JP7492287B2 - 子宮内膜がんのマーカーとしてのmmp9 - Google Patents
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Description
めの適切な試料となるいくつかの堅牢なマーカーを含むことを見出した。
レベルを判定するための手段の使用を提供する。
a)対象の女性生殖器から得る液体試料におけるPERM、OSTP、CTNB1、CAYP1、XPO2、NGAL、SG2A1、CADH1、SPIT1、MMP9、NAMPT、LDHA、CASP3、PRDX1、MIF、K2C8、CAPG、MUC1、ANXA1、HSPB1、PIGR、CH10、CD44、CLIC1、TPIS、GSTP1、及びGTR1からなる群から選択される1以上のタンパク質の発現レベルをインビトロで判定すること、並びに
b)ステップ(a)のレベルを基準対照レベルと比較することであって、ステップ(a)で判定されたレベルが基準対照レベルよりも高い場合、それは対象が子宮内膜癌に罹患している疑いがあることを示すこと、
を含む。
a)対象の女性生殖器から得る液体試料におけるPERM、OSTP、CTNB1、CAYP1、XPO2、NGAL、SG2A1、CADH1、SPIT1、MMP9、NAMPT、LDHA、CASP3、PRDX1、MIF、K2C8、CAPG、MUC1、ANXA1、HSPB1、PIGR、CH10、CD44、CLIC1、TPIS、GSTP1、及びGTR1からなる群から選択される1以上のタンパク質の発現レベルをインビトロで判定するステップ、並びに
b)試験試料のタンパク質レベルが基準対照レベルよりも高い場合、子宮内膜癌と診断するか、対象が子宮内膜癌に罹患している疑いがあるかどうかを判定するステップ、
を含み、
i)対象が子宮内膜癌に罹患していると診断された場合又は子宮内膜癌に罹患した疑いがある場合、医療レジメンの開始が推奨され、
ii)患者が子宮内膜癌に罹患していないと診断された場合、医師による患者の検査結果を考慮して任意選択にフォローアップを行う
方法を提供する。
(a)医療レジメンの投与に先立ち、対象の女性生殖器から得る液体試料におけるPERM、OSTP、CTNB1、CAYP1、XPO2、NGAL、SG2A1、CADH1、SPIT1、MMP9、NAMPT、LDHA、CASP3、PRDX1、MIF、K2C8、CAPG、MUC1、ANXA1、HSPB1、PIGR、CH10、CD44、CLIC1、TPIS、GSTP1、及びGTR1からなる群から選択される1以上のタンパク質の発現レベルをインビトロで測定するステップ、
(b)医療レジメンの投与を開始したら、対象の女性生殖器から得る液体試料における当該のマーカーのレベルをインビトロで測定するステップ、並びに
(c)ステップ(b)で測定されたレベルがステップ(a)で測定されたレベルよりも低い場合には、医療レジメンが子宮内膜癌の治療に有効であることを示すように、ステップ(a)及び(b)で測定されたレベルを比較するステップ
を含む方法、あるいは
(i)医療レジメンの投与を開始させたら対象の女性生殖器から得る液体試料におけるPERM、OSTP、CTNB1、CAYP1、XPO2、NGAL、SG2A1、CADH1、SPIT1、MMP9、NAMPT、LDHA、CASP3、PRDX1、MIF、K2C8、CAPG、MUC1、ANXA1、HSPB1、PIGR、CH10、CD44、CLIC1、TPIS、GSTP1、及びGTR1からなる群から選択される1以上のタンパク質の発現レベルをインビトロで測定するステップ、並びに
(ii)ステップ(i)で測定されたレベルをマーカーの基準対照レベルと比較するステップ、
を含み、
ステップ(i)で測定されたレベルが基準対照レベルほど高くない場合、それは、医療レジメンが子宮内膜癌の治療に有効であることを示す方法を提供する。
a)子宮吸引液試料のMMP9の発現レベルをインビトロで判定すること、及び
b)ステップ(a)のレベルを基準対照レベルと比較することであって、ステップ(a)で判定されたレベルが基準対照レベルよりも高い場合、それは対象が子宮内膜癌に罹患している疑いがあることを示すことを含む方法;
a)子宮吸引液試料におけるMMP9の発現レベルをインビトロで判定するステップ、及び
