｏ，Ｊａｐａｎ）によって決定された）。脱凝集は、ふるいを通して粉末を振盪するためのソニックシフター（Ｔｓｕｔｓｕｉ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．，ＳＷ－２０ＡＴ，Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）を使用して、メッシュサイズが２０μｍのナイロンふるいを通して、ふるい分けすることによって実施した。薬物負荷は、７４．５％と決定された。

実施例２
インビトロの薬物放出
比較例１および実施例１の粒子のインビトロの放出試験は、ＣＰ７－３５ピストンポンプ（Ｓｏｔａｘ ＡＧ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）およびＣ６１３フラクションコレクター（Ｓｏｔａｘ ＡＧ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に接続されたＳｏｔａｘ ＣＥ７スマートＵＳＰ４装置（Ｓｏｔａｘ ＡＧ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を使用して実施した。

直径２２．６ｍｍのフロースルーセルは、セルコーンの先端に５ｍｍのルビービーズを用いて準備し、そこに、懸濁した試料を導入した。

試料は、１セル当たり５０ｍｇのアザシチジンに対応する試料量で、２回分析した。試料（３３．３ｍｇアザシチジン／ｍＬ）を、ｐＨ７．２の生理食塩水（０．９％ＮａＣｌ）リン酸緩衝液中の０．１％のＴｗｅｅｎ ２０＋０．２５％のＣＭＣナトリウム中でボルテックスすることによって分散させた。

この装置を、オープンループセットアップで使用し、新鮮な２０ｍＭのＰＩＰＥＳ（ｐＨ７．２）溶解媒体がシステムに連続的に導入された。ウォーターバスの温度を３７℃±０．５℃に設定し、培地の流量を１６ｍＬ／分に設定した。２つのＷｈａｔｍａｎガラスマイクロファイバーフィルター、ＧＦ／ＦおよびＧＦ／Ｄ（ｄ＝２５ｍｍ，Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ／Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して、フロースルーセルを離れる前に培地をろ過した。放出された媒体を収集した画分を、上記の薬物負荷分析に使用したのものと同じ設定を使用して、ＨＰＬＣを使用して、アザシチジン含有量について分析した。

図３および図４は、それぞれのアザシチジンの放出プロファイル（比較例１および実施例１によってそれぞれ得られた試料について、Ｓｏｔａｘ装置におけるサンプリング時間に対する１分間当たりの放出されたアザシチジンのパーセンテージ）を示す。

比較例１は、実施例１よりも高い初期（バースト）放出を有することが分かる。

Claims (34)

