JP7822103B2 - ピリミジン－４－カルボキサミド化合物の結晶形及びそれを含む経口用薬学製剤 - Google Patents

ピリミジン－４－カルボキサミド化合物の結晶形及びそれを含む経口用薬学製剤

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Description

本発明は、特定の構造を有するピリミジン－４－カルボキサミド化合物の新しい結晶形及び／またはこのような結晶性固体形態の医薬原料を有効成分として含む経口用（薬学）製剤に関する。
本出願は、２０２２年８月１６日出願の韓国特許出願第１０－２０２２－０１０２２９２号に基づく優先権を主張し、当該出願の明細書及び図面に開示された内容は、すべて本出願に組み込まれる。
下記化学式１で表される２－（（Ｒ）－４－（２－フルオロ－４－（メチルスルホニル）フェニル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（１Ｒ，２ｓ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド（２－（（Ｒ）－４－（２－ｆｌｕｏｒｏ－４－（ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ－１－ｙｌ）－Ｎ－（（１Ｒ，２ｓ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）－５－ｈｙｄｒｏｘｙａｄａｍａｎｔａｎ－２－ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）は、米国登録特許第９，０９６，５７１号に開示された化学式に含まれる化合物である。
［化学式１］
前記化学式１の化合物は、非アルコール性脂肪肝炎の予防または治療に効果的であり、脂質異常症の改善、肝細胞の保護の他に、抗線維化機能を示す長所を有する（韓国特許登録第１０－２１７７３０４号公報参照）。
前記化学式１の化合物は、水溶解度が１μｇ／ｍＬ以下であって「ほとんど解けない（ｐｒａｃｔｉｃａｌｌｙ ｉｎｓｏｌｕｂｌｅ）」の正義に属する物質であり、生物薬剤学分類システム（Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｓｙｓｔｅｍ；ＢＣＳ）によれば、クラス２に分類される物質である。
難溶性医薬原料を活用した医薬品の開発はいろいろ困難さがある。例えば、水溶解度の改善のために無定形（ａｍｏｒｐｈｏｕｓ）または部分結晶質の原料を使用し得るが、無定形または部分結晶質の原料は結晶性原料に比べて不安定であるという短所がある。また、無定形または部分結晶質の原料は、保管または医薬品の製造過程中に結晶転移の発生する可能性があり、薬物の溶出と血中濃度の調節が難しい。
一方、親水性高分子及び／または水溶性担体を用いて無定形の個体分散体を製造する方法は、薬物の溶解度改善に効果的になり得る。しかし、個体分散体の無定形活性成分が保管条件によって結晶形への転移が発生することによって溶出が変化するという短所がある。また、無定形の個体分散体製剤は、結晶質原料を使用した製剤よりも熱力学的な安定性が劣るという根本的な問題を有している。
本発明は、医薬品の薬効成分として有用な物理化学的特性を有する前記化学式１の化合物の新規結晶形及びその結晶形を製造する方法を提供することを目的とする。
また、本発明は、前記化学式１の化合物を有効成分として含み、安定性が確保され、かつ高い溶出率を有する薬学製剤、望ましくは経口用薬学製剤及びその製造方法を提供することを他の目的とする。
上記の課題を達成するために、本発明の一様態は、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）分析において、２θ回折角５．３±０．２゜、７．５±０．２゜、１０．１±０．２゜、１０．６±０．２゜、１１．５±０．２゜、１４．３±０．２゜、１４．７±０．２゜、１５．０±０．２゜、１５．５±０．２゜、１６．０±０．２゜、１６．３±０．２゜、１６．５±０．２゜、１９．１±０．２゜、１９．３±０．２゜、１９．７±０．２゜、２０．３±０．２゜、２０．６±０．２゜、２１．４±０．２゜、２１．８±０．２゜、２２．６±０．２゜及び２７．５±０．２゜でピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する、下記化学式１の化合物（２－（（Ｒ）－４－（２－ｆｌｕｏｒｏ－４－（ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ－１－ｙｌ）－Ｎ－（（１Ｒ，２ｓ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）－５－ｈｙｄｒｏｘｙａｄａｍａｎｔａｎ－２－ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の結晶形を提供する。