b)試験試料のタンパク質レベルが基準対照レベルよりも高い場合、子宮内膜癌と診断するか、対象が子宮内膜癌に罹患している疑いがあるかどうかを判定するステップ
を含み、
i)対象が子宮内膜癌に罹患していると診断された場合又は子宮内膜癌に罹患している疑いがある場合、医療レジメンの開始が推奨され、
ii)患者が子宮内膜癌に罹患していないと診断された場合、医師による患者の検査結果を考慮して任意選択にフォローアップを行う
方法;並びに
(a)医療レジメンの投与に先立ち対象の女性生殖器から単離された子宮吸引液試料におけるMMP9の発現レベルをインビトロで判定するステップ、
(b)医療レジメンの投与を開始したら、対象の女性生殖器から得る単離された子宮吸引液試料における当該のマーカーのレベルをインビトロで測定するステップ、及び
(c)ステップ(b)で測定されたレベルがステップ(a)で測定されたレベルよりも低い場合には、医療レジメンが子宮内膜癌の治療に有効であることを示すように、ステップ(a)及び(b)で測定されたレベルを比較するステップ
を含む方法、あるいは
(i)医療レジメンの投与を開始させたら対象の女性生殖器から得る単離された子宮吸引液試料におけるMMP9の発現レベルをインビトロで判定するステップ、及び
(ii)ステップ(i)で測定されたレベルをマーカーの基準対照レベルと比較するステップ
を含み、
ステップ(i)で測定されたレベルが基準対照レベルほど高くない場合、それは、医療レジメンが子宮内膜癌の治療に有効であることを示す方法
を、提供する。
るべきペプチドイオンのリストを含む取得方法を生成すること、(b)四重極型分析器によって、列挙されたペプチドイオンの溶出時間ウィンドウ中に繰り返し単離することによって、質量分析を行うこと、(c)単離されたペプチドイオンの衝突誘発断片化を実施すること、及び(d)その後のペプチド断片イオンを高分解能分析器で分析することによってなされる。各ペプチドについて、対象の断片イオンのシグナルを抽出して、統合することができるペプチドの溶出プロファイルを構築した。内在性ペプチドに起因する領域の正規化を、それぞれの安定同位体標識ペプチドの領域で行った。本方法は、スペクトルマッチングによってペプチドの同一性を確認するステップを含む。
44、CLIC1、TPIS、GSTP1、及びGTR1からなる群から選択される1以上のタンパク質の発現レベルを測定すること、並びに(b)検証されるタンパク質それぞれの発現レベルを基準の対照値と比較することを含む。本発明の第1の態様の方法の別の実施形態では、上記又は下記に提供される実施形態のいずれかと任意選択に組み合わせて、方法は、(a)インビトロで、試験試料においてPERM、OSTP、CTNB1、CAYP1、XPO2、NGAL、SG2A1、CADH1、SPIT1、MMP9、NAMPT、LDHA、CASP3、PRDX1、MIF、K2C8、CAPG、MUC1、ANXA1、HSPB1、PIGR、CH10、CD44、CLIC1、TPIS、GSTP1、及びGTR1からなる群から選択される1以上のタンパク質の発現レベルを測定すること、並びに(b)検証されるタンパク質それぞれの発現レベルを基準の対照値と比較することを含み、タンパク質が過剰発現される場合、それは子宮内膜癌又は予後不良を示す。
効な侵略的なサプレッサーの役割を担っている。
tデータベース受託番号P80188、1995年11月1日-v2を有する。これは、インターロイキン3(IL3)欠乏及び先天性免疫に起因するアポトーシスに関与している。
を有する。ペントースとヘキソースの両方を含む広範囲のアルドースを輸送することができる。
LDHA、CASP3、PRDX1、MIF、K2C8、CAPG、MUC1、ANXA1、HSPB1、PIGR、CH10、CD44、CLIC1、TPIS、GSTP1、GTR1、ENOA、KPYM、PDIA1、ANXA2、及びFABP5からなる群から選択される6つのタンパク質の発現レベルを判定することを含む。
態では、MMP9、並びにKPYM、ENOA、PRDX1、MIF、GSTP1、CAPG、CADH1、HSPB1、PDIA1、LDHA、CLIC1、CASP3、FABP5、TPIS、LDHA、CTNB1、CH10、NAMPT、及びANXA2からなる群から選択される1以上のタンパク質の量が判定される。
