JP7489920B2

JP7489920B2 - プログラム、学習モデル、情報処理装置、情報処理方法、情報表示方法および学習モデルの製造方法

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Publication number: JP7489920B2
Application number: JP2020554016A
Authority: JP
Inventors: 英俊山下; 佑季川▲崎▼
Original assignee: HU Group Research Institute GK
Current assignee: HU Group Research Institute GK
Priority date: 2018-10-31
Filing date: 2019-10-31
Publication date: 2024-05-24
Anticipated expiration: 2039-10-31
Also published as: WO2020090947A1; JPWO2020090947A1; CN112889088A

Description

本発明は、プログラム、学習モデル、情報処理装置、情報処理方法、情報表示方法および学習モデルの製造方法に関する。

不妊治療方法の一つとして、生殖補助医療（Assisted Reproductive Technology）が行なわれる。臨床的に実施される生殖補助医療の一つに、顕微鏡観察下で精子を卵子に注入して授精させる顕微授精がある。

顕微授精では、顕微鏡観察により生殖補助医療胚培養士または臨床エンブリオロジスト等（以下、培養士と呼ぶ）が、目視で選択した精子を顕微鏡観察下で卵子に注入して授精させる。この際にＩＣＳＩ（Intracytoplasmic Sperm Injection）またはＩＭＳＩ（Intracytoplasmic Morphologically selected Sperm Injection）が行なわれる場合がある。

ＩＣＳＩにおいては、培養士は２００倍から４００倍の倍率の顕微鏡を用いて精子の観察および採取を行なう。ＩＭＳＩにおいては、培養士は１０００倍以上の高倍率の顕微鏡を用いて、精子の詳細な観察および採取を行なう。

顕微授精では１個の精子と１個の卵子から受精卵を得られる可能性があることから、特に乏精子症、無精子症、および、精子無力症等の男性不妊症に有効な治療法として期待されている。しかしながら、顕微授精により正常な受精卵を確実に得る方法、さらには受精後の正常な胚成長を確実に得る方法は確立されていない。

顕微授精を行なう培養士によっては、体外受精よりも高効率に受精卵を得ることができ、さらには自然妊娠および人工授精に比べて、高効率な着床率もしくは妊娠率、または、低い流産率を得ることができる場合がある（非特許文献１）。そのため、男性不妊に限定しない不妊治療法として顕微授精が活用されている。

形態または運動性に異常がある精子には、精子の成熟性やＤＮＡ（Deoxyribonucleic Acid）断片化などの遺伝学的な課題等があるために授精に適さないこと、および、受精後の胚成長に問題があることが知られている。そして精子の形態異常を検出する方法が提案されている（特許文献１）。

またＷＨＯ（World Health Organization）が公表している、精子の評価方法に関する実験室マニュアル（非特許文献２）には、精子提供者の精液に含まれる複数の精子を統計的に評価した指標が紹介されている。この指標によると、形態が正常である精子の割合が４％未満である場合、生殖補助医療の成功率（ここでは成功確率または予測成功確率とも呼ぶ）が低下する。

このような背景から、顕微授精等の不妊治療を実施する際に実施する精液の簡易な品質評価法の１つとして、精液中の複数の精子を低解像度で簡易評価し、そのうち異常を検知できなかった精子の割合を数値評価する（例：正常形状の精子の割合が４％未満かどうかを確認する）装置が多数市販されている。また精子の形状をルールベースで評価することにより、精子の選択を客観的に行なう技術が提案されている（非特許文献３）。

韓国公開特許第２０１１－００４９６０６号公報

A. Hazout et al, "High-magnification ICSI overcomes paternal effect resistant to conventional ICSI", Reproductive Biomedicine Online, VOL. 12, NO. 1, pp19-25, 2006 World Health Organization, Department of Reproductive Health and Research, "WHO laboratory manual for the examination and processing of human semen Fifth edition", 2010 V. Chang et al, "Automatic classification of human sperm head morphology", Computers in Biology and Medicine, VOL. 84, pp205-216, 2017.

