JP7751663B2 - スピロ系化合物およびその使用 - Google Patents

スピロ系化合物およびその使用

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Description

関連出願の相互参照
本出願は、中華人民共和国国家知識産権局に、それぞれ2021年05月21日及び2021年08月27日に提出された、中国特許出願第202110557549.0号及び第202111000088.3号の利益及び優先権を主張し、それらの全体の内容を、全体的に、参照により援用している。
技術分野
本発明は、医薬技術の分野に関し、特に、SHP2阻害剤の活性を有する新規な化合物、ならびに過剰増殖性疾患などのSHP2活性によって媒介される疾患、障害および状態の治療及び予防における使用に関する。
SHP2(Srcホモログ・ドメイン、Src homology-2 domain)は、タンパク質チロシンホスファターゼ非受容体型11(PTP nonreceptor11、PTPN11)によってコードされ、タンパク質チロシンの脱リン酸化反応を触媒する。SHP2のN末端は、N-src相同性2ドメイン(SH2)およびC-SH2を含む2つのSH2ドメインを含み、C末端は、触媒活性を有するPTPドメインを1つ含むと一般に考えられる。非活性化状態では、SHP2は自己阻害状態にあり、N-SH2とC-PTPとの相互結合がホスファターゼ活性を阻害する。細胞外刺激の存在下では、これらは、関連する受容体に結合し、Ras/MAPK、PI3K/AKTを含む多様なシグナル伝達経路などの下流の多様なシグナル伝達経路を活性化し、細胞の増殖、分化、アポトーシスおよび生存を調節する。
文献開示(Eur J Med Genet. 2015.58:509；WO2018013597)により、PTPN11およびSHP2の生殖系列突然変異は、Noonan症候群(NS)、レオファン症候群(Leopard Syndrome)および様々な悪性腫瘍(白血病など)などの様々なヒト疾患と関連していることが確認されている。Revolution Medicinesの研究はまた、SHP2がいくつかの一般的な癌の発癌性及び生存シグナルにおいて重要な役割を果たすことも示している。
更に、研究(Sci Adv. 2020，6(5)：eaay4458)により、プログラム死1(PD-1)もSHP2の媒介及び活性化に関与することを示している。がんでは、PD-1はT細胞刺激を阻害し、免疫回避を媒介する。刺激後、PD-1は、免疫受容体チロシンに基づくその阻害モチーフ(ITIM)および免疫受容体チロシンに基づくそのスイッチモチーフ(ITSM)においてリン酸化され、次いでSHP2に結合し、T細胞の不活性化を開始させる。したがって、SHP2阻害剤は、腫瘍微小環境における適応免疫および自然免疫活性を刺激し得、癌細胞によってサイレンシングされた抗腫瘍免疫応答を回復する可能性を有する。
このため、SHP2活性により媒介される疾患、障害および状態を治療および予防するための、SHP2の阻害剤として有用な化合物が必要とされている。
本発明は、新規な構造を有するSHP2阻害剤化合物を提供し、さらに、SHP2活性によって媒介される疾患、障害および状態を治療するための、当該の化合物、又はそのプロドラッグ、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、同位体誘導体、もしくは薬学的に許容される塩の使用を提供する。
本発明のある実施形態では、本発明は、以下の構造を有する式(I)で表される化合物、又はそのプロドラッグ、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、同位体誘導体、もしくは薬学的に許容される塩を提供し：
式中、
XはO、CH2、NH及びSから選択され；
Lは、N及びCHから選択され；
Gは、結合手及びSから選択され；
Aは、CH及びNから選択され；
R3は独立して、任意置換の8~12員のヘテロシクリル、任意置換のC6-10アリール、及び任意置換の5~14員のヘテロアリールから選択され、ここで、前記任意置換とは、置換される基上の水素が置換されていないか、又は置換される基の1つ又は複数の置換可能部位の水素が独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ基、ニトロ、オキソ、シアノ、-COOH、-COCH3、-COOCH3、-CONH2、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキル、3~10員のヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、及び5~12員のヘテロアリールから選択される置換基で置換されていることを意味し；
R1は独立して、水素、重水素、及びアミノ基から選択され；
R2は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、-CONH2、-COR5、-COOR5、任意置換のC1-6アルキル、任意置換のC2-6アルケニル、任意置換のC2-6 アルキニル、任意置換のC3-10シクロアルキル、及び任意置換の3~10員のヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、R5は独立して、水素、任意置換のC1-6アルキル、任意置換のC3-6シクロアルキル、任意置換の3~6員のヘテロシクロアルキル、任意置換のC6-10アリール、及び任意置換の5~10員のヘテロアリールから選択され、前記任意置換とは、置換される基上の水素が置換されていないか、又は置換される基の1つ又は複数の置換可能部位の水素が独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ基、ニトロ、オキソ、シアノ、C1-6アルキル、及びC1-6アルコキシから選択される置換基で置換されることを意味し；
Yは独立して、N及びCR4から選択され；
R4は独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ基、シアノ、任意置換のC1-6アルキル、及び任意置換のC1-6アルコキシから選択され、前記任意置換とは、置換される基上の水素が置換されていないか、又は置換される基の1つ又は複数の置換可能部位が独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ基、シアノ、C1-6アルキル、及びC1-6アルコキシから選択される置換基で置換されることを意味し；
R6は独立して、水素及び重水素から選択され；
前記「オキソ」とは、同一置換位置の2つのHが同一のOで置換され二重結合を形成していることを意味し；
前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル中のヘテロ原子は独立して、O、N及びSから選択され、ヘテロ原子の数は1、2、3又は4である。
本発明のある実施形態では、下記構造を有する式(I)で表される化合物、又はそのプロドラッグ、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、同位体誘導体、もしくは薬学的に許容される塩を提供し：
式中、
XはO、CH2、NH及びSから選択され；
Lは、N及びCHから選択され；
Gは、結合手及びSから選択され；
Aは、CH及びNから選択され；
R3はアミノ基であり；
R1は独立して、水素、アミノ基、及び重水素から選択され；
R2は独立して、ハロゲン、シアノ、-CONH2、-COR5、-COOR5、任意置換のC1-6アルキル、任意置換のC2-6アルケニル、任意置換のC2-6 アルキニル、任意置換のC3-10シクロアルキル、及び任意置換の3~10員のヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、R5は独立して、水素、任意置換のC1-6アルキル、任意置換のC3-6シクロアルキル、任意置換の3~6員のヘテロシクロアルキル、任意置換のC6-10アリール、及び任意置換の5~10員のヘテロアリールから選択され、前記任意置換とは、置換される基上の水素が置換されていないか、又は置換される基の1つ又は複数の置換可能部位の水素が独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ基、ニトロ、オキソ、シアノ、C1-6アルキル、及びC1-6アルコキシから選択される置換基で置換されていることを意味し；
Yは独立して、N及びCR4から選択され；
R4は独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ基、シアノ、任意置換のC1-6アルキル、及び任意置換のC1-6アルコキシから選択され、前記任意置換とは、置換される基上の水素が置換されていないか、又は置換される基の1つ又は複数の置換可能部位が独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ基、ニトロ、C1-6アルキル、及びC1-6アルコキシから選択される置換基で置換されていることを意味し；
R6は独立して、水素及び重水素から選択され；
前記「オキソ」とは、同一置換位置の2つのHが同一のOで置換され二重結合を形成していることを意味し；
前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル中のヘテロ原子は独立して、O、N及びSから選択され、ヘテロ原子の数は1、2、3又は4である。
本発明の更なる実施形態では、下記構造を有する式(I)で表される化合物、又はそのプロドラッグ、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、同位体誘導体、もしくは薬学的に許容される塩を提供し：
式中、
XはO、CH2、NH及びSから選択され；
Lは、N及びCHから選択され；
Gは、結合手及びSから選択され；
Aは、CH及びNから選択され；
R3は独立して、アミノ基、任意置換の8~12員のヘテロシクリル、任意置換のC6-10アリール、及び任意置換の5~14員のヘテロアリールから選択され、ここで、前記任意置換とは、置換される基上の水素が置換されていないか、又は置換される基の1つ又は複数の置換可能部位の水素が独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ基、ニトロ、オキソ、シアノ、-COOH、-COCH3、-COOCH3、-CONH2、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキル、3~10員のヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、及び5~12員のヘテロアリールから選択される置換基で置換されていることを意味し；
R1は独立して、水素、重水素、及びアミノ基から選択され；
R2は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、-CONH2、-COR5、-COOR5、任意置換のC1-6アルキル、任意置換のC2-6アルケニル、任意置換のC2-6 アルキニル、任意置換のC3-10シクロアルキル、及び任意置換の3~10員のヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、R5は独立して、水素、任意置換のC1-6アルキル、任意置換のC3-6シクロアルキル、任意置換の3~6員のヘテロシクロアルキル、任意置換のC6-10アリール、及び任意置換の5~10員のヘテロアリールから選択され、前記任意置換とは、置換される基上の水素が置換されていないか、又は置換される基の1つ又は複数の置換可能部位の水素が独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ基、ニトロ、オキソ、シアノ、C1-6アルキル、及びC1-6アルコキシから選択される置換基で置換されることを意味し；
Yは独立して、N及びCR4から選択され；
R4は独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ基、シアノ、任意置換のC1-6アルキル、及び任意置換のC1-6アルコキシから選択され、前記任意置換とは、置換される基上の水素が置換されていないか、又は置換される基の1つ又は複数の置換可能部位の水素が独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ基、シアノ、C1-6アルキル、及びC1-6アルコキシから選択される置換基で置換されることを意味し；
R6は独立して、水素及び重水素から選択され；
前記「オキソ」とは、同一置換位置の2つのHが同一のOで置換され二重結合を形成していることを意味し；
前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル中のヘテロ原子は独立して、O、N及びSから選択され、ヘテロ原子の数は1、2、3又は4である。
本発明の更なる実施形態では、R6は重水素である。
本発明の更なる実施形態では、以下の構造を有する式(I-1)で表される化合物、又はそのプロドラッグ、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、同位体誘導体、もしくは薬学的に許容される塩を提供し：
式中、
XはO、CH2、NH及びSから選択され；
Lは、N及びCHから選択され；
Gは、結合手及びSから選択され；
Aは、CH及びNから選択され；
R3は独立して、任意置換の8~12員のヘテロシクリル、任意置換のC6-10アリール、及び任意置換の5~14員のヘテロアリールから選択され、前記任意置換とは、置換される基上の水素が置換されていないか、又は置換される基の1つ又は複数の置換可能部位の水素が独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ基、ニトロ、オキソ、シアノ、-COOH、-COCH3、-COOCH3、-CONH2、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキル、3~10員のヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、及び5~12員のヘテロアリールから選択される置換基で独立して置換されていることを意味し；
R1は独立して、水素、重水素、及びアミノ基から選択され；
R2は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、-CONH2、-COR5、-COOR5、任意置換のC1-6アルキル、任意置換のC2-6アルケニル、任意置換のC2-6 アルキニル、任意置換のC3-10シクロアルキル、及び任意置換の3~10員のヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、R5は独立して、水素、任意置換のC1-6アルキル、任意置換のC3-6シクロアルキル、任意置換の3~6員のヘテロシクロアルキル、任意置換のC6-10アリール、及び任意置換の5~10員のヘテロアリールから選択され、前記任意置換とは、置換される基上の水素が置換されていないか、又は置換される基の1つ又は複数の置換可能部位の水素が独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ基、ニトロ、オキソ、シアノ、C1-6アルキル、及びC1-6アルコキシから選択される置換基で置換されることを意味し
Yは独立して、N及びCR4から選択され；
R4は独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ基、シアノ、C1-6アルキル、及び任意置換のC1-6アルコキシから選択され、前記任意置換とは、置換される基上の水素が置換されていないか、又は置換される基の1つ又は複数の置換可能部位の水素が独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ基、シアノ、C1-6アルキル、及びC1-6アルコキシから選択される置換基で置換されることを意味し；
前記「オキソ」とは、同一置換位置の2つのHが同一のOで置換され二重結合を形成していることを意味し；
前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル中のヘテロ原子は独立して、O、N及びSから選択され、ヘテロ原子の数が1、2、3又は4であり；
ここで、当該の化合物は以下の化合物ではない：
本発明の別の実施形態では、式(I-1-1)の構造を有する化合物、又はそのプロドラッグ、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、同位体誘導体、もしくは薬学的に許容される塩を提供し、
式中、G、A、Y、R1、R2、R3、X及びLの定義は、本発明の上記式(I)又は式(I-1)で表される化合物の通りである。
本発明のある実施態様において、上記の式(I)で表される化合物、式(I-1)で表される化合物、式(I-1-1)で表される化合物、又はそのプロドラッグ、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、同位体誘導体、もしくは薬学的に許容される塩が提供され、式中、R3はアミノ基である。
本発明のある実施形態では、上記の式(I)で表される化合物、式(I-1)で表される化合物、式(I-1-1)で表される化合物、又はそのプロドラッグ、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、同位体誘導体、もしくは薬学的に許容される塩が提供され、式中、
R3は独立して、任意置換の8~12員のヘテロシクリル、任意置換のC6-10アリール、及び任意置換の5~14員のヘテロアリールから選択される。
本発明のある実施形態では、前記式(I)で表される化合物、式(I-1)で表される化合物、式(I-1-1)で表される化合物において、R3は独立して、任意置換の8~12員の二環式ヘテロシクリル、任意置換のC6-10アリール、及び任意置換の5~14員のヘテロアリールから選択され、ここで、任意置換とは、置換される基上の水素が置換されていないか、又は置換される基の1つ又は複数の置換可能部位の水素が独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ基、ニトロ、オキソ、シアノ、-COOH、-COCH3、-COOCH3、-CONH2、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキル、3~10員のヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、及び5~12員のヘテロアリールから選択される置換基で置換されることを意味する。
本発明のある実施形態では、前記式(I)で表される化合物、式(I-1)で表される化合物、式(I-1-1)で表される化合物において、R3は独立して、任意置換の8~10員の二環式ヘテロシクリル、任意置換のC6-8アリール、及び任意置換の5~10員のヘテロアリールから選択され、ここで、任意置換とは、置換される基上の水素が置換されていないか、又は置換される基の1つ又は複数の置換可能部位の水素が独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ基、ニトロ、オキソ、シアノ、-COOH、-COCH3、-COOCH3、-CONH2、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキル、3~10員のヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、及び5~12員のヘテロアリールから選択される置換基で置換されていることを意味する。
本発明のある実施形態では、前記式(I)で表される化合物、式(I-1)で表される化合物、式(I-1-1)で表される化合物において、R3は独立して、任意置換の8~10員の二環式ヘテロシクリル、任意置換のC6-8アリール、及び任意置換の5~10員のヘテロアリールから選択され、ここで、任意置換とは、置換される基上の水素が置換されていないか、又は置換される基の1つ又は複数の置換可能部位の水素が独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ基、オキソ、シアノ、-CONH2、及びC1-6アルキルから選択される置換基で置換されることを意味する。
本発明のある実施形態では、前記式(I)で表される化合物、式(I-1)で表される化合物、式(I-1-1)で表される化合物において、R3は独立して、任意置換の10員の二環式ヘテロシクリル、任意置換のC6-8アリール、及び任意置換の5~10員のヘテロアリールから選択され、ここで、任意置換とは、置換される基上の水素が置換されていないか、又は置換される基の1つ又は複数の置換可能部位の水素が独立して、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、-CONH2、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、及びn-ブチルから選択される置換基で置換されることを意味し、ここで、ヘテロシクリル、ヘテロアリールにおけるヘテロ原子は独立して、O、N及びSから選択され、ヘテロ原子の数は1、2又は3である。
本発明のある実施形態では、前記式(I)で表される化合物、式(I-1)で表される化合物、式(I-1-1)で表される化合物において、R3は独立して、任意置換のC6-8アリール、及び任意置換の5~6員のヘテロアリールから選択され、ここで、任意置換とは、置換される基上の水素が置換されていないか、又は置換される基の1つ又は複数の置換可能部位の水素が独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ基、オキソ、シアノ、-CONH2、及びC1-6アルキルから選択される置換基で置換されることを意味し、ここで、ヘテロアリール中のヘテロ原子は独立して、O、N及びSから選択され、ヘテロ原子の数は1又は2である。
本発明のある実施形態では、前記式(I)で表される化合物、式(I-1)で表される化合物、式(I-1-1)で表される化合物において、R3は独立して、任意置換のフェニル、及び任意置換の5~6員のヘテロアリールから選択され、ここで、任意置換とは、置換される基上の水素が置換されていないか、又は置換される基の1つ又は複数の置換可能部位の水素が独立して、シアノ、-CONH2、及びメチルから選択される置換基で置換されていることを意味し、ここで、ヘテロアリール中のヘテロ原子は独立して、O、N及びSから選択され、ヘテロ原子の数は1又は2である。
本発明のある実施形態では、前記式(I)で表される化合物、式(I-1)で表される化合物、式(I-1-1)で表される化合物において、R3は独立して、任意置換のC6-10アリール、及び任意置換の5~14員のヘテロアリールから選択され、ここで、任意置換とは、置換される基上の水素が置換されていないか、又は置換される基の1つ又は複数の置換可能部位の水素が独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ基、ニトロ、オキソ、シアノ、-COOH、-COCH3、-COOCH3、-CONH2、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキル、3~10員のヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、及び5~12員のヘテロアリールから選択される置換基で置換されていることを意味する。
本発明のある実施形態では、前記式(I)で表される化合物、式(I-1)で表される化合物、式(I-1-1)で表される化合物において、R3は独立して、及び任意置換の5~10員のヘテロアリールから選択され、ここで、任意置換とは、置換される基上の水素が置換されていないか、又は置換される基の1つ又は複数の置換可能部位の水素が独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ基、オキソ、シアノ、-CONH2、及びC1-6アルキルから選択される置換基で独立して置換されていることを意味する。
本発明のある実施形態では、前記式(I)で表される化合物、式(I-1)で表される化合物、式(I-1-1)で表される化合物において、R3は独立して、及び任意置換の5~6員のヘテロアリールから選択され、ここで、任意置換とは、置換される基上の水素が置換されていないか、又は置換される基の1つ又は複数の置換可能部位の水素が独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ基、シアノ、-CONH2、及びC1-6アルキルから選択される置換基で置換されることを意味し、ここで、ヘテロアリール中のヘテロ原子は独立して、O、N及びSから選択され、ヘテロ原子の数は1又は2である。
本発明のある実施形態では、前記式(I)で表される化合物、式(I-1)で表される化合物、式(I-1-1)で表される化合物において、R3は独立して、及び任意置換の5~6員のヘテロアリールから選択され、ここで、任意置換とは、置換される基上の水素が置換されていないか、又は置換される基の1つ又は複数の置換可能部位の水素が独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ基、シアノ、-CONH2、及びC1-3アルキルから選択される置換基で置換されることを意味し、ここで、ヘテロアリール中のヘテロ原子は独立して、O、N及びSから選択され、ヘテロ原子の数は1又は2である。
本発明のある実施形態では、前記式(I)で表される化合物、式(I-1)で表される化合物、式(I-1-1)で表される化合物において、R3は独立して、及び任意置換の5員のヘテロアリールから選択され、前記任意置換とは、置換される基上の水素が置換されていないか、又は置換される基の1つ又は複数の置換可能部位の水素が独立して、ヒドロキシル、シアノ、-CONH2、及びメチルから選択される置換基で置換されることを意味し、前記ヘテロアリール中のヘテロ原子は独立して、O、N及びSから選択され、ヘテロ原子の数は1又は2である。
本発明のある実施態様では、前記式(I)で表される化合物、式(I-1)で表される化合物、式(I-1-1)で表される化合物において、R3は独立して、下記の構造から選択される：
本発明のある実施態様では、前記式(I)で表される化合物、式(I-1)で表される化合物、式(I-1-1)で表される化合物において、R3は独立して、下記の構造から選択される：
本発明のある実施態様では、前記式(I)で表される化合物、式(I-1)で表される化合物、式(I-1-1)で表される化合物において、R3は独立して、下記の構造から選択される：
本発明のある実施形態では、前記式(I)で表される化合物、式(I-1)で表される化合物、式(I-1-1)で表される化合物において、R3は独立して、アミノ基、及び任意置換の
から選択される。
本発明のある実施形態では、前記式(I)で表される化合物、式(I-1)で表される化合物、式(I-1-1)で表される化合物において、R3は独立して、及び任意置換の
から選択される。
本発明のある実施態様において、前記式(I)で表される化合物、式(I-1)で表される化合物、式(I-1-1)で表される化合物において、R3は独立して、下記構造から選択される：
本発明のある実施態様では、前記式(I)で表される化合物、式(I-1)で表される化合物、式(I-1-1)で表される化合物において、R3は独立して、下記構造から選択される：
本発明のあるの実施形態では、上記式(I)で表される化合物、式(I-1)で表される化合物、式(I-1-1)で表される化合物、又はそのプロドラッグ、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、同位体誘導体、もしくは薬学的に許容される塩が提供され、式中、R2は独立して、ハロゲン、シアノ、-CONH2、-COR5、-COOR5、任意置換のC1-6アルキル、任意置換のC2-6アルケニル、任意置換のC2-6 アルキニル、任意置換のC3-10シクロアルキル、及び任意置換の3~10員のヘテロシクロアルキルから選択され、その内、R5は独立して、水素、任意置換のC1-6アルキル、任意置換のC3-6シクロアルキル、任意置換の3~6員のヘテロシクロアルキル、任意置換のC6-10アリール、及び任意置換の5~10員のヘテロアリールから選択され、前記任意置換とは、置換される基上の水素が置換されていないか、又は置換される基の1つ又は複数の置換可能部位の水素が独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ基、ニトロ、オキソ、シアノ、C1-6アルキル、及びC1-6アルコキシから選択される置換基で置換されていることを意味する。