［化学式１］
本発明の他の様態において、図１に示されたＸ線回折パターンを有する前記化学式１の化合物の結晶形を提供する。
本発明の他の様態において、本発明は、赤外線吸光度分析において１１００ｃｍ－１（ａｒｏｍａｔｉｃ Ｃ－Ｆ）、１５１８ｃｍ－１（ＮＨ）、１５７９ｃｍ－１（ａｒｏｍａｔｉｃ Ｃ＝Ｃ）、１６８０ｃｍ－１（Ｃ＝Ｏ）、２９１１ｃｍ－１（ａｌｉｐｈａｔｉｃ Ｃ－Ｈ）及び３４４５ｃｍ－１（ＯＨ）の吸光パターンを示す結晶形を提供する。本発明のさらに他の様態において、本発明は、赤外線吸光度分析において図２のような吸光パターンを有する前記化学式１の化合物の結晶形を提供する。
同じ化学式を有する化合物であるとしても、結晶形によって他の物理化学的特性を示す。結晶形による相違点としては、安定性（例えば、熱または光安定性）、圧縮性と密度（製剤化及び生産の側面で重要である。）、溶解率（生体利用率に影響を与え得る。）を含むが、これに限定されない。特に、安定性における差は、化学反応性変化（例えば、変色、含湿）または機械的な特性の変化（例えば、熱力学的により安定した多形体への変換による変化）を引き起こし得る。具体的には、結晶形によって湿度安定性が変わり、溶解化合物の形成可能性も変わり、ろ過または洗浄容易性も変わり得る。
本発明者は、鋭意研究した結果、本発明による化学式１の化合物の安定した結晶形を確保できており、本発明による結晶形は前述した多様な面で望ましい物理化学的及び機械的特性を示した。特に、本発明による結晶形は非常に安定しており、原料の保管、医薬品の生産、医薬品の保管及び流通過程において薬効成分の物理化学的特性が変化する恐れがない。
また、本発明の他の様態は、（Ｓ１）前記化学式１の化合物をエチルアセテートに溶解する段階と、（Ｓ２）Ｓ１段階のエチルアセテート溶液にｔ－ブチルメチルエーテルを添加して結晶化させる段階と、（Ｓ３）Ｓ２段階の懸濁液をろ過して結晶質の化学式１の化合物を得る段階と、を含む、本発明による化学式１の化合物の結晶形を製造する方法を提供する。
また、本発明者は、化学式１の化合物、特に、本発明による結晶性固体を医薬原料として使用して経口用製剤を製造しようとした。前記化学式１の化合物は水溶解度が１μｇ／ｍＬ以下であって、「ほとんど解けない（ｐｒａｃｔｉｃａｌｌｙ ｉｎｓｏｌｕｂｌｅ）」の正義に属する物質であり、生物薬剤学分類システム（Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｓｙｓｔｅｍ；ＢＣＳ）によれば、クラス２（ｈｉｇｈ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ、ｌｏｗ ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ）に分類される難溶性物質である。
このような難溶性物質の生体利用率を高めるために、本発明者は、多様な試みを行った。先に、化学式１の化合物はｐＨによって溶解度が改善される特性を有さないため、塩（ｓａｌｔ）を作って薬物の溶出速度（ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ ｒａｔｅ）を調節する余地が存在しなかった。また、無定形原料を用いるか、または薬効成分が無定形状態で存在する個体分散体技術を用いる場合、長期安定性を達成しにくかった。また、親水性成分（例えば、親水性高分子、界面活性剤）を単に混合する方式によっても目標水準の生体利用率を達成しにくかった。
このような状況で、本発明者は、前記化学式１の化合物が懸濁され、親水性高分子が溶解された水を乾燥させて製造した粒子から薬学製剤を製造する場合、（長期）安定性が達成可能であるだけでなく、生体利用率を画期的に高めることができるということを確認し、本発明を完成した。
したがって、本発明の他の様態は、前記化学式１の化合物（望ましくは、本発明による結晶形を有する化合物）が懸濁され、親水性高分子が溶解された水を乾燥させて製造した粒子を含む薬学製剤、望ましくは経口用薬学製剤を提供する。
本発明の望ましい様態において、前記親水性高分子としては、ヒプロメロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール及びヒドロキシプロピルセルロースからなる群より選択されたいずれか一つ以上が使用可能であり、これらのうちヒプロメロースが本発明の目的上さらに望ましい。