しかしながら、特許文献１および非特許文献１から３に開示された方法は、精子１つ１つを区別して評価することが必要な顕微授精にそのままでは技術応用できない。仮に技術応用できた場合であっても、精子の評価に長い時間と手間がかかり、その間に精子および卵子に対する侵襲が大きくなることから、実用性がない。さらに形態異常および運動性の異常が見られない精子の中から、顕微授精後、および、受精後の胚成長等が正常に経過する可能性の高い精子を選択することの支援はできない。

一つの側面では、顕微授精の成功可能性が高い精子の選択、または、授精後の胚発生等が正常に経過する可能性の高い精子の選択を支援する情報処理装置等を提供することを目的とする。

プログラムは、顕微授精に使用する候補精子が撮影された撮影画像を取得し、過去に顕微授精に使用された精子が撮影された撮影画像と、前記過去に使用された精子を用いて顕微授精を行なった後の各段階まで正常に成長するか否かとを関連づけて記録した教師データを用いて機械学習させた、精子が撮影された撮影画像を受け付けて前記精子を用いた顕微授精の成否に関する予測を出力する学習モデルに、取得した前記撮影画像を入力し、入力された前記撮影画像に基づいて前記学習モデルから出力された予測を出力する処理をコンピュータに実行させる。

一つの側面では、顕微授精の成功可能性が高い精子の選択、または、授精後の胚発生等が正常に経過する可能性の高い精子の選択、を支援する情報処理装置等を提供できる。

情報処理システムを用いた処理の流れを説明する説明図である。情報処理システムの構成を説明する説明図である。出産までの経過を説明する説明図である。成功確率の頻度分布を説明する説明図である。精子を撮影した静止画から、画像特徴量を抽出する画像エンコーダの作成方法を説明する説明図である。動画ファイルからの画像特徴量の抽出を説明する説明図である。経過学習モデルを説明する説明図である。教師データＤＢのレコードレイアウトを説明する説明図である。予備撮影ＤＢのレコードレイアウトを説明する説明図である。情報処理システムが表示する画面を示す説明図である。情報処理システムが表示する画面を示す説明図である。情報処理システムが表示する画面を示す説明図である。第１準備段階で使用されるプログラムの処理の流れを示すフローチャートである。第２準備段階および精子選択段階で使用されるプログラムの処理の流れを示すフローチャートである。サンプル分布算出のサブルーチンの処理の流れを示すフローチャートである。実施の形態２の予備撮影ＤＢのレコードレイアウトを説明する説明図である。実施の形態２のサンプル分布算出のサブルーチンの処理の流れを示すフローチャートである。実施の形態３の情報処理装置が表示する画面を示す説明図である。実施の形態４の情報処理システムの構成を説明する説明図である。正常精子判定ＤＢのレコードレイアウトを説明する説明図である。正常精子判定モデルの構成を示す説明図である。実施の形態４の情報処理装置が表示する画面を示す説明図である。実施の形態４の情報処理装置が表示する画面を示す説明図である。実施の形態４の情報処理装置が表示する画面を示す説明図である。実施の形態４のプログラムの処理の流れを示すフローチャートである。精子画像取得のサブルーチンの処理の流れを示すフローチャートである。実施の形態５の情報処理装置が表示する画面を示す説明図である。実施の形態６の情報処理装置の機能ブロック図である。実施の形態７の情報処理システムの構成を示す説明図である。伴性劣性（潜性）遺伝疾患の発症率および保因率を示す表である。伴性優性（顕性）遺伝疾患の発症率および保因率を示す表である。Ｙ染色体を介して遺伝する伴性遺伝疾患の発症率および保因率を示す表である。性別教師データＤＢのレコードレイアウトを説明する説明図である。性別判定学習モデルを説明する説明図である。実施の形態８の情報処理装置が表示する画面を示す説明図である。実施の形態８のプログラムの処理の流れを示すフローチャートである。実施の形態９の情報処理装置が表示する画面を示す説明図である。実施の形態９の情報処理装置が表示する画面を示す説明図である。実施の形態９のプログラムの処理の流れを示すフローチャートである。発症率と保因率算出のサブルーチンの処理の流れを示すフローチャートである。

［実施の形態１］
図１は、情報処理システム１０を用いた処理の流れを説明する説明図である。図１Ａは、過去の顕微授精にかかる情報を処理する第１準備段階を示す。

顕微授精の概要を説明する。前述のとおり、顕微授精においては、光学倍率として２００倍から４００倍、または、１０００倍以上の高倍率の顕微鏡４１（図２参照）を用いて培養士が精液中の精子を観察する。培養士は、形状が正常で、かつ、正常な運動を行なう精子を、卵子１個当たり、１個選択する。なおカメラ４８、撮影Ｉ／Ｆ２８または表示Ｉ／Ｆ２５において、デジタルズームを用いて顕微鏡画像をさらに数倍に拡大し、表示装置１５に表示した画像を、培養士が観察してもよい。

