JP7744536B2 - コロナウイルス感染症を治療または予防するためのプロテアーゼ阻害剤としての２－アミノ－ｎ－（４－アミノ－３，４－ジオキソ－１－（２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）ベンズアミド誘導体 - Google Patents

コロナウイルス感染症を治療または予防するためのプロテアーゼ阻害剤としての２－アミノ－ｎ－（４－アミノ－３，４－ジオキソ－１－（２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）ベンズアミド誘導体

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Description

本発明は、特定のプロテアーゼ阻害剤、そのような阻害剤を含む医薬組成物、ならびにコロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＭＥＲＳ－ＣｏＶおよびＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２など）の阻害から利益を得ることができる１つ以上の疾患状態の治療、阻害または改善のために本化合物を使用するための方法に関する。
コロナウイルス（ＣｏＶ）は、コロナウイルス亜科（Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｎａｅ ｓｕｂｆａｍｉｌｙ）をニロウイルス目（Ｎｉｒｏｖｉｒａｌｅｓ ｏｒｄｅｒ）に含む大きなエンベロープ型のプラス鎖ＲＮＡウイルスである。ＣｏＶは、さらに４つの属：アルファコロナウイルス、ベータコロナウイルス、ガンマコロナウイルスおよびデルタコロナウイルスに分類される。アルファおよびベータＣｏＶは、ヒトおよび他の哺乳動物に感染するが、ガンマおよびデルタＣｏＶは動物（例えば、鳥類、海哺乳類、ブタ）のみに感染する。ＣｏＶ感染は、呼吸器、腸および中枢神経系の広範囲の急性から慢性の疾患をもたらし得る（Ｆｉｅｌｄｓ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｖｉｒｕｓｅｓ Ｖｏｌ．１．２０２１．ｐｐ．４１０－４１２）。
今日までに、ヒトにおいて疾患を引き起こす７つの異なるコロナウイルス：ＨＣｏＶ－２２９Ｅ、ＨＣｏＶ－ＮＬ６３、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３、ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）、中東呼吸器症候群コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）、および最も近年ではＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２が同定されている。ＨＣｏＶ－２２９Ｅ、ＨＣｏＶ－ＮＬ６３、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３およびＨＣｏＶ－ＨＫＵ１は、毎年循環し、普通の風邪に似た軽度の症状を引き起こす（Ｆｏｒｎｉ Ｄ，Ｃａｇｌｉａｎｉ Ｒ，Ｃｌｅｒｉｃｉ Ｍ，ａｎｄ Ｓｉｒｏｎｉ Ｍ．２０１７．Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊａｎｕａｒｙ ２０１７，Ｖｏｌ．２５，Ｎｏ．１．３５－４８）。しかしながら、過去２１年間に３つの人畜共通ＣｏＶ伝染病事象で出現しているＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＭＥＲＳ－ＣｏＶおよびＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は、最終的には死に至り得る、発熱、咳、呼吸困難、肺炎および急性呼吸窮迫症候群などの呼吸器感染症の軽度から重度の症状に関連している。
２００２年から２００３年までのＳＡＲＳ－ＣｏＶの流行が含まれていたが、結果として８，０００の症例のＳＡＲＳ－ＣｏＶ感染および８００を超える症例の死亡となった（Ｆｉｅｌｄｓ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｖｉｒｕｓｅｓ Ｖｏｌ．１．２０２１．ｐｐ．４３８）。ＭＥＲＳ－ＣｏＶのラクダ－ヒト人畜共通伝染病は、２０１２年にサウジアラビアで発生した。ヒトからヒトへの伝染が記録されているが、ほとんどのｄｅ ｎｏｖｏ感染は、ラクダ－ヒト相互作用の結果として起こり、アウトブレイクは、概して、アラビア半島に局在する（Ｚａｋｉ ＡＭ，ｖａｎ Ｚａｋｉ ＡＭ，ｖａｎ Ｂｏｈｅｅｍｅｎ Ｓ，Ｂｅｓｔｅｂｒｏｅｒ ＴＭ，Ｏｓｔｅｒｈａｕｓ Ａ，Ｆｏｕｃｈｉｅｒ ＲＡＭ．２０１２ Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３６７：１８１４－１８２０）。ＭＥＲＳ感染の致死率は、約３６％である（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｗｈｏ．ｉｎｔ／ｃｓｒ／ｄｏｎ／１６－ｏｃｔｏｂｅｒ－２０１４－ｍｅｒｓ／ｅｎ／）。ＣＯＶＩＤ－１９の原因であるパンデミック株であるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は、コウモリ起源であり、コウモリからヒトへの伝染は、直接または未知の中間宿主動物を介して起こった可能性がある（Ｌｕ Ｒ，Ｚｈａｏ Ｘ，Ｌｉ Ｊ，ｅｔ ａｌ．２０２０．Ｌａｎｃｅｔ；３９５（１０２２４）：５６５－５７４）。現在、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は、パンデミックＣｏＶであり、２０２１年１２月に、世界的な健康および経済の危機をもたらし、全世界における死者は５００万人を超えている（ＪＨＵ ＣＳＳＥ ＣＯＶＩＤ－１９ Ｄａｔａ ｈｔｔｐｓ：／／ｇｉｔｈｕｂ．ｃｏｍ／ＣＳＳＥＧＩＳａｎｄＤａｔａ／ＣＯＶＩＤ－１９）。これらの３つの人畜共通感染症事象が十分に特徴付けられていること、および新規ＣｏＶにより、今後スピルオーバー事象が生じる可能性があることにより、ＭＥＲＳ－ＣｏＶおよびＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２などの既存のＣｏＶ、ならびに今後出現し得るＣｏＶの両方に対して活性となる広域ＣｏＶ抗ウイルス療法が必要であることが強調される。
ＣｏＶ粒子は、構造タンパク質スパイク（Ｓ）、膜（Ｍ）、エンベロープ（Ｅ）およびヌクレオカプシド（Ｎ）を含有する細胞由来の脂質膜からなる（Ｆｉｅｌｄｓ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｖｉｒｕｓｅｓ Ｖｏｌ．１ ２０２１ ｐｐ．４１６－４１７）。ビリオンはまた、細胞ｍＲＮＡと同様に５’キャップされ、５’および３’非翻訳領域（ＵＴＲ）ならびに３’ポリアデニル化尾部を含む大きい（２５～３２ｋｂ）非セグメントポジティブセンス一本鎖ウイルスＲＮＡゲノムを含む。すべてのＣｏＶウイルスゲノムは、６つの基本的な共通遺伝子：多タンパク質レプリカーゼ転写複合体（ＲＴＣ）を形成する非構造タンパク質（ｎｓｐ）を構成する２つのポリペプチドをコードする２つの長いオープンリーディングフレーム（１ａおよび１ｂ）ならびにビリオンを構成する構造タンパク質Ｓ、Ｍ、ＥおよびＮについての４つのオープンリーディングフレームを含む。ＣｏＶに応じて、アクセサリー遺伝子と呼ばれる１～８個のさらなる遺伝子がゲノム内でコードされ得る。すべてのＣｏＶ間のゲノム構成は、遺伝子配列が常に１ａ、１ｂ、Ｓ、Ｍ、ＥおよびＮであるように、異なる属において保存され、不変である。
ＣｏＶ複製は、Ｓタンパク質が特定の細胞表面受容体に結合することによって開始する。例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶおよびＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は、上気道の細胞上のアンジオテンシン変換酵素２（ＡＣＥ－２）（Ｌｕ Ｒ，Ｚｈａｏ Ｘ，Ｌｉ Ｊ，ｅｔ ａｌ．２０２０．Ｌａｎｃｅｔ；３９５（１０２２４）：５６５－５７４）に係合する。ウイルス付着は、ウイルスのエンドサイトーシス、およびその後のウイルス膜およびエンドソーム膜の融合、または細胞表面でのウイルスおよび細胞血漿メンバーの直接融合のいずれかが生じ、これにより、細胞質にビリオンを放出する。侵入後、ウイルスゲノムＲＮＡはコーティングされず、Ｏｒｆ １ａおよびＯｒｆ １ｂのキャップ依存性翻訳の鋳型として機能して、ウイルスポリペプチドｐｐ１ａおよびｐｐ１ａｂを産生する（Ｆｕｎｇ Ｓ，Ｌｉｕ Ｄ，２０１９．Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．７３：５２９－５７）。個々のレプリソームタンパク質を得るためのウイルスポリペプチドの切断は、ウイルスパパイン様プロテアーゼ（ＰＬＰｒｏまたはｎｓｐ３）および３ＣＬメインプロテアーゼ（Ｍｐｒｏまたはｎｓｐ５）によって行われる。ｎｓｐは二重膜小胞を形成し、会合してゲノム複製、サブゲノムＲＮＡ（ｓｇＲＮＡ）の合成およびｓｇＲＮＡの転写に関与するＲＴＣを形成する。ｓｇＲＮＡは、構造タンパク質およびアクセサリータンパク質をコードするｍＲＮＡが翻訳される鋳型として働く。新しいウイルス粒子の会合は、小胞体－ゴルジ中間複合体で起こり、成熟粒子は、分泌小胞を介して放出される。
防御免疫応答を誘発するために抗原としてＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＳタンパク質を使用して、ＣＯＶＩＤ－１９を予防するためのワクチンが開発されている（Ｋｒｙｉｋｉｄｉｓ ｅｔ．ａｌ．ｎｐｊ Ｖａｃｃｉｎｅｓ ２８（２０２１）６：２８）。ｍＲＮＡ／脂質ナノ粒子および複製欠損アデノウイルスベクタープラットフォームをベースにしたワクチンは両方とも、重篤な疾患の予防に非常に有効であることが実証されている。しかしながら、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の伝染に対するこれらのワクチンの有効性に関するデータは限られている。ワクチン開発のためにＳタンパク質を使用する問題は、アミノ酸配列が非常に可変的であり、これにより、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２が免疫圧に適応し得る（Ｃｈｅｎ ＲＥ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ．Ｍａｒｃｈ ４，２０２１）。複数の独立したスパイク変異が、ワクチン選択圧がない場合でも検出されており、いくつかのバリアントは、それらのバリアントが循環している場合に実施されるワクチン臨床試験において、有効性が低下する可能性がある。
現在のワクチンの制限および新たなパンデミック株の人獣共通感染症の可能性を考えると、広域抗コロナウイルス治療レジメンおよび予防レジメンが緊急に必要とされている。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、およびより遠縁のＭＥＲＳ－ＣｏＶに対して有効性を有する抗コロナウイルス介入は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２および人獣共通感染症を介して出現し得る今後のＣｏＶの両方に対して広域活性を有することが予想される。
Ｆｉｅｌｄｓ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｖｉｒｕｓｅｓ Ｖｏｌ．１．２０２１．ｐｐ．４１０－４１２ Ｆｏｒｎｉ Ｄ，Ｃａｇｌｉａｎｉ Ｒ，Ｃｌｅｒｉｃｉ Ｍ，ａｎｄ Ｓｉｒｏｎｉ Ｍ．２０１７．Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊａｎｕａｒｙ ２０１７，Ｖｏｌ．２５，Ｎｏ．１．３５－４８ Ｆｉｅｌｄｓ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｖｉｒｕｓｅｓ Ｖｏｌ．１．２０２１．ｐｐ．４３８ Ｚａｋｉ ＡＭ，ｖａｎ Ｚａｋｉ ＡＭ，ｖａｎ Ｂｏｈｅｅｍｅｎ Ｓ，Ｂｅｓｔｅｂｒｏｅｒ ＴＭ，Ｏｓｔｅｒｈａｕｓ Ａ，Ｆｏｕｃｈｉｅｒ ＲＡＭ．２０１２ Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３６７：１８１４－１８２０ ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｗｈｏ．ｉｎｔ／ｃｓｒ／ｄｏｎ／１６－ｏｃｔｏｂｅｒ－２０１４－ｍｅｒｓ／ｅｎ／ Ｌｕ Ｒ，Ｚｈａｏ Ｘ，Ｌｉ Ｊ，ｅｔ ａｌ．２０２０．Ｌａｎｃｅｔ；３９５（１０２２４）：５６５－５７４ ＪＨＵ ＣＳＳＥ ＣＯＶＩＤ－１９ Ｄａｔａ ｈｔｔｐｓ：／／ｇｉｔｈｕｂ．ｃｏｍ／ＣＳＳＥＧＩＳａｎｄＤａｔａ／ＣＯＶＩＤ－１９ Ｆｉｅｌｄｓ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｖｉｒｕｓｅｓ Ｖｏｌ．１ ２０２１ ｐｐ．４１６－４１７ Ｌｕ Ｒ，Ｚｈａｏ Ｘ，Ｌｉ Ｊ，ｅｔ ａｌ．２０２０．Ｌａｎｃｅｔ；３９５（１０２２４）：５６５－５７４ Ｆｕｎｇ Ｓ，Ｌｉｕ Ｄ，２０１９．Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．７３：５２９－５７ Ｋｒｙｉｋｉｄｉｓ ｅｔ．ａｌ．ｎｐｊ Ｖａｃｃｉｎｅｓ ２８（２０２１）６：２８ Ｃｈｅｎ ＲＥ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ．Ｍａｒｃｈ ４，２０２１
本発明は、式Ｉの化合物：
およびその薬学的に許容され得る塩を提供する。式Ｉの化合物は、プロテアーゼ阻害剤であり、したがって、例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＭＥＲＳ－ＣｏＶおよびＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２など、コロナウイルスの阻害から利益を得ることができる１つ以上の疾患状態の治療、阻害または改善に有用であり得る。したがって、本発明はまた、コロナウイルス感染症（例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２またはＭＥＲＳ－ＣｏＶ感染）を予防または治療するための方法であって、有効量の本明細書に開示された式Ｉの化合物のいずれかの化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、それを必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
本発明の化合物は、限定されるものではないが、コロナウイルス感染症の治療に有用な他の薬物など、他の治療有効剤（１つ以上の追加の治療剤）と組み合わせてさらに使用することができる。そのようなさらなる治療剤としては、モルヌピラビル、ポモトレルビル、エンシトレルビル、ニルマトレルビルおよびリトナビルが挙げられ得る。本発明はさらに、式Ｉの化合物、ならびに式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を調製するためのプロセスに関する。
１つの態様において、本発明は、式Ｉの化合物：
またはその薬学的に許容され得る塩であり、
式中、
Ｒ１は、Ｈ；（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル；（Ｃ１－Ｃ６）アルキル；（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－ＯＨ；フェニル；（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－フェニル；Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む（Ｃ４－Ｃ６）ヘテロシクロアルキル；Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－（Ｃ４－Ｃ６）ヘテロシクロアルキル；Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－（Ｃ５－Ｃ６）ヘテロアリール；Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む（Ｃ５－Ｃ６）ヘテロアリールである；
Ｒ２は、Ｈ；（Ｃ１－Ｃ６）アルキル；（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル；またはＣＦ３である；
Ｒ３は、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル；（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－ＣＦ３；（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－ＯＨ；（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－Ｏ－ＣＨ３；（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－Ｏ－ＣＦ３；ＯＨ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ＣＦ３、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－ＣＦ３、または最大３個のハロゲンで置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル；（ＣＦ２）－フェニル；（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－フェニル；ＯＨ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ＣＦ３、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－ＣＦ３、または最大３個のハロゲンで置換されていてもよい（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル；ＯＨ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ＣＦ３、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－ＣＦ３、または最大３個のハロゲンで置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル；Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される最大３個のヘテロ原子を含み、カルボニル、ＯＨ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ＣＦ３、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－ＣＦ３、または最大３個のハロゲンで置換されていてもよい、（Ｃ４－Ｃ１０）複素環；Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される最大３個のヘテロ原子を含み、カルボニル、ＯＨ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ＣＦ３、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－ＣＦ３、または最大３個のハロゲンで置換されていてもよい、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－（Ｃ４－Ｃ１０）複素環；ＯＨ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ＣＦ３、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－ＣＦ３、または最大３個のハロゲンで置換されていてもよい（Ｃ６－Ｃ１０）アリール；ＯＨ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ＣＦ３、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－ＣＦ３、または最大３個のハロゲンで置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－（Ｃ６－Ｃ１０）アリール；Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される最大４個のヘテロ原子を含み、ＯＨ、ＣＮ、ＣＨＦ２、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ＣＦ３、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－ＣＦ３、－（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、Ｏ－ＣＦ３、Ｏ－（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、または最大３個のハロゲンで置換されていてもよい、（Ｃ５－Ｃ１０）ヘテロアリール；Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される最大４個のヘテロ原子を含み、ＯＨ、ＣＮ、ＣＨＦ２、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、Ｏ－（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ＣＦ３、Ｏ－ＣＦ３、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－ＣＦ３、または最大３個のハロゲンで置換されていてもよい、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－（Ｃ５－Ｃ１０）ヘテロアリール；－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル；ＯＨ、ＣＦ３、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－ＣＦ３、または最大３個のハロゲンで置換されていてもよい－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル；ＯＨ、ＣＦ３、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－ＣＦ３、または最大３個のハロゲンで置換されていてもよい－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル；ＣＨＦ２；ＣＦ３；（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－Ｎ（ＣＨ３）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ３；またはＮ（Ｒ８）２である；
Ｒ４は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；または（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである；
Ｒ５は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；または（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである；
Ｒ６は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；ＣＦ３；Ｏ－ＣＨＦ２；Ｏ－ＣＦ３；－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－ＣＦ３；ＣＨＦ２；ＣＦ３；（Ｃ１－Ｃ６）アルキル；（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル；－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル；またはＯ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである；
Ｒ７は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；または（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである；
Ｒ８は、独立して、Ｈ；（Ｃ１－Ｃ６）アルキル；ＯＨ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ＣＦ３、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－ＣＦ３、または最大３個のハロゲンで置換されていてもよい（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル；ＯＨ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ＣＦ３、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－ＣＦ３、または最大３個のハロゲンで置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル；Ｎ、ＯおよびＳから選択される最大３個のヘテロ原子を含み、ＯＨ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ＣＦ３、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－ＣＦ３、または最大３個のハロゲンで置換されていてもよい、（Ｃ４－Ｃ１０）複素環；Ｎ、ＯおよびＳから選択される最大３個のヘテロ原子を含み、ＯＨ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ＣＦ３、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－ＣＦ３、または最大３個のハロゲンで置換されていてもよい、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－（Ｃ４－Ｃ１０）複素環；ＯＨ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ＣＦ３、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－ＣＦ３、または最大３個のハロゲンで置換されていてもよい（Ｃ６－Ｃ１０）アリール；ＯＨ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ＣＦ３、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－ＣＦ３、または最大３個のハロゲンで置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－（Ｃ６－Ｃ１０）アリール；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される最大３個のヘテロ原子を含み、ＯＨ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ＣＦ３、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－ＣＦ３、または最大３個のハロゲンで置換されていてもよい、（Ｃ５－Ｃ１０）ヘテロアリール；Ｎ、ＯおよびＳから選択される最大３個のヘテロ原子を含み、ＯＨ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ＣＦ３、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－ＣＦ３、または最大３個のハロゲンで置換されていてもよい、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－（Ｃ５－Ｃ１０）ヘテロアリールである；
Ａは、ＣまたはＮである；
Ｂは、ＣまたはＮである；
Ｄは、ＣまたはＮであり、ただし、Ａ、Ｂ、またはＤの１つのみがＮであり得、Ａ、Ｂ、またはＤがＮである場合、それぞれのＲ４、Ｒ５、またはＲ７は存在しない；および
ｘは、１または２である。
本発明のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルまたは（Ｃ１～Ｃ６）アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３またはシクロプロピルである。
本発明の特定の実施形態では、Ｒ２は、ＣＦ３、ＣＨ３またはＨである。
本発明のいくつかの実施形態では、基Ｒ３は、
である。
本発明の特定の実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、またはＣｌである。
本発明の特定の実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、またはＣｌである。
本発明の特定の実施形態では、Ｒ６は、Ｃｌ、ＣＨＦ２、またはＣＮである。
本発明の特定の実施形態では、Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、またはＣｌである。
本発明の特定の実施形態では、Ａ、Ｂ、Ｄのうちの１つは、Ｎである。
本発明の他の実施形態では、Ａ、ＢおよびＤは、すべてＣである。
本発明の特定の実施形態では、ｘは、１である。
上記の特定のクラスおよびサブクラスへの言及は、特に明記しない限り、特定の好ましい基のすべての組み合わせを含むことを意味する。
本発明の特定の実施形態は、実施例１から１００に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩を含むが、これらに限定されない。
他の特定の実施形態は、以下に列挙される化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む：
５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－２－［［１－（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル］アミノ］ベンズアミド、
Ｎ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－カルボキサミド、
５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－２－（４，４，４－トリフルオロブタノイルアミノ）ベンズアミド、
２－［［３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］－５－シアノ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］ピリジン－３－カルボキサミド、
５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－２－［［３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボニル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド、
イソプロピルＮ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－２－［（２，２－ジフルオロ－３－フェニル－プロパノイル）アミノ］ベンズアミド、
５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－２－［［（１Ｒ）－２，２－ジフルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］ベンズアミド、
メチルＮ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
Ｎ－［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－２，３－ジオキソ－１－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］プロピル］－５－フルオロ－２－［［１－（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル］アミノ］ベンズアミド、
Ｎ－［４－シアノ－２－［［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］－３－フルオロ－ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド、
５－クロロ－２－［（２，２－ジフルオロシクロプロパンカルボニル）アミノ］－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］ベンズアミド、
５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－２－［（３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジメチル－プロパノイル）アミノ］ベンズアミド、
５－クロロ－２－［（３，３－ジフルオロシクロペンタンカルボニル）アミノ］－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］ベンズアミド、
Ｎ－［４－シアノ－２－［［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］－３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド、
５－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－２－［［３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド、
５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－２－［（３，３，３－トリフルオロ－２－メチル－プロパノイル）アミノ］ベンズアミド、
Ｎ－［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－５－（ジフルオロメトキシ）－２－［［３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ベンズアミド、
５－クロロ－２－［（３，３－ジフルオロシクロブタンカルボニル）アミノ］－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］ベンズアミド、
５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－２－［［１－（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド、
Ｎ－［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－２－［（３，３－ジフルオロシクロブタンカルボニル）アミノ］－５－フルオロ－ピリジン－３－カルボキサミド、
５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－２－［（３，３，３－トリフルオロ－２－メチル－プロパノイル）アミノ］ベンズアミド、
Ｎ－［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－５－フルオロ－２－［［１－（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル］アミノ］ベンズアミド、
Ｎ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド、
５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－２－［（３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボニル）アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド、
５－フルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－２－［［３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド、
５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－２，３－ジオキソ－１－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］プロピル］－２－（４，４，４－トリフルオロブタノイルアミノ）ベンズアミド、
Ｎ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－２，３－ジオキソ－１－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］プロピル］カルバモイル］フェニル］－３－フルオロ－ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド、
イソプロピルＮ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
５－シアノ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－２－［（３－フルオロベンゾイル）アミノ］ベンズアミド、
５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－４－フルオロ－２－［［１－（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル］アミノ］ベンズアミド、
５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－２－［［１－（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル］アミノ］ベンズアミド、
５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－２－［［１－（トリフルオロメチル）シクロブタンカルボニル］アミノ］ベンズアミド、
５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－２，３－ジオキソ－１－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］プロピル］－２－［［１－（２，２，２－トリフルオロエチル）シクロプロパンカルボニル］アミノ］ベンズアミド、
Ｎ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－２，３－ジオキソ－１－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］プロピル］カルバモイル］フェニル］－３－フルオロ－ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド、
５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－２，３－ジオキソ－１－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］プロピル］－２－（３，３，３－トリフルオロプロパノイルアミノ）ベンズアミド、
５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－２－［（４，４－ジフルオロシクロヘキサンカルボニル）アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド、
Ｎ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド、
５－クロロ－２－［（３，３－ジフルオロシクロブタンカルボニル）アミノ］－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－２，３－ジオキソ－１－［［（３Ｒ，５Ｓ）－２－オキソ－５－（トリフルオロメチル）ピロリジン－３－イル］メチル］プロピル］ベンズアミド、
５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－２－（３，３，３－トリフルオロプロパノイルアミノ）ベンズアミド、
５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－２，３－ジオキソ－１－［［（３Ｒ，５Ｓ）－２－オキソ－５－（トリフルオロメチル）ピロリジン－３－イル］メチル］プロピル］－２－［［３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド、
Ｎ－［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－５－（ジフルオロメチル）－２－［［３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ベンズアミド、
５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－２－［［３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ベンズアミド、
Ｎ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］－３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド、
Ｎ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－２，３－ジオキソ－１－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］プロピル］カルバモイル］フェニル］－３－フルオロ－ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド、
Ｎ－［（１Ｓ）－３－アミノ－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－５－クロロ－２－［［３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ベンズアミド、
Ｎ－［２－［［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］－４，５－ジフルオロ－フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－カルボキサミド、
５－クロロ－２－［（３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボニル）アミノ］－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］ピリジン－３－カルボキサミド、
５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－２，３－ジオキソ－１－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］プロピル］－２－［（２，２，２－トリフルオロアセチル）アミノ］ベンズアミド、
