JP7557522B2 - Ｃｄ７３阻害剤 - Google Patents

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Description

相互参照
本出願は、２０１９年７月１６日に出願された米国出願番号第６２／８７４，５３３号、２０１９年１０月３０日に出願された米国出願番号第６２／９２７，９７４号、２０２０年３月１０日に出願された米国出願番号第６２／９８７，６５３号、および２０２０年７月９日に出願された米国出願番号第６３／０４９，９２７号の利益を主張し、これらは全体として引用により本明細書に組み込まれる。
本開示は、ＣＤ７３を阻害し、ＣＤ７３を介して媒介される疾患または障害を治療（または予防）するために有用な化合物、その塩、および医薬組成物に関する。
癌、感染症、および、神経変性疾患の効果的な処置に対するニーズが存在する。
ＣＤ７３阻害剤として有用な化合物および組成物が本明細書で提供される。さらに、主題の化合物および組成物は、癌、感染症、および、神経変性疾患の処置に役立つ。
式（Ｉ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、
あるいは、その薬学的に許容可能な塩が本明細書で提供され、
式中、
Ｘは－Ｏ－、－ＣＨ２－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）２－、または－ＮＲ’－であり、
Ｒ１は－Ｌ１－Ｒ１０であり、
Ｌ１は、結合、あるいは随意に置換された分岐鎖または直鎖のＣ１－６アルキレン鎖であり、ここで、Ｌ１の最大２個の炭素原子は随意に、および、独立して、－ＮＲ’－、－Ｓ－、－Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’－、－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’－、－ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’ＮＲ’－、－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’－、－ＮＲ’ＮＲ’－、－ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－によって置き換えられ、
Ｒ１０はＲ’、ハロ、－ＣＮ、または－ＣＦ３から選択され、
Ｒ’はそれぞれ独立して、－Ｈ、あるいは、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する３～８員の飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式の環、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～５個のヘテロ原子を有する８～１２員の飽和、部分不飽和、または完全不飽和の二環式の環系から選択される随意に置換された基から選択され、あるいは、Ｒ’の２つの出現は、それらが結合している原子と一体となって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、随意に置換された３～１２員の飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式または二環式の環を形成し、
Ｒ２は－Ｌ２－Ｒ２０であり、
Ｌ２は、結合、あるいは随意に置換された分岐鎖または直鎖のＣ１－６アルキレン鎖であり、ここで、Ｌ２の最大２個の炭素原子は随意に、および、独立して、－ＮＲ’’－、－Ｓ－、－Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’－、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’’－、－ＮＲ’’Ｓ（Ｏ）２－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’ＮＲ’’－、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’’－、－ＮＲ’’ＮＲ’’－、－ＮＲ’’Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’’－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－によって置き換えられ、
Ｒ２０は独立して、Ｒ’’、ハロ、－ＣＮ、または－ＣＦ３から選択され、
Ｒ’’はそれぞれ独立して、－Ｈ、あるいはＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、またはＣ２－６アルキニルから選択される随意に置換された基から選択され、
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、－Ｈ、Ｃ１－３アルキル、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された０～４個のヘテロ原子を有する３～８員の飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式の環から選択され、
ＲＡは
であり、
ｎは１、２、または３であり、
Ｒ５はそれぞれ独立して、－Ｌ３－Ｒ３０であり、
Ｌ３はそれぞれ独立して、結合、あるいは随意に置換された分岐鎖または直鎖のＣ１－６アルキレン鎖であり、ここで、Ｌ３の最大２個の炭素原子は随意に、および、独立して、－ＮＲ’’’－、－Ｓ－、－Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’’－、－ＮＲ’’’Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲ’’’Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’’’－、－ＮＲ’’’Ｓ（Ｏ）２－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’’ＮＲ’’’－、－ＮＲ’’’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’’－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’’’－、－ＮＲ’’’ＮＲ’’’－、－ＮＲ’’’Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’’’－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－によって置き換えられ、
Ｒ３０はそれぞれ独立して、Ｒ’’’、ハロ、－ＣＮ、または－ＣＦ３から選択され、
Ｒ’’’はそれぞれ独立して、－Ｈ、あるいは、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する３～８員の飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式の環、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～５個のヘテロ原子を有する８～１２員の飽和、部分不飽和、または完全不飽和の二環式の環系から選択される随意に置換された基から選択され、あるいは、Ｒ’’’の２つの出現は、それらが結合している原子と一体となって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、随意に置換された３～１２員の飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式または二環式の環を形成し、ならびに、
Ｒ６は－Ｈ、－ＣＮ、ハロ、またはＣ１－６アルキルであり、
ただし、Ｒ１が－Ｈである場合、Ｒ２は－Ｈ以外のものであるとする。
さらに、本明細書で開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能なビヒクル、担体、またはアジュバントを含む医薬組成物も本明細書で開示される。
さらに、本明細書に開示される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、または本明細書で開示される医薬組成物に、ＣＤ７３を接触させる工程を含む、ＣＤ７３を阻害する方法も本明細書で開示される。さらに、対象の癌を処置する方法であって、本明細書で開示される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、または本明細書で開示される医薬組成物を、対象に投与する工程を含む、方法も本明細書で開示される。いくつかの実施形態では、癌は、肺癌、黒色腫、乳癌、卵巣癌、大腸癌、胃癌、胆嚢癌、前立腺癌、腎癌、またはリンパ腫である。いくつかの実施形態では、前記方法はさらに、第２の治療剤を投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、第２の治療剤は、化学療法剤または免疫療法剤である。
さらに、対象の感染を処置する方法であって、本明細書で開示される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、または本明細書で開示される医薬組成物を、対象に投与する工程を含む、方法も本明細書で開示される。いくつかの実施形態では、感染症はウイルス感染症である。いくつかの実施形態では、感染症は寄生虫感染症である。さらに、対象の神経変性疾患を処置する方法であって、本明細書で開示される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、または本明細書で開示される医薬組成物を、対象に投与する工程を含む、方法も本明細書で開示される。いくつかの実施形態では、神経変性疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、統合失調症、または自閉症である。
ＣＤ７３はアデノシンへのアデノシン一リン酸（ＡＭＰ）の加水分解を触媒し、かつ、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）をＡＭＰに変換するＣＤ３９と協働して作用する、グリコシルホスファチジルイノシトール（ＧＰＩ）アンカー細胞表面タンパク質である。結果として生じたアデノシンは、さまざまな組織中の細胞表面上で発現されるＰ１受容体を活性化するシグナル伝達分子として機能する。４つのＧタンパク質共役Ｐ１またはアデノシン受容体がクローン化されており、Ａ１、Ａ２Ａ、Ａ２Ｂ、およびＡ３と名付けられている。アデノシンは、神経の機能、血管灌流、および免疫応答を含む広範囲の生理的なプロセスに影響を与える。そのような際、この代謝産物は、２、３の例を挙げると、ＣＮＳ、心臓血管、および免疫系の機能を調節する。
腫瘍細胞とその微小環境との間の相互作用が腫瘍形成に不可欠であることを示唆する証拠が増えている。ＣＤ７３が重要な役割を果たすプリン作動性のシグナル伝達経路は、癌の進行における重要な要因として台頭してきている。近年、アデノシンが腫瘍微小環境における最も重要な免疫抑制制御分子の１つであり、免疫逃避や腫瘍進行に寄与していることが明らかになってきている。
ＣＤ７３は癌の発生で鍵となるタンパク質分子である。ＣＤ７３は、多くの癌細胞株、および、例えば、乳癌、大腸癌、卵巣癌、胃癌、胆嚢癌、ならびに予後不良に関連する癌を含む腫瘍型で過剰発現することがわかっている。
腫瘍中のＣＤ７３の発現は様々なメカニズムによって調節される。ＣＤ７３発現は、乳癌ではエストロゲン受容体（ＥＲ）によって負に調節される。したがって、ＣＤ７３は、ＥＲの負の乳癌患者で高度に発現される。低酸素症誘導性の因子－１α（ＨＩＦ－１α）もＣＤ７３転写を調節することが分かっている。加えて、ＩＦＮ－γなどの炎症性因子がＣＤ７３レベルに影響を与える。ＣＤ７３発現はさらに、細胞株および臨床腫瘍試料中のＣｐＧ島メチル化によって後成的に調節される。
癌患者の予後バイオマーカーであることに加えて、ＣＤ７３の過剰発現が治療（例えば、癌治療）抵抗性と機能的に関連していることも明らかになっている。ＣＤ７３のレベルの上昇は、当初、ビンクリスチンやドキソルビシンを含む様々な化学療法剤に対する耐性と関連していた。
ＣＤ７３は、免疫療法抵抗性にも関与していることが示されている。このエクトヌクレオチダーゼは、腫瘍特異的なＴ細胞（とりわけ、Ｔヘルパーと細胞傷害性Ｔ細胞中の）の活性化、クローン増殖、およびホーミングを阻害すること、細胞崩壊性エフェクターＴリンパ球を殺すことにより腫瘍細胞に損傷を与えること、アデノシンの細胞周囲の生成を介して、ＴｒｅｇとＴｈ１７細胞の抑制能力を駆り立てること、腫瘍促進性の２型マクロファージへの１型マクロファージの転換を増強すること、および、ＭＤＳＣの蓄積を促すことにより、腫瘍の免疫回避のプロセスに関与する。
ＣＤ７３を標的とする低分子の阻害剤とモノクローナル抗体は、さまざまな免疫適格性マウス腫瘍モデルでは抗腫瘍活性を示したが、免疫不全マウス腫瘍モデルでは抗腫瘍活性を示さなかった。全体的に見て、これらの試験は、抗ＣＤ７３治療活性がインビボの免疫応答を誘発するその能力に依存していることを示唆する。
ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、およびＣＴＬＡ－４を遮断する抗体は、癌患者において優位な反応を示している。最近のデータによれば、いくつかのマウス腫瘍モデルにおいて、抗ＣＤ７３ ｍＡｂは、抗ＣＴＬＡ－４と抗ＰＤ－１ ｍＡｂｓの両方の活性を大幅に増強することが実証されている。チェックポイント遮断に加えて、アデノシンのＣＤ７３媒介性の生成は、ＣＡＲ－Ｔ細胞と癌ワクチンを含むさらなる免疫療法モダリティに対する耐性に寄与することができる。
ＣＤ７３活性に干渉することは、腫瘍を治療に対して再感作するための戦略を表す。ＣＤ７３と治療抵抗性との関連性に基づき、抗ＣＤ７３治療を化学療法または免疫療法と組み合わせることは、ＣＤ７３レベルが高い癌患者においてその活性を増強するための有効なアプローチである。例によっては、ＣＤ７３発現は、抗ＣＤ７３併用療法から利益を得ることができる患者を特定するためのバイオマーカーとして機能する。
例によっては、ＣＤ３９／ＣＤ７３カップルは、ＡＴＰ駆動性の炎症促進性細胞活性をアデノシン媒介性の抗炎症状態に変える。多くの研究では、様々な微生物によって誘導される感染症の間のＣＤ３９／ＣＤ７３軸の活性の変化が示されている。トキソプラズマ・ゴンドイに感染したマウスの脳内では、ＣＤ７３の発現が増加していることが確認されており、これはアデノシンの生成を介して寄生虫のライフサイクルを促進する。このように、ＣＤ７３を薬理学的に遮断することは、ヒトトキソプラズマ症の治療アプローチとして有望な治療法である。
サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）に感染した内皮細胞では、ＣＤ３９とＣＤ７３の発現と活性の増強が観察されている。局所的なアデノシン生成の増加は、エクトヌクレオチダーゼのアップレギュレーションと関連して、免疫抑制性および抗血栓性の微小環境を生成し、標的細胞へのウイルスの侵入を促す。
例によっては、アデノシン生成の減少を引き起こすことによって、ＣＤ７３の阻害剤は抗ウイルス剤として応用される。ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に感染した個体のリンパ球におけるＣＤ３９とＣＤ７３の発現／活性の上昇は、この疾患に関連する免疫機能障害におけるエクトヌクレオチダーゼの役割を示唆している。実際に、ＣＤ３９を発現するＴｒｅｇｓの割合が増加と、Ｔｒｅｇｓ上でのＣＤ３９発現と疾患の進行との間の正の相関関係がＨＩＶ感染者の異なるコホートで観察されている。さらに、ＨＩＶ陽性患者はＣＤ３９＋Ｔｒｅｇの数が多いこと、および、そのＴｅｆｆがアデノシンの抑制効果に対してインビトロで感受性を増加させたことを示しており、これは免疫抑制性のＡ２Ａ受容体の発現の上昇に関連していたことが示されている。
中枢神経系では、アデノシンは多くの神経機能の制御に重要な役割を果たす。アデノシンは、Ｐ１受容体の活性化を介して、睡眠の調節、一般的な覚醒状態と活性、局所的なニューロンの興奮性、およびエネルギー需要に対する脳血流の結合などの多様な生理学的および病理学的なプロセスに関与している。例によっては、ＣＤ７３阻害剤を介したアデノシン生成の操作は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病などの神経変性疾患、および統合失調症や自閉症などの精神疾患の治療に有用である。
本開示は、ＣＤ７３活性を阻害する化合物を提供する。本開示はさらに、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
定義
本開示の目的のために、化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ， ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ， Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ， ７５ｔｈ Ｅｄに合わせて特定される。さらに、有機化学の一般的な原則は、“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，” Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ， Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ， Ｓａｕｓａｌｉｔｏ： １９９９， ａｎｄ “Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，” ５ｔｈ Ｅｄ．， Ｅｄ．： Ｓｍｉｔｈ， Ｍ．Ｂ． ａｎｄ Ｍａｒｃｈ， Ｊ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ： ２００１に記載されており、上記文献の内容はすべて参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書と添付の請求項において使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明確に別のことを指定していない限り、複数の指示対象を含む。ゆえに、例えば、「薬剤」への言及は複数のこうした薬剤を含み、「細胞」への言及は１以上の細胞（または複数の細胞）、および当業者に知られている同等物などへの言及を含む。分子量などの物理的特性、または式などの化学的特性に関する範囲が本明細書で使用されているとき、範囲と範囲内の具体的な実施形態の組み合わせと下位の組み合わせがすべて包含されるように意図されている。「約（ａｂｏｕｔ）」という用語は、数または数の範囲を指すとき、参照される数または数の範囲が、実験のばらつきの範囲内（または統計学的な実験誤差内）の近似値であり、したがって、数または数の範囲が、例によっては、記載される数または数の範囲の１％－１５％で変動することを意味する。「含むこと」（および、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）または（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、あるいは「有すること（ｈａｖｉｎｇ）」または「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などの関連する用語）という用語は、他のある実施形態では、例えば、本明細書に記載される任意の物質の組成物、組成物、方法、またはプロセスなどの実施形態が、記載される特徴「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｏｆ）」または「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」ことを排除することを意図するものではない。
本明細書に記載されるように、「保護基」およびその略称「ＰＧ」とは、その後の化学反応において化学選択性を得るために、官能基の化学修飾によって分子に導入される部分または官能基を指す。標準的な保護基は、Ｗｕｔｓ ａｎｄ Ｇｒｅｅｎｅ： “Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，” ４ｔｈ Ｅｄ， Ｗｕｔｓ， Ｐ．Ｇ．Ｍ． ａｎｄ Ｇｒｅｅｎｅ， Ｔ．Ｗ．，Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ： ２００６．で提供される。
本明細書に記載されるように、本開示の化合物は任意に、上記で一般的に例示されるような、または本開示の特定のクラス、サブクラス、および種によって例示されるように、１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
本明細書で使用されるように、「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」という用語は、－ＯＨ部分を指す。
本明細書で使用されるように、「脂肪族」という用語は、アルキル、アルケニル、およびアルキニルを包含し、これらの各々は以下に規定するように随意に置換される。
本明細書で使用されるように、「アルキル」基は、１～１２（例えば、１～８、１～６、または１～４）個の炭素原子を含む飽和脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は直鎖または分岐鎖であり得る。アルキル基の例としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘプチル、または２－エチルヘキシルが挙げられる。アルキル基は、１つ以上の置換基、例えば、ハロ、ホスホ、脂環式（例えば、シクロアルキルまたはシクロアルケニル）、ヘテロ脂環式（例えば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル）、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アシル［例えば、（脂肪族）カルボニル、（脂環式）カルボニル、または（ヘテロ脂環式）カルボニル］、ニトロ、シアノ、アミド［例えば、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、またはヘテロアリールアミノカルボニル］、アミノ（例えば、脂肪族アミノ、脂環式アミノ、またはヘテロ脂環式アミノ）、スルホニル（例えば、脂肪族－ＳＯ２－）、スルフィニル、スルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、脂環式オキシ、ヘテロ脂環式オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、またはヒドロキシで置換され得る。限定されないが、置換アルキルのいくつかの例としては、カルボキシアルキル（例えば、ＨＯＯＣ－アルキル、アルコキシカルボニルアルキル、およびアルキルカルボニルオキシアルキル）、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシルアルキル、アラルキル、（アルコキシアリール）アルキル、（スルホニルアミノ）アルキル（例えば、（アルキル－ＳＯ２－アミノ）アルキル）、アミノアルキル、アミドアルキル、（脂環式）アルキル、またはハロアルキルが挙げられる。アルキルは、オキソ、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、または－ＮＨ２を含む１つ以上の置換基で随意に置換される。アルキルは、オキソ、重水素、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、または－ＮＨ２を含む１つ以上の置換基で随意に置換される。アルキルは、１つ以上の重水素で随意に置換される。
本明細書で使用されるように、「アルケニル」基は、２～１２個（例えば、２～８、２～６、または２～４個）の炭素原子、および、少なくとも１つの二重結合を含む脂肪族炭素基を指す。アルキル基のように、アルケニル基は直鎖または分岐鎖であり得る。アルケニル基の例としては、限定されないが、アリル、１－イソプロペニルまたは２－イソプロペニル、２－ブテニル、および２－ヘキセニルが挙げられる。アルケニル基は、１つ以上の置換基、例えば、ハロ、ホスホ、脂環式（例えば、シクロアルキルまたはシクロアルケニル）、ヘテロ脂環式（例えば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル）、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アシル［例えば、（脂肪族）カルボニル、（脂環式）カルボニル、または（ヘテロ脂環式）カルボニル］、ニトロ、シアノ、アミド［例えば、（シクロアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、またはヘテロアリールアミノカルボニル］、アミノ［例えば、脂肪族アミノ、脂環式アミノ、ヘテロ脂環式アミノ、または脂肪族スルホニルアミノ］、スルホニル（たとえば アルキル－ＳＯ２－、脂環式－ＳＯ２－、またはアリール－ＳＯ２－）、スルフィニル、スルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、脂環式オキシ、ヘテロ脂環式オキシ、アリールオキシ、へテロアリーロキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、またはヒドロキシで随意に置換され得る。限定されないが、置換アルケニルのいくつかの例としては、シアノアルケニル、アルコキシアルケニル、アシルアルケニル、ヒドロキシアルケニル、アラルケニル、（アルコキシアリール）アルケニル、（スルホニルアミノ）アルケニル［例えば、（アルキル－ＳＯ２－アミノ）アルケニル］、アミノアルケニル、アミドアルケニル、（脂環式）アルケニル、またはハロアルケニルが挙げられる。アルケニルは、オキソ、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、または－ＮＨ２を含む１つ以上の置換基で随意に置換される。
本明細書で使用されるように、「アルキニル」基は、２～１２個（例えば、２～８、２～６、または２～４個）の炭素原子を含み、および、少なくとも１つの三重結合を有する脂肪族炭素基を指す。アルキニル基は直鎖または分岐鎖であり得る。アルキニル基の例としては、限定されないが、プロパルギルおよびブチニルが挙げられる。アルキニル基は、１個以上の置換基、例えば、アロイル、ヘテロアロイル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、スルホ、メルカプト、スルファニル（例えば、脂肪族スルファニルまたは脂環式スルファニル）、スルフィニル（例えば、脂肪族スルフィニルまたは脂環式スルフィニル）、スルホニル（例えば、脂肪族－ＳＯ２－、脂肪族アミノ－ＳＯ２－、または脂環式－ＳＯ２－）、アミド［例えば、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニル、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、またはヘテロアリールアミノカルボニル］、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、脂環式、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アシル［例えば、（脂環式）カルボニルまたは（ヘテロ脂環式）カルボニル］、アミノ（例えば、脂肪族アミノ）、スルホキシ、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、（脂環式）オキシ、（ヘテロ脂環式）オキシ、または（ヘテロアリール）アルコキシで随意に置換され得る。アルキニルは、オキソ、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、または－ＮＨ２を含む１つ以上の置換基で随意に置換される。
本明細書で使用されるように、「アミド」は「アミノカルボニル」と「カルボニルアミノ」の両方を包含する。単独でまたは別の群と組み合わせて使用される場合、これらの用語は、末端に使用されるときには－Ｎ（ＲＸ）－Ｃ（Ｏ）－ＲＹまたは－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＸ）２など、および、内部で使用されるときには－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＸ）－または－Ｎ（ＲＸ）－Ｃ（Ｏ）－などのアミド基を指し、ＲＸとＲＹは脂肪族、脂環式、アリール、芳香脂肪族（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）、ヘテロ脂環式、ヘテロアリール、またはヘテロ芳香脂肪族のいずれであり得る。アミド基の例としては、アルキルアミド（例えば、アルキルカルボニルアミノまたはアルキルアミノカルボニル）、（ヘテロシクロ脂環式）アミド、（ヘテロアラルキル）アミド、（ヘテロアリール）アミド、（ヘテロシクロアルキル）アルキルアミド、アリールアミド、アラルキルアミド、（シクロアルキル）アルキルアミド、またはシクロアルキルアミドが挙げられる。
本明細書で使用されるように、「アミノ」基は－ＮＲＸＲＹを指し、ＲＸとＲＹの各々は独立して、水素、脂肪族、脂環式、（脂環式）脂肪族、アリール、芳香脂肪族、ヘテロ脂環式、（ヘテロ脂環式）脂肪族、ヘテロアリール、カルボキシ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、（脂肪族）カルボニル、（脂環式）カルボニル、（（脂環式）脂肪族）カルボニル、アリールカルボニル、（芳香脂肪族）カルボニル、（ヘテロ脂環式）カルボニル、（（ヘテロ脂環式）脂肪族）カルボニル、（ヘテロアリール）カルボニル、または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニルであり、これらの各々は本明細書で定義され、随意に置換されている。アミノ基の例としては、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはアリールアミノが挙げられる。「アミノ」という用語が末端基（例えば、アルキルカルボニルアミノ）ではない場合、それは－ＮＲＸ－で表され、ここで、ＲＸは上記の定義と同じ意味を有する。
本明細書で使用されるように、単独で、あるいは、「アラルキル」、「アラルコキシ」、または「アリールオキシアルキル」のように大きな部分の一部として使用される「アリール」基は、単環式（例えば、フェニル）、二環式（例えば、インデニル、ナフタレニル、テトラヒドロナフチル、および２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン）、ならびに三環式（例えば、フルオレニル、テトラヒドロフルオレニル、テトラヒドロアントラセニル、およびアントラセニル）環系を指し、ここで、単環式環系は芳香族であり、あるいは、二環式環系または三環式環系中の環の少なくとも１つは芳香族である。二環式および三環式の基は、ベンゾ縮合された（ｂｅｎｚｏｆｕｓｅｄ）２～３員の炭素環を含む。例えば、ベンゾ縮合された基は、２つ以上のＣ４－８炭素環部分で縮合されるフェニルを含む。アリールは、脂肪族（例えば、アルキル、アルケニル、またはアルキニル）、脂環式、（脂環式）脂肪族、ヘテロ脂環式、（ヘテロ脂環式）脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、（脂環式）オキシ、（ヘテロ脂環式）オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（芳香脂肪族）オキシ、（ヘテロ芳香脂肪族）オキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、オキソ（ベンゾ縮合された二環式または三環式のアリールの非芳香族炭素環上のもの）、ニトロ、カルボキシ、アミド、アシル［例えば、（脂肪族）カルボニル、（脂環式）カルボニル、（（脂環式）脂肪族）カルボニル、（芳香脂肪族）カルボニル、（ヘテロ脂環式）カルボニル、（（ヘテロ脂環式）脂肪族）カルボニル、または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニル］、スルホニル（例えば、脂肪族－ＳＯ２－またはアミノ－ＳＯ２－）、スルフィニル［例えば、脂肪族－Ｓ（Ｏ）－または脂環式－Ｓ（Ｏ）－］、スルファニル（例えば、脂肪族－Ｓ－）、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、または、カルバモイルを含む１つ以上の置換基で随意に置換される。アリールは、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、アルキル、アルコキシ、またはハロアルキルを含む１つ以上の置換基で随意に置換される。代替的に、アリールは非置換であり得る。置換されたアリールの非限定的な例としては、ハロアリール［例えば、モノ－、ジ－（例えば、ｐ，ｍ－ジハロアリール）、および（トリハロ）アリール］、（カルボキシ）アリール［例えば、（アルコキシカルボニル）アリール、（（アラルキル）カルボニルオキシ）アリール、および（アルコキシカルボニル）アリール］、（アミド）アリール［例えば、（アミノカルボニル）アリール、（（（アルキルアミノ）アルキル）アミノカルボニル）アリール、（アルキルカルボニル）アミノアリール、（アリールアミノカルボニル）アリール、および（（（ヘテロアリール）アミノ）カルボニル）アリール］、アミノアリール［例えば、（（アルキルスルホニル）アミノ）アリールまたは（（ジアルキル）アミノ）アリール］、（シアノアルキル）アリール、（アルコキシ）アリール、（スルファモイル）アリール［例えば、（アミノスルホニル）アリール］、（アルキルスルホニル）アリール、（シアノ）アリール、（ヒドロキシアルキル）アリール、（（アルコキシ）アルキル）アリール、（ヒドロキシ）アリール、（（カルボキシ）アルキル）アリール、（（（ジアルキル）アミノ）アルキル）アリール、（ニトロアルキル）アリール、（（（アルキルスルホニル）アミノ）アルキル）アリール、（（ヘテロ脂環式）カルボニル）アリール、（（アルキルスルホニル）アルキル）アリール、（シアノアルキル）アリール、（ヒドロキシアルキル）アリール、（アルキルカルボニル）アリール、アルキルアリール、（トリハロアルキル）アリール、ｐ－アミノ－ｍ－アルコキシカルボニルアリール、ｐ－アミノ－ｍ－シアノアリール、ｐ－ハロ－ｍ－アミノアリール、または、（ｍ－（ヘテロ脂環式）－ｏ－（アルキル））アリールが挙げられる。
本明細書で使用されるように、「アラルキル」基などの「芳香脂肪族」は、アリール基で置換される脂肪族基（例えば、Ｃ１－４アルキル基）を指す。「脂肪族」、「アルキル」、および「アリール」は本明細書に定義される。アラルキル基などの芳香脂肪族の一例はベンジルである。
本明細書で使用されるように、「アラルキル」基は、アリール基で置換されるアルキル基（例えば、Ｃ１－４アルキル基）を指す。「アルキル」および「アリール」の両方は上に定義されている。アラルキル基の一例はベンジルである。アラルキルは、１つ以上の置換基、例えば、脂肪族（例えば、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、またはハロアルキル、例えば、トリフルオロメチルを含む、アルキル、アルケニル、またはアルキニル）、脂環式（例えば、シクロアルキルまたはシクロアルケニル）、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミド［例えば、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、またはヘテロアラルキルカルボニルアミノ］、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、または、カルバモイルで随意に置換される。アラルキルは、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、アルキル、アルコキシ、またはハロアルキルを含む１つ以上の置換基で随意に置換される。
本明細書で使用されるように、「二環式環系」は、２つの環を形成する６～１２（例えば、８～１２あるいは９、１０、または１１）員の構造体を含み、ここで、２つの環は、少なくとも１つの原子を共有する（例えば、２つの原子を共有する）。二環系としては、二脂環式（ｂｉｃｙｃｌｏａｌｉｐｈａｔｉｃｓ）（例えば、ビシクロアルキルまたはビシクロアルケニル）、ビシクロヘテロ脂肪族、二環式アリール、および二環式ヘテロアリールが挙げられる。
本明細書で使用されるように、「脂環式」基は、「シクロアルキル」基および「シクロアルケニル」基を包含し、これらの各々は以下に規定するように随意に置換される。
本明細書で使用されるように、「シクロアルキル」基は、３～１０個（例えば、５～１０）個の炭素原子の飽和炭素環式の単環式または二環式（縮合または架橋）環を指す。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、ノルボルニル（ｎｏｒｂｏｒｎｙｌ）、クビル（ｃｕｂｙｌ）、オクタヒドロ－インデニル、デカヒドロ－ナフチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［３．３．２］デシル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、アダマンチル、または（（アミノカルボニル）シクロアルキル）シクロアルキルが挙げられる。
「シクロアルケニル」基は、本明細書で使用されるように、１つ以上の二重結合を有する３～１０個（例えば、４～８個）の炭素原子の非芳香族炭素環を指す。シクロアルケニル基の例としては、シクロペンテニル、１，４－シクロヘキサ－ジ－エニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ヘキサヒドロ－インデニル、オクタヒドロ－ナフチル、シクロヘキセニル、ビシクロ［２．２．２］オクテニル、またはビシクロ［３．３．１］ノネニルが挙げられる。