本発明のある実施形態では、上記式(I)で表される化合物、式(I-1)で表される化合物、式(I-1-1)で表される化合物、又はそのプロドラッグ、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、同位体誘導体、もしくは薬学的に許容される塩が提供され、式中、R2は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、-CONH2、-COR5、-COOR5、任意置換のC1-6アルキル、任意置換のC2-6アルケニル、任意置換のC3-10シクロアルキル、及び任意置換の3~10員のヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記任意置換は、置換される基上の水素が置換されていないか、又は置換される基の1つ又は複数の置換可能部位の水素が独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ基、ニトロ、オキソ、シアノ、C1-6アルキル、及びC1-6アルコキシから選択される置換基で置換されていることを意味する。
本発明のある実施形態では、上記式(I)で表される化合物、式(I-1)で表される化合物、式(I-1-1)で表される化合物において、R2は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、-CONH2、-COR5、-COOR5、任意置換のC1-4アルキル、任意置換のC2-6アルケニル、任意置換のC3-6シクロアルキル、及び任意置換の3~6員のヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、任意置換とは、置換される基上の水素が置換されていないか、又は置換される基の1つ又は複数の置換可能部位の水素が独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ基、ニトロ、オキソ、シアノ、C1-6アルキル、及びC1-6アルコキシから選択される置換基で置換されることを意味する。
本発明のある実施形態では、上記式(I)で表される化合物、式(I-1)で表される化合物、式(I-1-1)で表される化合物において、R2は独立して、ハロゲン、シアノ、-CONH2、-COR5、-COOR5、又はヒドロキシル、C1-6アルコキシ、及びハロゲンから選択される1つ以上の置換基で置換されているC1-4アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、及び3~6員のヘテロシクロアルキルから選択される。
本発明のある実施形態では、上記式(I)で表される化合物、式(I-1)で表される化合物、式(I-1-1)で表される化合物において、R2は独立して、ハロゲン、シアノ、-CONH2、-COR5、-COOR5、ヒドロキシル置換のC1-4アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、及び3~6員のヘテロシクロアルキルから選択される。
本発明のある実施態様において、上記式(I)で表される化合物、式(I-1)で表される化合物、式(I-1-1)で表される化合物において、R2は独立して、ハロゲン、-COR5 、-COOR5 、ヒドロキシル置換のC1-4アルキル、C2-6アルケニル、及び3~6員のヘテロシクロアルキルから選択され；或いは、R2は独立して、ハロゲン、-COR5 、-COOR5 、C2-6アルケニル、及び3~6員のヘテロシクロアルキルから選択され；或いは、R2は独立して、-COR5及び-COOR5から選択され；或いは、R2は-COR5であり、又はR2は-COOR5であり、ここで、好ましくは、R5はC3-6シクロアルキル又はC1-6シクロアルキルであり、好ましくは、C3-4シクロアルキル又はC1-3シクロアルキルであり、例えばシクロプロピル、メチルであり；或いは、R2は独立して、-CO(C1-6アルキル)から選択され；或いは、R2は独立して、-CO(C1-3アルキル)から選択される。
本発明のある実施形態では、上記式(I)で表される化合物、式(I-1)で表される化合物、式(I-1-1)で表される化合物において、R5は独立して、水素、任意置換のC1-6アルキル、任意置換のC3-6シクロアルキル、及び任意置換の3~6員のヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、任意置換とは、置換される基上の水素が置換されていないか、又は置換される基の1つ又は複数の置換可能部位の水素が独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ基、ニトロ、オキソ、シアノ、C1-6アルキル、及びC1-6アルコキシから選択される置換基で置換されることを意味する。
本発明のある実施形態では、上記式(I)で表される化合物、式(I-1)で表される化合物、式(I-1-1)で表される化合物において、R5は独立して、水素、任意置換のC1-6アルキル、任意置換のC3-6シクロアルキル、及び任意置換の3~6員のヘテロシクロアルキルから選択され、前記任意置換とは、置換される基上の水素が置換されていないか、又は置換される基の1つ又は複数の置換可能部位の水素が独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ基、及びC1-6アルキルから選択される置換基で置換されることを意味する。
本発明のある実施形態では、上記式(I)で表される化合物、式(I-1)で表される化合物、式(I-1-1)で表される化合物において、R5は独立して、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、及び3~6員のヘテロシクロアルキルから選択され；さらに、R5は独立して、C1-3アルキル、及びC3-6シクロアルキルから選択され；又はR5は独立して、C1-3アルキルから選択され、例えば、メチルである。
本発明のある実施形態では、式(I)で表される化合物、式(I-1)で表される化合物、式(I-1-1)で表される化合物、又はそのプロドラッグ、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、同位体誘導体、もしくは薬学的に許容される塩が提供され、式中、R2は独立して、ハロゲン、シアノ、-CONH2、-CO-(C1-3アルキル)、-CO-(C3-6シクロアルキル)、-COO-(C1-3アルキル)、-COO-(C3-6シクロアルキル)、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(OH)CH3、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、及び3~6員のヘテロシクロアルキルから選択される。
本発明のある実施形態では、式(I)で表される化合物、式(I-1)で表される化合物、式(I-1-1)で表される化合物において、R2は独立して、ハロゲン、-CO-(C1-3アルキル)、-CO-(C3-6シクロアルキル)、-COO-(C1-3アルキル)、-COO-(C3-6シクロアルキル)、-CH2OH、C2-4アルケニル、及び3~6員のヘテロシクロアルキルから選択される。
本発明のある実施形態では、式(I)で表される化合物、式(I-1)で表される化合物、式(I-1-1)で表される化合物において、R2は独立して、ハロゲン、-C(O)CH3、-C(O)-(シクロプロパン)、-C(O)OCH3、-C(O)O-(シクロプロパン)、-CH2OH、ビニル、及びオキセタニルから選択される。
本発明のある実施形態では、式(I)で表される化合物、式(I-1)で表される化合物、式(I-1-1)で表される化合物において、R2は独立して、水素、フルオロ、-C(O)CH3、-C(O)OCH3、-CH2OH、-CH=CH2、及び
から選択される。
本発明のある実施形態では、式(I)で表される化合物、式(I-1)で表される化合物、式(I-1-1)で表される化合物において、R2は独立して、フルオロ、-C(O)CH3、-C(O)OCH3、-CH=CH2、及び
から選択される。
本発明のある実施形態では、式(I)で表される化合物、式(I-1)で表される化合物、式(I-1-1)で表される化合物において、R2は独立して、-C(O)CH3及び-C(O)OCH3から選択される。
本発明のある実施形態では、式(I)で表される化合物、式(I-1)で表される化合物、式(I-1-1)で表される化合物において、R2は-C(O)CH3である。
本発明のあるの好ましい実施形態では、式(I)で表される化合物、式(I-1)で表される化合物、式(I-1-1)で表される化合物、又はそのプロドラッグ、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、同位体誘導体、もしくは薬学的に許容される塩が提供され、式中、R1は独立して、水素、及びアミノ基から選択され；好ましくは、R1は独立して、アミノ基から選択される。
本発明のある実施形態では、式(I-2)で表される構造を有する化合物、又はそのプロドラッグ、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、同位体誘導体、もしくは薬学的に許容される塩が提供され、
式中、R1は独立して、重水素又はアミノ基、好ましくはアミノ基から選択され；
R2は独立して、シアノ、-CONH2、-COR5、-COOR5、任意置換のC1-6アルキル、任意置換のC2-6アルケニル、任意置換のC2-6 アルキニル、任意置換のC3-10シクロアルキル、及び任意置換の3~10員のヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、R5は独立して、水素、任意置換のC1-6アルキル、任意置換のC3-6シクロアルキル、任意置換の3~6員のヘテロシクロアルキル、任意置換のC6-10アリール、及び任意置換の5~10員のヘテロアリールから選択され、前記任意置換とは、置換される基上の水素が置換されていないか、又は置換される基の1つ又は複数の置換可能部位の水素が独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ基、ニトロ、オキソ、シアノ、C1-6アルキル、及びC1-6アルコキシから選択される置換基で置換されていることを意味し；
R6は、水素又は重水素、好ましくは重水素であり；
X、L、G、A、Yの定義は、本発明の上記式(I)又は式(I-1)の化合物の通りである。
本発明のある実施形態では、式(I-2)で表される化合物、又はそのプロドラッグ、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、同位体誘導体、若しくは薬学的に許容される塩が提供され、式中、R2は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、-CONH2、-COR5、-COOR5、任意置換のC1-6アルキル、任意置換のC2-6アルケニル、任意置換のC3-10シクロアルキル、及び任意置換の3~10員のヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、任意置換は、置換される基上の水素が置換されていないか、又は置換される基の1つ又は複数の置換可能部位の水素が独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ基、ニトロ、オキソ、シアノ、C1-6アルキル、及びC1-6アルコキシから選択される置換基で置換されていることを意味する。
本発明のまたある実施形態では、式(I-2)で表される化合物において、R2は独立して、シアノ基、-CONH2、-COR5、-COOR5、任意置換のC1-4アルキル、任意置換のC2-6アルケニル、任意置換のC3-6シクロアルキル、及び任意置換の3~6員のヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記任意置換とは、置換される基上の水素が置換されていないか、又は置換される基の1つ又は複数の置換可能部位の水素が独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ基、ニトロ、オキソ、シアノ、C1-6アルキル、及びC1-6アルコキシから選択される置換基で置換されていることを意味する。
本発明の更なる実施形態においては、式(I-2)で表される化合物において、R2は独立して、シアノ、-CONH2、-COR5、-COOR5、ヒドロキシル置換のC1-4アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、及び3~6員のヘテロシクロアルキルから選択される。
本発明の別の実施形態では、式(I-2)で表される化合物、又はそのプロドラッグ、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、同位体誘導体もしくは薬学的に許容される塩において、R2は独立して、シアノ、-CONH2、-COR5、-COOR5、未置換のC2-6アルキル、置換のC1-6アルキル、任意置換のC2-6アルケニル、任意置換のC2-6 アルキニル、任意置換のC3-10シクロアルキル、及び任意置換3~10員のヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記任意置換とは、置換される基上の水素が置換されていないか、又は置換される基の1つ又は複数の置換可能部位の水素が独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ基、ニトロ、オキソ、シアノ、C1-6アルキル、及びC1-6アルコキシから選択される置換基で置換されることを意味し、又は
R2は独立して、シアノ、-CONH2、-COR5、-COOR5、置換のC1-6アルキル、任意置換のC2-6アルケニル、任意置換のC3-6シクロアルキル、及び任意置換の3~6員のヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記任意置換とは、置換される基上の水素が置換されていないか、又は置換される基の1つ又は複数の置換可能部位の水素が独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ基、ニトロ、オキソ、シアノ、C1-6アルキル、及びC1-6アルコキシから選択される置換基で置換されることを意味し、又は
R2は独立して、シアノ、-CONH2、-COR5、-COOR5、又はヒドロキシル、ハロゲン及びC1-C3アルコキシから選択される1以上の置換基で置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、及び3~6員のヘテロシクロアルキルから選択され、又は
R1が重水素である場合、R2は、-CO-(C3-6シクロアルキル)、-COOR5 、任意置換のC2-6アルケニル、任意置換のC2-6アルキニル、任意置換のC3-10シクロアルキル、及び任意置換の3~10員のヘテロシクロアルキルから選択され、ここで前記任意置換とは、置換される基上の水素が置換されていないか、又は置換される基の1つ又は複数の置換可能部位の水素が独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ基、ニトロ、オキソ、シアノ、C1-6アルキル、及びC1-6アルコキシから選択される置換基で置換されていることを意味し、又は
R1 が重水素である場合、R2は、-CO-(C3-6シクロアルキル)、-COOR5 、任意置換のC2-6アルケニル、任意置換のC3-6シクロアルキル、及び任意置換の3~6員のヘテロシクロアルキルから選択され、ここで前記任意置換とは、置換される基上の水素が置換されていないか、又は置換される基の1つ又は複数の置換可能部位の水素が独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ基、ニトロ、オキソ、シアノ、C1-6アルキル、及びC1-6アルコキシから選択される置換基で置換されていることを意味し、又は
R1が重水素である場合、R2は、-CO-(C3-6シクロアルキル)、-COOR5 、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、及び3~6員のヘテロシクロアルキルから選択される。
本発明の式(I-2)で表される化合物の1つの実施形態では、R1が重水素である場合、R2はハロゲンであってもよい。
本発明のある実施形態では、式(I-2)で表される構造を有する化合物、又はそのプロドラッグ、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、同位体誘導体、又はその薬学的に許容される塩において、R1は水素であってよく、R2は独立して、ハロゲン、-CO-(C3-C6シクロアルキル)、-COOR5 、任意置換のC2-6アルケニル、任意置換のC2-6 アルキニル、任意置換のC3-10シクロアルキル、及び任意置換の3~10員のヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記任意置換とは、置換される基上の水素が置換されていないか、又は置換される基の1つ又は複数の置換可能部位の水素が独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ基、ニトロ、オキソ、シアノ、C1-6アルキル、及びC1-6アルコキシから選択される置換基で置換されることを意味し、又は
R1は水素であってよく；R2は独立して、ハロゲン、-CO-(C3-C6シクロアルキル)、-COOR5 、任意置換のC2-6アルケニル、任意置換のC3-6シクロアルキル、及び任意置換の3~6員のヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記任意置換とは、置換される基上の水素が置換されていないか、又は置換される基の1つ又は複数の置換可能部位の水素が独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ基、ニトロ、オキソ、シアノ、C1-6アルキル、及びC1-6アルコキシから選択される置換基で置換されることを意味し、又は
R1は水素であってよく；R2は独立して、ハロゲン、-CO-(C3-C6シクロアルキル)、-COOR5 、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、及び3~6員のヘテロシクロアルキルから選択される。
本発明のある実施形態では、上記式(I-2)で表される化合物中において、R5は独立して、水素、任意置換のC1-6アルキル、任意置換のC3-6シクロアルキル、及び任意置換の3~6員のヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、任意置換とは、置換される基上の水素が置換されていないか、又は置換される基の1つ又は複数の置換可能部位の水素が独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ基、ニトロ、オキソ、シアノ、C1-6アルキル、及びC1-6アルコキシから選択される置換基で置換されることを意味する。
本発明のある実施形態では、上記式(I-2)で表される化合物中において、R5は独立して、水素、任意置換のC1-6アルキル、任意置換のC3-6シクロアルキル、及び任意置換の3~6員のヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、任意置換とは、置換される基上の水素が置換されていないか、又は置換される基の1つ又は複数の置換可能部位の水素が独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ基、及びC1-6アルキルから選択される置換基で置換されることを意味する。
本発明のある実施形態では、前記式(I-2)で表される化合物において、R5は独立して、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、及び3~6員のヘテロシクロアルキルから選択される。
本発明のある実施形態では、前記式(I-2)で表される化合物において、R5は独立して、C1-3アルキル、及びC3-6シクロアルキルから選択され、又はR5はC1-3アルキルであり；又はR5はC3-6シクロアルキルである。
本発明のある実施形態では、式(I-2)の化合物、又はそのプロドラッグ、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、同位体誘導体、もしくはその薬学的に許容される塩が提供され、式中、R2は独立して、シアノ、-CONH2、-CO-(C1-3アルキル)、-CO-(C3-6シクロアルキル)、-COO-(C1-3アルキル)、-COO-(C3-6シクロアルキル)、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(OH)CH3、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、及び3~6員のヘテロシクロアルキルから選択され；
好ましくは、R2は独立して、-CO-(C1-3アルキル)、-CO-(C3-6シクロアルキル)、-COO-(C1-3アルキル)、-COO-(C3-6シクロアルキル)、-CH2OH、C2-4アルケニル、及び3~6員のヘテロシクロアルキルから選択され；
さらに好ましくは、R2は独立して、-C(O)CH3、-C(O)-(シクロプロパン)、-C(O)OCH3、-C(O)O-(シクロプロパン)、-CH2OH、ビニル、及びオキセタニルから選択され；
さらに好ましくは、R2は独立して、-C(O)CH3、-C(O)OCH3、-CH2OH、-CH=CH2、及び
から選択され；
さらに好ましくは、R2は独立して、-C(O)CH3、-C(O)OCH3、-CH=CH2、及び
から選択される。
本発明のある実施形態では、式(I-2)の化合物、又はそのプロドラッグ、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、同位体誘導体、若しくは薬学的に許容される塩が提供され、式中、R2は独立して、-CO-(C1-6アルキル)、及び-COO-(C1-6アルキル)から選択され；
好ましくは、R2は独立して、-CO-(C1-3アルキル)、及び-COO-(C1-3アルキル)から選択され；
さらに好ましくは、R2は独立して、-C(O)CH3、及び-C(O)OCH3から選択され；
さらに好ましくは、R2は独立して-C(O)CH3から選択される。
本発明のある実施形態では、式(I-2)で表される化合物、又はそのプロドラッグ、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、同位体誘導体、もしくは薬学的に許容される塩が提供され、式中、LはCHから選択され、XはOから選択され；
好ましくは、LはCHから選択され、XはOから選択され、GはSから選択される。
本発明のある実施形態では、式(I-2)の化合物、又はそのプロドラッグ、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、同位体誘導体、若しくは薬学的に許容される塩が提供され、式中、R1は独立してアミノ基から選択され、R2は独立して-CO-(C1-6アルキル)、-COO-(C1-6アルキル)から選択され、LはCHから選択され、XはOから選択される。
本発明のある実施形態では、式(I-2)の化合物、又はそのプロドラッグ、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、同位体誘導体、若しくは薬学的に許容される塩が提供され、式中、R1は独立してアミノ基から選択され、R2は独立して-CO-(C1-6アルキル)、及び-COO-(C1-6アルキル)から選択され、LはCHから選択され、R6は独立して重水素から選択され；
好ましくは、R1は独立してアミノ基から選択され、R2は独立して-CO-(C1-3アルキル)、及び-COO-(C1-3アルキル)から選択され、R6は重水素から選択され、LはCHから選択され、XはOから選択され、GはSから選択される。
本発明のある実施態様において、式(I)の化合物、式(I-1)の化合物、式(I-1-1)の化合物、式(I-2)の化合物、又はそのプロドラッグ、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、同位体誘導体、もしくは薬学的に許容される塩が提供され、式中、Xは、O及びCH2から選択され；好ましくは、XはOから選択される。
本発明のある実施形態では、式(I)の化合物、式(I-1)の化合物、式(I-1-1)の化合物、式(I-2)の化合物、又はそのプロドラッグ、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、同位体誘導体、もしくは薬学的に許容される塩が提供され、式中、該化合物は、式(I-A)、(I-B)、(I-1-A)、(I-1-B)、(I-2-A)又は(I-2-B)で表される構造を有し：
式中、L、G、A、Y、R1、R2、R3、R6の定義は、本発明の上記式(I)、式(I-1)又は式(I-2)で表される化合物のとおりである。
本発明のある実施形態では、式(I)の化合物、式(I-1)の化合物、式(I-1-1)の化合物、式(I-2)の化合物、又はそのプロドラッグ、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、同位体誘導体、或いはその薬学的に許容される塩が提供され、式中、LはCHから選択される。
本発明のある実施形態では、化合物(式(I)の化合物、式(I-1)の化合物、式(I-1-1)の化合物、式(I-2)の化合物)、又はそのプロドラッグ、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、同位体誘導体、もしくは薬学的に許容される塩が提供され、ここで、前記化合物は、式(I-A1)、式(I-1-A1)又は式(I-2-A1)で表される構造を有し、
式中、G、A、Y、R1、R2、R3、R6の定義は、本発明の上記式(I)、式(I-1)又は式(I-2)で表される化合物のとおりである。
本発明のある実施形態では、前記化合物は、式(I-A2)、(I-A3)、(I-2-A2)又は(I-2-A3)で表される構造を有し：
式中、G、A、Y、R1、R2、R3の定義は、本発明の上記式(I)、式(I-1)又は式(I-2)で表される化合物のとおりである。
本発明のある実施形態では、式(I)の化合物、式(I-1)の化合物、式(I-1-1)の化合物、式(I-2)の化合物、又はそのプロドラッグ、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、同位体誘導体、もしくは薬学的に許容される塩が提供され、ここで、該化合物は、式(I-Ba)で表される構造を有し：
式中、G、A、Y、R1、R2、R3の定義は、本発明の上記式(I)、式(I-1)又は式(I-2)で表される化合物のとおりである。
本発明のある実施形態では、化合物(式(I)の化合物、式(I-1)の化合物、式(I-1-1)の化合物、式(I-2)の化合物)、又はそのプロドラッグ、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、同位体誘導体、もしくは薬学的に許容される塩が提供され、ここで、前記化合物は、式(I-B1)、式(I-1-B1)又は式(I-2-B1)で表される構造を有し、
式中、G、A、Y、R2、R3、R6の定義は、本発明の上記式(I)、式(I-1)又は式(I-2)で表される化合物のとおりである。
本発明のある実施形態では、前記化合物は、式(I-B2)、(I-B3)、式(I-2-B2)又は式(I-2-B3)で表される構造を有し、
式中、G、A、Y、R2、R3の定義は、本発明の上記式(I)、式(I-1)又は式(I-2)で表される化合物のとおりである。
本発明のある実施形態では、化合物(式(I)の化合物、式(I-1)の化合物、式(I-1-1)の化合物、式(I-2)の化合物、式(I-A1)の化合物、式(I-1-A1)の化合物、式(I-2-A1)の化合物、式(I-A2)の化合物、式(I-A3)の化合物、式(I-2-A2)の化合物、式(I-2-A3)の化合物、式(I-B1)の化合物、式(I-1-B1)の化合物、式(I-2-B1)の化合物、式(I-B2)の化合物、式(I-B3)の化合物、式(I-2-B2)の化合物、式(I-2-B3)の化合物、式(I-A)の化合物、式(I-B)の化合物、式(I-1-A)の化合物、式(I-1-B)の化合物、式(I-2-A)の化合物、式(I-2-B)の化合物、式(I-Ba)の化合物))、又はそのプロドラッグ、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、同位体誘導体、もしくは薬学的に許容される塩が提供され、ここで、GはSから選択される。