培養士は、動画または静止画等により選択した精子を含む顕微鏡画像を撮影する。顕微鏡画像は、精子が写っている部分が画像処理等により切り出されても良い。以下の説明では、撮影された顕微鏡画像を撮影画像と記載する場合がある。培養士は、マイクロピペットを用いて選択した精子を採取する。

培養士は、卵子にマイクロピペットの先端を差し込んで選択した精子を注入する。以上により、顕微授精が行なわれる。その後、培養士は所定の条件で卵子を培養する。受精が成立して成長を開始した卵子は、胚と呼ばれる。たとえば４分割胚または胚盤胞等の、所定の段階まで成長した胚を、産科医が母体に移植する。胚が子宮に着床した場合に、妊娠が成立する。以後は、通常の自然妊娠と同様に子宮内で胎児が成長し、正常であれば出産に至る。

受精の成立の有無、４分割胚、桑実胚、胚盤胞等の各成長段階までの正常な成長の成否、妊娠の成立有無、妊婦検診での異常の有無、出産の成否等の、顕微授精後の胚成長に関する時間経過が、撮影画像と関連づけて記録される。

精子を選択した際に撮影した画像から抽出された画像特徴量および運動特徴量（以下、合わせて特徴量と呼ぶ）、精子提供者の臨床プロファイル（年齢、既往歴、現病歴、治療歴、および、遺伝子変異等のゲノム情報等）と、顕微授精後の受精卵または胚の成長経過とが関連づけられて教師データＤＢ５１に記録される。教師データＤＢ５１の詳細については後述する。

教師データＤＢ５１に基づいて教師あり機械学習を行ない、受精卵または胚の成長経過を予測する機械学習モデル（以下、“経過学習モデル”と呼ぶ）５３が作成される。経過学習モデル５３は、精子を撮影した撮影画像の特徴量が入力された場合に、受精から出産までの経過における各段階まで正常に成長する成功確率を出力する学習済モデルである。特徴量および経過学習モデル５３の詳細については後述する。

なお成功確率を１から減算することで、不成功確率を容易に算出できる。したがって、上記の成功確率は不成功確率と言い換えることもできる。このことは後出のすべての成功確率について当てはまる。

受精から出産までの各段階の成否にかかるデータの頻度分布、および、頻度分布の正規化等の統計処理に基づいて、図１の右下および図４のグラフに実線で示す第１分布ｆ（Ｘ）が作成される。なお、図１の右下および図４に示すグラフは、各段階についてそれぞれ１枚作成される。第１分布ｆ（Ｘ）は、各段階まで正常に成長する成功確率の確率密度分布を示し、ベイズ推定におけるいわゆる事前分布に相当する。第１分布ｆ（Ｘ）の詳細については後述する。

図１Ａに示す第１準備段階においては、複数の症例で撮影された精子の撮影画像、および、受精卵または胚の成長経過のデータが使用される。第１準備段階で作成された経過学習モデル５３および第１分布ｆ（Ｘ）が、以後に実施される症例で使用される。

図１Ｂおよび図１Ｃは、新たに顕微授精を行なう症例ごとに実施される、第２準備段階および精子選択段階をそれぞれ示す。培養士は、精子提供者から採取された精液を受け取った後に、第２準備段階と精子選択段階とを連続して実施することが望ましい。

図１Ｂに示す第２準備段階においては、精子提供者から採取された精液に含まれる精子の特性に基づくサンプル分布ｇ（Ｘ）が作成される。培養士は、精液の洗浄および希釈等の前処理を行なった後に、精子の予備撮影を行なう。撮影画像から抽出された特徴量が、受精卵または胚の成長経過を予測する経過学習モデル５３に入力されることにより、その精子に関する受精から出産までの各段階に正常に成長する確率（以下、“予測成功確率”と呼ぶ）が取得される。

複数の精子について取得された予測成功確率に基づいて、図１の右下および図４のグラフに破線で示すサンプル分布ｇ（Ｘ）が作成される。サンプル分布ｇ（Ｘ）は、精子提供者個人の精液に含まれる精子をサンプリングして評価した予測成功確率の分布を示し、ベイズ推定におけるいわゆる尤度分布に相当する。サンプル分布ｇ（Ｘ）の詳細については後述する。