このような親水性高分子は、本発明の目的達成の側面で、化学式１の化合物の含有量の３０～８０重量％含まれることが望ましく、化学式１の化合物の含有量の４０～７０重量％含まれることがより望ましい。
また、本発明の他の様態は、微粉化された化学式１の化合物（望ましくは、本発明による結晶形を有する化合物）が懸濁され、親水性高分子が溶解された水を乾燥させて製造した粒子を含む薬学製剤、望ましくは、経口用薬学製剤を提供する。親水性高分子の種類及び含量は、前述したものと同一である。
望ましくは、微粉化された化学式１の化合物は、ｄ（５０）が５μｍ以下であり、より望ましくはｄ（５０）が２μｍ以下である。
このような微粉化された化学式１の化合物は、ジェットミリング（ｊｅｔ ｍｉｌｌｉｎｇ）、高圧粒度粉砕機（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ）などを用いて行われ得るが、本発明はこのような具体的な微分化手段に限定されない。
本発明の親水性高分子を用いた特定の製造方法によって化学式１の化合物の生体利用率を画期的に高めることができ、特に、微粉化された化学式１の化合物（望ましくは、本発明による結晶形を有する化合物）を用いて生体利用率をさらに高めることができた。本発明の薬学製剤において、親水性高分子は、特に、微粉化された化合物との関係で懸濁液中にて小さいサイズに分散した化学式１の化合物がさらに凝集して大きくならないように安定化する役割、化学式１の化合物の表面に結合することで水溶液に容易に濡らされる（ｗｅｔｔｉｎｇ）ようにする役割など、多様な役割を果たしてシンナー効果を示すことが期待されるが、本発明はこのような理論的予想に限定されない。特に、当該成分の単なる混合によっては目的とする生体利用率を達成しにくいという点で本発明の効果は製造方法とも密接に連関している。
本発明の望ましい一様態において、化学式１の化合物の微粉化過程は、化学式１の化合物（望ましくは、本発明による結晶形を有する化合物）が懸濁され、親水性高分子が溶解された水中で行われる。即ち、本発明の望ましい一様態において、化学式１の化合物の微粉化過程は親水性高分子と混合された後に行われる。
また、本発明の他の様態は、化学式１の化合物（望ましくは、本発明による結晶形を有する化合物であり、微粉化される。）が懸濁され、親水性高分子及び界面活性剤が溶解された水を乾燥させて製造した粒子を含む薬学製剤、望ましくは、経口用薬学製剤を提供する。親水性高分子の種類と含量及び微粉化関連技術は前述したものと同一である。
前記界面活性剤としては、ラウリル硫酸塩、ポロキサマー、グリセロールモノステアレート、ポリオキシエチレン及びドキュサート塩からなる群より選択されたいずれか一つ以上が望ましく、本発明の目的上、特にラウリル硫酸ナトリウムが望ましい。
このような界面活性剤は、薬学製剤中に薬学製剤の総重量の０．２～２重量％含まれることが望ましい。
本発明による前記化学式１の化合物（望ましくは、本発明による結晶形を有する化合物であり、微粉化される。）が懸濁され、親水性高分子及び選択的に（任意に）界面活性剤が溶解された水が乾燥されて形成された粒子は、他の担体（例えば、賦形剤）、潤滑剤などと混合して空カプセル充填される方式でカプセル製剤に製造されるか、または他の担体、潤滑剤などとの混合後、打錠によって錠剤に製造され得る。本発明の望ましい一様態において、薬学製剤は錠剤である。
本発明による前記化学式１の化合物（望ましくは、本発明による結晶形を有する化合物であり、微粉化される。）が懸濁され、親水性高分子及び選択的に（任意に）界面活性剤が溶解された水は、他の担体に噴霧された後に乾燥される方式で粒子を形成することも可能である。
本発明において使用される担体、例えば、賦形剤としては、微結晶セルロース、乳糖、乳糖水和物、無水乳糖、マンニトール、でん粉、二水素化リン酸カルシウム、無水二塩基性リン酸カルシュムなどが使用され得る。本発明の望ましい一様態において、担体は、微結晶セルロース、乳糖水和物、マンニトールまたはこれらの混合物である。本発明の望ましい一様態において、担体は、微結晶セルロース及び乳糖水和物である。本発明の望ましい一様態において、担体は、微結晶セルロース、乳糖水和物及びマンニトールである。
また、本発明の薬学製剤は、選択的に崩壊剤をさらに含み得る。崩壊剤は、例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、クロスカメロースソジウム、マルトデキストリンまたはこれらの混合物が使用され得る。本発明の望ましい一様態において、崩壊剤はクロスポビドンである。