シクロアルキルまたはシクロアルケニルの基は、１つ以上の置換基、例えば、ホスホル（ｐｈｏｓｐｈｏｒ）脂肪族（例えば、アルキル、アルケニル、またはアルキニル）、脂環式、（脂環式）脂肪族、ヘテロ脂環式、（ヘテロ脂環式）脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、（脂環式）オキシ、（ヘテロ脂環式）オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（芳香脂肪族）オキシ、（ヘテロ芳香脂肪族）オキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、アミド［例えば、（脂肪族）カルボニルアミノ、（脂環式）カルボニルアミノ、（（脂環式）脂肪族）カルボニルアミノ、（アリール）カルボニルアミノ、（芳香脂肪族）カルボニルアミノ、（ヘテロ脂環式）カルボニルアミノ、（（ヘテロ脂環式）脂肪族）カルボニルアミノ、（ヘテロアリール）カルボニルアミノ、または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニルアミノ］、ニトロ、カルボキシ（例えば、ＨＯＯＣ－、アルコキシカルボニル、またはアルキルカルボニルオキシ）、アシル［例えば、（脂環式）カルボニル、（（脂環式）脂肪族）カルボニル、（芳香脂肪族）カルボニル、（ヘテロ脂環式）カルボニル、（（ヘテロ脂環式）脂肪族）カルボニル、または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニル］、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、メルカプト、スルホニル（例えば、アルキル－ＳＯ２－およびアリール－ＳＯ２－）、スルフィニル（例えば、アルキル－Ｓ（Ｏ）－）、スルファニル（例えば、アルキル－Ｓ－）、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、または、カルバモイルで随意に置換され得る。シクロアルキルは、オキソ、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、アルキル、アルコキシ、またはハロアルキルを含む１つ以上の置換基で随意に置換される。
本明細書で使用されるように、「ヘテロ脂環式」という用語は、ヘテロシクロアルキル基とヘテロシクロアルケニル基を包含し、これらの各々は以下に規定するように随意に置換される。
本明細書で使用する場合、「ヘテロシクロアルキル」基は、３～１０員の単環または二環式（縮合または架橋）（例えば、５～１０員の単環式または二環式）の飽和環構造を指し、環原子の１つ以上はヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはそれらの組み合わせ）である。ヘテロシクロアルキル基の例としては、ピペリジル、ピペラジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、１，４－ジオキソラニル、１，４－ジチアニル、１，３－ジオキソラニル、オキサゾリジル、イソキサゾリジル、モルホリニル、チオモルホリル、オクタヒドロベンゾフリル、オクタヒドロクロメニル、オクタヒドロチオクロメニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロピリンジニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロベンゾ［ｂ］チオフェニル、２－オキサ－ビシクロ［２．２．２］オクチル、１－アザ－ビシクロ［２．２．２］オクチル、３－アザ－ビシクロ［３．２．１］オクチル、および２，６－ジオキサ－トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノニルが挙げられる。単環式のヘテロシクロアルキル基は、フェニル部分と縮合されることで、ヘテロアリールとして分類されることになる、テトラヒドロイソキノリンなどの構造を形成することができる。
「ヘテロシクロアルケニル」基は、本明細書で使用されるように、１つ以上の二重結合を有する単環式または二環式（例えば、５～１０員の単環式または二環式）の非芳香環構造を指し、ここで、環原子の１つ以上はヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）である。単環式および二環式のヘテロ脂環式は、標準的な化学命名法に従って番号付けされる。
ヘテロシクロアルキル基またはヘテロシクロアルケニル基は、１つ以上の置換基、例えば、ホスホ、脂肪族［例えば、アルキル、アルケニル、またはアルキニル］、脂環式、（脂環式）脂肪族、ヘテロ脂環式、（ヘテロ脂環式）脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、（脂環式）オキシ、（ヘテロ脂環式）オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（芳香脂肪族）オキシ、（ヘテロ芳香脂肪族）オキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、アミド［例えば、（脂肪族）カルボニルアミノ、（脂環式）カルボニルアミノ、（（脂環式）脂肪族）カルボニルアミノ、（アリール）カルボニルアミノ、（芳香脂肪族）カルボニルアミノ、（ヘテロ脂環式）カルボニルアミノ、（（ヘテロ脂環式）脂肪族）カルボニルアミノ、（ヘテロアリール）カルボニルアミノ、または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニルアミノ］、ニトロ、カルボキシ［例えば、ＨＯＯＣ－、アルコキシカルボニル、またはアルキルカルボニルオキシ］、アシル［例えば、（脂環式）カルボニル、（（脂環式）脂肪族）カルボニル、（芳香脂肪族）カルボニル、（ヘテロ脂環式）カルボニル、（（ヘテロ脂環式）脂肪族）カルボニル、または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニル］、ニトロ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、スルホニル［例えば、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニル］、スルフィニル［例えば、アルキルスルフィニル］、スルファニル［例えば、アルキルスルファニル］、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルで随意に置換され得る。ヘテロシクロアルキルは、オキソ、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、アルキル、アルコキシ、またはハロアルキルを含む１つ以上の置換基で随意に置換される。
本明細書で使用されるように、「ヘテロアリール」基は、環原子の１つ以上がヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはそれらの組み合わせ）である４～１５個の環原子を有する単環式、二環式、または三環式の環系を指し、単環式環系は芳香族であり、あるいは、二環式または三環式の環系中の環の少なくとも１つは芳香族である。ヘテロアリール基は、２～３個の環を有するベンゾ縮合環系を含む。例えば、ベンゾ縮合基としては、１個または２個の４～８員のヘテロ脂環式部分（例えば、インドリジル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ－インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェン－イル、キノリニル、またはイソキノリニル）と縮合されたベンゾが挙げられる。ヘテロアリールのいくつかの例は、アゼチジニル、ピリジル、１Ｈ－インダゾリル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフリル、イソキノリニル、ベンズチアゾリル、キサンテン、チオキサテン、フェノチアジン、ジヒドロインドール、ベンゾ［１，３］ジオキソール、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリル、シノリル、キノリル、キナゾリル、シンノリル、フタラジル、キナゾリル、キノキサリニル、イソキノリル、４Ｈ－キノリジル、ベンゾ－１，２，５－チアジアゾリル、または１，８－ナフチリジルである。
限定されないが、単環式ヘテロアリールとしては、フリル、チオフェン－イル、２Ｈ－ピロリル、ピロリル、オキサゾリル、タゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、２Ｈ－ピラニル、４Ｈ－プラニル、ピリジル、ピリダジル、ピリミジル、ピラゾリル、ピラジル、または１，３，５－トリアジルが挙げられる。単環式ヘテロアリールは、標準的な化学命名法に従って番号付けされる。
限定されないが、二環式ヘテロアリールとしては、インドリジル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ－インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリジル、イソインドリル、インドリル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベキソ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダジル、ベンズチアゾリル、プリニル、４Ｈ－キノリジル、キノリル、イソキノリル、シンノリル、フタラジル、キナゾリル、キノキサリル、１，８－ナフチリジル、またはプテリジルが挙げられる。二環式ヘテロアリールは、標準的な化学命名法に従って番号付けされる。
ヘテロアリールは、１つ以上の置換基、例えば、脂肪族［例えば、アルキル、アルケニル、またはアルキニル］、脂環式、（脂環式）脂肪族、ヘテロ脂環式、（ヘテロ脂環式）脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、（脂環式）オキシ、（ヘテロ脂環式）オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（芳香脂肪族）オキシ、（ヘテロ芳香脂肪族）オキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、オキソ（二環式または三環式ヘテロアリールの非芳香族の炭素環式または複素環式環上のもの）、カルボキシ、アミド、アシル［例えば、脂肪族カルボニル、（脂環式）カルボニル、（（脂環式）脂肪族）カルボニル、（芳香脂肪族）カルボニル、（ヘテロ脂環式）カルボニル、（（ヘテロ脂環式）脂肪族）カルボニル、または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニル］、スルホニル［例えば、脂肪族スルホニルまたはアミノスルホニル］、スルフィニル［例えば、脂肪族スルフィニル］、スルファニル［例えば、脂肪族スルファニル］、ニトロ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、または、カルバモイルで随意に置換される。代替的に、ヘテロアリールは非置換であり得る。ヘテロアリールは、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、アルキル、アルコキシ、またはハロアルキルを含む１つ以上の置換基で随意に置換される。
置換されたヘテロアリールの非限定的な例としては、（ハロ）ヘテロアリール［例えば、モノ－およびジ－（ハロ）ヘテロアリール］、（カルボキシ）ヘテロアリール［例えば、（アルコキシカルボニル）ヘテロアリール］、シアノヘテロアリール、アミノヘテロアリール［例えば、（（アルキルスルホニル）アミノ）ヘテロアリールおよび（（ジアルキル）アミノ）ヘテロアリール］、（アミド）ヘテロアリール［例えば、アミノカルボニルヘテロアリール、（（アルキルカルボニル）アミノ）ヘテロアリール、（（（アルキル）アミノ）アルキル）アミノカルボニル）ヘテロアリール、（（（ヘテロアリール）アミノ）カルボニル）ヘテロアリール、（（ヘテロ脂環式）カルボニル）ヘテロアリール、および（（アルキルカルボニル）アミノ）ヘテロアリール］、（シアノアルキル）ヘテロアリール、（アルコキシ）ヘテロアリール、（スルファモイル）ヘテロアリール［例えば、（アミノスルホニル）ヘテロアリール］、（スルホニル）ヘテロアリール［例えば、（アルキルスルホニル）ヘテロアリール］、（ヒドロキシアルキル）ヘテロアリール、（アルコキシアルキル）ヘテロアリール、（ヒドロキシ）ヘテロアリール、（（カルボキシ）アルキル）ヘテロアリール、（（（ジアルキル）アミノ）アルキル］ヘテロアリール、（ヘテロ脂環式）ヘテロアリール、（脂環式）ヘテロアリール、（ニトロアルキル）ヘテロアリール、（（（アルキルスルホニル）アミノ）アルキル）ヘテロアリール、（（アルキルスルホニル）アルキル）ヘテロアリール、（シアノアルキル）ヘテロアリール、（アシル）ヘテロアリール［例えば、（アルキルカルボニル）ヘテロアリール］、（アルキル）ヘテロアリール、または、（ハロアルキル）ヘテロアリール［例えば、トリハロアルキルヘテロアリール］が挙げられる。
本明細書で使用されるように、「ヘテロ芳香脂肪族」（例えば、ヘテロアラルキル基）は、ヘテロアリール基で置換される脂肪族基（例えば、Ｃ１－４アルキル基）を指す。「脂肪族」、「アルキル」、および「ヘテロアリール」は上で定義されている。
本明細書で使用されるように、「ヘテロアラルキル」基は、ヘテロアリール基で置換されるアルキル基（例えば、Ｃ１－４アルキル基）を指す。「アルキル」および「ヘテロアリール」の両方は上に定義されている。ヘテロアラルキルは、１つ以上の置換基、例えば、アルキル（カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、およびハロアルキル、例えば、トリフルオロメチルを含む）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルで随意に置換される。ヘテロアラルキルは、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、アルキル、アルコキシ、またはハロアルキルを含む１つ以上の置換基で随意に置換される。
本明細書で使用されるように、「環部分」および「環基」は、それぞれあらかじめ定義されている脂環式、ヘテロ脂環式、アリール、またはヘテロアリールを含む、単環式、二環式、および三環式の環系を指す。
本明細書で使用されるように、「架橋された二環式環系」とは、環が架橋されている二環式の複素環式環系または二環式の脂環式環系を指す。架橋された二環式環系の例としては、限定されないが、アダマンタニル、ノルボルナニル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［３．３．２］デシル、２－オキサビシクロ［２．２．２］オクチル、１－アザビシクロ［２．２．２］オクチル、３－アザビシクロ［３．２．１］オクチル、および２，６－ジオキサ－トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノニルが挙げられる。架橋された二環式環系は、１つ以上の置換基、例えば、アルキル（カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、およびハロアルキル、例えば、トリフルオロメチルを含む）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルで随意に置換される。
本明細書で使用されるように、「アシル」基は、ホルミル基またはＲＸ－Ｃ（Ｏ）－（例えば、アルキル－Ｃ（Ｏ）－、「アルキルカルボニル」とも呼ぶ）を指し、ＲＸおよび「アルキル」は先に定義した通りである。アセチルおよびピバロイルはアシル基の例である。
本明細書で使用されるように、「アロイル」または「ヘテロアロイル」は、アリール－Ｃ（Ｏ）－またはヘテロアリール－Ｃ（Ｏ）－を指す。アロイルまたはヘテロアロイルのアリールおよびヘテロアリール部分は、先に定義したように随意に置換される。
本明細書で使用されるように、「アルコキシ」基はアルキル－Ｏ－基を指し、「アルキル」は先に定義された通りである。
本明細書で使用されるように、「カルバモイル」基は、以下の構造、－Ｏ－ＣＯ－ＮＲＸＲＹまたは－ＮＲＸ－ＣＯ－Ｏ－ＲＺを有する基を指し、ここで、ＲＸおよびＲＹは上で定義されており、ＲＺは脂肪族、アリール、芳香脂肪族、ヘテロ脂環式、ヘテロアリール、またはヘテロ芳香脂肪族であり得る。
本明細書で使用されるように、「カルボキシ」基は、末端基として使用される場合に、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＲＸ、－ＯＣ（Ｏ）Ｈ、－ＯＣ（Ｏ）ＲＸを指し、あるいは、内部基として使用される場合に、－ＯＣ（Ｏ）－または－Ｃ（Ｏ）Ｏ－を指す。
本明細書で使用されるように、「ハロ脂肪族」基は、１～３個のハロゲンで置換された脂肪族基を指す。例えば、ハロアルキルという用語は、基－ＣＦ３を含む。
本明細書で使用されるように、「メルカプト」基は－ＳＨを指す。
本明細書で使用されるように、「スルホ」基は、末端で使用される場合には－ＳＯ３Ｈまたは－ＳＯ３ＲＸを、内部で使用される場合には－Ｓ（Ｏ）３－を指す。
本明細書で使用されるように、「スルファミド」基は、末端に使用される場合には構造－ＮＲＸ－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲＹＲＺを、内部に使用される場合には－ＮＲＸ－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲＹ－を指し、ここで、ＲＸ、ＲＹ、およびＲＺは上で定義されている。
本明細書で使用されるように、「スルファモイル」基は、構造－Ｏ－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲＹＲＺを指し、ここで、ＲＹおよびＲＺは上で定義されている。
本明細書で使用されるように、「スルホンアミド」基は、末端に使用される場合には、構造－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲＸＲＹまたは－ＮＲＸ－Ｓ（Ｏ）２－ＲＺを指し、あるいは、内部で使用される場合には、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲＸ－または－ＮＲＸ－Ｓ（Ｏ）２－を指し、ここで、ＲＸ、ＲＹ、およびＲＺは上で定義されている。
本明細書で使用されるように、「スルファニル」基は、末端で使用される場合には、－Ｓ－ＲＸを、内部で使用される場合には、－Ｓ－を指し、ここで、ＲＸは上で定義されている。スルファニルの例としては、脂肪族－Ｓ－、脂環式－Ｓ－、アリール－Ｓなどが挙げられる。
本明細書で使用されるように、「スルフィニル」基は、末端に使用される場合には、－Ｓ（Ｏ）－ＲＸを指し、内部で使用される場合には、－Ｓ（Ｏ）－を指し、ここで、ＲＸは上で定義されている。スルフィニル基の例としては、脂肪族－Ｓ（Ｏ）－、アリール－Ｓ（Ｏ）－、（脂環式（脂肪族））－Ｓ（Ｏ）－、シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）－、ヘテロ脂環式－Ｓ（Ｏ）－、へテロアリール－Ｓ（Ｏ）－などが挙げられる。
本明細書で使用されるように、「スルホニル」基は、末端に使用する場合には、－Ｓ（Ｏ）２－ＲＸを指し、内部で使用される場合には、－Ｓ（Ｏ）２－を指し、ここで、ＲＸは上で定義されている。スルホニル基の例としては、脂肪族－Ｓ（Ｏ）２－、アリール－Ｓ（Ｏ）２－、（脂環式（脂肪族））－Ｓ（Ｏ）２－、脂環式－Ｓ（Ｏ）２－、ヘテロ脂環式－Ｓ（Ｏ）２－、へテロアリール－Ｓ（Ｏ）２－、（脂環式（アミド（脂肪族）））－Ｓ（Ｏ）２などが挙げられる。
本明細書で使用されるように、「スルホキシ」基は、末端で使用される場合には、－Ｏ－Ｓ（Ｏ）－ＲＸまたは－Ｓ（Ｏ）－Ｏ－ＲＸを指し、内部で使用される場合には、－Ｏ－Ｓ（Ｏ）－または－Ｓ（Ｏ）－Ｏ－を指し、ＲＸは上で定義されている。
本明細書で使用されるように、「ハロゲン」または「ハロ」基は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指す。
本明細書で使用されるように、「アルコキシカルボニル」は、カルボキシという用語に包含され、単独でまたは別の基と関連して使用されて、アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－などの基を指す。
本明細書で使用されるように、「アルコキシアルキル」は、アルキル－Ｏ－アルキル－などのアルキル基を指し、ここで、アルキルは上で定義されている。
本明細書で使用されるように、「カルボニル」は－Ｃ（Ｏ）－を指す。
本明細書で使用されるように、「オキソ」は、＝Ｏを指す。
本明細書で使用されるように、「ホスホ」という用語は、ホスフィネートおよびホスホネートを指す。ホスフィネートおよびホスホネートの例としては、－Ｐ（Ｏ）（ＲＰ）２が挙げられ、ここで、ＲＰは脂肪族、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（脂環式）オキシ、（ヘテロ脂環式）オキシアリール、ヘテロアリール、脂環式、またはアミノである。
本明細書で使用されるように、「アミノアルキル」は、構造（ＲＸ）２Ｎ－アルキル－を指す。
本明細書で使用されるように、「シアノアルキル」は、構造（ＮＣ）－アルキル－を指す。
本明細書で使用されるように、「尿素」基は、構造－ＮＲＸ－ＣＯ－ＮＲＹＲＺを指し、「チオ尿素」基は、末端で使用される場合には構造－ＮＲＸ－ＣＳ－ＮＲＹＲＺを指し、内部に使用される場合には－ＮＲＸ－ＣＯ－ＮＲＹ－または－ＮＲＸ－ＣＳ－ＮＲＹ－を指し、ここで、ＲＸ、ＲＹ、およびＲＺは上で定義されている。
本明細書で使用されるように、「グアニジン」基は、構造－Ｎ＝Ｃ（Ｎ（ＲＸＲＹ））Ｎ（ＲＸＲＹ）または －ＮＲＸ－Ｃ（＝ＮＲＸ）ＮＲＸＲＹを指し、ここで、ＲＸおよびＲＹは上で定義されている。
本明細書で使用されるように、「アミジノ」基という用語は、構造－Ｃ＝（ＮＲＸ）Ｎ（ＲＸＲＹ）を指し、ここで、ＲＸおよびＲＹは上で定義されている。
本明細書で使用されるように、「近接している（ｖｉｃｉｎａｌ）という用語は一般に、２つ以上の炭素原子を含む基への置換基の配置を指し、ここで、置換基は隣接する炭素原子に結合している。
本明細書で使用されるように、「ジェミナル」という用語は一般に、２つ以上の炭素原子を含む基上の置換基の配置を指し、ここで、置換基は同じ炭素原子に結合している。
「末端」および「内部」という用語は、置換基内の基の位置を指す。基は、置換基の終端に存在し、化学構造の残りにさらに結合していない場合、末端である。カルボキシアルキル、すなわち、ＲＸＯ（Ｏ）Ｃ－アルキルは、末端で使用されるカルボキシ基の一例である。基は、化学構造の置換基の中央に存在する場合、内部である。アルキルカルボキシ（例えば、アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－またはアルキル－ＯＣ（Ｏ）－）およびアルキルカルボキシアリール（例えば、アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アリール－またはアルキル－Ｏ（ＣＯ）－アリール－）は、内部で使用されるカルボキシ基の例である。
本明細書で使用されるように、「脂肪族鎖」および「アルキレン鎖」という用語は、分岐鎖または直鎖の脂肪族基（例えば、アルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基）を指すために交換可能に使用される。直鎖の脂肪族鎖は、構造－［ＣＨ２］ｖ－を有し、ここで、ｖは１～１２である。分岐鎖の脂肪族鎖は、１つ以上の脂肪族基で置換された直鎖脂肪族鎖である。分岐鎖の脂肪族鎖は、構造－［ＣＱＱ］ｖ－を有し、Ｑは独立して、水素または脂肪族基であり、ただし、Ｑは、少なくとも１つの例で脂肪族基であるものとする。脂肪族鎖という用語は、アルキル鎖、アルケニル鎖、およびアルキニル鎖を含み、ここで、アルキル、アルケニル、およびアルキニルは上で定義されている。
本明細書では、「随意に置換される」いう表現は、「置換または非置換」という表現と交換可能に使用される。本明細書に記載されるように、本開示の化合物は、上記で一般的に例示されるような、または本開示の特定のクラス、サブクラス、および種によって例示されるように、１つ以上の置換基で随意に置換され得る。本明細書に記載されるように、本明細書に記載される式に含まれる変数Ｘ、ＲＡ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６、ならびに他の変数は、アルキルおよびアリールなどの特定の基を包含する。別段の定めのない限り、本明細書に記載される変数Ｘ、ＲＡ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６、ならびにその他の変数の特定の基の各々は、本明細書に記載される１以上の置換基で随意に置換され得る。特定の基の各置換基はさらに、ハロ、シアノ、オキソ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アリール、脂環式、ヘテロ脂環式、ヘテロアリール、ハロアルキル、およびアルキルのうちの１～３個で随意に置換される。例えば、アルキル基はアルキルスルファニルで置換され得、アルキルスルファニルは、ハロ、シアノ、オキソ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アリール、ハロアルキル、およびアルキルの１～３個で随意に置換され得る。さらなる例として、（シクロアルキル）カルボニルアミノのシクロアルキル部分は、ハロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロアルキル、およびアルキルのうちの１～３個で随意に置換され得る。２つのアルコキシ基が同じ原子または隣接する原子に結合している場合、２つのアルコキシ基は、それらが結合している原子とともに環を形成することができる。
本明細書で使用されるように、「置換される」という用語は、「随意に」という用語が先行するか否かにかかわらず、一般に、所定の構造中の水素原子の、指定された置換基のラジカルとの置換を指す。特定の置換基は、上記の定義および以下の化合物およびその例の説明において記載されている。別段の定めのない限り、随意に置換された基は、その基の置換可能な各位置に置換基を有することができ、任意の所定の構造中の１を超える位置が指定された基から選択される１つを超える置換基で置換され得る場合、置換基はすべての位置で同一であっても異なっていてもよい。ヘテロシクロアルキルなどの環状置換基は、シクロアルキルなどの別の環に結合してスピロ二環式環系を形成することができ、例えば、両方の環が１つの共通原子を共有する。当業者であれば認識するように、本開示によって想定される置換基の組み合わせは、安定なまたは化学的に実現可能な化合物の形成をもたらす組み合わせである。
本明細書で使用されるように、「安定または化学的に実現可能」という表現は、本明細書に開示される１つ以上の目的のために、それらの製造、検出、および好ましくはそれらの修復、精製、および使用を可能にする条件にさらされたときに、実質的に変化しない化合物を指す。いくつかの実施形態では、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物とは、水分または他の化学的に反応する条件の非存在下で、４０℃以下の温度で少なくとも１週間保持したときに、実質的に変化しない化合物である。
本明細書で使用されるように、「有効量」とは、処置される患者に治療的および／または予防的な効果を与えるために必要な量として定義され、典型的には、患者の年齢、表面積、体重、および状態に基づいて決定される。動物とヒトの投与量の相互関係（体表面１平方メートルあたりのミリグラムに基づく）は、Ｆｒｅｉｒｅｉｃｈ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ． Ｒｅｐ．， ５０： ２１９ （１９６６）に記載されている。体表面積は、患者の身長および体重からおおよそ決定することができる。例えば、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｔａｂｌｅｓ， Ｇｅｉｇｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ａｒｄｓｌｅｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ５３７ （１９７０）を参照されたい。本明細書で使用されるように、「患者」はヒトを含む哺乳動物を指す。
別段の定めのない限り、本明細書に描かれた構造は、構造のすべての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何学的（または立体構造））の形態、例えば、各不斉中心のＲおよびＳ配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）および（Ｅ）立体構造異性体を含むことも意味している。したがって、本発明の化合物の単一の立体化学的異性体、ならびに、エナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何学的（または立体構造）の混合物は、本開示の範囲内である。別段の定めのない限り、本開示の化合物のすべての互変異性体は、本開示の範囲内である。さらに、別段の定めのない限り、本明細書に描かれた構造は、１つ以上の同位体濃縮された原子の存在下でのみ異なる化合物を含むことも意味している。例えば、重水素またはトリチウムによる水素の置換、あるいは、１３Ｃまたは１４Ｃの豊富な炭素による炭素の置換を除いて、本構造を有する化合物は、本開示の範囲内である。このような化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析ツールまたはプローブとして、あるいは、治療剤として有用である。
化学構造および命名法は、ＣｈｅｍＤｒａｗ，ｖｅｒｓｉｏｎ １１．０．１，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡに由来する。
記述子「第１」、「第２」、「第３」などの使用は、別々の要素（例えば、溶媒、反応工程、プロセス、試薬など）を区別するために用いられ、記述された要素の相対順序または相対年代を言及することもあれば、しないこともあることに留意されたい。
化合物
ＣＤ７３活性を阻害する化合物が本明細書に記載される。これらの化合物とこれらの化合物を含む組成物は、癌、感染症、および神経変性疾患の処置に役立つ。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、
あるいは、その薬学的に許容可能な塩が本明細書で提供され、
式中、
Ｘは－Ｏ－、－ＣＨ２－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）２－、または－ＮＲ’－であり、
Ｒ１は－Ｌ１－Ｒ１０であり、
Ｌ１は、結合、あるいは随意に置換された分岐鎖または直鎖のＣ１－６アルキレン鎖であり、ここで、Ｌ１の最大２個の炭素原子は随意に、および、独立して、－ＮＲ’－、－Ｓ－、－Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’－、－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’－、－ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’ＮＲ’－、－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’－、－ＮＲ’ＮＲ’－、－ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－によって置き換えられ、
Ｒ１０はＲ’、ハロ、－ＣＮ、または－ＣＦ３から選択され、
Ｒ’はそれぞれ独立して、－Ｈ、あるいは、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する３～８員の飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式の環、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～５個のヘテロ原子を有する８～１２員の飽和、部分不飽和、または完全不飽和の二環式の環系から選択される随意に置換された基から選択され、あるいは、Ｒ’の２つの出現は、それらが結合している原子と一体となって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、随意に置換された３～１２員の飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式または二環式の環を形成し、
Ｒ２は－Ｌ２－Ｒ２０であり、
Ｌ２は、結合、あるいは随意に置換された分岐鎖または直鎖のＣ１－６アルキレン鎖であり、ここで、Ｌ２の最大２個の炭素原子は随意に、および、独立して、－ＮＲ’’－、－Ｓ－、－Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’－、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’’－、－ＮＲ’’Ｓ（Ｏ）２－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’ＮＲ’’－、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’’－、－ＮＲ’’ＮＲ’’－、－ＮＲ’’Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’’－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－によって置き換えられ、
Ｒ２０は独立して、Ｒ’’、ハロ、－ＣＮ、または－ＣＦ３から選択され、
Ｒ’’はそれぞれ独立して、－Ｈ、あるいは、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する３～８員の飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式の環、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～５個のヘテロ原子を有する８～１２員の飽和、部分不飽和、または完全不飽和の二環式の環系から選択される随意に置換された基から選択され、あるいは、Ｒ’’の２つの出現は、それらが結合している原子と一体となって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、随意に置換された３～１２員の飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式または二環式の環を形成し、
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、－Ｈ、Ｃ１－３アルキル、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された０～４個のヘテロ原子を有する３～８員の飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式の環から選択され、
ＲＡは
であり、
ｎは１、２、３、または４であり、
Ｒ５はそれぞれ独立して、－Ｌ３－Ｒ３０であり、
Ｌ３はそれぞれ独立して、結合、あるいは随意に置換された分岐鎖または直鎖のＣ１－６アルキレン鎖であり、ここで、Ｌ３の最大２個の炭素原子は随意に、および、独立して、－ＮＲ’’’－、－Ｓ－、－Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’’－、－ＮＲ’’’Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲ’’’Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’’’－、－ＮＲ’’’Ｓ（Ｏ）２－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’’ＮＲ’’’－、－ＮＲ’’’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’’－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’’’－、－ＮＲ’’’ＮＲ’’’－、－ＮＲ’’’Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’’’－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－によって置き換えられ、
Ｒ３０はそれぞれ独立して、Ｒ’’’、ハロ、－ＣＮ、または－ＣＦ３から選択され、
Ｒ’’’はそれぞれ独立して、－Ｈ、あるいは、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する３～８員の飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式の環、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～５個のヘテロ原子を有する８～１２員の飽和、部分不飽和、または完全不飽和の二環式の環系から選択される随意に置換された基から選択され、あるいは、Ｒ’’’の２つの出現は、それらが結合している原子と一体となって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、随意に置換された３～１２員の飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式または二環式の環を形成し、ならびに、
Ｒ６は－Ｈ、－ＣＮ、ハロ、またはＣ１－６アルキルであり、
ただし、Ｒ１が－Ｈであるとき、Ｒ２は－Ｈ以外のものであるとする。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は－Ｈである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６はＣ１－６アルキルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＲＡは
である。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＲＡは
である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、
あるいは、その薬学的に許容可能な塩が本明細書で提供され、
式中、
Ｘは－Ｏ－、－ＣＨ２－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）２－、または－ＮＲ’－であり、
Ｒ１は－Ｌ１－Ｒ１０であり、
Ｌ１は、結合、あるいは随意に置換された分岐鎖または直鎖のＣ１－６アルキレン鎖であり、ここで、Ｌ１の最大２個の炭素原子は随意に、および、独立して、－ＮＲ’－、－Ｓ－、－Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’－、－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’－、－ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’ＮＲ’－、－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’－、－ＮＲ’ＮＲ’－、－ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－によって置き換えられ、
Ｒ１０はＲ’、ハロ、－ＣＮ、または－ＣＦ３から選択され、