本発明のある実施形態では、化合物(式(I)の化合物、式(I-1)の化合物、式(I-1-1)の化合物、式(I-2)の化合物、式(I-A1)の化合物、式(I-1-A1)の化合物、式(I-2-A1)の化合物、式(I-A2)の化合物、式(I-A3)の化合物、式(I-2-A2)の化合物、式(I-2-A3)の化合物、式(I-B1)の化合物、式(I-1-B1)の化合物、式(I-2-B1)の化合物、式(I-B2)の化合物、式(I-B3)の化合物、式(I-2-B2)の化合物、式(I-2-B3)の化合物、式(I-A)の化合物、式(I-B)の化合物、式(I-1-A)の化合物、式(I-1-B)の化合物、式(I-2-A)の化合物、式(I-2-B)の化合物、式(I-Ba)の化合物)、又はそのプロドラッグ、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、同位体誘導体、もしくは薬学的に許容される塩が提供され、ここで、AはCHから選択される。
本発明のある実施形態では、化合物(式(I)の化合物、式(I-1)の化合物、式(I-1-1)の化合物、式(I-2)の化合物、式(I-A1)の化合物、式(I-1-A1)の化合物、式(I-2-A1)の化合物、式(I-A2)の化合物、式(I-A3)の化合物、式(I-2-A2)の化合物、式(I-2-A3)の化合物、式(I-B1)の化合物、式(I-1-B1)の化合物、式(I-2-B1)の化合物、式(I-B2)の化合物、式(I-B3)の化合物、式(I-2-B2)の化合物、式(I-2-B3)の化合物、式(I-A)の化合物、式(I-B)の化合物、式(I-1-A)の化合物、式(I-1-B)の化合物、式(I-2-A)の化合物、式(I-2-B)の化合物、式(I-Ba)の化合物)の化合物、又はそのプロドラッグ、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、同位体誘導体、もしくは薬学的に許容される塩が提供され、ここで、AはNから選択される。
本発明のある実施形態では、化合物(式(I)の化合物、式(I-1)の化合物、式(I-1-1)の化合物、式(I-2)の化合物、式(I-A1)の化合物、式(I-1-A1)の化合物、式(I-2-A1)の化合物、式(I-A2)の化合物、式(I-A3)の化合物、式(I-2-A2)の化合物、式(I-2-A3)の化合物、式(I-B1)の化合物、式(I-1-B1)の化合物、式(I-2-B1)の化合物、式(I-B2)の化合物、式(I-B3)の化合物、式(I-2-B2)の化合物、式(I-2-B3)の化合物、式(I-A)の化合物、式(I-B)の化合物、式(I-1-A)の化合物、式(I-1-B)の化合物、式(I-2-A)の化合物、式(I-2-B)の化合物、式(I-Ba)の化合物)の化合物、又はそのプロドラッグ、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、同位体誘導体、及び薬学的に許容される塩から選択され、式中、Yは、CR4から選択され；又はAがCHであり、且つYがCR4 であり；又はAがNであり、且つYがCR4 であり；又はAがNであり、且つYがNである。
本発明のある実施態様において、化合物(式(I)の化合物、式(I-1)の化合物、式(I-1-1)の化合物、式(I-2)の化合物、式(I-A1)の化合物、式(I-1-A1)の化合物、式(I-2-A1)の化合物、式(I-A2)の化合物、式(I-A3)の化合物、式(I-2-A2)の化合物、式(I-2-A3)の化合物、式(I-B1)の化合物、式(I-1-B1)の化合物、式(I-2-B1)の化合物、式(I-B2)の化合物、式(I-B3)の化合物、式(I-2-B2)の化合物、式(I-2-B3)の化合物、式(I-A)の化合物、式(I-B)の化合物、式(I-1-A)の化合物、式(I-1-B)の化合物、式(I-2-A)の化合物、式(I-2-B)の化合物、式(I-Ba)の化合物)の化合物、又はそのプロドラッグ、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、同位体誘導体、もしくは薬学的に許容される塩が提供され、ここで、R4は独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ基、シアノ、任意置換のC1-6アルキル、及び任意置換のC1-6アルコキシから選択され、ここで、任意置換とは、置換される基上の水素が置換されていないか、又は置換される基の1つ又は複数の置換可能部位の水素が独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、及びアミノ基から選択される置換基で置換されることを意味する。
本発明のある実施形態では、R4は独立して、水素、ハロゲン、アミノ基、シアノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、及びC1-6アルキルアミノ基から選択され；さらに好ましくは、R4は独立して、水素、フルオロ、塩素、アミノ基、シアノ、メチル、及びメトキシから選択され；さらに好ましくは、R4 が塩素から選択される。
本発明のある実施形態では、式(I)の化合物において、XはO及びCH2から選択され；LはCHであり；GはSであり；Aは、CH及びNから選択され；R3は独立して、アミノ基、任意置換の8~12員のヘテロシクリル、任意置換のC6-10アリール、及び任意置換の5~14員のヘテロアリールから選択され、ここで、前記任意置換とは、置換される基上の水素が置換されていないか、又は置換される基の1つ又は複数の置換可能部位の水素が独立して、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、-CONH2又はC1-6アルキルから選択される置換基で置換されていることを意味し、R1は独立して、水素、重水素、及びアミノ基から選択され、R2は独立して、ハロゲン、-COR5 、-COOR5 、任意置換のC1-6アルキル、任意置換のC2-6アルケニル、及び任意置換の3~10員のヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、R5は独立して、非置換のC1-6アルキル及び非置換のC3-6シクロアルキルから選択され、ここで、前記任意置換とは、置換される基上の水素が置換されていないか、又は置換される基の1つ又は複数の置換可能部位の水素が独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、及びC1-6アルコキシから選択される置換基で置換されていることを意味し、Yは独立して、N及びCR4から選択され、R4は、ハロゲンであり、R6は独立して、水素、及び重水素から選択され、又は
XはO及びCH2から選択され；LはCHであり；GはSであり；Aは、CH及びNから選択され；R3は独立して、アミノ基、任意置換の8~10員の二環式ヘテロシクリル、任意置換のC6又は C10アリール、及び任意置換の5~6員のヘテロアリールから選択され、ここで、前記任意置換とは、置換される基上の水素が置換されていないか、又は置換される基の1つ又は複数の置換可能部位の水素が独立して、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、-CONH2及びC1-6アルキルから選択される置換基で置換されていることを意味し、R1は独立して、水素、重水素、及びアミノ基から選択され、R2は独立して、ハロゲン、-COR5 、-COOR5 、任意置換のC1-6アルキル、任意置換のC2-6アルケニル、及び任意置換の3~6員のヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、R5は独立して、未置換のC1-6アルキル及び未置換のC3-6シクロアルキルから選択され、ここで、前記任意置換とは、置換される基上の水素が置換されていないか、又は置換される基の1つ又は複数の置換可能部位の水素が独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、及びC1-6アルコキシから選択される置換基で置換されていることを意味し、Yは独立して、N及びCR4から選択され、R4は、ハロゲンであり、R6は独立して、水素、及び重水素から選択され、又は、
XはO及びCH2から選択され；LはCHであり；GはSであり；Aは、CH及びNから選択され；R3は独立して、アミノ基、及びC1-6アルキルで任意置換の5~6員のヘテロアリールから選択され；R1は独立して、水素、重水素、及びアミノ基から選択され；R2は独立して、ハロゲン、-COR5 、-COOR5 、任意置換のC2-6アルケニル、及び任意置換の3~6員のヘテロシクロアルキルから選択され；ここで、R5は独立して、非置換のC1-6アルキル及び非置換のC3-6シクロアルキルから選択され、ここで、前記任意置換とは、置換される基上の水素が置換されていないか、又は置換される基の1つ又は複数の置換可能部位の水素が独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、及びC1-6アルコキシから選択される置換基で置換されていることを意味し；Yは独立して、N及びCR4から選択され；R4は、ハロゲンであり；R6は独立して、水素、及び重水素から選択され、又は
XはO及びCH2から選択され；LはCHであり；GはSであり；Aは、CH及びNから選択され；R3は独立して、アミノ基、及びC1-6アルキルで任意置換の5~6員のヘテロアリールから選択され、R1は独立して、水素、重水素、及びアミノ基から選択され、R2は独立して、ハロゲン、-COR5 、-COOR5 、非置換のC2-6アルケニル、及び非置換の3~6員のヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、R5は独立して、非置換のC1-6アルキル及び非置換のC3-6シクロアルキルから選択され、Yは独立して、N及びCR4から選択され、R4は、ハロゲンであり、R6は独立して、水素、及び重水素から選択され、又は、
XはO及びCH2から選択され；LはCHであり；GはSであり；Aは、CH及びNから選択され；R3は独立してアミノ基、及びC1-4アルキルで任意置換の5員のヘテロアリールから選択され、R1は独立して、水素、重水素、及びアミノ基から選択され、R2は独立して、-COR5 及び-COOR5から選択され、ここで、R5は独立して、非置換のC1-4アルキル及び非置換のC3-6シクロアルキルから選択され、Yは独立して、N及びCR4から選択され、R4はハロゲンであり、例えばCl又はF、好ましくはClであり、R6は独立して、水素、及び重水素から選択され、又は
XはO及びCH2から選択され；LはCHであり；GはSであり；AがCHであるときYはCR4 であり；R4は、ハロゲン、例えばCl又はF、好ましくはClであり；又はAがNであるとき、Yは独立して、N及びCR4から選択され；R4は、ハロゲン、例えばCl又はF、好ましくはClであり；R3はアミノ基、及びC1-2アルキル(例えばメチル)で任意置換の5員のヘテロアリールから選択され；R1は独立して、水素、重水素、及びアミノ基から選択され；R2は独立して、-COR5 及び-COOR5から選択され；ここで、R5は独立して、未置換のC1-2アルキル(例えばメチル)及び未置換のC3-4シクロアルキル(例えばシクロプロピル)から選択され；R6は独立して、水素及び重水素から選択される。
本発明のある実施形態では、上記の式(I)の化合物、式(I-1)の化合物、式(I-1-1)の化合物、式(I-2)の化合物、式(I-A1)の化合物、式(I-1-A1)の化合物、式(I-2-A1)の化合物、式(I-A2)の化合物、式(I-A3)の化合物、式(I-2-A2)の化合物、式(I-2-A3)の化合物、式(I-B1)の化合物、式(I-1-B1)の化合物、式(I-2-B1)の化合物、式(I-B2)の化合物、式(I-B3)の化合物、式(I-2-B2)の化合物、式(I-2-B3)の化合物、式(I-A)の化合物、式(I-B)の化合物、式(I-1-A)の化合物、式(I-1-B)の化合物、式(I-2-A)の化合物、式(I-2-B)の化合物、式(I-Ba)の化合物のすべては、以下の化合物を含まない
別の態様において、本発明は、以下の構造を有する式(II)で表される化合物、又はそのプロドラッグ、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、同位体誘導体、もしくは薬学的に許容される塩を提供し：
式中、
各R1は独立して、水素、重水素、ハロゲン、-NH2、-NHRa、-N(Ra)2、-CN、-OH、-NO2、オキソ、=O、カルボキシル、-C(O)-NH2、-C(O)-NHRa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-C(O)-C(O)ORa-C1-6アルコキシ、C1-6アルキル、-C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C1-6アルキレン-N(Ra)2、-C1-6アルキレン-O-C1-6アルキル、-C1-6アルキレン-C(O)-ORa、-C1-6アルキレン-(3-10員のヘテロシクリル)、-C1-6アルキレン-(5-10員のヘテロアリール)、-C1-6アルキレン-C(O)-N(Ra)2、-C1-6アルキレン-NRa-C(O)-N(Ra)2、-C1-6アルキレン-NRa-C(O)-C1-6アルキル、-C(O)-N(Ra)2、-C(O)-C(O)-N(Ra)2、-C3-10 カルボシクリル、-5-10員のヘテロアリール、-3-10員のヘテロシクリル、-C(O)-C1-6アルキル、-C(O)-C3-6シクロアルキル、-C(O)-C6-14アリール、-C(O)-C5-10ヘテロアリール、-C(O)O-C1-6アルキル、-C(O)-C1-6アルキレン-N(Ra)2、-C(O)-NRa-(3-10員のヘテロシクリル)、-C(O)-NRa-(3-10員のヘテロシクリル)、-C(O)-(3-10員のヘテロシクリル)、-O-C1-6アルキレン-C(O)-ORa、-O-C1-6アルキレン-C(O)-N(Ra)2、-O-C1-6アルキレン-N(Ra)2、-O-C3-10カルボシクリル、-O-(3-10員のヘテロシクリル)、-NRa-C(O)-C1-6アルキル、-NRa-C(O)-N(Ra)2、-NRa-C(O)-(5-10員のヘテロアリール)、-NRa-C(O)-(5-10員のヘテロシクリル)、-NRa-C(O)-C3-8シクロアルキル、-NRa-C1-6アルキレン-N(Ra)2、-NRa-C1-6アルキレン-(3-10員のヘテロシクリル)、-NRa-C1-6アルキレン-(5-10員のヘテロアリール)、-NRa-SO2 C1-6アルキル、-S-C1-6アルキル、-SON(Ra)2、-SO2N(Ra)2、-SO-C1-6アルキル、-SO2-C1-6アルキル、-PO(C1-6アルキル)2、-PO(C1-6アルコキシ)2、-3-10員のヘテロシクリル、-5-14員のアリール及び-5-14員のヘテロアリールから選択され、各基は独立して、任意的に置換され；
又は、隣接する2つのR1は、縮合してC6-10アリール、5~10員のヘテロアリール、3~10員のカルボシクリル、又は3~10員のヘテロシクリルを形成し、各基は独立して、任意的に置換され；
又は、隣接する2つのRaは、一緒に結合して、5~14員の芳香環、5~14員のヘテロアリール環、5~14員の複素環式環又は5~14員の炭素環式環を形成し、前記各環系は独立して、任意的に置換され；
各Raは独立して、水素、重水素、ハロゲン、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシ、C1-6アルコキシ、及びC1-6アルキルから選択され、各基は独立して、任意的に置換され；
R3は重水素であり；
R2は、水素、重水素、ハロゲン、-NH2、-CN、-OH、-NO2、-COOH、-NH-C1-6アルキル、-N (C1-6アルキル)2 、-C1-6アルコキシ、及び-C1-6アルキルから選択され、各基は独立して、任意的に置換され；
各R4およびR5は独立して、水素、重水素、-NH2、-CN、-OH、-NO2、-COOH、-NH-C1-6アルキル、-N(C1-6アルキル)1-6 、C1-6アルコキシ、及び-C1-6アルキルから選択され、各基は独立して、任意的に置換され；又は
R4 及びR5は、これらが共に結合している炭素原子と一緒になって、3~14員の炭素環、3~14員の複素環式環、5~14員の芳香環、5~14員のヘテロアリール環又はC= NRbを形成し、ここで、前記各環系は独立して、任意的に置換され；
Wは存在しなく、又は-CH2-、-CH(Rb)-、-C(Rb)2-、-C(O)-、-NH-、-NRb-又は-O-であり；
YはC、CH、-C(Rb)-又はNであり；
YがCH、-C(Rb)-又はNであるとき、隣接する
は単結合であり；又はYがCであるとき、隣接する
は二重結合であり；
各Rbは独立して、水素、重水素、ハロゲン、-NH2、-CN、-OH、-C1-6アルコキシ、及びC1-6アルキルから選択され、各基は独立して、任意的に置換され；
Aは、非置換であるか、又は1つ以上のR1で任意置換のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルから選択され；
Bは、非置換であるか、又は1つ以上R1で任意置換のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルから選択され；
Cは、存在しなくて、又は置換されていないか、又は1つ以上のR1で任意置換のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルであり；
Cが存在しない場合、Y1及びY2は、それぞれ独立して、-C(R1)2-、-C(Rd)2-、-NRd-、-NR1-及びOから選択され；
における
が単結合を表すとき、Y1は-C(R1)2-、-C(Rd)2-、-NRd-、-NR1-又はOであり、且つ Y2は-C(R1)2-、-C(Rd)2-、-NRd-、-NR1-又はOであり；或いは、
における
が二重結合を表すとき、Y1はCR1、CRd又はNであり、且つY2はCR1、CRd又はNであり；
Cはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルである場合；
における
が単結合を表すとき、Y1はCRd、C-R1又はNであり、且つ Y2はCRd又はNであり；或いは、
における
が二重結合を表すとき、Y1はCであり、且つY2はCであり；
各L 1 およびL 2はそれぞれ独立して、共有結合、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-C(O)-、-CO-NRd-、-NRd-、-NRd-C(O)-、-NRd-C(O)-NRd-、-C(O)O-、-NRdSO2-、-C(Rd)2-、-SO2NRd-及び
から選択され；
各Rdは独立して、水素、重水素、ハロゲン、-NH2、-CN、-OH、-NO2、-COOH、-CO-C1-6アルキル、-COO-C1-6アルキル、-C1-6アルキレン-O-C1-6アルコキシ、-C1-6アルコキシ、及び-C1-6アルキルから選択され、各基は独立して、任意的に置換され；
は結合手の存在又は不存在を示し；かつ
i)
は結合手が存在しない場合、Xも存在しなくて；
ii)
が結合手の存在を表す場合、XはCH2であり；
各m、nおよびqは独立して、0、1、2、3及び4から選択され；mが0であるとき、WはY2に直接結合して；
前記置換基は独立して、-OH、ハロゲン、非置換のC1-6アルキル、-NH2、-NO2、非置換-COC1-6アルキル、-CN 、=O 、-COOH、-COCH3-、-COOCH3-、-CONH2、非置換のC3-10シクロアルキル、非置換-NH-C1-6アルキル、非置換-N(C1-6アルキル(C1-6アルキル)、非置換-NH-C3-6シクロアルキル、非置換-N(C3-6シクロアルキル)(C3-6シクロアルキル)、非置換3~10員のヘテロシクロアルキル、非置換のC6-14アリール、及び非置換5~12員のヘテロアリール基から選択される1つ以上の置換基であり；
置換基「オキソ」又は「=O」は、同じ置換位置の2個の水素原子が酸素原子で置換されていることを意味し；
前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル中のヘテロ原子は独立して、O、N及びSから選択され、ヘテロ原子の数は1、2、3又は4である。
本明細書のある実施態様では、上記式(II)で表される化合物において、上記Aは、任意置換の、3~14員のシクロアルキル、3~14員のヘテロシクロアルキル、5~14員のアリール、又は5~14員のヘテロアリールであり；好ましくは、任意置換の、5~12員のシクロアルキル、5~12員のヘテロシクロアルキル、5~12員のアリール又は5~12員のヘテロアリールであり；さらに好ましくは、任意置換の、6~10員のシクロアルキル、6~10員のヘテロシクロアルキル、6~10員のアリール又は6~10員のヘテロアリールであり；さらに好ましくは、任意置換の、6~10員のアリール又は6~10員のヘテロアリールであり；さらに好ましくは、任意置換の、フェニル、8~10員の多環式アリール、5~6員の単環式ヘテロアリール又は8~10員の多環式ヘテロアリールであり；さらに好ましくは、任意置換の、フェニル、8~10員の縮合環アリール、8~10員の架橋環式アリール、8~10員のスピロ環式アリール、5~6員の単環式ヘテロアリール、8~10員の縮合環ヘテロアリール、8~10員の架橋環式ヘテロアリール又は8~10員のスピロ環式ヘテロアリールであり；さらに好ましくは、任意置換の、フェニル、8~10員の縮合環アリール、5~6員の単環ヘテロアリール、又は8~10員の縮合環ヘテロアリールであり；ここで、前記ヘテロアリール又は複素環式環はそれぞれ独立して、N、O及びSから選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含み；
さらに好ましくは、Aは、以下の任意置換の基から選択される：
さらに好ましくは、Aは、以下の任意置換の基から選択される：
さらに好ましくは、Aは、以下の任意置換の基から選択される：
さらに好ましくは、Aは、以下の任意置換の基から選択される：
ここで、前記置換は、一つ以上のR1 で置換されることを意味し；
はL 2 に結合することを示す。
本発明の式(II)で表される化合物の1つの実施形態では、L-2は、共有結合、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-C(O)-、-NRd-及び-C(Rd)2-から選択され、好ましくは共有結合、-S-、-O-、及び-NRd-であり、さらに好ましくは共有結合、及び-S-である。
本発明の式(II)で表される化合物の1つの実施態様において、Bは、任意置換の、3~14員のシクロアルキル、3~14員のヘテロシクロアルキル、5~14員のアリール、又は5~14員のヘテロアリールであり；好ましくは、任意置換の、5~12員のシクロアルキル、5~12員のヘテロシクロアルキル、5~12員のアリール又は5~12員のヘテロアリールであり；さらに好ましくは、任意置換の、6~10員のシクロアルキル、6~10員のヘテロシクロアルキル、6~10員のアリール又は6~10員のヘテロアリールであり；さらに好ましくは、任意置換の、6~10員のアリール又は6~10員のヘテロアリールであり；さらに好ましくは、任意置換の、フェニル、8~10員の多環式アリール、5~6員の単環式ヘテロアリール又は8~10員の多環式ヘテロアリールであり；さらに好ましくは、任意置換の、フェニル、8~10員の縮合環アリール、8~10員の架橋環式アリール、8~10員のスピロ環式アリール、5~6員の単環式ヘテロアリール、8~10員の縮合環ヘテロアリール、8~10員の架橋環式ヘテロアリール又は8~10員のスピロ環式ヘテロアリールであり；さらに好ましくは、任意置換の、フェニル、8~10員の縮合環アリール、5~6員の単環ヘテロアリール、又は8~10員の縮合環ヘテロアリールであり；ここで、前記ヘテロアリール又は複素環式環はそれぞれ独立して、N、O及びSから選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含み；
さらに好ましくは、Bは、以下の任意置換の基から選択され：
ここで、各Y3はそれぞれ独立して、C(R1)2、CR1、NR1、N、S及びOからに選択され；
各Y4はそれぞれ独立して、CR1 及びNR1から選択され；
が単結合を表す場合、Y3はC(R1)2、NR1、S及びOであり、且つY4はCR1又はNであり、或いは、
が二重結合を表す場合、Y3はCR1又はNであり、且Y4はCであり、
ここで、前記置換は、一つ以上のR1 で置換されることを意味し；
は、それぞれL 1 とL 2 に結合することを示す。
本発明の式(II)で表される化合物のある実施態様において、Bは、任意置換のピリジン、任意置換のピラジン、任意置換のピリミジン、任意置換のチアゾール、任意置換のピリドン、任意置換のピリミジノン、及び任意置換のピリダジノンなどの単環から選択され；又は任意置換の、ピリジン環、ピラジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、チアゾール環、ピリドン環、ピリミジノン環、ピリダジノン環等と任意置換の、イミダゾール、任意置換のトリアゾール、任意置換のピラゾール、任意置換のインダゾール、任意置換のオキサゾール等とを縮合させ、2員のもしくは3員の縮合環系として形成し；
好ましくは、Bは、以下の任意置換の基から選択される：
さらに好ましくは、Bは、以下の任意置換の基から選択され：
よりさらに好ましくは
であり；
ここで、前記置換は、一つ以上のR1 で置換されることを意味する。
本発明の式(II)で表される化合物の1つの実施形態では、L1は、共有結合、-S(O)2-、-CO-NRd-、-NRd-C(O)-、-C(O)O-、-NRdSO2-、-SO2NRd-及び
から選択され、好ましくは共有結合、-S(O)2-、-CO-NRd-及び-NRd-C(O)-から選択され、さらに好ましくは共有結合である。
本発明の式(II)の化合物の1つの実施形態では、YはCH又はNであり、且つ
は単結合であり；好ましくYはNであり、且つ
は単結合である。
本発明の式(II)の化合物の1つの実施態様において、Wは、-CH2-、-CH(Rb)-、-C(Rb)2-又は-O-であり；好ましくは-CH2-又は-O-である。
本発明の式(II)で表される化合物のある実施形態においては、前記環Cは、存在しないし、又は、置換されていないし、又は1つ以上のR1で任意置換の、5~14員のアリール、5~14員のヘテロアリール、5~14員のカルボシクリル、又は5~14員のヘテロシクリルであり；好ましくは、前記環Cは、存在しないし、又は、置換されていないし、又は1つ以上のR1で任意置換の、5~12員のアリール、5~12員のヘテロアリール、5~12員のカルボシクリル、又は5~12員のヘテロシクリルであり；さらに好ましくは、前記環Cは、存在しないし、又は置換されていないし、又は1つ以上のR1 で任意置換の、5~10員のアリール、5~10員のヘテロアリール、5~10員のカルボシクリル、又は5~10員のヘテロシクリルであり；さらに好ましくは、前記環Cは、存在しないし、又は置換されていないし、又は1つ以上のR1 で任意置換の、6~10員のアリール、5~10員のヘテロアリール、5~10員のカルボシクリル、又は5~10員のヘテロシクリルであり；さらに好ましくは、前記環Cは、存在しないし、又は置換されていないし、又は1つ以上のR1 で任意置換の、6~10員の単環アリール、6~10員の縮合環アリール、5~10員の単環ヘテロアリール、5~10員の縮合環ヘテロアリール、5~7員の単環カルボシクリル、7~10員の縮合環カルボシクリル、5~7員の単環ヘテロシクリル、又は7~10員の縮合環ヘテロシクリルであり；さらに好ましくは、前記環Cは、存在しないし、又は置換されていないし、又は1つ以上のR1 で任意置換の、フェニル、ナフチル、5員の単環ヘテロアリール、6員の単環ヘテロアリール、7員の単環ヘテロアリール、8員の縮合環ヘテロアリール、9員の縮合環ヘテロアリール、10員の縮合環ヘテロアリール、5員のカルボシクリル、6員のカルボシクリル、7員のカルボシクリル、8員の縮合環カルボシクリル、9員の縮合環カルボシクリル、10員の縮合環カルボシクリル、5員のヘテロシクリル、6員のヘテロシクリル、7員のヘテロシクリル、8員の縮合環ヘテロシクリル、9員の縮合環ヘテロシクリル、又は10員の縮合環ヘテロシクリルであり；ここで、前記ヘテロアリール又は複素環式環はそれぞれ独立しては、N、O及びSから選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含み；