また、本発明の薬学製剤は、選択的に潤滑剤をさらに含み得る。潤滑剤は、カプセル充填、包装などにおいて円滑なフローを確保するか、または錠剤の打錠時における粘着（ｓｔｉｃｋｉｎｇ）、キャッピング（ｃａｐｐｉｎｇ）などの現象を防止するために使用される。適切な潤滑剤としては、コロイダルシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウムまたはこれらの混合物が使用され得る。本発明の望ましい一様態において、潤滑剤はステアリン酸マグネシウムである。
本発明の一様態は、化学式１の化合物の安定した新規結晶形及びその結晶形を得る方法を提供する。本発明の他の様態は、化学式１の化合物（望ましくは、本発明による結晶形の化合物）を有効成分として含み、安定性、高い溶出率、高い生体利用率などが確保された薬学製剤、望ましくは、経口用薬学製剤及びその製造方法を提供する。
実施例１で製造した結晶質物質の粉末Ｘ線回折パターン（ＰＸＲＤ）の評価結果である。 実施例１で製造した結晶質物質の赤外線分光法（ＩＲ）による吸光度の測定結果である。 本発明による一様態である製造例１０で製造した錠剤をビーグル犬に経口投与した後に得られた血中濃度を比較例と比較したグラフである。
以下、本発明を具体的に説明するために実施例を挙げて詳細に説明する。しかし、本発明による実施例は、他の多様な形態で変形可能であり、本発明の範囲が下記の実施例に限定されることはない。本発明の実施例は、当業界における平均的な知識を持つ者に本発明をより完全に説明するために提供される。
実施例１：化学式１の化合物の結晶性固体（結晶形）の製造
固体形態の化学式１の化合物４．１４ｋｇをエチルアセテート１７ｋｇに溶解して室温で撹拌しながら、ｔ－ブチルメチルエーテル１５．５ｋｇを徐々に添加した。２５℃で３時間撹拌して生成された均質な懸濁液をろ過してｔ－ブチルメチルエーテル２．５ｋｇで洗浄した。４５℃で１５時間真空乾燥して乳白色の結晶質固体を３．５２ｋｇ得た（収率８５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．２，１２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．９３－４．８８（ｍ，１Ｈ）、４．５６－４．５２（ｍ，１Ｈ）、４．４９（ｓ，１Ｈ）、３．９６－３．９３（ｍ，１Ｈ）、３．６７－３．６３（ｍ，１Ｈ）、３．５９－３．５６（ｍ，１Ｈ）、３．４１－３．３７（ｍ，１Ｈ）、３．２０（ｓ，３Ｈ）、３．１４－３．１１（ｍ，１Ｈ）、３．０１－２．９８（ｍ，１Ｈ）、２．１０－２．０５（ｍ，３Ｈ）、１．７８－１．７２（ｍ，４Ｈ）、１．６８－１．６３（ｍ，４Ｈ）、１．４９－１．４４（ｍ，２Ｈ）、１．２９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：５４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
適切な結晶形を得るために、前記実施例１のエチルアセテート／ｔ－ブチルメチルエーテルの組合せ条件の外に、他の多様な組合せ（例えば、ｔ－ブチルメチルエーテルの代わりに、エチルエーテル、イソブチルアセテート、イソプロピルアセテート、メチルイソブチルケトン、ｎ－ブチルアセテート、ｎ－ヘプタン、ｎ－ペンタン、ｎ－ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、テトラヒドロフラン、アセトンなどの使用）を試みたが、満足すべき安定性を有する結晶形が得られなかった。
一方、ｔ－ブチルメチルエーテルを固定し、エチルアセテートの代わりにアセトニトリル、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、１，２－ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、１，４－ジオキサン、メタノール、エタノール、エチレングリコール、１－ブタノール、２－ブタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、プロピルアセテートなどの溶媒をテイストしてみたが、やはり医薬原料として充分に安定した結晶形が得られなかった。
その他に、前記エチルアセテート／ｔ－ブチルメチルエーテルの組合せを全て変えて可溶化溶媒とアンチ溶媒（Ａｎｔｉｓｏｌｖｅｎｔ）の多様な組合せで結晶形の製造を試みたが、目標とする結晶形が得られなかった。
医薬原料物質の結晶形を製造するに際し、適切な単一溶媒または混合溶媒の選択は非常に重要である。結果物である結晶形固体が優秀な安定性と望ましい物性を有すべきであり、結晶性固体を乾燥した後、ＩＣＨガイドライン（ＧＵＩＤＥＬＩＮＥ ＦＯＲ ＲＥＳＩＤＵＡＬ ＳＯＬＶＥＮＴＳ Ｑ３Ｃ（Ｒ８））の残留溶媒の許容基準を満たさなければならない。水和物（ｈｙｄｒａｔｅ）を除いた溶媒和物（ｓｏｌｖａｔｅ）は、このような理由で実際に優秀な結晶性を有するとしても医薬の原料として使用できない場合がしばしばある。