ン等のフルオロフォアにタグ付けすることもできる。免疫化学の技法は、直接的であっても間接的であってもよい。直接的な方法は、一段階染色法であり、抗原と直接反応する標識化させた抗体(例えば、FITCコンジュゲート抗血清)を含む。この技法は抗体を1つしか使用せず、そのため単純で迅速になされるが、間接的な方法等のシグナル増幅が少ないために感度が低く、間接的な方法ほど一般的には利用されていない。間接的な方法は、試料の標的抗原に結合する標識されていない一次抗体(第1の層)及び一次抗体と反応する標識された二次抗体(第2の層)に関与する。この方法は、二次抗体が蛍光又は酵素レポーターに共役されている場合、各一次抗体といくつかの二次抗体が結合していることに起因するシグナルの増幅のために、直接的な検出法よりも感度が高い。
疫をもたせることによって、ポリクローナル抗体を調製し、その後、免疫を得た動物から血清を回収し、抗体を単離する。抗血清の産生のために広範囲の動物の種を使用することができる。典型的には、抗血清の産生に使用される動物は、ウサギ、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、又はヤギであり得る。
マーカーをコードして存在するmRNAの量を判定するための増幅産物を分析すること、並びに(d)判定されたmRNAの量を、同様の方法を用いて得られた正常及び疾患組織(例えば、悪性組織)についての予想値のパネルに対して検出された量と比較することによってmRNAを検出する方法を提供する。
ズ、ディスク、若しくはマイクロプレート、又はイムノアッセイを実施するのに適した任意の他の表面の形態であり得る。
。適切なデータキャリアの例は、紙、CD、USB、PC内のコンピュータアーカイブ、又は同じ情報を有する音声登録である。
Albumin and IgG Depletion SpinTrapカラムを、GE Healthcare(カタログ番号28-9480-20)から購入した。Lys CエンドプロテイナーゼMSグレードは、Thermo Scientificから購入した(カタログ番号90051)。Watersから固相抽出カートリッジ、Sep
Pak tC18、50mgを得た(カタログ番号WAT054960)。全ての他の試薬はSigma-Aldrichから得た。
2012年~2015年にかけて、Vall d’Hebron大学病院(スペイン、バルセロナ)で、本前向き試験に参加する合計38人の患者(ECに苛まれている20人の女性と非ECの対照18人、即ちECの症状を有するがECと診断されなかった女性)が集められた。Vall d’Hebron倫理委員会によって承認された同意説明文書に、全ての患者が署名した(承認番号:PR_AMI_50-2012)。
20人のEC患者及び18人の非EC対照から得た子宮吸引物の上清を超音波処理して潜在性微小胞、タンパク質凝集体、及び/又は粘液を、5秒間に100%の振幅で5サイクルで破壊した(Labsonic M)。次いで、製造者の指示に従ってAlbumin&IgG Depletion Spin Trapキットを使用して、アルブミン及び免疫グロブリンGを50μlの上清試料から枯渇させた。全タンパク質濃度は、3回実施したBradfordアッセイによって測定した。次いで38試料の各々を25μgの2つのアリコートに分離して、全プロセスについて複製を生成したが、複製するには材料の量が不十分であった1つの試料を除いた。試料を重炭酸アンモニウムの50mM溶液に希釈して120μlの最終容量にし、50mMの重炭酸アンモニウム中に懸濁した185μlの10Mの尿素を添加することにより変性させ、22℃で20分間撹拌しながらインキュベートし、続いて超音波に浸して(Branson5510)10分間インキュベートした。次いで、試料を200mMジチオスレイトール7.8μlで37℃で60分間還元し、22℃で12.2μlの400mMヨードアセトアミドで暗所で30分間アルキル