さらに好ましくは、前記環Cは、存在しないし、又は置換されていないし、又は1つ以上のR1で任意置換の以下の基から選択される：
好ましくは、置換されていないし、又は1つ以上のR1 で任意置換の以下の基であり：
さらに好ましくは、置換されていないし、又は1つ以上のR1で任意置換の以下の基であり：
さらに好ましくは、置換されていないし、又は1つ以上のR1で任意置換の以下の基であり：
式中、
は単結合又は二重結合を表す。
本発明の式(II)で表される化合物の1つの実施態様において、
における
が単結合を表す場合、Y1は-CRd-又は-N-であり、且つY2は-CRd-又は-N-である。
本発明の式(II)で表される化合物の1つの実施態様において、環Cが存在しないとき、Y1及びY2は、それぞれ独立して、-C(R1)2-又は-C(Rd)2-である。
本発明の式(II)で表される化合物の1つの実施形態では、各R1は独立して、水素、重水素、ハロゲン、-N(Ra)2、-CN、-OH、-NO2、オキソ、＝O、カルボキシル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル、-C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルキレン-N(Ra)2、-C1-6アルキレン-O-C1-6アルキル、-C1-6アルキレン-C(O)-ORa、-C1-6アルキレン-(3-10員のヘテロシクリル)、-C1-6アルキレン-(5-10員のヘテロアリール)、-C1-6アルキレン-C(O)-N(Ra)2、-C1-6アルキレン-NRa-C(O)-C1-6アルキル、-C(O)-N(Ra)2、-C(O)-C(O)-N(Ra)2、-C3-10 カルボシクリル、-5-10員のヘテロアリール、-3-10員のヘテロシクリル、-C(O)-C1-6アルキル、-C(O)O-C1-6アルキル、-C(O)-C1-6アルキレン-N(Ra)2、-C(O)-NRa-(3-10員のヘテロシクリル)、-C(O)-NRa-(3-10員のヘテロシクリル)、-C(O)-(3-10員のヘテロシクリル)、-O-C1-6アルキレン-C(O)-ORa、-O-C3-10カルボシクリル、-O-(3-10員のヘテロシクリル)、-NRa-C(O)-C1-6アルキル、-NRa-C(O)-(5-10員のヘテロアリール)、-NRa-C(O)-C3-8シクロアルキル、-NRa-C1-6アルキレン-N(Ra)2、-NRa-C1-6アルキレン-(3-10員のヘテロシクリル)、-NRa-C1-6アルキレン-(5-10員のヘテロアリール)、-NRa-SO2 C1-6アルキル、-SON(Ra)2、-SO2N(Ra)2、-3-10員のヘテロシクリル及び-5-10員のヘテロアリールから選択され、好ましくは、各R1は独立して、-H、-F、-Cl、-Br、-NH2、-N(CH3)2、-CN、-OH、オキソ、＝O、カルボキシル、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル-CH2NH2、-CH2CH2OCH3、-CH2-C(O)OH、-CH2NH-C(O)-NHCH3、-C(O)-NH2、-C(O)-N(CH3)2、-C(O)-NHOH、-C(O)-NHCH2CH2OH、-C(O)-CH3、-C(O)O-CH3、-S(O)2-NH2、-NHS(O)2CH3、-NH-C(O)-CH3、-NH-C(O)-NHCH3、
から選択され、ここで、各R1は独立して、-F、-Cl、-NH2、-OH、オキソ、＝O、メチル、エチル及びプロピルから選択される1、2又は3つの基で任意に置換され、
又は、2つの隣接するRaは、一緒に結合して、5~14員の芳香環、5~14員のヘテロアリール環、5~14員の複素環式環又は5~14員の炭素環式環を形成し、前記各環系は独立して、任意に置換されて；好ましくは、2つの隣接するRaは、互いに結合して6~10員の芳香族環、5~10員のヘテロアリール環、5~10員の複素環式環又は5~10員の炭素環式環を形成し、前記各環系は独立して、任意に置換されて；
又はRa およびRbは、それらが共通に結合する原子と一緒になって、3~14員の芳香族環、3~14員のヘテロアリール、3~14員の複素環式環又は3~14員の炭素環式環を形成し；各環系は独立して、任意に置換されて；好ましくは、Ra及びRbは、それらが共に結合する原子と一緒になって、6~10員の芳香環、5~10員のヘテロアリール環、5~10員の複素環又は5~10員の炭素環を形成し；各環系は独立して、任意に置換され；
各Ra-は独立して、水素、重水素、ハロゲン、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシ、C1-6-アルコキシ、及びC1-6アルキルから選択され；各基は独立して、任意に置換されて；好ましくは、各Raは独立して、水素、重水素、ハロゲン、-NH2、-CN、-OH、及び-C1-6アルキルから選択され；各基は独立して、任意に置換されてる。
本発明の式(II)で表される化合物の1つの実施態様において、B環上のR1は独立して、水素、重水素、アミノ基、ハロゲン、シアノ、-CONH2、-COR6、-COOR6、任意置換のC1-6アルキル、任意置換のC2-6アルケニル、任意置換のC2-6 アルキニル、任意置換のC3-10シクロアルキル、及び任意置換の3~10員のヘテロシクロアルキルから選択され；好ましくは、水素、ハロゲン、アミノ基、シアノ、-CONH2、-COR6、-COOR6、任意置換のC1-4アルキル、任意置換のC2-6アルケニル、任意置換のC3-6シクロアルキル、及び任意置換の3~6員のヘテロシクロアルキルから選択され；更に好ましくはハロゲン、シアノ、-CONH2、-COR6、-COOR6、ヒドロキシル置換のC1-4アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、及び3~6員のヘテロシクロアルキルから選択され；ここで、R6は独立して、水素、任意置換のC1-6アルキル、任意置換のC3-6シクロアルキル、任意置換の3~6員のヘテロシクロアルキル、任意置換のC6-10アリール、及び任意置換の5~10員のヘテロアリールから選択され；好ましくは、R6は独立して、水素、任意置換のC1-6アルキル、任意置換のC3-6シクロアルキル、及び任意置換の3~6員のヘテロシクロアルキルからに選択され；さらに好ましくは、R5は独立して、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、及び3~6員のヘテロシクロアルキルから選択され；
前記任意置換とは、置換される基上の水素が置換されていないか、又は置換される基の1つ又は複数の置換可能部位の水素が独立して、-OH、ハロゲン、-NH2 、-NO2 、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキル、-NH-C1-6アルキル、-N(C1-6アルキル)-C1-6アルキル、-NH-C3-6シクロアルキル、-N(C3~6シクロアルキル)-C3~6シクロアルキル、3~6員のヘテロシクロアルキル、C6~14アリール、及び5~10員のヘテロアリールから選択される置換基で置換されることを意味し；ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ基、ニトロ、オキソ、シアノ、C1-6アルキル、及びC1-6アルコキシから選択される置換基で置換されていることが好ましい。
本発明の式(II)の化合物の1つの実施態様において、A環上のR1は独立して、任意置換の8~12員のヘテロシクリル、任意置換のC6-10アリール、及び任意置換の5~14員のヘテロアリールから選択され；前記任意置換とは、置換される基上の水素が置換されていないか、又は置換される基の1つ又は複数の置換可能部位の水素が独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ基、ニトロ、オキソ、シアノ、-COOH、-COCH3、-COOCH3、-CONH2、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキル、3~10員のヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、及び5~12員のヘテロアリールから選択される置換基で置換されることを意味し；
本発明の式(II)の化合物の1つの実施形態では、C環上のR1は、水素、ハロゲン、-NH2、-NHR7、-N(R7)2、-CN、-NO2、=O、-C(O)-OR7、-C(O)-NH2、-CO-NHR7、-CO-N(R7)2、-C(O)R7、-COOH、-OH、-SC1-6アルキル、-SOC1-6アルキル、-S(O)2C1-6アルキル、任意置換のC1-6アルキル、及び任意置換のC1~6アルコキシからなる群より選択され；式中、R7は独立してC1~6アルキルであり；「置換」とは、置換基が独立して、-OH、ハロゲン、C1-6アルキル、-NH2、-NO2、-COCH3及び-CNと=Oから選択される1つ以上の基を意味し、置換基が「= O」である場合は、同一置換位置の2個の水素原子が酸素原子に置換されていることを意味する。
本発明の式(II)で表される化合物の1つの実施形態では、R2は、水素、重水素、ハロゲン、-NH2、-OH、-NH-C1-6アルキル基、-N(C1-6アルキル)2、-C1-6アルコキシ及び-C1-6アルキルから選択され、各基は独立して、任意に置換され、好ましくは、水素、重水素、ハロゲン、-NH2、-OH、-C1-3アルコキシ、及びC1-3アルキルから選択され、各基は独立して、任意に置換され、更に好ましくは、水素、-NH2及び-OHから選択され、各基は独立して、任意に置換され、更に好ましくは、-NH2である。
本発明の式(II)で表される化合物の1つの実施態様において、R4 及びR5は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、-NH2、-CN、-OH、-C1-6アルコキシ、及びC1-6アルキルから選択され、各基は独立して、任意に置換され；好ましくは、各R4 及びR5は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、-NH2、-CN、-OH、-C1-3アルコキシ、及び-C1-3アルキルから選択され、各基は独立して、任意に置換され；さらに好ましくは、R4 及びR5は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CH3及び-OCH3から選択され；さらに好ましくは、R4 及びR5は、両方とも水素である。
本発明の式(II)で表される化合物の1つの実施形態では、mは、0又は1であり；qは1であり；nは、1、2又は3であり；mが0であるとき、WはY2に直接結合している。
本発明の式(II)で表される化合物の1つの実施態様において、
は、結合手が存在しないことを表す。
本発明の式(II)で表される化合物の1つの実施形態では、前記置換は独立して、-OH、ハロゲン、非置換のC1-6アルキル、-NH2 、-NO2 、非置換-COC1-6アルキル、-CN、=O、-C(O)OH、-C(O)-CH3-、-C(O)OCH3-、-C(O)-NH2、非置換 Ｃ3~10シクロアルキル、非置換-NH-C1~6アルキル、非置換-N(C1~6アルキル)NC1~6アルキル)、非置換-NH-C3~6シクロアルキル、非置換-N(C3~6シクロアルキル)(C3~6シクロアルキル)、非置換3~10員のヘテロシクロアルキル、非置換のC6~14アリール基、及び非置換5~12員のヘテロアリール基から選択される1つ以上の置換基であり；好ましくは、-OH、ハロゲン、非置換のC1-6アルキル、-NH2、-NO2、非置換-COC1-6アルキル、-CN、=O、-C(O)OH、-C(O)-CH3-、-C(O)OCH3-、-C(O)-NH2、非置換--NH-C1~6アルキル又は非置換-N(C1~6アルキル(C1~6アルキル)である。
本発明の式(II)で表される化合物の1つの実施態様において、各Rbは独立して、水素、重水素、ハロゲン、-NH2、-CN、-OH、-C1-6アルコキシ、及びC1-6アルキルから選択され；好ましくは、水素、重水素、-NH2、-CN、-OH、-C1-3アルコキシ、又は-C1-3アルキルである。
本発明の式(II)で表される化合物の1つの実施形態においては、各Rdは独立して、水素、重水素、ハロゲン、-NH2、-CN、-OH、-NO2、-C(O)OH、-C(O)-C1-6アルキル、-C(O)-O-C1-6アルキル、-C1-6アルキレン-O-C1-6アルコキシ、-C1-6アルコキシ、及び-C1-6アルキルから選択され；好ましくは、水素、重水素、ハロゲン、-NH2、-CN、-OH、-NO2、-C(O)OH、-C(O)-C1-3アルキル、-C(O)-O-C1-3アルキル、-C1-3アルキレン-O-C1-3アルコキシ、-C1-3アルコキシ、及び-C1-3アルキルから選択され；さらに好ましくは、水素、重水素、ハロゲン、-NH2、-CN、-OH、-NO2、-C(O)OH、-C(O)-C1-3アルキル、-C1-3アルキレン-O-C1-3アルコキシである。
本発明のある実施態様において、以下の化合物、又はそのプロドラッグ、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、同位体誘導体、若しくは薬学的に許容される塩が提供される：
本発明のある好ましい態様では、以下の化合物、又はそのプロドラッグ、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、同位体誘導体、もしくは薬学的に許容される塩が提供される：
本発明のある好ましい態様において、以下の化合物、又はそのプロドラッグ、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、同位体誘導体、もしくは薬学的に許容される塩が提供される：
本発明のある好ましい態様において、以下の化合物、又はそのプロドラッグ、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、同位体誘導体、もしくは薬学的に許容される塩が提供される：
本発明の別の態様では、例えば、下記合成スキーム1および合成スキーム2に示す方法を用いて製造することができる、上記式(I)の化合物の主要な製造方法も提供される。
合成スキーム1
式中、A、Y、G、X、L、R1、R2、R3及びR6の定義は、式(I)の化合物のとおりであり、
I)化合物I-1とI-2を化学変換に付し、化合物I-3を得る工程；
化合物I-1、I-2及びTi (OEt)4 などを主原料とすると、化合物I-3を得ることができ；
II)化合物I-3を化学変換に付し、化合物I-4を得る工程；
化合物I-3を出発物質として、還元剤の存在下で反応させると、化合物I-4を得ることができ；
III)化合物I-4を化学変換に付し、化合物I-5を得ることができ；
化合物I-4の場合と同様に、酸性条件下で化合物I-5を得て；
IV)化合物I-5を化学変換に付し、化合物I-7を得る工程；
化合物I-5及びI-6等を主原料として、塩基性条件下で反応させると、化合物I-7を得ることができ；
V)化合物I-7を化学変換に付し、化合物I-8を得る工程；
化合物I-7を酸性条件下で反応させると、化合物I-8を得ることができ；
VI)化合物I-8を化学変換に付し、化合物I-9を得る工程；
化合物I-8と(BoC)2O等を基本原料とすると、化合物I-9を得ることができ；
VII)化合物I-9を化学変換に付し、化合物I-11を得る工程；
化合物I-9及びI-10等を出発物質としてパラジウム触媒、塩基性条件下で反応させると、化合物I-11を得ることができ；
VIII)化合物I-11を化学変換に付し、一般式(I)の化合物を得る工程；
化合物I-11等を出発物質として酸性条件下で反応させると、一般式(I)の化合物を得ることができる。
合成スキーム2
式中、A、Y、G、X、L、R1 、R2 、R3 、及びR6の定義は、式(I)の化合物のとおりであり、
2-I)化合物I-10およびI-6を化学変換に付し、化合物I-12を得る工程；
化合物I-10及びI-6等をベース原料として、パラジウム触媒、塩基性条件下で反応させると、化合物I-12を得ることができ；
2-II)化合物I-12およびI-5を化学変換に付し、化合物I-13を得る工程；
化合物I-12及びI-5をベース原料として、パラジウム触媒、塩基性条件下で反応させると、化合物I-13を得ることができ；
2-III)化合物I-13を化学変換に付し、一般式(I)の化合物を得る工程；
一般式(I)の化合物は、化合物I-13と同様に酸性条件下で得られる。
本発明の別の態様は、例えば、治療有効量の本発明の化合物(式(I)の化合物、式(I-1)の化合物、式(I-1-1)の化合物、式(I-2)の化合物、式(I-A1)の化合物、式(I-1-A1)の化合物、式(I-2-A1)の化合物、式(I-A2)の化合物、式(I-A3)の化合物、式(I-2-A2)の化合物、式(I-2-A3)の化合物、式(I-B1)の化合物、式(I-1-B1)の化合物、式(I-2-B1)の化合物、式(I-B2)の化合物、式(I-B3)の化合物、式(I-2-B2)の化合物、式(I-2-B3)の化合物)、式(II)の化合物、式(I-A)の化合物、式(I-B)の化合物、式(I-1-A)の化合物、式(I-1-B)の化合物、式(I-2-A)の化合物、式(I-2-B)の化合物、式(I-Ba)の化合物)、又はそのプロドラッグ、立体異性体、溶媒和物、同位体誘導体、もしくは薬学的に許容される塩を含む医薬組成物も提供される。
さらに、本発明に係る医薬組成物は、本発明に係る化合物(式(I)の化合物、式(I-1)の化合物、式(I-1-1)の化合物、式(I-2)の化合物、式(I-A1)の化合物、式(I-1-A1)の化合物、式(I-2-A1)の化合物、式(I-A2)の化合物、式(I-A3)の化合物、式(I-2-A2)の化合物、式(I-2-A3)の化合物、式(I-B1)の化合物、式(I-1-B1)の化合物、式(I-2-B1)の化合物、式(I-B2)の化合物、式(I-B3)の化合物、式(I-2-B2)の化合物、式(I-2-B3)の化合物)、式(II)の化合物、式(I-A)の化合物、式(I-B)の化合物、式(I-1-A)の化合物、式(I-1-B)の化合物、式(I-2-A)の化合物、式(I-2-B)の化合物、式(I-Ba)の化合物)、又はそのプロドラッグ、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、同位体誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、ならびに薬学的に許容される賦形剤を含む。
本発明の化合物(式(I)の化合物、式(I-1)の化合物、式(I-1-1)の化合物、式(I-2)の化合物、式(I-A1)の化合物、式(I-1-A1)の化合物、式(I-2-A1)の化合物、式(I-A2)の化合物、式(I-A3)の化合物、式(I-2-A2)の化合物、式(I-2-A3)の化合物、式(I-B1)の化合物、式(I-1-B1)の化合物、式(I-2-B1)の化合物、式(I-B2)の化合物、式(I-B3)の化合物、式(I-2-B2)の化合物、式(I-2-B3)の化合物)、式(II)の化合物、式(I-A)の化合物、式(I-B)の化合物、式(I-1-A)の化合物、式(I-1-B)の化合物、式(I-2-A)の化合物、式(I-2-B)の化合物、式(I-Baの化合物)、又はそのプロドラッグ、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、同位体誘導体、又は薬学的に許容される塩の投与は、純粋な形態又は適切な医薬組成物の形態、類似医薬物の使用方法によって任意の許容される形態で行うことができる。本発明の医薬組成物は、本発明の化合物を適切な薬学的に許容される賦形剤と組み合わせることによって調製することができる。本発明の薬学組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、軟膏剤、乳剤、懸濁剤、液剤、坐剤、注射剤、吸入剤、ゲル剤、マイクロボール、エアゾール剤などのような固形、半固形、液状又は気体状の製剤に剤形化され得る。一般に、前記医薬組成物は、製剤分野で通常の賦形剤を用いて通常の製造方法により製造することができる。
本発明の別の態様は、SHP2活性によって媒介される疾患、障害および状態の予防及び/又は治療のための医薬品の製造における本発明の化合物(式(I)の化合物、式(I-1)の化合物、式(I-1-1)の化合物、式(I-2)の化合物、式(I-A1)の化合物、式(I-1-A1)の化合物、式(I-2-A1)の化合物、式(I-A2)の化合物、式(I-A3)の化合物、式(I-2-A2)の化合物、式(I-2-A3)の化合物、式(I-B1)の化合物、式(I-1-B1)の化合物、式(I-2-B1)の化合物、式(I-B2)の化合物、式(I-B3)の化合物、式(I-2-B2)の化合物、式(I-2-B3)の化合物)、式(II)の化合物、式(I-A)の化合物、式(I-B)の化合物、式(I-1-A)の化合物、式(I-1-B)の化合物、式(I-2-A)の化合物、式(I-2-B)の化合物、式(I-Ba)の化合物)、又はそのプロドラッグ、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、同位体誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、或いは本発明の医薬組成物の使用が提供される。
さらに、本発明にかかる使用において、疾患、障害および状態は腫瘍、癌転移、心血管疾患、免疫障害又は視覚障害である。
さらに、本発明にかかる使用において、前記腫瘍は固形腫瘍および血液腫瘍を含む。
さらに、本発明にかかる使用において、固形腫瘍は肺癌を含み、血液腫瘍は白血病、好ましくは急性骨髄性白血病を含む。癌は、当該技術分野の特定の文脈において、悪性腫瘍とも称され得る。
さらに別の態様では、本発明は、SHP2活性によって媒介される疾患、障害および状態の予防及び/又は治療のための方法を提供し、本方法は、本発明の化合物(式(I)の化合物、式(I-1)の化合物、式(I-1-1)の化合物、式(I-2)の化合物、式(I-A1)の化合物、式(I-1-A1)の化合物、式(I-2-A1)の化合物、式(I-A2)の化合物、式(I-A3)の化合物、式(I-2-A2)の化合物、式(I-2-A3)の化合物、式(I-B1)の化合物、式(I-1-B1)の化合物、式(I-2-B1)の化合物、式(I-B2)の化合物、式(I-B3)の化合物、式(I-2-B2)の化合物、式(I-2-B3)の化合物、式(I-A)の化合物、式(I-B)の化合物、式(I-1-A)の化合物、式(I-1-B)の化合物、式(I-2-A)の化合物、式(I-2-B)の化合物、式(I-Ba)の化合物)、式(II)の化合物)、又はその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容される塩、又は本発明の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含み；好ましくは、前記疾患、障害、および状態は、腫瘍、癌転移、心血管疾患、免疫障害、又は視覚障害であり；より好ましくは、前記腫瘍は、固形腫瘍および血液腫瘍を含み；より好ましくは、固形腫瘍は肺癌を含み、血液腫瘍は白血病、好ましくは急性骨髄性白血病を含む。
別の態様では、本発明は、SHP2活性によって媒介される疾患、障害、および状態の予防及び/又は治療のための本発明に記載の化合物(式(I)の化合物、式(I-1)の化合物、式(I-1-1)の化合物、式(I-2)の化合物、式(I-A1)の化合物、式(I-1-A1)の化合物、式(I-2-A1)の化合物、式(I-A2)の化合物、式(I-A3)の化合物、式(I-2-A2)の化合物、式(I-2-A3)の化合物、式(I-B1)の化合物、式(I-1-B1)の化合物、式(I-2-B1)の化合物、式(I-B2)の化合物、式(I-B3)の化合物、式(I-2-B2)の化合物、式(I-2-B3)の化合物)、式(II)の化合物、式(I-A)の化合物、式(I-B)の化合物、式(I-1-A)の化合物、式(I-1-B)の化合物、式(I-2-A)の化合物、式(I-2-B)の化合物、式(I-Ba)の化合物)、又はそのプロドラッグ、立体異性体、溶媒和物、同位体誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、又は本発明の医薬組成物を提供し；好ましくは、前記疾患、障害、および状態は、腫瘍、癌転移、心血管疾患、免疫障害、又は視覚障害であり；より好ましくは、前記腫瘍は、固形腫瘍および血液腫瘍を含み；より好ましくは、固形腫瘍は肺癌を含み、血液腫瘍は白血病、好ましくは急性骨髄性白血病を含む。
さらに、本発明の前記使用と方法において、本発明の化合物(式(I)の化合物、式(I-1)の化合物、式(I-1-1)の化合物、式(I-2)の化合物、式(I-A1)の化合物、式(I-1-A1)の化合物、式(I-2-A1)の化合物、式(I-A2)の化合物、式(I-A3)の化合物、式(I-2-A2)の化合物、式(I-2-A3)の化合物、式(I-B1)の化合物、式(I-1-B1)の化合物、式(I-2-B1)の化合物、式(I-B2)の化合物、式(I-B3)の化合物、式(I-2-B2)の化合物、式(I-2-B3)の化合物)、式(II)の化合物、式(I-A)の化合物、式(I-B)の化合物、式(I-1-A)の化合物、式(I-1-B)の化合物、式(I-2-A)の化合物、式(I-2-B)の化合物、式(I-Ba)の化合物)、又はそのプロドラッグ、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、同位体誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、又は本発明の医薬組成物と、別の一つ、二つ又はそれ以上の腫瘍阻害活性を有する化合物とを組み合わせ、使用する。
さらに別の態様では、本発明は、SHP2活性を阻害するための、本明細書に記載の化合物(式(I)の化合物、式(I-1)の化合物、式(I-1-1)の化合物、式(I-2)の化合物、式(I-A1)の化合物、式(I-1-A1)の化合物、式(I-2-A1)の化合物、式(I-A2)の化合物、式(I-A3)の化合物、式(I-2-A2)の化合物、式(I-2-A3)の化合物、式(I-B1)の化合物、式(I-1-B1)の化合物、式(I-2-B1)の化合物、式(I-B2)の化合物、式(I-B3)の化合物、式(I-2-B2)の化合物、式(I-2-B3)の化合物)、式(II)の化合物、式(I-A)の化合物、式(I-B)の化合物、式(I-1-A)の化合物、式(I-1-B)の化合物、式(I-2-A)の化合物、式(I-2-B)の化合物、式(I-Ba)の化合物)、又はそのプロドラッグ、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、同位体誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、又は本発明の医薬組成物を提供する。
定義
用語「任意」また「任意に」は後記の事項又は状況によって可能であるが必ずしも現れるわけではなく、かつ当該記述はそれに記載される事項又は状況が生じる場合によってその事項又は状況が乗じない場合を含むことを意味する。
特に定義される場合を除き、「任意置換」又は「任意に置換」とは、基が非置換であっても置換されてもよく、ここで、置換基は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ基、ニトロ、メルカプト、シアノ、アジド、オキソ、カルボキシ、-C(O)C1-6アルキル、-C(O)O-C1-6アルキル、-OC(O)-C1-6アルキル、NH(C1-6アルキル)、-N(C1-6アルキル)(C1-6アルキル)、-C(O)NH-C1-6アルキル、-NHC(O)-C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキルスルホニル、3~10員のヘテロシクロアルキル、C6-14アリール、及び5~12員のヘテロアリール基から選択された1つ以上であり；前記C2-6アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキルスルホニル、3~10員のヘテロシクロアルキル、C6-14アリール、又は5~12員のヘテロアリール環基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ基、シアノ、C1-6アルキル、及びC-6アルコキシから選択される1つ以上で任意に置換される。
用語「オキソ」は、同一置換位置の2つの水素原子が同一の酸素原子と置換され二重結合を形成すること、すなわち=Oを意味する。