本発明者は、可溶化溶媒を単一溶媒として使用して化学式１の化合物を溶かした後、溶媒蒸発法を用いて固体の析出を試みたことがあったが、このように得た結晶形は、溶媒和物であるか、または減圧乾燥を長時間行っても残留溶媒が充分に除去されず、ＩＣＨ基準を高く上回るという問題があった。多様な可溶化溶媒とアンチ溶媒を使用して固体の析出を誘導する方法では、得られた結果物が主に無定形または溶媒和物であるか、または残留溶媒が除去されにくくて医薬の原料として使用できない他の形態の結晶形となっており、それさえも収率が良くないか、または製造過程で変色する場合も発生した。
そこで、本発明者は、医薬の原料として好適な特性を有する前記化学式１の結晶形を製造するための混合溶媒として、エチルアセテート／ｔ－ブチルメチルエーテルの組合せが本発明の目的に沿うことを確認した。このように得た結晶性固体は、安定性及び物性が優秀であるだけでなく、無水（ａｎｈｙｄｒｏｕｓ）結晶形であって残留溶媒の分析結果、前記溶媒がＩＣＨガイドラインで各々許容される残留限度を超過しないことから、医薬原料として好適であった。
実験例１：実施例１の結晶形の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）分析
粉末Ｘ線回折パターンは、結晶形の固有な特性であって結晶性（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ）及び水和物の区別に広く使用される。
実施例１で製造された結晶質化合物の結晶性分析は、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いてＸ線粉末回折計で行った。測定装置には無効電力（ｒｅａｃｔｉｖｅ ｐｏｗｅｒ）が設けられており、電流量は４５ｋＶ及び４０ｍＡに設定した。発散及び散乱スリットは１゜に設定し、受光スリットは０．２ｍｍに設定した。５゜から３５゜２θまで３゜／分（０．４秒／０．０２゜間隔）のθ－２θ連続スキャンを使用した。
実験結果を図１に示した。図１に示したように、実施例１によって製造された結晶質物質は、２θ回折角５．３±０．２゜、７．５±０．２゜、１０．１±０．２゜、１０．６±０．２゜、１１．５±０．２゜、１４．３±０．２゜、１４．７±０．２゜、１５．０±０．２゜、１５．５±０．２゜、１６．０±０．２゜、１６．３±０．２゜、１６．５±０．２゜、１９．１±０．２゜、１９．３±０．２゜、１９．７±０．２゜、２０．３±０．２゜、２０．６±０．２゜、２１．４±０．２゜、２１．８±０．２゜、２２．６±０．２゜、２７．５±０．２゜でピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示した。
実験例２：実施例１の結晶形の赤外線分光法（ＩＲ）分析
結晶質固体中の物質の分子を構成する原子－原子間の振動エネルギーは、結晶構造によって変わり、これは即ち、相異なる結晶形は相異なる赤外線吸光度を示すことを意味する。したがって、特定の結晶質物質の赤外線吸光度は、当該結晶形固有の特徴を反映するといえる。
パーキンエルマーＦＴ－ＩＲ（ｆｏｕｒｉｅｒ ｔｒａｎｓｆｏｒｍ ｉｎｆｒａｒｅｄ ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）を用いて実施例１によって製造された結晶形の赤外線吸光度を分析し、その結果を図２に示した。図２に示したように、１１００ｃｍ－１（ａｒｏｍａｔｉｃ Ｃ－Ｆ）、１５１８ｃｍ－１（ＮＨ）、１５７９ｃｍ－１（ａｒｏｍａｔｉｃ Ｃ＝Ｃ）、１６８０ｃｍ－１（Ｃ＝Ｏ）、２９１１ｃｍ－１（ａｌｉｐｈａｔｉｃ Ｃ－Ｈ）及び３４４５ｃｍ－１（ＯＨ）の吸光パターンを示した。
実験例３：実施例１の結晶形の安定性評価
化学式１の化合物は、医薬品用途に使用される原料物質であり、医薬品の保存方法及び使用期間を設定するために適切な規格及び安定性を確保する必要がある。即ち、医薬品原料の安定性は最終製品の品質維持のために非常に重要な要素の一つである。
実施例１によって製造された化学式１の化合物の結晶性固体の安定性を評価した。ＩＣＨガイドラインに従って長期保存（２５±２℃、６０±５％ＲＨ）及び加速（４０±２℃、７５±５％ＲＨ）条件で安定性試験を行った。分析は、ＨＰＬＣを用いて含量変化及び類縁物質の発生を評価し、その結果を下記表１に示した。
前記表１の結果から分かるように、本発明の化学式１の結晶性固体化合物は、長期及び加速保存条件下に保管時、各々１２ヶ月及び６ヶ月まで類縁物質の増加及び含量の変化がほとんどないことから、非常に優秀な安定性を有する。