Ｒ’はそれぞれ独立して、－Ｈ、あるいは、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する３～８員の飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式の環、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～５個のヘテロ原子を有する８～１２員の飽和、部分不飽和、または完全不飽和の二環式の環系から選択される随意に置換された基から選択され、あるいは、Ｒ’の２つの出現は、それらが結合している原子と一体となって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、随意に置換された３～１２員の飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式または二環式の環を形成し、
Ｒ２は－Ｌ２－Ｒ２０であり、
Ｌ２は、結合、あるいは随意に置換された分岐鎖または直鎖のＣ１－６アルキレン鎖であり、ここで、Ｌ２の最大２個の炭素原子は随意に、および、独立して、－ＮＲ’’－、－Ｓ－、－Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’－、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’’－、－ＮＲ’’Ｓ（Ｏ）２－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’ＮＲ’’－、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’’－、－ＮＲ’’ＮＲ’’－、－ＮＲ’’Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’’－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－によって置き換えられ、
Ｒ２０は独立して、Ｒ’’、ハロ、－ＣＮ、または－ＣＦ３から選択され、
Ｒ’’はそれぞれ独立して、－Ｈ、あるいは、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する３～８員の飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式の環、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～５個のヘテロ原子を有する８～１２員の飽和、部分不飽和、または完全不飽和の二環式の環系から選択される随意に置換された基から選択され、あるいは、Ｒ’’の２つの出現は、それらが結合している原子と一体となって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、随意に置換された３～１２員の飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式または二環式の環を形成し、
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、－Ｈ、Ｃ１－３アルキル、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された０～４個のヘテロ原子を有する３～８員の飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式の環から選択され、
ＲＡは
であり、
ｎは１、２、３、または４であり、
Ｒ５はそれぞれ独立して、－Ｌ３－Ｒ３０であり、
Ｌ３はそれぞれ独立して、結合、あるいは随意に置換された分岐鎖または直鎖のＣ１－６アルキレン鎖であり、ここで、Ｌ３の最大２個の炭素原子は随意に、および、独立して、－ＮＲ’’’－、－Ｓ－、－Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’’－、－ＮＲ’’’Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲ’’’Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’’’－、－ＮＲ’’’Ｓ（Ｏ）２－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’’ＮＲ’’’－、－ＮＲ’’’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’’－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’’’－、－ＮＲ’’’ＮＲ’’’－、－ＮＲ’’’Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’’’－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－によって置き換えられ、
Ｒ３０はそれぞれ独立して、Ｒ’’’、ハロ、－ＣＮ、または－ＣＦ３から選択され、
Ｒ’’’はそれぞれ独立して、－Ｈ、あるいは、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する３～８員の飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式の環、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～５個のヘテロ原子を有する８～１２員の飽和、部分不飽和、または完全不飽和の二環式の環系から選択される随意に置換された基から選択され、あるいは、Ｒ’’’の２つの出現は、それらが結合している原子と一体となって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、随意に置換された３～１２員の飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式または二環式の環を形成し、ならびに、
Ｒ６は－Ｈ、－ＣＮ、ハロ、またはＣ１－６アルキルであり、
ただし、Ｒ１が－Ｈであるとき、Ｒ２は－Ｈ以外のものであるとする。
いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、
あるいは、その薬学的に許容可能な塩が本明細書で提供され、
式中、
Ｘは－Ｏ－、－ＣＨ２－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）２－、または－ＮＲ’－であり、
Ｒ１は－Ｌ１－Ｒ１０であり、
Ｌ１は、結合、あるいは随意に置換された分岐鎖または直鎖のＣ１－６アルキレン鎖であり、ここで、Ｌ１の最大２個の炭素原子は随意に、および、独立して、－ＮＲ’－、－Ｓ－、－Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’－、－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’－、－ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’ＮＲ’－、－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’－、－ＮＲ’ＮＲ’－、－ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－によって置き換えられ、
Ｒ１０はＲ’、ハロ、－ＣＮ、または－ＣＦ３から選択され、
Ｒ’はそれぞれ独立して、－Ｈ、あるいは、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する３～８員の飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式の環、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～５個のヘテロ原子を有する８～１２員の飽和、部分不飽和、または完全不飽和の二環式の環系から選択される随意に置換された基から選択され、あるいは、Ｒ’の２つの出現は、それらが結合している原子と一体となって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、随意に置換された３～１２員の飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式または二環式の環を形成し、
Ｒ２は－Ｌ２－Ｒ２０であり、
Ｌ２は、結合、あるいは随意に置換された分岐鎖または直鎖のＣ１－６アルキレン鎖であり、ここで、Ｌ２の最大２個の炭素原子は随意に、および、独立して、－ＮＲ’’－、－Ｓ－、－Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’－、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’’－、－ＮＲ’’Ｓ（Ｏ）２－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’ＮＲ’’－、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’’－、－ＮＲ’’ＮＲ’’－、－ＮＲ’’Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’’－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－によって置き換えられ、
Ｒ２０は独立して、Ｒ’’、ハロ、－ＣＮ、または－ＣＦ３から選択され、
Ｒ’’はそれぞれ独立して、－Ｈ、あるいはＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、またはＣ２－６アルキニルから選択される随意に置換された基から選択され、
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、－Ｈ、Ｃ１－３アルキル、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された０～４個のヘテロ原子を有する３～８員の飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式の環から選択され、
ＲＡは
であり、
ｎは１、２、３、または４であり、
Ｒ５はそれぞれ独立して、－Ｌ３－Ｒ３０であり、
Ｌ３はそれぞれ独立して、結合、あるいは随意に置換された分岐鎖または直鎖のＣ１－６アルキレン鎖であり、ここで、Ｌ３の最大２個の炭素原子は随意に、および、独立して、－ＮＲ’’’－、－Ｓ－、－Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’’－、－ＮＲ’’’Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲ’’’Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’’’－、－ＮＲ’’’Ｓ（Ｏ）２－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’’ＮＲ’’’－、－ＮＲ’’’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’’－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’’’－、－ＮＲ’’’ＮＲ’’’－、－ＮＲ’’’Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’’’－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－によって置き換えられ、
Ｒ３０はそれぞれ独立して、Ｒ’’’、ハロ、－ＣＮ、または－ＣＦ３から選択され、ならびに、
Ｒ’’’はそれぞれ独立して、－Ｈ、あるいは、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する３～８員の飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式の環、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～５個のヘテロ原子を有する８～１２員の飽和、部分不飽和、または完全不飽和の二環式の環系から選択される随意に置換された基から選択され、あるいは、Ｒ’’’の２つの出現は、それらが結合している原子と一体となって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、随意に置換された３～１２員の飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式または二環式の環を形成し、ただし、Ｒ１が－Ｈであるとき、Ｒ２は－Ｈ以外のものであるとする。
いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、
あるいは、その薬学的に許容可能な塩が本明細書で提供され、
式中、
Ｘは－Ｏ－、－ＣＨ２－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）２－、または－ＮＲ’－であり、
Ｒ１は－Ｌ１－Ｒ１０であり、
Ｌ１は、結合、あるいは随意に置換された分岐鎖または直鎖のＣ１－６アルキレン鎖であり、ここで、Ｌ１の最大２個の炭素原子は随意に、および、独立して、－ＮＲ’－、－Ｓ－、－Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’－、－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’－、－ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’ＮＲ’－、－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’－、－ＮＲ’ＮＲ’－、－ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－によって置き換えられ、
Ｒ１０はＲ’、ハロ、－ＣＮ、または－ＣＦ３から選択され、
Ｒ’はそれぞれ独立して、－Ｈ、あるいは、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する３～８員の飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式の環、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～５個のヘテロ原子を有する８～１２員の飽和、部分不飽和、または完全不飽和の二環式の環系から選択される随意に置換された基から選択され、あるいは、Ｒ’の２つの出現は、それらが結合している原子と一体となって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、随意に置換された３～１２員の飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式または二環式の環を形成し、
Ｒ２は－Ｌ２－Ｒ２０であり、
Ｌ２は、結合、あるいは随意に置換された分岐鎖または直鎖のＣ１－６アルキレン鎖であり、ここで、Ｌ２の最大２個の炭素原子は随意に、および、独立して、－ＮＲ’’－、－Ｓ－、－Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’－、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’’－、－ＮＲ’’Ｓ（Ｏ）２－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’ＮＲ’’－、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’’－、－ＮＲ’’ＮＲ’’－、－ＮＲ’’Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’’－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－によって置き換えられ、
Ｒ２０は独立して、Ｒ’’、ハロ、－ＣＮ、または－ＣＦ３から選択され、
Ｒ’’はそれぞれ独立して、－Ｈ、あるいは、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する３～８員の飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式の環、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～５個のヘテロ原子を有する８～１２員の飽和、部分不飽和、または完全不飽和の二環式の環系から選択される随意に置換された基から選択され、あるいは、Ｒ’’の２つの出現は、それらが結合している原子と一体となって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、随意に置換された３～１２員の飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式または二環式の環を形成し、
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、－Ｈ、Ｃ１－３アルキル、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された０～４個のヘテロ原子を有する３～８員の飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式の環から選択され、
ＲＡは
であり、
ｎは１、２、３、または４であり、
Ｒ５はそれぞれ独立して、－Ｌ３－Ｒ３０であり、
Ｌ３はそれぞれ独立して、結合、あるいは随意に置換された分岐鎖または直鎖のＣ１－６アルキレン鎖であり、ここで、Ｌ３の最大２個の炭素原子は随意に、および、独立して、－ＮＲ’’’－、－Ｓ－、－Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’’－、－ＮＲ’’’Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲ’’’Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’’’－、－ＮＲ’’’Ｓ（Ｏ）２－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’’ＮＲ’’’－、－ＮＲ’’’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’’－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’’’－、－ＮＲ’’’ＮＲ’’’－、－ＮＲ’’’Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’’’－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－によって置き換えられ、
Ｒ３０はそれぞれ独立して、Ｒ’’’、ハロ、－ＣＮ、または－ＣＦ３から選択され、
Ｒ’’’はそれぞれ独立して、－Ｈ、あるいは、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する３～８員の飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式の環、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～５個のヘテロ原子を有する８～１２員の飽和、部分不飽和、または完全不飽和の二環式の環系から選択される随意に置換された基から選択され、あるいは、Ｒ’’’の２つの出現は、それらが結合している原子と一体となって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、随意に置換された３～１２員の飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式または二環式の環を形成し、ならびに、
Ｒ６は－Ｈ、－ＣＮ、ハロ、またはＣ１－６アルキルである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｘは、－Ｏ－、－ＣＨ２－、または－Ｓ－である。例えば、Ｘは－Ｏ－である。他の例では、Ｘは－ＣＨ２－または－Ｓ－である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は－Ｌ１－Ｒ１０であり、Ｌ１は、随意に置換された分岐鎖または直線のＣ１－４アルキレン（または脂肪族）鎖であり、Ｌ１の１つまたは２つの炭素原子は随意に、および、独立して、－ＮＲ’－、－Ｓ－、－Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’－、または、－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）－によって置き換えられ、Ｒ１０はＲ’であり、ならびに、Ｒ’はそれぞれ独立して、－Ｈ、あるいは、Ｃ１－３アルキル、もしくは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された０～４個のヘテロ原子を有する３～８員の飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式の環から選択される随意に置換された基から選択される。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は－Ｌ１－Ｒ１０であり、Ｌ１は、随意に置換された分岐鎖または直線のＣ１－４アルキレン（または脂肪族）鎖であり、Ｌ１の１つの炭素原子は随意に、および、独立して、－ＮＲ’－、－Ｓ－、－Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’－、または、－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）－によって置き換えられ、Ｒ１０はＲ’であり、ならびに、Ｒ’はそれぞれ独立して、－Ｈ、あるいは、Ｃ１－３アルキル、もしくは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された０～４個のヘテロ原子を有する３～８員の飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式の環から選択される随意に置換された基から選択される。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は－Ｌ１－Ｒ１０であり、Ｌ１は随意に置換された分岐鎖または直鎖のＣ１－４アルキレン鎖であり、Ｌ１の１つまたは２つの炭素原子は随意に、および、独立して、－Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、または－Ｃ（Ｏ）－によって置き換えられ、ならびに、Ｒ１０は独立して、－Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、または
から選択される随意に置換された基から選択される。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は－Ｌ１－Ｒ１０であり、Ｌ１は随意に置換された分岐鎖または直鎖のＣ１－４アルキレン鎖であり、Ｌ１の１つの炭素原子は随意に、および、独立して、－Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、または－Ｃ（Ｏ）－によって置き換えられ、ならびに、Ｒ１０は独立して、－Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、または、
から選択される随意に置換された基から選択される。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は－Ｌ１－Ｒ１０であり、Ｌ１は随意に置換された分岐鎖または直鎖のＣ１－３アルキレン鎖であり、Ｌ１の１つの炭素原子は随意に、および、独立して、－Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、または－Ｃ（Ｏ）－によって置き換えられ、および、Ｒ１０は－Ｈまたは、
である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＯＨ、－ＣＨ２－ＣＨ３、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または
である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＯＨ、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または、
である。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２は－Ｌ２－Ｒ２０であり、Ｌ２は、随意に置換された分岐鎖または直線のＣ１－４アルキレン（または脂肪族）鎖であり、Ｌ１の１つの炭素原子は随意に、および、独立して、－ＮＲ’－、－Ｓ－、－Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’－、または、－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）－によって置き換えられ、Ｒ２０はＲ’’であり、ならびに、Ｒ’’はそれぞれ独立して、－Ｈ、あるいは、Ｃ１－３アルキル、もしくは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された０～４個のヘテロ原子を有する３～８員の飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式の環から選択される随意に置換された基から選択される。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は－Ｌ２－Ｒ２０であり、Ｌ２は、随意に置換された分岐鎖または直線のＣ１－４アルキレン（または脂肪族）鎖であり、Ｌ２の１つの炭素原子は随意に、－ＮＲ’’－、－Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’－、または、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）－によって置き換えられ、Ｒ２０はＲ’’であり、ならびに、Ｒ’’は独立して、－Ｈ、随意に置換されたＣ１－３アルキル、または随意に置換された５員のヘテロアリールから選択される。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は－Ｌ２－Ｒ２０であり、Ｌ２は、随意に置換された分岐鎖または直線のＣ１－４アルキレン（または脂肪族）鎖であり、Ｌ２の１つの炭素原子は随意に、－ＮＲ’’－、－Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’－、または、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）－によって置き換えられ、Ｒ２０はＲ’’であり、ならびに、Ｒ’’は独立して、－Ｈ、または随意に置換されたＣ１－３アルキルから選択される。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は－Ｌ２－Ｒ２０であり、Ｌ２は随意に置換された分岐鎖または直鎖のＣ１－４アルキレン鎖であり、Ｌ２の１つの炭素原子は随意に、－Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、または－Ｃ（Ｏ）－によって置き換えられ、ならびに、Ｒ２０は、－Ｈ、随意に置換されたＣ１－３アルキル、または随意に置換された５員のヘテロアリールである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は－Ｌ２－Ｒ２０であり、Ｌ２は随意に置換された分岐鎖または直鎖のＣ１－４アルキレン鎖であり、Ｌ２の１つの炭素原子は随意に、－Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、または－Ｃ（Ｏ）－によって置き換えられ、ならびに、Ｒ２０は、－Ｈ、または随意に置換されたＣ１－３アルキルである。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＯＨ、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または、
である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＯＨ、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または
である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＯＨ、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または
である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３およびＲ４の各々は独立して、－Ｈ、またはＣ１－３アルキルから選択される。例えば、Ｒ３およびＲ４の各々は独立して、－Ｈ、メチル、エチル、またはプロピル、またはイソプロピルから選択される。他の例では、Ｒ３およびＲ４の各々は独立して、－Ｈ、メチル、またはエチルから選択される。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３およびＲ４の各々は、－Ｈである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは１、２、または３である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物の他の実施形態では、ｎは１または２であり、Ｒ５はそれぞれ独立して、－Ｌ３－Ｒ３０であり、Ｌ３はそれぞれ独立して、結合、あるいは随意に置換された分岐鎖または直鎖のＣ１－６アルキレン鎖であり、ここで、Ｌ３の最大２個の炭素原子は随意に、および、独立して、－ＮＲ’’’－、－Ｓ－、－Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’’－、－ＮＲ’’’Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－によって置き換えられ、Ｒ３０はそれぞれ、Ｒ’’’またはハロであり、ならびに、Ｒ’’’はそれぞれ独立して、－Ｈ、あるいは、Ｃ１－６アルキル、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された０～４個のヘテロ原子を有する３～８員の飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式の環から選択される随意に置換された基から選択される。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは２であり、Ｒ５の少なくとも１つの出現はハロである。例えば、ｎは２であり、Ｒ５の１つの出現は、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、または－Ｉである。他の例では、ｎは２であり、Ｒ５の少なくとも１つの出現は、－Ｂｒ、－Ｃｌ、または－Ｆである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは２であり、Ｒ５の１つの出現はハロであり、Ｒ５の第２の出現は－Ｌ３－Ｒ３０であり、ここで、Ｌ３は独立して、結合、あるいは随意に置換された分岐鎖または直鎖のＣ１－４アルキレン鎖であり、ここで、Ｌ３の１つの炭素原子は随意に、および、独立して、－ＮＲ’’’－、－Ｓ－、または－Ｏ－によって置き換えられ、Ｒ３０はＲ’’’であり、Ｒ’’’はそれぞれ独立して、－Ｈ、あるいは、Ｃ１－３アルキル、もしくは４～６員の飽和、部分不飽和、または完全不飽和の炭素環から選択される随意に置換された基から選択される。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは２であり、Ｒ５の１つの出現は－Ｃｌ、－Ｂｒ、または－Ｆであり、Ｒ５の第２の出現は－Ｌ３－Ｒ３０であり、ここで、Ｌ３は独立して、結合、あるいは随意に置換された分岐鎖または直鎖のＣ１－３アルキレン鎖であり、Ｌ３の１つの炭素原子は随意に、および、独立して、－ＮＲ’’’によって置き換えられ、Ｒ３０はＲ’’’であり、Ｒ’’’はそれぞれ独立して、－Ｈ、あるいは、Ｃ１－３アルキル、もしくは４～６員の飽和、部分不飽和、または完全不飽和の炭素環から選択される随意に置換された基から選択される。例えば、ｎは２であり、Ｒ５の１つの出現は－Ｃｌ、－Ｂｒ、または－Ｆであり、Ｒ５の第２の出現は－Ｌ３－Ｒ３０であり、ここで、Ｌ３は独立して、結合、あるいは随意に置換された分岐鎖または直線のＣ１－３アルキレン鎖（例えば、－ＣＨ２－または－ＣＨ２－ＣＨ２－）であり、Ｌ３の１つの炭素原子は随意に、および、独立して、－ＮＲ’’’によって置き換えられ、Ｒ３０はＲ’’’であり、ならびに、Ｒ’’’はそれぞれ独立して、－Ｈ、あるいは、Ｃ１－３アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピル）から選択された随意に置換された基、あるいは
から選択された随意に置換されたシクロアルキルから選択される。
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＲＡは
であり、ここで、Ｚはハロであり、Ｒ５は－Ｌ３－Ｒ３０であり、ここで、Ｌ３は独立して、結合、あるいは随意に置換された分岐鎖または直鎖のＣ１－４アルキレン（または脂肪族）鎖であり、ここで、Ｌ３の１つの炭素原子は随意に、および、独立して、－ＮＲ’’’－、－Ｓ－、または－Ｏ－によって置き換えられ、Ｒ３０はＲ’’’であり、Ｒ’’’はそれぞれ独立して、－Ｈ、あるいは、Ｃ１－３アルキル、４～６員の飽和、部分不飽和、または完全不飽和の炭素環、もしくは、８～１２員の飽和、部分不飽和、または完全不飽和の二環式の炭素環から選択される随意に置換された基から選択される。
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＲＡは
であり、ここで、Ｚはハロであり、Ｒ５は－Ｌ３－Ｒ３０であり、ここで、Ｌ３は独立して、結合、あるいは随意に置換された分岐鎖または直鎖のＣ１－４アルキレン（または脂肪族）鎖であり、ここで、Ｌ３の１つの炭素原子は随意に、および、独立して、－ＮＲ’’’－、－Ｓ－、または－Ｏ－によって置き換えられ、Ｒ３０はＲ’’’であり、Ｒ’’’はそれぞれ独立して、－Ｈ、あるいは、Ｃ１－３アルキル、もしくは４～６員の飽和、部分不飽和、または完全不飽和の炭素環から選択される随意に置換された基から選択される。
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＲＡは
であり、Ｒ５ａは－Ｈ、－ＣＨ３、または
ここで、環Ｂは
である。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＲＡは
であり、Ｒ５ａは－Ｈ、－ＣＨ３、または、
であり、ここで、環Ｂは
である。
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＲＡは
である。
式（Ｉ）または（Ｉｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＲＡは
であり、ここで、Ｚはハロであり、Ｒ５は－Ｌ３－Ｒ３０であり、ここで、Ｌ３は独立して、結合、あるいは随意に置換された分岐鎖または直鎖のＣ１－４アルキレン（または脂肪族）鎖であり、ここで、Ｌ３の１つの炭素原子は随意に、および、独立して、－ＮＲ’’’－、－Ｓ－、または－Ｏ－によって置き換えられ、Ｒ３０はＲ’’’であり、Ｒ’’’はそれぞれ独立して、－Ｈ、あるいは、Ｃ１－３アルキル、４～６員の飽和、部分不飽和、または完全不飽和の炭素環、もしくは、８～１２員の飽和、部分不飽和、または完全不飽和の二環式の炭素環から選択される随意に置換された基から選択される。
式（Ｉ）または（Ｉｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＲＡは
であり、Ｒ５ａは－Ｈ、－ＣＨ３、または
ここで、環Ｂは
である。
式（Ｉ）または（Ｉｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＲＡは
である。
いくつかの実施形態は、式（Ｉａ－１）あるいは（Ｉａ－２）の構造を有する化合物、
または、その薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｘ、およびｎはそれぞれ、式（Ｉ）と（Ｉａ）の化合物について上に定義されている。
いくつかの実施形態は、式（Ｉａ－３）あるいは（Ｉａ－４）の構造を有する化合物、
または、その薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｘ、およびｎはそれぞれ、式（Ｉ）と（Ｉａ）の化合物について上に定義されている。
いくつかの実施形態は、式（Ｉａ－５）あるいは（Ｉａ－６）の構造を有する化合物、
または、その薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｘ、およびｎはそれぞれ、式（Ｉ）と（Ｉａ）の化合物について上に定義されている。
いくつかの実施形態は、式（Ｉａ－７）の構造を有する化合物、
または、その薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ１とＲ２はそれぞれ、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物について上に定義されており、Ｒ５ａは－Ｈ、－ＣＨ３、または、
であり、ここで、環Ｂは
である。
いくつかの実施形態は、式（Ｉａ－７）の構造を有する化合物、
または、その薬学的に許容可能な塩が本明細書で提供され、ここで、Ｒ１とＲ２はそれぞれ、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物について上に定義されており、Ｒ５ａは－Ｈ、－ＣＨ３、または、
であり、ここで、環Ｂは
である。
いくつかの実施形態は、式（Ｉａ－８）あるいは（Ｉａ－９）の構造を有する化合物、
または、その薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ１とＲ２の各々は式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物について上に定義されており、Ｒ５ａは式（Ｉａ－７）の化合物について上に定義されている。
いくつかの実施形態は、式（Ｉａ－１０）あるいは（Ｉａ－１１）の構造を有する化合物、
または、その薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ１とＲ２の各々は式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物について上に定義されており、Ｒ５ａは式（Ｉａ－７）の化合物について上に定義されている。
いくつかの実施形態は、式（Ｉｂ－１）あるいは（Ｉｂ－２）の構造を有する化合物、