５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－２－（４，４，４－トリフルオロブタノイルアミノ）ピリジン－３－カルボキサミド、
５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－４－フルオロ－２－（４，４，４－トリフルオロブタノイルアミノ）ベンズアミド、
Ｎ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］－３－フルオロ－ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド、
Ｎ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド、
５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－２，３－ジオキソ－１－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］プロピル］－４－フルオロ－２－（４，４，４－トリフルオロブタノイルアミノ）ベンズアミド、
５－クロロ－２－［（４－フルオロベンゾイル）アミノ］－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］ピリジン－３－カルボキサミド、
５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－２－［（３－フルオロベンゾイル）アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド、
５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－２－［（３，３－ジフルオロシクロブタンカルボニル）アミノ］ベンズアミド、
５－クロロ－２－［（２，２－ジフルオロシクロプロパンカルボニル）アミノ］－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］ベンズアミド、
５－シアノ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－２－［［３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ベンズアミド、
５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－２－［［１－（２，２，２－トリフルオロエチル）シクロプロパンカルボニル］アミノ］ベンズアミド、
５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－２，３－ジオキソ－１－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］プロピル］－２－［（３，３－ジフルオロシクロブタンカルボニル）アミノ］ベンズアミド、
Ｎ－［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－５－（トリフルオロメチル）－２－［［３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ベンズアミド、
５－クロロ－２－［（３，３－ジフルオロシクロペンタンカルボニル）アミノ］－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］ベンズアミド、
５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－２－［［３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ベンズアミド、
Ｎ－［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－５－フルオロ－２－［［３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド、
５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－２，３－ジオキソ－１－［［（３Ｒ，５Ｓ）－２－オキソ－５－（トリフルオロメチル）ピロリジン－３－イル］メチル］プロピル］－２－（４，４，４－トリフルオロブタノイルアミノ）ベンズアミド、
Ｎ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］－３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド、
５－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－２－［［３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ベンズアミド、
Ｎ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－２，３－ジオキソ－１－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］プロピル］カルバモイル］フェニル］－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド、
Ｎ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド、
５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－２－［（３－フルオロベンゾイル）アミノ］ベンズアミド、
Ｎ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－カルボキサミド、
Ｎ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－２，３－ジオキソ－１－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］プロピル］カルバモイル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－カルボキサミド、
Ｎ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド、
Ｎ－［２－［［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］－４－フルオロ－フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－カルボキサミド、
Ｎ－［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－５－フルオロ－２－［［３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ベンズアミド、
Ｎ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－２，３－ジオキソ－１－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］プロピル］カルバモイル］－５－フルオロ－フェニル］－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド、
Ｎ－［２，４－ジクロロ－６－［［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］－３－フルオロ－ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド、
５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－２，３－ジオキソ－１－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］プロピル］－２－［［１－（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル］アミノ］ベンズアミド、
Ｎ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］スピロ［２．２］ペンタン－２－カルボキサミド、
Ｎ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］スピロ［２．２］ペンタン－２－カルボキサミド、
５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－２－［［２－（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル］アミノ］ベンズアミド、
５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－２－［［２－（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル］アミノ］ベンズアミド、
Ｎ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド、
Ｎ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］－５－フルオロ－フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－カルボキサミド、
５－シアノ－Ｎ－［３－（メチルアミノ）－２，３－ジオキソ－１－［［（５Ｓ）－２－オキソ－５－（トリフルオロメチル）ピロリジン－３－イル］メチル］プロピル］－２－（４，４，４－トリフルオロブタノイルアミノ）ベンズアミド、
５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－２－（２－チアゾール－４－イルプロパノイルアミノ）ベンズアミド、
Ｎ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－２，３－ジオキソ－１－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］プロピル］カルバモイル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－カルボキサミド、
Ｎ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド、
Ｎ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］－２－（ジフルオロメチル）ピリジン－４－カルボキサミド、
５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－２－（２－チアゾール－４－イルプロパノイルアミノ）ベンズアミド、
Ｎ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド、
Ｎ－［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－２，３－ジオキソ－１－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］プロピル］－５－（トリフルオロメチル）－２－［［１－（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル］アミノ］ベンズアミド、
イソプロピルＮ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－２，３－ジオキソ－１－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－２－［［２－（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル］アミノ］ベンズアミド、
５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－２－［［２－（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル］アミノ］ベンズアミド、
Ｎ－［２－［［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］－４，５－ジフルオロ－フェニル］－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド、
Ｎ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール－３－カルボキサミド、
メチルＮ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
シクロプロピル（４－クロロ－２－（（（Ｓ）－４－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）カルバモイル）フェニル）カルバマート、
シクロプロピル（４－クロロ－２－（（（Ｓ）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソブタン－２－イル）カルバモイル）フェニル）カルバマート、
５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－２，３－ジオキソ－１－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］プロピル］－２－［［１－（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル］アミノ］ベンズアミド、
メチルＮ－［２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
メチルＮ－［４－フルオロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
メチルＮ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－２，３－ジオキソ－１－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
メチルＮ－［２－［［（１Ｓ）－３－アミノ－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］－４－クロロ－フェニル］カルバマート、
トリジュウテリオメチルＮ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－２，３－ジオキソ－１－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
メチルＮ－［４，５－ジフルオロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－２，３－ジオキソ－１－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
５－クロロ－２－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－２，３－ジオキソ－１－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］プロピル］ベンズアミド、
エチルＮ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－２，３－ジオキソ－１－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
トリジュウテリオメチルＮ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
メチルＮ－［６－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］－３－ピリジル］カルバマート、
５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－３－（４－ピリジルメチルアミノ）プロピル］－２－（４，４，４－トリフルオロブタノイルアミノ）ベンズアミルド（ｂｅｎｚａｍｉｌｄｅ）、
５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－３－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イルメチルアミノ）プロピル］－２－（４，４，４－トリフルオロブタノイルアミノ）ベンズアミド、
５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（２－ヒドロキシエチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－２－（４，４，４－トリフルオロブタノイルアミノ）ベンズアミド、
メチルＮ－［６－クロロ－４－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］－３－ピリジル］カルバマート、
メチルＮ－［５－クロロ－３－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］－２－ピリジル］カルバマート、
メチルＮ－［４，５－ジフルオロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
シクロプロピルＮ－［４－フルオロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
５－クロロ－２－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］ベンズアミド、
メチルＮ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－２，３－ジオキソ－１－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
トリジュウテリオメチルＮ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－２，３－ジオキソ－１－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－２－（２－メチルプロパノイルアミノ）ベンズアミド、
５－クロロ－２－（２，２－ジメチルプロパノイルアミノ）－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－２，３－ジオキソ－１－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］プロピル］ベンズアミド、
シクロプロピルＮ－［４，５－ジフルオロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－２，３－ジオキソ－１－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
イソプロピルＮ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－２，３－ジオキソ－１－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
エチルＮ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
メチルＮ－［４－（ジフルオロメチル）－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
シクロプロピルＮ－［４－シアノ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
メチルＮ－［４－クロロ－５－フルオロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
メチルＮ－［４－クロロ－２－フルオロ－６－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
メチルＮ－［５－クロロ－４－フルオロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
Ｎ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］オキセタン－３－カルボキサミド、
シクロプロピルメチルＮ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－２，３－ジオキソ－１－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
シクロブチルＮ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－２，３－ジオキソ－１－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
（１－メチルシクロプロピル）Ｎ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－２，３－ジオキソ－１－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
エチルＮ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－２，３－ジオキソ－１－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
シクロプロピルＮ－［５－クロロ－３－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］－２－ピリジル］カルバマート、
シクロプロピルＮ－［４，５－ジフルオロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－２，３－ジオキソ－１－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
５－クロロ－２－［［（１Ｒ）－２，２－ジフルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－２，３－ジオキソ－１－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］プロピル］ベンズアミド、
メチルＮ－［４，５－ジクロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
５－クロロ－２－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］ベンズアミド、
シクロプロピルＮ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－２，３－ジオキソ－１－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－２－（２－メチルプロパノイルアミノ）ベンズアミド、
５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－２－（ジメチルカルバモイルアミノ）ベンズアミド、
Ｎ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］－１－メチル－アゼチジン－３－カルボキサミド、
シクロプロピルＮ－［２－［［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－２，３－ジオキソ－１－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］プロピル］カルバモイル］－４，５－ジフルオロ－フェニル］カルバマート、
シクロブチルＮ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
シクロプロピルメチルＮ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
シクロプロピルＮ－［４－クロロ－５－フルオロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
シクロプロピルＮ－［５－クロロ－４－フルオロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
（２，２－ジフルオロシクロプロピル）Ｎ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－２，３－ジオキソ－１－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
（２，２－ジフルオロシクロプロピル）Ｎ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－２，３－ジオキソ－１－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
Ｎ－［（１Ｓ）－３－アミノ－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－５－クロロ－２－（４，４，４－トリフルオロブタノイルアミノ）ベンズアミド、
５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－２，３－ジオキソ－１－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］プロピル］－２－（４，４，４－トリフルオロブタノイルアミノ）ベンズアミド、
シクロプロピルＮ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
シクロブチルＮ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－２，３－ジオキソ－１－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
シクロプロピルメチルＮ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－２，３－ジオキソ－１－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
２，２，２－トリフルオロエチルＮ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－２，３－ジオキソ－１－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－２－［［（２Ｒ）－２－メトキシプロパノイル］アミノ］ベンズアミド、
５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－２－［（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロパノイル）アミノ］ベンズアミド、
５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－２－［［（２Ｓ）－２－メトキシプロパノイル］アミノ］ベンズアミド、
シクロペンチルＮ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－２，３－ジオキソ－１－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］プロピル］－２－［［（１Ｒ）－２，２－ジフルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］ベンズアミド、
シクロプロピルＮ－［２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル］カルバマート、
シクロプロピルＮ－［４，５－ジクロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
（２，２－ジフルオロシクロプロピル）Ｎ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
（２，２－ジフルオロシクロプロピル）Ｎ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
（３，３－ジフルオロシクロブチル）Ｎ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－２，３－ジオキソ－１－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
ベンジルＮ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－２，３－ジオキソ－１－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－２，３－ジオキソ－１－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］プロピル］－２－［［２－（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル］アミノ］ベンズアミド、
５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－２，３－ジオキソ－１－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］プロピル］－２－［［２－（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル］アミノ］ベンズアミド、
５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－２－［（２，２，２－トリフルオロアセチル）アミノ］ベンズアミド、
５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－２－（４，４，４－トリフルオロブタノイルアミノ）ベンズアミド、
５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－２，３－ジオキソ－１－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］プロピル］－２－（２－チアゾール－４－イルプロパノイルアミノ）ベンズアミド、
（２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル）Ｎ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－２，３－ジオキソ－１－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
２，２，２－トリフルオロエチルＮ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
（５Ｓ）－Ｎ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］－３－メチル－２－オキソ－オキサゾリジン－５－カルボキサミド、
Ｎ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］－５－シアノ－ピリジン－３－カルボキサミド、
５－クロロ－２－［（２，２－ジフルオロシクロペンタンカルボニル）アミノ］－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］ベンズアミド、
５－クロロ－２－［（２，２－ジフルオロシクロペンタンカルボニル）アミノ］－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］ベンズアミド、
（２，２－ジフルオロシクロプロピル）メチルＮ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
（２，２－ジフルオロシクロプロピル）メチルＮ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
（３，３－ジフルオロシクロブチル）Ｎ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－２－［［２－（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル］アミノ］ベンズアミド、
５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－２－［［２－（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル］アミノ］ベンズアミド、
２，２，２－トリフルオロエチルＮ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－２，３－ジオキソ－１－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
Ｎ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］テトラヒドロピラン－４－カルボキサミド、
（５Ｓ）－Ｎ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］－２－オキソ－オキサゾリジン－５－カルボキサミド、
Ｎ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］モルホリン－４－カルボキサミド、
５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－２－（２－チアゾール－４－イルプロパノイルアミノ）ベンズアミド、
Ｎ－［４－フルオロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－２，３－ジオキソ－１－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］プロピル］カルバモイル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－カルボキサミド、
５－クロロ－２－［（４，４－ジフルオロシクロヘキサンカルボニル）アミノ］－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］ベンズアミド、
５－クロロ－２－［（３，３－ジフルオロシクロヘキサンカルボニル）アミノ］－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］ベンズアミド、
５－クロロ－２－［（３，３－ジフルオロシクロヘキサンカルボニル）アミノ］－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］ベンズアミド、
（３，３－ジフルオロシクロペンチル）Ｎ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
（３，３－ジフルオロシクロペンチル）Ｎ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－２－［［１－（２，２，２－トリフルオロエチル）シクロプロパンカルボニル］アミノ］ベンズアミド、
５－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－２－［［１－（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル］アミノ］ベンズアミド、
（５Ｓ）－Ｎ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］－３－メチル－２－オキソ－オキサゾリジン－５－カルボキサミド、
（５Ｒ）－Ｎ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］－３－メチル－２－オキソ－オキサゾリジン－５－カルボキサミド、
Ｎ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］－６－フルオロ－フェニル］－３－フルオロ－ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド、
Ｎ－［４－フルオロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－カルボキサミド、
Ｎ－［２－［［（１Ｓ）－３－アミノ－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］－４－クロロ－フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－カルボキサミド、
５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－２－［［（２Ｒ）－４，４，４－トリフルオロ－２－メチル－ブタノイル］アミノ］ベンズアミド、
（２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル）Ｎ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
（２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル）Ｎ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
（４Ｓ）－Ｎ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］－１，３－ジメチル－２－オキソ－イミダゾリジン－４－カルボキサミド、
５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－３－フルオロ－２－（４，４，４－トリフルオロブタノイルアミノ）ベンズアミド、
５－クロロ－４－フルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－２－［［１－（２，２，２－トリフルオロエチル）シクロプロパンカルボニル］アミノ］ベンズアミド、
Ｎ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－カルボキサミド、
Ｎ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－カルボキサミド、
Ｎ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－カルボキサミド、
（３，３－ジフルオロシクロヘキシル）メチルＮ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
（３，３－ジフルオロシクロヘキシル）メチルＮ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
Ｎ－［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－５－（ジフルオロメチル）－２－［［１－（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル］アミノ］ベンズアミド、
メチルＮ－［（１Ｓ）－１－［［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバモイル］－２，２－ジメチル－プロピル］－Ｎ－メチル－カルバマート、
Ｎ－［４－（ジフルオロメチル）－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－カルボキサミド、
Ｎ－［４－クロロ－５－フルオロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド、
Ｎ－［４－クロロ－２－フルオロ－６－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－カルボキサミド、
Ｎ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド、
Ｎ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］－５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－カルボキサミド、
５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－２－［２－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］プロパノイルアミノ］ベンズアミド、
５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－２－［２－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］プロパノイルアミノ］ベンズアミド、
５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－２－［２－［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］プロパノイルアミノ］ベンズアミド、
５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－２－［２－［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］プロパノイルアミノ］ベンズアミド、
Ｎ－［２，４－ジクロロ－６－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－カルボキサミド、
Ｎ－［２－［［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］－４－（ジフルオロメチル）フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－カルボキサミド、
Ｎ－［２－［［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］－３，４，５－トリフルオロ－フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－カルボキサミド、
Ｎ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－２，３－ジオキソ－１－［［（３Ｓ）－２－オキソ－３－ピペリジル］メチル］プロピル］カルバモイル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－カルボキサミド、および
５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－２，３－ジオキソ－１－［［（３Ｓ）－２－オキソ－３－ピペリジル］メチル］プロピル］－２－（４，４，４－トリフルオロブタノイルアミノ）ベンズアミド。
本発明の特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、以下からなる群から選択される：
上記の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩および薬学的に許容され得る担体から構成される医薬組成物も本発明の範囲内に含まれる。医薬組成物は、例えば、経口投与される錠剤またはカプセルの形態であり得る。本発明はまた、薬学的に許容され得る担体と、その薬学的に許容され得る塩を含む、本出願に具体的に開示される化合物のいずれかとを含む医薬組成物を包含することが企図される。本発明のこれらおよび他の態様は、本明細書に含まれる教示から明らかになるであろう。