また、安定性試験３ヶ月、６ヶ月及び１２ヶ月（長期保存試験の場合）目に保管されたサンプルの結晶形を実験例１と同様の方法で測定して結晶形が変わらないことを確認した。化学式１の化合物のようなＢＣＳクラス２の物質は、保管条件下で結晶形が安定的に維持されることが非常に重要である。難溶性物質であれるほど結晶形の変化は完製医薬品の性能に大きい影響を及ぼし、吸湿性、安定性、溶出などに変化をもたらすようになる。時には医薬原料の全体ではなく一部が変わる部分結晶質の転移によっても完製医薬品の品質は著しく低下し得る。本発明の結晶形は、経時変化による結晶転移（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｃ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ）が発生しないため、医薬の原料としての使用に好適であった。
完成医薬品の製造例１～３：化学式１の化合物の粒度が異なる製剤の製造
下記表２に従って実施例１の結晶形を含む組成物である製造例１～３を製造した。製造例２及び３の場合、組成は全く同じであり、製造方法のみを変えて相異なる粒度を有する製剤を製造した。
先ず、表２の組成のうち、製造例１は、主成分である化学式１の化合物に何らの処理を加えなかった。
製造例２は、結合液に使用される物質を混合した後、ホモジナイザー（Ｈｏｍｏｇｅｎｉｚｅｒ）を使用して均質化して化学式１の化合物の粒子が含まれた結合液を製造した。
製造例３は、結合液に使用される物質を混合した後、高圧粒度粉砕機（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ）を使用して高エネルギーミーリング条件で粉砕して微粉化された化学式１の化合物粒子が含まれた結合液を製造した。
製造例２と製造例３は、結合液の状態で、即ち、ＳＬＳ及びＨＰＭＣが混合された状態で化学式１の化合物の粒子サイズを測定した。結合液は懸濁状態であって、ＳＬＳとＨＰＭＣは精製水に溶解されており、主成分のみが固体状態で懸濁されている状態であることから、主成分の粒度測定が可能であった。化学式１の化合物の粒子サイズは、レーザー散乱粒度分析器（Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ２０００、製造社：Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用して測定した。ビーカー（１，０００ｍｌ）に製造例１～３によって製造された化学式１の化合物粒子と溶媒（精製水）を加えて１，５００ｒｐｍで撹拌することで、均質に懸濁された分散相の粒子を測定した。その結果を表３に示した。
＜粒子サイズの測定条件＞
装置：Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ２０００／Ｈｙｄｒｏ ２０００ＭＵ
サンプル使用量：０．５ｇ
サンプル屈折率：１．５２０
解釈モデル：Ｇｅｎｅｒａｌ ｐｕｒｐｏｓｅ
感度：Ｎｏｒｍａｌ
サンプル測定時間：１０秒
解釈範囲：０．０２０～２０００．０μｍ
製造例２～３の場合、流動層造粒機（Ｆｌｕｉｄ ｂｅｄ ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ）で顆粒を製造した。担体として使用される微結晶セルロースと乳糖水和物に結合液を噴霧して注入温度７０～８５℃、内部温度３５～４５℃、噴射速度６～３０ｇ／分の条件で造粒した。製造例１～３で製造された主成分または顆粒をカプセルに充填した。
実験例４：粒度による溶出率影響
製造例１～３の製剤を大韓薬典（韓国薬局方）溶出試験第２法（パドル法）で試験した。溶出液は、精製水、パドル速度５０ｒｐｍ、３７℃で溶出試験を行い、下記の条件下でＨＰＬＣ（製造社：Ａｇｉｌｅｎｔ）で定量した。その結果を表４に示した。
＜ＨＰＬＣ測定条件＞
検出器：紫外線吸光光度計（測定波長：２５４ｎｍ）
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ－４ Ｃ１８（４．６×１５０ｍｍ、５μｍ）
流速：１．０ｍＬ／分
カラム温度：３５℃
移動相：ｐＨ３．０リン酸液：アセトニトリル＝４：６（ｖ／ｖ％）
注入量：２０μＬ
前記表４から分かるように、粒子サイズによって溶出速度と溶出率に影響を受け、粒子サイズが小さいほど溶出速度が増加することが確認された。これは、粒子サイズが小さいほど表面積が増加するためであると思われるが、本発明は、このような理論的メカニズムに限定されない。４５分時点における溶出率は、粒子サイズが減少した製造例２～３が製造例１に比べて約２倍増加した。さらに、溶出率の改善のためには親水性高分子の使用がさらに必要であると判断され、これに対する評価を行った。