または、その薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｘ、およびｎはそれぞれ、式（Ｉ）と（Ｉｂ）の化合物について上に定義されている。
いくつかの実施形態は、式（Ｉｂ－３）あるいは（Ｉｂ－４）の構造を有する化合物、
または、その薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｘ、およびｎはそれぞれ、式（Ｉ）と（Ｉｂ）の化合物について上に定義されている。
いくつかの実施形態は、式（Ｉｂ－５）あるいは（Ｉｂ－６）の構造を有する化合物、
または、その薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｘ、およびｎはそれぞれ、式（Ｉ）と（Ｉｂ）の化合物について上に定義されている。
いくつかの実施形態は、式（Ｉｂ－７）の構造を有する化合物、
または、その薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ１とＲ２はそれぞれ、式（Ｉ）または（Ｉｂ）の化合物について上に定義されており、Ｒ５ａは－Ｈ、－ＣＨ３、または、
であり、ここで、環Ｂは
である。
いくつかの実施形態は、式（Ｉｂ－８）あるいは（Ｉｂ－９）の構造を有する化合物、
または、その薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ１とＲ２の各々は式（Ｉ）または（Ｉｂ）の化合物について上に定義されており、Ｒ５ａは式（Ｉｂ－７）の化合物について上に定義されている。
いくつかの実施形態は、式（Ｉｂ－１０）あるいは（Ｉｂ－１１）の構造を有する化合物、
または、その薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ１とＲ２の各々は式（Ｉ）または（Ｉｂ）の化合物について上に定義されており、Ｒ５ａは式（Ｉｂ－７）の化合物について上に定義されている。
いくつかの実施形態は、表１に記載されるような化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
化合物番号１、２、３、４、６、７、９、および１０については、アルファ（α）炭素キラル中心（すなわち、リン酸基が結合している炭素）の立体化学的指定は、異性体対間、すなわち、化合物番号１と２、化合物番号３と４、化合物番号６と７、および化合物番号９と１０間の相対立体化学を示すため、任意に楔またはダッシュ結合を使用して指定される。
いくつかの実施形態は、以下に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：
一般的な合成スキーム
式（Ｉ）の化合物は、市販または既知の出発物質から容易に合成され得る。式（Ｉ）の化合物を産生する例示的な合成経路は、以下のスキームで提供される。以下の一般的な合成スキームは、本開示をより完全に理解することができるように説明を目的とすることを意図しており、いかなる方法でも限定することを意図するものではない。以下の一般的な合成スキームでは、変数Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５ａは、本明細書で定義される通りである。式（ＩＩＩｉ）の化合物は、以下のスキーム１およびスキーム２で詳述される一般的な合成手順にしたがって合成することができる。
一般的な合成スキーム１－１：
式（ＩＩＩａ）の化合物において、ＰＧは、シリル基、例えば、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）などの適切な酸素保護基であり、ＰＧ’およびＰＧ”も適切な酸素保護基である。いくつかの実施形態では、ＰＧ’およびＰＧ”は、アセチル基などの両方の酸素に結合している単一の置換基から形成される。式（ＩＩＩｂ）の化合物は、７－ブロモ－２，４－ジクロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジンを、トリアジンを溶媒存在下でそのような強塩基と最初に反応させることにより、ブロミド置換基との交換により生じた対応する有機リチウム化合物を形成させることによって、（ＩＩＩａ）の化合物から得られる。その後、有機リチウム化合物を式（ＩＩＩａ）の化合物と接触させることで、式（ＩＩＩｂ）のヘミアセタールが得られる。式（ＩＩＩｂ）のヘミアセタールのヒドロキシル基は、ＢＦ３／Ｅｔ３ＳｉＨ条件などの、ルイス酸の存在下での還元条件下で除去されて、式（ＩＩＩｃ）の化合物を形成することができる。その後、式（ＩＩＩｃ）の化合物を式Ｒ５ａ－－Ｈの求核性化合物と反応させて、式（ＩＩＩｄ）の化合物を形成することができる。式Ｒ５ａ－－Ｈの化合物が一級アミンである場合、工程Ｃはまた、当技術分野で周知の手順を使用して、結果として生じる二級アミンの保護、例えば、Ｂｏｃ保護を含み得る。適切な条件を使用して式（ＩＩＩｄ）の化合物からＰＧ基を除去し、その後、キラル分割を行うと、単一のジアステレオマーとして式（ＩＩＩｅ－１）の化合物が得られる。
合成スキーム１－２：
合成スキーム１－２は、上記の一般的な合成スキーム１－１の一例を示す。
一般的な合成スキーム２－１：
式（ＩＩＩｅ－１）の化合物は、適切なカップリング条件下、例えば、Ｒｈ２（ＯＡｃ）４条件下で、式（ＩＩＩｊ）の化合物にカップリングすることができる。結果として生じる式（ＩＩＩｆ）の化合物は、塩基の存在下でＲ１－－Ｂｒと反応させることにより、α－炭素（リン酸基に関して）においてＲ１置換基でさらに官能化することで、式（ＩＩＩｇ）の化合物を提供することができる。その後、式（ＩＩＩｇ）の化合物のエチルエステル置換基を、工程Ｃによって表される様々な条件を介して適切なＲ２置換基に変換することで、式（ＩＩＩｈ）の化合物が得ることができる。いくつかの実施形態では、工程Ｃは、カルボン酸をもたらすための加水分解条件を含む。他の実施形態では、工程Ｃは、アルコール置換基を提供するための還元条件を含み、さらなる実施形態では、結果として生じるアルコールは、可能な置換基、例えば、アルキル、アシルなどの膨大な配列によって官能化することができる。当業者は、アミド化またはエステル交換など、工程Ｃにおいて他のさらに可能な条件を想定することができる。その後、式（ＩＩＩｉ）の化合物は、ＰＧ’およびＰＧ”基、存在する場合はＢｏｃ基を除去するために工程Ｄで式（ＩＩＩｈ）の化合物を脱保護／加水分解することによって、ならびにリン酸基からのＲ１およびＲ２置換基の加水分解によって得ることができる。工程Ｄは単一のポット反応であり得るか、または個別の合成の工程を必要とし得る。
合成スキーム２－２：
合成スキーム２－２は、上記の一般的な合成スキーム２－１の一例を示す。
使用、製剤、および投与
医薬組成物
ある実施形態では、本明細書で開示される化合物は、純粋な（あるいは実質的に純粋な）化合物として投与される（例えば、化合物は、約５ｗｔ％未満、約１ｗｔ％未満、あるいは約０．１ｗｔ％未満の他の小分子有機化合物（例えば、未反応の出発物質および中間体および他の方法のアーチファクト）を含有する）。他の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、薬学的に許容可能な担体、希釈液、アジュバント、またはビヒクルをさらに含む医薬組成物に製剤化することができる。一実施形態では、本開示は、上に記載される本開示の化合物、および薬学的に許容可能な担体、希釈液、アジュバント、またはビヒクルを含む医薬組成物を提供する。一実施形態では、本開示は、有効な量の本開示の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な担体、希釈液、アジュバント、あるいはビヒクルを含む医薬組成物である。薬学的に許容可能な担体としては、例えば、意図された投与形態に関して適切に選択されて、従来の製薬慣行と一致する医薬希釈液、賦形剤、または担体が挙げられる。
本発明の医薬組成物は、治療上有効な量の本明細書に開示される化合物を含み、ここで、「治療上有効な量」は、治療的効果および／または予防的効果を与えるために必要な量であり、典型的には、患者の年齢、表面積、体重、ならびに状態に基づいて決定される。
「患者」との用語は、本明細書で使用される場合、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
本開示の特定の化合物は、治療のために遊離の形態で、または適切な場合には、その薬学的に許容される誘導体（例えば、塩）として存在し得ることも理解されよう。本開示によると、薬学的に許容される誘導体には、限定されないが、薬学的に許容されるプロドラッグ、塩、エステル、そのようなエステルの塩、または、必要とする患者への投与時に、直接的または間接的に、本明細書に別途記載する化合物、またはその代謝物あるいは残基をもたらすことができる任意の他の付加物もしくは誘導体が含まれる。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容可能な塩」との用語は、適切な医学的良識の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などなしに、ヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに適した塩を指す。
薬学的に許容可能な塩は当該技術分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、参照によって本明細書に取り込まれるＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１－１９に詳述される薬学的に許容可能な塩を記載している。本開示の化合物の薬学的に許容可能な塩は、適切な無機酸および有機酸ならびに塩に由来するものを含む。薬学的に許容可能で無毒な付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸を用いて、または、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸を用いて、または、イオン交換などの当該技術分野で使用される他の方法を使用することによって形成されたアミノ基の塩が含まれる。他の薬学的に許容可能な塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれる。適切な塩基に由来する塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、およびＮ＋（Ｃ１－４アルキル）４の塩が挙げられる。本開示は、本明細書に開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化を想定している。水溶性および油溶性あるいは水分散性または油分散性の製品は、こうした四級化によって得られることもある。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属の塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどを含む。さらなる薬学的に許容可能な塩には、適切な場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、およびアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して形成された、無毒なアンモニウム、四級アンモニウム、およびアミンのカチオンが含まれる。
薬学的に許容可能な担体は、化合物の生物学的活性を過度に阻害しない不活性成分を含み得る。薬学的に許容可能な担体は、生体適合性でなければならず、例えば、非毒性、非炎症性、非免疫原性、または、対象への投与時に他の望ましくない反応あるいは副作用がないものでなければならない。標準医薬製剤技術が使用されてもよい。
本明細書で使用される場合、薬学的に許容可能な担体、アジュバント、またはビヒクルには、所望の特定の剤形に適した、あらゆる溶媒、希釈剤、または他の液体ビヒクル、分散または懸濁補助剤、表面活性剤、等張剤、増粘あるいは乳化剤、保存料、固体結合剤、潤滑剤等が含まれる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）は、製薬上許容される組成物の製剤化に使用されるさまざまな担体と、その調製のための既知の技術を開示している。従来の担体媒体が、望ましくない生物学的効果を生み出すことによって、または薬学的に許容可能な組成物の他の成分と有害な方法で相互作用することなどによって、本明細書に記載の化合物と適合しない場合を除いて、そのような従来の担体媒体の使用は本開示の範囲内にあると考えられる。本明細書で使用される場合、「副作用」という句は、治療（例えば、予防剤または治療剤）の望ましくない有害な効果を包含する。副作用は常に望ましくないが、望ましくない効果は必ずしも有害ではない。治療（例えば、予防剤または治療剤）の副作用は、有害、不快、あるいは危険な場合がある。副作用としては、限定されないが、熱、悪寒、嗜眠、胃腸毒性（胃と腸の潰瘍とびらんを含む）、悪心、嘔吐、神経毒性、腎毒性、腎毒性（乳頭壊死および慢性間質性腎炎などの疾病を含む）、肝臓毒性（高い血清肝酵素レベルを含む）、骨髄毒性（白血球減少、骨髄抑制、血小板減少症、および貧血症を含む）、口渇、金属性味覚、妊娠期間の延長、脱力感、傾眠、疼痛（筋肉痛、骨痛、頭痛を含む）、脱毛、無力、めまい、錐体外路症状、静坐不能、心血管障害、および性機能障害が挙げられる。
薬学的に許容可能な担体として機能し得る材料のいくつかの例としては、限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（ヒト血清アルブミンなど）、緩衝物質（ツイン８０、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、あるいはソルビン酸カリウムなど）、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩、あるいは電解質（硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、あるいは亜鉛塩など）、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、羊毛脂、ラクトース、グルコース、およびスクロースなどの糖；トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；セルロースおよびその誘導体、例えば、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロース；トラガカント粉末；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオバターおよび坐剤ワックス（ｓｕｐｐｏｓｉｔｏｒｙ ｗａｘｅｓ）などの、賦形剤；油、例えば、落花生油、綿実油；サフラワー油；胡麻油；オリーブ油；トウモロコシ油および大豆油；グリコール；例えば、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムのような緩衝剤；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張食塩水；リンゲル溶液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝液、ならびに他の無毒な適合性潤滑剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムとステアリン酸マグネシウム、ならびに着色料、放出剤、コーティング剤、甘味料、香料、および香料が挙げられる。配合者の判断により、防腐剤および抗酸化剤も組成物中に存在する場合がある。
医薬組成物は、処置または予防されている疾患に対して適切な様式で投与される。適切な投与量および投与の適切な持続時間と頻度は、患者の状態、治療または予防されている疾患（あるいは疾患症状）の種類および重症度、活性医薬成分の形態、および投与方法などの要因によって決定される。例えば、経口投与量は典型的には、１日当たり１～４回またはそれ以上、約１．０ｍｇ～約１０００ｍｇの範囲である。
本開示の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーによって、局所的に、直腸的に、鼻腔内に、頬側に、膣内に、または移植されたリザーバーを介して投与され得る。本明細書で使用される場合、「非経口」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、髄腔内、眼内、肝臓内、病巣内、および頭蓋内注射または注入技術を含む。好ましくは、組成物は、経口的に、腹腔内に、または静脈内に投与される。本開示の組成物の無菌の注射可能な形態は、水性または油性の懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、当技術分野で知られている技術に従って製剤化され得る。無菌の注射可能な調製物はまた、例えば、１，３－ブタンジオール注の溶液としての、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液または懸濁液であり得る。利用され得る許容可能なビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液および等張食塩水があり得る。加えて、無菌の不揮発性油（ｆｉｘｅｄ ｏｉｌ）は、溶媒または懸濁媒として慣例通りに使用される。
この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激の不揮発性油（ｂｌａｎｄ ｆｉｘｅｄ ｏｉｌ）が使用されてもよい。オレイン酸などの脂肪酸およびそのグリセリド誘導体は、特にポリオキシエチル化バージョンのオリーブ油またはヒマシ油などの天然の製薬上許容される油と同様に、注射剤の調製に有用である。これらの油性溶液または懸濁液はまた、エマルジョンおよび懸濁液を含む薬学的に許容される剤形の製剤化に一般的に使用されるカルボキシメチルセルロースまたは同様の分散剤などの、長鎖アルコール希釈剤または分散剤を含み得る。薬学的に許容可能な固体、液体、もしくは他の剤形の製造に一般的に使用される、他の一般的に使用される界面活性剤、例えば、Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎｓ、および他の乳化剤あるいはバイオアベイラビリティ増強剤（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ｅｎｈａｎｃｅｒ）も、製剤化のために使用することができる。
本開示の薬学的に許容可能な組成物は、限定されないが、カプセル、錠剤、水性懸濁液、または溶液を含む、任意の経口的に容認可能な剤形で経口的に投与され得る。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用される担体には、ラクトースおよびコーンスターチが含まれる。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も典型的に添加される。カプセル剤の形態の経口投与の場合、有用な希釈液には、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが含まれる。経口使用のために水性懸濁液が必要とされる場合、有効成分は、乳化剤および懸濁化剤と組み合わされる。必要に応じて、特定の甘味剤、調味剤、または着色剤が添加されてもよい。
あるいは、本開示の薬学的に許容可能な組成物は、腸または膣内投与のための坐剤の形態で投与され得る。これらは、室温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって直腸または膣腔内で融解して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤を、薬剤と混合することによって調製することができる。このような材料には、カカオバター、ポリエチレングリコール、または、周囲温度では固体であるが体温では液体であり、したがって直腸または膣腔で融解して活性化合物を放出する坐剤ワックスが含まれる。
本開示の薬学的に許容される組成物はまた、特に治療の標的が、眼、皮膚、または下部腸管の疾患を含む、局所適用によって容易にアクセス可能な領域または臓器を含む場合、局所的に投与され得る。これらの領域または臓器のそれぞれについて、適切な局所製剤が容易に調製される。
下部腸管への局所適用は、直腸坐剤製剤（上記を参照）または適切な浣腸製剤で行われ得る。局所的な経皮パッチが使用されてもよい。
局所適用の場合、薬学的に許容される組成物は、１つ以上の担体に懸濁または溶解された活性成分を含む適切な軟膏に製剤化され得る。本開示の化合物の局所投与用の担体としては、限定されないが、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、および水が挙げられる。あるいは、薬学的に許容可能な組成物は、１つ以上の薬学的に許容可能な担体に懸濁または溶解される活性成分を含む適切なローションまたはクリームに製剤化され得る。適切な担体としては、限定されないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２－オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水が挙げられる。
眼科用途の場合、薬学的に許容可能な組成物は、例えば、等張のｐＨ調整された滅菌生理食塩水または他の水溶液中の微粉化懸濁液として、または好ましくは、等張のｐＨ調整された滅菌生理食塩水または他の水溶液中の溶液として、塩化ベンジルアルコニウムなどの保存剤を含んで、または含まずに製剤化され得る。あるいは、眼科用途の場合、薬学的に許容可能な組成物は、ワセリンなどの軟膏に製剤化され得る。本開示の薬学的に許容可能な組成物はまた、経鼻エアロゾルまたは吸入によって投与され得る。そのような組成物は、医薬製剤の分野でよく知られている技術に従って調製され、ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、バイオアベイラビリティを増強する吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の従来の可溶化剤または分散剤を使用して、生理食塩水中の溶液として調製され得る。
経口投与のための液体剤形は、限定されないが、薬学的に許容可能なエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ剤、およびエリキシル剤を含む。活性化合物に加えて、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびごま油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールと脂肪酸エステル ソルビタン、およびそれらの混合物を含み得る。不活性希釈剤に加えて、経口組成物も、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、香味剤、および芳香剤などの、アジュバントを含み得る。
注射可能な調製物、例えば、無菌の注射可能な水性または油性の懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、既知の技術に従って製剤化され得る。無菌の注射可能な調製物はまた、例えば、１，３－ブタンジオールの溶液として、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液、懸濁液、または乳濁液であり得る。使用してもよい許容可能なビヒクルおよび溶媒中には、水、リンガー溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌の不揮発性油は、溶媒または懸濁媒として慣例通りに使用される。この目的のために、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激の不揮発性油が使用され得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注射剤の調製に使用されてもよい。
注射可能な製剤は、例えば、細菌保持フィルタを通して濾過することによって、または使用前に滅菌水または他の滅菌注射媒体に溶解または分散することができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって滅菌することができる。
本開示の化合物の効果を延長するために、皮下注射または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅らせることがしばしば望ましい。このことは、水溶解度が乏しい結晶または非晶質の物質の液体懸濁液の使用によって達成され得る。その後、化合物の吸収速度はその溶解速度に依存し、溶解速度は結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。代替的に、非経口的に投与された化合物形態の吸収の遅延は、化合物を油性ビヒクルに溶解または懸濁することによって達成される。注射可能なデポー形態（ｄｅｐｏｔ ｆｏｒｍｓ）は、ポリラクチド－ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中で化合物のマイクロカプセル化マトリックス（ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌｅ ｍａｔｒｉｃｅｓ）を形成することによって作られる。化合物対ポリマーの比および利用される特定のポリマーの性質に応じて、化合物放出の速度は制御され得る。他の生分解性ポリマーの例は、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物類）を含む。デポー注射可能な製剤は、体内組織と適合性のあるリポソームまたはマイクロエマルジョン中に化合物を閉じ込めることによって調製される。
経口投与用の固形剤形は、カプセル、錠剤、丸剤、粉末、および果粒剤を含む。そのような固形剤形において、活性化合物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１つの不活性な薬学的に許容可能な賦形剤あるいは担体、および／または、ａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、ならびにケイ酸などの充填剤あるいは増量剤、ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギニン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、ならびにアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモあるいはタピオカのデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、ならびに炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶液緩和剤、ｆ）四級アンモニウムなどの吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコールならびにモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリンならびにベントナイト粘土などの吸収剤、およびｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形のポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物などの滑沢剤と混合される。カプセル、錠剤、および丸剤の場合には、剤形は緩衝剤も含み得る。
同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用して、軟質および硬質の充填ゼラチンカプセル注の充填剤として使用され得る。錠剤、ドラゼー、カプセル、ピル、および顆粒の固形剤形は、腸溶コーティングおよび医薬製剤分野でよく知られている他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製され得る。固形剤形は、任意選択で不透明剤を含み得る。これらの固形剤形はまた、有効成分のみを放出するような、または優先的に、腸管の特定の部分において、任意選択で遅延的に放出するような組成物であり得る。使用され得る埋め込み組成物の例としては、高分子物質およびワックスが挙げられる。同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用して、軟質および硬質の充填ゼラチンカプセルの充填剤として使用され得る。
活性化合物はまた、上述されるような１つ以上の賦形剤とともにマイクロカプセル化された形態であり得る。錠剤、ドラゼー、カプセル、丸剤、および果粒剤の固形剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティング、ならびに製薬調剤技術の分野で周知の他のコーティングなどの、コーティングおよびシェルにより調製され得る。そのような固体剤形では、活性化合物は、スクロース、ラクトース、またはデンプンなどの少なくとも１つの不活性希釈剤と混合され得る。そのような剤形はまた、通常の慣行通りに、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、打錠用（ｔａｂｌｅｔｉｎｇ）滑沢剤およびステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースなどの他の打錠用助剤を含み得る。カプセル、錠剤、および丸剤の場合には、剤形は緩衝剤を含み得る。それらは、任意選択で不透明剤を含み得、および、それらが有効成分のみを放出するような、または優先的に、腸管の特定の部分において、任意選択で遅延して放出するような組成物であり得る。使用され得る埋め込み組成物の例としては、高分子物質およびワックスが挙げられる。
本開示の化合物の局所または経皮投与用の剤形には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、噴霧剤、吸入剤、またはパッチが含まれる。活性成分は、無菌条件下で、製薬上許容可能な担体および必要に応じて必要な防腐剤または緩衝剤と混合される。眼科用製剤、点耳薬、および点眼薬もまた、本開示の範囲内であると企図される。さらに、本開示は、身体への化合物の制御された送達を提供するという追加の利点を有する経皮パッチの使用を企図している。このような剤形は、適切な培地中に化合物を溶解または調合することによって作ることができる。皮膚にわたって化合物の流動を増加させるために、吸収促進剤も使用され得る。その速度は、律速膜（ｒａｔｅ ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ ｍｅｍｂｒａｎｅ）を提供することによって、あるいはポリマーマトリックスまたはゲルに化合物を分散することによって制御され得る。
本開示の化合物は、投与の容易さおよび投与量の均一性のために、好ましくは投与単位形態（ｄｏｓａｇｅ ｕｎｉｔ ｆｏｒｍ）に製剤化される。本明細書で使用される場合、「投与単位形態」という句は、治療される患者に適切な、物理的に別個の薬剤の単位を指す。しかしながら、本開示の化合物および組成物の毎日の総使用量は、適切な医学的良識の範囲内で主治医によって決定されることが理解されよう。任意の特定の患者または生物のための具体的な有効な投与レベルは、処置されている障害および障害の重症度；利用される具体的な化合物の活性；利用される具体的な組成物；患者の年齢、体重、健康状態、性別、および食事；投与の時間、投与経路、および利用される具体的な化合物の排泄の速度；処置の期間；利用される具体的な化合物と組み合わせてあるいは上記化合物と同時に使用される薬物、および、医学分野で周知の同様の因子を含む、様々な因子に依存する。
単一剤形で組成物を生成するために担体材料と組み合わせることができる本開示の化合物の量は、治療される宿主、特定の投与様式、および他の要因に応じて変化する。好ましくは、組成物は、これらの組成物を投与されている患者に、０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の阻害剤の投与量を投与できるように製剤化されるべきである。
化合物および組成物の使用－処置法
本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、ＣＤ７３の阻害剤として有用であり、したがって、ＣＤ７３活性が役割を果たすと考えられる疾患または障害の治療に有用である。いくつかの実施形態では、疾患または障害は癌である。いくつかの実施形態では、疾患または障害は感染症である。いくつかの実施形態において、疾患または障害は神経変性疾患である。いくつかの実施形態では、疾患または障害は精神障害である。
ＣＤ７３によって媒介される疾患を呈する対照を処置する方法が本明細書で開示され、上記方法は、有効な量の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を対象に投与する工程を含む。
癌
ＣＤ７３は、乳癌、大腸癌、卵巣癌、胃癌、ならびに胆嚢癌を含む多くの癌細胞株および腫瘍型で過剰発現し、予後不良に関連することがわかっている。ＣＤ７３が癌の発生に重要なタンパク質分子であることを示す証拠が増えている。
ＣＤ７３のより高い発現レベルは、腫瘍血管新生、侵襲性、化学療法に対する耐性、および転移、ならびに癌患者の短い生存期間に関連する。いくつかの実施形態では、本明細書で開示される化合物は、腫瘍血管新生、侵襲性、化学療法に対する耐性、および転移を減少させること、ならびに癌患者における患者の生存期間を長くすることに有用である。いくつかの実施形態では、本明細書で開示されるＣＤ７３阻害剤は、腫瘍血管新生、進行、化学療法に対する耐性、および転移を制御するために使用される。
一実施形態は、必要とする対象の癌を処置する方法を提供し、上記方法は、本明細書で開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を対象に投与する工程を含む。
いくつかの実施形態では、癌は、化学療法抵抗性の癌、放射線抵抗性の癌、抗ホルモン治療抵抗性の癌、または治療難治性の癌である。いくつかの実施形態では、癌は、再発した癌、持続性癌、または再発癌である。本明細書で提供される別の実施形態は、癌再発の発生率を低下させる方法について説明している。いくつかの実施形態では、治療抵抗性の癌を処置する方法も本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、癌は転移性癌である。
ある実施形態では、本明細書で提供される方法を用いて治療可能な癌としては、限定されないが、（１）限定されないが、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、例えば、骨髄芽球、前骨髄球、骨髄単球性、単球、赤白血病白血病（ｅｒｙｔｈｒｏｌｅｕｋｅｍｉａ ｌｅｕｋｅｍｉａｓ）、および骨髄異形成症候群、あるいはその症状（貧血症、血小板減少症、好中球減少症、二血球減少症、あるいは汎血球減少症）、不応性貧血（ＲＡ）、環状鉄芽球を伴うＲＡ（ＲＡＲＳ）、過剰芽細胞を伴うＲＡ（ＲＡＥＢ）、移行期のＲＡＥＢ（ＲＡＥＢ－Ｔ）、前白血病、および慢性骨髄性単球性白血病（ＣＭＭＬ）を含む、白血病；（２）限定されないが、慢性骨髄球性（顆粒球性）白血病、慢性リンパ性白血病、およびヘアリー細胞白血病を含む、慢性白血病；（３）真性赤血球増加症；（４）限定されないが、ホジキン病および非ホジキン病を含む、リンパ腫；（５）限定されないが、くすぶり型多発性骨髄腫、非分泌性骨髄腫、骨硬化性骨髄腫、形質細胞性白血病、孤立性形質細胞腫、および髄外形質細胞腫を含む、多発性骨髄腫；（６）ワルデンシュトレームマクログロブリン血症；（７）意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症；（８）良性単クローン性ガンマグロブリン血症；（９）Ｈ鎖病；（１０）限定されないが、骨肉腫（ｂｏｎｅ ｓａｒｃｏｍａ）、骨肉腫（ｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ）、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性巨細胞腫、骨線維肉腫、脊索腫、骨膜肉腫、軟部組織肉腫、血管肉腫（ａｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ）（血管肉腫（ｈｅｍａｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ））、線維肉腫、カポジ肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、リンパ管肉腫、転移性癌、神経鞘腫、横紋筋肉腫、および滑膜肉腫を含む、骨と結合組織の肉腫；（１１）限定されないが、神経膠腫、星細胞腫、脳幹神経膠腫、上衣腫、乏突起神経膠腫、非グリア腫瘍、聴神経腫、頭蓋咽頭腫、髄芽腫、髄膜腫、ピネオサイトーマ、松果体芽腫、および原発性脳リンパ腫を含む、脳腫瘍；（１２）限定されないが、腺癌、小葉（小細胞）癌、分泌管内癌、髄質性乳癌、粘液性乳癌、管状乳癌、乳頭状乳癌、原発性癌、パジェット病、および炎症性乳癌を含む、乳癌；（１３）限定されないが、褐色細胞腫と副腎皮質細胞腫を含む、副腎癌；（１４）限定されないが、乳頭癌または濾胞性甲状腺癌、甲状腺髄様癌、および組織非形成性甲状腺癌を含む、甲状腺癌；（１５）限定されないが、インスリノーマ、ガストリノーマ、グルカゴノーマ、ビポーマ、ソマトスタチンを分泌する腫瘍、およびカルチノイドあるいは島細胞腫を含む、膵臓癌；（１６）限定されないが、クッシング病、プロラクチン分泌腫瘍、先端巨大症、および尿崩症を含む、下垂体癌；（１７）限定されないが、虹彩黒色腫、脈絡膜黒色腫、毛様体黒色腫、および、網膜芽細胞腫などの眼の黒色腫を含む、眼癌；（１８）限定されないが、有棘細胞癌、腺癌、および黒色腫を含む、膣癌；（１９）限定されないが、扁平上皮癌、黒色腫、腺癌、基底細胞癌、肉腫、およびパジェット病を含む、外陰癌；（２０）限定されないが、扁平上皮癌および腺癌を含む、子宮頚癌；（２１）限定されないが、子宮内膜癌と子宮肉腫を含む、子宮癌；（２２）限定されないが、卵巣上皮癌、境界型腫瘍、胚細胞性腫瘍、および間質性腫瘍を含む、卵巣癌；（２３）限定されないが、扁平上皮癌、腺癌、腺様嚢胞癌、粘液性類表皮癌、腺扁平上皮癌、肉腫、黒色腫、形質細胞腫、いぼ状癌、および燕麦細胞（小細胞）細胞腫を含む、食道癌；（２４）限定されないが、腺癌、肉芽腫性（ポリープ状）、潰瘍性、表在拡大型、散在性拡大型、悪性リンパ腫、脂肪肉腫、線維肉腫、および癌肉腫を含む、胃癌；（２５）結腸癌；（２６）直腸癌；（２７）限定されないが、肝細胞癌と肝芽腫を含む、肝臓癌；（２８）限定されないが、腺癌を含む、胆嚢癌；（２９）限定されないが、乳頭状、結節性、および、びまん性を含む、胆管細胞癌；（３０）限定されないが、非小細胞肺癌、扁平上皮癌（類表皮癌）、腺癌、大細胞癌、および小細胞肺癌を含む、肺癌；（３１）限定されないが、胚腫瘍、精上皮腫、未分化、古典的（典型的）、精子細胞、非セミノーマ、胎児性癌、奇形腫細胞腫、および絨毛癌（卵黄嚢腫瘍）を含む、精巣癌；（３２）限定されないが、腺癌、平滑筋肉腫、および横紋筋肉腫を含む、前立腺癌；（３３）陰茎癌；（３４）限定されないが、扁平上皮癌を含む、口腔癌；（３５）基底癌；（３６）限定されないが、腺癌、粘液性類表皮癌、および腺様嚢胞癌を含む、唾液腺癌；（３７）限定されないが、扁平上皮癌およびいぼ状癌を含む、咽頭癌；（３８）限定されないが、基底細胞癌、扁平上皮癌、および黒色腫、表在拡大型黒色腫、結節性黒色腫、黒子悪性黒色腫、および末端性黒子性黒色腫を含む、皮膚癌；（３９）限定されないが、腎細胞癌、腺癌、副腎腫、線維肉腫、および移行細胞癌（腎盂および／または腎尿管）を含む、腎癌；（４０）ウィルムス腫瘍；（４１）限定されないが、移行上皮癌、扁平上皮癌、腺癌、および癌肉腫を含む、膀胱癌；（４２）子宮頚癌、子宮癌、卵巣癌、あるいは精巣癌などの生殖癌；（４３）食道癌；（４４）喉頭癌；（４５）頭頚部癌（口、鼻、咽喉、喉頭、洞、または唾液腺の癌を含む）；ならびに、限定されないが、粘液肉腫、骨原性肉腫、内皮肉腫、リンパ管内皮肉腫、中皮腫、滑膜腫、血管芽細胞腫、上皮癌、嚢胞腺癌、気管支原生癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭状癌、および、乳頭状腺癌を含む他の癌が挙げられる（Ｆｉｓｈｍａｎ ｅｔ ａｌ．，１９８５，Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２ｄ Ｅｄ．，Ｊ．Ｂ． Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ ａｎｄ Ｍｕｒｐｈｙ ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｉｎｆｏｒｍｅｄ Ｄｅｃｉｓｉｏｎｓ： Ｔｈｅ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｂｏｏｋ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ，Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，ａｎｄ Ｒｅｃｏｖｅｒｙ，Ｖｉｋｉｎｇ Ｐｅｎｇｕｉｎ，Ｐｅｎｇｕｉｎ Ｂｏｏｋｓ Ｕ．Ｓ．Ａ．，Ｉｎｃ．，Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａを参照されたい）。