用語「アルキル」は、特に他の定義がない限り、一価の飽和脂肪族炭化水素基で、1~20個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖基を指し、好ましくは1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10個の炭素原子(即ちC1-10アルキル基)、より好ましくは1~8個の炭素原子(C1-8アルキル基)を含み、更に好ましくは1~6個の炭素原子(即ちC1-6アルキル基)を含み、例えば「C1-6アルキル基」は、当該基がアルキル基であり、且つ炭素鎖上の炭素原子の数が1~6の間(具体的には1個、2個、3個、4個、5個又は6個)であることを指す。例には、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、tert-ブチル基、sec-ブチル基、n-ペンチル基、ネオペンチル基、1,1-ジメチルプロピル基、1,2-ジメチルプロピル基、2,2-ジメチルプロピル基、1-エチルプロピル基、2-メチルブチル基、3-メチルブチル基、n-ヘキシル基、n-ヘプチル基、n-オクチル基などが含まれるが、これらに限定されない。
用語「アルケニル」は、特に他の定義がない限り、炭素原子および水素原子からなる直鎖又は分枝鎖の、少なくとも1個の二重結合を有する不飽和脂肪族炭化水素基を意味する。アルケニル基は、2~20個の炭素原子、好ましくは2、3、4、5、6、7、8、9、又は10個の炭素原子(すなわちC2-10アルケニル基)、さらに好ましくは2~8個の炭素原子(C2-8アルケニル基)、より好ましくは2~6個の炭素原子(すなわちC2-6アルケニル基)、2~5個の炭素原子(すなわちC2-5アルケニル基)、2~4個の炭素原子(すなわちC2-4アルケニル基)、2~3個の炭素原子(すなわちC2-3アルケニル基)、2個の炭素原子(すなわちC2アルケニル基)を含んでもよく、例えば、「C2-6アルケニル基」は、当該基がアルケニル基であり、炭素鎖上の炭素原子の数が2~6個(具体的には2、3、4、5、又は6個)であることを意味する。アルケニルの非限定的な例には、ビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-ブテニル、イソブテニル、および1,3-ブタジエニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「アルキニル」は、特に他の定義がない限り、炭素原子および水素原子からなる直鎖又は分岐鎖の、少なくとも1つの三重結合を有する不飽和脂肪族炭化水素基を意味する。アルキニル基は、2~20個の炭素原子、好ましくは2、3、4、5、6、7、8、9、又は10個の炭素原子(すなわちC2-10 アルキニル)、さらに好ましくは2~8個の炭素原子(C2-8 アルキニル)、より好ましくは2~6個の炭素原子(すなわちC2-6 アルキニル)、2~5個の炭素原子(すなわちC2-5 アルキニル)、2~4個の炭素原子(すなわちC2-4 アルキニル)、2~3個の炭素原子(すなわちC2-3 アルキニル)、2個の炭素原子(すなわちC2 アルキニル)を含んでもよく、例えば、「C2-6 アルキニル」は、当該基がアルキニルであり、炭素鎖上の炭素の数が2~6個(具体的には2、3、4、5、又は6個)であることを意味する。アルキニルの非限定的な例には、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、及び1-ブチニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「シクロアルキル」、「カルボシクリル」又は「炭素環式」は、特に他の定義がない限り、特定の炭素原子数を有する単環式飽和脂肪族炭化水素基を指し、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13又は14個の炭素原子(即ちC3-14シクロアルキル)、好ましくは3~12個の炭素原子(すなわちC3-12シクロアルキル)、より好ましくは3~10個の炭素原子(C3-10シクロアルキル)、さらに好ましくは3~7個の炭素原子(C3-7シクロアルキル)、4~6個の炭素原子(C4-6シクロアルキル)、5~6個の炭素原子(C5-6シクロアルキル)を含む。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロプロピル、2-エチル-シクロペンチル、ジメチルシクロブチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。本発明のいくつかの実施形態では、「シクロアルキル」は、炭素原子及び水素原子からなる特定の炭素原子数を有する単環式飽和脂肪族炭化水素基を指す。本発明のいくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、好ましくは、3~4個の炭素原子(C3-4シクロアルキル)、3~5個の炭素原子(C3-5シクロアルキル)、又は4~5個の炭素原子(C4-5シクロアルキル)をさらに含む。
用語「アルコキシ」は、特に他の定義がない限り、-O-アルキル基を指し、前記アルキル基は上記で定義された通りであり、即ち1~20個の炭素原子を含み、好ましくは、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10個の炭素原子、好ましくは1~8個の炭素原子、より好ましくは1~6個(具体的には1個、2個、3個、4個、5個又は6個)の炭素原子を含む。代表的な例には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、1-メチルプロポキシ基、2-メチルプロポキシ基、tert-ブトキシ基、ペンチルオキシ基、1-メチルブトキシ基、2-メチルブトキシ基、3-メチルブトキシ基、1,1-ジメチルプロポキシ基、1,2-ジメチルプロポキシ基、2,2-ジメチルプロポキシ基、1-エチルプロポキシ基などが含まれるが、これらに限定されない。
特に他の定義がない限り、用語「カルボキシル」は、-COOH基を指す。用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、F、Cl、Br、Iを指す。用語「ハロアルキル」は、上記で定義されたアルキル基中の1個、2個もしくはそれ以上の水素原子又は全ての水素原子がハロゲンで置換されていることを意味する。ハロアルキル基の代表例としてはCCl3、CF3、CHCl2、CH2Cl、CH2Br、CH2I、CH2CF3、CF2CF3等が挙げられる。
用語「ヘテロシクリル」又は「複素環」は、特に他の定義がない限り、環炭素原子及び1~ 4個の環ヘテロ原子を有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式又は多環式の非芳香族置換基を指し、3~ 20個の環原子を含み、1、2、3個又はそれ以上の環原子がN、O及びSから選択され、残りの環原子がCである。好ましくは、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13又は14個の環原子(すなわち、3~ 14員のヘテロシクリル)を含み、好ましくは、3~12個の環原子(3~12員のヘテロシクリル)を含み、さらに好ましくは、3~ 10個の環原子(3~ 10員のヘテロシクリル)、又は3~8個の環原子(3~8員のヘテロシクリル)、又は3~6個の環原子(3~6員のヘテロシクリル)、又は4~6個の環原子(4~6員のヘテロシクリル)、又は5~6個の環原子(5~6員のヘテロシクリル)を含む。ヘテロ原子は1~ 4個が好ましく、1~3個(すなわち1個、2個又は3個)がより好ましい。単環の複素環基としては、オキシラニル基、ピロリジニル基、N-メチルピロリジニル基、ピラゾリジニル基、イミダゾリジニル基、テトラヒドロフラニル基、ジヒドロピロリル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ピラニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、テトラヒドロチオフェニル基等が挙げられる。多環式ヘテロ環基には、スピロ環、縮合環、及び架橋環のヘテロ環基を含む。「ヘテロシクリル」は、単環式(「単環式ヘテロシクリル」)又は縮合(「縮合ヘテロシクリル」又は「ヘテロ縮合環」)又は架橋(「ヘテロ架橋環式」又は「架橋環式ヘテロシクリル」)又はスピロ縮合(「ヘテロスピロ環式」又は「スピロ環式ヘテロシクリル」)環系であり、例えばある二環式系(「二環式ヘテロシクリル」)は、飽和であってもよく、又は部分的に不飽和であってもよい。ヘテロシクリル二環系は、1つ又は2つの環中に1つ又は複数のヘテロ原子を含み得る。「ヘテロシクリル」はまた、上記で定義されたヘテロシクリル環を1つ以上のカルボシクリル基と縮合させた環系を含み、ここで結合点はカルボシクリル環上もしくはヘテロシクリル環上にあり、又は「ヘテロシクリル」はまた、上記で定義されたヘテロシクリル環が1つ以上のアリールもしくはヘテロアリール基と縮合させた環系、又は上記で定義されたシクロアルキル環を1つ以上のヘテロアリール基と縮合させた環系を含み、ここで結合点はヘテロシクリル環上もしくはシクロアルキル環上にあり、そのような場合、ヘテロシクリル環系の員の数は縮合環系の原子数である。ある態様において、ヘテロシクリルの各例は独立して、任意に置換され、例えば、非置換(1つの「非置換ヘテロシクリル」)又は1つ以上の置換基で置換された(1つの「置換ヘテロシクリル」)である。1個のヘテロ原子を含有する例示の3員のヘテロシクリル基としては、アジリジニル、オキセタニル(oxiranyl)、およびチオオキセタニル(thiorenyl)が挙げられるが、これらに限定されない。1個のヘテロ原子を含有する例示の4員のヘテロシクリル基としては、アゼチジニル、オキセタニル、およびチオオキセタニルが挙げられるが、これらに限定されない。1個のヘテロ原子を含む例示の5員のヘテロシクリル基としては、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、およびピロリル-2，5-ジオンが挙げられるが、これらに限定されない。2個のヘテロ原子を含有する例示の5員のヘテロシクリル基としては、ジオキソラニル、オキサチアニル、ジチオラニル、およびオキサゾリジン-2-オンが挙げられるが、これらに限定されない。3個のヘテロ原子を含有する例示の5員のヘテロシクリル基としては、トリアゾリニル、オキサジアゾリジニル、及びチアジアゾリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。1個のヘテロ原子を含有する例示の6員のヘテロシクリル基としては、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、及びチアニル(thianyl)が挙げられるが、これらに限定されない。2個のヘテロ原子を含有する例示の6員のヘテロシクリル基としては、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアヘテロシクリル、およびジオキサニルが挙げられるが、これらに限定されない。3個のヘテロ原子を含有する例示の6員のヘテロシクリル基としては、トリアザビシクロアルキル、オキサジアジンアルキル、チアジアジンアルキル、オキサチアジニル、及びジオキサザビシクロアルキル（dioxazinanyl）が挙げられるが、これらに限定されない。1個のヘテロ原子を含有する例示の7員のヘテロシクリル基としては、アゼパニル、オキセパニル、及びチオシクロヘプパニルが挙げられるが、これらに限定されない。1個のヘテロ原子を含有する例示の8員のヘテロシクリル基としては、アザシクロオクチル、オキサシクロオクチル、及びチアシクロオクチルが挙げられるが、これらに限定されない。1つのC6アリール環に縮合した例示の5員のヘテロシクリル基(本明細書では5,6-二環式複素環とも呼ばれる)としては、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリノン基などが挙げられが、これらに限定されない。1つのアリール環に縮合した例示の6員のヘテロシクリル基(本明細書では6，6-二環式複素環とも呼ばれる)としては、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロシクロアルキル」は、特に他の定義がない限り、上記で定義されている単環式の飽和「ヘテロシクリル」又は「複素環」を意味し、その環原子は、上記で定義されている通りであり、すなわち、3~20個の環原子(「3~20員のヘテロシクロアルキル」)を含み、ヘテロ原子の数は、1~4 (1、2、3又は4)、好ましくは1~3 (1、2又は3)であり、ここで、ヘテロ原子はそれぞれ独立して、N、O及びSから選択される。3、4、5、6、7、8、9、10、11又は12個の環原子(「3~ 12員のヘテロシクロアルキル」)を含むことが好ましく、3~10個の環原子(「3~10員のヘテロシクロアルキル」)を含むことがさらに好ましく、3~8個の環原子(「3~8員のヘテロシクロアルキル」)を含むことがさらにより好ましく、4~7個の環原子(「4~7員のヘテロシクロアルキル」)を含むことがさらにより好ましく、5 ~10個の環原子(「5 ~10員のヘテロシクロアルキル」)を含むことがさらにより好ましく、5~6個の環原子(「5~6員のヘテロシクロアルキル」)を含むことがさらにより好ましい。ある態様において、ヘテロシクロアルキルの各例は独立して、任意に置換されてもよく、例えば、非置換(非置換ヘテロシクロアルキル)又は1個もしくは複数の置換基で置換された(置換のヘテロシクロアルキル)である。上記の「ヘテロシクリル」又は「複素環」において、部分的に例示的な「ヘテロシクロアルキル」が挙げられ、そして、アジリジニル、オキセタニル、チイラニル基、アゼチジニル基、オキセタニル基、チエタニル基、テトラヒドロフラニル、オキサラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキサチオラニル、オキサゾリジニル、ジオキサニル、ジチアニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル等が挙げられる。
用語「アリール」又は「アリール環」は、特に他の定義がない限り、6~16個の炭素原子、又は6~14個の炭素原子、又は6~12個の炭素原子、又は6~10個の炭素原子、好ましくは6~10個の炭素原子を含む、単環式、二環式又は三環式芳香族炭素環系を指す。用語「アリール基」は、用語「芳香環」と交換可能に使用される。アリール基の例には、フェニル基、ナフチル基、アントラセニル基、フェナントリル基又はピレニル基などが含まれてもよいが、これらに限定されない。多環式アリール基には、縮合環及び架橋環のアリール基が含まれ、縮合環及び架橋環の定義については、多環式ヘテロ環基と類似している。
用語「ヘテロアリール」又は「ヘテロアリール環基」は、特に他の定義がない限り、5、6、7、8、9、10、11、12、13、又は14員の構造、又は好ましくは5~10員の構造、又は好ましくは5~8員の構造、より好ましくは5~6員の構造を含有する芳香族単環式又は多環式環系を表し、1、2、3個以上の環原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素であり、ヘテロ原子は独立して、O、N及びSから選択され、ヘテロ原子の数は、好ましくは1、2又は3個である。ヘテロアリールの例としては、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フタラジン、トリアジニル、フタラジニル、キノリニル、イソキノリニル、プテリジン、プリニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾピリジル、ベンゾピリミジン、ベンゾピラジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフタラジニル、ピロロ[2,3-b]ピリジル、イミダゾ[1,2-a]ピリジル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジル、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン、イミダゾ[1,2-b]ピリダジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジニル、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジニル、[1,2,4]トリアゾール[1,5-a]ピリジルなどが含まれるが、これらに限定されないなどが挙げられる。多環式ヘテロアリール基には、縮合環及び架橋環ヘテロアリール基が含まれ、縮合環及び架橋環の定義については、多環式ヘテロ環基と類似している。
置換基が環上の1以上の原子に結合している場合、その置換基はその環上の任意の原子(ヘテロ原子を含む、例えばNH)に結合していてもよく、例えば
は結合部位がベンゼン環又はピリジン環上の任意の位置であってもよく、或いはベンゼン環又はテトラヒドロフラン環上の任意の位置であってもよいことを示す。
特に他の定義がない限り、用語「薬学的に許容される塩」又は「薬用塩」は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴うことなく、合理的な医学的判断の範囲内で哺乳動物、特にヒトの組織との接触に適用され、合理的な利益/リスクに応じる塩を指し、例えば、アミン、カルボン酸および他種の化合物の医学的に許容される塩は、当業者にとっては周知である。前記塩は、本発明の化合物の最終的な分離および精製中にin-situ調製することができ、又は単独で遊離塩基、又は遊離酸を適切な試薬と反応させることによって調製することができる。本発明の薬学的に許容される塩は、本発明の化合物と、当業者に周知の無機又は有機酸および無機又は有機塩基との反応からそれぞれ得られる、本発明の化合物の酸付加又は塩基付加塩を含む。
特に他の定義がない限り、用語「同位体誘導体」は、本出願の化合物が、自然界に存在する最も豊富な原子とは異なる原子量又は質量数を有する1つ又は複数の原子を含む、同位体追跡又は濃縮された形態で存在し得ることを意味する。同位体は、放射性又は非放射性の同位体であってよい。同位体標識として一般的に使用される同位体は、水素同位体である2Hと3H、炭素同位体である11C、13Cと13C、塩素同位体である35Clと37Cl、フッ素同位体である18F、ヨウ素同位体である123Iと125I、窒素同位体である13Nと15N、酸素同位体である15O、17Oと18O、及び硫黄同位体35Sである。これらの同位体標識化合物は、組織中の薬学的分子の分布を研究するために使用することができる。特に2Hと炭素13Cは、標識が容易で検出が容易なため、広く使用されている。重水素(2H)のような重同位体の置換は、代謝の安定性を高め、半減期を延長して用量を減らす目的を達成し、治療効果の優位性を提供することができる。一般的に、同位体標識化合物は、標識された出発体から、既知の合成技術により、非同位体標識化合物の合成と同様に合成してなる。
特に他の定義がない限り、用語「溶媒和物」は、本発明の化合物と1つ又は複数の溶媒分子(有機か無機かを問わず)との物理的会合を指す。該物理的会合は、水素結合を含む。場合によっては、例えば、1つ又は複数の溶媒分子が結晶性固体の格子に組み込まれると、溶媒和物を分離することができる。溶媒和物中の溶媒分子は、規則的に配列及び/又は無秩序に配列して存在することができる。溶媒和物は、化学量論的、又は非化学量論的な溶媒分子を含むことができる。「溶媒和物」は、溶液相と分離可能な溶媒和物を含む。例示的な溶媒和物としては、水和物、エタノール和物、メタノール和物及びイソプロパノール和物が挙げられるが、これらに限定されない。溶媒化の方法は当分野で公知である。
特に他の定義がない限り、用語「立体異性体」は、同一の化学構造を持つが、空間的な原子又は基の配列に関して異なる化合物を指す。立体異性体は、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、配座異性体(回転異性体)、幾何(シス/トランス)異性体、アトロプ異性体等を含む。得られた任意の立体異性体の混合物は、例えば、クロマトグラフィー及び/又は分別結晶法によって、成分の物理化学性質上の違いに基づいて、ニート又は実質的にニートな幾何異性体、エナンチオマー及びジアステレオマーに分離されてもよい。
特に他の定義がない限り、用語「互変異性体」は、低エネルギー障壁を介して相互変換可能な、異なるエネルギーの構造異性体を指す。互変異性が可能な場合(例えば、溶液の中にある場合)に、互変異性体の化学平衡を達成することができる。例えば、プロトン互変異性体(プロトトロピック互変異性体とも呼ばれる)は、ケトエノール異性化及びイミンエナミン異性化のような、プロトン移動による相互変換を含む。原子価互変異性体は、いくつかの結合電子の再編成による相互変換を含む。
特に他の定義がない限り、本発明に示される構造は、構造のすべての異性体(例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何学的(又は立体配座))形態、例えば、不斉中心ごとのRおよびS配置、(Z)および(E)二重結合異性体、ならびに(Z)および(E)配座異性体を含むことを意味する。したがって、個々の立体化学異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又は幾何異性体(もしくは配座異性体)の混合物は、本発明に開示される範囲内である。
特に他の定義がない限り、用語「プロドラッグ」は、インビボで親薬物に変換される薬物を指す。プロドラッグは多くの場合、望ましくない物理的又は生物学的特性を改善するという点で有用である。物理的特性は通常、溶解性（脂質や水への溶解性の過不足）や安定性に関連するものであり、一方、問題となる生物学的特性には、代謝が速すぎるものや生物学的利用能が低いものが含まれるが、それら自体が物理化学的特性に関連している場合もある。例えば、親薬物はそうではないのに対し、プロドラッグを経口投与によって生体に利用可能にすることができる。プロドラッグは、医薬組成物において親薬物より高い溶解度を有することができる。プロドラッグの一例として、細胞膜での移動を容易にするためエステル(「プロドラッグ」)として投与される任意の本発明の化合物であってもよいが、これに限定されない。ただし、水溶性は移動性に有害であるが、細胞内に入ると水溶性が有益となり、その後代謝されてカルボン酸、すなわち活性体に加水分解される。プロドラッグの別の一例としては、酸基と結合した短いペプチド(ポリアミノ酸)が挙げられる。当該ペプチドは、活性部分を発現するように代謝される。
特に他の定義がない限り、用語「治療」は、患者における疾患、障害、及び状態の任意の治療を包含し、それは、(a)疾患、障害、及び状態の症状を阻害する、すなわち、その進行を妨げること、又は(b)疾患、障害、及び状態の症状を軽減する、すなわち、疾患又は症状の退縮をもたらすこと、又は(C)疾患、障害、及び状態、又は疾患に関連する1つ以上の症状を寛解又は解消することを含む。
特に他の定義がない限り、用語「治療有効量」は、(i)特定の疾患、障害、又は状態を治療すること、(ii)特定の疾患、障害、又は状態の一つ以上の症状を軽減、寛解、又は解消すること、又は(iii)本明細書に記載の特定の疾患、障害、又は状態の一つ以上の症状の発症を遅延させる本発明の化合物の量を意味する。「治療有効量」を構成する本発明の化合物の量は、化合物、疾患状態およびその重症度、投与様式、ならびに治療される哺乳動物の年齢に応じて変わるが、当業者は、それらの知識および本開示から、日常的に決定することができる。
特に他の定義がない限り、用語「薬学的に許容される賦形剤」は、生物(例えば、ヒト)に対する明らかな刺激作用がなく、かつ当該活性化合物の生物学的活性及び性能を損なうことのないそれらの賦形剤を指す。適切な賦形剤は、当業者によく知られているものであり、例えば炭水化物、ワックス、水溶性及び/又は水膨潤性ポリマー、親水性又は疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水などである。「薬学的に許容される賦形剤」は、有効成分の投与を容易にする、有効成分と共に投与される不活性物質をも指し得、これには、ヒト又は動物(例えば、家畜)に対する、米国食品医薬品局によって許容される任意の流動促進剤、甘味剤、希釈剤、保存剤、染料/着色剤、香味剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、崩壊剤、懸濁化剤、安定化剤、等張化剤、溶媒又は乳化剤などの賦形剤が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の有利な効果は：
本発明は、腫瘍、癌、癌転移、心臓血管疾患、免疫障害又は視覚障害の治療のための新規な方向を提供する新規な構造の化合物を設計している。本発明の化合物は：(1)SHP2キナーゼへの阻害が強いこと；(2)暴露量が高く、吸収が良好であること；(3)hERGチャネルに対する顕著な阻害がなく、心臓毒性が低いこと；(4)耐性が良く、薬物安全性が高いこと；および(5)in vivoでの腫瘍阻害率が高いこと、のうちの1つ又は複数の利点を有する。さらに、本発明はまた、プロセスが簡単で、操作が容易であり、工業的規模での生産および適用に有利である、特定の合成方法を研究した。
発明を実施するための形態
以下、本発明の態様を具体的な実施例と共に説明する。これらの実施例は、本発明を例示するためのものに過ぎず、本発明の記載の態様の範囲を限定するためのものではないことを理解すべきである。実施例に具体的な条件を記載していない実験方法は、通常の条件、或いは製造メーカーの提案する条件で実施される。特に他の定義がない限り、本発明で使用される全ての専門用語及び科学用語は、当業者によく知られた意味と同一である。その他、記載されたものと類似又は均等な任意の方法および材料が、本発明の方法に適用され得る。本発明の好適な実施形態及び材料は、例示的なものにすぎない。
製造例、実施例、および本明細書の他の箇所で使用される略語は以下の通りである。
中間体製造例1:1-(5-アミノ-3-クロロピラジン-2-イル)エタノン(中間体1)
2-アミノ-5-ブロモ-6-クロロピラジン(20.0g、96.67mmol、1.0eqv)の1,4-ジオキサン(240mL)溶液に、トリブチル(1-エトキシビニル)スズ(52.36g、144.98mmol、1.5eqv)、CuI (1.84g、9.667mmol、0.1eqv)およびPd(Ph3P)2Cl2 (6.78g、9.667mmol、0.1eqv)を添加し、窒素保護し、100℃で一晩中反応させた。室温まで降温し、反応液にシリカゲルを添加し、減圧下に濃縮乾固してカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：EA =10:1~5:1)で精製し、1-(5-アミノ-3-クロロピラジン-2-イル)エタノン(5.1g，収率31%)を得た。(ES、M/z)：171.97[ M + H ] + 。
中間体製造例2：メチル3-クロロ-5-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)ピラジン-2-カルボキシレート(中間体2)
窒素保護下、DMSO (40 mL)中のメチル3,5-ジクロロピラジン-2-カルボキシラート (3.8g、18.36 mmol、1 eqv)、2,4-ジメトキシベンジルアミン(3.07g、18.36 mmol、1 eqv)に、CsF (8.36g、55.07 mmol、3 eqv)を添加し、次いで75℃に加温し、3時間反応させ、室温に冷却し、反応溶液を水(200mL)及びEA (100mL)に注ぎ、分液し、水相をEA (2 ×50 mL)で抽出し、有機相を合わせた。有機相をブライン(100mL)で洗浄し、減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：EA =10:1~1:1)で精製して、メチル3-クロロ-5-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)ピラジン-2-カルボキシレート(4g、収率54.06%)を得た。(ES, m/z): 338.1 [M+H] +；1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ ppm 7.82 (s, 1H) 7.23 (d, J=8.4 Hz, 1H) 6.41-6.51 (m, 2H) 5.66 (br s, 1H) 4.55 (d, J=5.6 Hz, 2H) 3.94 (s, 3H) 3.85 (s, 3H) 3.81 (s, 3H)。
中間体製造例3:2-クロロ-3-(オキサゾール-2-イル)ベンゼンチオール(中間体3)