製造例４～６：親水性高分子含量による溶出変化
親水性高分子の含量による溶出の影響を比較評価するために製造例４～６の錠剤を下記表５の組成によって製造した。製造例４は、親水性高分子を結合液１のみに使用し、製造例５～６は親水性高分子を溶解した結合液２をさらに使用した。
製造例４は、製造例３の方法で料粒を製造した後、製造された料粒をマンニトール、クロスポビドン及びマグネシウムステアレートと共に混合した後、錠剤にした。
製造例５～６は、製造例３の方法で結合液１を製造し、ヒプロメロースと精製水を混合して結合液２を準備し、結合液１と結合液２を混合して最終結合液を製造した。その後、担体として使用される微結晶セルロースと乳糖水和物を担体にして製造例３の製造方法で料粒を製造した。製造された料粒をマンニトル、クロスポビドン及びマグネシウムステアレートと共に混合した後、錠剤にした。
製造例４～６によって製造された化学式１の化合物の粒子サイズは、レーザー散乱粒度分析器（Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ２０００、製造社：Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）で測定した。その結果を下記表６に示した。
実験例５：親水性高分子含量による溶出変化
実験例４と同様に、製造例４～６の錠剤を大韓薬典（韓国薬局方）第２法（パドル法）で試験した。溶出液は精製水、パドル速度５０ｒｐｍ、３７℃で溶出試験を行った。実験例４と同じ条件下でＨＰＬＣ（製造社：Ａｇｉｌｅｎｔ）で定量した。その結果を表７に示した。
表７から分かるように、微粉化された化学式１の化合物粒子である場合、親水性高分子（ヒプロメロース）の量が１錠に１５ｍｇ（化学式１の化合物１００重量に対して１５重量部）である製造例４の溶出率はほとんど増加しなかった。しかし、親水性高分子の量が１錠当たり５０ｍｇ～６０ｍｇ（化学式１の化合物１００重量に対して５０～６０重量部）である製造例５～６では、製造例４よりも約５～６倍増加する結果を確認した。
製造例７～１０：界面活性剤の量による溶出変化
界面活性剤の量による溶出影響を比較評価した。製造例７～１０の錠剤を下記表８の組成によって製造した。
製造例７～１０は、製造例６の方法によって製造された。界面活性剤の量を１錠当たり１．５～８ｍｇ使用して結合液１と結合液２に各々使用して界面活性剤の量と製造方法による差異を評価した。
製造例７～１０によって製造された化学式１の化合物の粒子サイズは、レーザー散乱粒度分析器（Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ２０００、製造社：Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）で測定した。その結果を下記表９に示した。
実験例６：界面活性剤の含量による溶出変化
製造例７～１０の錠剤を大韓薬典（韓国薬局方）溶出試験第２法（パドル法）で試験した。溶出液は精製水（０．３重量％ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）添加）、パドル速度５０ｒｐｍ、３７℃で溶出試験を行った。前述した方法と同じ条件下でＨＰＬＣ（製造社：Ａｇｉｌｅｎｔ）で定量した。その結果を下記表１０に示した。
前記表１０に示したように、界面活性剤の量が１錠当たり１．５ｍｇ～８ｍｇに変動することに拘わらず、６０分に到達する最終溶出率は類似であった。
実験例７：製剤の安定性試験
製造例１０に対して加速条件（４０±２℃、７５％ＲＨ±５％）及び長期条件（２５±２℃、６０％ＲＨ±５％）で保管した後、含量及び類縁物質を評価した。その結果を表１２及び表１３に示した。単位は％で表す。
＜ＨＰＬＣ測定条件＿含量＞
検出器：紫外線吸光光度計（測定波長：２５４ｎｍ）
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ－４ Ｃ１８（４．６×１５０ｍｍ、５μｍ）
流速：１．０ｍＬ／分
カラム温度：３５℃
移動相：ｐＨ３．０リン酸溶液：アセトニトリル＝４：６（ｖ／ｖ％）
注入量：２０μＬ
測定範囲：７分
＜ＨＰＬＣ測定条件＿純度＞
検出器：紫外線吸光光度計（測定波長：２５４ｎｍ）
カラム：ＹＭＣ Ｈｙｄｒｏｓｐｈｅｒｅ Ｃ１８ ５μｍ、４．６×２５０ｍｍ
流速：１．０ｍＬ／分
カラム温度：３５℃
移動相Ａ：リン酸二水素カリウム０．６８ｇを水に溶かして１，０００ｍＬにし、リン酸でｐＨを３．０に調節する。
移動相Ｂ：アセトニトリルとメタノールとを９５：５の割合に混合する。
測定範囲：６０分
グラジエント溶離条件：