1. 重量、数、および／または体積に基づく平均直径が１０ｎｍ～７００μｍである複数の粒子の形態の組成物を調製するための方法であって、前記粒子が、
   （ａ）生物学的に活性な薬剤を含む固体コアと、
   （ｂ）２つ以上の順次塗布された個別の層であって、その各々が、少なくとも１つの別個のコーティング材料を含み、前記２つ以上の層が、一緒に、前記コアを取り囲み、囲み、および／またはカプセル化する、２つ以上の順次塗布された個別の層と、を含み、
   前記方法が、順次ステップ：
   （１）気相堆積技術によって、少なくとも１つのコーティング材料の最初の層を、前記固体コアに塗布するステップ、
   （２）前記コーティングされた粒子を、気相堆積反応器から出し、前記コーティングされた粒子を、撹拌に供して、機械的ふるい分け技術によって、ステップ（１）中に形成された粒子凝集体を解凝集するステップ、
   （３）ステップ（２）からの前記解凝集したコーティングされた粒子を、前記気相堆積反応器に再導入し、少なくとも１つのコーティング材料のさらなる層を、前記再導入された粒子に塗布するステップ、および
   （４）ステップ（２）および（３）を１回以上繰り返して、前記固体コアを囲む前記少なくとも１つのコーティング材料の総厚を増加させるステップ、を含み、
   ここで、前記機械的ふるい分け技術は、機械的な方法および／または自動化された方法で、コーティングされた粒子を前記反応器の外部に位置するふるいに通す手段を含む、
   方法。
2. 前記コアが、薬学的に許容される賦形剤を含む、請求項１に記載の方法。
3. 前記薬学的に許容される賦形剤が、糖もしくは糖アルコール、および／またはｐＨ修飾剤である、請求項２に記載の方法。
4. 前記コアが、本質的に生物学的に活性な薬剤からなる、請求項１に記載の方法。
5. 前記生物学的に活性な薬剤が、鎮痛剤、麻酔薬、抗ＡＤＨＤ剤、食欲低下剤、抗中毒性剤、抗菌剤、抗微生物剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗寄生虫剤、抗原虫剤、駆虫薬、外部寄生虫駆除剤、ワクチン、抗がん剤、代謝拮抗剤、アルキル化剤、抗腫瘍剤、トポイソメラーゼ、免疫調節剤、免疫刺激剤、免疫抑制剤、同化ステロイド液、抗凝固剤、抗血小板剤、抗けいれん剤、抗認知症剤、抗うつ剤、解毒剤、抗高脂血症剤、抗痛風剤、抗マラリア剤、抗片頭痛剤、抗炎症剤、抗パーキンソン剤、抗掻痒剤、抗乾癬剤、鎮吐剤、抗肥満剤、駆虫剤、抗喘息剤、抗生物質、抗糖尿病剤、抗てんかん薬、抗線維素溶解剤、抗出血剤、抗ヒスタミン薬、鎮咳薬、降圧薬、抗ムスカリン剤、抗マイコバクテリア剤、抗酸化剤、抗精神病剤、抗発熱剤、抗リウマチ剤、抗不整脈剤、不安緩解剤、媚薬、心臓グリコシド、心臓刺激薬、エンテオゲン、エンタクトゲン、陶酔剤、オレキシジェニック、抗甲状腺剤、抗不安薬、催眠薬、神経弛緩薬、収斂薬、静菌薬薬剤、ベータ遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、ＡＣＥ阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、レニン阻害薬、ベータアドレナリン受容体遮断薬、血液製品、代用血液、気管支拡張薬、心臓不整脈薬、化学療法薬、凝固剤、コルチコステロイド、咳抑制剤、利尿剤、デリリアント剤、去痰剤、受精剤、性ホルモン、気分安定剤、粘液溶解剤、神経保護剤、向知性薬、神経毒素、ドーパミン作動薬、抗パーキンソン病薬、フリーラジカル捕捉剤、成長因子、フィブラート、胆汁酸封鎖剤、瘢血除去薬、グルココルチコイド、ミネラルコルチコイド、止血剤、幻覚剤、視床下部－下垂体ホルモン、免疫剤、下剤、止瀉剤、脂質調節剤、筋弛緩剤、副交感神経刺激薬、副甲状腺カルシトニン、セレニック、スタチン、覚醒剤、覚醒促進剤、充血除去薬、食餌性ミネラル、ビホスホネート、咳止め薬、眼科薬、オントロジー薬、Ｈ１拮抗薬、Ｈ２拮抗薬、プロトンポンプ阻害薬、プロスタグランジン、放射性医薬品、ホルモン、鎮静薬、抗アレルギー剤、食欲刺激剤、ステロイド、交感神経刺激薬、血栓溶解薬、甲状腺剤、血管拡張薬、キサンチン、勃起不全改善薬、胃腸薬、ヒスタミン受容体拮抗薬、角質溶解剤、抗アンギナル剤、非ステロイド性抗炎症剤、ＣＯＸ－２阻害剤、ロイコトリエン阻害剤、マクロライド、ＮＳＡＩＤ、栄養剤、オピオイド鎮痛剤、オピオイドアンタゴニスト、カリウムチャネル活性化剤、プロテアーゼ阻害剤、抗骨粗鬆症薬、認知増強薬、抗尿失禁剤、栄養油、抗良性前立腺肥大剤、必須脂肪酸、非必須脂肪酸、サイトカイン、ペプチド模倣薬、ペプチド、タンパク質、放射性医薬品、老人性治療薬、トキソイド、血清、抗体、ヌクレオシド、ヌクレオチド、ビタミン、遺伝物質の一部分、核酸、またはこれらのいずれかの混合物から選択される、請求項２乃至４のいずれか一項に記載の方法。