工程a：2-クロロ-3-フルオロアニリン(5.00 g、33.663 mmol、1eqv)、tert-ブチルメルカプタン(3.64 g、40.396 mmol、1.2eqv), Cs2CO3 (32.90 g、100.989 mmol、3eqv) のDMF (50 ml) 溶液を130℃で24時間反応させ、反応液を室温まで冷却した。水(300 ml)に注ぎ、EA(2×300 ml)で抽出し、有機相を合わせ、有機相をブライン(2×500 ml)で洗浄し、減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:EA=100:1~20:1)で精製し、3-(tert-ブチルスルファニル))-2-クロロアニリン(7.0 g, 94.46%収率)を得た。(ES, m/z): 216 [M+H]+。
工程b：3-(tert-ブチルスルファニル)-2-クロロアニリン(7.0g、32.55mmol、1eqv)の濃塩酸(15mL)液を-10~-5℃に降温し、亜硝酸ナトリウム(3.369g、48.83mmol、1.5eqv)の水(105mL)溶液を滴下し、滴下終了後30分間保温し、同温でヨウ化カリウム(6.484g、39.06mmol、1.2eqv)の水(65mL)溶液を滴下し、滴下終了後20分間保温し、反応液に酢酸エチル(100mL)及び飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(100mL)を添加し、10分間撹拌し、10分間分液し、水相をEA (2×50mL)で抽出し、有機相を合わせ、ブライン(100mL)で有機相を洗浄し、減圧で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン)で精製して、tert-ブチル(2-クロロ-3-ヨードフェニル)スルファン(6.52g、収率61.45%)を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.99 (dd, J= 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.68 (dd, J= 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.10 (t,J= 7.8 Hz, 1H), 1.29 (s, 9H)。
工程c：tert-ブチル(2-クロロ-3-ヨードフェニル)スルファン(6.5g、19.94mmol、1eqv)、オキサゾール(2.75g、39.88mmol、2eqv)、tert-ブチルリチウム(1.92g、23.93mmol、1.2eqv)、CuI (380mg、1.994mmol、0.1eqv)のDMF (50mL)溶液を、窒素保護下で140℃で2時間反応させ、TLCで反応の完了をモニタリングし、室温に冷却し、反応液を水(300mL)に注ぎ、EA (2 ×150 mL)で抽出し、有機相を合わせ、ブライン(2 ×100 mL)で有機相を洗浄し、減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：EA =25:1~10:1)で精製して、2-(3-(tert-ブチルスルファニル)-2-クロロフェニル)オキサゾール(3.12g、収率58.58%)を得た。(ES, m/z): 267.93 [M+H]+。1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.91 (dd, J= 7.8, 1.7Hz, 1H), 7.80 (d,J= 0.7 Hz, 1H), 7.78 (dd, J= 7.7, 1.7Hz, 1H), 7.36-7.31(m, 2H),1.37 (s, 9H)。
工程d：2-(3-(tert-ブチルスルファニル)-2-クロロフェニル)オキサゾール(3.12g、11.68mmol、1eqv)のトルエン(60mL)溶液に、三塩化アルミニウム(6.23g、46.72mmol、4eqv)を0℃で加え、室温で一晩中反応させ、0℃に冷却し、水(60mL)を滴下し、30分間撹拌し、分液し、水相をトルエン(30mL)で抽出し、有機相を合わせ、減圧で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：EA =20:1~5:1)で精製して、2-クロロ-3-(オキサゾール-2-イル)チオフェノール(1.726g、収率70%)を得た。(ES, m/z): 211.89 [M+H]+。
中間体製造例4~5：
中間体4~5の合成を中間体製造例3の手順および以下の対応する出発物質を使用し、行った：
中間体製造例6:2-クロロ-3-(ピラジン-2-イル)ベンゼンチオール(中間体6)
工程a：tert-ブチル(2-クロロ-3-ヨードフェニル)スルファン(3.26g、10mmol、1eqv)、ピラジン-2-ボロン酸(1.49g、12mmol、1.2 eqv)、K2CO3 (4.14g、30mmol、3 eqv)、およびPd(dppf)Cl2 (731.7mg、1mmol、0.1 eqv)の1,4-ジオキサン(80mL)および水(20mL)溶液を、窒素保護下で、100℃で一晩中反応させ、反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：EA =50:1~25:1)で精製して、2-(3-(tert-ブチルスルファニル)-2-クロロフェニル)ピラジン(1.21g、収率43.5%)を得た。(ES, m/z): 279.00 [M+H]+。
工程b： 2-(3-(tert-ブチルスルファニル)-2-クロロフェニル)ピラジン(1.21 g、4.35 mmol、1eqv)のトルエン(60 ml)溶液に、三塩化アルミニウム(2.32 g、17.4 mmol、4eqv)を少しずつ加え、室温で一晩中反応させた後、温度を0℃に下げ、水(60 ml)を30分間攪拌しながら滴下して加え、分液し、水相を30 mlのトルエンで抽出し、有機相を合わせた。減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:EA=20:1~5:1)で精製し、2-クロロ-3-(ピラジン-2-イル)ベンゼンチオール(726 mg, 収率75.2%)を得た。(ES, m/z): 222.89 [M+H]+。
中間体製造例7~9
中間体7~9の合成を中間体製造例6の手順および以下の対応する出発物質を使用し行った：
中間体製造例10:3-クロロ-2-(ピラジン-2-イル)ピリジン-4-チオール(中間体10)
工程a：窒素保護下、2,3-ジクロロ-4-ヨードピリジン(2.00g、7.33 mmol、1.00 eqv)、2-エチル-ヘキシル-3-メルカプトプロピオネート(2.07g、9.51mmol、1.3 eqv)、DIPEA (2.862g、21.99 mmol、3.00eqv)、Pd2(dba)3 (1.342g、1.466 mmol、0.2 eqv)およびXantPhos (1.696g、2.932mmol、0.4eqv)の1,4-ジオキサン(50mL)溶液を96℃で8時間撹拌し、室温に降温し、反応液を珪藻土で吸引ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：EA =20:1)で精製して、2-エチル-ヘキシル-3-(2-(2,3-ジクロロピリジン-4-イル)スルファニル)プロピオネート(2.076g、収率78%)を得た。(ES、M/z)：364.06 [ M + H ] + 。
工程b：2-エチル-ヘキシル3-(2-(2,3-ジクロロピリジン-4-イル)スルファニル)プロパノエート(666mg、1.834mmol、1.0 eqv)、ピラジン-2-ボロン酸(250mg、2.02mmol、1.1 eqv)、Pd(dppf)Cl2 (134mg、0.183mmol、0.1 eqv)および炭酸カリウム(760mg、5.503mmol、3 eqv)の1,4-ジオキサン(60 mL)および水(10mL)溶液を、窒素保護下、96℃で一晩中反応させ、温度を下げ、減圧下で濃縮し、残渣に水(200mL)およびEA (100mL)を添加し、分液し、水相をEA (2 ×50 mL)で抽出し、有機相を合わせ、有機相をブライン(100mL)で洗浄し、減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：EA =30:1~10:1)で精製して、2-エチル-ヘキシル3-((3-クロロ-2-(ピラジン-2-イル)ピリジン-4-イル)スルファニル)プロパノエート(637mg、収率85.3%)を得た。(ES, m/z): 408.15[M+H]+。
工程c：2-エチル-ヘキシル3-((3-クロロ-2-(ピラジン-2-イル)ピリジン-4-イル)スルファニル)プロパノエート(637mg、1.565mmol、1.0eqv)、NaOH (66mg、1.643mmol、1.05eqv)のメタノール(60mL)溶液を、窒素保護下、50℃で3時間反応させ、0℃付近まで降温し、4M HCl/MeOH液を滴下し、pHを3~4に調整し、減圧で濃縮し、カラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン：EA =10:1~5:1)で精製を行って、3-クロロ-2-(ピラジン-2-イル)ピリジン-4-チオール(320mg、収率91.7%)を得た。(ES, m/z): 223.92[M+H]+。
中間体製造例11：(R)-2-メチル-N-((R)-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4’-ピペリジン]-3-イル)プロパン-2-スルフィンアミド(中間体11)
工程a~b：WO2021061706A1に従って、Compound7からCompound8への製造方法を行った。
工程c：生成物M11-2(5.0g、12.238mmol)をDCM (90mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(30mL)を0℃で滴下し、室温で3時間反応させ、減圧下で濃縮し、残渣に水(50mL)を添加し、25%アンモニア水でpHを10に調整し、水相をEA：THF =1:1の混合溶液(60mlの×4)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、(R)-2-メチル-N-((R)-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4’-ピペリジン]-3-イル)プロパン-2-スルフィンアミド(3.2g)を得た。(ES, m/z): 309.10[M+H]+。
中間体製造例11A：(R)-N-((S)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4’-ピペリジン]-1-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(中間体11A)
(S)-tert-ブチル1-((R)-1,1-ジメチルエチルスルフィンアミド)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4’-ピペリジン]-1’-カルボキシラート(48.00g)、TFA (40mL)のDCM (160mL)溶液を室温で一晩中反応させ、反応液を減圧で濃縮し、残留物にEA (200mL)と水(200mL)を添加し、25%アンモニア水でpHを10に調整し、分液し、水相をEA (100mlの×2)で抽出し、有機相を合わせ、有機層を水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗品(R)-N-((S)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4’-ピペリジン]-1-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(中間体11A)(32g)を得た。(ES, m/z): 307.09 [M+H]+。
中間体製造例12：(R)-(1'-(3-アセチル-6-アミノ-5-ブロモピラジン-2-イル)-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4’-ピペリジン]-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル(中間体12)
工程a：1-(5-アミノ-3-クロロピラジン-2-イル)エタノン(266mg、1.555mmol、1.0eqv)、(R)-2-メチル-N-((R)-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4’-ピペリジン]-3-イル)プロパン-2-スルフィンアミド(575mg、1.866mmol、1.2eqv)、DIPEA (603mg、4.6655mmol、3.0eqv)のDMSO (10mL)溶液を110℃で8時間反応させ、室温に降温し、水(50mL)を添加し、EA (3×30mL)で抽出し、有機相を合わせ、H2 O (100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM：MeOH =80:1~50:1の溶離液)で精製して、(R)-N-((R)-1'-(3-アセチル-6-アミノピラジン-2-イル)-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4’-ピペリジン]-3-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(321mg、収率46%)を得た。(ES, m/z):444.16[M+H]+ 。
工程b：(R)-N-((R)-1'-(3-アセチル-6-アミノピラジン-2-イル)-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4’-ピペリジン]-3-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(321mg、0.724mmol、1.0eqv)を充填した反応瓶にHCl/CH3OH溶液(10mL)を添加し、反応物を室温で4時間撹拌した後、反応物をロータリーエバポレーターで乾燥して粗品((R)-1-(5-アミノ-3-(3-アミノ-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4’-ピペリジン]-1’-イル)ピラジン-2-イル)エタノンを得た。(ES, m/z):340.10[M+H]+
工程c：TEA (220mg、2.175mmol、3.0eqv)を(R)-1-(5-アミノ-3-(3-アミノ-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4’-ピペリジン]-1’-イル)ピラジン-2-イル)エタノン(246mg、0.724mmol、1.0eqv)のDCM (50mL)溶液に室温で加え、次いで(BoC)2O (316mg、1.448mmol、2.0eqv)を添加し、室温で一晩中反応させた。反応液に水(50mL)を添加し、分液し、水性相をDCM (20mlの×2)で抽出し、有機相を合わせ、合わせた有機相をH2O (20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：EA =5:1~1:5)で精製して、tert-ブチル(R)-(1'-(3-アセチル-6-アミノピラジン-2-イル)-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4’-ピペリジン]-3-イル)カルバメート(221mg、収率69.5%)を得た。(ES, m/z): 440.15[M+H]+ 。
工程d：-15℃の条件下で、NBS (94mg、0.528mmol、1.05eqv)を、tert-ブチル(R)-(1'-(3-アセチル-6-アミノピラジン-2-イル)-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4’-ピペリジン]-3-イル)カルバメート(221mg、0.503mmol、1.0eqv)のDCM (20mL)中溶液に添加し、反応物を一定温度で10分間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)を添加してクエンチし、分液し、水性相をDCM (10mlの×2)で抽出し、有機相を合わせ、有機相をH2O (20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、減圧で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：EA =5:1~1:1)で精製して、tert-ブチル(R)-(1'-(3-アセチル-6-アミノ-5-ブロモピラジン-2-イル)-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4’-ピペリジン]-3-イル)カルバメート(132mg、収率50.75%)を得た。(ES, m/z):518.09[M+H]+。
中間体製造例13：メチル(R)-5-アミノ-6-ブロモ-3-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4’-ピペリジン]-1’-イル)ピラジン-2-カルボキシレート(中間体13)
工程a：メチル3-クロロ-5-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)ピラジン-2-カルボキシラート (200mg、0.593mmol、1.0eqv)、(R)-2-メチル-N-((R)-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4’-ピペリジン]-3-イル)プロパン-2-スルフィンアミド(201mg、0.653mmol、1.1eqv)およびDIPEA (230mg、1.779mmol、3.0eqv)のDMSO (10mL)溶液を110℃で10時間反応させ、室温に降温し、反応溶液に水(60mL)およびEA (60mL)を添加し、分液し、水相をEA (3×20mL)で抽出し、有機相を合わせ、有機相を H2O (100mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、減圧で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液EA：MeOH =80:1~20:1)で精製を行い、メチル5-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-3-((R)-3-((R)-1,1-ジメチルエチルスルフィンアミド)-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4’-ピペリジン]-1’-イル)ピラジン-2-カルボキシラート (305mg、収率84.42%)を得た。(ES,m/z):610.20[M+H]+。
工程b：メチル5-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-3-((R)-3-((R)-1,1-ジメチルエチルスルフィンアミド)-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4’-ピペリジン]-1’-イル)ピラジン-2-カルボキシラート (305mg、0.501mmol、1.0eqv)にCF3COOH (6mL)を添加し、反応物を室温で3時間撹拌した後、反応物をロータリーエバポレーターで乾燥して粗品メチル5-アミノ-3-((R)-3-((R)-1,1-ジメチルエチルスルフィンアミド)-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4’-ピペリジン]-1’-イル)ピラジン-2-カルボキシラート (230mg)を得た。(ES, m/z):460.15[M+H]+ 。
工程c：粗品メチル5-アミノ-3-((R)-3-((R)-1,1-ジメチルエチルスルフィンアミド)-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4’-ピペリジン]-1’-イル)ピラジン-2-カルボキシラート(230mg)にHCl/CH3OH溶液(10mL)を添加し、室温で2時間撹拌した後、反応液をロータリーエバポレーターで乾燥して粗メチル(R)-5-アミノ-3-(3-アミノ-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4’-ピペリジン]-1’-イル)ピラジン-2-カルボキシラート(178mg)を得た。(ES, m/z):356.11[M+H]+。
工程d：TEA (253.3mg、2.505mmol、5.0eqv)を、室温で、メチル(R)-5-アミノ-3-(3-アミノ-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4’-ピペリジン]-1’-イル)ピラジン-2-カルボキシラート(178mg、0.501mmol、1.0eqv)のDCM (20mL)溶液に加え、次いで、(BoC)2O (142mg、0.651mmol、1.3eqv)を添加し、室温で一晩中反応させた。反応液に水(25mL)を添加し、分液し、水相をDCM (10mLの×2)で抽出し、有機相を合わせ、有機相をH2O (20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、減圧下で濃縮し、DCM：MeOH =100:1~20:1の溶離液を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、メチル(R)-5-アミノ-3-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4’-ピペリジン]-1’-イル)ピラジン-2-カルボキシラート (133mg、収率58.3%)を得た。(ES, m/z):456.16[M+H]+ 。
工程e：-15℃の条件下で、NBS (57mg、0.321mmol、1.1eqv)を、メチル(R)-5-アミノ-3-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4’-ピペリジン]-1’-イル)ピラジン-2-カルボキシラート (133mg、0.292mmol、1.0eqv)のDCM (30mL)溶液に添加し、保温しながら10分間反応させた。反応物に飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20mL)を添加し、分液し、水性相をDCM (10mlの×2)で抽出し、有機相を合わせ、有機相をH2O (20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、溶離液EA =5:1~1:2として、メチル(R)-5-アミノ-6-ブロモ-3-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4’-ピペリジン]-1’-イル)ピラジン-2-カルボキシラート (100mg、収率64.3%)を得た。(ES, m/z):534.09[M+H]+。
中間体製造例14：メチル(R)-6-ブロモ-3-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4’-ピペリジン]-1’-イル)ピラジン-2-カルボキシレート(中間体14)
工程a：メチル3，6-ジブロモピラジン-2-カルボキシレート(460mg、1.555mmol、1.0eqv)、(R)-2-メチル-N-((R)-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4’-ピペリジン]-3-イル)プロパン-2-スルフィンアミド(575mg、1.866mmol、1.2eqv)、DIPEA (603mg、4.6655mmol、3.0eqv)のDMSO (10mL)溶液を110℃で6時間反応させ、室温に降温し、水(50mL)を添加し、EA (3×30mL)で抽出し、有機相を合わせ、H2 O (100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液DCM：MeOH =100:1~40:1)で精製して、メチル6-ブロモ-3-((R)-3-((R)-1,1-ジメチルエチルスルフィンアミド)-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4’-ピペリジン]-1’-イル)ピラジン-2-カルボキシレート(375mg、収率46.2%)を得た。(ES, m/z):523.01[M+H] +。
工程b：メチル6-ブロモ-3-((R)-3-((R)-1,1-ジメチルエチルスルフィンアミド)-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4’-ピペリジン]-1’-イル)ピラジン-2-カルボキシレート(375mg、0.718mmol、1.0eqv)にHCl/CH3OH溶液(10mL)を添加し、室温で4時間撹拌して反応させた後、反応液をロータリーエバポレーターで乾燥して、粗品メチル(R)-3-(3-アミノ-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4’-ピペリジン]-1’-イル)-6-ブロモピラジン-2-カルボキシラートを得た。(ES, m/z):419.02[M+H] +。
工程c：TEA (218mg、2.155mmol、3.0eqv)を、室温でメチル(R)-3-(3-アミノ-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4’-ピペリジン]-1’-イル)-6-ブロモピラジン-2-カルボキシラート (300mg、0.718mmol、1.0eqv)のDCM (50mL)溶液に加え、次いで、(BoC)2O (299mg、1.437mmol、2.0eqv)を添加し、室温で一晩中反応させた。反応液に水(50mL)を添加し、分液し、水性相をDCM (20mlの×2)で抽出し、有機相を合わせ、合わせた有機相をH2O (20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：EA =5:1~1:5)で精製して、メチル(R)-6-ブロモ-3-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4’-ピペリジン]-1’-イル)ピラジン-2-カルボキシラートを得た(279mg、収率75%)。(ES, m/z): 519.09[M+H]+ 。
中間体製造例14A：
中間体14Aを、中間体製造例14の手順および以下の対応する出発物質を用いて合成した：
中間体製造例15：(R)-(1'-(3-アセチル-5-ブロモピラジン-2-イル)-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4’-ピペリジン]-3-イル)カルバミン酸tert-ブチルエステル(中間体15)
工程a：メチル(R)-6-ブロモ-3-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4’-ピペリジン]-1’-イル)ピラジン-2-カルボキシラート (500mg、0.965mmol、1eqv)、LiOH.H2O(81mg、1.93mmol、2eqv)のTHF(10ml)と水(10ml)の溶液を室温で一晩中で反応させ、1N HCl溶液でpHを3~4に調節し、減圧下で濃縮し、残留物に水(60mL)およびEA (60mL)を添加し、分液し、水相をEA (3×20mL)で抽出し、有機相を合わせ、有機相を H2 O (100mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：DCM:MeOH=80:1~20:1)で精製を行い、(R)-6-ブロモ-3-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4’-ピペリジン]-1’-イル)ピラジン-2-カルボン酸(440mg，收率90.45%)を得た。(ES,m/z):505.02[M+H]+