化した。試料をLys C(プロテアーゼ/総タンパク質量比1/150;w/w)で37℃で4時間消化した。その後、尿素の濃度を50mM重炭酸アンモニウム緩衝液で1Mに希釈し、試料をトリプシン(プロテアーゼ/全タンパク質の量の比1/50;w/w)で37℃で一晩インキュベートした。トリプシンの活性を、100μlの溶液当たり1μlの無水のギ酸の添加によりクエンチした。試料を重合成ペプチドの混合物でスパイクし、次いで固相抽出カートリッジ(Sep Pak tC18、50mg、Waters)に脱塩した。その後、溶離液を真空遠心分離機で蒸発乾固させ、次いでLC-PRM分析の前に0.1%ギ酸で再懸濁した。
LC MSのセットアップは、高圧バイナリグラジエント用に構成され、カラム切り替えモードで動作するDionex Ultimate3000RSLCクロマトグラフィシステムからなる。移動相Aは、水中の0.1%ギ酸からなり、相Bはアセトニトリル中の0.1%ギ酸に存し、装填相は水中の0.05%トリフルオロ酢酸及び1%アセトニトリルに存した。250ngの消化された各々の試料に相当するものを注入し、5μl/分でトラップカラム(75μm×2cm、C18 PepMap100、3μm)に装填し、分析カラム(75μm×15cm、C18 PepMap100、2μm)に、300nl/分で、48分間で2%A~35%Bで開始する線形勾配でさらに溶出した。MSの分析は、PRMモードで操作されるハイブリッド四重極オービトラップ質量分析計(Q Exactive plus、Thermo Scientific)により行った。MSサイクルは、70,000の分解能(200m/z)で実行される完全MS1スキャンで開始され、20の標準化された衝突エネルギーで、35,000の分解能(200m/z)で獲得される、時間スケジュール化した標的化PRMスキャンが続いた。PRM事象の四重極単離ウィンドウを1m/z単位に設定し、内因性ペプチド及び同位体標識ペプチドのそれぞれの対に関するスケジュールされた時間ウィンドウの持続時間を2分に設定した。
全ての分析は、SPSSバージョン20.0(IBM、USA)及びGraph Pad Prism v.6.0(GraphPad Software、CA、米国)で行った。平均化された軽度/重度の面積比を複製の間で計算した。ピアソン相関係数を用いて、同じタンパク質のシグナチャのペプチド間の線形相関を計算した。Kolmogorov-Smirnova検定及びShapiro-Wilk検定によって評価された非正規分布のデータセットに起因して、腫瘍と対照試料との間のモニタされたペプチドの発現の比較を、ノンパラメトリックなMann-Whitney U検定によって評価した。3を超える倍率変化を伴う0.05を下回るP値が、統計的に有意であると考えられた。受信者動作特性(ROC)曲線を用いて、EC対非EC対照群の感度と特異度との間の関係を計算し、それによって各バイオマーカー候補の診断能力を評価した。
20人のEC患者と18人の非EC対照との間の各バイオマーカー候補の発現を比較した。重要なことに、患者と対照の両方共、異常な膣の出血を患っている閉経後女性であり、ECに罹患している患者の93%がこれらの臨床的特徴を示していたが、その15%のみが最終的にECと診断されることになる。
けた。32のタンパク質に対応する58のペプチドが、2群間でp値<0.05及び倍率変化1.5超で有意差を示した:PERM、CADH1、SPIT1、ENOA、MMP9、LDHA、CASP3、KPYM、PRDX1、OSTP、PDIA1、NAMPT、MIF、CTNB1、K2C8、ANXA2、CAPG、FABP5、MUC1、CAYP1、XPO2、NGAL、SG2A1、ANXA1、HSPB1、PIGR、CH10、CD44、CLIC1、TPIS、GSTP1、及びGTR1。これらのタンパク質は全て、対照試料と比較して、腫瘍試料で過剰発現していた。
りよく理解するために、Ingenuity Pathway Analysis(IPA)を使用する生物情報学の解析も実施した。予想されるように、データの統合は、これらのバイオマーカーに関連する主要な疾患としてがん、炎症性疾患、生命体の傷害及び異常、並びに生殖器系の疾患の同定をもたらした。これらのタンパク質に関わる分子機能と細胞機能の主要な5つには、細胞運動、細胞死と生存、細胞の発達、細胞の増殖、細胞間シグナル伝達と相互作用が含まれる。この全てが、がんにおいて変化する重要な過程である。これらのタンパク質は、主に細胞質、原形質膜、及び細胞外空間に見出され、それらが子宮内膜の上皮細胞及び炎症細胞の分泌から、又は近位組織における細胞の壊死から来ることを示す。これらの特徴は、女性生殖器に関連する近位体液中のECを診断するためのバイオマーカーの使用を促進するために重要であった。