本発明はまた、薬学的に許容され得る担体中に本発明の化合物を含む、哺乳動物における、コロナウイルスにおけるプロテアーゼの阻害、コロナウイルスによって引き起こされる疾患の治療、コロナウイルス感染の治療およびコロナウイルス感染の予防のための組成物を含む。これらの組成物は、場合により、他の抗ウイルス剤を含んでいてもよい。所望の阻害を達成するために、組成物を血液、血液製剤または哺乳動物の器官に添加することができる。
本発明はさらに、式Ｉの化合物を投与することによるコロナウイルス感染症を予防または治療するための方法を含む。このようなコロナウイルス感染症としては、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２またはＭＥＲＳ－ＣｏＶ感染症が挙げられる。
本発明の化合物は、薬学的に許容され得る塩の形態で投与され得る。「薬学的に許容され得る塩」という用語は、無機塩基または有機塩基および無機酸または有機酸などの薬学的に許容され得る非毒性塩基または酸から調製される塩を指す。用語「薬学的に許容され得る塩」に包含される塩基性化合物の塩は、一般に遊離塩基を好適な有機酸または無機酸と反応させることによって調製される本発明の化合物の非毒性塩を指す。本発明の塩基性化合物の代表的な塩としては、以下が含まれるが、これらに限定されない：酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスピレート（ａｓｐｉｒａｔｅ）、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジエチル酢酸、ジグルコン酸塩、二塩酸塩、ドデシル硫酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストール酸塩（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、エシル酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコリルアルサニレート（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヘキシルレソルシノール、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、臭化水素酸塩、塩酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホネート、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物、イソニコチン酸、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、メタンスルホン酸塩、ムチン酸塩、２－ナフタレンスルホネート、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、Ｎ－メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピメリン酸、フェニルプロピオン酸、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド、トリフルオロ酢酸塩、ウンデコン酸塩、吉草酸塩など。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、その好適な薬学的に許容され得る塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄分（ｆｅｒｒｉｃ）、鉄（ｆｅｒｒｏｕｓ）、リチウム、マグネシウム、マンガン、マンガマス（ｍａｎｇａｍｏｕｓ）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などを含む無機塩基から誘導される塩が挙げられるが、これらに限定されない。アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、およびナトリウム塩も含まれる。薬学的に許容され得る有機非毒性塩基から誘導される塩としては、第一級、第二級および第三級アミン、環状アミン、ジシクロヘキシルアミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２－ジエチルアミノエタノール、２－ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチルアミン、エチレンジアミン、Ｎ－エチルモルホリン、Ｎ－エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩が挙げられる。作用剤、例えば、低級ハロゲン化アルキル、例えば、メチル、エチルプロピルおよびブチルの塩化物臭化物、ヨウ化物；ジメチル、ジエチル、ジブチルなどの硫酸ジアルキル；およびジアミルサルフェート、長鎖ハロゲン化物、例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物、アラルキルハロゲン化物、例えば、ベンジルおよびフェネチルの臭化物などで四級化され得る塩基性窒素含有基が含まれる。
これらの塩は、公知の方法、例えば、本発明の化合物と当量の、所望の酸、塩基などを含む溶液とを混合した後、塩の濾過または溶媒の留去により所望の塩を収集することにより得ることができる。本発明の化合物およびその塩は、水、エタノールまたはグリセロールなどの溶媒と溶媒和物を形成し得る。本発明の化合物は、側鎖の置換基の種類に応じて、酸付加塩と塩基との塩を同時に形成してもよい。
式Ｉの化合物が分子中に酸性基および塩基性基を同時に含む場合、本発明は、言及された塩形態に加えて、内側塩またはベタイン（双性イオン）も含む。
本発明は、式Ｉの化合物のすべての立体異性体形態を包含する。特定の立体化学が示されていない限り、本発明は、これらの化合物のすべてのそのような異性体形態を包含することを意味する。式Ｉの化合物中に存在する非対称中心は、すべて互いに独立して、（Ｒ）配置または（Ｓ）配置を有することができる。キラル炭素への結合が本発明の構造式に直線として示されている場合、キラル炭素の（Ｒ）および（Ｓ）配置の両方、したがってそれぞれの個々のエナンチオマーおよびそれらの混合物の両方が式に包含されることが理解される。特定の配置が示されている場合、そのエナンチオマー（その中心において、（Ｒ）または（Ｓ）のいずれか）が意図される。同様に、化合物名がキラル炭素についてのキラル指定なく列挙されている場合、キラル炭素の（Ｒ）配置および（Ｓ）配置の両方、したがって個々のエナンチオマーおよびそれらの混合物がその名称に包含されることが理解される。特定の立体異性体またはそれらの混合物の産生は、そのような立体異性体または混合物が得られた実施例において同定され得るが、これは、決してすべての立体異性体およびそれらの混合物の包含を本発明の範囲内に限定するものではない。
特定のエナンチオマーまたはジアステレオマーが示されていない限り、本発明は、すべての可能なエナンチオマーおよびジアステレオマーならびに２つ以上の立体異性体の混合物、例えばエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物をすべての比で含む。したがって、エナンチオマーは、左旋性および右旋性対掌体の両方としてのエナンチオマー的に純粋な形態、ラセミ体の形態およびすべての比の２つのエナンチオマーの混合物の形態の本発明の対象である。シス／トランス異性の場合、本発明は、シス形態およびトランス形態の両方、ならびにこれらの形態のすべての比の混合物を含む。個々の立体異性体の調製は、所望であれば、慣用的な方法、例えばクロマトグラフィーまたは結晶化による混合物の分離によって、合成のための立体化学的に均一な出発物質の使用によって、または立体選択的合成によって行うことができる。場合により、立体異性体の分離の前に誘導体化を行うことができる。立体異性体の混合物の分離は、式Ｉの化合物の合成中の中間段階で行うことができるか、または最終ラセミ生成物に対して行うことができる。絶対立体化学は、必要に応じて既知の配置の立体中心を含む試薬で誘導体化された結晶生成物または結晶中間体のＸ線結晶学によって決定することができる。本発明の化合物が互変異性化が可能である場合、すべての個々の互変異性体ならびにそれらの混合物が本発明の範囲に含まれる。本発明は、すべてのそのような異性体、ならびにそのようなラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異性体ならびにそれらの混合物の塩、溶媒和物（水和物を含む）および溶媒和塩を含む。
本発明の化合物では、原子は、それらの天然の同位体存在量を呈してもよく、または原子の１つ以上は、同じ原子番号を有するが、主に自然界に見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する特定の同位体で人工的に濃縮されていてもよい。本発明は、具体的かつ一般的に記載される化合物のすべての好適な同位体バリアントを含むことを意味する。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体形態には、プロチウム（１Ｈ）および重水素（２Ｈ）が含まれる。プロチウムは、自然界で見出される主要な水素同位体である。重水素を濃縮することにより、特定の治療上の利点（例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の増長または必要用量の低減）が得られ得るか、または生物学的サンプルの特徴付けのための標準として有用な化合物が得られ得る。同位体濃縮化合物は、当業者に周知の従来の技術によって、または適切な同位体濃縮試薬および／または中間体を使用した本明細書の一般的なプロセススキームおよび実施例に記載されているものと同様のプロセスによって、過度の実験を行うことなく調製することができる。
任意の構成要素において任意の変数が２回以上出現する場合、各出現におけるその定義は、１回おきに独立している。また、置換基と変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。置換基から環系に引かれた線は、示された結合が置換可能な環原子のいずれかに付着し得ることを表す。環系が二環式である場合、結合は、二環式部分のいずれかの環上の好適な原子のいずれかに付着することが意図される。
化学的に安定であり、容易に入手可能な出発材料から当技術分野で公知の技術によって容易に合成することができる化合物を提供するために、当業者によって１つ以上の炭素原子の代わりに１つ以上のケイ素（Ｓｉ）原子を本発明の化合物に組み込むことができることが理解される。炭素およびケイ素は、それらの共有結合半径が異なるため、類似のＣ元素およびＳｉ元素の結合を比較したときに、結合距離および立体配置が異なる。これらの違いは、炭素と比較した場合、ケイ素含有化合物のサイズおよび形状の微妙な変化をもたらす。当業者は、サイズおよび形状の違いが、効力、溶解性、オフターゲット活性の欠如、パッケージ特性などの微妙なまたは劇的な変化をもたらし得ることを理解するであろう。（Ｄｉａｓｓ，Ｊ．Ｏ．ｅｔ ａｌ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ（２００６）５：１１８８－１１９８；Ｓｈｏｗｅｌｌ，Ｇ．Ａ．ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００６）１６：２５５５－２５５８）。
本発明の化合物上の置換基および置換パターンは、化学的に安定であり、当技術分野で公知の技術によって容易に合成することができる化合物、ならびに以下に示す方法を、容易に入手可能な出発物質から提供するために当業者によって選択することができることが理解される。置換基自体が２つ以上の基で置換されている場合、これらの複数の基は、安定な構造が得られる限り、同じ炭素上または異なる炭素上にあり得ることが理解される。（１つ以上の置換基で）「場合により置換されている」という句は、問題の基が非置換であるか、または１つ以上の置換基で置換されていてもよいことを意味すると理解されるべきである。
さらに、本発明の化合物は、非晶質形態および／または１つ以上の結晶形態で存在してもよく、したがって、式Ｉの化合物のすべての非晶質形態および結晶形態ならびにそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれることが意図される。さらに、本発明の化合物のいくつかは、水（すなわち、水和物）または一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成し得る。本化合物のそのような溶媒和物および水和物、特に薬学的に許容され得る溶媒和物および水和物も同様に、非溶媒和形態および無水形態と共に本発明の範囲内に包含される。
また、本発明の化合物中にカルボン酸（－ＣＯＯＨ）またはアルコール基が存在する場合、カルボン酸誘導体の薬学的に許容され得るエステル、例えばメチル、エチルもしくはピバロイルオキシメチル、またはアルコールのアシル誘導体、例えばＯ－アセチル、Ｏ－ピバロイル、Ｏ－ベンゾイルおよびＯ－アミノアシルを使用することができる。徐放性製剤またはプロドラッグ製剤として使用するための溶解性または加水分解特性を改変するための当技術分野で公知のエステル基およびアシル基が含まれる。
本発明の範囲内の化合物へのｉｎ ｖｉｖｏでの変換をもたらす本発明の化合物の任意の薬学的に許容され得るプロドラッグ修飾も本発明の範囲内である。例えば、エステルは、場合により、利用可能なカルボン酸基のエステル化によって、または化合物中の利用可能なヒドロキシ基上のエステルの形成によって作製することができる。同様に、不安定なアミドを作製することができる。本発明の化合物の薬学的に許容され得るエステルまたはアミドは、特にｉｎ ｖｉｖｏで加水分解されて酸（または変換が起こる流体または組織のｐＨに応じて－ＣＯＯ－）またはヒドロキシ形態に戻ることができるプロドラッグとして作用するように調製され得、したがって本発明の範囲内に包含される。薬学的に許容され得るプロドラッグ修飾の例としては、－Ｃ１～Ｃ６アルキルエステルおよびフェニルエステルで置換された－Ｃ１～Ｃ６が挙げられるが、これらに限定されない。
したがって、本明細書に記載され、特許請求される一般構造式、実施形態および特定の化合物内の化合物は、塩、すべての可能な立体異性体および互変異性体、その物理的形態（例えば、非晶質形態および結晶形態）、溶媒和物および水和物形態、ならびにこれらの形態の任意の組み合わせ、ならびにその塩、そのプロドラッグ形態、およびそのプロドラッグ形態の塩を包含し、そのような形態は、別段の指定がない限り可能である。
本明細書で使用される用語は、それらの通常の意味を有し、そのような用語の意味は、その各出現時に独立している。それにもかかわらず、特に明記しない限り、以下の定義が明細書および特許請求の範囲全体にわたって適用される。化学名、一般名、および化学構造は、同じ構造を説明するために交換可能に使用され得る。これらの定義は、特に明記しない限り、用語がそれ自体で使用されるか、または他の用語と組み合わせて使用されるかにかかわらず適用される。したがって、「アルキル」の定義は、「アルキル」ならびに「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、「－Ｏ－アルキル」などの「アルキル」部分に適用される。
本明細書で使用される場合、および本開示全体において、以下の用語は、特に指示されない限り、以下の意味を有すると理解されるものとする。
「対象」は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物である。一実施形態では、対象は、ヒトである。別の実施形態では、対象は、霊長類である。別の実施形態では、対象は、サルである。別の実施形態において、対象は、チンパンジーである。さらに別の実施形態では、対象は、アカゲザルである。
本明細書で使用される場合、「治療」および「治療すること」という用語は、本明細書に記載の疾患または障害の進行の減速、中断、阻止、制御、または停止であり得るすべてのプロセスを指す。これらの用語は、必ずしもすべての疾患または障害症状の完全な排除を示すものではない。
本明細書で使用される「予防する」または「予防」という用語は、本明細書に記載の疾患または障害に罹患する可能性を低減すること、または本明細書に記載の疾患もしくは障害の重症度を低減することを指す。
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、その水素原子の１つが任意の結合で置換されている脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は、直鎖または分枝鎖であり得、約１～約２０個の炭素原子を含み得る。一実施形態では、アルキル基は、約１～約１２個の炭素原子を含む。異なる実施形態では、アルキル基は、１～６個の炭素原子（Ｃ１～Ｃ６アルキル）または約１～約４個の炭素原子（Ｃ１～Ｃ４アルキル）を含む。アルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｎ－ヘキシル、イソヘキシルおよびネオヘキシルが挙げられる。一実施形態では、アルキル基は、直鎖状である。別の実施形態では、アルキル基は、分岐鎖である。別段示されない限り、アルキル基は、非置換である。
本明細書で使用される「フルオロアルキル」という用語は、アルキル基の水素原子のうちの１つ以上がフッ素で置き換えられている、上で定義されるアルキル基を指す。一実施形態では、フルオロアルキル基は、１～６個の炭素原子を有する。別の実施形態では、ハロアルキル基は、１～３個のＦ原子で置換されている。フルオロアルキル基の非限定的な例としては、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３および－ＣＨ２ＣＦ３が挙げられる。「Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル」という用語は、１～６個の炭素原子を有するフルオロアルキル基を指す。
本明細書で使用される「ハロ」という用語は、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒまたは－Ｉを意味する。
「シクロアルキル」という用語は、指定された数の炭素原子を有する単環式または二環式飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、「シクロアルキル」としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。二環式シクロアルキル環系としては、２個の環が２個の原子を共有する縮合環系、２個の環が１つの原子を共有するスピロ環系、および架橋系が挙げられる。
本明細書で使用される「アリール」という用語は、各環中に最大１０個の原子を含み、少なくとも１つの環が芳香族であり、環原子のすべてが炭素である安定な二環式または三環式環系を表す。二環系および三環系には、２個の環が２個の原子を共有する縮合環系、および２個の環が１つの原子を共有するスピロ環系が含まれる。
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１つの環が芳香族であり、少なくとも１つの環がＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を含む、各環中の最大１０個の原子の安定な単環式または二環式環系を表す。二環式ヘテロアリール環系には、２個の環が２個の原子を共有する縮合環系、および２個の環が１個の原子を共有するスピロ環系が含まれる。この定義の範囲内のヘテロアリール基としては、以下が含まれるが、これらに限定されない：アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、ジヒドロインデニル、フラニル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフタレニル、ナフピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピラゾロピリミジニル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロピラゾロオキサジニル、ジヒドロピラゾロチアジンジオキシジル、メチレンジオキシベンゼン、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、テトラヒドロキノリンおよび３－オキソ－３，４ジヒドロ－２Ｎ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン。ヘテロアリールが窒素原子を含む場合、その対応するＮ－オキシドもこの定義に包含されることが理解される。
本明細書で使用される「ヘテロシクロアルキル」、「複素環」または「ヘテロシクリル」という用語は、特に明記しない限り、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２からなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を含む、各環内に最大１０個の原子の安定な非芳香族単環式または二環式環系を意味することを意図している。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは飽和している。二環式複素環系には、２個の環が２個の原子を共有する縮合環系、および２個の環が１つの原子を共有するスピロ環系が含まれる。したがって、「ヘテロシクロアルキル」としては、限定されないが、以下が挙げられる：アザスピロノナニル、アザスピロオクタニル、アゼチジニル、ジオキサニル、オキサジアザスピロデセニル、オキサスピロオクタニル、オキサゾリジノニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピペリジニル、テトラヒドロチオフェニルなど。複素環が窒素を含む場合、その対応するＮ－オキシドもこの定義に包含されることが理解される。
「セライト（登録商標）」（Ｆｌｕｋａ）は珪藻土であり、「セライト」と称され得る。
「置換された」という用語は、既存の状況下での指定された原子の通常の原子価を超えず、置換により安定な化合物がもたらされることを条件として、指定された原子上の１個以上の水素が、示された基から選択されたもので置き換えられることを意味する。置換基および／または変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。「安定な化合物」または「安定な構造」とは、反応混合物から有用な程度の純度までの単離および有効な治療剤への製剤化に耐えるのに十分に堅牢な化合物を意味する。
本明細書で使用される「実質的に精製された形態で」という用語は、化合物が合成プロセス（例えば、反応混合物）、天然源、またはそれらの組み合わせから単離された後の化合物の物理的状態を指す。用語「実質的に精製された形態で」はまた、化合物が本明細書に記載されるまたは当業者に周知の１つ以上の精製プロセス（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）から得られた後の化合物の物理的状態を、本明細書に記載されるまたは当業者に周知の標準的な分析技術によって特徴付けることができる十分な純度で指す。
本明細書の本文、スキーム、実施例および表において、原子価が満たされていない任意の炭素およびヘテロ原子は、原子価を満たすのに十分な数の水素原子を有すると仮定されることにも留意されたい。
化合物中の官能基が「保護された」と称される場合、これは、化合物が反応に供されるときに保護された部位で望ましくない副反応を妨げるように基が修飾された形態であることを意味する。好適な保護基は、当業者によって、ならびに標準的な教科書、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを参照することによって認識されるであろう。
任意の置換基または変数（例えば、Ｒ２）が任意の構成要素または式Ｉにおいて２回以上生じる場合、別段示されない限り、各出現におけるその定義は、１回おきの出現におけるその定義とは無関係である。
本明細書で使用される場合、「組成物」という用語は、指定された量の指定された成分を含む生成物、ならびに指定された量の指定された成分の組み合わせから生じる任意の生成物を包含することを意図している。
本発明はまた、式Ｉの少なくとも１つの化合物および／または式Ｉの化合物の薬学的に許容され得る塩および／または式Ｉの化合物の任意選択的に立体異性体形態または式Ｉの化合物の立体異性体形態の薬学的に許容される塩を、薬学的に適好適である薬学的に許容され得るビヒクル、添加剤および／または他の活性物質および助剤と一緒に含む医薬品に関する。
本明細書で使用される「患者」という用語は、霊長類、ヒト、ヒツジ、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、ラット、およびマウスなどの哺乳動物を意味すると解釈される。
「コロナウイルス」という用語には、ＨＣｏＶ－２２９Ｅ、ＨＣｏＶ－ＮＬ６３、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３、ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）、中東呼吸器症候群コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）およびＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２が挙げられる。
本発明による医薬品は、経口、吸入、直腸もしくは経皮投与によって、または皮下、関節内、腹腔内もしくは静脈内注射によって投与することができる。経口投与が好ましい。式（Ｉ）の化合物および身体内の血液と接触する他の表面によるステントのコーティングが可能である。
本発明はまた、薬学的に好適かつ薬学的に許容され得る担体および場合によりさらなる好適な活性物質、添加剤または補助剤を使用して、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物を好適な投与形態にすることを含む、医薬品を製造するためのプロセスに関する。
好適な固体またはガレヌス調製物（ｇａｌｅｎｉｃａｌ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）形態は、例えば、顆粒剤、散剤、コーティング錠、錠剤、（マイクロ）カプセル剤、坐剤、シロップ、ジュース、懸濁剤、乳剤、滴剤、または活性物質の長期放出を有する注射用溶液および調製物であり、その調製物には、ビヒクル、崩壊剤、結合剤、コーティング剤、膨潤剤、流動促進剤または潤滑剤、香味料、甘味料および可溶化剤などの調製において慣用的な賦形剤が使用される。言及され得る高頻度で使用される補助剤は、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、ラクトース、マンニトールおよび他の糖、タルク、ラクトース、ゼラチン、デンプン、セルロースおよびその誘導体、タラ肝油、ヒマワリ油、ピーナッツ油またはゴマ油などの動植物油、ポリエチレングリコールおよび溶媒、例えば滅菌水およびグリセロールなどの一価または多価アルコールである。
本発明のプロテアーゼ阻害剤を利用する投薬レジメンは、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別および病状、治療される状態の重症度、投与経路、患者の腎機能および肝機能、使用される特定の化合物またはその塩など、種々の因子に応じて選択される。当業者の医師または獣医は、状態の進行を予防、対抗、または阻止するために必要な薬物の有効量を容易に決定および処方することができる。
プロテアーゼ阻害剤の経口投与量は、示された効果のために使用される場合、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日（ｍｇ／ｋｇ／日）～約３０ｍｇ／ｋｇ／日、例えば０．０１～２０ｍｇ／ｋｇ／日、０．０１～１５ｍｇ／ｋｇ／日、０．０１～１０ｍｇ／ｋｇ／日または０．０１～５ｍｇ／ｋｇ／日（別段の指定がない限り、有効成分の量は遊離塩基ベースである）の範囲である。例えば、８０ｋｇの患者は、約０．８ｍｇ／日～２．４ｇ／日、例えば０．８～１６００ｍｇ／日、０．８～１２００ｍｇ／日、０．８～８００ｍｇ／ｋｇ／日または０．８～４００ｍｇ／日を受ける。したがって、１日１回投与用の好適に調製された医薬品は、０．８ｍｇ～２．４ｇ、０．８ｍｇ～１６００ｍｇ、０．８ｍｇ～１２００ｍｇ、０．８ｍｇ～８００ｍｇ、または０．８ｍｇ～４００ｍｇ、例えば１ｍｇ、４ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、８０ｍｇ、１６０ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、または４００ｍｇを含む。有利には、プロテアーゼ阻害剤は、１日に２、３、または４回の分割用量で投与され得る。１日２回の投与の場合、好適に調製された医薬品は、０．４ｍｇ～１．２ｇ、０．４ｍｇ～８００ｍｇ、０．４ｍｇ～６００ｍｇ、０．４ｍｇ～４００ｍｇ、または０．４ｍｇ～２００ｍｇ、例えば０．５ｍｇ、２ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、または２００ｍｇを含む。
静脈内で、患者は、０．０１～１５ｍｇ／ｋｇ／日、例えば０．０１～７．５ｍｇ／ｋｇ／日または０．１～５ｍｇ／ｋｇ／日を送達するのに十分な量の活性成分を受ける。そのような量は、複数の好適な方法で、例えば、１回の長期間の間または１日に数回の大量の低濃度の活性成分、短期間の間、例えば１日に１回、少量の高濃度の活性成分が投与され得る。静脈内投与に許容されるｐＨ範囲で合理的な緩衝能力を有するグルクロン酸、Ｌ－乳酸、酢酸、クエン酸または任意の薬学的に許容され得る酸／共役塩基を緩衝液として使用することができる。投与される薬物の溶解度に応じた適切な緩衝液および製剤のｐＨの選択は、当業者によって容易に決定される。
式Ｉの化合物は、単独療法として、および他の抗ウイルス薬またはコロナウイルス感染の治療など、追加の治療剤（本明細書では「第２の治療剤」とも呼ばれる）と組み合わせて投与することができる。
本発明のプロテアーゼ阻害剤はまた、ウイルスの複製を阻害する作用剤、例えばヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、ウイルスエラーカタストロフィプロテアーゼ阻害剤を誘導する作用剤、ｅＥＦ１Ａ阻害剤、アンドロゲン受容体アンタゴニスト、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）阻害剤、スフィンゴシンキナーゼ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、抗マラリア薬、ＣＣＲ５阻害剤、ＰＩＫｆｙｖｅキナーゼ阻害剤、セリンプロテアーゼ阻害剤およびグリコシル化阻害剤を含むがこれらに限定されない好適な抗ウイルス薬と同時投与することもできる。本発明のクラスでは、本発明のプロテアーゼ阻害剤は、ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、またはそれらの組み合わせと同時投与することができる。当業者であれば、そのような抗ウイルス薬が場合によってはプロドラッグとして同時投与され得ることを認識するであろう。
本発明のプロテアーゼ阻害剤と同時投与することができるポリメラーゼ阻害剤としては、限定されないが、クレブジン、レムデシビル（ＶＥＫＬＵＲＹ）、ファビピラビル（ＡＶＩＧＡＮ）およびＡＴ－５２７が挙げられる。
本発明のプロテアーゼ阻害剤と同時投与することができるプロテアーゼ阻害剤としては、限定されないが、メシル酸カモスタット、ウパモスタット、ＳＬＶ２１３、ＰＦ－００８３５２３、ＣＤＩ－４５２０５、ＡＬＧ－０９７１１１、ＧＣ－３７６およびＴＪＣ－０６４２が挙げられる。
本発明のプロテアーゼ阻害剤と同時投与することができるウイルスエラーカタストロフィを誘導する作用剤としては、モルヌピラビルおよびニルマトレルビルが挙げられる。
本発明のプロテアーゼ阻害剤と同時投与することができるｅＥＦ１Ａ阻害剤としては、これらに限定されないが、プリチデプシンが挙げられる。
本発明のプロテアーゼ阻害剤と同時投与することができるアンドロゲン受容体アンタゴニストとしては、これらに限定されないが、プロキサルタミドが挙げられる。
本発明のプロテアーゼ阻害剤と同時投与することができるジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）阻害剤としては、これらに限定されないが、ＰＴＣ２９９およびブレキナル（ｂｒｅｑｕｉｎｌａｒ）が挙げられる。
本発明のプロテアーゼ阻害剤と同時投与することができるスフィンゴシンキナーゼ阻害剤としては、これに限らないが、オパガニブが挙げられる。
本発明のプロテアーゼ阻害剤と同時投与することができるＭＥＫ阻害剤としては、これに限定されないが、ＡＴＲ－００２が挙げられる。
本発明のプロテアーゼ阻害剤と同時投与することができる抗マラリア薬としては、これに限定されないが、タフェノキン（ＡＲＡＫＯＤＡ）が挙げられる。
本発明のプロテアーゼ阻害剤と同時投与することができるＣＣＲ５阻害剤としては、これらに限定されないが、マラビロクおよびビクリビロクが挙げられる。
本発明のプロテアーゼ阻害剤と同時投与することができるＰＩＫｆｙｖｅキナーゼ阻害剤としては、これに限らないが、オパガニブが挙げられる。
本発明のプロテアーゼ阻害剤と同時投与することができるセリンプロテアーゼ阻害剤としては、これに限定されないが、ナファモスタットメシル酸塩が挙げられる。
本発明のプロテアーゼ阻害剤と同時投与することができるグリコシル化阻害剤としては、これに限定されないが、ＷＰ１１２２が挙げられる。
代替としてまたは追加的に、１つ以上のさらなる薬理学的活性剤が、本発明の化合物と組み合わせて投与され得る。１つ以上の追加の活性剤は、投与後に薬学的活性形態に変換するプロドラッグなど、身体内で活性である１つ以上の薬学的活性剤を意味することが意図されており、これは本発明の化合物とは異なり、このような形態が市販されているか、または化学的に可能である場合、追加の活性剤の遊離酸、遊離塩基および薬学的に許容され得る塩も含む。一般に、限定するものではないが、ポリメラーゼヌクレオシド阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、ウイルスエラーカタストロフィを誘導する作用剤、ｅＥＦ１Ａ阻害剤、アンドロゲン受容体拮抗薬、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）阻害剤、スフィンゴシンキナーゼ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、抗マラリア薬、ＣＣＲ５阻害剤、ＰＩＫｆｙｖｅキナーゼ阻害剤、セリンプロテアーゼ阻害剤およびグリコシル化阻害剤など任意の好適な１つ以上の追加の活性剤を、単回投与製剤（固定用量の薬物組み合わせ）で本発明の化合物と任意に組み合わせて使用することができるか、または活性剤の同時投与もしくは逐次投与（別個の活性剤の同時投与）が可能になる１つ以上の別個の投与製剤で患者に投与され得る。
他の好適なポリメラーゼヌクレオシド阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、ウイルスエラーカタストロフィを誘導する作用剤、ｅＥＦ１Ａ阻害剤、アンドロゲン受容体拮抗薬、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）阻害剤、スフィンゴシンキナーゼ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、抗マラリア薬、ＣＣＲ５阻害剤、ＰＩＫｆｙｖｅキナーゼ阻害剤、セリンプロテアーゼ阻害剤およびグリコシル化阻害剤と組み合わせた本発明のプロテアーゼ阻害剤の典型的な用量は、患者の治療上の必要性に応じて、追加のポリメラーゼヌクレオシド阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、ウイルスエラーカタストロフィを誘導する作用剤、ｅＥＦ１Ａ阻害剤、アンドロゲン受容体拮抗薬、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）阻害剤、スフィンゴシンキナーゼ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、抗マラリア薬、ＣＣＲ５阻害剤、ＰＩＫｆｙｖｅキナーゼ阻害剤、セリンプロテアーゼ阻害剤およびグリコシル化阻害剤の同時投与なく投与された用量と同じであり得るか、またはポリメラーゼヌクレオシド阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、ウイルスカタストロフィを誘導する作用剤、ｅＥＦ１Ａ阻害剤、アンドロゲン受容体拮抗薬、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）阻害剤、スフィンゴシンキナーゼ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、抗マラリア薬、ＣＣＲ５阻害剤、ＰＩＫｆｙｖｅキナーゼ阻害剤、セリンプロテアーゼ阻害剤およびグリコシル化阻害剤の同時投与なく投与されたプロテアーゼ阻害剤の用量より実質的に少ない用量であり得る。
化合物は、治療有効量で哺乳動物に投与される。「治療有効量」とは、単独でまたは追加の治療剤と組み合わせて哺乳動物に投与した場合に、宿主においてウイルス状態を治療する（すなわち、予防、阻害もしくは改善する）または疾患の進行を治療するのに有効な本発明の化合物の量を意味する。
本発明の化合物は、好ましくは治療有効量で単独で哺乳動物に投与される。しかしながら、本発明の化合物は、以下に定義されるような追加の治療剤と組み合わせて、治療有効量で哺乳動物に投与することもできる。組み合わせで投与される場合、化合物の組み合わせは、必ずしもそうとは限らないが、好ましくは相乗的な組み合わせである。組み合わせて投与した場合の化合物の効果（この場合、所望の標的の阻害）が化合物のそれぞれの相加効果より大きい場合、単剤として個別に投与した場合、例えば、Ｃｈｏｕ ａｎｄ Ｔａｌａｌａｙ，Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇｕｌ．１９８４，２２，２７－５５に記載の相乗効果が生じる。一般に、相乗効果は、化合物の準最適濃度で最も明確に実証される。相乗効果は、個々の成分と比較して、低い細胞毒性、抗凝固効果の増加、またはこの組み合わせの他の若干の有益な効果の点であり得る。
「組み合わせて投与される」または「併用療法」とは、本発明の化合物および１つ以上の追加の治療剤が、処置される哺乳動物に同時に投与されることを意味する。組み合わせて投与される場合、各構成成分は、同時に、または異なる時点で任意の順序で連続的に投与され得る。したがって、各構成成分は、所望の治療効果を提供するために、別々に投与され得るが、時間的に十分に近接して投与され得る。
本発明は、本発明のいくつかの態様の例示として意図された実施例に開示された特定の実施形態によって範囲が限定されるものではなく、機能的に等価である任意の実施形態が本発明の範囲内にある。実際に、本明細書に示され説明されたものに加えて、本発明の様々な変更が当業者に明らかになり、添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図される。
一般的手順
出発材料および中間体は、購入したか、または化学合成文献に記載されているか、または他の方法で記載されている公知の手順を用いて調製した。本明細書で使用される様々な出発材料の調製は、十分に当業者の技術の範囲内である。式Ｉの化合物の合成に適用される経路を以下のスキームに記載する。場合によっては、反応を促進するために、または望ましくない反応生成物を回避するために、反応工程の順序を変更してもよい。場合によっては、最終生成物は、例えば置換基の操作によってさらに修飾されてもよい。これらの操作には、これらに限定されないが、当業者に一般的に知られている還元、酸化、アルキル化、アシル化、および加水分解反応が挙げられ得る。スキームは例示であるため、本発明は、示された化学反応および条件によって限定されるものと解釈されるべきではない。以下に記載される実施例は、本発明がより完全に理解され得るように提供される。これらの実施例は例示にすぎず、決して本発明を限定するものと解釈されるべきではない。
化合物中のキラル中心は、ＳまたはＲ絶対配置で、または両方の混合物として存在し得ることが理解される。分子内で、キラル中心から直線として描かれる各結合は、Ｒ立体異性体およびＳ立体異性体の両方ならびにそれらの混合物を含む。アスタリスクは、ＲまたはＳのいずれかの１つの立体配置での立体中心を示す。実施例および中間体中の別々の立体異性体の絶対立体化学は、実施例において別段の定めがない場合、または命名法に明示的に記載されていない限り、決定されない。
スキームに示される置換基の番号付けは、必ずしも特許請求の範囲で使用されるものと相関しておらず、多くの場合、明確にするために、化合物に付着された１つの置換基が示されており、複数の置換基は上記の定義下において可能である。本発明の化合物を生成するために使用される反応は、文献で知られているかまたは実験手順で例示され得るような、エステル加水分解、保護基の切断などの他の標準的な操作に加えて、本明細書のスキームおよび実施例に示される反応を使用することによって行われる。
無水溶媒および試薬を用いて、窒素またはアルゴン下で、水分または空気に対して感度の高い反応を行わせた。反応の進行は、液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）またはＭｅｒｃｋ ＫＧａＡガラス裏付きＴＬＣプレート、シリカゲル６０Ｆ２５４を用いて通常行われる分析薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）のいずれかによって決定した。
分析ＬＣＭＳは、一般に、正イオン検出モードでのエレクトロスプレーイオン化を備えたＷａｔｅｒｓ ＳＱＤ単一四重極質量分析計（設定質量範囲１５０～９００ダルトン、セントロイドモードで収集されたデータ、および設定スキャン時間０．２秒）およびＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣシステム（二元溶媒マネージャ、サンプルマネージャ、およびＴＵＶ）で行った。使用したカラムは、５０℃まで加熱したＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８ １×５０ｍｍ、１．７μｍであった。使用した移動相を、酸性または塩基性添加剤で改変した。酸性移動相は、溶媒Ａについては０．１％トリフルオロ酢酸水溶液および溶媒Ｂについては１００％アセトニトリルから構成されていた。初期条件を溶媒Ａ９５％とし、１．６０分で溶媒Ｂを９９％まで上昇させ、溶媒Ｂ ９９％を０．４０分間保持しながら、流速０．３ｍｌ／分で２分間の実施を確立した。部分ループニードルオーバーフィル注入モードを使用して、注入量は０．５μＬであった。ＴＵＶでは、２０ポイント／秒のサンプリングレート、通常のフィルタ定数および吸光度データモードで波長２１５または２５４ｎｍを監視した。塩基性移動相は、溶媒Ａについては０．１％水酸化アンモニウム水溶液および溶媒Ｂについては１００％アセトニトリルから構成されていた。初期条件を溶媒Ａ９９％とし、１．９０分で溶媒Ｂを９９％まで上昇させ、溶媒Ｂ ９９％を０．１０分間保持しながら、流速０．３ｍｌ／分で２分間の実施を確立した。初期条件を溶媒Ａ ９５％とし、４．９０分で溶媒Ｂを９９％まで上昇させ、溶媒Ｂ ９９％で０．１０分間保持して、流速０．３ｍｌ／分で５分間の実施を確立した。両方の方法について、部分ループニードルオーバーフィル注入モードを使用して、注入量は５．０μＬであった。ＴＵＶでは、２０ポイント／秒のサンプリングレート、通常のフィルタ定数および吸光度データモードで波長２１５ｎｍを監視した。あるいは、一般的に使用されるシステムは、オートサンプラーを備えたＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズＨＰＬＣを用いた正イオン検出モードでのエレクトロスプレーイオン化を備えたＷａｔｅｒｓ ＺＱ（商標）プラットフォームから構成されていた。カラムは、一般に、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８、３．０×５０ｍｍ、５μｍまたはＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ Ｃ１８ １．０×５０ｍｍ、１．７μｍであった。流速は１ｍＬ／分、注入量は１０μＬとした。ＵＶ検出は、２１０～４００ｎｍの範囲内であった。移動相は、溶媒Ａ（水＋０．０５％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＭｅＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ）から構成され、０．７分間１００％溶媒Ａの勾配とし、３．７５分かけて溶媒Ｂを１００％に変更して、１．１分間維持し、次いで０．２分かけて溶媒Ａ １００％に戻した。