工程b：窒素保護下、0℃で、(R)-6-ブロモ-3-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4’-ピペリジン]-1’-イル)ピラジン-2-カルボン酸(400mg、0.793mmol、1eqv)の無水DMF (10mL)溶液に、メトキシメチルアミン(58mg、0.952mmol、1.2eqv)、EDCI (182.4mg、0.952mmol、1.2eqv)、HOBt (128.6mg、0.952mmol、1.2eqv)およびEt3N (160mg、1.586mmol、2eqv)を加えた後、室温で6時間反応させ、反応に水(60mL)およびEA (60mL)を添加し、分液し、水相をEA (3×20mL)で抽出し、有機相を合わせ、有機相を H2O (100mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：DCM：MeOH =100:1~25:1)で溶出精製を行い、tert-ブチル(R)-(1'-(5-ブロモ-3-(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピラジン-2-イル)-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4’-ピペリジン]-3-イル)カルバメート(227mg、収率52.32%)を得た。(227mg，收率52.32%)。
工程c：窒素保護下、-78℃で、tert-ブチル(R)-(1'-(5-ブロモ-3-(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピラジン-2-イル)-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4’-ピペリジン]-3-イル)カルバメート(227mg、0.415mmol、1eqv)の無水THF (10mL)溶液に、メチルマグネシウムブロミド(3.0M、0.276ml、2eqv)を滴下し、自然に0℃に昇温して2時間反応させ、反応を飽和 NH4Cl溶液でクエンチし、反応に水(60mL)およびEA (60mL)を添加し、分液し、水相をEA (3×20mL)で抽出し、有機相を合わせ、有機相を H2O (100mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ(溶離液DCM：MeOH =50:1~20:1)で溶出精製を行い、tert-ブチル(R)-(1'-(3-アセチル-5-ブロモピラジン-2-イル)-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4’-ピペリジン]-3-イル)カルバメート(100mg、収率48%)を得た。(ES, m/z):503.07[M+H]+ 。
中間体製造例15A ~15C：
中間体15A ~15Cを、中間体製造例15の手順および以下の対応する出発物質を用いて合成を行った。
中間体製造例16:6-クロロ-3-((2-クロロ-3-(オキサゾール-2-イル)フェニル)スルファニル)-5-(オキセタン-3-イル)ピラジン-2-アミン(中間体16)
工程a：窒素保護下、3-ブロモ-6-クロロ-ピラジン-2-アミン(5.00g、23.988 mmol、1.00 equiv)、2-クロロ-3-(オキサゾール-2-イル)ベンゼンチオール(6.70g、28.786mmol、1.2 eqv)、DIPEA (9.30g、71.963 mmol、3.0 eqv)、Pd2(dba)3 .CHCl3 (0.62g、0.600 mmol、0.025 eqv)及びXantPhos (0.69g、1.199 mmol、0.05 eqv)の1,4-ジオキサン(100 mL)溶液を95℃で一晩中反応させ、室温に冷却し、反応液を珪藻土で吸引ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：EA =2:1)で精製して、6-クロロ-3-((2-クロロ-3-(オキサゾール-2-イル)フェニル)スルファニル]ピラジン-2-アミン(中間体M16-1)(5.86g、収率72.3%)を得た。(ES, m/z):338.90[M+H]+
工程b：6-クロロ-3-((2-クロロ-3-(オキサゾール-2-イル)フェニル)スルファニル]ピラジン-2-アミン(5.50g、26.085mmol、1.00 eqv)、K2CO3 (7.20g、52.17mmol、2.00 eqv)のMeOH (160mL)溶液に、窒素保護下、0℃で、ICl(6.35g、39.128 mmol、1.50 eqv)のDCM (160mL)溶液を滴下し、温度を制御しながら2時間反応させ、その後室温で一晩中反応させ、反応液に500 mlの10% Na2SO3 を添加してクエンチし、分液し、水相をDCM (3×250 mL)で抽出し、有機相を合わせ、有機相を飽和NaCl 250 mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、6-クロロ-3-((2-クロロ-3-(オキサゾール-2-イル)フェニル)スルファニル)-5-ヨードピラジン-2-アミン(中間体M16-2)(8.71g、収率72%)を得た。(ES, m/z):464.80 [M+H]+
工程c：dtbpy (551mg、1.832mmol、0.10 eqv)およびDMA (200mL)を窒素置換して、NiBR2 . DME (724mg、1.832mmol、0.10 eqv)を添加して、室温で0.5時間撹拌し、次いで、6-クロロ-3-((2-クロロ-3-(オキサゾール-2-イル)フェニル)スルファニル)-5-ヨードピラジン-2-アミン(8.5g、18.324mmol、1.00 eqv)、3-ブロモオキセタン(5.624g、36.647mmol、2.00 eqv)、TBAI (758.2mg、1.832mmol、0.10 eqv)、Zn (2.686g、36.647mmol、2.00 eqv)を添加して、窒素保護下、75℃で一晩中撹拌し、珪藻土でろ過し、ろ液を水(1000mL)に注ぎ、EA (2×500mL)で抽出し、有機相を合わせ、有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧で濃縮し、残渣をPrep-HPLC(20~50%のアセトニトリル水溶液勾配で溶出、0.1% NH4HCO3で変性して、6-クロロ-3-((2-クロロ-3-(オキサゾール-2-イル)フェニル)スルファニル)-5-(オキセタン-3-イル)ピラジン-2-アミン(810mg、収率11.22%)を得た。(ES、M/z)：394.92 [ M + H ] 3 + 。
中間体製造例17:6-クロロ-3-((2-クロロ-3-(オキサゾール-2-イル)フェニル)スルファニル)-5-ビニルピラジン-2-アミン(中間体17)
窒素保護下、6-クロロ-3-((2-クロロ-3-(オキサゾール-2-イル)フェニル)スルファニル)-5-ヨードピラジン-2-アミン(197mg、0.425mmol、1eqv)、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム(116mg、0.85mmol、2eqv)、Pd(PPh3)4 (50mg、0.0425mmol、0.1eqv)、炭酸カリウム(176mg、1.275mmol、3eqv)をトルエン(60mL)、エタノール(30mL)、および水(15mL)に加え、80℃で5時間反応させた、反応液を減圧下で濃縮し、残渣に水(100mL)を添加し、EA (2×50mL)で抽出し、有機相を合わせ、有機相をブライン(50mL)で洗浄し、減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:CH3OH=100:1)で精製して、6-クロロ-3-((2-クロロ-3-(オキサゾール-2-イル)フェニル)スルファニル)-5-ビニルピラジン-2-アミン(101mg、収率65.3%)を得た。(ES, m/z): 364.93[M+H]+。
中間体製造例18:4-(オキサゾール-2-イル)ピリミジン-2-チオール(中間体18)
工程a：窒素保護下、2,4-ジヨードピリミジン(7.96g、23.99 mmol、1 eqv)、メチル3-メルカプトプロピオネート(3.02g、25.19 mmol、1.05eqv)、DIPEA (6.20g、47.97 mmol、2 eq v)、Pd(OAC)2 (538.53 mg、2.40 mmol、0.1 eqv)およびXantphos (2.08g、3.60 mmol、0.15 eqv)の1,4-ジオキサン(160mL)溶液を95℃で一晩中反応させ、室温に冷却し、反応溶液を珪藻土で吸引ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：EA =100:1~20:1)で精製して、メチル3-((4-ヨードピリミジン-2-イル)スルファニル)プロピオネート(5g、収率64.34%)を得た。(ES、M/z)：(ES, m/z): 324.90[M+H]+。
工程b：メチル3-((4-ヨードピリミジン-2-イル)スルファニル)プロパノエート(595mg、1.834mmol、1.0 eqv)、オキサゾール-2-イルボロン酸(228mg、2.02mmol、1.1 eqv)、Pd(dppf)Cl2 (134mg、0.183mmol、0.1 eqv)および炭酸カリウム(760mg、5.503mmol、3 eqv)の1,4-ジオキサン(50 mL)および水(10mL)溶液を、窒素保護下、96℃で一晩中反応させ、温度を下げ、減圧下で濃縮し、残渣に水(200mL)およびEA (100mL)を添加し、分液し、水相をEA (2 ×50 mL)で抽出し、有機相を合わせ、ブライン(100mL)で洗浄し、減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：EA =30:1~10:1)で精製して、メチル3-((4-(オキサゾール-2-イル)ピリミジン-2-イル)スルファニル)プロパノエート(256mg、収率52.65%)を得た。(ES, m/z): 266[M+H]+。
工程c：メチル3-((4-(オキサゾール-2-イル)ピリミジン-2-イル)スルファニル)プロパノエート(256mg、0.966mmol、1.0eqv)、NaOH (40.6mg、1.014mmol、1.05eqv)のメタノール(10mL)溶液を、窒素保護下、50℃で4時間反応させ、0℃付近まで降温し、4M HCl/MeOH溶液を滴下してpHを3~4に調整し、シリカゲルを添加してカラムクロマトグラフィー精製(n-ヘキサン：EA =10:1~5:1)を行い、4-(オキサゾール-2-イル)ピリミジン-2-チオール(130mg、収率75.2%)を得た。(ES, m/z): 179.92[M+H]+ 。
中間体製造例19~22
中間体製造例18の手順および以下の対応する出発物質を使用して、中間体19~22を合成した：
中間体製造例23：(R)-2-メチル-N-((R)-3-重水素-スピロ[ベンゾフラン-2,4’-ピペリジン]-3-イル)プロパン-2-スルフィンアミド(M-23)
工程a~b：窒素保護下、tert-ブチル3-オキソスピロ[1-ベンゾフラン-2,4’-ピペリジン]-1’-カルボキシラート (10.00g、32.965mmol、1.00 eqv)および(R)-(+)-tert-ブチルスルフィンアミド(7.99g、65.93mmol、2eqv)の2-MeTHF (40mL)溶液に、Ti(OEt)4 (100mL)を添加し、80℃で48時間反応させ、次に-5℃に冷却し、NaBD4 (1.66g、39.55 mmol、1.2 eqv)を添加し、室温で一晩中反応させ、0℃に冷却し、メタノール(30mL)を反応液に滴下し、水(1000mL)及びEA (1000mL)を添加し、30分間撹拌し、ろ過し、ろ液を分液し、有機相をブライン(1000mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：EA =6:1~2:1)で精製して、M23-2(10.5g，収率77.78%)を得た。(ES, m/z): 410.13[M+H]+ 。
1H-NMR (600MHz, CDCl3) δ7.285-7.273(m, 1H), 7.250-7.224 (m, 1H), 6.929-6.904 (m, 1H), 6.817(d, J= 7.8Hz, 1H), 4.086(br s, 2H), 3.673(s, 1H), 3.178(s,2H), 2.011(s,1H), 1.856(s, 1H), 1.770-1.748(m,1H), 1.716-1.690(m,1H), 1.465(s,9H), 1.255(s, 9H)。
工程c：M23-2(10.5g)をDCM (20mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(20mL)を0℃で滴下し、室温で6時間反応させ、減圧下で濃縮し、残渣に水(50mL)を添加し、25%アンモニア水でpHを10に調整し、水相をEA (50mlの×3)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、(R)-2-メチル-N-((R)-3-重水素-スピロ[ベンゾフラン-2,4’-ピペリジン]-3-イル)プロパン-2-スルフィンアミド(M-23)粗品(7.84g)を得、これを精製せずに次の反応に使用した。(ES, m/z): 310.07[M+H]+。
中間体製造例24：
中間体24を、中間体製造例23の手順および以下の対応する出発物質を用いて合成した。
中間体製造例25：tert-ブチル(R)-(1'-(3-アセチル-6-アミノ-5-ブロモピラジン-2-イル)-3-重水素-スピロ[ベンゾフラン-2,4’-ピペリジン]-3-イル)カルボキシラート (M-25)
工程a-b：窒素保護下、2-アミノ-5-ブロモ-6-クロロピラジン(20.0g、96.67mmol、1.0eqv)、トリブチル(1-エトキシビニル)スズ(52.36g、144.98mmol、1.5eqv)、CuI (1.84g、9.667mmol、0.1eqv)、Pd(Ph3P)2Cl2 (6.78g、9.667mmol、0.1eqv)の1,4-ジオキサン(240mL)の溶液を、100℃で一晩中反応され、TLCで反応の完了をモニタリングし、粗品(R)-2-メチル-N-((R)-3-重水素-スピロ[ベンゾフラン-2,4’-ピペリジン]-3-イル)プロパン-2-スルフィンアミド(M-23)の1,4-ジオキサン(200mL)中の溶液(35.86g、115.987mmol、1.2eqv)を反応液に添加し、次いでDIPEA (37.48g、289.97mmol、3.0eqv)を添加し、100℃で一晩中反応させ室温に降温し、減圧下で濃縮乾固して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液EA：n-ヘキサン=1:1~2:1)で精製し、M25-1を得た(24.05g，収率56.01%)。(ES, m/z):445.07[M+H]+。
工程c： M25-1 (24.05g、54.14mmol、1.0eqv)のDCM (250mL)溶液に、NBS (11.563g、64.97mmol、1.2eqv)を添加し、0℃で室温で一晩中反応させ、次いで4M HCl/CH3OH溶液(10mL)を加えて1時間撹拌し、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)を添加し、分液し、水相をDCM (50mlの×2)で抽出し、有機相を合わせ、有機相を H2O (200mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して、M25-2粗DCM溶液を得、未処理のまま次の反応に使用した。419.00[M+H]+ 。
工程d：0℃で、工程cのM25-2のDCM溶液に、(BoC)2O (14.2g)を添加し、Et3N (10.96g)を滴加し、滴下後、室温で一晩中反応させ、水(200mL)を添加し、分液し、水性相をDCM (100mlの×2)で抽出し、有機相を合わせ、有機相をH2O (200mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、減圧下で濃縮乾固し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液EA：n-ヘキサン=1:3~2:1)で精製して、M-25(16.43g)を得た。(ES, m/z):519.09[M+H]+。
中間体製造例25A：M-25Aの製造
中間体M-25Aを、中間体製造例25の手順および以下の対応する出発物質を用いて合成した：
中間体製造例26：
中間体26を、中間体製造例13の手順および以下の対応する出発物質を用いて合成した：
中間体製造例27：M-27の製造
工程a：窒素保護下、M-25(3.00g、5.78mmol、1.0eqv)、メチル3-メルカプトプロピオネート(1.04g、8.67mmol、1.5eqv)、Pd(OAC)2 (250mg、1.16mmol、0.2eqv)、Xantphos (1.34g、2.31mmol、0.4eqv)、DIPEA (2.25g、7.34mmol、3eqv)の1,4-ジオキサン(60mL)の反応物を、97℃で一晩中反応させた。温度を下げ、減圧下に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液EA：n-ヘキサン=1:3~2:1)で精製して、M27-1(3.00g，収率93%)を得た。(ES, m/z):559.17 [M+H] +
工程b：M27-1(3.00g、5.37mmol、1.0eqv)のMeOH (30mL)溶液に、NaOH (242mg、5.907mmol、1.1eqv)を添加し、55℃で2時間撹拌し、反応物を減圧下で濃縮し、濃縮物に水(100mL)を加え混合し、1N HClでpHを3~4に調整し、EA (100ml ×2)で抽出し、有機相を合わせ、有機相を H2O (20mL)、ブラインで洗浄(20mL)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、M-27(1.33g、収率78.4%)を得た。(ES, m/z): 473.10[M+H] +。
中間体製造例28~30：
中間体28~30を、中間体製造例27の手順および以下の対応する出発物質を用いて合成した：
以下に本発明の例示化合物の製造例を示す。
製造例1：(R)-1-(5-アミノ-3-(3-アミノ-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4’-ピペリジン]-1’-イル)-6-((2-クロロ-3-(オキサゾール-2-イル)フェニル)スルファニル)ピラジン-2-イル)エタノン(化合物1)
工程a：tert-ブチル(R)-(1'-(3-アセチル-6-アミノ-5-ブロモピラジン-2-イル)-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4’-ピペリジン]-3-イル)カルバメート(140 mg、0.27 mmol、1.0eqv)、2-クロロ-3-(オキサゾール-2-イル)ベンゼンチオール(69mg、0.325mmol、1.2 eqv)、DIPEA (123mg、0.954 mmol、3.5eqv)、Pd2(dba)3 (50 mg、0.054 mmol、0.2eqv)およびXantphos (63mg、0.109mmol、0.4 eqv)の1,4-ジオキサン(10mL)溶液を、窒素保護下、96℃で6時間反応させ、室温に降温し、反応液にシリカゲルを添加し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液n-ヘキサン：EA =10:1~1:2)で精製して、tert-ブチル(R)-(1'-(3-アセチル-6-アミノ-5-((2-クロロ-3-(オキサゾール-2-イル)フェニル)スルファニル)ピラジン-2-イル)-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4’-ピペリジン]-3-イル)カルバメート(152mg、収率86.85%)を得た。(ES, m/z):649.14[M+H]+。
工程b：tert-ブチル(R)-(1'-(3-アセチル-6-アミノ-5-((2-クロロ-3-(オキサゾール-2-イル)フェニル)スルファニル)ピラジン-2-イル)-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4’-ピペリジン]-3-イル)カルバメート(152mg)のジクロロメタン(10mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(5mL)を添加し、室温で3時間撹拌し、反応溶液を減圧下で濃縮し、残留物にEA (50mL)及び水(50mL)を添加し、25%アンモニア水でpHを10に調整し、分液し、水相をEA (20mL)で抽出し、有機相を合わせ、有機相を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(CH3OH=20:1~15:1)で精製して、(R)-1-(5-アミノ-3-(3-アミノ-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4’-ピペリジン]-1’-イル)-6-((2-クロロ-3-(オキサゾール-2-イル)フェニル)スルファニル)ピラジン-2-イル)エタノン(120mg、収率93.4%)を得た。(ES, m/z):549.10[M+H]+。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ8.33.(s, 1H), 7.750 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 7.476 (s, 1H), 7.416(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.321(d, J = 7.2 Hz,1H), 7.148-7.060(m, 4H), 6.859(t, J = 7.2 Hz,1H), 6.772(d, J= 7.2 Hz,1H), 4.105(s, 1H), 3.876-3.854(m, 1H), 3.762-3.740(m, 1H), 3.309-3.290(m, 1H), 2.320(s, 3H), 2.033-1.985(m, 3H), 1.867-1.705(m, 4H)。
製造例2~15および11A：
製造例1の合成スキームおよび手順を参照して、対応する中間体を出発物質として使用して、化合物2~15および11Aを合成した。
製造例16：メチル(R)-5-アミノ-3-(3-アミノ-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4’-ピペリジン]-1’-イル)-6-((2-クロロ-3-(オキサゾール-2-イル)フェニル)スルファニル)ピラジン-2-カルボキシレート(化合物16)
工程a：窒素保護下で、メチル(R)-5-アミノ-6-ブロモ-3-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4’-ピペリジン]-1’-イル)ピラジン-2-カルボキシラート (144 mg、0.27 mmol、1.0eqv)、2-クロロ-3-(オキサゾール-2-イル)ベンゼンチオール(69mg、0.324mmol、1.2 eqv)、DIPEA (123mg、0.954 mmol、3.5eqv)、Pd2(dba)3 (50 mg、0.054 mmol、0.2eqv)およびXantphos (63mg、0.109mmol、0.4 eqv)の1,4-ジオキサン(20mL)溶液を96℃で6時間反応させ、室温に降温し、反応液にシリカゲルを添加し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：n-ヘキサン：EA =20:1~1:1)で精製して、メチル(R)-5-アミノ-3-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4’-ピペリジン]-1’-イル)-6-(2-クロロ-3-(オキサゾール-2-イル)フェニル)スルファニル)ピラジン-2-カルボキシラート (152mg、収率84.75%)を得た。(ES, m/z):665.14[M+H]+。
工程b：メチル(R)-5-アミノ-3-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4’-ピペリジン]-1’-イル)-6-(2-クロロ-3-(オキサゾール-2-イル)フェニル)スルファニル)ピラジン-2-カルボキシラート(152mg)のジクロロメタン(20mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(5mL)を添加し、室温で3時間撹拌し、反応溶液を減圧下で濃縮し、残留物にEA (100mL)及び水(50mL)を添加し、25%アンモニア水でpHを10に調整し、分液し、水相をEA (20mL)で抽出し、有機相を合わせ、有機相を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:CH3OH=50:1~15:1)で精製して、メチル(R)-5-アミノ-3-(3-アミノ-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4’-ピペリジン]-1’-イル)-6-(2-クロロ-3-(オキサゾール-2-イル)フェニル)スルファニル)ピラジン-2-カルボキシラート(118mg、収率91.4%)を得た。(ES, m/z):565.10[M+H]+。
製造例17~20：
製造例16の合成スキーム及び手順を参照して、対応する中間体を出発物質として用いて、化合物17~20を合成した。
製造例21：(R)-1'-(6-アミノ-5-((2-クロロ-3-(オキサゾール-2-イル)フェニル)スルファニル)-3-(オキセタン-3-イル)ピラジン-2-イル)-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4’-ピペリジン]-3-アミン(化合物21)
工程a：6-クロロ-3-((2-クロロ-3-(オキサゾール-2-イル)フェニル)スルファニル)-5-(オキセタン-3-イル)ピラジン-2-アミン(613mg、1.556mmol、1.0eqv)、(R)-2-メチル-N-((R)-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4’-ピペリジン]-3-イル)プロパン-2-スルフィンアミド(575mg、1.867mmol、1.2eqv)、DIPEA (603mg、4.665mmol、3.0eqv)のDMSO (10mL)溶液を、110℃で6時間反応させ、室温に降温し、水(100mL)を添加し、EA (3×50mL)で抽出し、有機相を合わせ、有機相を H2O (50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液DCM：MeOH =100:1~25:1)で精製して、(R)-N-((R)-1'-(6-アミノ-5-((2-クロロ-3-(オキサゾール-2-イル)フェニル)スルファニル)-3-(オキセタン-3-イル)ピラジン-2-イル)-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4’-ピペリジン]-3-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(677mg、収率65.31%)を得た。(ES、M/z)：667.11[ M + H ] + 。
工程b：(R)-N-((R)-1'-(6-アミノ-5-((2-クロロ-3-(オキサゾール-2-イル)フェニル)スルファニル)-3-(オキセタン-3-イル)ピラジン-2-イル)-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4’-ピペリジン]-3-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(677mg)に、HCl/CH3OH溶液(60mL)を添加し、室温で一晩中反応させ、反応溶液を減圧下で濃縮し、残留物にEA (50mL)及び水(50mL)を添加し、25%アンモニア水でpHを9~10に調整し、分液し、水相をEA (20mL)で抽出し、有機相を合わせ、有機相を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2：CH3OH=20:1)で精製して、(R)-1'-(6-アミノ-5-((2-クロロ-3-(オキサゾール-2-イル)フェニル)スルファニル)-3-(オキセタン-3-イル)ピラジン-2-イル)-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4’-ピペリジン]-3-アミン(487mg，収率85.2%)を得た。(ES, m/z):563.10[M+H]+。
製造例22：
製造例21の合成スキームおよび手順を参照して、対応する中間体を出発物質として使用して、化合物22を合成した。
製造例23：(R)-1'-(6-アミノ-5-((2-クロロ-3-(オキサゾール-2-イル)フェニル)スルファニル)-3-フルオロピラジン-2-イル)-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4’-ピペリジン]-3-アミン(化合物23)