nalysis」,Pattern Recogn Lett.2006,v.27,pages861-874)。全てのROC分析は、R 「pROC」パッケージを用いて実施した(Robin X.et al.,“pROC:an open-source
package for R and S+to analyze and compare ROC curves”,BMC Bioinformatics,2011,v.12,page77)。各タンパク質パネルの堅牢性を評価するために、データセットの残りの試料に対して調整されたロジスティック回帰モデルを、データセットの各試料に適用することにより、「leave-one-out」交差確認手順を実行し、それにより新しいROC曲線を得て、その後通常のROC分析を実行した。同様の方法で、診断したタンパク質パネルの識別能力は、初期のセット(コホート1:実施例2のコホート)に対して調整されたロジスティック回帰モデルを、独立した試料のセットの各試料(コホート2:実施例1のコホート)に適用することによって更に検証し、それにより新しいROC曲線を得て、その後通常のROC分析を実行した。
Claims (13)
- 女性生殖器から単離された体液試料中の、CLIC1;又はCLIC1並びにANXA1、ANXA2、CAPG、CAYP1、CASP3、CD44、CADH1、XPO2、CTNB1、ENOA、FABP5、GSTP1、HSPB1、CH10、K2C8、NGAL、LDHA、MIF、MMP9、MUC1、NAMPT、PIGR、KPYM、PRDX1、SG2A1、GTR1、SPIT1、OSTP、TPIS、及びPDIA1からなる群から選択される1以上のタンパク質の発現レベルを決定することを含む、子宮内膜がんの診断又は予後判定のための方法。
- 子宮内膜がんに罹患していることが疑われる対象を同定するための方法であって、前記方法は、
(a)女性生殖器から単離された体液試料中の、CLIC1;又はCLIC1並びにANXA1、ANXA2、CAPG、CAYP1、CASP3、CD44、CADH1、XPO2、CTNB1、ENOA、FABP5、GSTP1、HSPB1、CH10、K2C8、NGAL、LDHA、MIF、MMP9、MUC1、NAMPT、PIGR、KPYM、PRDX1、SG2A1、GTR1、SPIT1、OSTP、TPIS、及びPDIA1からなる群から選択される1以上のタンパク質の発現レベルをインビトロで決定すること;並びに
(b)工程(a)の発現レベルと基準対照レベルとを対比すること;
を含み、
工程a)で決定された発現レベルが、前記基準対照レベルより高い場合、前記対象が子宮内膜がんに罹患していることが疑われることを示す、方法。 - 子宮内膜がんに罹患している疑いがある対象の医療レジメンを開始するかどうかを決定又は推奨するための方法であって、前記方法は、
女性生殖器から単離された体液試料中の、CLIC1;又はCLIC1並びにANXA1、ANXA2、CAPG、CAYP1、CASP3、CD44、CADH1、XPO2、CTNB1、ENOA、FABP5、GSTP1、HSPB1、CH10、K2C8、NGAL、LDHA、MIF、MMP9、MUC1、NAMPT、PIGR、KPYM、PRDX1、SG2A1、GTR1、SPIT1、OSTP、TPIS、及びPDIA1からなる群から選択される1以上のタンパク質の発現レベルをインビトロで決定すること;
を含み、
前記試料中のタンパク質の発現レベルが、基準対照レベルよりも高い場合、子宮内膜がんと診断するか、又は前記対象が子宮内膜がんに罹患している疑いがあることを示す、方法。 - 既に子宮内膜がんであると診断された対象に対する医療レジメンの有効性を決定するための方法であって、前記方法は、
a)医療レジメンを実施する前に、女性生殖器から単離された体液試料中の、CLIC1;又はCLIC1並びにANXA1、ANXA2、CAPG、CAYP1、CASP3、CD44、CADH1、XPO2、CTNB1、ENOA、FABP5、GSTP1、HSPB1、CH10、K2C8、NGAL、LDHA、MIF、MMP9、MUC1、NAMPT、PIGR、KPYM、PRDX1、SG2A1、GTR1、SPIT1、OSTP、TPIS、及びPDIA1からなる群から選択される1以上のタンパク質の発現レベルをインビトロで測定すること;並びに