前記表１２及び表１３に示したように、安定性試験期間における含量評価及び純度試験結果、本発明の製剤は有意な変化なく安定していることを確認した。
実験例８：製剤の薬物動態比較試験
製造例１０の条件を適用して化学式１の結晶性固体を医薬原料として各々２５、５０、１００ｍｇを含む錠剤を製造した。製造された錠剤をビーグル犬に経口投与後、薬物動態学な特性を分析する実験を行った。
化学式１の化合物をビーグル犬に２５、５０、１００ｍｇ錠剤／ｈｅａｄで単回経口投与、２５ｍｇ液剤／ｈｅａｄで単回経口投与、そして２ｍｇ／ｋｇで単回静脈投与した。血液は、試験物質の投与前（０）と、投与してから１５、３０分後と、１、１．５、２、４、６、８、１０、１６、２４時間後に採血して化学式１の化合物の血中濃度を測定した。
液剤／ｈｅａｄ単回経口投与のための調剤物は、予め調剤した２．５％ＨＰ－βＣＤ（ｓｔｅｒｉｌｅ ｗａｔｅｒ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）２２０ｍｌに化学式１の化合物２７５ｍｇを均質に懸濁して１．２５ｍｇ／ｍｌに調剤した。また、単回静脈投与のための調剤物は、予め調剤した１０％ＨＰ－βＣＤ（ｓｔｅｒｉｌｅ ｗａｔｅｒ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）１５０ｍｌに化学式１の化合物３００ｍｇを透明に溶かして２ｍｇ／ｍｌに調剤した。
投与以後の一般症状を観察した結果、全体の実験期間中に試験物質の投与による異常症状は観察されなかった。
犬の血漿サンプルにおいて、分析法による検証結果、来由する干渉物質の影響はなく、５～５，０００ｎｇ／ｍＬ（ｐｌａｓｍａ）濃度範囲における良好な直線性と試験内／試験間の正確性及び精密性の均一な結果を示した。試料分析に適用され得る十分な選択性、直線性、正確性（ａｃｃｕｒａｃｙ）及び精密性（ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ）を示した。
錠剤及び液剤の化学式１の化合物を投与して得た血漿中から分析された薬物濃度－時間曲線とＢＡ Ｃａｌｃ ２００７プログラムを用いて算出した薬物動態パラメーター（ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ｐａｒａｍｅｔｅｒ）は、図３及び表１４のようなプロファイルを示した。
前記表１４に示されたように、錠剤の場合、投与時、薬物の吸収度ＡＵＣｌａｓｔは、投与容量が増加するにつれて増加する傾向を見せた。薬物の最高濃度吸収時間Ｔｍａｘは、各容量において１～２ｈｒの範囲を示し、平均半減期（ｔ１／２）は４．４２ｈｒ、５．２９ｈｒ及び６．８９ｈｒを示すことから、投与容量が増加するにつれて排泄速度が遅くなる様相を示した。
２５ｍｇ／ｈｅａｄ錠剤投与群と液剤投与群とを比較すると、平均吸収度ＡＵＣｌａｓｔの場合、錠剤投与群が液剤投与群の９６．７％に達し、これは難溶性薬物である化学式１の化合物の経口製剤が可溶化及び生体内吸収の側面で最適化されたことを証明する。
結果として、本発明は、化学式１の化合物の安定した新規結晶性固体を得ており、それを用いて安定性が卓越であり、かつ経口吸収率が優秀な経口用製剤を確保した。

Claims (3)

  1. 粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）分析において、２θ回折角５．３±０．２゜、７．５±０．２゜、１０．１±０．２゜、１０．６±０．２゜、１１．５±０．２゜、１４．３±０．２゜、１４．７±０．２゜、１５．０±０．２゜、１５．５±０．２゜、１６．０±０．２゜、１６．３±０．２゜、１６．５±０．２゜、１９．１±０．２゜、１９．３±０．２゜、１９．７±０．２゜、２０．３±０．２゜、２０．６±０．２゜、２１．４±０．２゜、２１．８±０．２゜、２２．６±０．２゜及び２７．５±０．２゜でピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する、下記［化学式１］の化合物の結晶。
    ［化学式１］
  2. （Ｓ１）下記［化学式１］の化合物をエチルアセテートに溶解する段階と、
    ［化学式１］
    （Ｓ２）Ｓ１段階のエチルアセテート溶液にｔ－ブチルメチルエーテルを添加して結晶化させる段階と、
    （Ｓ３）Ｓ２段階の懸濁液をろ過して結晶質の［化学式１］の化合物を得る段階と、を含む、請求項１に記載された［化学式１］の化合物の結晶の製造方法。
  3. ［化学式１］の化合物を含み、前記［化学式１］の化合物が請求項１に記載の結晶を有する、薬学製剤。
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