第１分布ｆ（Ｘ）とサンプル分布ｇ（Ｘ）とに基づき、第２分布ｈ（Ｘ）が生成される。第２分布ｈ（Ｘ）は、ベイズ推定におけるいわゆる事後分布に相当する。第２分布ｈ（Ｘ）の詳細については後述する。

図１Ｃに示す精子選択段階においては、精子提供者の精液から、顕微授精に使用する精子が選択される。培養士は、候補精子の画像を撮影する。撮影画像から抽出された特徴量が経過学習モデル５３に入力されることにより、候補精子に関する受精から出産までの各段階まで正常に成長する予測成功確率が取得される。

予測成功確率の、第２分布ｈ（Ｘ）内での位置づけは、たとえば偏差値等の評価指標により表示される。培養士は、表示された評価指標を、候補精子を顕微授精に使用するか否かの判断に用いることができる。顕微授精に使用すると判断した場合、培養士は顕微鏡観察下で候補精子を採取し、卵子に注入する。顕微授精に使用しないと判断した場合、培養士は他の候補精子を評価する。

以上により、培養士は、採取した精液の中から顕微授精の成功可能性が高い精子を選択できる。以下の説明では、各段階における評価指標が所定の基準を満たす精子、すなわち、顕微授精が成功して正常な出産に至る可能性が十分に高いと期待される精子を、「品質の優れた精子」と記載する。

正常な精子は鞭毛運動により溶液中を短時間で高速に移動する。顕微授精を行なう際には、溶液の粘性、および、溶液中の精子濃度等の観察条件を工夫して、精子の動きを緩慢にする。これにより、培養士は精子を十分に観察できる。しかしながら、精子が顕微鏡４１の視野外に移動した場合には、同一の精子を追跡または発見することは難しい。

したがって、培養士が顕微鏡観察により精子の良否を判断する従来の方法では、培養士が複数の精子を比較検討した場合であっても、顕微授精に使用する精子として同一精子を確保することは困難である。本実施の形態では、個々の候補精子の評価をリアルタイムで表示できるため、培養士は候補精子を使用するか否かを容易に判断すると同時に、対象となる候補精子を採取できる。

精子の選別において、精液中に品質の優れた精子を多数含まれる場合には、そのような精子が得られた時点、または第２の分布ｈ（Ｘ）でより優れた指標が得られた時点で精子を採取し、顕微授精に移行する。これにより、培養士の作業効率を高められると同時に、精子および卵子へのダメージを最小限に抑えられる。

精液中含まれる顕微授精に適した精子が少ない場合であっても、限られた時間内で可能な範囲で最も品質が優れた精子を選別することが望ましい。たとえば、評価結果が比較的優れた精子を発見する都度捕捉して、別途に取り置き、最終段階で取り置いた精子のうち最も品質の優れた精子を使用する方法が考えられる。取り置き方としては、特定の精子をキャピラリーで吸引してマイクロウェルに移し替える方法、および、スライドガラス上で溶液の無い領域に特定の精子を含んだ液滴を独立して保持する方法がある。

一方、時間的制約および労力的な制約があることから、品質が最も優れた精子を選ぶことを断念した上で、品質が最も優れた精子を選択できる可能性を最も高くする方法を採用することも望ましい。

他分野において、候補を一個ずつ評価して、良好な候補が見付かった場合に評価を終了する場合の数学的な最適解が知られている。これは最適停止問題の１種である秘書問題と呼ばれている。秘書問題の最適解の算出プロセスについて説明する。全候補数（精液中の全精子数）ｎが十分に大きい値である場合、最初のｎ／ｅ個（ｅはネイピア数）の候補については、評価を行なうのみで選択は行なわない。それ以降に評価した候補（候補精子）が、それまでに評価したどの候補よりも良好であると判断した場合に、その候補が最も優れた候補であると判定する。

より具体的には、１／ｅが約３７％に相当することから、精液中に含まれる全精子のうちの約３７％の精子の評価値を確認した上で不採用とする。残りの精子のうち、評価済のどの精子よりも良好な評価値を持つ精子が得られ次第、その精子を採用する。

この秘書問題の最適解を用いる場合には、精子の取り置きは不要であり、かつ、統計的に最も品質が優れた作業効率を期待できる。一方、秘書問題の最適解によっても、常に精液中に含まれる最高の評価値の精子を選択できるとは限らない。たとえば次の２種類の場合が考えられる。１つは最初の約３７％の候補の中に最も優れた候補が含まれていた場合である。もう１つは、最初の約３７％の候補の品質が非常に低く、その後の候補に品質が高い候補を発見したものの、未評価の候補の中にもっと品質が良い候補が含まれる場合である。