分取逆相クロマトグラフィーは、一般に、ＵＶおよびＥＬＳＤ検出器を備えたＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＡＣＣＱＰｒｅｐ ＨＰ１２５またはＨＰ１５０装置で行った。ＵＶ検出器は、典型的には、２１５ｎｍおよび２５４ｎｍの波長を監視した。カラムは、一般に以下のうちの１つであった：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ ５μｍ ３０×１５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ ５μｍ ３０×２５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ ５μｍ ５０×２５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ ５μｍ ３０×１５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ １０μｍ ３０×１５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ ５μｍ ５０×２５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ １０μｍ ５０×２５０ｍｍ、またはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５μｍ ５０×２５０ｍｍ。移動相は、０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリルと０．１％ＴＦＡを含む水との混合物、または１００％アセトニトリルと５ｍＭ（ＮＨ４）ＨＣＯ３との混合物から構成されていた。あるいは、一般的に使用されるシステムは、エレクトロスプレーイオン化を備えたＷａｔｅｒｓ ＺＱ（商標）シングルクワッドＭＳシステム、Ｗａｔｅｒｓ ２５２５勾配ポンプ、Ｗａｔｅｒｓ ２７６７インジェクタ／コレクタ、Ｗａｔｅｒｓ ９９６ ＰＤＡ検出器からなるＬＣＭＳシステムで構成されたＷａｔｅｒｓ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎであった。ＭＳ条件は、１５０～７５０ａｍｕ、正電荷エレクトロスプレー、ＭＳによって引き起こされる収集であった。使用したカラムは、一般に、Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ ５μｍ ３０×１５０ｍｍ、Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ ５μｍ １５０×３０ｍｍ、またはＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ ５μｍ １５０×３０ｍｍカラムであった。移動相は、０．１％ＴＦＡを含む、アセトニトリル（１０～１００％）と水との混合物から構成されていた。流速は５０ｍＬ／分に維持され、ＵＶ検出範囲は２１０～４００ｎｍであった。使用した追加の分取ＨＰＬＣシステムは、Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１インジェクタ／コレクタ、Ｇｉｌｓｏｎ ＵＶ／ＶＩＳ－１５５検出器、Ｇｉｌｓｏｎ ３３３および３３４ポンプ、ならびにＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ５μｍ ５０×２５０ｍｍカラム、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ ５μｍ ３０×２５０ｍｍ、またはＷｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ５μｍ １５０×２５ｍｍのいずれかからなるＧｉｌｓｏｎ Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎであった。移動相は、５ｍＭ（ＮＨ４）ＨＣＯ３を含むアセトニトリル（０～７５％）と水との混合物から構成されていた。Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅカラムについては流速を５０ｍＬ／分、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉカラムについては流速を９０ｍＬ／分、Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅカラムについては流速を２５ｍＬ／分に維持した。ＵＶ検出範囲は２１０～４００ｎｍであった。個々の化合物について移動相勾配を最適化した。
フラッシュクロマトグラフィーは通常、ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｒｆ装置、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）フラッシュクロマトグラフィー装置（Ｄｙａｘ Ｃｏｒｐ．）、またはＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ＸＬ装置を用いて、シリカゲル（６０Å細孔径）を充填済ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ、ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ、またはＳｅｐａＦｌａｓｈカラムで行った。移動相は、一般に、ヘキサンまたはジクロロメタンとＥｔＯＡｃ、３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨまたはＭｅＯＨとの混合物から構成されていた。個々の化合物について移動相勾配を最適化した。
キラルクロマトグラフィーは、一般に、Ｄａｉｃｅｌ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ ２×２５ｃｍ、Ｄａｉｃｅｌ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ ３×２５ｃｍ、ＹＭＣ Ｃｈｉｒａｌ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＣ、Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２ ５μｍ ３０×２５０ｍｍ、またはＥｘｓｉｌ Ｃｈｉｒａｌ－ＮＲ ８μｍ ３０×２５０ｍｍのうちの１つから選択されるカラムを用いる超臨界流体クロマトグラフィーによって行った。移動相は、ＣＯ２とメタノール、エタノール、イソプロパノール＋０．１％ジエチルアミン、イソプロパノール＋０．１％ ＮＨ４ＯＨ、または１：１イソプロパノール：ヘキサン＋０．１％ ２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨとの混合物から構成されていた。個々の化合物について移動相勾配を最適化した。圧力は、典型的には１００バールに維持し、流速は５０～２００ｍＬ／分の範囲であった。ＵＶ監視は一般に２２０または２０５ｎＭで行った。
１Ｈ ＮＭＲデータは、典型的には、室温５ｍｍ ＢＢＦ ｉＰｒｏｂｅを備えたＢｒｕｋｅｒ ＮＥＯ ５００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計、Ｂｒｕｋｅｒ ＰＩ ＨＲ－ＢＢＯ４００Ｓ１－ＢＢＦ／Ｈ／Ｄ－５．０－Ｚ ＳＰプローブを備えたＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＮＥＯ ４００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計、またはＢｒｕｋｅｒ ５ｍｍ ＰＡＢＢＯプローブを備えたＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ５００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計を使用して得た。化学シフト値は、デルタ（δ）単位、百万分率（ｐｐｍ）で報告されている。１Ｈ ＮＭＲスペクトルの化学シフトは、残留非重水素化溶媒（δ７．２６ｐｐｍで参照されるＣＤＣｌ３、δ２．５０ｐｐｍで参照されるＤＭＳＯ－ｄ６およびδ３．３１ｐｐｍで参照されるＣＤ３ＯＤ）のシグナルに対して与えられる。多重項は、以下の略語によって報告される：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｄｄ＝二重項の二重項、ｍ＝多重項または非等価共振の重なり。カップリング定数（Ｊ）は、ヘルツ（Ｈｚ）で報告されている。化合物がＮＭＲによって回転異性体の混合物として現れる場合、溶液中で観察された主要な種に対応するスペクトルデータが報告される。
略語：
ＡＣＮは、アセトニトリルである。ＡＯＰは、トリス（ジメチルアミノ）（３Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イルオキシ）リンヘキサフルオロホスフェートである。ａｑ．は、水溶液である。Ｂｎは、ベンジルである。Ｂｏｃは、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルである。バージェス試薬は、メチルＮ－（トリエチルアンモニウムスルホニル）カルバマートである。Ｃｂｚは、ベンジルオキシカルボニルである。ＣＤＩは、１，１’－カルボニルジイミダゾールである。ＤＣＭは、ジクロロメタンである。ＤＩＢＡＬまたはＤＩＢＡＬ－Ｈは、水素化ジイソブチルアルミニウムである。ＤＩＥＡまたはＤＩＰＥＡは、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンである。ＤＭＡは、ジメチルアセトアミドである。ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドである。ＤＭＰは、デス・マーチンペルヨージナンである。ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドである。ＥＤＣまたはＥＤＣＩは、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドである。ＥＬＳＤは、蒸発光散乱検出器である。Ｅｔは、エチルである。ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルである。ＨＡＴＵは、（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェートである。ＨＯＢｔは、ヒドロキシベンゾトリアゾールである。ＨＰＬＣは、高圧液体クロマトグラフィーである。ＬＡＨは、水素化リチウムアルミニウムである。ＬＣＭＳは、液体クロマトグラフィー－質量分析である。ＬｉＨＭＤＳまたはＬＨＭＤＳ＝リチウムビス（トリメチルシリル）アミドである。ＬＲＭＳは、低分解能質量分析である。ｍＣＰＢＡは、メタ－クロロ過安息香酸である。Ｍｅは、メチルである。ＭｅＣＮは、アセトニトリルである。ＭｅＯＨは、メタノールである。ＭＴＢＥはメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルである。ＯＡｃは、酢酸塩である。ＯＭｅは、メトキシである。Ｎａ２ＣＯ３は、炭酸ナトリウムである。ＮａＨＣＯ３は、重炭酸ナトリウムである。Ｎａ２ＳＯ４は、無水硫酸ナトリウムである。ＮＨ４ＨＣＯ３は、重炭酸アンモニウムである。ＮａＯＨは、水酸化ナトリウムである。ＮＭＰは、Ｎ－メチル－２－ピロリドンである。ＮＭＲは、核磁気共鳴である。Ｐｄは、パラジウムである。Ｐｄ／Ｃは、パラジウム炭素である。ＰＥは、石油エーテルである。Ｐｈは、フェニルである。ＰＯＣｌ３は、オキシ塩化リンである。ロッシェル塩は、酒石酸カリウムナトリウムである。ＲＰ ＨＰＬＣは、逆相高圧液体クロマトグラフィーである。ＲＴまたはｒｔは、室温である。ｓａｔ．は、飽和である。ＳＦＣは、超臨界流体クロマトグラフィーである。ＴＥＭＰＯは、（２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－イル）オキシである。ｔＢｕは、ｔｅｒｔ－ブチルである。ＴＢＳは、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルである。ＴＥＡは、トリエチルアミンである。ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸である。ＴＨＦは、テトラヒドロフランである。ＴＭＳは、トリメチルシリルである。ＵＶは、紫外線である。
スキームＡに示すように、一般に、本発明の化合物は、適切に官能化されたアミンＡ－１をアシル化して、式Ａ－２の化合物を提供することによって調製することができる。エステルＡ－２を加水分解して式Ａ－３の酸を得ることができ、これを、式ＩＮＴ－１のアミンとカップリングさせて式Ａ－４の生成物を得ることができる。ヒドロキシアミドＡ－４を酸化して、式Ａ－５のケトアミドを得ることができる。いくつかの実施形態では、立体異性体は、合成の過程の間に分離され得る。Ａ－１型アミン、アシル化剤およびＩＮＴ－１型アミンは、市販されているか、または適切な中間体から合成され得る。
スキームＡ
スキームＢに例示されるように、一般に、本発明の化合物は、適切に官能化されたアミンＢ－１をアシル化して、式Ｂ－２の化合物を得ることによって調製することができ、これを式ＩＮＴ－１のアミンとカップリングさせて、式Ｂ－３の生成物を得ることができる。ヒドロキシアミドＢ－３を酸化して、式Ｂ－４のケトアミドを得ることができる。いくつかの実施形態では、立体異性体は、合成の過程の間に分離され得る。Ｂ－１型アミン、アシル化剤およびＩＮＴ－１型アミンは、市販されているか、または適切な中間体から合成され得る。
スキームＢ
スキームＣに例示されるように、一般に、本発明の化合物は、適切なハロゲン化アリール／ハロゲン化ヘテロアリールＣ－１（Ｘ＝ＣｌまたはＢｒ）を適切な第一級アミドカップリングパートナーでアミド化して式Ｃ－２の化合物を得ることによって調製することができる。エステルＣ－２を加水分解して式Ｃ－３の酸を得ることができ、これを、式ＩＮＴ－１のアミンとカップリングさせて式Ｃ－４の生成物を得ることができる。ヒドロキシアミドＣ－４を酸化して、式Ｃ－５のケトアミドを得ることができる。いくつかの実施形態では、立体異性体は、合成の過程の間に分離され得る。Ｃ－１型のハロゲン化アリール／ハロゲン化ヘテロアリール、第一級アミドカップリングパートナーおよびＩＮＴ－１型のアミンは、市販されているか、または適切な中間体から合成され得る。
スキームＣ
メチル（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート
工程１：ジメチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）ペンタンジオエート
ジメチル（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｌ－グルタメート（４ｇ、１２．９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２６ｍＬ）中の混合物に、窒素雰囲気下、－７８℃でＬｉＨＭＤＳ（２８．４ｍＬ、２８．４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加した。反応混合物を－７８℃で１．５時間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－メチル－２，２－ジオキソ－［１，２，３］オキサチアゾリジン－３－カルボキシレート（４．６０ｇ、１９．４０ｍｍｏｌ）を－７８℃で混合物に添加した。反応物を－７８℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質の大部分が消費されたことを示した。反応混合物を、予冷したＭｅＯＨ（２ｍＬ）を用いて－７８℃でクエンチし、－７８℃で１０分間撹拌した。得られた混合物を、ＴＨＦ中の酢酸（１．８ｍＬ酢酸／１２ｍＬ ＴＨＦ）でクエンチし、次いで、－７８℃でさらに１０分間撹拌した。混合物を０℃まで加温し、次いで、ブライン（５０ｍＬ）を添加し、混合物を室温まで加温し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×６０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、２０％ ＥｔＯＡｃ／ＰＥで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製した。所望の画分を濃縮して、表題化合物を得た。
工程２：ジメチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（Ｒ）－２－アミノプロピル）－４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ペンタンジオエート
ジメチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）ペンタンジオエート（３ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の溶液に、４Ｍ ＨＣｌを含むＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、出発物質が消費されたことを示した。次いで、反応混合物を濃縮すると、表題化合物のＨＣｌ塩が得られ、これをさらに精製することなく使用した。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋計算値３６７．１；実測値３６７．３。
工程３：メチル（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート
ジメチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（Ｒ）－２－アミノプロピル）－４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ペンタンジオエートＨＣｌ塩（２．３ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２４ｍＬ）およびＣＨＣｌ３（２ｍＬ）中の溶液に、酢酸ナトリウム（２．３４２ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質が消費されたことを示した。次いで、反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチした。得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、７５％ ＥｔＯＡｃ／ＰＥで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製した。所望の画分を濃縮して、表題化合物を得た。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋計算値３３５．１；実測値３３５．２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．３７－７．３１（ｍ，５Ｈ），５．９６－５．９５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．４１－４．３５（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，４Ｈ），２．５９－２．５６（ｄｑ，Ｊ＝５．００，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），２．１２－２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０６－２．０５（ｍ，２Ｈ），２．０３－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．２２－１．１９（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，３Ｈ）．
中間体２
ベンジル（（Ｓ）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－３－オキソプロパン－２－イル）カルバマート
工程１：ベンジル（（Ｓ）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－３－オキソプロパン－２－イル）カルバマート
メチル（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（２ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、窒素雰囲気下、－７８℃でＤＩＢＡＬ－Ｈ（２３．９３ｍＬ、２３．９３ｍｍｏｌ）（トルエン中１Ｍ）を添加した。反応混合物を－７８℃で１時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を混合物に－７８℃で添加し、次いで、混合物を室温まで加温し、２５℃で１５分間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和ロッシェル塩（２０ｍＬ）でクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加した。室温で３０分間撹拌し、次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋計算値３０５．１；実測値３０５．１。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ９．５５（ｓ，１Ｈ），７．４０－７．２８（ｍ，５Ｈ），６．６０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８６－３．６７（ｍ，１Ｈ），２．６６－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．９０（ｍ，４Ｈ），１．１９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．
中間体３
（３Ｓ）－３－アミノ－２－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－４－（（３Ｒ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタンアミド
工程１：ベンジル（（Ｓ）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－３－オキソプロパン－２－イル）カルバマート
ベンジル（（Ｓ）－１，１－ジメトキシ－３－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバマート（２ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中の溶液に、ＤＯＷＥＸ（Ｒ）５０ＷＸ８（Ｈ）樹脂（２０ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を４０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。次いで、樹脂を濾別し、濾過ケークを１：１アセトン／水（４×３０ｍＬ）で洗浄した。得られた残渣を、アセトンが除去されるまで窒素流下で部分的に濃縮し、次いで、水層を凍結乾燥させて、表題化合物を得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋計算値３０５．１；実測値３０５．１。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ９．５５（ｓ，１Ｈ），７．４０－７．２８（ｍ，５Ｈ），６．６０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８６－３．６７（ｍ，１Ｈ），２．６６－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．９０（ｍ，４Ｈ），１．１９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．
工程２：ベンジル（（２Ｓ）－３－ヒドロキシ－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－（メチルアミノ）－４－オキソブタン－２－イル）カルバマート
ベンジル（（Ｓ）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－３－オキソプロパン－２－イル）カルバマート（１．７ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）およびイソシアノメタン（０．３３３ｍＬ、６．１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の混合物に、０℃でＴＦＡ（０．７６４ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、出発物質が消費され、所望のＭＳが観測されることを示した。水（３０ｍＬ）を添加し、次いで、混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶離液１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配＠２４ｍＬ／分）によって精製した。所望の分画を濃縮し、次いで、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０＊３０ｍｍ＊５μｍ、条件＿（水（ＴＦＡ）－ＡＣＮ開始Ｂ６０終了Ｂ８０勾配時間（分）１０ １００％Ｂ保持時間（分）２、流速（ｍＬ／分）２５）によって再精製した。所望の画分を濃縮して、表題化合物を得た。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋計算値３６４．１；実測値３６４．２。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ７．３７－７．２８（ｍ，５Ｈ），６．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．０６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．２４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８３－３．６１（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），２．７０－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．７９（ｍ，４Ｈ），１．１９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，３Ｈ）．
工程３：（３Ｓ）－３－アミノ－２－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－４－（（３Ｒ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタンアミド
ベンジル（（２Ｓ）－３－ヒドロキシ－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－（メチルアミノ）－４－オキソブタン－２－イル）カルバマート（８００ｍｇ、２．２０１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中の溶液に、１０％Ｐｄ担持炭素（２３４ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を脱気し、水素でバックフィルを行った（３回）。次いで、反応混合物を水素雰囲気下、２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、出発物質が消費され、所望のＭＳが観察されることを示した。触媒を濾別し、濾液を濃縮して表題化合物を得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋計算値２３０．１；実測値２３０．１。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ４．２４－４．１４（ｍ，１Ｈ），３．８６－３．７０（ｍ，１Ｈ），２．９０－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），２．０３（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１．４，２．４Ｈｚ，３Ｈ），１．９１－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ）．
中間体４
（３Ｓ）－３－アミノ－２－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－４－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタンアミド
工程１：ベンジル（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバマート
ベンジル（（Ｓ）－１，１－ジメトキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバマート（５ｇ、１４．８６ｍｍｏｌ）のアセトン（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）中の溶液に、ＤＯＷＥＸ（Ｒ）５０ＷＸ８（Ｈ）樹脂（５０ｇ）を添加した。次いで反応混合物を４０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、出発物質が消費され、所望の生成物が観察されたことを示した。反応混合物を濾過し、濾過ケークをＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して有機溶媒を除去し、水層をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物が得られ、これをさらに精製することなく使用した。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋計算値２９１．１；実測値２９１．１。
工程２：ベンジル（（２Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－（メチルアミノ）－４－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）カルバマート
ベンジル（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバマート（３ｇ、１０．３３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中の混合物に、ＴＦＡ（０．９２１ｍＬ、１２．４０ｍｍｏｌ）、その後イソシアノメタン（０．６ｍＬ、１１．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、所望の質量が観察されたことを示した。次いで、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ＝１０に塩基性化し、次いで、１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０＊３０ｍｍ＊５μｍ、条件：水（０．０１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ開始Ｂ１７終了Ｂ３７勾配時間（分）１０、１００％Ｂ保持時間２、流速（ｍＬ／分）：２５）によって精製した。所望の画分を濃縮して、表題化合物を得た。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋計算値３５０．１；実測値３５０．２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．３８－７．２２（ｍ，５Ｈ），５．０７－４．８８（ｍ，２Ｈ），４．１８－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．３４－３．３１（ｍ，２Ｈ），３．２５－３．１７（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．６５（ｍ，３Ｈ），２．４１－２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１３－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．４７－１．０３（ｍ，１Ｈ）．
工程３：（３Ｓ）－３－アミノ－２－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－４－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタンアミド
ベンジル（（２Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－（メチルアミノ）－４－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）カルバマート（４．５ｇ、１２．８８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の溶液に１０％Ｐｄ担持炭素（１．３７１ｇ）を添加した。反応混合物を脱気し、水素でバックフィルを行った（３回）。得られた混合物を水素雰囲気下、２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、出発物質が消費され、所望の質量が観察されたことを示した。触媒を濾別し、濾液を濃縮して表題化合物を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋計算値２１６．１；実測値２１６．１。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ４．０８－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．３４－３．３２（ｍ，１Ｈ），３．１６－３．０５（ｍ，１Ｈ），２．８２－２．７３（ｍ，３Ｈ），２．６９－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．４３－２．２９（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４７－１１８（ｍ，１Ｈ）．
中間体５
（３Ｓ）－３－アミノ－Ｎ－シクロプロピル－２－ヒドロキシ－４－（（３Ｒ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタンアミド
工程１：ベンジル（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバマート
１Ｌ 三口フラスコに、窒素雰囲気下、マグネチックスターラーを用いて２５℃でメチル（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（５０ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＤＣＭ（５００ｍＬ、１０Ｖ）を添加し、その後可溶化するまで１０分間撹拌した。次いで、ＬｉＢＨ４（６．６ｇ、３００ｍｏｌ）を溶液に１５分間にわたって０℃で少しずつ添加した。次いで、反応混合物を２５℃まで加温し、窒素雰囲気下で撹拌した後、ＬＣ／ＭＳを行った。２時間後、出発物質が消費され、所望の生成物の質量を観察した。次に、反応液を１０重量％水性ＮＨ４Ｃｌ（４００ｍＬ）で２５℃で希釈した。次いで、反応混合物を２０分間撹拌し、次いで、有機層を分離した。水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、１００／１～５／１のＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を濃縮して、表題化合物を得た。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋計算値３０７．１；実測値３０７．１。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．６５（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，５Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１８－４．９０（ｍ，２Ｈ），４．６７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６３－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．４０－３．２０（ｍ，４Ｈ），２．３７－２．２２（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．６０（ｍ，３Ｈ），１．４５－１．２９（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．
工程２ａ：ベンジル（（Ｓ）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－３－オキソプロパン－２－イル）カルバマート
５００ｍＬ 三口フラスコに、窒素雰囲気下、マグネチックスターラーを用いて、２５℃でベンジル（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバマート（２０ｇ、６５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＤＣＭ（２００ｍＬ）をフラスコに添加し、可溶化するまで１０分間撹拌した。次いで、反応混合物を０℃まで冷却した。次いで、温度を０～１０℃の間に保ちながら、ＤＭＰ（４２ｇ、９８ｍｍｏｌ）を溶液に２０分かけて少しずつ添加した。次いで、反応混合物を撹拌しながら２５℃まで加温し、その後ＬＣ／ＭＳを行った。３時間後、反応物を濾過し、次いで、濾過ケークをＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄して、表題化合物を得て、これを精製することなく使用した。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋計算値３０５．１；実測値３０５．１。
工程２ｂ：イソシアノシクロプロパン
２５０ｍＬ 三口フラスコに、窒素雰囲気下、マグネチックスターラーを用いて２５℃でＮ－シクロプロピルホルムアミド（０．４ｇ、１２２ｍｍｏｌ）、その後、無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）を添加した。次いで、バージェス試薬（２９ｇ、１２２ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら２５℃で少しずつ溶液に添加し、その後ＬＣ／ＭＳを行った。１時間後、１Ｈ ＮＭＲは、約２０％の残留出発物質および約８０％の所望の生成物を示した。ＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液は、後処理または精製を行わずに次の工程に直接使用した。
工程３：ベンジル（（２Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－オキソブタン－２－イル）カルバマート
ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中にベンジル（（Ｓ）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－３－オキソプロパン－２－イル）カルバマート（６５ｍｍｏｌ、理論収率）を含む工程２ａからの粗反応混合物の入ったフラスコに、ＴＦＡ（１１．２ｇ、９８ｍｍｏｌ）を２５℃で有機層中に滴下することによって添加した。次いで、イソシアノシクロプロパンの粗溶液（１２２ｍｍｏｌ理論収率）を、温度を２５～３０℃に維持しながら２０分間にわたって上記溶液に工程２ｂから滴加し、その後ＬＣ／ＭＳを行った。２５℃で１時間後、反応混合物を１０重量％の水性Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ＝７までクエンチした。次いで、有機層を分離し、水層をＤＣＭ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで、得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（水（ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ）によって精製した。次いで、所望の画分を濃縮して、表題化合物を得た。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋計算値３９０．２；実測値３９０．２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ：７．６１－７．１９（ｍ，５Ｈ），５．１９－５．０４（ｍ，２Ｈ），４．２０－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．８３－３．６１（ｍ，１Ｈ），２．８２－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．３４（ｍ，１Ｈ），２．２３－１．８１（ｍ，３Ｈ），１．５６－０．９７（ｍ，４Ｈ），０．８１－０．６５（ｍ，２Ｈ），０．６３－０．３９（ｍ，２Ｈ）．
工程４：（３Ｓ）－３－アミノ－Ｎ－シクロプロピル－２－ヒドロキシ－４－（（３Ｒ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタンアミド
マグネチックスターラーを備えた５００ｍＬ三口フラスコに、ベンジル（（２Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－オキソブタン－２－イル）カルバマート（５．５ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）、１０重量％Ｐｄ担持炭素（２０％装填）およびＣＦ３ＣＨ２ＯＨ（５５ｍＬ）を添加した。次いで、反応混合物を水素／真空でパージし、水素でパージし（３回）、次いで、水素雰囲気下（水素バルーン）にて２５℃で撹拌し、その後ＬＣ／ＭＳを行った。１６時間後、反応混合物を濾過した。次いで、濾過ケークをＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を濃縮した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（水で溶出（ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ））して精製した。所望の画分を濃縮して、表題化合物を得た。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋計算値２５６．１；実測値２５６．３。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ：４．０８（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８２－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．２６－３．１５（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．１１－１．７４（ｍ，３Ｈ），１．６５－１．５１（ｍ，１Ｈ），１．６３－１．１０（ｍ，１Ｈ），０．８５－０．６８（ｍ，２Ｈ），０．６３－０．４１（ｍ，２Ｈ）．
中間体６
（３Ｓ）－３－アミノ－Ｎ－シクロプロピル－２－ヒドロキシ－４－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタンアミド
工程１：ベンジル（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバマート
ベンジル（（Ｓ）－１，１－ジメトキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバマート（５ｇ、１４．８６ｍｍｏｌ）のアセトン（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）中の溶液に、ＤＯＷＥＸ（Ｒ）５０ＷＸ８（Ｈ）樹脂（５０ｇ、１４．８６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を４０℃で撹拌し、その後ＬＣ／ＭＳを行った。１６時間後、反応混合物を濾過し、樹脂をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して有機溶媒を除去し、水層をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を得て、これを次の工程のために直接使用した。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋計算値２９１．１；実測値２９１．１。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ９．５７（ｓ，１Ｈ），７．４５－７．２８（ｍ，５Ｈ），６．６４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．２４－５．０４（ｍ，２Ｈ），４．３０－４．１９（ｍ，１Ｈ），３．４４－３．２１（ｍ，２Ｈ），２．５９－２．２６（ｍ，２Ｈ），２．０４－１．７６（ｍ，３Ｈ）．
工程２：ベンジル（（２Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）カルバマート
ベンジル（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバマート（２ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の混合物に、ＴＦＡ（０．６１４ｍＬ、８．２７ｍｍｏｌ）およびイソシアノシクロプロパン（０．７６１ｍＬ、１０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で撹拌し、その後ＬＣ／ＭＳを行った。３時間後、反応混合物を濃縮し、得られた残渣をＮａＨＣＯ３（１．１５７ｇ、１３．７８ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１８ｍＬ）および水（１２ｍＬ）で処置した。得られた混合物を２時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、反応が完了したことを示した。次いで、混合物を濃縮し、残渣を水（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で再抽出し、合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物は、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、２５％酢酸エチル／ｐｅｔ．の溶離液、エーテル勾配＠５０ｍＬ／分）により精製した。所望の画分を濃縮して、表題化合物を得た。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋計算値３７６．１；実測値３７６．１。
工程３：（３Ｓ）－３－アミノ－Ｎ－シクロプロピル－２－ヒドロキシ－４－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタンアミド
ベンジル（（２Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）カルバマート（６００ｍｇ、１．５９８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中の溶液に、窒素雰囲気下で、１０％Ｐｄ担持炭素（１７０ｍｇ）を添加した。反応混合物を脱気し、水素／真空でバックフィルを行った（３回）。得られた混合物を水素（バルーン）下、２５℃で撹拌し、その後、ＬＣ／ＭＳを行った。１時間後、反応混合物を濾過し、次いで、濾液を濃縮して、表題化合物を得た。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋計算値２４２．１；実測値２４２．１。
［実施例］
［実施例１］
５－クロロ－Ｎ－（（Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－３，４－ジオキソブタン－２－イル）－２－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド）ベンズアミド
工程１：メチル５－クロロ－２－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド）ベンゾアート
メチル２－アミノ－５－クロロベンゾアート（３０４ｍｇ、１．６３８ｍｍｏｌ）および１－（トリフルオロメチル）シクロプロパン－１－カルボン酸（４１５ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）の入ったバイアルに、７－アザベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１．１６ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）、その後、ＮＭＰ（４ｍＬ）、最後にＤＩＰＥＡ（４５０μＬ、２．５８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物に蓋をし、フード内で直ちに８５℃まで加熱し、その後、ＬＣ／ＭＳを行った。８５℃で一晩後、反応混合物を２００μＬのＭｅＯＨで希釈し、次いで、逆相クロマトグラフィー（１０～１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ改質剤、３０分勾配、Ｗａｔｅｒｓ ５０×２５０ｍｍ Ｓｕｎｆｉｒｅ ５ミクロンＣ１８カラム、流量＝１１８．１ｍＬ／分）によって精製した（後処理なし）。所望の画分は、遊離ベースであった。ＥｔＯＡｃに懸濁し、飽和ＮａＨＣＯ３、次いで水、次いでブラインで洗浄した。次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いで、ＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶解し、濃縮して、表題化合物を得た。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋計算値３２２．６；実測値３２２．０。
工程２：５－クロロ－２－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド）安息香酸
メチル５－クロロ－２－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド）ベンゾアート（１５０ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）の入ったフラスコに、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）、次いで水（２ｍＬ）、最後に５Ｎ水酸化ナトリウム（３５０μＬ、１．７５０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物に蓋をし、室温で撹拌し、その後ＬＣ／ＭＳを行った。室温で約３０分後、反応混合物を１Ｎ ＨＣｌで希釈／酸性化し、次いでＥｔＯＡｃに懸濁し、１Ｎ ＨＣｌ、次いでブラインで洗浄した。次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物が得られ、これをさらに精製することなく使用した。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋計算値３０８．６；実測値３０８．１。
工程３：５－クロロ－Ｎ－（（２Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－オキソブタン－２－イル）－２－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロパン－１カルボキサミド）ベンズアミド
５－クロロ－２－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド）安息香酸（６７ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）および（３Ｓ）－３－アミノ－Ｎ－シクロプロピル－２－ヒドロキシ－４－（（３Ｒ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタンアミド（７４ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）の入ったバイアルに、７－アザベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１６２ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）、その後、ＮＭＰ（１．５ｍＬ）、最後にＤＩＰＥＡ（１０５μＬ、０．６０１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物に蓋をし、フード内で直ちに８５℃まで加熱し、その後、ＬＣ／ＭＳを行った。８５℃で一晩後、反応混合物を２００μＬのＭｅＯＨで希釈し、次いで、逆相クロマトグラフィー（５～６０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ改質剤、２０分勾配、Ｗａｔｅｒｓ ３０×１５０ｍｍ Ｓｕｎｆｉｒｅ ５ミクロンＣ１８カラム、流量＝４２．５ｍＬ／分）によって精製した（後処理なし）。所望の画分をＭｅＯＨで希釈し、濃縮し、次いで、ＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶解し、濃縮して、表題化合物を得た。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋計算値５４５．９；実測値５４５．２。
工程４：５－クロロ－Ｎ－（（Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－３，４－ジオキソブタン－２－イル）－２－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド）ベンズアミド
５－クロロ－Ｎ－（（２Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－オキソブタン－２－イル）－２－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド）ベンズアミド（１００ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）の入ったバイアルに、デス－マーチンペルヨージナン（１３８ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（７６ｍｇ、０．９０５ｍｍｏｌ）、次いでＤＣＭ（５ｍＬ）を添加した。次いで、反応混合物に蓋をし、室温で撹拌し、その後ＬＣ／ＭＳを行った。３０分後、反応混合物を４ｍＬの飽和チオ硫酸ナトリウム、その後、１ｍＬの水でクエンチ／希釈し、次いで１０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。１０分間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃに懸濁し、飽和チオ硫酸ナトリウム、次いで、水、次いで、ブラインで洗浄した。次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３０～１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、１４ＣＶ、４０ｇ ＩＳＣＯ）によって精製した。所望の画分を濃縮して、表題化合物を得た。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋計算値５４３．９；実測値５４３．１。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７－７．８９（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２３－５．１６（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．５７（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．７３（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．４７－１．４２（ｍ，２Ｈ），１．４１－１．３６（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．６９－０．６６（ｍ，２Ｈ），０．６１－０．５６（ｍ，２Ｈ）．
［実施例２］
Ｎ－（４－クロロ－２－（（（Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－３，４－ジオキソブタン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド
工程１：メチル５－クロロ－２－（２－（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド）ベンゾアート
メチル２－アミノ－５－クロロベンゾアート（３５４ｍｇ、１．９０７ｍｍｏｌ）および２－（トリフルオロメチル）イソニコチン酸（５０７ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）の入ったバイアルに、７－アザベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（２．１３ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）、その後ＮＭＰ（６ｍＬ）、最後にＤＩＰＥＡ（８５０μＬ、４．８７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物に蓋をし、フード内で直ちに８５℃まで加熱し、その後、ＬＣ／ＭＳを行った。８５℃で一晩後、反応混合物を２００μＬのＭｅＯＨで希釈し、次いで、逆相クロマトグラフィー（２５～１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ；０．１％ＴＦＡ改質剤、３０分勾配、Ｗａｔｅｒｓ ５０×２５０ｍｍ Ｓｕｎｆｉｒｅ ５ミクロンＣ１８カラム、流量＝１１８．１ｍＬ／分）によって精製した（後処理なし）。所望の画分を濃縮し、次いで、ＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶解し、濃縮して、表題化合物を得た。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋計算値３５９．７；実測値３５９．１。
工程２：５－クロロ－２－（２－（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド）安息香酸
メチル５－クロロ－２－（２－（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド）ベンゾアート（４３２ｍｇ、１．２０４ｍｍｏｌ）の入ったフラスコに、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、次いで水（４ｍＬ）、最後に５Ｎ水酸化ナトリウム（６５０μＬ、３．２５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物に蓋をし、室温で撹拌した。ＮａＯＨを添加した後、反応混合物は依然として懸濁液であったので、ＤＣＭ（３ｍＬ）を添加し、これにより混合物が直ちに可溶化され、その後ＬＣ／ＭＳを行った。室温で１．７５時間後、反応混合物を１Ｎ ＨＣｌで希釈／酸性化し、次いでＥｔＯＡｃに懸濁し、１Ｎ ＨＣｌ、次いでブラインで洗浄した。次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物が得られ、これをさらに精製することなく使用した。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋計算値３４５．６；実測値３４５．０。
工程３：Ｎ－（４－クロロ－２－（（（２Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド
５－クロロ－２－（２－（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド）安息香酸（１１２ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）および（３Ｓ）－３－アミノ－Ｎ－シクロプロピル－２－ヒドロキシ－４－（（３Ｒ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタンアミド（１０３ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）の入ったバイアルに、７－アザベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（３８３ｍｇ、０．８６４ｍｍｏｌ）、その後、ＮＭＰ（１．５ｍＬ）、最後にＤＩＰＥＡ（１４５μＬ、０．８３０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物に蓋をし、フード内で直ちに８５℃まで加熱し、その後、ＬＣ／ＭＳを行った。８５℃で一晩後、反応混合物を２００μＬのＭｅＯＨで希釈し、次いで、逆相クロマトグラフィー（１０～６０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ改質剤、２０分勾配、Ｗａｔｅｒｓ ３０×１５０ｍｍ Ｓｕｎｆｉｒｅ ５ミクロンＣ１８カラム、流量＝４２．５ｍＬ／分）によって精製した（後処理なし）。所望の画分をＭｅＯＨで希釈し、濃縮し、次いで、ＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶解し、濃縮して、表題化合物を得た。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋計算値５８２．９；実測値５８２．１。
工程４：Ｎ－（４－クロロ－２－（（（Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－３，４－ジオキソブタン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド
Ｎ－（４－クロロ－２－（（（２Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド（１４０ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）の入ったバイアルに、デス－マーチンペルヨージナン（１６８ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（４２ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）を添加し、最後にＤＣＭ（５ｍＬ）を添加した。次いで、反応混合物に蓋をし、室温で撹拌し、その後ＬＣ／ＭＳを行った。６０分後、反応混合物を４ｍＬの飽和チオ硫酸ナトリウム、その後１ｍＬの水でクエンチ／希釈し、次いで１０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。１０分間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃに懸濁し、飽和チオ硫酸ナトリウム、次いで、水、次いで、ブラインで洗浄した。次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０～１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、１４ＣＶ、４０ｇ ＩＳＣＯ）によって精製した。所望の画分を濃縮して、表題化合物を得た。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋計算値５８０．９；実測値５８０．１。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），９．０４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２２－５．１３（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．５１（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），０．６７－０．６２（ｍ，２Ｈ），０．５６－０．５１（ｍ，２Ｈ）．
［実施例３］
５－クロロ－Ｎ－（（Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－３，４－
ジオキソブタン－２－イル）－２－（４，４，４－トリフルオロブタンアミド）ベンズアミド
工程１：５－クロロ－２－（４，４，４－トリフルオロブタンアミド）安息香酸
２－アミノ－５－クロロ安息香酸（１５０ｍｇ、０．８７４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（０．３６６ｍＬ、２．６２ｍｍｏｌ）および４，４，４－トリフルオロブタノイルクロリド（１５４ｍｇ、０．９６２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、その後ＬＣ／ＭＳを行った。次いで、０．５Ｍ ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を添加して、反応をクエンチした。混合物をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。分離した有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０＊３０ｍｍ＊５μｍ、条件：水（ＴＦＡ）－ＡＣＮ開始Ｂ４５終了Ｂ６５、勾配時間（分）：１０ １００％Ｂ、保持時間（分）：２、流速（ｍＬ／分）：２５）によって精製した。所望の画分を濃縮して、表題化合物を得た。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋計算値２９６．０；実測値２９６．０。
工程２：５－クロロ－Ｎ－（（２Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－オキソブタン－２－イル）－２－（４，４，４－トリフルオロブタンアミド）ベンズアミド
５－クロロ－２－（４，４，４－トリフルオロブタンアミド）安息香酸（５７．９ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）および（３Ｓ）－３－アミノ－Ｎ－シクロプロピル－２－ヒドロキシ－４－（（３Ｒ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタンアミド（５０ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の混合物に、ＡＯＰ（１０４ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１０３ｍＬ、０．５８８ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌し、その後ＬＣ／ＭＳを行った。次いで、反応混合物をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０＊３０ｍｍ＊５μｍ、条件：水（ＴＦＡ）－ＡＣＮ開始Ｂ３３終了Ｂ５３、勾配時間（分）：１０ １００％Ｂ、保持時間（分）：２、流速（ｍＬ／分）２５）によって直接精製した。所望の画分を濃縮して、表題化合物を得た。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋計算値５３３．１；実測値５３３．２。
工程３：５－クロロ－Ｎ－（（Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－３，４－ジオキソブタン－２－イル）－２－（４，４，４－トリフルオロブタンアミド）ベンズアミド
５－クロロ－Ｎ－（（２Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－オキソブタン－２－イル）－２－（４，４，４－トリフルオロブタンアミド）ベンズアミド（５５ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（２６．０ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の混合物に、ＤＭＰ（６５．７ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌し、その後ＬＣ／ＭＳを行った。次いで、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５μｍ、条件：水（ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ開始Ｂ３３終了Ｂ６３、勾配時間（分）：１１ １００％Ｂ、保持時間（分）：２、流速（ｍＬ／分）：２５）によって精製した。所望の画分を濃縮して、表題化合物を得た。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋計算値５３１．１；実測値５３１．０。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ １１．５３－１１．３４（ｍ，１Ｈ），９．９３－９．９２（ｍ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．４０（ｍ，１Ｈ），６．９８－６．９７（ｍ，１Ｈ），６．０４－５．９０（ｍ，１Ｈ），５．３４－５．３０（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．７１（ｍ，１Ｈ），２．９４－２．７２（ｍ，２Ｈ），２．６５－２．６１（ｍ，２Ｈ），２．５７－２．４９（ｍ，２Ｈ），２．３６－２．１１（ｍ，３Ｈ），１．９４－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．２５－１．１９（ｍ，３Ｈ），０．９１－０．８０（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．５８（ｍ，２Ｈ）．
［実施例４］
２－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド）－５－シアノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソブタン－２－イル）ニコチンアミド
工程１：２－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド）－５－ブロモニコチン酸
２－アミノ－５－ブロモニコチン酸（１ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．２８５ｍＬ、９．２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中の混合物に、３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（１．２７４ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加した。得られた混合物を室温まで加温し、合計１６時間撹拌した後、ＬＣ／ＭＳを行った。次いで、反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋計算値４５６．９；実測値４５７．０。
工程２：２－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド）－５－シアノニコチン酸
メチル２－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド）－５－ブロモニコチネート（４７０ｍｇ、０．９９８ｍｍｏｌ）およびヘキサシアノ鉄（ＩＩ）酸カリウム三水和物（５２７ｍｇ、１．２４７ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（８ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の混合物に、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）ホスファン（９５ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）およびアリルパラジウム（ＩＩ）クロリド（３６．５ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。次いで、反応混合物を脱気し、窒素で３回バックフィルを行った。得られた混合物を１００℃で４８時間撹拌し、その後ＬＣ／ＭＳを行った。次いで、反応混合物を濾過し、固体を濾過によって収集し、次いで、ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０＊３０ｍｍ＊５μｍ、条件：水（０．０１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ開始Ｂ４２終了Ｂ６２勾配時間（分）１０ １００％Ｂ保持時間２流速（ｍＬ／分）２５）によって精製した。所望の画分を濃縮して、表題化合物を得た。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋計算値４０４．０．；実測値４０４．０。
工程３：２－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド）－５－シアノ－Ｎ－（（２Ｓ）－３－ヒドロキシ－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－（メチルアミノ）－４－オキソブタン－２－イル）ニコチンアミド
２－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド）－５－シアノニコチン酸（６５ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）および（３Ｓ）－３－アミノ－２－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－４－（（３Ｒ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタンアミド（４４．４ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．０８４ｍＬ、０．４８４ｍｍｏｌ）およびＡＯＰ（８６ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。得られた混合物を１６時間撹拌し、その後ＬＣ／ＭＳを行った。次いで、反応混合物をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０＊３０ｍｍ＊５μｍ、条件：水（０．０１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ開始Ｂ３３終了Ｂ５３勾配時間（分）５ １００％Ｂ保持時間２流速（ｍＬ／分）２５）によって精製した。所望の画分を濃縮して、表題化合物を得た。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋計算値６１５．１；実測値６１５．２。
工程４：２－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド）－５－シアノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソブタン－２－イル）ニコチンアミド
２－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド）－５－シアノ－Ｎ－（（２Ｓ）－３－ヒドロキシ－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－（メチルアミノ）－４－オキソブタン－２－イル）ニコチンアミド（４５ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（１８．４６ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の混合物に、ＤＭＰ（９３ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した後、ＬＣ／ＭＳを行った。３時間後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５μｍ、条件：水（１０ｍＭ－ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ開始Ｂ２５終了Ｂ５５勾配時間（分）１１ １００％Ｂ保持時間２流速（ｍＬ／分）２５）によって精製した。所望の画分を濃縮して、表題化合物を得た。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋計算値６１３．１；実測値６１３．３。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．０１－８．４１（ｍ，４Ｈ），８．２１（ｍ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７４－４．２４（ｍ，１Ｈ），３．８１－３．４７（ｍ，１Ｈ），２．９０－２．５６（ｍ，４Ｈ），２．２１－１．４３（ｍ，４Ｈ），１．１９－０．８３（ｍ，３Ｈ）．
［実施例５］
５－クロロ－Ｎ－（（Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－３，４－ジオキソブタン－２－イル）－２－（３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド）ニコチンアミド
工程１：メチル５－クロロ－２－（３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド）ニコチネート
メチル２－ブロモ－５－クロロニコチネート（６３０ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）および３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド（５７０ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）の入ったバイアルに、炭酸セシウム（２．６５ｇ、８．１３ｍｍｏｌ）、次いでキサントホスＰｄ Ｇ３（４０５ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物に蓋をし、窒素雰囲気下で無水ジオキサン（１０ｍＬ）を添加した。窒素を反応混合物に２０秒間流してバブリングさせ、次いで、フード内で８５℃まで加熱し、その後、ＬＣ／ＭＳを行った。２０分後、反応混合物をＥｔＯＡｃに懸濁し、水で希釈し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３、次いでブラインで洗浄した。次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～８０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、１４ＣＶ、８０ｇ ＩＳＣＯ）によって精製した。所望の画分を濃縮して、表題化合物を得た。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋計算値３４９．０；実測値３４９．１。
工程２：５－クロロ－２－（３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド）ニコチン酸
メチル５－クロロ－２－（３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド）ニコチネート（６３４ｍｇ、１．８１８ｍｍｏｌ）の入ったフラスコに、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）、次いで水（３ｍＬ）、最後に５Ｎ水酸化ナトリウム（７５０μＬ、３．７５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物に蓋をし、室温で撹拌し、その後ＬＣ／ＭＳを行った。室温で３０分後、反応混合物を１Ｎ ＨＣｌで希釈／酸性化し、次いでＥｔＯＡｃに懸濁し、１Ｎ ＨＣｌ、次いでブラインで洗浄した。次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物が得られ、これをさらに精製することなく使用した。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋計算値３３５．０；実測値３３５．０。
工程３：５－クロロ－Ｎ－（（２Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－オキソブタン－２－イル）－２－（３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド）ニコチンアミド
５－クロロ－２－（３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド）ニコチン酸（１１６ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）および（３Ｓ）－３－アミノ－Ｎ－シクロプロピル－２－ヒドロキシ－４－（（３Ｒ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタンアミド（１１１ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）の入ったバイアルに、７－アザベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（２５１ｍｇ、０．５６６ｍｍｏｌ）、その後、ＮＭＰ（１．５ｍＬ）、最後にＤＩＰＥＡ（１５０μＬ、０．８５９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物に蓋をし、フード内で直ちに８５℃まで加熱し、その後、ＬＣ／ＭＳを行った。８５℃で一晩後、反応混合物を２００μＬのＭｅＯＨで希釈し、次いで、逆相クロマトグラフィー（５～５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ改質剤、２０分勾配、Ｗａｔｅｒｓ ３０×１５０ｍｍ Ｓｕｎｆｉｒｅ ５ミクロンＣ１８カラム、流量＝４２．５ｍＬ／分）によって精製した。所望の画分をＭｅＯＨで希釈し、濃縮し、次いで、ＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶解し、濃縮して、表題化合物を得た。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋計算値５７２．１；実測値５７０．２。
工程４：５－クロロ－Ｎ－（（Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－３，４－ジオキソブタン－２－イル）－２－（３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド）ニコチンアミド
５－クロロ－Ｎ－（（２Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－オキソブタン－２－イル）－２－（３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド）ニコチンアミド（１１４ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）の入ったバイアルに、デス－マーチンペルヨージナン（１６８ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）、その後、重炭酸ナトリウム（７３ｍｇ、０．８６９ｍｍｏｌ）、最後にＤＣＭ（５ｍＬ）を添加した。次いで、反応混合物に蓋をし、室温で撹拌し、その後ＬＣ／ＭＳを行った。３０分後、反応混合物を４ｍＬの飽和チオ硫酸ナトリウム、その後１ｍＬの水でクエンチ／希釈し、次いで１０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。１０分間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃに懸濁し、飽和チオ硫酸ナトリウム、次いで、水、次いで、ブラインで洗浄した。次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３０～１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、１４ＣＶ、４０ｇ ＩＳＣＯ）によって精製した。所望の画分を濃縮して、表題化合物を得た。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋計算値５７０．９；実測値５７０．１。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９１（ｓ，１Ｈ），９．２９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），５．１３－５．０５（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．５６（ｍ，１Ｈ），２．７９－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ），２．０３－１．８６（ｍ，３Ｈ），１．７４－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），０．６９－０．６３（ｍ，２Ｈ），０．６０－０．５２（ｍ，２Ｈ）．