b)医療レジメンを開始したら、前記対象の女性生殖器から単離された体液試料中の前記マーカーの発現レベルをインビトロで測定すること;並びに
c)前記工程(a)及び前記工程(b)で測定された前記発現レベルを対比すること、この対比により、前記工程(b)で測定された発現レベルが、前記工程(a)で測定された発現レベルよりも低い場合、前記医療レジメンが、子宮内膜がんの治療の有効であることを示す;
を含み、
あるいは、前記方法は、
(i)医療レジメンを開始したら、前記対象の女性生殖器から単離された体液試料中の、CLIC1;又はCLIC1並びにANXA1、ANXA2、CAPG、CAYP1、CASP3、CD44、CADH1、XPO2、CTNB1、ENOA、FABP5、GSTP1、HSPB1、CH10、K2C8、NGAL、LDHA、MIF、MMP9、MUC1、NAMPT、PIGR、KPYM、PRDX1、SG2A1、GTR1、SPIT1、OSTP、TPIS、及びPDIA1からなる群から選択される1以上のタンパク質の発現レベルを、インビトロで測定すること;並びに
(ii)前記工程(i)で測定された前記発現レベルと基準対照レベルとを対比すること、ここで、前記工程(i)で測定された前記発現レベルが、前記基準対照レベルよりも高くない場合、前記医療レジメンが、子宮内膜がんの治療の有効であることを示す;
を含む、方法。 - 前記発現レベルがタンパク質のレベルで決定される、請求項1~4のいずれか1項に記載の方法。
- タンパク質の前記発現レベルが、前記タンパク質に結合することができる抗体又はその断片を用いて決定される、請求項5に記載の方法。
- 前記抗体又はその断片がキットの一部を形成する、請求項6に記載の方法。
- 単離された前記試料が子宮吸引液である、請求項1~7のいずれか1項に記載の方法。
- 更に、(i)診断又は予後判定情報を収集すること、及び(ii)前記データをデータ媒体に保存することを含む、請求項1~8のいずれか1項に記載の方法。
- 女性生殖器から単離された体液試料において、子宮内膜がんを診断又は予後判定するためのインビトロマーカーとしての、CLIC1;又はCLIC1並びにANXA1、ANXA2、CAPG、CAYP1、CASP3、CD44、CADH1、XPO2、CTNB1、ENOA、FABP5、GSTP1、HSPB1、CH10、K2C8、NGAL、LDHA、MIF、MMP9、MUC1、NAMPT、PIGR、KPYM、PRDX1、SG2A1、GTR1、SPIT1、OSTP、TPIS、及びPDIA1からなる群から選択される1以上のマーカーの使用。
- 請求項1~9のいずれか1項に記載の方法における、CLIC1;又はCLIC1並びにANXA1、ANXA2、CAPG、CAYP1、CASP3、CD44、CADH1、XPO2、CTNB1、ENOA、FABP5、GSTP1、HSPB1、CH10、K2C8、NGAL、LDHA、MIF、MMP9、MUC1、NAMPT、PIGR、KPYM、PRDX1、SG2A1、GTR1、SPIT1、OSTP、TPIS、及びPDIA1からなる群から選択される1以上のマーカーの発現レベルを検出するための手段の使用。
- 固体支持体と、CLIC1;又はCLIC1並びにANXA1、ANXA2、CAPG、CAYP1、CASP3、CD44、CADH1、XPO2、CTNB1、ENOA、FABP5、GSTP1、HSPB1、CH10、K2C8、NGAL、LDHA、MIF、MMP9、MUC1、NAMPT、PIGR、KPYM、PRDX1、SG2A1、GTR1、SPIT1、OSTP、TPIS、及びPDIA1からなる群から選択される1以上のタンパク質の発現レベルを検出するための手段と、を含む、子宮内膜がんの診断又は予後判定のためのキット。
- 前記タンパク質の前記発現レベルを検出するための手段が抗体又はその断片である、請求項12に記載のキット。
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