いずれも統計的な発生頻度は低いと考えられるが、これらの事象は回避することが望ましい。そのために、第２の分布ｈ（Ｘ）に基づいて得られた偏差値、信頼度等の指標を基準として精子を選択することが望ましい。この場合、秘書問題の最適解よりも統計的には作業効率が低下することになるが、優れた品質の候補を選択することができる。

また精液中の精子の数が非常に多い場合は、約３７％の精子を観察することが現実的では無い。したがって、第２の分布ｈ（Ｘ）に基づき、候補を選択することが現実的な方法である。なお作業効率を完全に無視する場合、より優れた品質を持つ精子が得られ次第、別途に取り置き、全精子を評価した後に、取り置いた中から最も優れた品質を持つ精子を採用することができる。

同一の精子提供者であっても、精液を採取した時期によって含まれる精子の数や特徴量等の特性が異なることが知られている。したがって、図１Ｂを使用して説明した第２準備段階と、図１Ｃを使用して説明した精子選択段階とは、同一の精液を使用して、連続して実施することが望ましい。しかしながら、たとえば乏精子症等により精子の数が極度に少ない等の事情がある場合には、第２準備段階と精子選択段階とで、同一の精子提供者において異なる時期に採取した精液を使用しても良い。

なお、精液に精子が含まれない無精子症等の症状を有する精子提供者である場合には、精液を採取する代わりに、精巣上体精子回収法または精巣内精子回収法等の手術により精子を採取する。採取できた精子が少ない場合には、第２準備段階と精子選択段階との両方の実施が困難な場合がある。このような場合には、第２準備段階を省略し、類似する症状を有する精子提供者のサンプル分布ｇ（Ｘ）を流用して、精子選択段階を実施しても良い。

図２は、情報処理システム１０の構成を説明する説明図である。情報処理システム１０は、情報処理装置２０、表示装置１５および顕微鏡４１を備える。

情報処理装置２０は、制御部２１、主記憶装置２２、補助記憶装置２３、通信部２４、表示Ｉ／Ｆ（Interface）２５、撮影Ｉ／Ｆ２８およびバスを備える。制御部２１は、本実施の形態のプログラムを実行する演算制御装置である。制御部２１は、一もしくは複数のＣＰＵ（Central Processing Unit）、マルチコアＣＰＵまたはＧＰＵ（Graphics Processing Unit）等により構成される。制御部２１は、バスを介して情報処理装置２０を構成するハードウェア各部と接続されている。

主記憶装置２２は、ＳＲＡＭ（Static Random Access Memory）、ＤＲＡＭ（Dynamic Random Access Memory）、フラッシュメモリ等の記憶装置である。主記憶装置２２には、制御部２１が行なう処理の途中で必要な情報および制御部２１で実行中のプログラムが一時的に保存される。

補助記憶装置２３は、ＳＲＡＭ、フラッシュメモリまたはハードディスク等の記憶装置である。補助記憶装置２３には、教師データＤＢ５１、予備撮影ＤＢ５２、経過学習モデル５３、画像エンコーダ５４６、制御部２１に実行させるプログラム、およびプログラムの実行に必要な各種データが保存される。

なお、教師データＤＢ５１、予備撮影ＤＢ５２、経過学習モデル５３および画像エンコーダ５４６は、情報処理装置２０に接続された外部の大容量記憶装置等に保存されていても良い。

通信部２４は、情報処理装置２０とネットワークとの間の通信を行なうインターフェイスである。表示Ｉ／Ｆ２５は、液晶表示装置または有機ＥＬ（Electro Luminescence）表示装置等の表示装置１５と、情報処理装置２０とを接続するインターフェイスである。撮影Ｉ／Ｆ２８は、後述するカメラ４８と、情報処理装置２０とを接続するインターフェイスである。

表示Ｉ／Ｆ２５は、たとえば、ＶＧＡ端子、ＤＶＩ（Digital Visual Interface）端子、ＨＤＭＩ（登録商標）（High-Definition Multimedia Interface）端子、または、ＵＳＢ（Universal Serial Bus）端子等である。撮影Ｉ／Ｆ２８は、たとえばＵＳＢ端子である。表示Ｉ／Ｆ２５と表示装置１５との間、および、撮影Ｉ／Ｆ２８とカメラ４８との間は、それぞれ無線で接続されていても良い。