ある実施形態では、本明細書で提供される方法を用いて処置可能な癌は、血液悪性腫瘍である。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍はＴ細胞悪性腫瘍である。特定の実施形態では、Ｔ細胞悪性腫瘍には、非特定型末梢Ｔ細胞リンパ腫（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ Ｔ－ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ ｎｏｔ ｏｔｈｅｒｗｉｓｅ ｓｐｅｃｉｆｉｅｄ）（ＰＴＣＬ－ＮＯＳ）、未分化大細胞リンパ腫、血液免疫芽細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、分芽型ＮＫ細胞リンパ腫、腸疾患型Ｔ細胞リンパ腫、肝脾（ｈｅｍａｔｏｓｐｌｅｎｉｃ）ガンマ－デルタＴ細胞リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、鼻のＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、あるいは処置に関連するＴ細胞リンパ腫が含まれる。
いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍はＢ細胞悪性腫瘍である。ある実施形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍には、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性単球性白血病（ＡＭｏＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、高リスク慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、高リスク小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、多発性骨髄腫、結節外辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、結節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高度Ｂ細胞リンパ腫、原発性縦隔洞Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）、免疫芽細胞性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾臓周辺帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、縦隔洞（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性体腔性リンパ腫、または様肉芽腫症が含まれる。ある実施形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。ある実施形態では、ＤＬＢＣＬは、活性化Ｂ細胞ＤＬＢＣＬ（ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ）、ＤＬＢＣＬのような胚中心Ｂ細胞（ＧＢＣ－ＤＬＢＣＬ）、ダブルヒットＤＬＢＣＬ（ＤＨ－ＤＬＢＣＬ）、またはトリプルヒットＤＬＢＣＬ（ＴＨ－ＤＬＢＣＬ）である。
ある実施形態では、本明細書で提供される方法を用いて処置可能な癌は、肺癌、黒色腫、乳癌、卵巣癌、大腸癌、胃癌、胆嚢癌、または前立腺癌である。
ある実施形態では、本明細書で提供される方法を用いて処置可能な癌は、ＣＤ７３を発現する。ある実施形態では、本明細書で提供される方法を用いて処置可能な癌は、ＣＤ７３を過剰発現する。ある実施形態では、ＣＤ７３は、本明細書で提供される方法を用いて処置可能な癌においてアップレギュレートされる。
感染症
多くの研究は、様々な微生物によって誘導される感染の間、ＣＤ３９／ＣＤ７３軸の活性の変化を示している。一実施形態では、必要とする対象の感染症を処置する方法が提供され、上記方法は、本明細書で開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を対象に投与する工程を含む。
いくつかの実施形態では、感染症は、ウイルス感染症、細菌感染症、または寄生虫感染症である。
寄生虫感染症
いくつかの実施形態では、感染症は寄生虫感染症である。いくつかの実施形態では、寄生虫感染症は、原生動物への対象の感染によって引き起こされる。いくつかの実施形態では、原生動物は、種類アカントアメーバ、バベシア、バランチジウム、クリプトスポリジウム、ジエントアメーバ、アイメリア、エントアメーバ、ジアルジア、イソスポラ、リーシュマニア、ナグレリア、ネオスポラ、プラスモジウム、サルコシスチス、タイレリア、トキソプラズマ、トリコモナス、トリパノソーマ、またはこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、寄生虫感染症はトキソプラズマ・ゴンディ（Ｔ．ｇｏｎｄｉｉ）による感染によって引き起こされる。いくつかの実施形態では、寄生虫感染症はトキソプラズマ症である。いくつかの実施形態では、トキソプラズマ症は、急性トキソプラズマ症、潜在性トキソプラズマ症、または皮膚トキソプラズマ症である。
急性トキソプラズマ症：急性トキソプラズマ症はしばしば健康な成人では無症状である。しかし、症状が現われることもあり、症状は、多くの場合インフルエンザのようであり得る、ちなわち、１ヶ月以上続く腫脹リンパ節、頭痛、熱、疲労、または筋肉痛と疼痛であり得る。まれに、十分に機能する免疫系を持つヒトは、感染後に重度の症状を呈する。免疫系が弱っている人は、頭痛、錯乱、協調性の低下、痙攣、結核やニューモシスティス・ジロベシ肺炎（ＡＩＤＳ患者によく見られる日和見感染症）に似た肺の問題、網膜の重度の炎症による目のかすみ（眼球トキソプラズマ症）などを経験しやすい。幼い子どもや免疫不全の人、例えば、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ患者、特定の化学療法を受けている患者、臓器移植を受けたばかりの患者は、重度のトキソプラズマ症を発症する可能性がある。場合によっては、トキソプラズマ症は脳（脳炎）や目（壊死性網脈絡膜炎）を損傷させることもある。胎盤を介して感染した乳児は、新生児ではまれであるが、こうした問題や鼻の奇形のいずれかを持って生まれてくることがある。急性トキソプラズマ症の原因となるトキソプラズマ性トロポゾアイトはタキゾアイトと呼ばれ、典型的には体液中に存在する。
潜在性トキソプラズマ症：トキソプラズマ・ゴンドイは無症状であるため、知らないうちに宿主がトキソプラズマ・ゴンドイに感染し、トキソプラズマ症を発症することは容易にある。感染後の最初の数週間は、軽いインフルエンザのような症状がときおり現れることがあるが、トキソプラズマ・ゴンディに感染しても、健康な成人では観察可能な症状は現れない。ほとんどの免疫不全の人では、感染は潜伏期に入り、その間はブラジゾライト（組織嚢胞）のみが存在し、これらの組織嚢胞や病変は、網膜、肺の肺胞の裏（急性感染症はニューモシスティス・ジロベシ肺炎を模倣することがある）、心臓、骨格筋、および脳を含む中枢神経系（ＣＮＳ）で発生する可能性がある。トキソプラズマ・ゴンディに感染すると中枢神経系（脳組織）に嚢胞が形成され、宿主の生涯にわたって持続する。子宮内で感染した乳児のほとんどは、出生時には症状はないが、後に症状が出ることがある。
皮膚トキソプラズマ症：いくつかの実施形態では、皮膚病変は、後天的な形態で生じ、これには、バラ疹および多形紅斑様発疹、痒疹様結節、蕁麻疹、および斑点状丘疹病変が含まれる。新生児には、穿孔性黄斑や奇形がみられることがある。皮膚トキソプラズマ症の診断は、トキソプラズマ・ゴンディのタキゾアイト型が表皮に存在することに基づいて行われる。
ウイルス感染症
いくつかの実施形態では、感染症はウイルス感染症である。特定の実施形態では、本明細書で提供される方法で処置可能なウイルス感染症としては、限定されないが、水痘、インフルエンザ（ｆｌｕ）（インフルエンザ（ｉｎｆｌｕｅｎｚａ））、ヘルペス、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ／ＡＩＤＳ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、感染性腺熱、ムンブス、麻疹、風疹、帯状疱疹、ウイルス性胃腸炎（胃インフルエンザ）、ウイルス性肝炎、ウイルス髄膜炎、およびウイルス性肺炎が挙げられる。
神経変性疾患
中枢神経系では、アデノシンは多くの神経機能の制御に重要な役割を果たす。アデノシンは、Ｐ１受容体の活性化を介して、睡眠の調節、一般的な覚醒状態と活性、局所的なニューロンの興奮性、およびエネルギー需要に対する脳血流の結合などの多様な生理学的および病理学的なプロセスに関与している。いくつかの実施形態では、ＣＤ７３阻害剤を介するアデノシン産生の操作は、神経変性疾患において治療用可能性を有する。一実施形態は、必要とする対象の神経変性疾患を処置する方法を提供し、上記方法は、本明細書で開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を対象に投与する工程を含む。ある実施形態では、本明細書で提供される治療可能な神経変性疾患は、限定されないが、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびハンチントン病を含む。一実施形態は、必要とする対象の精神障害を処置する方法を提供し、上記方法は、本明細書で開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を対象に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、精神障害は統合失調症または自閉症である。
併用療法。
処置または予防される特定の疾病または疾患に応じて、その疾患を処置または予防するために通常投与される追加の治療剤もまた、本開示の組成物中に存在し得る。本明細書で使用される場合、特定の疾病または疾患を処置または予防するために通常投与される追加の治療薬は、「処置される疾病または疾患に適切である」として知られている。
本明細書で開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、別の（例えば、第２の）治療剤と組み合わせて投与される。
いくつかの実施形態では、患者が経験する利益は、本明細書に記載の化合物の１つを、治療的または予防的な利益も有する第２の治療剤（治療レジメンも含む）と共に投与することによって増加する。
１つの特定の実施形態では、本明細書で開示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、第２の治療薬と同時投与され、ここで、本明細書で開示される化合物またはその薬学的に可能な塩と第２の治療剤は、処置されている疾患、障害、または疾病の様々な態様を調節し、それによって、いずれかの治療剤のみを投与した場合よりも大きな全体的な利点がもたらされる。
あらゆる場合において、処置されている疾患、障害、または疾病にかかわらず、患者が経験する全体的な有用性は、２つの治療剤の単なる加算であるか、または患者は相乗的な有用性を経験する。
ある実施形態では、様々な治療上有効な量の本明細書で開示される化合物は、医薬組成物の製剤化の際に利用され、および／または、本明細書に開示される化合物が第２の治療剤と組み合わせて投与される際の処置レジメンにおいて利用される。併用処置レジメンで使用される薬物および他の薬剤の治療上有効な量は、有効成分自体に対して上述された手段と同様の手段によって随意に決定される。さらに、本明細書に記載される予防／処置の方法は、規則正しい（ｍｅｔｒｏｎｏｍｉｃ）投薬の使用を包含する、つまり、毒性の副作用を最小限に抑えるために、より頻繁に、より少ない投与量を提供する。いくつかの実施形態では、併用療法レジメンは、本明細書で開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の投与は、本明細書に記載される第２の薬剤での処置の前に、その処置中、またはその処置後に開始され、第２の薬剤による処置中の任意の時点あるいは第２の薬剤による処置の終了後の任意の時点まで継続する処置レジメンを包含する。併用療法レジメンは、本明細書で開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および組み合わせて使用されている第２の薬剤が、同時にまたは異なる時間に、および／または処置期間中の増減する間隔で投与される処置を含む。併用処置はさらに、患者の臨床管理を援助するために、様々な時点で開始および停止される定期的処置も含む。
緩和が求められる疾病を処置、予防、または改善するための投薬レジメンは、様々な要因（例えば、対象が患っている疾患、障害、または疾病；対象の年齢、体重、性別、食事、および病状）に従って変更される。したがって、いくつかの例では、実際に利用される投与レジメンは変化し、いくつかの実施形態では、本明細書に明記される投与レジメンから逸脱する。
本明細書中に記載される併用療法の場合、同時投与される化合物の投与量は、使用されるコドラッグ（ｃｏ－ｄｒｕｇ）、利用される特定の薬、処置される疾患または疾病などによって異なる。さらなる実施形態では、第２の治療剤と同時投与される際、本明細書で提供される化合物は、第２の治療剤と同時に、または連続して投与される。
併用療法では、複数の治療剤（そのうちの１つは本明細書に記載される化合物の１つである）は、任意の順序で、あるいは同時でも投与される。投与が同時である場合、複数の治療剤は、ほんの一例として、単一の統一した形態で、または複数の形態で（例えば、単一の丸剤、または２つの別個の丸剤として）提供される。
本明細書で開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および併用治療薬は、疾患または疾病の発症の前、発症中、または発症後に投与され、化合物を含有している組成物の投与のタイミングは変動する。したがって、一実施形態では、本明細書に記載される化合物は、疾患または疾病の発症を防ぐために、予防薬として使用され、疾患または疾病にかかる傾向のある対象に継続的に投与される。別の実施形態では、上記化合物および組成物は、症状の発症中に、または発症後できるだけすぐに対象に投与される。特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、疾患または疾病の発症が検出されたか、または疑われた後に実用可能となってすぐ、かつ疾患の処置に必要な期間にわたって投与される。いくつかの実施形態では、処置に必要な期間は様々であり、処置期間は各対象の具体的なニーズに合わせて調節される。例えば、具体的な実施形態では、本明細書に記載される化合物、またはその化合物を含有している製剤は、少なくとも２週間、約１か月から約５年間投与される。
ある実施形態では、第２の治療剤はアジュバントである。ある実施形態では、第２の治療剤は抗癌剤である。ある実施形態では、第２の治療剤は制吐剤である。ある実施形態では、第２の治療剤は抗感染症剤である。ある実施形態では、第２の治療剤は抗ウイルス剤である。ある実施形態では、第２の治療剤は抗菌剤である。
いくつかの実施形態では、本明細書で開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、アジュバントと組み合わせて投与される。一実施形態では、本明細書に記載される化合物の１つの治療有効性は、アジュバントの投与によって増強される（つまり、アジュバントはそれ自体では最小の治療効果しか有していないが、別の治療薬と組み合わせると、患者への全体的な治療効果が増強される）。いくつかの実施形態では、本明細書で開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、抗癌剤と組み合わせて投与される。
いくつかの実施形態では、抗癌剤はホルモン阻害療法である。ホルモン阻害療法は、エストロゲンの産生を阻害するか、またはエストロゲン受容体を阻害する薬剤の使用を含む。いくつかの実施形態では、ホルモン遮断療法は、エストロゲン受容体調節因子および／またはアロマターゼ阻害剤の使用を含む。エストロゲン受容体モジュレーターは、トリフェニルエチレン誘導体（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ドロロキシフェン、３－ヒドロキシタモキシフェン、イドキシフェン、ＴＡＴ－５９（４－ヒドロキシタモキシフェンのリン酸化誘導体）、およびＧＷ５６３８（タモキシフェンのカルボン酸誘導体））；非ステロイド性エストロゲン受容体モジュレーター（例えば、ラロキシフェン、ＬＹ３５３３８１（ＳＥＲＭ３）、およびＬＹ３５７４８９）；ステロイド性エストロゲン受容体モジュレーター（例えば、ＩＣＩ－１８２，７８０）を含む。アロマターゼ阻害剤は、ステロイド性アロマターゼ阻害剤および非ステロイド性アロマターゼ阻害剤を阻害剤阻害剤含む。ステロイド性アロマターゼ阻害剤は、限定されないが、エキセメスタンを含む。非ステロイド性アロマターゼ阻害剤は、限定されないが、アナストロゾールとレトロゾールを含む。
ある実施形態では、本明細書で開示される化合物は、限定されないが、ネイキッドモノクローナル抗体薬物およびコンジュゲートしたモノクローナル抗体薬物を含む、１つ以上の受動免疫療法と組み合わせて使用される。使用することができるネイキッドモノクローナル抗体薬物の例としては、限定されないが、ＣＤ２０抗原に対する抗体であるリツキシマブ；ＨＥＲ２タンパク質に対する抗体であるトラスツズマブ；ＣＤ５２抗原に対する抗体であるアレムツズマブ；ＥＧＦＲタンパク質に対する抗体であるセツキシマブ；および、ＶＥＧＦタンパク質の抗血管形成阻害剤であるベバシズマブを含む。
コンジュゲートしたモノクローナル抗体の例としては、限定されないが、放射標識された抗体イブリツモマブチウクセタン；放射標識された抗体トシツモマブ；および、カリケアマイシンを含む抗毒素ゲムツズマブオゾガマイシン；抗ＣＤ２２モノクローナル抗体イムノトキシンコンジュゲートであるＢＬ２２；ＯｎｃｏＳｃｉｎｔ（登録商標）やＰｒｏｓｔａＳｃｉｎｔ（登録商標）などの放射標識された抗体；ブレンツキシマブベドチン；および、アド－トラスツズマブエムタンシンを含む。
使用することができる治療用抗体のさらなる例としては、限定されないが、血小板上の糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体に対する抗体であるアブシキシマブ；免疫抑制のヒト化された抗ＣＤ２５モノクローナル抗体であるダクリズマブ；マウス抗１７－ＩＡ細胞表面抗原ＩｇＧ２ａ抗体であるエドレコロマブ；マウス抗イディオタイプ（ＧＤ３エピトープ）ＩｇＧ抗体であるＢＥＣ２；キメラ抗ＥＧＦＲ ＩｇＧ抗体であるＩＭＣ－Ｃ２２５；ヒト化された抗ａＶｂｅｔａ ３インテグリン抗体であるＶＩＴＡＸＩＮ（登録商標）；ヒト化された抗ＣＤ５２ ＩｇＧ１抗体であるキャンパス１Ｈ／ＬＤＰ－０３；ヒト化された抗ＣＤ３３ ＩｇＧ抗体であるＳｍａｒｔ Ｍ１９５；ヒト化された抗ＣＤ２２ ＩｇＧ抗体であるエプラツズマブ；リンフォスキャン（Ｌｙｍｐｈｏｓｃａｎ）；ビジリズマブ；ヒト化された抗ＩＣＡＭ３抗体であるＣＭ３；霊長類化抗ＣＤ８０抗体であるＩＤＥＣ－１１４；ヒト化された抗ＣＤ４０Ｌ抗体であるＩＤＥＣ－１３１；霊長類化抗ＣＤ４抗体であるＩＤＥＣ－１５１；霊長類化抗ＣＤ２３抗体であるＩＤＥＣ－１５２；ヒト化された抗ＣＤ３ ＩｇＧであるＳＭＡＲＴ抗ＣＤ３；ヒト化された抗補体因子５（Ｃ５）抗体である５Ｇ１．１；ヒト化された抗－ＴＮＦα抗体であるＤ２Ｅ７；ヒト化された抗－ＴＮＦαＦＡｂフラグメントであるＣＤＰ８７０；霊長類化抗ＣＤ４ ＩｇＧ１抗体であるＩＤＥＣ－１５１；ヒト抗ＣＤ４ ＩｇＧ抗体であるＭＤＸ－ＣＤ４；ＣＤ２０－ストレプトアビジン（＋ビオチン－イットリウム９０）；ヒト化された抗－ＴＮＦαＩｇＧ４抗体であるＣＤＰ５７１；ヒト化された抗α４ｂｅｔａ ７抗体であるＬＤＰ－０２；ヒト化された抗ＣＤ４ ＩｇＧ抗体であるＯｒｔｈｏＣｌｏｎｅ ＯＫＴ４Ａ；ヒト化された抗ＣＤ４０Ｌ ＩｇＧ抗体であるＡＮＴＯＶＡ（登録商標）；ヒト化された抗ＶＬＡ－４ ＩｇＧ抗体であるＡＮＴＥＧＲＥＮ（登録商標）；および、ヒト抗－ＴＧＦβ２抗体であるＣＡＴ－１５２が挙げられる。
いくつかの実施形態では、本明細書で開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と組み合わせて使用される第２の治療剤は、アビラテロン；アバレリックス；アドリアマイシン；アクチノマイシン；アシビシン；アクラルビシン；塩酸アコダゾール；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アレムツズマブ；アロプリノール；アリトレチノイン；アルトレタミン；アムボマイシン；アメタントロンアセタート；アミノグルテチミド；アミノレブリン酸；アミホスチン；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アプレピタント；三酸化ヒ素；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテーパ；アズトマイシン；バチマスタット；塩酸ベンダムスチン；ベンゾデパ；ベバシズマブ；ベキサロテン；ビカルタミド；塩酸ビサントレン（ｂｉｓａｎｔｒｅｎｅ）；ビアンサフィド（ｂｉｓｎａｆｉｄｅ）ジメシレート；ビセレシン；ブレオマイシン；硫酸ブレオマイシン；ボルテゾミブ；ブレキナーナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベティマー；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルゼルシン；カペシタビン；セデフィンガル；セツキシマブ；クロラムブシル；シロレマイシン；シスプラチン；クラドリビン；クロファラビン；クリスナトールメシレート；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；ダサチニブ；塩酸ダウノルビシン；ダクチノマイシン；ダルベポエチンアルファ；デシタビン；デガレリクス；デニロイキンジフチトクス；デクソロマプラティン；デクスラゾキサン塩酸塩；デザグアミン；デザグアミンメシレート；ジアジコン；ドセタキセル；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；ドゥアゾマイシン；エダトレキセート；塩酸エフロルニチン；エルサミトルシン；エルトロンボパグオラミン；エンロプラティン；エンプロメイト；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エポエチンアルファ；エルブロゾール；エルロチニブ塩酸塩；塩酸エソルビシン；エストラムスチン；リン酸エストラムスチンナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；エベロリムス；エキセメスタン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルオロシタビン；フォスクィダン；フォストリエシンナトリウム；フルベストラント；ゲフィチニブ；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；ゲムシタビン－シスプラチン；ゲムツズマブオゾガマイシン；酢酸ゴセレリン；酢酸ヒストレリン；ヒドロキシ尿素；塩酸イダルビシン；イホスファミド；リモフォシン（ｌｉｍｏｆｏｓｉｎｅ）；イブリツモマブチウクセタン；イダルビシン；イホスファミド；メシル酸イマチニブ；イミキモド；インターロイキンＩＩ（組み換えインターロイキンＩＩ、またはｒｌＬ２を含む）、インターフェロンアルファ－２ａ；インターフェロンアルファ－２ｂ；インターフェロンアルファ－ｎ１；インターフェロンアルファ－ｎ３；インターフェロンベータ－１ａ；インターフェロンガンマ－１ｂ；イプロプラティン；塩酸イリノテカン；イキサベピロン；ランレオチドアセタート；ラパチニブ；レナリドミド；レトロゾール；レウプロリドアセタート；ロイコボリンカルシウム；レウプロリドアセタート；レバミソール；リポソーマルシタラビン；塩酸リアロゾール；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロコール；メイタンシン；塩酸メクロレタミン；メゲストロールアセテート；メレンゲスロロールアセテート；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトキサレン；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン；ミトクロミン；マイトジリン；ミトマルシン；マイトマイシンＣ；ミトスペル；ミトタン；塩酸ミトザントロン；ミコフェノール酸；ナンドロロンフェンプロピオネート；ネララビン；ニロチニブ；ノコダゾール；ノフェツモマブ（ｎｏｆｅｔｕｍｏｍａｂ）；ノガラマイシン；オファツムマブ；オプレルベキン；オルマプラチン；オキサリプラチン；オクシスラン；パクリタキセル；パリフェルミン；パロノセトロン塩酸塩；パミドロネート；ペグフィルグラスチム；ペメトレキセドジナトリウム、ペントスタチン；パニツムマブ；パゾパニブ塩酸塩；ペメトレキセドジナトリウム、プレリキサホル；プララトレキサート；ペガスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタマスティン；硫酸ペプロマイシン；ペルフォスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；ピロクサントロン塩酸塩；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニマスチン；塩酸プロカルバジン；プロマイシン；塩酸ピューロマイシン；ピラゾフリン；キナクリン；塩酸ラロキシフェン；ラスブリカーゼ；組み換えＨＰＶ二価ワクチン；組み換えＨＰＶ四価ワクチン；リボプリン；ログレチミド；リツキシマブ；ロミデプシン；ロミプロスチム；サフィンガル；塩酸サフィンガル；サルグラモスチム；セムスチン；シムトラゼーネ；シプロイセル－Ｔ；ソラフェニブ；スパルフォスエートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロマスティン；スピロプラティン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェナール；リンゴ酸スニチニブ、タリソマイシン；クエン酸タモキシフェン；テコガランナトリウム；テガフール；塩酸トレクサトロン；テモゾロミド；テモポルフィン；テムシロリムス；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；サリドマイド；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；塩酸トポテカン；トレミフェン；トシツモマブおよびＩ１３１ヨウ素トシツモマブ；トラスツズマブ；酢酸トレストロン；トレチノイン；リン酸トリシビリン；トリメトレキサート；グルクロン酸トリメトレキサート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バルルビシン；バプレオチド；ベルテポルフィン；ビンブラスチン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシネート；硫酸ビンレウロジン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾキジン；ボリノスタット；ボロゾール；ゼニプラティン；ジノスタチン；ゾレドロン酸；および、塩酸ゾルビシンの１つ以上を含む。
いくつかの実施形態では、第２の治療剤はアルキル化剤である。本明細書で開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と組み合わせて使用されるアルキル化剤の例としては、限定されないが、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブチル、メイファラン（ｍｅｉｐｈａｌａｎ）など）、エチレンイミンおよびメチルメラミン（例えば、ヘキサメチルメラミン、チオテパ）、スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン）、ニトロソ尿素（例えば、カルマスティン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシンなど）、またはトリアゼン（デカルバジン（ｄｅｃａｒｂａｚｉｎｅ）など）が挙げられる。
癌の処置または予防のために本明細書に記載される方法および組成物において任意選択で使用される他の薬剤には、白金配位化合物（例えば、シスプラチン、カルボプラチン）、アントラセンジオン（例えば、ミトキサントロン）、置換された尿素（例えば、ヒドロキシ尿素）、メチルヒドラジン誘導体（例えば、プロカルバジン）、副腎皮質抑制薬（例えば、ミトタン、アミノグルテチミド）が含まれる。
いくつかの実施形態では、第２の治療剤は免疫療法剤である。本明細書で開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と組み合わせて使用される免疫療法剤の例としては、限定されないが、チェックポイント阻害剤（例えば、抗ＰＤ１および抗ＰＤ－Ｌ１阻害剤）、癌ワクチン（例えば、シプロイセル－Ｔ）、腫瘍崩壊ウイルス（例えば、タリモジーン・ラハーパレプベック）、サイトカイン（例えば、ＩＬ－２およびＩＮＦα）、ＣＡＲ－Ｔ細胞が挙げられる。
いくつかの実施形態では、第２の治療剤は免疫チェックポイント阻害剤である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＰＤ－Ｌ２阻害剤、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＯＸ４０アゴニスト、および４－１ＢＢアゴニストからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ－１）阻害剤またはプログラム細胞死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤またはＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１に対する抗体あるいは抗原結合フラグメントである。
いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、ランブロリズマブ、ＡＭＰ－２２４、シンチリマブ、トリパリマブ、カムレリズマブ、チスレリズマブ、ドスターリマブ（ｄｏｓｔａｒｌｉｍａｂ）（ＧＳＫ）、ＰＤＲ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＭＧＡ０１２（Ｍａｃｒｏｇｅｎｉｃｓ／Ｉｎｃｙｔｅ）、ＧＬＳ－０１０（Ａｒｃｕｓ／Ｗｕｘｉ）、ＡＧＥＮ２０２４（Ａｇｅｎｕｓ）、セトレリマブ（ｃｅｔｒｅｌｉｍａｂ）（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＡＢＢＶ－１８１（Ａｂｂｖｉｅ）、ＡＭＧ－４０４（Ａｍｇｅｎ）、ＢＩ－７５４０９１（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＣＣ－９０００６（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＪＴＸ－４０１４（Ｊｏｕｎｃｅ）、ＰＦ－０６８０１５９１（Ｐｆｉｚｅｒ）、およびゲノリムズマブ（ｇｅｎｏｌｉｍｚｕｍａｂ）（Ａｐｏｌｌｏｍｉｃｓ／Ｇｅｎｏｒ ＢｉｏＰｈａｒｍａ）から選択される。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤はペンブロリズマブである。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤はニボルマブである。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤はセミプリマブである。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤はランブロリズマブである。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤はＡＭＰ－２２４である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤はシンチリマブである。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤はトリパリマブである。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤はカムレリズマブである。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤はチスレリズマブである。
いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブ、アベルマブ、およびデュルバルマブ、ＡＳＣ２２（Ａｌｐｈａｍａｂ／Ａｓｃｌｅｔｉｓ）、ＣＸ－０７２（Ｃｙｔｏｍｘ）、ＣＳ１００１（Ｃｓｔｏｎｅ）、コシベリマブ（ｃｏｓｉｂｅｌｉｍａｂ）（Ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＩＮＣＢ８６５５０（Ｉｎｃｙｔｅ）、およびＴＧ－１５０１（ＴＧ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）から選択される。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤はアテゾリズマブである。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤はアベルマブである。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤はデュルバルマブである。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、細胞傷害性Ｔリンパ球タンパク質４（ＣＴＬＡ４）阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ４阻害剤は、ＣＴＬＡ４に対する抗体または抗原結合フラグメントである。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ４阻害剤は、イピリムマブまたはトレメリムマブである。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤はＣＴＬＡ－４阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ－４阻害剤は、トレメリムマブ、イピリムマブ、ＡＧＥＮ－１８８４（Ａｇｅｎｕｓ）から選択される。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ－４阻害剤はトレメリムマブである。いくつかの実施形態では、ｅＣＴＬＡ－４阻害剤はイピリムマブである。
いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤、プログラム細胞死リガンド２（ＰＤ－Ｌ２）阻害剤である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤はＯＸ４０アゴニストである。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は４－１ＢＢアゴニストである。
いくつかの実施形態では、本明細書で開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、本明細書で開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、抗癌剤、および／または放射線療法の使用から生じる吐き気あるいは嘔吐を処置するために、制吐剤と組み合わせて使用される。制吐剤には、限定されないが、ニューロキニン－１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニスト（オンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、パロノセトロン、およびザチセトロン（ｚａｔｉｓｅｔｒｏｎ）など）、ＧＡＢＡＢ受容体アゴニスト（バクロフェンなど）、コルチコステロイド（デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、または他のもの）、ドーパミンアンタゴニスト（限定されないが、ドンペリドン、ドロペリドール、ハロペリドール、クロルプロマジン、プロメタジン、プロクロルペラジン、メトクロプラミド）、抗ヒスタミン薬（限定されないが、シクリジン、ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリナート、メクリジン、プロメタジン、ヒドロキシジンなどの、Ｈ１ヒスタミン受容体アンタゴニスト）、カンナビノイド（限定されないが、カンナビス、マリノール、ドロナビノールなど）、および他のもの（限定されないが、トリメトベンズアミド；ショウガ、エメトロール（ｅｍｅｔｒｏｌ）、プロポフォール）が含まれる。