工程a：6-クロロ-3-((2-クロロ-3-(オキサゾール-2-イル)フェニル)スルファニル)ピラジン-2-アミン(526mg、1.556mmol、1.0eqv)、(R)-2-メチル-N-((R)-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4’-ピペリジン]-3-イル)プロパン-2-スルフィンアミド(575mg、1.867mmol、1.2eqv)、DIPEA (603mg、4.665mmol、3.0eqv)のDMSO (10mL)溶液を、100℃で一晩中反応させ、室温に降温し、水(100mL)を添加し、EA(3×50mL)で抽出し、有機相を合わせ、有機相をH2 O (50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液DCM：MeOH =80:1~25:1)で精製して、(R)-N-((R)-1'-(6-アミノ-5-((2-クロロ-3-(オキサゾール-2-イル)フェニル)スルファニル)ピラジン-2-イル)-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4’-ピペリジン]-3-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(724mg、収率76.26%)を得た。(ES, m/z):611.09[M+H]+。
工程b：(R)-N-((R)-1'-(6-アミノ-5-((2-クロロ-3-(オキサゾール-2-イル)フェニル)スルファニル)ピラジン-2-イル)-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4’-ピペリジン]-3-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(724mg)に、HCl/CH3OH溶液(50mL)を添加し、室温で一晩中反応させ、反応溶液を減圧下で濃縮し、残留物にEA (50mL)及び水(50mL)を添加し、25%アンモニア水でpHを9~10に調整し、分液し、水相をEA (20mL)で抽出し、有機相を合わせ、有機相を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2：CH3OH=30:1~15:1)で精製して、(R)-1'-(6-アミノ-5-((2-クロロ-3-(オキサゾール-2-イル)フェニル)スルファニル)ピラジン-2-イル)-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4’-ピペリジン]-3-アミン(557mg，収率92.75%)を得た。(ES, m/z):507.03[M+H]+。
工程c：窒素保護下で、-15℃で(R)-1'-(6-アミノ-5-((2-クロロ-3-(オキサゾール-2-イル)フェニル)スルファニル)ピラジン-2-イル)-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4’-ピペリジン]-3-アミン(557mg、1.1mmol、1eqv)のアセトニトリル(100mL)溶液に、N-フルオロビス-ベンゼンスルホンアミド(380mg、1.21eqv、1.1eqv)を添加し、ゆっくりと室温に加温し、一晩中反応させ、減圧下で濃縮し、2回Pre-TLC(DCM：MeOH =15:1)で精製して、(R)-1'-(6-アミノ-5-((2-クロロ-3-(オキサゾール-2-イル)フェニル)スルファニル)-3-フルオロピラジン-2-イル)-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4’-ピペリジン]-3-アミン(109mg、収率18.9%)を得た。(ES, m/z):525.09[M+H]+。
製造例24：(R)-1-(5-アミノ-3-(3-アミノ-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4’-ピペリジン]-1’-イル)-6-((2-(オキサゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル)スルファニル)ピラジン-2-イル)エタノン(化合物24)
工程a：tert-ブチル(R)-(1'-(3-アセチル-6-アミノ-5-ブロモピラジン-2-イル)-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4’-ピペリジン]-3-イル)カルバメート(140 mg、0.27 mmol、1.0eqv)、2-(オキサゾール-2-イル)ピリミジン-4-チオール(58mg、0.325mmol、1.2 eqv)、DIPEA (123mg、0.954 mmol、3.5eqv)、Pd2(dba)3 (50 mg、0.054 mmol、0.2eqv)およびXantphos (63mg、0.109mmol、0.4 eqv)の1,4-ジオキサン(10mL)溶液を、窒素保護下、96℃で6時間反応させ、室温に降温し、反応液にシリカゲルを添加し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：EA =10:1~1:2)で精製して、tert-ブチル(R)-(1'-(3-アセチル-6-アミノ-5-((2-(オキサゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル)スルファニル)ピラジン-2-イル)-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4’-ピペリジン]-3-イル)カルバメート(126mg、収率75.74%)を得た。(ES, m/z):617.14[M+H]+。
工程b：tert-ブチル(R)-(1'-(3-アセチル-6-アミノ-5-((2-(オキサゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル)スルファニル)ピラジン-2-イル)-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4’-ピペリジン]-3-イル)カルバメート(126mg)のジクロロメタン(5mL)溶液にトリフルオロ酢酸(5mL)を添加し、室温で3時間撹拌し、反応溶液を減圧下で濃縮し、残留物にEA (50mL)及び水(50mL)を添加し、25%アンモニア水でpHを10に調整し、分液し、水相をEA (20mL)で抽出し、有機相を合わせ、有機相を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2：CH3OH=20:1~15:1)で精製して、(R)-1-(5-アミノ-3-(3-アミノ-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4’-ピペリジン]-1’-イル)-6-((2-(オキサゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル)スルファニル)ピラジン-2-イル)エタノン(97mg、収率91.9%)を得た。(ES, m/z):517.10[M+H]+。
中間体製造例1~22及び製造例1~24の合成スキームおよび手順を参照して、2,4-ジヨードピリミジン及び対応する中間体を用いて、化合物25~55を合成した。
製造例56：(R)-1-(5-アミノ-6-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)スルファニル)-3-(3-アミノ-3-重水素-スピロ[ベンゾフラン-2,4’-ピペリジン]-1’-イル)ピラジン-2-イル)エタノン(化合物56)
工程a：窒素保護下、M-27(256mg、0.542mmol、1.0eqv)、2-アミノ-3-クロロ-4-ヨードピリジン(207mg、0.813mmol、1.5eqv)、Pd2(dba)3 (99mg、0.108mmol、0.2eqv)、Xantphos (125mg、0.217mmol、0.4eqv)、DIPEA (245mg、1.897 mmol、3.5eqv)の1,4-ジオキサン(20mL)反応液を、97℃で一晩中反応させ、温度を降下させ、反応液を濃縮乾固して、濃縮物に水(30mL)を添加し、EA (20ml ×2)で抽出し、有機相を合わせ、有機相をH2O (20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液はn-ヘキサン：EA =5:1~1:3)で精製して、M56-1(300mg、収率92%)を得る。(ES, m/z):599.17[M+H] +
工程b：M56-1(300mg、0.501mmol、1.0eqv)のDCM (5mL)溶液にCF3COOH(5ml)を添加し、室温で2時間撹拌した後、反応液をロータリーエバポレーターで乾燥し、残留物に水(30mL)およびEA (30mL)を添加し、25%アンモニア水でpHを9~10に調整し、分液し、水相をEA (20ml ×2)で抽出し、有機相を合わせ、有機相をH2O (20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液CH2Cl2:CH3OH=20:1~15:1)で精製して、(R)-1-(5-アミノ-6-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)スルファニル)-3-(3-アミノ-3-重水素-スピロ[ベンゾフラン-2,4’-ピペリジン]-1’-イル)ピラジン-2-イル)エタノン(200mg、収率80%)(ES, m/z):499.10[M+H] +。1H-NMR (600MHz, DMSO-d6) δ7.686(d, J= 5.4Hz, 1H), 7.321 (d, J= 7.2Hz, 1H), 7.141 (t,J= 7.2 Hz, 1H), 7.081(s, 2H), 6.862(t,J= 7.2 Hz,1H), 6.773(d, J= 7.2Hz, 1H), 6.315(s, 2H), 5.887(d, J= 5.4Hz, 1H), 3.882-3.860 (m, 1H), 3.768-3.747(m,1H), 3.372-3.330(m, 1H), 3.293-3.286 (m, 1H), 2.381(s, 3H), 2.029-1.980(m, 2H), 1.861-1.773(m, 2H), 1.727-1.704(m,1H)。
製造例56A、57~59：
製造例56の合成スキームおよび手順を参照して、対応する中間体を出発物質として用いて、化合物56A、57~59を合成した。
製造例60：化合物60の製造
工程a：窒素保護下、M-25(840mg、2.004mmol、1.0eqv)、2-クロロ-3-(オキサゾール-2-イル)ベンゼンチオール(634mg、3.006mmol、1.5 eqv)、DIPEA (906mg、7.014 mmol、3.5eqv)、Pd2(dba)3 (367mg、0.401mmol、0.2eqv)及びXantphos (464mg、0.802mmol、0.4 eqv)の1,4-ジオキサン(10mL)溶液を96℃で一晩中反応させ、室温に降温し、反応液にシリカゲルを添加し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液n-ヘキサン：EA =5:1~3:1)で精製して、M60-1(600mg、収率46%)を得た。(ES, m/z):650.12[M+H]+。
工程b：M60-1 (600mg、0.924mmol)のジクロロメタン(15mL)中の溶液にトリフルオロ酢酸(5mL)を添加し、室温で3時間撹拌し、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物にEA (50mL)および水(50mL)を添加し、25%アンモニア水でpHを10に調整し、分液し、水相をEA (20mL)で抽出し、有機相を合わせ、有機相を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2：CH3OH=40:1~15:1)で精製して、化合物60(350mg、収率69%)を得た。(ES, m/z):550.12[M+H]+。
製造例61：
製造例60の合成スキームおよび手順を参照して、対応する中間体を出発物質として使用して、化合物61を合成した。
製造例62：
製造例60の合成スキームおよび手順を参照して、対応する中間体を出発物質として使用して、化合物62を合成した。
注記：対照化合物の製造：化合物TW-45(下記の構造)を、TW201840553A中の化合物45の製造に準じて製造した。
次に、本発明化合物の生物学的試験について説明する。
試験例1：SHP2酵素に対する阻害効果試験
1. 作動緩衝液及び化合物の準備
作動緩衝液として、1×キナーゼ緩衝液を調製した。被験化合物をDMSO溶媒で10 mMの保存濃度に希釈した。まず被験化合物を1000μMの中間濃度に希釈し、次いでDMSOでさらに3倍にて段階希釈した。したがって、被験化合物の中間段階希釈濃度の条件は、1000μM、3倍にて希釈、11段階であった。384 LDV echoプレート中の各濃度の化合物の100 nlを、Echo550機器を用いて、新たな384 ウェルのELISAプレート(assay plate)(Corning、Cat # 4514)に移し、10μlの反応試薬の添加後に、10μM（3倍にて希釈、11段階、二つデュプリケートウェル）被験化合物の最終濃度を確保した。最終的なDMSO濃度は1%であった。陰性対照ウェル及び陽性対照ウェルの両方に対して、それぞれDMSO100 nlを移した。
2. SHP2酵素反応工程
2×作動SHP2試薬(0.4 nM)および0.5μM SHP-2活性化ペプチド(BPS bioscience＃79319-2)の混合物を1×酵素緩衝液として調製した。上記の混合物を25℃で60分間インキュベートした後、活性化のSHP2キナーゼ溶液5μlを、化合物プレートの化合物ウェルおよびMax対照ウェル(Corning、#4514)にピペットで移した。次に、5μlの1×キナーゼ緩衝液をMinControl対照ウェルに移した。1000 rpmで30秒間遠心分離した。プレートを閉じ、プレートを25℃の恒温槽内で30分間インキュベートした。DiFMUP (＃D6567、Invitrogen（登録商標）)の基質溶液を、1xキナーゼ緩衝液を用いて、試験最終濃度の2倍(DiFMUP最終濃度：10μM)となる濃度で調製した。調製した基質溶液5μlを、電動ピペットを用いて、ELISAプレートの各ウェルに移し、反応を開始させた。1000 rpmで30秒間遠心分離した。プレートを閉じ、プレートを25℃の恒温槽内で60分間インキュベートした。ELISAプレートをSpark機にセットし、励起/発光波長358/455 nmのデータを読み取った。
3.計算方法及び検出結果：
SparkからRLUの値をコピーし、RLU値を用いて阻害率を計算したところ、阻害率= (最大値-サンプルのRLU)/(最大値-最小値)*100であり、「最小値」は酵素なしの対照のRLUを意味し、「最大値」はDMSO対照のRLUを意味する。データをXLFit excelプラグイン5.4.0.8にフィッティングしてIC50値を得た(結果は表1に示した)。
以上のデータから、本発明化合物がSHP2キナーゼに対して強い阻害作用を有することが分かった。
試験例2：ヒト急性骨髄性白血病MV-4-11細胞増殖に対するin vitroで阻害作用
1.試験材料：
実験は、ヒト急性骨髄性白血病MV-4-11細胞を用いて、中国科学院の海生科学研究院から購入し、細胞培養に必要な完全培地はIMDM (GIBCO)であり、10%ウシ胎児血清(GIBCO)を追加した。細胞を37℃、5% CO2 でインキュベーター中でインキュベートした。実験に使用された試薬は、ジメチルスルホキシド(「天津科密欧」から入手)、MTT (「上海特伯化学科学技術」(CAS.NO. 298-93-1)を含む。被験化合物を4℃で保存するために密閉した。
2.試験方法及び結果：
ジメチルスルホキシドを溶媒として、被験化合物を十分に溶解し、濃度5×10-2 mol/Lの原液に調製し、保存溶液を-20℃で保存した。希釈液として完全培地を用い、被験化合物を異なる濃度に段階希釈した。96ウェルプレートに、100μL /ウェル(2×104細胞数/ウェル)MV-4-11細胞完全培地懸濁液を添加し、それぞれ異なる濃度の被験化合物を100μL /ウェルで添加し、各被験化合物について8個の濃度を設定し、各濃度について3つデュプリケートウェルを設定し、37℃、5% CO2インキュベーター中でインキュベートした。72時間の被験化合物の作用後、MTTを20μL /ウェルで添加し、37℃、5% CO2インキュベーター中で4時間インキュベートし、上清を廃棄し、ジメチルスルホキシド150μL /ウェルを添加し、振とう混合し、酵素標準装置を用いて550 nmの波長でOD値を測定した。細胞懸濁液のみを添加し、被験化合物なしのウェルは対照ウェルであり、完全培地のみを添加したウェルはブランクウェルであった。細胞増殖の阻害率を、以下の式：
阻害率= (対照ウェルのOD-被験ウェルのOD)/(対照ウェルのOD-ブランクウェルのOD)*100%、各々の濃度阻害率から、SPSSソフトウェアを用いて半数阻害濃度IC50値を計算した。
上記データから、本発明の化合物はヒト急性骨髄性白血病の細胞増殖において、良好な阻害活性を示すことを示した。
試験例3：ヒト肺腺癌NCI-H441細胞増殖に対するin vitroでの阻害作用
1.試験材料：
実験では、ヒト肺腺癌細胞NCI-H441をATCCから購入し、細胞培養に必要な完全培地はRPMI1640 Medium (GIBCO社)であり、10%のウシ胎児血清(GIBCO社)を追加した。細胞を37℃、5% CO2インキュベーター中でインキュベートした。実験に使用された試薬は、ジメチルスルホキシド(Sigmaから入手可能)、3DCell Viability assay kit (Promegaから入手可能)、および自製の対照であるTW-45の試験用試薬で含む。被験化合物を4℃で保存するために密閉した。
2.試験方法及び結果：
ジメチルスルホキシドを溶媒として、被験化合物を十分に溶解し、濃度1×10-2 mol/Lの原液に調製し、原液を-20℃で保存した。希釈液として完全培地を用い、被験化合物を異なる濃度に段階希釈した(最終試験濃度10000、3333、1111、370、123、41、13.7、4.5、1.5、0.5 nM)。細胞を、37℃、5% CO2インキュベーター中で5日間インキュベートした。5日目の測定において、各ウェルに30μLの試薬(CelltiteRGlo検出キット-3D)を添加し、プレートをプレート振とう機で30分間振とう(光から保護)した。プレートを室温で120分間インキュベートした(光から保護)。Multiplate readerで化学発光値を記録した。
データ解析は、VCとPCデータを用いて安定性チェックを行った。阻害の割合=100-(Signalcmpd-SignalAve-PC)/(SignalAve-VC-SignalAve-PC)×100。LUM：各ウェルの化学発光シグナル、VC：高品質管理の平均化学発光シグナル(0.1% DMSO含有ウェル)、PC：低品質管理の平均化学発光シグナル(ブランク培地のみ)。
化合物のIC50をGraphPad Prism8ソフトウェアを用いて計算し、効果-用量曲線：Y=Bottom + (Top-Bottom)/ (1+10^ ((LogIC50-X)*HillSlope))をプロットした。X：cpd濃度の対数、Y：阻害のパーセント値：
結果を表3に示す。
上記データは、本発明の化合物はヒト肺腺癌の細胞増殖において、良好な阻害活性を示すことを示した。
試験例4：マウスによる薬物動態試験
1.試験方法：
ICRマウスに化合物を10mg/kg又は20mg/kgで胃内投与し、投与後の種々の時点(0.25h、0.5h、1h、2h、4h、8h、24h)でマウスの眼窩から採血し、採取した全血をナトリウム/ヘパリン抗凝固剤で処理し、3000gの遠心分離によりマウス血漿試料を得、メタノールでタンパク質沈殿を施し、HPLC-MS/MS法により投与後のマウス血漿中の薬物濃度を測定し、薬物-時間曲線を作成し、薬物動態パラメーターを計算し、非房室モデル統計モーメントパラメーターにより化合物投与後のマウスの薬物動態挙動を記述した。
2、試験結果：
本発明の製造例1の化合物及び製造例56の化合物について、上記の薬物動態試験を行った結果、本発明化合物はマウスに対する曝露量が高く、吸収も良好であることが判明した。
試験例5：hERG試験
1、試験方法：
この試験は、以下の要件を含み：
hERGチャネルを安定に発現するCHO-K1細胞株に、マニュアルパッチクランプ技術を用いてhERG電流を記録すること；
hERGテール電流から各濃度における阻害率を計算すること；
各化合物を5つ濃度で試験してIC50値を算出すること；
各濃度で3つ細胞を用いて試験すること；
一つの陽性対照薬。
全細胞パッチクランプ技術を用い、hERG電流を記録した。細胞懸濁液を細胞槽に添加し、正置型顕微鏡ステージに置いた。細胞を壁に接着させた後、細胞外液で灌流し、流速は、1~2mL/minであった。ガラス管微小電極は、微小電極延伸装置により2段階で延伸されたものであり、水浸入抵抗値は、2~5MΩであった。全細胞記録モードを確立した後、クランプ電位を-80mVに維持した。電圧刺激を加えると、+60mVまで脱分極電圧を与え、その後、-50mVまで再分極し、hERGテール電流を引き出した。すべての記録は電流が安定してから行った。細胞外灌流は、低濃度から開始して、各濃度で5~10分後に電流が安定し、次の濃度の灌流を行った。被験化合物の半数阻害濃度(IC50)をLogistic方程式によるフィッティングにより得た。
2、試験結果：
試験結果から明らかなように、本発明の製造例1の化合物及び製造例56の化合物は、本試験の検出濃度範囲内において、hERGチャネルに対して顕著な阻害作用を示さず、本発明化合物の心臓毒性の低さを反映して、医薬品の安全性評価に有利であった。
試験例7：マウスによる耐性試験
試験方法：
試験動物：ICRマウス、雌、5週齢
溶媒：2%DMSO + 98%(0.5%MC)、十分にボルテックスし、超音波処理し、均一な懸濁液を得た。
試験方法：雌ICRマウスを体重により均衡をとるように、5匹ずつ、合計4群に50 mg/kgおよび200 mg/kgのそれぞれの投与量で群分けした。投与方式は、胃への潅流、1日1回、7日間の連続投与で、投与量及び結果を下記表に示した。
試験結果：
試験の結果から明らかなように、本発明の製造例56の化合物の場合、50 mg/kg投与及び200 mg/kg投与のいずれにおいても、7日間死亡しなかった。また、陽性対照化合物TW-45の場合、200 mg/kgの投与で4日間後に死亡が確認し、7日目で全て死亡した。製造例56の化合物の場合、マウスは、最大耐量MTD＞200 mg/kgで、TW-45の場合、MTD＜200 mg/kgであった。マウスによる耐性において、本発明の製造例56の化合物は、陽性対照化合物であるTW-45よりも有意に優れていることを判明した。

Claims (17)

  1. 以下の構造を有する式(I)で表される化合物、又はその互変異性体、立体異性体、溶媒和物、同位体誘導体、もしくは薬学的に許容される塩であって、
    式中、
    XはOであり；
    Lは、CHであり；
    Gは、Sであり；
    Aは、CH又はNであり；
    R3は独立して、
    から選択され；
    R1は独立して、水素、又はアミノ基から選択され；
    R2は独立して、ハロゲン、-COR5、-COOR5、C2-6アルケニル、又は3~6員のヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、R5は独立して、C1-6アルキルから選択され；
    Yは独立して、N又はCR4から選択され；
    R4は独立して、ハロゲンから選択され；
    R6は独立して、水素又は重水素から選択され；
    前記ヘテロシクロアルキル中のヘテロ原子は独立して、O、N又はSから選択され、ヘテロ原子の数は1又は2である、
    化合物、又はその互変異性体、立体異性体、溶媒和物、同位体誘導体、もしくは薬学的に許容される塩。
  2. 下記構造を有する式(I)で表される化合物、又はその互変異性体、立体異性体、溶媒和物、同位体誘導体、もしくは薬学的に許容される塩であって、
    式中、
    XはOであり；
    Lは、CHであり；
    Gは、Sであり；
    Aは、Nであり；
    R3はアミノ基であり；
    R1は、アミノ基であり；
    R2は独立して、-COR5、又は-COOR5から選択され、ここで、R5は独立して、C1-6アルキルから選択され；
    Yは独立して、CR4から選択され；
    R4は独立して、ハロゲンから選択され；
    R6は独立して、水素又は重水素から選択される、
    化合物、又はその互変異性体、立体異性体、溶媒和物、同位体誘導体、もしくは薬学的に許容される塩。
  3. 前記化合物が、以下の構造のうちの１つを有する、請求項1に記載の化合物、又はその互変異性体、立体異性体、溶媒和物、同位体誘導体、もしくは薬学的に許容される塩。
    式中、X、L、G、Y、A、R3、R1、R2、及びR6の定義は、請求項1の通りである。
  4. 前記化合物が、以下の構造のうちの１つを有する、請求項2に記載の化合物、又はその互変異性体、立体異性体、溶媒和物、同位体誘導体、もしくは薬学的に許容される塩。
    式中、L、Y、G、A、R1、R2、及びR6の定義は、請求項2の通りである。
  5. R2は独立して、ハロゲン、-CO(C1-3アルキル)、-COO(C1-3アルキル)、C2-4アルケニル、又は3~6員のヘテロシクロアルキルから選択される請求項1、又は3に記載の化合物、又はその互変異性体、立体異性体、溶媒和物、同位体誘導体、もしくは薬学的に許容される塩。
  6. R2は独立して、フルオロ、-C(O)CH3、-C(O)OCH3、ビニル、又はオキセタニルから選択される請求項5に記載の化合物、又はその互変異性体、立体異性体、溶媒和物、同位体誘導体、もしくは薬学的に許容される塩。
  7. R2は独立して、-CO(C1-3アルキル)、又は-COO(C1-3アルキル)から選択される、請求項1-4のいずれかに記載の化合物、又はその互変異性体、立体異性体、溶媒和物、同位体誘導体、もしくは薬学的に許容される塩。
  8. R2は独立して、-C(O)CH3、又は-C(O)OCH3から選択される請求項1-4のいずれかに記載の化合物、又はその互変異性体、立体異性体、溶媒和物、同位体誘導体、もしくは薬学的に許容される塩。
  9. R1はアミノ基である請求項1又は3に記載の化合物、又はその互変異性体、立体異性体、溶媒和物、同位体誘導体、もしくは薬学的に許容される塩。
  10. AがCHであり；又はAがNであり、且つYがNである請求項1又は3に記載の化合物、又はその互変異性体、立体異性体、溶媒和物、同位体誘導体、もしくは薬学的に許容される塩。
  11. R4が塩素である、請求項1-4のいずれかに記載の化合物、又はその互変異性体、立体異性体、溶媒和物、同位体誘導体、もしくは薬学的に許容される塩。
  12. 以下の化合物から選択される化合物、又はその互変異性体、立体異性体、溶媒和物、同位体誘導体、もしくは薬学的に許容される塩。
  13. 請求項1-12のいずれかに記載の化合物、又はその互変異性体、立体異性体、溶媒和物、同位体誘導体、もしくは薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
  14. SHP2活性によって媒介される疾患、障害および状態の予防及び/又は治療のための医薬品の製造における、請求項1-12のいずれかに記載の化合物、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、同位体誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、又は、請求項13に記載の医薬組成物の使用。
  15. 前記疾患、障害および状態は腫瘍、癌転移、心血管疾患、免疫障害又は視覚障害である請求項14に記載の使用。
  16. 前記腫瘍は固形腫瘍および血液腫瘍を含み、前記固形腫瘍は肺癌であり、及び前記血液腫瘍は白血病である請求項15に記載の使用。
  17. 請求項1-12のいずれかに記載の化合物、又はその互変異性体、立体異性体、溶媒和物、同位体誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、又は、請求項13に記載の医薬組成物と、別の一つ、二つ又はそれ以上の腫瘍阻害活性を有する化合物とを組み合わせる、請求項14に記載の使用。
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