［実施例６］
イソプロピル（４－クロロ－２－（（（Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－３，４－ジオキソブタン－２－イル）カルバモイル）フェニル）カルバマート
工程１：メチル５－クロロ－２－（（イソプロポキシカルボニル）アミノ）ベンゾアート
メチル２－アミノ－５－クロロベンゾアート（４１８ｍｇ、２．２５２ｍｍｏｌ）の入ったバイアルに、ＮＭＰ（５ｍＬ）、その後、ＤＩＰＥＡ（０．８ｍＬ、４．５８ｍｍｏｌ）、最後にクロロギ酸イソプロピル（２ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物に蓋をし、室温で撹拌し、その後ＬＣ／ＭＳを行った。次いで、反応混合物を４００μＬ ＭｅＯＨで希釈／クエンチし、次いで、部分的に濃縮した。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー（２５～１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ改質剤、３０分勾配、Ｗａｔｅｒｓ ５０×２５０ｍｍ Ｓｕｎｆｉｒｅ ５ミクロンＣ１８カラム、流量＝１１８．１ｍＬ／分）によって精製した。所望の画分をＭｅＯＨで希釈し、濃縮し、次いで、ＭｅＯＨ／ＤＣＭに溶解し、濃縮して、表題化合物を得た。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋計算値２７２．０；実測値２７２．０。
工程２：５－クロロ－２－（（イソプロポキシカルボニル）アミノ）安息香酸
メチル５－クロロ－２－（（イソプロポキシカルボニル）アミノ）ベンゾアート（４５５ｍｇ、１．６７５ｍｍｏｌ）の入ったフラスコに、ＭｅＯＨ（８ｍＬ）、その後、水（４ｍＬ）、最後に５Ｎ水酸化ナトリウム（０．７ｍＬ、３．５０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物に蓋をし、室温で撹拌した。ＮａＯＨを添加させた後、反応混合物は依然として懸濁液であったので、ＤＣＭ（３ｍＬ）を添加し、これにより混合物を直ちに可溶化され、その後ＬＣ／ＭＳを行った。室温で３．５時間後、反応混合物を１Ｎ ＨＣｌで希釈／酸性化し、次いでＥｔＯＡｃに懸濁し、１Ｎ ＨＣｌ、次いでブラインで洗浄した。次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物が得られ、これをさらに精製することなく使用した。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋計算値２５８．０；実測値２５８．０。
工程３：イソプロピル（４－クロロ－２－（（（２Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）フェニル）カルバマート
５－クロロ－２－（（イソプロポキシカルボニル）アミノ）安息香酸（８１ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）および（３Ｓ）－３－アミノ－Ｎ－シクロプロピル－２－ヒドロキシ－４－（（３Ｒ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタンアミド（１０１ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）の入ったバイアルに、７－アザベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（２２１ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）、その後、ＮＭＰ（１ｍＬ）、最後にＤＩＰＥＡ（１４５μＬ、０．８３０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物に蓋をし、フード内で直ちに８５℃まで加熱し、その後、ＬＣ／ＭＳを行った。８５℃で一晩後、反応混合物を２００μＬのＭｅＯＨで希釈し、次いで、逆相クロマトグラフィー（５～５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ改質剤、２０分勾配、Ｗａｔｅｒｓ ３０×１５０ｍｍ Ｓｕｎｆｉｒｅ ５ミクロンＣ１８カラム、流量＝４２．５ｍＬ／分）によって精製した。所望の画分を濃縮し、次いで、ＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶解し、濃縮して、表題化合物を得た。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋計算値４９５．１；実測値４９５．３。
工程４：イソプロピル（４－クロロ－２－（（（Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－３，４－ジオキソブタン－２－イル）カルバモイル）フェニル）カルバマート
イソプロピル（４－クロロ－２－（（（２Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）フェニル）カルバマート（１１３ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）の入ったバイアルに、デス－マーチンペルヨージナン（１９０ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）、次いで重炭酸ナトリウム（４５ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）、最後に、ＤＣＭ（５ｍＬ）を添加した。次いで、反応混合物に蓋をし、室温で撹拌し、その後ＬＣ／ＭＳを行った。１時間後、反応混合物を４ｍＬの飽和チオ硫酸ナトリウム、その後１ｍＬの水でクエンチ／希釈し、次いで１０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。２５分間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃに懸濁し、飽和チオ硫酸ナトリウム、次いで、水、次いで、ブラインで洗浄した。次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ；１４ＣＶ；４０ｇ ＩＳＣＯ）によって精製した。所望の画分を濃縮して、表題化合物を得た。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋計算値４９３．９；実測値４９３．１。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．５６（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０１－７．８８（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１６－５．０５（ｍ，１Ｈ），４．９２－４．８３（ｍ，１Ｈ），３．６８－３．５７（ｍ，１Ｈ），２．８１－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．７１－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．９３－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．８１－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），０．６９－０．６３－（ｍ，２Ｈ），０．６０－０．５４（ｍ，２Ｈ）．
［実施例７］
５－クロロ－Ｎ－（（Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－３，４－ジオキソブタン－２－イル）－２－（２，２－ジフルオロ－３－フェニルプロパンアミド）ベンズアミド
工程１：エチル２，２－ジフルオロ－３－フェニルプロパノエート
（ブロモメチル）ベンゼン（６．９２ｍＬ、５８．５ｍｍｏｌ）およびエチル２－ブロモ－２，２－ジフルオロアセテート（８．３１ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の溶液に、銅（８．５５ｇ、１３４ｍｍｏｌ）、臭化銅（Ｉ）（０．４１９ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）および１，１０フェナントロリン（２．１０７ｇ、１１．６９ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で添加した。次いで、反応混合物を脱気し、窒素でバックフィルを行った（３回）。得られた混合物を窒素下５０℃で１６時間撹拌し、その後、ＬＣ／ＭＳを行った。次いで、反応混合物を濾過した。濾液をブライン（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物は、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、８０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、０～１０％酢酸エチル／ｐｅｔ．の溶離液、エーテル勾配＠１００ｍＬ／分）により精製した。所望の画分を濃縮して、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．３２－７．２７（ｍ，５Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｔ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．．
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ １０６．１．
工程２：ベンジル２，２－ジフルオロ－３－フェニルプロパン酸
エチル２，２－ジフルオロ－３－フェニルプロパノアート（４．５ｇ、２１．０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中の溶液に、水酸化リチウム一水和物（５．２９ｇ、１２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で２４時間撹拌し、その後ＬＣ／ＭＳを行った。次いで、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。水層を１Ｎ ＨＣｌによってｐＨ＝３～４に酸性化した。得られた懸濁液をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮して、表題化合物を得、これをさらに精製することなく使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．３２－７．２７（ｍ，５Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，２Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ １０６．１．
工程３：５－クロロ－２－（２，２－ジフルオロ－３－フェニルプロパンアミド）安息香酸
２，２－ジフルオロ－３－フェニルプロパン酸（１５０ｍｇ、０．８０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ＣＤＩ（３９２ｍｇ、２．４１７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．３３７ｍＬ、２．４１７ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、次いで、２－アミノ－５－クロロ安息香酸（１５２ｍｇ、０．８８６ｍｍｏｌ）を反応物に添加した。次いで、混合物を２５℃で１６時間撹拌し、その後ＬＣ／ＭＳを行った。次いで、１Ｍ ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を混合物に添加し、次いで、これを減圧下で濃縮した。得られた残渣をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０×３０ｍｍ×５μｍ、条件：水（ＴＦＡ）－ＡＣＮ開始Ｂ５０終了Ｂ７０、勾配：時間（分）１０ １００％Ｂ保持時間（分）２流速（ｍＬ／分）２５）によって精製した。所望の画分を濃縮して、表題化合物を得た。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋計算値３４０．０；実測値３４０．０。
工程４：５－クロロ－Ｎ－（（２Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－オキソブタン－２－イル）－２－（２，２－ジフルオロ－３－フェニルプロパンアミド）ベンズアミド
５－クロロ－２－（２，２－ジフルオロ－３－フェニルプロパンアミド）安息香酸（３５ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）および（３Ｓ）－３－アミノ－Ｎ－シクロプロピル－２－ヒドロキシ－４－（（３Ｒ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタンアミド（３１．６ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の混合物に、ＡＯＰ（９１ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０５４ｍＬ、０．３０９ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。得られた反応混合物を撹拌し、次いで、２５℃で１６時間撹拌し、その後ＬＣ／ＭＳを行った。次いで、水（０．５ｍＬ）を混合物に添加し、次いで、ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０×３０ｍｍ×５μｍ、条件：水（ＴＦＡ）－ＡＣＮ開始Ｂ３８終了Ｂ６８、勾配：時間（分）１０ １００％Ｂ保持時間（分）２流速（ｍＬ／分）２５）によって精製した。所望の画分を濃縮して、表題化合物を得た。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋計算値５７７．２；実測値５７７．２。
工程５：５－クロロ－Ｎ－（（Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－３，４－ジオキソブタン－２－イル）－２－（２，２－ジフルオロ－３－フェニルプロパンアミド）ベンズアミド
５－クロロ－Ｎ－（（２Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－オキソブタン－２－イル）－２－（２，２－ジフルオロ－３－フェニルプロパンアミド）ベンズアミド（４５ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨＣＯ３（１９．８９ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）およびＤＭＰ（９９ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、その後ＬＣ／ＭＳを行った。次いで、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０×３０ｍｍ×５μｍ、条件：水（ＴＦＡ）－ＡＣＮ開始Ｂ４５終了Ｂ７５、勾配：時間（分）１０ １００％Ｂ保持時間（分）２流速（ｍＬ／分）２５）によって精製して、表題化合物を得た。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋計算値５７５．１；実測値５７５．２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．４７－８．３７（ｍ，１Ｈ），７．９２－７．７１（ｍ，１Ｈ），７．５７－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３１－７．２２（ｍ，５Ｈ），４．４８－４．３１（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｄｔ，Ｊ＝９．１，１６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．００－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．４８（ｍ，１Ｈ），２．４１－２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１４－１．８９（ｍ，３Ｈ），１．２４－１．１１（ｍ，３Ｈ），０．８３－０．６５（ｍ，２Ｈ），０．６４－０．４０（ｍ，２Ｈ）．
［実施例８］
５－クロロ－Ｎ－（（Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－３，４－ジオキソブタン－２－イル）－２－（（Ｒ）－２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド）ベンズアミド
工程１：メチル（Ｒ）－５－クロロ－２－（２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド）ベンゾアート
メチル２－アミノ－５－クロロベンゾアート（３６７ｍｇ、１．９７７ｍｍｏｌ）および（１Ｒ）－２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボン酸（３１３ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の入ったバイアルに、ピリジン（６ｍＬ）、最後に、ＰＯＣｌ３（０．２９７ｍＬ、３．１８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物に蓋をし、室温で撹拌し、その後ＬＣ／ＭＳを行った。室温で２０分後、反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、次いで、逆相クロマトグラフィー（１０～１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ ＴＦＡ改質剤、３０分勾配、Ｗａｔｅｒｓ ５０×２５０ｍｍ Ｓｕｎｆｉｒｅ ５ミクロンＣ１８カラム、流速＝１１８．１ｍＬ／分）によって精製した。所望の画分を濃縮して、表題化合物を得た。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋計算値２９０．０；実測値２９０．１。
工程２：（Ｒ）－５－クロロ－２－（２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド）安息香酸
メチル（Ｒ）－５－クロロ－２－（２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド）ベンゾアート（４５０ｍｇ、１．５５４ｍｍｏｌ）の入ったフラスコに、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、次いで水（４ｍＬ）、最後に、５Ｎ水酸化ナトリウム（８００μＬ、４．００ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物に蓋をし、室温で撹拌した。次いで、ＤＣＭ（３ｍＬ）を添加し、これにより混合物を直ちに可溶化した後、ＬＣ／ＭＳを行った。室温で７５分後、反応混合物を１Ｎ ＨＣｌで希釈し、次いでＥｔＯＡｃに懸濁し、１Ｎ ＨＣｌ、次いでブラインで洗浄した。次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物が得られ、これをさらに精製することなく使用した。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋計算値２７６．０；実測値２７６．０
工程３：５－クロロ－Ｎ－（（２Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－オキソブタン－２－イル）－２－（（Ｒ）－２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド）ベンズアミド
（Ｒ）－５－クロロ－２－（２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド）安息香酸（７１．５ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）および（３Ｓ）－３－アミノ－Ｎ－シクロプロピル－２－ヒドロキシ－４－（（３Ｒ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタンアミド（７１ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）の入ったバイアルに、７－アザベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１９０ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）、その後ＮＭＰ（１ｍＬ）、最後にＤＩＰＥＡ（１１５μＬ、０．６５８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物に蓋をし、フード内で８５℃まで加熱し、その後ＬＣ／ＭＳを行った。８５℃で一晩後、反応混合物を２００μＬのＭｅＯＨで希釈し、次いで、逆相クロマトグラフィー（１０～７０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ改質剤、２０分勾配、Ｗａｔｅｒｓ ３０×１５０ｍｍ Ｓｕｎｆｉｒｅ ５ミクロンＣ１８カラム、流速＝４２．５ｍＬ／分）によって精製した。所望の画分をＭｅＯＨで希釈し、濃縮して、表題化合物を得た。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋計算値５１３．２；実測値５１３．１
工程４：５－クロロ－Ｎ－（（Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－３，４－ジオキソブタン－２－イル）－２－（（Ｒ）－２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド）ベンズアミド
５－クロロ－Ｎ－（（２Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－オキソブタン－２－イル）－２－（（Ｒ）－２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド）ベンズアミド（７０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）の入ったバイアルに、デス－マーチンペルヨージナン（９４ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（２３ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）、最後にＤＣＭ（５ｍＬ）を添加した。次いで、反応混合物に蓋をし、室温で撹拌し、その後ＬＣ／ＭＳを行った。６０分後、反応混合物を４ｍＬの飽和チオ硫酸ナトリウム、その後１ｍＬの水でクエンチ／希釈し、次いで１０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。１０分間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃに懸濁し、飽和チオ硫酸ナトリウム、次いで、水、次いで、ブラインで洗浄した。次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、１４ＣＶ、４０ｇ ＩＳＣＯ）によって精製した。所望の画分を濃縮して、表題化合物を得た。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋計算値５１１．２；実測値５１１．１
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０９（ｓ，１Ｈ），９．５７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１８－５．１０（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．０５－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．９２（ｍ，３Ｈ），１．９４－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．７１（ｍ，１Ｈ）１．０９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），０．７１－０．６２（ｍ，２Ｈ），０．６０－０．５３（ｍ，２Ｈ）．
［実施例９］
メチル（４－クロロ－２－（（（Ｓ）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソブタン－２－イル）カルバモイル）フェニル）カルバマート
工程１：５－クロロ－２－（（メトキシカルボニル）アミノ）安息香酸
２，５－ジオキソピロリジン－１－イルメチルカーボネート（１３３ｍｇ、０．７６９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２６８ｍＬ、１．９２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、２，５－ジオキソピロリジン－１－イルメチルカーボネート（１３３ｍｇ、０．７６９ｍｍｏｌ）を２０℃で添加し、次いで、反応混合物を４０℃まで加熱し、１０時間撹拌し、その後、ＬＣ／ＭＳを行った。次いで、反応混合物を濃縮し、残渣をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｕｎｉ Ｃ１８ １５０＊４０ｍｍ＊５μｍ。条件：水（０．０１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ開始Ｂ３４終了Ｂ６４勾配時間（分）１０ １００％Ｂ保持時間２。流速（ｍＬ／分）：６０）によって精製し、表題化合物を得た。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋計算値２３０．０；実測値２３０．０
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ）．
工程２：メチル（４－クロロ－２－（（（２Ｓ）－３－ヒドロキシ－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－（メチルアミノ）－４－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）フェニル）カルバマート
５－クロロ－２－（（メトキシカルボニル）アミノ）安息香酸（７０ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）、ＡＯＰ（１７６ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１６０ｍＬ、０．９１５ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）－３－アミノ－２－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－４－（（３Ｒ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタンアミド（７０ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）の混合物を２５℃で２時間撹拌し、その後ＬＣ／ＭＳを行った。次いで、水（０．２ｍＬ）を反応混合物に添加し、これをＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｕｎｉ Ｃ１８ １５０＊４０ｍｍ＊５μｍ。条件：水（０．０１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ開始Ｂ１４終了Ｂ４４勾配時間（分）１０ １００％Ｂ保持時間２。流速（ｍＬ／分）：６０）によって精製し、表題化合物を得た。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋計算値４４１．１；実測値４４１．２
工程３：メチル（４－クロロ－２－（（（Ｓ）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソブタン－２－イル）カルバモイル）フェニル）カルバマート
メチル（４－クロロ－２－（（（２Ｓ）－３－ヒドロキシ－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－（メチルアミノ）－４－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）フェニル）カルバマート（６０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（３４．３ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）およびＤＭＰ（１１５ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ／ＤＭＳＯ＝３：１（４ｍＬ）中の混合物を２０℃で１時間撹拌し、その後ＬＣ／ＭＳを行った。次いで、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００＊４０ｍｍ＊１０μｍ。条件：水（１０ｍＭ ＨＣＯＯＮＨ４）－ＡＣＮ開始Ｂ２２終了Ｂ ５２勾配時間（分）１１ １００％Ｂ保持時間３。流速（ｍＬ／分）：５０）によって精製し、表題化合物を得た。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋計算値４３９．１；実測値４３９．２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．２６－８．１１（ｍ，１Ｈ），７．８６－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５３－７．４４（ｍ，１Ｈ），４．５５－４．３５（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．７０（ｍ，４Ｈ），２．８７－２．７５（ｍ，３Ｈ），２．５７－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．１８－１．９３（ｍ，４Ｈ），１．８７－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．３７－１．１５（ｍ，３Ｈ）．
［実施例１０］
シクロプロピル（４－クロロ－２－（（（Ｓ）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソブタン－２－イル）カルバモイル）フェニル）カルバマート
工程１：５－クロロ－２－（（シクロプロポキシカルボニル）アミノ）安息香酸
２－アミノ－５－クロロ安息香酸（２．２１ｇ、１２．８８ｍｍｏｌ）の入ったバイアルに、２－ＭｅＴＨＦ（４０ｍＬ）、その後、クロロギ酸シクロプロピル（１．９２ｇ、１５．９３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物に蓋をし、６５℃で撹拌し、その後ＬＣ／ＭＳを行った。６５℃で一晩後、反応混合物を約２００ｍＬの水で希釈／クエンチし、次いでＥｔＯＡｃに懸濁し、１Ｎ ＨＣｌ、次いでブラインで洗浄した。次いで、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をＤＣＭに溶解し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（０～３０％ＩＰＡ／ＤＣＭ、１４ＣＶ、１２０ｇ ＩＳＣＯ）によって精製した。所望の画分を濃縮して、表題化合物を得た。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋計算値２５６．０；実測値２５６．１
工程２：シクロプロピル（４－クロロ－２－（（（２Ｓ）－３－ヒドロキシ－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－（メチルアミノ）－４－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）フェニル）カルバマート
５－クロロ－２－（（シクロプロポキシカルボニル）アミノ）安息香酸（７５ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）および（３Ｓ）－３－アミノ－２－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－４－（（３Ｒ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタンアミド（７７ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）の入ったバイアルに、７－アザベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（２０４ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）、その後ＮＭＰ（１．５ｍＬ）、最後にＤＩＰＥＡ（１３５μＬ、０．７７３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物に蓋をし、８５℃まで加熱し、その後ＬＣ／ＭＳを行った。８５℃で一晩後、反応混合物を２００μＬ ＭｅＯＨで希釈し、濾過し（シリンジフィルター）、次いで、濾液を逆相クロマトグラフィー（５～６０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ改質剤、２０分勾配、Ｗａｔｅｒｓ ３０×１５０ｍｍ Ｓｕｎｆｉｒｅ ５ミクロンＣ１８カラム、流速＝４２．５ｍＬ／分）によって精製した（後処理なし）。所望の画分を濃縮し、次いで、ＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶解し、濃縮して、表題化合物を得た。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋計算値４６７．１；実測値４６７．４
工程３：シクロプロピル（４－クロロ－２－（（（Ｓ）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソブタン－２－イル）カルバモイル）フェニル）カルバマート
シクロプロピル（４－クロロ－２－（（（２Ｓ）－３－ヒドロキシ－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－（メチルアミノ）－４－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）フェニル）カルバマート（１０３ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）の入ったバイアルに、デス－マルチンペルヨージナン（１７２ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（４１ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）を添加し、最後に、ＤＣＭ（５ｍＬ）を添加した。次いで、反応混合物に蓋をし、室温で撹拌し、その後ＬＣ／ＭＳを行った。１．５時間後、反応混合物を４ｍＬの飽和チオ硫酸ナトリウム、その後１ｍＬの水でクエンチ／希釈し、次いで１０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃに懸濁し、飽和チオ硫酸ナトリウム、次いで、水、次いで、ブラインで洗浄した。次いで、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をＤＣＭに溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー（３０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１４ＣＶ、４０ｇ ＩＳＣＯ）によって精製した。所望の画分を濃縮して、表題化合物を得た。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋計算値４６５．１；実測値４６５．４
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．６０（ｓ，１Ｈ），９．６７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７４－８．６９（ｍ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０２－７．８７（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１８－５．１０（ｍ，１Ｈ），４．１２－４．０３（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．５６（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．６４（ｍ，４Ｈ），２．０３－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．７３－０．６４（ｍ，４Ｈ）．
［実施例１１］
シクロプロピル（４－クロロ－２－（（（Ｓ）－４－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）カルバモイル）フェニル）カルバマート
工程１：５－クロロ－２－（（シクロプロポキシカルボニル）アミノ）安息香酸
２－アミノ－５－クロロ安息香酸（２．２１ｇ、１２．８８ｍｍｏｌ）の入ったバイアルに、２－ＭｅＴＨＦ（４０ｍＬ）、その後、クロロギ酸シクロプロピル（１．９２ｇ、１５．９３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物に蓋をし、６５℃で撹拌し、その後ＬＣ／ＭＳを行った。６５℃で一晩後、反応混合物を約２００ｍＬの水で希釈／クエンチし、次いでＥｔＯＡｃに懸濁し、１Ｎ ＨＣｌ、次いでブラインで洗浄した。次いで、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をＤＣＭに溶解し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（０～３０％ＩＰＡ／ＤＣＭ、１４ＣＶ、１２０ｇ ＩＳＣＯ）によって精製した。所望の画分を濃縮して、表題化合物を得た。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋計算値２５６．０；実測値２５６．１
工程２：シクロプロピル（４－クロロ－２－（（（２Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－（メチルアミノ）－４－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）カルバモイル）フェニル）カルバマート
５－クロロ－２－（（シクロプロポキシカルボニル）アミノ）安息香酸（７５ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）および（３Ｓ）－３－アミノ－２－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－４－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタンアミド塩酸塩（９４．７ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）の入ったバイアルに、７－アザベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（２０６ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）、その後ＮＭＰ（１ｍＬ）、最後にＤＩＰＥＡ（１３５μＬ、０．７７３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物に蓋をし、フード内で室温で撹拌した。その後ＬＣ／ＭＳを行う。室温で一晩後、反応混合物を２００μＬ ＭｅＯＨで希釈し、濾過し（シリンジフィルター）、次いで、濾液を逆相クロマトグラフィー（１×４．２ｍＬ注入）によって精製した（５～５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ改質剤、２０分勾配、Ｗａｔｅｒｓ ３０×１５０ｍｍ Ｓｕｎｆｉｒｅ ５ミクロンＣ１８カラム、流速＝４２．５ｍＬ／分）（後処理なし）。所望の画分を濃縮して、表題化合物を得た。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋計算値４５３．１；実測値４５３．４
工程３：シクロプロピル（４－クロロ－２－（（（Ｓ）－４－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）カルバモイル）フェニル）カルバマート
シクロプロピル（４－クロロ－２－（（（２Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－（メチルアミノ）－４－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）カルバモイル）フェニル）カルバマート（１０４ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）の入ったフラスコに、デス－マルチンペルヨージナン（１４６ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（２８．９ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）、最後にＤＣＭ（５ｍＬ）を添加した（噴出瓶から）。次いで、反応混合物に蓋をし、室温で撹拌し、その後ＬＣ／ＭＳを行った。１時間後、反応混合物を５ｍＬの飽和チオ硫酸ナトリウム、その後５ｍＬの水でクエンチ／希釈し、次いで１０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、室温で１５分間撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃに懸濁し、飽和チオ硫酸ナトリウム、次いで水、次いでブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をＤＣＭに溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー（５０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１４ ＣＶ、４０ｇ ＩＳＣＯカラム）によって精製した。所望の画分を濃縮して、表題化合物を得た。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋計算値４５１．１；実測値４５１．３