いくつかの実施形態では、本明細書で開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、貧血症の処置に有用な薬剤と組み合わせて使用される。そのような貧血症を処置する薬剤は、例えば、連続的な赤血球生成受容体活性化因子（ｅｙｔｈｒｏｐｏｉｅｓｉｓ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｃｔｉｖａｔｏｒ）（エポエチン－αなど）である。
いくつかの実施形態では、本明細書で開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、好中球減少症の処置に有用な薬剤と組み合わせて使用される。好中球減少症の処置に有用な薬剤の例としては、限定されないが、ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）などの好中球の産生および機能を制御する造血成長因子が挙げられる。Ｇ－ＣＳＦの例としてはフィルグラスチムが挙げられる。
一実施形態では、本明細書で開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）と組み合わせて哺乳動物に投与される。ＮＳＡＩＤとしては、限定されないが、アスピリン、サリチル酸、ゲンチシン酸、サリチル酸コリンマグネシウム、サリチル酸コリン、サリチル酸コリンマグネシウム、サリチル酸コリン、サリチル酸マグネシウム、サリチル酸ナトリウム、ジフルニサル、カルプロフェン、フェノプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、フルオロビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブトン（ｎａｂｕｔｏｎｅ）、ケトロラク、ケトロラクトロメタミン、ナプロキセン、オキサプロジン、ジクロフェナク、エトドラク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、メクロフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、メフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、ＣＯＸ－２特異的阻害剤（限定されないが、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ＣＳ－５０２、ＪＴＥ－５２２、Ｌ－７４５３３７、およびＮＳ３９８など）が挙げられる。
いくつかの実施形態では、本明細書で開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、放射線療法（または放射線治療）と組み合わせて使用される。放射線療法は、イオン化放射線を用いる癌および他の疾患の処置である。放射線療法は任意選択に、皮膚、舌、喉頭、脳、乳房、前立腺、結腸、子宮、および／または頚部の癌などの限局性固形腫瘍を処置するために使用される。放射線療法はまた、任意選択に、白血病およびリンパ腫（それぞれ、造血細胞とリンパ系の癌）を処置するために使用される。
本明細書で記載される反応で使用される化合物は、市販の化学物質および／または化学文献に記載される化合物から始まる、当業者に知られている有機合成技術によって作られる。別段の定めのない限り、試薬と溶媒は、商業供給者から受け取ったまま使用した。湿気および／または酸素に敏感な合成変換には、無水溶媒とオーブン乾燥したガラス製品を使用した。収率を最適化しなかった。反応時間はおおよそのものであり、最適化されたものではない。特に明記されない限り、カラムクロマトグラフィーおよび薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）をシリカゲルで実行した。
「市販の化学物質」は、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ）、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｆｌｕｋａ）、Ａｐｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｌｔｄ．（Ｍｉｌｔｏｎ Ｐａｒｋ，ＵＫ）、Ａｖｏｃａｄｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｌａｎｃａｓｈｉｒｅ，Ｕ．Ｋ．）、ＢＤＨ Ｉｎｃ．（Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｃａｎａｄａ）、Ｂｉｏｎｅｔ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｕ．Ｋ．）、Ｃｈｅｍｓｅｒｖｉｃｅ Ｉｎｃ．（Ｗｅｓｔ Ｃｈｅｓｔｅｒ，ＰＡ）、Ｃｒｅｓｃｅｎｔ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｈａｕｐｐａｕｇｅ、ＮＹ）、Ｅａｓｔｍａｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｅａｓｔｍａｎ Ｋｏｄａｋ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ，ＮＹ）、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏ．（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ）、Ｆｉｓｏｎｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｌｅｉｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ、ＵＫ）、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｌｏｇａｎ，ＵＴ）、ＩＣＮ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｃｏｓｔａ Ｍｅｓａ，ＣＡ）、Ｋｅｙ Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｕ．Ｋ．）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｗｉｎｄｈａｍ，ＮＨ）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ． Ｌｔｄ．（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｕ．Ｋ．）、Ｐａｒｉｓｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｏｒｅｍ，ＵＴ）、Ｐｆａｌｔｚ ＆ Ｂａｕｅｒ，Ｉｎｃ．（Ｗａｔｅｒｂｕｒｙ，ＣＮ）、Ｐｏｌｙｏｒｇａｎｉｘ（Ｈｏｕｓｔｏｎ，ＴＸ）、Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）、Ｒｉｅｄｅｌ ｄｅ Ｈａｅｎ ＡＧ（Ｈａｎｏｖｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｐｒｏｄｕｃｔ，Ｉｎｃ．（Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪ）、ＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａ（Ｐｏｒｔｌａｎｄ，ＯＲ），Ｔｒａｎｓ Ｗｏｒｌｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）、およびＷａｋｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ＵＳＡ，Ｉｎｃ．（Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，ＶＡ）を含む、標準的な商用源から得られる。
特定の類似する反応物は、ほとんどの公立図書館や大学図書館で利用可能であり、ならびにオンラインデータサービスを介して入手可能である米国化学学会のＣｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｓｅｒｖｉｃｅによって調製される既知の化学製品の指標によって随意に識別される（詳細については、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．に問い合わせされたい）。知られてはいるがカタログで販売されていない化学製品は、特注の化学合成会社（ｃｕｓｔｏｍ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｈｏｕｓｅｓ）によって随意に調製され、標準的な薬品供給会社（例えば、上に列挙した会社）の多くは特注合成サービスを提供している。本明細書に記載される化合物の薬学的な塩の調製および選択については、Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ ＆ Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ“Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”，Ｖｅｒｌａｇ Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２を参照されたい。
実施例１．（（Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（２－クロロ－４－（シクロペンチルアミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－１－ヒドロキシ－３－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）プロパン－２－イル）ホスホン酸（１）
工程Ａ．エチル２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２Ｈ－テトラゾール－５－カルボキシレート（１ａ－１）およびエチル１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－テトラゾール－５－カルボキシレート（１ａ－２）
ＴＨＦ（８５０ｍＬ）中のエチルテトラゾール－５－カルボキシレート（７０ｇ、４９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で水素化ナトリウム（鉱油中６０％、２２．７ｇ、５６６ｍｍｏｌ）を３回に分けて添加した。混合物を室温に温め、１５分間撹拌した。混合物を０℃に再度冷却し、２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（９９．４ｍＬ、５６６ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。混合物を室温に温め、２．５時間撹拌した後、反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層を洗浄し（ブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０％～５０％の酢酸エチル／ヘキサン、勾配溶出）によって残渣を精製することで、無色の油として１ａ－１と１ａ－２の混合物（１１４．８ｇ、８５％、１Ｈ ＮＭＲにより７０：３０）を得た。
注：１ａ－１と１ａ－２の位置異性体比は、５５：４５から７０：３０まで可変であり、その比は、反応スケールと温度に依存する（恐らく反応温度がより高いほど１ａ－１が多くなる）。
工程Ｂ．（２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メタノール（１ｂ－１）および（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メタノール（１ｂ－２）
ＭｅＯＨ（４５０ｍＬ）中の１ａ－１と１ａ－２（１ａ－１：１ａ－２＝７０：３０、５７．４ｇ、２１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（１５．９ｇ、４２１ｍｍｏｌ）を３回に分けて０℃で添加した。０℃で１０分間撹拌した後、反応混合物を室温に温めると、強烈なガス発生が観察された（発熱反応）。混合物を直ちに氷浴に戻した。ガス発生がほぼ止まった後、反応混合物を再び室温に温め、室温でさらに１０分間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、その後、水でクエンチした。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、組み合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、洗浄し（ブライン）、減圧下で濃縮させることで、無色の油として１ｂ－１と１ｂ－２の混合物（４８ｇ、９９％、１ｂ－１：１ｂ－２＝７０：３０）を得た。
工程Ｃ．５－（ブロモメチル）－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２Ｈ－テトラゾール（１ｃ－１）および５－（ブロモメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２Ｈ－テトラゾール（１ｃ－２）
－４０℃のＤＣＭ（１Ｌ）中の１ｂ－１と１ｂ－２（１ｂ－１：１ｂ－２＝７０：３０、３２．８ｇ、１４２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルフォスフィン（７４．７ｇ、２８５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（５０．７ｇ、２８４ｍｍｏｌ）を３回に分けて添加した。混合物を同じ温度で１．５時間撹拌した後、それを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によってクエンチした。溶液を抽出し（３×ＤＣＭ）、組み合わせた有機層を洗浄し（ブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮することで、オフホワイト固体物を得た。残渣をヘキサン（約５００ｍＬ）に懸濁し、懸濁液を室温で１時間勢いよく撹拌した。混合物を濾過し、ヘキサンですすいだ。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０％～４０％の酢酸エチル／ヘキサン、勾配溶出）によって精製することで、表題化合物（１ｃ－１）（より速く溶出する異性体、２５．３ｇ、６１％）と１ｃ－２（より遅く溶出する異性体、１１．１ｇ、２７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ ｏｆ １ｃ－１（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ５．８８（ｓ，２ Ｈ），４．６６（ｓ，２ Ｈ），３．５８－３．８０（ｍ，２ Ｈ），０．８１－１．０５（ｍ，２ Ｈ），０．０１（ｓ，９ Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ ｏｆ １ｃ－２（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ５．８３（ｓ，２ Ｈ），４．７２（ｓ，２ Ｈ），３．５６－３．６５（ｍ，２ Ｈ），０．８７－０．９９（ｍ，２ Ｈ），０．０１（ｓ，９ Ｈ）．
工程Ｄ．７－ブロモ－２，４－ジクロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン（１ｄ）
Ｎ－ブロモスクシンイミド（３．０ｇ、１６．７５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３０ｍＬ）中の２，４－ジクロロピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン（３．０ｇ、１５．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で１時間かけて少しずつ添加した。反応混合物を２時間撹拌し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（２０：１～１０：１の石油エーテル／酢酸エチル、勾配溶出）によって精製することで、生成物の異性体混合物を得て、これを逆相ＨＰＬＣによってさらに精製することで、黄色固形物として所望の臭化物（１ｄ）（１．９２ｇ、４５％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ ｉｏｎ）＝２６６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｅ．（３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－（２，４－ジクロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－オール（１ｅ）
オーブン乾燥フラスコに、（３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２，２－ジメチルジヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４（３ａＨ）－オン（５．０７ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）および１ｄ（８．６２ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）を添加した。組み合わせた材料をトルエンから共沸させ、結果として生じる残渣をＴＨＦ（１２５ｍＬ）に溶解した。混合物を－７８℃に冷却した。この溶液に、シリンジポンプでｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、１４．２ｍＬ、２２．８ｍｍｏｌ）を３０分かけて添加した。混合物を－７８ ℃で２時間撹拌した後、それをＡｃＯＨ（１．５ｍｌ）でクエンチし、室温に温めた。結果として生じる溶液を、水とＥｔＯＡｃとに分けた。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（０～２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配溶出））によって精製することで、黄色油（１２．１ｇ、１００％、７７％の純度）として不純な生成物（１ｅ）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ ｉｏｎ）＝４７２．１ ［Ｍ－Ｈ２Ｏ］＋．
工程Ｆ．７－（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－２，４－ジクロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン）（１ｆ）
オーブン乾燥フラスコに、１ｅ（１２．１ｇ、１９．０ｍｍｏｌ、７７％の純度）およびＤＣＭ（２００ｍＬ）を添加した。溶液を０℃に冷却し、トリエチルシラン（１２．１ｍＬ、７６．０ｍｍｏｌ）を１度に添加した。その後、混合物に、ＢＦ３Ｅｔ２Ｏ（７．００ｍＬ、５７．０ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下した。溶液を０℃で３０分撹拌した後、それを固体のＮａＨＣＯ３でクエンチし、室温に温めた。固体のＮａＨＣＯ３が完全に溶解するまで水を添加し、有機層を取り除いた。水層をＤＣＭで再び抽出し、組み合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。結果として生じる残渣をカラムクロマトグラフィー（０～２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配溶出）によって精製することで、ジアステレオマーの混合物（１ｆ）（４．６０ｇ、５１．０％の）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ ｉｏｎ）＝４７４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｇ．７－（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－２－クロロ－Ｎ－シクロペンチルピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（１ｇ）
オーブン乾燥フラスコに、１ｆ（４．６０ｇ、９．７９ｍｍｏｌ）を添加し、その後、エタノール（６６ｍＬ）を添加した。この溶液に、トリエチルアミン（２．００ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）およびシクロペンチルアミン（０．９６ｍＬ、９．８０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５分間撹拌した後、それを濃縮し、カラムクロマトグラフィー（０～２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配溶出）によって精製することで、２つのジアステレオマーの混合物（１ｇ）（４．６０ｇ、９０．０％）として表題生成物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ ｉｏｎ）＝５２３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｈ．ｔｅｒｔ－ブチル（７－（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）（シクロペンチル）カルバメート（１ｈ）
１ｇ（４．６０ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、室温でＴＨＦ（７０ｍＬ）を添加し、その後、トリエチルアミン（３．０７ｍＬ、２２．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２１５ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（９．６ｇ、４４．０ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコは還流冷却器を備えており、混合物を８０℃に２時間加熱した。混合物を冷却し、その後、濃縮した。結果として生じる残渣をカラムクロマトグラフィー（０～２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配溶出）によって精製することで、２つのジアステレオマーの混合物（１ｈ）（５．４０ｇ、９９％）として生成物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ ｉｏｎ）＝６２３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｉ．ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－７－（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（ヒドロキシメチル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）（シクロペンチル）カルバメート（１ｉ－１）およびｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－７－（３ａＳ、４Ｓ、６Ｒ、６ａＲ）－６－（ヒドロキシメチル）－２、２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）（シクロペンチル）カルバメート（１ｉ－２）
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の１ｈ（５．４０ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、フッ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、８．６６ｍＬ、８．６６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後、濃縮した。結果として生じる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～１０％のＩＰＡ／ヘキサン、勾配溶出、２００ｍＬ／分の流速）によって精製し、異性体を分離した。マイナージアステレオマー（ｍｉｎｏｒ ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒ）（１ｉ－２）（１．２０ｇ、２７．２％）は、カラムから最初に溶離した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ ｉｏｎ）＝５０９．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。さらに溶出することで、メジャージアステレオマー（ｍａｊｏｒ ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒ）として表題化合物（１ｉ－１）（２．５２ｇ、５７．１％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ ｉｏｎ）＝５０９．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１ｉ－１および１ｉ－２の構造と絶対配置は、６ｃ－１の単結晶Ｘ線構造に基づいて割り当てられた。
工程Ｊ．エチル２－（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（シクロペンチル）アミノ）－２－クロロピロロ［２，１－ｆ］ ［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メトキシ）－２－（ジエトキシホスホリル）アセテート（１ｊ）
オーブン乾燥フラスコに、１ｉ－１（１．５０ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を添加し、これをトルエンから共沸させた。フラスコに、トルエン（２５ｍＬ）を添加し、その後、エチル２－ジアゾ－２－ジエトキシホスホリル－アセテート（１．２５ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）およびジロジウムテトラアセテート（ｄｉｒｈｏｄｉｕｍ ｔｅｔｒａａｃｅｔａｔｅ）（６５．０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じる溶液を、アルゴンをバブリングすることによって脱気し、容器を還流冷却器で蓋をした。反応を１００℃で３時間加熱し、その後、室温に冷ました。混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（０～１５％のＩＰＡ／ヘキサン、勾配溶出）によって精製することで、黄色油（２．０９ｇ、９７．０％）として生成物（１ｊ）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ ｉｏｎ）＝７３１．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｋ．エチル２－（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（シクロペンチル）アミノ）－２－クロロピロロ［２，１－ｆ］ ［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メトキシ）－２－（ジエトキシホスホリル）－３－（２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）プロパノエート（１ｋ）
－１５℃（氷浴／塩浴）のＴＨＦ（７４ｍＬ）中の１ｊ（３．５４ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中の１Ｍ、６．３ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を－１５℃で２５分間撹拌した後、ＴＢＡＩ（８９５ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を添加し、その後、１ｃ（２ｍＬ）のＴＨＦ溶液を滴下した。混合物を－１５℃で２時間撹拌し、その後、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、組み合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（３０～７０％のＥｔＯａｃ／ヘキサン、勾配溶出）によって精製することで、黄色油（３．１５ｇ、６８．８％）として生成物（１ｋ）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ ｉｏｎ）＝９４３．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｌ．エチル（Ｒ）－２－（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（シクロペンチル）アミノ）－２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メトキシ）－２－（ジエトキシホスホリル）－３－（２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）プロパノエート（１ｌ－１）およびエチル（Ｓ）－２－（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（シクロペンチル）アミノ）－２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メトキシ）－２－（ジエトキシホスホリル）－３－（２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）プロパノエート（１ｌ－２）
ジアステレオマーを、キラルカラム（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ、２１ｘ２５０ｍｍ、５μｍ、１０％のＩＰＡ／ヘキサン、定組成溶離、２０ｍＬ／分の流速）によって分離した。カラムから最初に溶出したジアステレオマーを１ｌ－２として任意に割り当て（６．７５分の保持時間）、二番目に溶出した別の異性体を１ｌ－１として任意に割り当てた（１２．０分の保持時間）。
工程Ｍ．ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－７－（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（（（（Ｒ）－２－（ジエトキシホスホリル）－１－ヒドロキシ－３－（２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）（シクロペンチル）カルバメート
１ｌ－１（１．１３ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、エタノール（１９ｍＬ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、カルシウムジクロリド（４１１ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）を１度に添加した。この溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１３６ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）を１度に添加した。混合物を室温に暖め、３時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブライン／ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。結果として生じる残渣をカラムクロマトグラフィー（４０～１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配溶出）によって精製することで、黄色のフォーム（１．０１ｇ、９３．７％）として生成物（１ｍ）得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ ｉｏｎ）＝９０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｎ．（（Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（２－クロロ－４－（シクロペンチルアミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－１－ヒドロキシ－３－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）プロパン－２－イル）ホスホン酸（１）
ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中の１ｍ（５８６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．３６ｍＬ、９．７５ｍｍｏｌ）を添加し、その後、Ａｒ下でＴＭＳＢｒ（０．８５ｍＬ、６．５０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を６時間撹拌した後、それを減圧下で濃縮した。結果として生じる残渣を水／ＴＦＡ（１／１、３０ｍＬ）に溶解し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（２０～３２％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％のＴＦＡ、勾配溶出）によって精製することで、ＴＦＡ塩（２６４ｍｇ、５９．０％）として表題生成物（１）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ ｉｏｎ）＝５７５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ｐｐｍ ６．８３－６．９５（ｍ，１ Ｈ），６．６２－６．８３（ｍ，１ Ｈ），５．３０－５．６１（ｍ，１ Ｈ），４．４８－４．５８（ｍ，１ Ｈ），４．３９－４．４５（ｍ，１ Ｈ），４．０７－４．２４（ｍ，４ Ｈ），３．５８－３．７９（ｍ，３ Ｈ），３．４３－３．５４（ｍ，１ Ｈ），２．０１－２．１５（ｍ，２ Ｈ），１．７３－１．８７（ｍ，２ Ｈ），° １．５４－１．７２（ｍ，４ Ｈ）．
注：工程Ｎでは、１ｍで示される炭素（＊）の異性化が観察された。１の構造と絶対配置を、ＣＤ７３タンパク質を有する１５の共結晶Ｘ線構造に基づいて割り当てた。
実施例２．（（Ｓ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（２－クロロ－４－（シクロペンチルアミノ）ピロロ［２，１－ｆ］ ［１，２，４］トリアジン－７－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－１－ヒドロキシ－３－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）プロパン－２－イル）ホスホン酸（２）
表題化合物を、実施例１の工程ＭとＮで記載される手順と同様の手順によって、１ｌ－２から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ｐｐｍ ６．８６－６．９７（ｍ，１ Ｈ），６．６４－６．８４（ｍ，１ Ｈ），５．３４（ｄ，Ｊ＝６．１４ Ｈｚ，１ Ｈ），４．５１－４．６１（ｍ，２ Ｈ），４．２１－４．３０（ｍ，２ Ｈ），４．０２－４．１８（ｍ，３ Ｈ），３．８３－３．９２（ｍ，１ Ｈ），３．５８－３．７０（ｍ，１ Ｈ），３．３６－３．４８（ｍ，１ Ｈ），２．０２－２．１６（ｍ，２ Ｈ），１．７４－１．８７（ｍ，２ Ｈ），１．５６（ｍ，４ Ｈ）．
実施例３．（（Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（２－クロロ－４－（シクロペンチルアミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－１－メトキシ－３－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）プロパン－２－イル）ホスホン酸（３）
工程Ａ．ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－７－（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（（（（Ｒ）－２－（ジエトキシホスホリル）－１－メトキシ－３－（２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）（シクロペンチル）カルバメート（３ａ）
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１ｍ（１００ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化メチル（０．０７ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１３．３ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）を１度に添加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌した後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層をブラインおよびＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。結果として生じる残渣をカラムクロマトグラフィー（３０～１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配溶出）によって精製することで、泡状の黄色油（１００ｍｇ、９８．５％）として生成物（３ａ）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ ｉｏｎ）＝９１５．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｂ．（（Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（２－クロロ－４－（シクロペンチルアミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－１－メトキシ－３－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）プロパン－２－イル）ホスホン酸（３）