6. 前記コアの重量、数、または体積に基づく平均直径が、１μｍ～５０μｍの量である、請求項１乃至５のいずれか一項に記載の方法。
7. コーティング材料の３～１０層の個別の層が、前記コアに順次塗布される、請求項１乃至６のいずれか一項に記載の方法。
8. コーティング材料の前記個別の層の総厚が、０．５ｎｍ～２μｍである、請求項１乃至７のいずれか一項に記載の方法。
9. コーティング材料の個々の個別の層の最大の厚さが、前記コアの重量、数、または体積に基づく平均直径の１００分の１である（前記個々の個別の層と前記コアの外面との間に位置する、コーティング材料のあらゆる他の以前に塗布された個別の層を含む）請求項１乃至８のいずれか一項に記載の方法。
10. 前記１つ以上の個別の層の前記コーティング材料が、１つ以上の無機材料を含む、請求項１乃至９のいずれか一項に記載の方法。
11. 前記コーティング材料が、１つ以上の金属含有またはメタロイド含有化合物を含む、請求項１０に記載の方法。
12. 前記化合物が、水酸化物および／または酸化物を含む、請求項１１に記載の方法。
13. 前記１つ以上のコーティング材料が、酸化アルミニウム、二酸化チタン、硫化亜鉛、および／または酸化亜鉛を含む、請求項１１または１２に記載の方法。
14. 前記１つ以上のコーティング材料が、酸化亜鉛を含む、請求項１３に記載の方法。
15. 原子層堆積によって、コーティング材料の前記別個の層を、コアおよび／または以前にコーティングされたコアに塗布することを含む、請求項１乃至１４のいずれか一項に記載の方法。
16. 機械的ふるい分けが、ふるいの振動または振盪を含む、請求項１５に記載の方法。
17. 前記機械的ふるい分けが、音波ふるい分けを含む、請求項１６に記載の方法。
18. １つ以上の薬学的に許容される賦形剤の存在の有無で、分離された粒子を溶媒に再懸濁するさらなるステップを含む、請求項１乃至１７のいずれか一項に記載の方法。
19. 前記生物学的に活性な薬剤が、抗がん剤である、請求項２乃至１８のいずれか一項に記載の方法。
20. 前記生物学的に活性な薬剤が、アザシチジンである、請求項１９に記載の方法。
21. 請求項１乃至２０のいずれか一項で定義される方法によって得られる組成物。
22. 医学または獣医学診療で使用するための、請求項２１に記載の組成物。
23. 請求項２１で定義される組成物と、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と、を含む、医薬製剤。
24. 無菌の注射可能および／または注入可能な剤形の形態の、請求項２３に記載の製剤。
25. デポー製剤を形成する外科的投与装置を介して投与可能な、液体、ゾル、またはゲルの形態の、請求項２３または２４に記載の製剤。
26. 請求項２１で定義される組成物と、獣医学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と、を含む、獣医用製剤。
27. 無菌の注射可能および／または注入可能な剤形の形態の、請求項２６に記載の製剤。
28. デポー製剤を形成する外科的投与装置を介して投与可能な、液体、ゾル、またはゲルの形態の、請求項２６または２７に記載の製剤。
29. 請求項２１で定義される組成物と、前記薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と、混合することを含む、請求項２３乃至２５のいずれか一項で定義される製剤の調製のための方法。
30. 請求項２１で定義される組成物と、前記獣医学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と、混合することを含む、請求項２６乃至２８のいずれか一項で定義される製剤の調製のための方法。
31. がんの治療に使用するための、請求項２１に記載の組成物。
32. 前記がんが、骨髄異形成症候群またはそのサブタイプのうちの１つ以上である、請求項３１に記載の使用のための組成物。
33. がんの治療に使用するための、請求項２３乃至２５のいずれか一項に記載の製剤。
34. 前記がんが、骨髄異形成症候群またはそのサブタイプのうちの１つ以上である、請求項３３に記載の使用のための製剤。