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．６１（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７６－８．６９（ｍ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１８－５．１１（ｍ，１Ｈ），４．１１－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．２４－３．１２（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．６１－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．７１（ｍ，２Ｈ），０．７４－０．６４（ｍ，４Ｈ）．
［実施例１０５］
５－クロロ－Ｎ－（（Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－３，４－ジオキソブタン－２－イル）－２－（３－（（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル）－３－メチルウレイド）ベンズアミド
工程１：メチル５－クロロ－２－（３－（（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル）－３－メチルウレイド）ベンゾアート
メチル２－アミノ－５－クロロベンゾアート（２０２ｍｇ、１．０８８ｍｍｏｌ）の入ったバイアルに、トリホスゲン（１２３ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）、その後、ＭｅＣＮ（４ｍＬ）を添加した。次いで、反応混合物に蓋をし、室温で撹拌し、その後ＬＣ／ＭＳを行った。室温で一晩後、ＤＩＰＥＡ（７７５μＬ、４．４４ｍｍｏｌ）を添加し、その後［（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル］（メチル）アミン塩酸塩（２５９ｍｇ、１．２９７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で撹拌し続けた。室温で１．５時間後、反応混合物を水で希釈／クエンチし、次いでＥｔＯＡｃに懸濁し、飽和重炭酸ナトリウム、次いで水、次いでブラインで洗浄した。次いで、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～１０％ＩＰＡ／ＤＣＭ、８０ｇ ＩＳＣＯ）によって精製した。所望の画分を濃縮して、表題化合物が得られた。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋計算値３７５．１；実測値３７５．２。
工程２：５－クロロ－２－（３－（（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル）－３－メチルウレイド）安息香酸
メチル５－クロロ－２－（３－（（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル）－３－メチルウレイド）ベンゾアート（３０８ｍｇ、０．８２２ｍｍｏｌ）の入ったフラスコに、ＭｅＯＨ（８ｍＬ）、その後ＤＣＭ（２ｍＬ）、次いで水（２ｍＬ）、最後に５Ｎ水酸化ナトリウム（４２５μＬ、２．１２５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物に蓋をし、室温で撹拌し、その後ＬＣ／ＭＳを行った。室温で１．５時間後、反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ、１０．００ｍｍｏｌ）で希釈／クエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃに懸濁し、１Ｎ ＨＣｌ、次いでブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋計算値３６１．１；実測値３６１．２。
工程３：５－クロロ－Ｎ－（（２Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－オキソブタン－２－イル）－２－（３－（（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル）－３－メチルウレイド）ベンズアミド
５－クロロ－２－（３－（（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル）－３－メチルウレイド）安息香酸（７０ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）および（３Ｓ）－３－アミノ－Ｎ－シクロプロピル－２－ヒドロキシ－４－（（３Ｒ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタンアミド（６１ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）の入ったバイアルに、７－アザベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１３８ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）、その後ＮＭＰ（１ｍＬ）、最後にＤＩＰＥＡ（９０μＬ、０．５１５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物に蓋をし、フード内で直ちに８５℃まで加熱した。その後にＬＣ／ＭＳを行った。８５℃で一晩後、反応混合物を２００μＬＭｅＯＨで希釈し、次いで、逆相クロマトグラフィー（１×４．２ｍＬ注入）（１０～８０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、ＡＱ中の０．１％ＴＦＡ、２０分勾配、Ｗａｔｅｒｓ ３０×１５０ｍｍ Ｓｕｎｆｉｒｅ ５ミクロンＣ１８カラム、流量＝４２．５ｍＬ／分）によって精製した（後処理なし）。所望の画分を濃縮し、次いで、ＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶解し、濃縮し、表題化合物を得た。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋計算値５９８．２；実測値５９８．４。
工程４：５－クロロ－Ｎ－（（Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－
３，４－ジオキソブタン－２－イル）－２－（３－（（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル）－３－メチルウレイド）ベンズアミド
５－クロロ－Ｎ－（（２Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－オキソブタン－２－イル）－２－（３－（（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル）－３－メチルウレイド）ベンズアミド（６１ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）の入ったバイアルに、デス－マルチンペルヨージナン（８３ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（３２ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）、その後ＤＣＭ（５ｍＬ）を添加した。次いで、反応混合物に蓋をし、室温で撹拌し、その後ＬＣ／ＭＳを行った。１時間後、反応混合物を４ｍＬの飽和チオ硫酸ナトリウム、その後１ｍＬの水でクエンチ／希釈し、次いで１０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。反応混合物を１５分間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃに懸濁し、飽和チオ硫酸ナトリウム、次いで、水、次いで、ブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで、得られた残渣をＤＣＭに溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１４ ＣＶ、４０ｇ ＩＳＣＯ）によって精製した。所望の画分を濃縮して、表題化合物が得られた。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋計算値５９６．２；実測値５９６．４。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）ｄ １０．７５（ｓ，１Ｈ），９．６４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２１－５．０９（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．２５－３．１２（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．７８－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．９３（ｍ，４Ｈ），１．９１－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．８２－１．６５（ｍ，５Ｈ），１．２５－１．１３（ｍ，３Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），０．７０－０．６３（ｍ，２Ｈ），０．６０－０．５３（ｍ，２Ｈ）．
［実施例１１５］
Ｎ－（（Ｓ）－４－（ベンジルアミノ）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－３，４－ジオキソブタン－２－イル）－５－クロロ－２－（４，４，４－トリフルオロブタンアミド）ベンズアミド
工程１：ベンジル（（Ｓ）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－３－オキソプロパン－２－イル）カルバマート
メチル（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（３ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の溶液に、窒素雰囲気下、－７８℃でＤＩＢＡＬ－Ｈ（４４．９ｍＬ、４４．９ｍｍｏｌ、トルエン中１Ｍ）を添加した。反応混合物を－７８℃で１時間撹拌し、その後ＬＣ／ＭＳを行った。反応混合物を無水ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）および飽和ロッシェル塩（３０ｍＬ）によって－７８℃でクエンチし、得られた混合物を室温まで加温した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を得て、これをさらに精製することなく、次の工程で直接使用した。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋計算値３０５．１；実測値３０５．１。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ９．５５（ｓ，１Ｈ），７．３９－７．２７（ｍ，５Ｈ），７．２６－７．１３（ｍ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），５．２１－５．００（ｍ，２Ｈ），４．６１－４．１７（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．６５（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０５－１．８３（ｍ，４Ｈ），１．２０－１．０６（ｍ，３Ｈ）．
工程２：ベンジル（（２Ｓ）－１－シアノ－１－ヒドロキシ－３－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバマート
ベンジル（（Ｓ）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－３－オキソプロパン－２－イル）カルバマート（２ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）およびＺｎＩ２（１．０４９ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）のｎ－ヘキサン（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＭＳ－ＣＮ（１．０５７ｍＬ、７．８９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。その後ＬＣ／ＭＳを行う。反応混合物を１Ｍ ＨＣｌによりｐＨ＝４～５に酸性化し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。次いで、混合物を飽和重炭酸ナトリウムで約ｐＨ＝９に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物は、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、４ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、１００％酢酸エチル／ｐｅｔ．の溶離液、エーテル勾配＠５００ｍＬ／分）により精製した。所望の画分を濃縮して、表題化合物が得られた。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋計算値３３２．１；実測値３３２．１。
工程３：メチル（３Ｓ）－３－アミノ－２－ヒドロキシ－４－（（３Ｒ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタノエート塩酸塩
ベンジル（（２Ｓ）－１－シアノ－１－ヒドロキシ－３－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバマート（１．１ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の混合物に、２５℃で４Ｍ ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加え、次いで、得られた混合物を５０℃で１６時間撹拌した。その後ＬＣ／ＭＳを行う。次いで、反応混合物を濃縮した。得られた残渣をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５μｍ、条件水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ開始Ｂ０終了Ｂ２０ 勾配時間（分）１１．５ １００％Ｂ保持時間１流速（ｍＬ／分）４０）によって精製した。所望の画分を濃縮して、表題化合物が得られた。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋計算値２３１．１；実測値２３１．１。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ４．５４－４．２３（ｍ，１Ｈ），３．８３－３．７５（ｍ，３Ｈ），３．７５－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．３６（ｍ，１Ｈ），２．９２－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．３８－１．３０（ｍ，３Ｈ）．
工程４：メチル（３Ｓ）－３－（５－クロロ－２－（４，４，４－トリフルオロブタンアミド）ベンズアミド）－２－ヒドロキシ－４－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタノエート
バイアルに、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５－クロロ－２－（４，４，４－トリフルオロブタンアミド）安息香酸（１００ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）および１－（クロロ－１－ピロリジニルメチレン）ピロリジニウムヘキサフルオロホスフェート（１６９ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を４５℃で１６時間撹拌した。次いで、メチル（３Ｓ）－３－アミノ－２－ヒドロキシ－４－（（３Ｒ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタノエート（１０１ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１７７ｍＬ、１．０１５ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、混合物を４５℃で１６時間撹拌した後、ＬＣ／ＭＳを行った。水（０．５ｍＬ）を混合物に添加し、次いで、混合物をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５μｍ、条件水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ開始Ｂ３２終了Ｂ６２勾配時間（分）１１ １００％Ｂ保持時間２流速（ｍＬ／分）２５）によって精製した。所望の画分を濃縮して、表題化合物が得られた。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋計算値５０８．１；実測値５０８．１。
工程５：（３Ｓ）－３－（５－クロロ－２－（４，４，４－トリフルオロブタンアミド）ベンズアミド）－２－ヒドロキシ－４－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン酸
メチル（３Ｓ）－３－（５－クロロ－２－（４，４，４－トリフルオロブタンアミド）ベンズアミド）－２－ヒドロキシ－４－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタノエート（２０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の溶液に、水酸化リチウム一水和物（３．３０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、その後ＬＣ／ＭＳを行った。次いで、混合物を濃縮し、残渣を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ＝４～５に酸性化し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋計算値４９４．１；実測値４９４．１。
工程６：Ｎ－（（２Ｓ）－４－（ベンジルアミノ）－３－ヒドロキシ－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－オキソブタン－２－イル）－５－クロロ－２－（４，４，４－トリフルオロブタンアミド）ベンズアミド
（３Ｓ）－３－（５－クロロ－２－（４，４，４－トリフルオロブタンアミド）ベンズアミド）－２－ヒドロキシ－４－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン酸（１５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）およびフェニルメタンアミン（３．５８ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、ＡＯＰ（１６．１６ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１０．６１μＬ、０．０６１ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、その後ＬＣ／ＭＳを行った。２５℃で１６時間撹拌した後、水（０．５ｍＬ）を反応混合物に添加した。次いで、混合物をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５μｍ、条件水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ開始Ｂ３３終了Ｂ６３勾配時間（分）１１ １００％Ｂ保持時間２流速（ｍＬ／分）２５）によって精製して、表題化合物を得た。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋計算値５８３．１；実測値５８３．２。
工程７：Ｎ－（（Ｓ）－４－（ベンジルアミノ）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－３，４－ジオキソブタン－２－イル）－５－クロロ－２－（４，４，４－トリフルオロブタンアミド）ベンズアミド
Ｎ－（（２Ｓ）－４－（ベンジルアミノ）－３－ヒドロキシ－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－オキソブタン－２－イル）－５－クロロ－２－（４，４，４－トリフルオロブタンアミド）ベンズアミド（１０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（４．３２ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）およびＤＭＰ（２１．８３ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の混合物を２５℃で１時間撹拌し、その後ＬＣ／ＭＳを行った。次いで、反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和Ｎａ２ＳＯ３（４ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（４ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物は、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、４ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、５０～１００％酢酸エチル／ｐｅｔ．の溶離液、エーテル勾配＠５００ｍＬ／分）により精製した。所望の分画を濃縮し、次いで、ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５μｍ、条件水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ開始Ｂ３５終了Ｂ６５勾配時間（分）１１ １００％Ｂ保持時間２流速（ｍＬ／分）２５）によって再精製して、表題化合物を得た。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋計算値５８１．１；実測値５８１．３。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．４５－８．１３（ｍ，１Ｈ），７．８３－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５４－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．００（ｍ，５Ｈ），５．５２－５．０２（ｍ，１Ｈ），４．５３－４．３６（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，１Ｈ），２．７１－２．６３（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０８－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．２４－１．１４（ｍ，３Ｈ）．
以下の実施例は、上記と同様の方法に従って調製した。
ＳＡＲＳ２コロナウイルス３ＣＬプロテアーゼアッセイ
ＳＡＲＳ２コロナウイルス３ＣＬプロテアーゼの酵素活性を、組換え発現および精製酵素によるペプチド基質の切断を測定するＦＲＥＴ（蛍光共鳴エネルギー移動）をベースにしたアッセイで決定した。ＳＡＲＳ２ ３ＣＬプロテアーゼによる配列番号１（ＣＰＣ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）のペプチドの切断を、反応緩衝液（５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ ｐＨ７．５、０．０１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００、０．０１％ ＢＳＡ、２ｍＭ ＤＴＴ）中で測定した。ペプチド基質（最終濃度１５μＭ）との反応開始前に、ＳＡＲＳ２ ３ＣＬプロテアーゼ（最終濃度５ｎＭ）を化合物と３０分間プレインキュベートした。室温反応（４時間）を高用量の阻害剤の添加によってクエンチし、適切なプレートリーダー（励起波長＝４９５ｎｍ、発光波長＝５２０ｎｍ）で読み取った。データを標準的な４パラメータフィットによって分析して、ＩＣ５０値を決定した。
本発明の化合物を上記のアッセイで試験し、結果を以下の表に示す。

Claims (13)

  1. 以下からなる群：
    ５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－２－［［１－（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル］アミノ］ベンズアミド、
    Ｎ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－カルボキサミド、
    ５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－２－（４，４，４－トリフルオロブタノイルアミノ）ベンズアミド、
    ２－［［３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］－５－シアノ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］ピリジン－３－カルボキサミド、
    ５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－２－［［３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボニル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド、
    イソプロピルＮ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
    ５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－２－［（２，２－ジフルオロ－３－フェニル－プロパノイル）アミノ］ベンズアミド、
    ５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－２－［［（１Ｒ）－２，２－ジフルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］ベンズアミド、
    メチルＮ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
    Ｎ－［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－２，３－ジオキソ－１－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］プロピル］－５－フルオロ－２－［［１－（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル］アミノ］ベンズアミド、
    Ｎ－［４－シアノ－２－［［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］－３－フルオロ－ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド、
    ５－クロロ－２－［（２，２－ジフルオロシクロプロパンカルボニル）アミノ］－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］ベンズアミド、
    ５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－２－［（３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジメチル－プロパノイル）アミノ］ベンズアミド、
    ５－クロロ－２－［（３，３－ジフルオロシクロペンタンカルボニル）アミノ］－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］ベンズアミド、
    Ｎ－［４－シアノ－２－［［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］－３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド、
    ５－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－２－［［３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド、
    ５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－２－［（３，３，３－トリフルオロ－２－メチル－プロパノイル）アミノ］ベンズアミド、
    Ｎ－［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－５－（ジフルオロメトキシ）－２－［［３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ベンズアミド、
    ５－クロロ－２－［（３，３－ジフルオロシクロブタンカルボニル）アミノ］－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］ベンズアミド、
    ５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－２－［［１－（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド、
    Ｎ－［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－２－［（３，３－ジフルオロシクロブタンカルボニル）アミノ］－５－フルオロ－ピリジン－３－カルボキサミド、
    ５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－２－［（３，３，３－トリフルオロ－２－メチル－プロパノイル）アミノ］ベンズアミド、
    Ｎ－［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－５－フルオロ－２－［［１－（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル］アミノ］ベンズアミド、
    Ｎ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド、
    ５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－２－［（３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボニル）アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド、
    ５－フルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－２－［［３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド、
    ５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－２，３－ジオキソ－１－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］プロピル］－２－（４，４，４－トリフルオロブタノイルアミノ）ベンズアミド、
    Ｎ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－２，３－ジオキソ－１－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］プロピル］カルバモイル］フェニル］－３－フルオロ－ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド、
    イソプロピルＮ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
    ５－シアノ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－２－［（３－フルオロベンゾイル）アミノ］ベンズアミド、
    ５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－４－フルオロ－２－［［１－（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル］アミノ］ベンズアミド、
    ５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－２－［［１－（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル］アミノ］ベンズアミド、
    ５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－２－［［１－（トリフルオロメチル）シクロブタンカルボニル］アミノ］ベンズアミド、
    ５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－２，３－ジオキソ－１－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］プロピル］－２－［［１－（２，２，２－トリフルオロエチル）シクロプロパンカルボニル］アミノ］ベンズアミド、
    Ｎ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－２，３－ジオキソ－１－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］プロピル］カルバモイル］フェニル］－３－フルオロ－ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド、
    ５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－２，３－ジオキソ－１－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］プロピル］－２－（３，３，３－トリフルオロプロパノイルアミノ）ベンズアミド、
    ５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－２－［（４，４－ジフルオロシクロヘキサンカルボニル）アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド、
    Ｎ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド、
    ５－クロロ－２－［（３，３－ジフルオロシクロブタンカルボニル）アミノ］－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－２，３－ジオキソ－１－［［（３Ｒ，５Ｓ）－２－オキソ－５－（トリフルオロメチル）ピロリジン－３－イル］メチル］プロピル］ベンズアミド、
    ５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－２－（３，３，３－トリフルオロプロパノイルアミノ）ベンズアミド、
    ５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－２，３－ジオキソ－１－［［（３Ｒ，５Ｓ）－２－オキソ－５－（トリフルオロメチル）ピロリジン－３－イル］メチル］プロピル］－２－［［３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド、
    Ｎ－［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－５－（ジフルオロメチル）－２－［［３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ベンズアミド、
    ５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－２－［［３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ベンズアミド、
    Ｎ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］－３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド、
    Ｎ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－２，３－ジオキソ－１－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］プロピル］カルバモイル］フェニル］－３－フルオロ－ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド、
    Ｎ－［（１Ｓ）－３－アミノ－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－５－クロロ－２－［［３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ベンズアミド、
    Ｎ－［２－［［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］－４，５－ジフルオロ－フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－カルボキサミド、
    ５－クロロ－２－［（３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボニル）アミノ］－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］ピリジン－３－カルボキサミド、
    ５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－２，３－ジオキソ－１－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］プロピル］－２－［（２，２，２－トリフルオロアセチル）アミノ］ベンズアミド、
    ５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－２－（４，４，４－トリフルオロブタノイルアミノ）ピリジン－３－カルボキサミド、
    ５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－４－フルオロ－２－（４，４，４－トリフルオロブタノイルアミノ）ベンズアミド、
    Ｎ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］－３－フルオロ－ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド、
    Ｎ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド、
    ５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－２，３－ジオキソ－１－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］プロピル］－４－フルオロ－２－（４，４，４－トリフルオロブタノイルアミノ）ベンズアミド、
    ５－クロロ－２－［（４－フルオロベンゾイル）アミノ］－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］ピリジン－３－カルボキサミド、
    ５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－２－［（３－フルオロベンゾイル）アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド、
    ５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－２－［（３，３－ジフルオロシクロブタンカルボニル）アミノ］ベンズアミド、
    ５－クロロ－２－［（２，２－ジフルオロシクロプロパンカルボニル）アミノ］－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］ベンズアミド、
    ５－シアノ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－２－［［３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ベンズアミド、
    ５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－２－［［１－（２，２，２－トリフルオロエチル）シクロプロパンカルボニル］アミノ］ベンズアミド、
    ５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－２，３－ジオキソ－１－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］プロピル］－２－［（３，３－ジフルオロシクロブタンカルボニル）アミノ］ベンズアミド、
    Ｎ－［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－５－（トリフルオロメチル）－２－［［３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ベンズアミド、
    ５－クロロ－２－［（３，３－ジフルオロシクロペンタンカルボニル）アミノ］－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］ベンズアミド、
    ５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－２－［［３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ベンズアミド、
    Ｎ－［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－５－フルオロ－２－［［３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド、