表題化合物を、実施例１の工程Ｎで記載される手順と同様の手順によって、３ａから調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ｐｐｍ ６．８６－６．９６（ｍ，１ Ｈ），６．６４－６．８４（ｍ，１ Ｈ），５．２９－５．３５（ｍ，１ Ｈ），４．４９－４．５８（ｍ，２ Ｈ），４．２７－４．３２（ｍ，１ Ｈ），４．１４－４．２１（ｍ，２ Ｈ，）４．０１－４．０７（ｍ，１ Ｈ），３．６８－３．７５（ｍ，１ Ｈ），３．５６－３．６２（ｍ，１ Ｈ），３．４９－３．５４（ｍ，２ Ｈ），３．１９－３．２２（ｍ，３ Ｈ），２．０２－２．１６（ｍ，２ Ｈ），１．７４－１．８６（ｍ，２ Ｈ），１．５４－１．７２（ｍ，４ Ｈ）．
実施例４．（（Ｓ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（２－クロロ－４－（シクロペンチルアミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－１－メトキシ－３－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）プロパン－２－イル）ホスホン酸（４）
表題化合物を、実施例１の工程Ｍで記載される手順と同様の手順によって、その後、実施例３の工程ＡおよびＢで記載される手順と同様の手順によって、１ｌ－２から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ ｉｏｎ）＝５８９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ｐｐｍ ６．８７－６．９７（ｍ，１ Ｈ），６．６４－６．８５（ｍ，１ Ｈ），５．３３－５．３７（ｍ，１ Ｈ），４．５６－４．６１（ｍ，１ Ｈ），４．５２－４．５６（ｍ，１ Ｈ），４．２４－４．２９（ｍ，１ Ｈ），４．２０－４．２４（ｍ，１ Ｈ），４．１３－４．１８（ｍ，１ Ｈ），３．９７－４．０４（ｍ，１ Ｈ），３．７８－３．８６（ｍ，１ Ｈ），３．６７－３．７３（ｍ，１ Ｈ），３．５６－３．６６（ｍ，１ Ｈ），３．３８－３．４６（ｍ，１ Ｈ），３．２９－３．３０（ｍ，３ Ｈ），２．０３－２．１４（ｍ，２ Ｈ），１．７７－１．８５（ｍ，２ Ｈ），１．５８－１．７２（ｍ，４ Ｈ）．
実施例６．（（Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（２－クロロ－４－（シクロペンチルアミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－１－ヒドロキシ－３－メトキシプロパン－２－イル）ホスホン酸（６）
工程Ａ．エチル２－（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（シクロペンチル）アミノ）－２－クロロピロロ［２，１－ｆ］ ［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メトキシ）－２－（ジエトキシホスホリル）－３－メトキシプロパノエート（６ａ）
オーブン乾燥フラスコに、１ｊ（１ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２４ｍＬ）を添加した。混合物を塩浴／氷浴中で－１５℃に冷却した。この溶液に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．７８ｍＬ、１．７８ｍｍｏｌ）を１５分かけて添加した。混合物を－１５℃で３０分間撹拌し、ＴＢＡＩ（２５３ｍｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＭＯＭＣｌ（０．３３ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をさらに１時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（２０～１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配溶出）によって精製することで、表題化合物（６ａ）（８２１ｍｇ、７７．４の％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ ｉｏｎ）＝７７５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｂ．ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－７－（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（（（２－（ジエトキシホスホリル）－１－ヒドロキシ－３－メトキシプロパン－２－イル）オキシ）メチル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）（シクロペンチル）カルバメート（６ｂ）
表題化合物を、実施例１の工程Ｍに記載される手順と同様の手順によって、６ａから調製した。
工程Ｃ．ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－７－（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（（（（Ｒ）－２－（ジエトキシホスホリル）－１－ヒドロキシ－３－メトキシプロパン－２－イル）オキシ）メチル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）（シクロペンチル）カルバメート（６ｃ－１）およびｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－７－（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（（（（Ｓ）－２－（ジエトキシホスホリル）－１－ヒドロキシ－３－メトキシプロパン－２－イル）オキシ）メチル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）（シクロペンチル）カルバメート（６ａ－２）
６ｃ－１と６ｃ－２の混合物を、実施例１の工程Ｌに記載される手順と同様の手順によって、６ｂから調製した。ジアステレオマーを、キラルカラム（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ、２１ｘ２５０ｍｍ、５μｍ、１０％のＩＰＡ／ヘキサン、定組成溶離、２１ｍＬ／分の流速）によって分離した。カラムから最初に溶出したジアステレオマーを６ｃ－２として任意に割り当て（７．０分の保持時間）、二番目に溶出した別の異性体を６ｃ－１として任意に割り当てた（１１．４分の保持時間）。６ｃ－１および６ｃ－２の構造と絶対配置は、６ｃ－１の単結晶Ｘ線構造に基づいて割り当てられた。
工程Ｃ．（（Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（２－クロロ－４－（シクロペンチルアミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－１－ヒドロキシ－３－メトキシプロパン－２－イル）ホスホン酸（６）
表題化合物を、実施例１の工程Ｎに記載される手順と同様の手順によって、６ｃ－１から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ ｉｏｎ）＝５３７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ｐｐｍ ６．８９－６．９４（ｍ，１ Ｈ），６．７３－６．７８（ｍ，１ Ｈ），５．２８－５．３２（ｍ，１ Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝７．０９ Ｈｚ，１ Ｈ），４．３６－４．４６（ｍ，１ Ｈ），４．２１－４．２６（ｍ，１ Ｈ），４．０８－４．１５（ｍ，１ Ｈ），３．８６－４．０５（ｍ，４ Ｈ），３．７６－３．８６（ｍ，２ Ｈ），３．３５－３．４０（ｍ，３ Ｈ），２．０４－２．１４（ｍ，２ Ｈ），１．７５－１．８７（ｍ，２ Ｈ），１．５６－１．７３（ｍ，４ Ｈ）．
注：工程Ｃでは、６ｃ－１で示される炭素（＊）の異性化が観察された。６の構造と絶対配置を、ＣＤ７３タンパク質を有する１５の共結晶Ｘ線構造に基づいて割り当てた。
実施例７．（（Ｓ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（２－クロロ－４－（シクロペンチルアミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－１－ヒドロキシ－３－メトキシプロパン－２－イル）ホスホン酸（７）
表題化合物を、実施例１の工程Ｎに記載される手順と同様の手順によって、６ｃ－２から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ ｉｏｎ）＝５３７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ｐｐｍ ６．９０－６．９６（ｍ，１ Ｈ），６．７１－６．７８（ｍ，１ Ｈ），５．２８－５．３２（ｍ，１ Ｈ），４．５１－４．６１（ｍ，１ Ｈ），４．３６－４．４６（ｍ，１ Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝４．９７ Ｈｚ，１ Ｈ），４．０５－４．１６（ｍ，２ Ｈ），３．８７－３．９７（ｍ，３ Ｈ），３．７５－３．８４（ｍ，２ Ｈ），３．３７－３．４０（ｍ，３ Ｈ），２．０４－２．１４（ｍ，２ Ｈ），１．７５－１．８７（ｍ，２ Ｈ），１．５６－１．７３（ｍ，４ Ｈ）．
実施例８．２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（２－クロロ－４－（シクロペンチルアミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－３－メトキシ－２－ホスホノプロパン酸（８）
工程Ａ．２－（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（シクロペンチル）アミノ）－２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］ ［１，３］ジオキソール－４－イル）メトキシ）－２－（ジエトキシホスホリル）－３－メトキシプロパン酸（８ａ）
６ａ（０．２７ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、ＴＨＦ（８．４ｍＬ）および水（４．２ｍＬ）を添加した。この溶液に、ＬｉＯＨ溶液（２Ｍの水溶液、０．６ｍＬ）を添加した。溶液を４０℃で一晩撹拌した後、それを０℃で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を洗浄し、乾燥させ、濃縮した。この粗製物をさらに精製することなく進めた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ ｉｏｎ）＝５４７．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｂ．２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（２－クロロ－４－（シクロペンチルアミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－３－メトキシ－２－ホスホノプロパン酸（８）
表題化合物を、実施例６の工程Ｎに記載される手順と同様の手順によって、８ａから調製した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ ｉｏｎ）＝５５１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ｐｐｍ ６．９１－６．９４（ｍ，１ Ｈ），６．７３－６．８３（ｍ，１ Ｈ），５．３０－５．３５（ｍ，１ Ｈ），４．５３－４．６２（ｍ，１ Ｈ），４．４３－４．５１（ｍ，１ Ｈ），４．２８－４．３４（ｍ，１ Ｈ），４．１４－４．２３（ｍ，２ Ｈ），４．０９－４．１４（ｍ，１ Ｈ），４．０１－４．０８（ｍ，１ Ｈ），３．８９－３．９４（ｍ，１ Ｈ），３．３５－３．４１（ｍ，３ Ｈ），２．０４－２．１５（ｍ，２ Ｈ），１．７５－１．８５（ｍ，２ Ｈ），１．５５－１．７２（ｍ，４ Ｈ）．
実施例９．（（Ｓ）－１－（（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（２－クロロ－４－（シクロペンチルアミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－３－メトキシプロパン－２－イル）ホスホン酸
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ ｉｏｎ）＝６１９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ｐｐｍ ６．８５－６．９２（ｍ，１ Ｈ），６．６８－６．７５（ｍ，１ Ｈ，）５．２６－５．５９（ｍ，１ Ｈ），４．９３－５．０２（ｍ，２ Ｈ），４．５１－４．６０（ｍ，１ Ｈ），４．３５－４．４５（ｍ，１ Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝５．１９ Ｈｚ，１ Ｈ），３．９４－４．１３（ｍ，５ Ｈ），３．７６－３．８５（ｍ，２ Ｈ），３．３３－３．３７（ｍ，３ Ｈ），２．０３－２．１５（ｍ，２ Ｈ），１．７６－１．８７（ｍ，２ Ｈ），１．５６－１．７３（ｍ，４ Ｈ）．
実施例１０．（（Ｒ）－１－（（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（２－クロロ－４―（シクロペンチルアミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－３－メトキシプロパン－２－イル）ホスホン酸
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ ｉｏｎ）＝６１９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ｐｐｍ ６．８６－６．９３（ｍ，１ Ｈ），６．６８－６．７５（ｍ，１ Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝５．９９ Ｈｚ，１ Ｈ），４．９３－５．０４（ｍ，２ Ｈ），４．５１－４．６０（ｍ，１ Ｈ），４．３６－４．４６（ｍ，１ Ｈ），４．２１－４．２５（ｍ，１ Ｈ），３．９２－４．１３（ｍ，５ Ｈ），３．７６－３．８４（ｍ，２ Ｈ），３．３３－３．３９（ｍ，３ Ｈ），２．０３－２．１６（ｍ，２ Ｈ），１．７７－１．８７（ｍ，２ Ｈ），１．５５－１．７４（ｍ，４ Ｈ）．
実施例１１．（２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（２－クロロ－４－（シクロペンチルアミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）ホスホン酸
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ ｉｏｎ）＝５２２．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ｐｐｍ ６．６４－６．７３（ｍ，２ Ｈ），５．１１－５．４５（ｍ，１ Ｈ），４．４４－４．４９（ｍ，１ Ｈ），４．２０－４．３９（ｍ，２ Ｈ），４．０８－４．１１（ｍ，１ Ｈ），３．６５－４．０１（ｍ，６ Ｈ），１．８２－２．０８（ｍ，２ Ｈ），１．３９－１．７５（ｍ，６ Ｈ）．
実施例１３．（１－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（２－クロロ－４－（シクロペンチルアミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－２－ヒドロキシエチル）ホスホン酸
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ ｉｏｎ）＝４９３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ｐｐｍ ６．９２（ｄｄ，Ｊ＝４．５３，２．０５ Ｈｚ，１ Ｈ），６．７１－６．７７（ｍ，１ Ｈ），５．２６－５．６５（ｍ，１ Ｈ），４．５０－４．６４（ｍ，１ Ｈ），４．３１－４．４８（ｍ，１ Ｈ），４．１７－４．２９（ｍ，２ Ｈ），３．９８－４．１１（ｍ，１ Ｈ），３．６９－３．９６（ｍ，４ Ｈ），２．０２－２．１６（ｍ，２ Ｈ），１．５７－１．８５（ｍ，６ Ｈ）．
実施例１４．（２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－クロロ－４－（シクロペンチルアミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）ホスホン酸
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ ｉｏｎ）＝５０６．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ｐｐｍ ６．９０－６．９３（ｍ，１ Ｈ），６．７３－６．７８（ｍ，１ Ｈ），５．２７－５．６４（ｍ，１ Ｈ），４．５１－４．６０（ｍ，１ Ｈ），４．３４－４．４７（ｍ，１ Ｈ），４．１８－４．２７（ｍ，１ Ｈ），４．０６－４．１４（ｍ，１ Ｈ），３．６２－４．０４（ｍ，５ Ｈ），３．３５－３．４１（ｍ，３ Ｈ），２．０２－２．１５（ｍ，２ Ｈ），１．７５－１．８５（ｍ，２ Ｈ），１．５６－１．７３（ｍ，４ Ｈ）．
実施例１５．（（Ｓ）－１－（（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（２－クロロ－４－（シクロペンチルアミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）ホスホン酸
工程Ａ．２－クロロ－Ｎ－シクロペンチルピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（１５ａ）
２，４－ジクロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン（２４．３ｇ、１２９ｍｍｏｌ）をエタノール（５１７ｍＬ）に溶解した。０℃の溶液に、トリエチルアミン（２１．６ｍＬ、１５５ｍｍｏｌ）を添加し、その後、シクロペンチルアミン（１４．１ｍＬ、１４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で５分間撹拌し、その後、最大室温に温め、さらに１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。溶液のｐＨを、１０％のクエン酸を使用して４～５に調節した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機物を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液をセライトのパッドに通して濾過し、濃縮することで、黄色固形物として粗製物（１５ａ）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ ｉｏｎ）＝２３７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｂ．ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）（シクロペンチル）カルバメート（１５ｂ）
１５ａ（３０．６ｇ、１２９ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（３２３ｍＬ）に溶解した。その溶液に、４－ジメチルアミノピリジン（１．５ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５４ｍＬ、３８．７ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（５９．４ｍＬ、２５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩加熱還流した後、それを４５℃で濃縮して、ほとんどのＴＨＦを除去した。イミダゾール（１．７５ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）を残りのＴＨＦ溶液に添加し、結果として生じる混合物を室温で２０分間撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を洗浄し（１％のＨＣｌ（ａｑ）、水、およびブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（０～１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配溶出）によって精製することで、表題化合物（１５ｂ）（４０．５ｇ、９３％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ ｉｏｎ）＝２８１．１ ［Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ］＋．
工程Ｃ．ｔｅｒｔ－ブチル（７－ブロモ－２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）（シクロペンチル）カルバメート（１５ｃ）
－２０℃の無水ＭｅＣＮ（２５０ｍＬ）中の溶液１５ｂ（２５．３ｇ、７５．１ｍｍｏｌ）に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１２ｇ、６７．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温に温め、４０分間撹拌した。ＤＭＦ（３ｍＬ）を添加し、反応物を５分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３で希釈した。有機物を洗浄し（ＮａＨＣＯ３（ａｑ）およびブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（０～１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配溶出）によって精製することで、黄色固形物として表題化合物（１５ｃ）（２８．１ｇ、９０％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ ｉｏｎ）＝３６１．０ ［Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ］＋．
工程Ｄ．ｔｅｒｔ－ブチル（７－（（３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－ヒドロキシ－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）（シクロペンチル）カルバメート（１５ｄ）
表題化合物を、実施例１の工程Ｅに記載される手順と同様の手順によって、１５ｃおよび（３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２，２－ジメチルジヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４（３ａＨ）－オンから調製した。
工程Ｅ．ｔｅｒｔ－ブチル（７－（（３ａＳ、４Ｒ、６Ｒ、６ａＲ）－６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）（シクロペンチル）カルバメート（１５ｅ）
１５ｄ（１．０９ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）で充填された１００ｍＬのフラスコに、２，２，２－トリフルオロエタノール（８．５ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。１５ｄを２，２，２－トリフルオロエタノールに完全に溶解するには、超音波処理を必要とした。溶液に、－２０℃で、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３３９ｍｇ、５．１３ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ジクロロ酢酸（０．４３ｍＬ、５．１３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を－２０℃で１時間撹拌し、それをＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。その溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機物を洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（０～２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配溶出）によって精製することで、表題化合物（１５ｅ）（６００ｇ、５６％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ ｉｏｎ）＝６２３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｆ．エチル２－（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（シクロペンチル）アミノ）－２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メトキシ）－２－（ジエトキシホスホリル）アセテート（１５ｆ）
表題化合物を、実施例１の工程ＩおよびＪに記載される手順と同様の手順によって、１５ｅから調製した。
工程Ｇ．エチル２－（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（シクロペンチル）アミノ）－２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メトキシ）－２－（ジエトキシホスホリル）－３－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）プロパノエート（１５ｇ）
－２０℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１５ｆ（１．１３ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ、２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を－２０℃で２５分間撹拌した。この時に、ＴＢＡＩ（２８５ｍｇ、０．７７２ｍｍｏｌ）を一度に添加し、その後、ＳＥＭＣｌ（０．６１ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を４０分間撹拌した後、それを飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。結果として生じる薄茶色の油を、フラッシュクロマトグラフィー（０～４５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配溶出）によって精製することで、ジアステレオマーの混合物（１．１ｇ、１．２８ｍｍｏｌ、８３％）として表題化合物（１５ｇ）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ ｉｏｎ）＝８３３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｈ．エチル（Ｒ）－２－（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（シクロペンチル）アミノ）－２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メトキシ）－２－（ジエトキシホスホリル）－３－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）プロパノエート（１５ｈ－１）およびエチル（Ｓ）－２－（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（シクロペンチル）アミノ）－２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メトキシ）－２－（ジエトキシホスホリル）－３－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）プロパノエート（１５ｈ－２）
移動相（均一濃度の）として５％のＩＰＡ／ヘキサンを用いるＡＤＨカラムによって、ジアステレオマーを分離した。カラムから最初に溶出したジアステレオマーを１５ｈ－２として任意に割り当て（２．７分の保持時間）、二番目に溶出した別の異性体を１５ｈ－１として任意に割り当てた（６．８分の保持時間）。
工程Ｉ．ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－７－（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（（（（Ｒ）－２－（ジエトキシホスホリル）－１－ヒドロキシ－３－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）（シクロペンチル）カルバメート（１５ｉ）
１５ｈ－２（５２５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、エタノール（１０ｍＬ）を添加した。溶液を０℃に冷却し、カルシウムジクロリド（２１０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を添加し、その後、水素化ホウ素ナトリウム（６９ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を１度に添加した。反応混合物を室温に温め、２時間撹拌した後、それを飽和ＮＨ４Ｃｌで０℃でクエンチした。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。結果として生じる残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５０～１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配溶出）によって精製することで、表題化合物（１５ｉ）（４４５ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ、８９％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ ｉｏｎ）＝７９１．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｊ．ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－７－（（３ａＳ、４Ｒ、６Ｒ、６ａＲ）－６－（（（（Ｒ）－２－（ジエトキシホスホリル）－１－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）－３－（（２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）（シクロペンチル）カルバメート（１５ｊ）
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の１５ｉ（４４５ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）および１ｃ－１（３１８ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。ＮａＨ（６０％の鉱油、３３ｍｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）を溶液に一度に添加した。溶液を０℃で３０分間撹拌した後、それを飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。溶液をＥｔＯＡｃで３回抽出し、組み合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０～１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配溶出）によって精製することで、表題化合物（１５ｊ）（４１１ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ、７３％）を得た。
工程Ｋ．ジエチル（（Ｓ）－１－（（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）－２－（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（２－クロロ－４－（シクロペンチルアミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メトキシ）－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）ホスホネート（１５ｋ）
０℃で撹拌したＤＣＭ（１８ｍｌ）中の１５ｊ（４１１ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＦ３Ｅｔ２Ｏを滴下した。反応混合物を室温に温め、その後、ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＤＣＭとＨ２Ｏに分けた。水層をＤＣＭで再び抽出し、組み合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。結果として生じる残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０～２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、勾配溶出）によって精製することで、泡状の白色固形物として表題化合物（１５ｋ）（２７９ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ、９９．９％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ ｉｏｎ）＝７０１．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｌ．（（Ｓ）－１－（（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（２－クロロ－４－（シクロペンチルアミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）ホスホン酸（１５）
ＭｅＣＮ（１３ｍＬ）中の１５ｋ（２７９ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．５２ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ブロモ（トリメチル）シラン（０．１３ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で８時間撹拌した後、それを濃縮し、Ｈ２Ｏ（６ｍＬ）およびＴＦＡ（６ｍＬ）に再懸濁した。この混合物を一晩撹拌し、その後、溶媒を真空中で除去した。結果として生じる残渣を分取ＨＰＬＣ（２０～３５％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％のＴＦＡ）によって精製することで、ＴＦＡ塩として表題化合物（１５）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ ｉｏｎ）＝６０５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ｐｐｍ ６．８６－６．９３（ｍ，１ Ｈ），６．６６－６．７６（ｍ，１ Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝５．８５ Ｈｚ，１ Ｈ），４．９５－５．０５（ｍ，２ Ｈ），４．５０－４．６１（ｍ，１ Ｈ），４．４０－４．４６（ｍ，１ Ｈ），４．２２－４．２７（ｍ，１ Ｈ），４．０７－４．１３（ｍ，２ Ｈ），３．８５－４．０６（ｍ，５ Ｈ），２．０４－２．１５（ｍ，２ Ｈ），１．７５－１．８７（ｍ，２ Ｈ），１．５６－１．７３（ｍ，４ Ｈ）。１５の構造と絶対配置を、ＣＤ７３タンパク質を有する１５の共結晶Ｘ線構造に基づいて割り当てた。
実施例１６．（（Ｒ）－１－（（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（２－クロロ－４－（シクロペンチルアミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）ホスホン酸
表題化合物を、実施例１５の工程Ｉ～Ｌに記載される手順と同様の手順によって、１５ｈ－１から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ ｉｏｎ）＝６０５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ｐｐｍ ６．８７－６．９３（ｍ，１ Ｈ），６．６８－６．７５（ｍ，１ Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝５．８５ Ｈｚ，１ Ｈ），４．９５－５．０４（ｍ，２ Ｈ），４．５２－４．６０（ｍ，１ Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝５．６３ Ｈｚ，１ Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝５．１９ Ｈｚ，１ Ｈ），３．９６－４．１４（ｍ，６ Ｈ），３．８４－３．９５（ｍ，１ Ｈ），２．０２－２．１６（ｍ，２ Ｈ），１．７７－１．８７（ｍ，２ Ｈ），１．５７－１．７３（ｍ，４ Ｈ）．
実施例１７．（２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（５－クロロ－７－（シクロペンチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）ホスホン酸
表題化合物を、実施例１の工程Ａ～Ｎに記載される手順と同様の手順によって調製した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ ｉｏｎ）＝５２３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ８．２１（ｓ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），５．１９－５．０３（ｍ，１Ｈ），４．５１－３．８０（ｍ，１０Ｈ），２．２４－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．６２（ｍ，６Ｈ）．