    ５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－２，３－ジオキソ－１－［［（３Ｒ，５Ｓ）－２－オキソ－５－（トリフルオロメチル）ピロリジン－３－イル］メチル］プロピル］－２－（４，４，４－トリフルオロブタノイルアミノ）ベンズアミド、
    Ｎ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］－３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド、
    ５－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－２－［［３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ベンズアミド、
    Ｎ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－２，３－ジオキソ－１－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］プロピル］カルバモイル］フェニル］－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド、
    Ｎ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド、
    ５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－２－［（３－フルオロベンゾイル）アミノ］ベンズアミド、
    Ｎ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－カルボキサミド、
    Ｎ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－２，３－ジオキソ－１－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］プロピル］カルバモイル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－カルボキサミド、
    Ｎ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド、
    Ｎ－［２－［［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］－４－フルオロ－フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－カルボキサミド、
    Ｎ－［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－５－フルオロ－２－［［３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ベンズアミド、
    Ｎ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－２，３－ジオキソ－１－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］プロピル］カルバモイル］－５－フルオロ－フェニル］－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド、
    Ｎ－［２，４－ジクロロ－６－［［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］－３－フルオロ－ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド、
    ５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－２，３－ジオキソ－１－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］プロピル］－２－［［１－（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル］アミノ］ベンズアミド、
    Ｎ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］スピロ［２．２］ペンタン－２－カルボキサミド、
    Ｎ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］スピロ［２．２］ペンタン－２－カルボキサミド、
    ５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－２－［［２－（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル］アミノ］ベンズアミド、
    ５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－２－［［２－（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル］アミノ］ベンズアミド、
    Ｎ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド、
    Ｎ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］－５－フルオロ－フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－カルボキサミド、
    ５－シアノ－Ｎ－［３－（メチルアミノ）－２，３－ジオキソ－１－［［（５Ｓ）－２－オキソ－５－（トリフルオロメチル）ピロリジン－３－イル］メチル］プロピル］－２－（４，４，４－トリフルオロブタノイルアミノ）ベンズアミド、
    ５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－２－（２－チアゾール－４－イルプロパノイルアミノ）ベンズアミド、
    Ｎ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－２，３－ジオキソ－１－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］プロピル］カルバモイル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－カルボキサミド、
    Ｎ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド、
    Ｎ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］－２－（ジフルオロメチル）ピリジン－４－カルボキサミド、
    ５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－２－（２－チアゾール－４－イルプロパノイルアミノ）ベンズアミド、
    Ｎ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド、
    Ｎ－［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－２，３－ジオキソ－１－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］プロピル］－５－（トリフルオロメチル）－２－［［１－（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル］アミノ］ベンズアミド、
    イソプロピルＮ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－２，３－ジオキソ－１－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
    ５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－２－［［２－（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル］アミノ］ベンズアミド、
    ５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－２－［［２－（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル］アミノ］ベンズアミド、
    Ｎ－［２－［［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］－４，５－ジフルオロ－フェニル］－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド、
    Ｎ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール－３－カルボキサミド、
    メチルＮ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
    シクロプロピル（４－クロロ－２－（（（Ｓ）－４－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）カルバモイル）フェニル）カルバマート、
    シクロプロピル（４－クロロ－２－（（（Ｓ）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソブタン－２－イル）カルバモイル）フェニル）カルバマート、
    ５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－２，３－ジオキソ－１－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］プロピル］－２－［［１－（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル］アミノ］ベンズアミド、
    メチルＮ－［２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
    メチルＮ－［４－フルオロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
    メチルＮ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－２，３－ジオキソ－１－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
    メチルＮ－［２－［［（１Ｓ）－３－アミノ－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］－４－クロロ－フェニル］カルバマート、
    トリジュウテリオメチルＮ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－２，３－ジオキソ－１－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
    メチルＮ－［４，５－ジフルオロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－２，３－ジオキソ－１－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
    ５－クロロ－２－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－２，３－ジオキソ－１－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］プロピル］ベンズアミド、
    エチルＮ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－２，３－ジオキソ－１－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
    トリジュウテリオメチルＮ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
    メチルＮ－［６－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］－３－ピリジル］カルバマート、
    ５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－３－（４－ピリジルメチルアミノ）プロピル］－２－（４，４，４－トリフルオロブタノイルアミノ）ベンズアミド、
    ５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－３－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イルメチルアミノ）プロピル］－２－（４，４，４－トリフルオロブタノイルアミノ）ベンズアミド、
    ５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（２－ヒドロキシエチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－２－（４，４，４－トリフルオロブタノイルアミノ）ベンズアミド、
    メチルＮ－［６－クロロ－４－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］－３－ピリジル］カルバマート、
    メチルＮ－［５－クロロ－３－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］－２－ピリジル］カルバマート、
    メチルＮ－［４，５－ジフルオロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
    シクロプロピルＮ－［４－フルオロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
    ５－クロロ－２－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］ベンズアミド、
    メチルＮ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－２，３－ジオキソ－１－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
    トリジュウテリオメチルＮ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－２，３－ジオキソ－１－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
    ５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－２－（２－メチルプロパノイルアミノ）ベンズアミド、
    ５－クロロ－２－（２，２－ジメチルプロパノイルアミノ）－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－２，３－ジオキソ－１－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］プロピル］ベンズアミド、
    シクロプロピルＮ－［４，５－ジフルオロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－２，３－ジオキソ－１－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
    イソプロピルＮ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－２，３－ジオキソ－１－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
    エチルＮ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
    メチルＮ－［４－（ジフルオロメチル）－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
    シクロプロピルＮ－［４－シアノ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
    メチルＮ－［４－クロロ－５－フルオロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
    メチルＮ－［４－クロロ－２－フルオロ－６－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
    メチルＮ－［５－クロロ－４－フルオロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
    Ｎ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］オキセタン－３－カルボキサミド、
    シクロプロピルメチルＮ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－２，３－ジオキソ－１－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
    シクロブチルＮ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－２，３－ジオキソ－１－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
    （１－メチルシクロプロピル）Ｎ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－２，３－ジオキソ－１－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
    エチルＮ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－２，３－ジオキソ－１－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
    シクロプロピルＮ－［５－クロロ－３－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］－２－ピリジル］カルバマート、
    シクロプロピルＮ－［４，５－ジフルオロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
    ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－２，３－ジオキソ－１－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
    ５－クロロ－２－［［（１Ｒ）－２，２－ジフルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－２，３－ジオキソ－１－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］プロピル］ベンズアミド、
    メチルＮ－［４，５－ジクロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
    ５－クロロ－２－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］ベンズアミド、
    シクロプロピルＮ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－２，３－ジオキソ－１－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
    ５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－２－（２－メチルプロパノイルアミノ）ベンズアミド、
    ５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－２－（ジメチルカルバモイルアミノ）ベンズアミド、
    Ｎ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］－１－メチル－アゼチジン－３－カルボキサミド、
    シクロプロピルＮ－［２－［［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－２，３－ジオキソ－１－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］プロピル］カルバモイル］－４，５－ジフルオロ－フェニル］カルバマート、
    シクロブチルＮ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
    シクロプロピルメチルＮ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
    ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
    シクロプロピルＮ－［４－クロロ－５－フルオロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
    シクロプロピルＮ－［５－クロロ－４－フルオロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
    （２，２－ジフルオロシクロプロピル）Ｎ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－２，３－ジオキソ－１－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
    （２，２－ジフルオロシクロプロピル）Ｎ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－２，３－ジオキソ－１－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
    Ｎ－［（１Ｓ）－３－アミノ－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－５－クロロ－２－（４，４，４－トリフルオロブタノイルアミノ）ベンズアミド、
    ５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－２，３－ジオキソ－１－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］プロピル］－２－（４，４，４－トリフルオロブタノイルアミノ）ベンズアミド、
    シクロプロピルＮ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
    シクロブチルＮ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－２，３－ジオキソ－１－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
    シクロプロピルメチルＮ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－２，３－ジオキソ－１－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
    ２，２，２－トリフルオロエチルＮ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－２，３－ジオキソ－１－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
    ５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－２－［［（２Ｒ）－２－メトキシプロパノイル］アミノ］ベンズアミド、
    ５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－２－［（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロパノイル）アミノ］ベンズアミド、
    ５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－２－［［（２Ｓ）－２－メトキシプロパノイル］アミノ］ベンズアミド、
    シクロペンチルＮ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
    ５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－２，３－ジオキソ－１－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］プロピル］－２－［［（１Ｒ）－２，２－ジフルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］ベンズアミド、
    シクロプロピルＮ－［２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル］カルバマート、
    シクロプロピルＮ－［４，５－ジクロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
    （２，２－ジフルオロシクロプロピル）Ｎ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
    （２，２－ジフルオロシクロプロピル）Ｎ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
    （３，３－ジフルオロシクロブチル）Ｎ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－２，３－ジオキソ－１－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
    ベンジルＮ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－２，３－ジオキソ－１－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
    ５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－２，３－ジオキソ－１－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］プロピル］－２－［［２－（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル］アミノ］ベンズアミド、
    ５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－２，３－ジオキソ－１－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］プロピル］－２－［［２－（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル］アミノ］ベンズアミド、
    ５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－２－［（２，２，２－トリフルオロアセチル）アミノ］ベンズアミド、
    ５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－２－（４，４，４－トリフルオロブタノイルアミノ）ベンズアミド、
    ５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－２，３－ジオキソ－１－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］プロピル］－２－（２－チアゾール－４－イルプロパノイルアミノ）ベンズアミド、
    （２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル）Ｎ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－２，３－ジオキソ－１－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
    ２，２，２－トリフルオロエチルＮ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
    （５Ｓ）－Ｎ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］－３－メチル－２－オキソ－オキサゾリジン－５－カルボキサミド、
    Ｎ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］－５－シアノ－ピリジン－３－カルボキサミド、
    ５－クロロ－２－［（２，２－ジフルオロシクロペンタンカルボニル）アミノ］－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］ベンズアミド、
    ５－クロロ－２－［（２，２－ジフルオロシクロペンタンカルボニル）アミノ］－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］ベンズアミド、
    （２，２－ジフルオロシクロプロピル）メチルＮ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
    （２，２－ジフルオロシクロプロピル）メチルＮ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
    （３，３－ジフルオロシクロブチル）Ｎ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
    ５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－２－［［２－（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル］アミノ］ベンズアミド、
    ５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－２－［［２－（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル］アミノ］ベンズアミド、
    ２，２，２－トリフルオロエチルＮ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－２，３－ジオキソ－１－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
    Ｎ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］テトラヒドロピラン－４－カルボキサミド、
    （５Ｓ）－Ｎ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］－２－オキソ－オキサゾリジン－５－カルボキサミド、
    Ｎ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］モルホリン－４－カルボキサミド、
    ５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－２－（２－チアゾール－４－イルプロパノイルアミノ）ベンズアミド、
    Ｎ－［４－フルオロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－２，３－ジオキソ－１－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］プロピル］カルバモイル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－カルボキサミド、
    ５－クロロ－２－［（４，４－ジフルオロシクロヘキサンカルボニル）アミノ］－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］ベンズアミド、
    ５－クロロ－２－［（３，３－ジフルオロシクロヘキサンカルボニル）アミノ］－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］ベンズアミド、
    ５－クロロ－２－［（３，３－ジフルオロシクロヘキサンカルボニル）アミノ］－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］ベンズアミド、
    （３，３－ジフルオロシクロペンチル）Ｎ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
    （３，３－ジフルオロシクロペンチル）Ｎ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
    ５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－２－［［１－（２，２，２－トリフルオロエチル）シクロプロパンカルボニル］アミノ］ベンズアミド、
    ５－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－２－［［１－（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル］アミノ］ベンズアミド、
    （５Ｓ）－Ｎ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］－３－メチル－２－オキソ－オキサゾリジン－５－カルボキサミド、
    （５Ｒ）－Ｎ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］－３－メチル－２－オキソ－オキサゾリジン－５－カルボキサミド、
    Ｎ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］－６－フルオロ－フェニル］－３－フルオロ－ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド、
    Ｎ－［４－フルオロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－カルボキサミド、
    Ｎ－［２－［［（１Ｓ）－３－アミノ－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］－４－クロロ－フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－カルボキサミド、
    ５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－２－［［（２Ｒ）－４，４，４－トリフルオロ－２－メチル－ブタノイル］アミノ］ベンズアミド、
    （２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル）Ｎ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
    （２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル）Ｎ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
    （４Ｓ）－Ｎ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］－１，３－ジメチル－２－オキソ－イミダゾリジン－４－カルボキサミド、
    ５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－３－フルオロ－２－（４，４，４－トリフルオロブタノイルアミノ）ベンズアミド、
    ５－クロロ－４－フルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－２－［［１－（２，２，２－トリフルオロエチル）シクロプロパンカルボニル］アミノ］ベンズアミド、
    Ｎ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－カルボキサミド、
    Ｎ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－カルボキサミド、
    Ｎ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－カルボキサミド、
    （３，３－ジフルオロシクロヘキシル）メチルＮ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
    （３，３－ジフルオロシクロヘキシル）メチルＮ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバマート、
    Ｎ－［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－５－（ジフルオロメチル）－２－［［１－（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル］アミノ］ベンズアミド、
    メチルＮ－［（１Ｓ）－１－［［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］カルバモイル］－２，２－ジメチル－プロピル］－Ｎ－メチル－カルバマート、
    Ｎ－［４－（ジフルオロメチル）－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－カルボキサミド、
    Ｎ－［４－クロロ－５－フルオロ－２－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド、
    Ｎ－［４－クロロ－２－フルオロ－６－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－カルボキサミド、
    Ｎ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド、
    Ｎ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］－５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－２－［２－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］プロパノイルアミノ］ベンズアミド、
    ５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－２－［２－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］プロパノイルアミノ］ベンズアミド、
    ５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－２－［２－［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］プロパノイルアミノ］ベンズアミド、
    ５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］－２－［２－［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］プロパノイルアミノ］ベンズアミド、
    Ｎ－［２，４－ジクロロ－６－［［（１Ｓ）－３－（メチルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－カルボキサミド、
    Ｎ－［２－［［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］－４－（ジフルオロメチル）フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－カルボキサミド、
    Ｎ－［２－［［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－１－［［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］－２，３－ジオキソ－プロピル］カルバモイル］－３，４，５－トリフルオロ－フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－カルボキサミド、
    Ｎ－［４－クロロ－２－［［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－２，３－ジオキソ－１－［［（３Ｓ）－２－オキソ－３－ピペリジル］メチル］プロピル］カルバモイル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－カルボキサミド、および、
    ５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（シクロプロピルアミノ）－２，３－ジオキソ－１－［［（３Ｓ）－２－オキソ－３－ピペリジル］メチル］プロピル］－２－（４，４，４－トリフルオロブタノイルアミノ）ベンズアミド
    から選択される化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  2. 以下からなる群：
    から選択される、化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  3. 請求項１又は２に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、薬学的に許容され得る担体と、を含む医薬組成物。
  4. 経口投与される錠剤またはカプセル剤の形態の、請求項３に記載の医薬組成物。
  5. １つ以上の追加の治療剤をさらに含む、請求項３に記載の医薬組成物。
  6. 前記１つ以上の追加の治療剤が、モルヌピラビル、ポモトレルビル、エンシトレルビル、ニルマトレルビルおよびリトナビルから選択される、請求項５に記載の医薬組成物。
  7. コロナウイルス感染症の予防または治療用の請求項３に記載の医薬組成物。
  8. 前記コロナウイルス感染症が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２またはＭＥＲＳ－ＣｏＶ感染症である、請求項７に記載の医薬組成物。
  9. 前記コロナウイルス感染症が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症である、請求項８に記載の医薬組成物。
  10. １つ以上の追加の治療剤と組み合わせて用いる、請求項７に記載の医薬組成物。
  11. 前記１つ以上の追加の治療剤が、モルヌピラビル、ポモトレルビル、エンシトレルビル、ニルマトレルビルおよびリトナビルから選択される、請求項１０に記載の医薬組成物。
  12. コロナウイルス感染症の予防または治療用の医薬の調製における、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
  13. 前記コロナウイルス感染症が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２またはＭＥＲＳ－ＣｏＶ感染症である、請求項１２に記載の使用。
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