実施例１８．（２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（５－クロロ－７－（シクロペンチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）ホスホン酸
表題化合物を、実施例１の工程Ａ～Ｎに記載される手順と同様の手順によって調製した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ ｉｏｎ）＝５２３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ７．９８（ｓ，１Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），４．４７－４．３１（ｍ，１Ｈ），４．２７－３．７６（ｍ，１０Ｈ），２．２５－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．６３（ｍ，６Ｈ）．
実施例１～４、６～１１、および１３～１８について記載されるように、実施例１９～４４を合成した。ＬＣ－ＭＳデータを下記の表に示す：
実施例４５．（Ｒ）－３－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（２－クロロ－４－（シクロペンチルアミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－４－メトキシ－３－ホスホノブタン酸
工程Ａ．エチル２－（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（シクロペンチル）アミノ）－２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メトキシ）－２－（ジエトキシホスホリル）ペント－４－エノエート（４５ａ）
乾燥フラスコに１ｊ（１．３ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を充填し、Ａｒ下でＴＨＦ（３０ｍＬ）を添加した。溶液を－１５℃に冷却し、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、２．４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を滴下し、その後、ヨウ化アリル（０．５ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を－１５℃で１時間撹拌した後、それを飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。ＥｔＯＡｃを添加した後、室温に温めながら溶液を撹拌した。その後、水を溶液に添加し、有機物をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機層を組み合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することで、粗製油を得た。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（０～６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配溶出）によって精製することで、粘性の透明な油として表題化合物（４５ａ）（１．２ｇ、８６％の収率）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ ｉｏｎ）＝７７１．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程Ｂ．（Ｒ）－３－（（（３ａＲ、４Ｒ、６Ｒ、６ａＳ）－６－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（シクロペンチル）アミノ）－２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メトキシ）－３－（ジエトキシホスホリル）－４－メトキシブタン酸（４５ｂ）
バイアルを４５ａ（７３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＲｕＣｌ３（２．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）で充填した。Ｈ２Ｏ／ＣＨＣｌ３／ＭｅＣＮ（１．５：１：１、２．８ｍＬ）の溶媒混合液を、ＮａＩＯ４（９６．６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と共にバイアルに添加した。バイアルを密封し、室温で４．５時間撹拌した。追加のＮａＩＯ４（２３ｍｇ）をバイアルに添加した。混合物を一晩撹拌した後、２７ｍｇのＮａＩＯ４を添加し、反応混合物をさらに２時間撹拌し続けた。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、１０％のＮａＨＳＯ３水溶液（０．５ｍＬ）を添加してから、濾液をＥｔＯＡＣで抽出した（３ｘ）。有機物を組み合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することで、粗製油を得た。粗製物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のギ酸を有する４７～６２％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、勾配溶出）によって精製することで、油として表題化合物（４５ｂ）（１３ｍｇ、１７％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ ｉｏｎ）＝７６１．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程Ｃ．（Ｒ）－３－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（２－クロロ－４－（シクロペンチルアミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－４－メトキシ－３－ホスホノブタン酸（４５）
表題化合物を、実施例１の工程Ｎに記載される手順と同様の手順によって、４５ｂから調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ ｉｏｎ）＝５６５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ｐｐｍ ６．８２（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６８ Ｈｚ），６．６６（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝４．６８ Ｈｚ），５．１９（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２９ Ｈｚ），４．４９－４．４２（１ Ｈ，ｍ），４．３３－４．２８（１ Ｈ，ｍ），４．１８－４．１５（１ Ｈ，ｍ），４．０１－３．９８（１ Ｈ，ｍ），３．９５－３．７３（４ Ｈ，ｍ），３．２６（３ Ｈ，ｓ），２．８８－２．７４（２ Ｈ，ｍ），２．０９－１．９６（２ Ｈ，ｍ），１．７５－１．４７（６ Ｈ，ｍ）．
実施例１～４、６～１１、１３～１８、および４５について記載されるように、実施例４６～５７を合成した。ＬＣ－ＭＳデータを下記の表に示す：
実施例Ａ：生物学的評価。
アッセイ反応条件
・アッセイ量：７０μＬ
・反応量：５０μＬ
・ＣＤ７３：０．３２０８ｎＭ
・ＡＭＰ：１５μＭ
・アッセイ緩衝液：２ ５ｍＭのＴｒｉｓ－ＨＣＬ、ｐＨ７．４、０．０１％ Ｂｒｉｊ－３５、０．０１％のＢＳＡ、５ｍＭのＭｇＣｌ２
アッセイ手順：
このアッセイでは、透明な３８４ウェルプレートを使用した。
アッセイ緩衝液中で試験化合物の用量漸増（１００μＭから開始し、二連で１０点の１／２対数滴定）を行った。各ウェルの総量は２５μｌであり、ＣＤ７３を各ウェルに添加して３２０ｐＭの最終濃度にした。その後、溶液をＲＴで１５分間インキュベートした。２５μｌのＡＭＰを各ウェルに添加して１５μＭの最終濃度にし、その後、室温で１０分間インキュベートした。その後、１０μｌのマラカイトグリーン試薬Ａを添加し、室温で１０分間インキュベートした。その後、１０μｌのマラカイトグリーン試薬Ｂを添加し、室温で４５分間インキュベートした。励起フィルタを使用して、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダで各サンプルの吸光度を読み取った：Ｃｙ５ ６２０ｎＭ。
ＣＤ７３活性を阻害する本明細書で開示される化合物の能力を定量化し、それぞれのＩＣ５０値を決定した。表２は、本明細書で開示される化合物の生化学的なＩＣ５０値を提供する。
実施例Ｂ：細胞のＣＤ７３アッセイ
タンデム質量分析（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）を備えた液体クロマトグラフィーを使用して、ＡＭＰから産生されたアデノシンを直接測定することによって、細胞結合ＣＤ７３の活性を評価した。それらの表面上で内因性ＣＤ７３を発現するヒトＮＳＣＬＣ Ｈ１５６８細胞をＡＴＣＣ（ＣＲＬ－５８７６）から得て、増殖培地（ＲＰＭＩ、１０％のＦＢＳ、１ｍＭのＬ－グルタミン、１００ｍＬのペニシリン－ストレプトマイシン）で培養した。細胞を１０，０００の細胞／ウェルで９６ウェルの組織培養プレート上に接種し、２０～２４時間付着させた。５００Ｘの連続化合物希釈液を１２点の３倍滴定でＤＭＳＯを調製し、その後、１０％のヒト血漿（ＢｉｏＩＶＴ、ｃａｔ＃ＨＭＰＬＥＤＴＡ５）を補充したＲＰＭＩへと１：５０に希釈し、１０Ｘ化合物希釈液を生成した。増殖培地を細胞から取り出し、８０ｍＬのＲＰＭＩ／１０％ヒト血漿と取り替えた。その後、１０ｍＬの１０Ｘ化合物希釈液を細胞に添加し、３７℃、５％のＣＯ２で１５分間インキュベートした。その後、１０ｍＬの１００ｍＭのＡＭＰ／５０ｍＭのＥＨＮＡ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａ１７５２およびＥ１１４）を、最終濃度の１０ｍＭのＡＭＰ／５ｍＭのＥＨＮＡに添加した。３７℃、５％のＣＯ２で１時間インキュベートした後に、８０ｍＬの上清を細胞から取り出し、０．１％のギ酸を含むメタノール：アセトニトリル（１：１、ｖ／ｖ）と、内部標準としての１５０ｎｇ／ｍＬのアデノシン－１５ＮおよびＡＭＰ－１３Ｃで構成される２４０ｍＬの有機溶媒をあらかじめ充填されたディープウェルポリプロピレン９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ ＃３９６１）に移した。各ウェル中の標識されていないアデノシンおよびＡＭＰの量を、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－３０ＡＤ ＵＰＬＣ系を用いて、ＡＢ Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ ４０００ ＱＴｒａｐで測定した。アデノシンとＡＭＰの検出限界は、それぞれ１０～１０，０００ｎＭと２０～１０，０００ｎＭであった。４つのパラメータの非線形回帰曲線フィットを使用して、上清中のアデノシンの量に基づいてＩＣ５０値を決定した。ＤＭＳＯ処理した細胞は、これらの条件下で３０００～４０００ｎＭのアデノシンを産生し、同じ日のアッセイでの変動はごくわずかであった。細胞（１００ｎＭ未満）の非存在下でＡＭＰから生成された少量のアデノシンを、１００％の阻害対照として使用した。
抗ＣＤ７３抗体の阻害活性を測定するために、Ｈ１５６８細胞を、３７℃、５％のＣＯ２で２時間、抗体とプレインキュベートしてから、ＡＭＰ／ＥＨＮＡを添加し、したがって、抗体の用機序の１つとして説明されているＣＤ７３の内在化を可能にした。表３は、本明細書で開示される化合物の細胞ＥＣ５０値を提供する。
マウスＣＤ７３に対する化合物の活性を決定するために、それらの表面（ＡＴＣＣ、ＣＲＬ－２７５５）上で内因性ＣＤ７３を発現するマウスＥＭＴ６乳癌細胞を使用した。２ｍＭのＬ－グルタミンおよび１５％のＦＢＳを含むＷａｙｍｏｕｔｈのＭＢ７５２／１培地中で、細胞を増殖させた。それらを５，０００の細胞／ウェルで９６ウェルの組織培養プレート上に播種し、２０～２４時間付着させた。その後、増殖培地をＰＢＳ／３％ ＢＳＡに交換し、上に記載されるようにアッセイおよびアデノシン測定を実施した。ＤＭＳＯ処理した細胞は、これらの条件下で１０００～１５００ｎＭのアデノシンを産生し、同じ日のアッセイでの変動はごくわずかであった。表４は、本明細書に開示される化合物のＥＭＴ６ ＥＣ５０値を提供する。
初代ヒト末梢血ＣＤ８＋Ｔ細胞を、ＳｔｅｍＣｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（ｃａｔ＃７００２７）から得た。細胞を解凍し、１０６細胞／ｍｌの密度で、完全な増殖培地（１ｍＭのＬ－グルタミン、５０ＩＵ／ｍｌのＩＬ－２、および２５ｍｌ／ｍｌのヒトＣＤ３／ＣＤ２８／ＣＤ２ Ｔ細胞アクチベーター（ＳｔｅｍＣｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ｃａｔ ＃１０９７０）を補充したＳｔｅｍｌｉｎｅ Ｔ細胞増殖培地（Ｓｉｇｍａ、Ｓ１６９４））中で２４時間培養した。その後、細胞を穏やかにペレット化し、Ｔ細胞アクチベーターを含まないＳｔｅｍｌｉｎｅ Ｔ細胞増殖培地に再懸濁した。細胞を、８０，０００の生存細胞／９０ｍｌ／ウェルでＵ底の９６ウェルプレート上に接種した。Ｓｔｅｍｌｉｎｅ Ｔ細胞増殖培地中で化合物希釈を行った。上に記載されるように、アッセイおよびアデノシン測定を実施した。ＤＭＳＯ処理した細胞は、これらの条件下で４０００～４５００ｎＭのアデノシンを産生し、同じ日のアッセイでの変動はごくわずかであった。
本開示は、その詳細な説明と併せて説明されてきたが、前述の説明は、添付の特許請求の範囲によって定義される本開示の範囲を説明することを意図しており、限定するものではないことを理解されたい。他の態様、利点、および修変更は以下の請求項の範囲内である。

Claims (19)

  1. 式（Ｉ）の化合物
    または、その薬学的に許容可能な塩であって、
    式中、
    Ｘは－Ｏ－、－ＣＨ２－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）２－、または－ＮＲ’－であり、
    Ｒ１は－Ｌ１－Ｒ１０であり、
    Ｌ１は、任意選択で置換された分岐鎖または直鎖のＣ １－４ アルキレン鎖であり、ここで、Ｌ１の１個または２個の炭素原子は任意選択で、および、独立して、－ＮＲ’－、－Ｓ－、－Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’－、または－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）－によって置き換えられ、
    Ｒ１０はＲ’であり、
    Ｒ’はそれぞれ独立して、－Ｈであるか、あるいは、Ｃ １－３ アルキル、および窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する３～８員の飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式の環であり、
    Ｒ２は－Ｌ２－Ｒ２０であり、
    Ｌ２は、任意選択で置換された分岐鎖または直鎖のＣ１－４ アルキレン鎖であり、ここで、Ｌ２の１個の炭素原子は任意選択で、－ＮＲ’’－、－Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’－、または－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）－によって置き換えられ、
    Ｒ２０ はＲ’’であり、
    Ｒ’’はそれぞれ独立して、－Ｈ、任意選択で置換されたＣ１－６アルキル、あるいは任意選択で置換された５員のヘテロアリールであり、
    Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、－Ｈ、Ｃ１－３アルキル、あるいは窒素、酸素、および硫黄から独立して選択された０～４個のヘテロ原子を有する、３～８員の飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式の環であり、
    ＲＡは、
    であり、
    ｎは１、２、または３であり、
    Ｒ５はそれぞれ独立して、－Ｌ３－Ｒ３０であり、
    Ｌ３はそれぞれ独立して、結合、あるいは任意選択で置換された分岐鎖または直鎖のＣ１－６アルキレン鎖であり、ここで、Ｌ３の最大２個の炭素原子は任意選択で、および、独立して、－ＮＲ’’’－、－Ｓ－、－Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’’－、－ＮＲ’’’Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲ’’’Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’’’－、－ＮＲ’’’Ｓ（Ｏ）２－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’’ＮＲ’’’－、－ＮＲ’’’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’’－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’’’－、－ＮＲ’’’ＮＲ’’’－、－ＮＲ’’’Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’’’－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－によって置き換えられ、
    Ｒ３０はそれぞれ独立して、Ｒ’’’、ハロ、－ＣＮ、または－ＣＦ３であり、
    Ｒ’’’はそれぞれ独立して、－Ｈであるか、あるいは、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する３～８員の飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式の環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０～５個のヘテロ原子を有する８～１２員の飽和、部分不飽和、または完全不飽和の二環式の環系から選択される任意選択で置換された基であり、
    あるいは、Ｒ’’’の２つの出現は、それらが結合している原子と一体となって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された３～１２員の飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式または二環式の環を形成し、ならびに、
    Ｒ６は－Ｈ、－ＣＮ、ハロ、またはＣ１－６アルキルである、
    化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  2. Ｘは－Ｏ－である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  3. Ｒ１は－Ｌ１－Ｒ１０であり、
    Ｌ１は任意選択で置換された分岐鎖または直鎖のＣ１－４アルキレン鎖であり、Ｌ１の最大１個の炭素原子は、－ＮＲ’－、－Ｓ－、－Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’－、または－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）－によって置き換えられ、
    Ｒ１０はＲ’であり、ならびに、
    Ｒ’はそれぞれ独立して、－Ｈであるか、あるいは、Ｃ１－３アルキル、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択された０～４個のヘテロ原子を有する３～８員の飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式の環から選択される任意選択で置換された基である、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  4. Ｒ１は－Ｌ１－Ｒ１０であり、
    Ｌ１は任意選択で置換された分岐鎖または直鎖のＣ１－４アルキレン鎖であり、Ｌ１の１つの炭素原子は任意選択で、および、独立して、－Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、または－Ｃ（Ｏ）－によって置き換えられ、ならびに、
    Ｒ１０は独立して、－Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、または
    から選択される任意選択で置換された基である、請求項１～３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  5. Ｒ１は－Ｌ１－Ｒ１０であり、
    Ｌ１は任意選択で置換された分岐鎖または直鎖のＣ１－３アルキレン鎖であり、Ｌ１の１つの炭素原子は任意選択で、および、独立して、－Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、または－Ｃ（Ｏ）－によって置き換えられ、および、
    Ｒ１０は－Ｈまたは、
    である、請求項１～４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  6. Ｒ１は、－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＯＨ、－ＣＨ２－ＣＨ３、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
    である、請求項１～５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  7. Ｒ２は－Ｌ２－Ｒ２０であり、
    Ｌ２は任意選択で置換された分岐鎖または直鎖のＣ１－４アルキレン鎖であり、Ｌ２の１つの炭素原子は任意選択で、－Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、または－Ｃ（Ｏ）－によって置き換えられ、ならびに、
    Ｒ２０は、－Ｈ、または任意選択で置換されたＣ１－３アルキルである、請求項１～６のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  8. Ｒ３およびＲ４の各々は独立して、－Ｈ、またはＣ１－３アルキルである、請求項１～７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  9. Ｒ３およびＲ４の各々は－Ｈである、請求項１～８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  10. ｎは１または２であり、
    Ｒ５はそれぞれ独立して、－Ｌ３－Ｒ３０であり、
    Ｌ３はそれぞれ独立して、結合、あるいは任意選択で置換された分岐鎖または直鎖のＣ１－６アルキレン鎖であり、ここで、Ｌ３の最大２個の炭素原子は任意選択で、および、独立して、－ＮＲ’’’－、－Ｓ－、－Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’’－、－ＮＲ’’’Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－によって置き換えられ、
    Ｒ３０はそれぞれ、Ｒ’’’またはハロであり、ならびに、
    Ｒ’’’はそれぞれ独立して、－Ｈであるか、あるいは、Ｃ１－６アルキル、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択された０～４個のヘテロ原子を有する３～８員の飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式の環から選択される、任意選択で置換された基である、請求項１～９のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  11. ｎは２であり、
    Ｒ５の１つの出現は－Ｃｌ、－Ｂｒ、または－Ｆであり、
    Ｒ５の第２の出現は－Ｌ３－Ｒ３０であり、
    Ｌ３は独立して、結合、あるいは任意選択で置換された分岐鎖または直鎖のＣ１－３アルキレン鎖であり、ここでＬ３の１つの炭素原子は任意選択で、および、独立して、－ＮＲ’’’－によって置き換えられ、
    Ｒ３０はＲ’’’であり、
    Ｒ’’’はそれぞれ独立して、－Ｈであるか、あるいは、Ｃ１－３アルキル、および４～６員の飽和、部分不飽和、または完全不飽和の炭素環から選択される任意選択で置換された基である、請求項１～９のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  12. ＲＡは
    であり、
    Ｚはハロであり、
    Ｒ５は－Ｌ３－Ｒ３０であり、
    Ｌ３は独立して、結合、あるいは任意選択で置換された分岐鎖または直鎖のＣ１－４アルキレン鎖であり、ここで、Ｌ３の１つの炭素原子は任意選択で、および、独立して、－ＮＲ’’’－、－Ｓ－、または－Ｏ－によって置き換えられ、
    Ｒ３０はＲ’’’であり、
    Ｒ’’’はそれぞれ独立して、－Ｈであるか、あるいは、Ｃ１－３アルキル、４～６員の飽和、部分不飽和、または完全不飽和の炭素環、および８～１２員の飽和、部分不飽和、または完全不飽和の二環式の炭素環から選択される任意選択で置換された基である、請求項１～１１のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  13. ＲＡは
    であり、
    Ｒ５ａは－Ｈ、－ＣＨ３、
    であり、および、
    環Ｂは
    である、請求項１～１２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  14. ＲＡは
    である、請求項１～１３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  15. 式（Ｉａ－７）の化合物
    またはその薬学的に許容可能な塩であって、
    式中、
    Ｒ５ａは－Ｈ、－ＣＨ３、
    であり、
    環Ｂは
    である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  16. 以下
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  17. 請求項１～１６のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および、薬学的に許容可能なビヒクル、担体、またはアジュバントを含む、医薬組成物。
  18. 対象の癌を処置するための薬剤の製造における、請求項１～１６のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
  19. 癌は、肺癌、黒色腫、乳癌、卵巣癌、大腸癌、胃癌、胆嚢癌、前立腺癌、腎癌、またはリンパ腫である、請求項１８に記載の使用。
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11129841B2 (en) 2017-05-10 2021-09-28 Oric Pharmaceuticals, Inc. CD73 inhibitors
WO2019090111A1 (en) 2017-11-03 2019-05-09 Oric Pharmaceuticals, Inc. Cd73 inhibitors
WO2019213174A1 (en) 2018-04-30 2019-11-07 Oric Pharmaceuticals, Inc. Cd73 inhibitors
JP7557522B2 (ja) 2019-07-16 2024-09-27 オリック ファーマシューティカルズ，インク． Ｃｄ７３阻害剤
EP4051688B1 (en) 2019-10-30 2025-04-23 Oric Pharmaceuticals, Inc. Cd73 inhibitors
JP2025512935A (ja) 2022-04-08 2025-04-22 シャイ・セラピューティクス・エルエルシー がん、炎症性疾患、ｒａｓ病、及び線維性疾患の処置のためのｒａｓスーパーファミリータンパク質と相互作用する化合物
AU2023252914A1 (en) 2022-04-13 2024-10-17 Arcus Biosciences, Inc. Combination therapy for treating trop-2 expressing cancers
WO2025096605A1 (en) * 2023-10-31 2025-05-08 Oric Pharmaceuticals, Inc. Cd73 inhibitor and anti-cd38 agent combination therapy
WO2025137640A1 (en) 2023-12-22 2025-06-26 Gilead Sciences, Inc. Azaspiro wrn inhibitors
CN118359622B (zh) * 2024-04-16 2025-08-26 上海陶术生物科技股份有限公司 加利司伟中间体的制备方法
WO2025233264A1 (en) 2024-05-07 2025-11-13 Innate Pharma Use of cd73 blocking agents in combination with anti-cd20 x cd3 t cell engagers
CN119552122B (zh) * 2025-01-27 2025-05-09 北京悦康科创医药科技股份有限公司 5'-磷酸酯修饰核苷及其制备方法与应用

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2017513955A (ja) 2014-04-25 2017-06-01 ビテ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＶｉｔａｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． 癌治療用のｃｄ７３阻害剤としてのプリン誘導体
WO2018067424A1 (en) 2016-10-03 2018-04-12 Arcus Biosciences, Inc. Inhibitors of adenosine 5'-nucleotidase
WO2018183635A1 (en) 2017-03-31 2018-10-04 Peloton Therapeutics, Inc. Cd73 inhibitors and uses thereof
WO2018208727A1 (en) 2017-05-08 2018-11-15 Eternity Bioscience Inc. Nucleoside and nucleotide analogues as cd73 inhibitors and therapeutic uses thereof
WO2019090111A1 (en) 2017-11-03 2019-05-09 Oric Pharmaceuticals, Inc. Cd73 inhibitors
WO2019129059A1 (zh) 2017-12-29 2019-07-04 上海和誉生物医药科技有限公司 一种具有cd73抑制活性的膦酸衍生物、其制备方法和应用

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0477454A1 (en) 1990-09-28 1992-04-01 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel phosphonate derivatives of certain nucleosides
WO2002048165A2 (en) 2000-12-15 2002-06-20 Pharmasset Ltd. Antiviral agents for treatment of flaviviridae infections
US20040229839A1 (en) 2003-05-14 2004-11-18 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Substituted nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of RNA viral polymerases
WO2005020885A2 (en) 2003-05-21 2005-03-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the treatment of severe acute respiratory syndrome (sars)
US20090029949A1 (en) 2006-05-25 2009-01-29 Parrill-Baker Abby L GPCR Ligands Identified by Computational Modeling
DE102007001370A1 (de) 2007-01-09 2008-07-10 Curevac Gmbh RNA-kodierte Antikörper
WO2009127230A1 (en) 2008-04-16 2009-10-22 Curevac Gmbh MODIFIED (m)RNA FOR SUPPRESSING OR AVOIDING AN IMMUNOSTIMULATORY RESPONSE AND IMMUNOSUPPRESSIVE COMPOSITION
US20090274686A1 (en) 2008-05-02 2009-11-05 Yat Sun Or Nucleoside phosphonate derivatives
CN104530166B (zh) 2014-12-04 2016-08-24 陕西汉江药业集团股份有限公司 选择性还原4,6-共轭双烯-3-酮甾体化合物的方法
SMT201900596T1 (it) 2014-12-12 2019-11-13 Bluebird Bio Inc Recettori chimerici di antigene per bcma
WO2017098421A1 (en) 2015-12-08 2017-06-15 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Benzothiadiazine compounds
CA3151595A1 (en) 2016-01-08 2017-07-13 Arcus Biosciences, Inc. Modulators of 5'-nucleotidase, ecto and the use thereof
US10472364B2 (en) 2016-09-09 2019-11-12 Calithera Biosciences, Inc. Ectonucleotidase inhibitors and methods of use thereof
CN110022881B (zh) 2016-11-18 2023-05-02 艾库斯生物科学有限公司 Cd73介导的免疫抑制的抑制剂
EP3558998A4 (en) 2016-12-22 2020-06-10 Calithera Biosciences, Inc. ECTONUCLEOTIDASE INHIBITORS AND METHODS OF USE
US11129841B2 (en) 2017-05-10 2021-09-28 Oric Pharmaceuticals, Inc. CD73 inhibitors
WO2019213174A1 (en) 2018-04-30 2019-11-07 Oric Pharmaceuticals, Inc. Cd73 inhibitors
TW202017569A (zh) * 2018-05-31 2020-05-16 美商佩樂敦治療公司 用於抑制cd73之組合物及方法
JP7538047B2 (ja) 2018-06-21 2024-08-21 アンテンジーン セラピューティクス リミテッド エクトヌクレオチダーゼ阻害剤及びその使用方法
ES3053198T3 (en) 2018-08-27 2026-01-20 Arcus Biosciences Inc Cd73 inhibitors
EP3986894A4 (en) 2019-06-20 2023-08-09 Antengene Therapeutics Limited ECTONUCLEOTIDASE INHIBITORS AND METHODS OF USE THEREOF
JP7557522B2 (ja) 2019-07-16 2024-09-27 オリック ファーマシューティカルズ，インク． Ｃｄ７３阻害剤
EP4051688B1 (en) 2019-10-30 2025-04-23 Oric Pharmaceuticals, Inc. Cd73 inhibitors

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2017513955A (ja) 2014-04-25 2017-06-01 ビテ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＶｉｔａｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． 癌治療用のｃｄ７３阻害剤としてのプリン誘導体
WO2018067424A1 (en) 2016-10-03 2018-04-12 Arcus Biosciences, Inc. Inhibitors of adenosine 5'-nucleotidase
WO2018183635A1 (en) 2017-03-31 2018-10-04 Peloton Therapeutics, Inc. Cd73 inhibitors and uses thereof
WO2018208727A1 (en) 2017-05-08 2018-11-15 Eternity Bioscience Inc. Nucleoside and nucleotide analogues as cd73 inhibitors and therapeutic uses thereof
WO2019090111A1 (en) 2017-11-03 2019-05-09 Oric Pharmaceuticals, Inc. Cd73 inhibitors
WO2019129059A1 (zh) 2017-12-29 2019-07-04 上海和誉生物医药科技有限公司 一种具有cd73抑制活性的膦酸衍生物、其制备方法和应用

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