顕微鏡４１は、たとえば微分干渉顕微鏡、明視野顕微鏡、偏光顕微鏡、位相差顕微鏡または倒立顕微鏡等である。顕微鏡４１は、ステージ４２、接眼レンズ４３、対物レンズ４７および照明部４４を備える。ステージ４２には、洗浄および希釈等の前処理を行なった精液を入れた観察容器４２１が載置される。観察容器４２１は、たとえばシャーレ、ウェル、またはスライドガラス等である。

観察容器４２１は、照明部４４から照射された照明光により照明される。ユーザである培養士は、対物レンズ４７および接眼レンズ４３を介して、観察容器４２１内の精子を観察する。

対物レンズ４７と接眼レンズ４３との間に、光路分割部４５が配置されている。光路分割部４５に接続されたカメラ４８により、培養士が観察中の精子を動画または静止画により撮影できる。撮影された画像は、撮影Ｉ／Ｆ２８を介して補助記憶装置２３に記録されるとともに、表示Ｉ／Ｆ２５を介して表示装置１５にリアルタイムで表示される。

たとえば候補精子を捜して、評価を確認する際には、培養士は表示装置１５に表示された精子を見る。候補精子をマイクロピペットに採取する際には、培養士は接眼レンズ４３を使用して、候補精子およびマイクロピペットの先端を目視確認する。このように、培養士が表示装置１５と接眼レンズ４３とを適宜使い分けられるため、培養士の疲労が少なく、精子を正確に採取できる情報処理システム１０を提供できる。

本実施の形態の情報処理装置２０は、汎用のパソコン、タブレット、大型計算機、または、大型計算機上で動作する仮想マシンである。情報処理装置２０は、複数のパソコン、タブレットまたは大型計算機等のハードウェアにより構成されても良い。情報処理装置２０は、量子コンピュータにより構成されても良い。情報処理装置２０は、顕微鏡４１に内蔵されていても良い。情報処理装置２０は、図示を省略する病院内ネットワークシステムを介してネットワークに接続されても良い。

図３は、出産までの経過を説明する説明図である。卵子提供者から数個から十数個程度の卵子が採取される。採取された卵子のうち、変形等の異常がある卵子、および、受精可能な段階まで成熟していない卵子は破棄される。精子提供者から数万個から数千万個の精子が採取される。精子を選択して、卵子に注入する顕微授精が行なわれる。所定の条件で、卵子が培養される。

受精が成立した後、胚は細胞分裂を開始し、２分割胚、４分割胚等を経て、桑実胚、胚盤胞と成長する。胚の成長経過は適宜観察されて、それぞれの成長段階まで正常に成長したか否かが記録される。観察により異常が発見された胚は破棄される。

所定の段階まで成長した胚が母体に移植され、残りの胚は凍結保存される。なお、すべての胚をいったん凍結保存し、母体の状態が整った時期に胚移植を行なう、凍結胚移植が行なわれる場合もある。

胚が子宮に着床して妊娠が成立した後は、自然妊娠と同様に胎児が成長する。妊婦検診が行なわれて、胎児の成長経過が記録される。経過が正常であれば、出産に至り、新生児が誕生する。

胚が子宮に着床しない場合、流産した場合、または、２人目以降の出産を希望する場合等には、凍結保存された胚を用いて、再度の胚移植が行なわれる。不妊治療を終了する場合等には、凍結保存された胚は破棄される。

図４は、成功確率の分布を説明する説明図である。横軸Ｘは確率変数として成功確率を、縦軸Ｙは確率変数Ｘに対応する確率を示す。成功確率が０である場合は成功するケースがないことを、成功確率が１である場合はすべてのケースが成功することを示す。

なお、図１の右下に示すグラフも図４と同一の分布を表示するが、縦軸Ｘが確率変数として成功確率を、横軸Ｙが確率変数Ｘに対応する確率を示す。

成功確率は、受精、胚盤胞形成、着床、および出産等の種々の発生段階ごとに算出する。たとえば受精および胚盤胞形成の成功確率は、顕微授精を行なった卵子の数に対する受精および胚盤胞形成にそれぞれ正常に成長した卵子の数により算出する。着床および出産の成功確率は、母体への移植を行なった胚の数に対する着床および出産にそれぞれに成功した胚の数により算出する。

２分割胚、４分割胚、桑実胚、妊娠初期、妊娠中期等の種々の発生段階に対する成功確率を算出しても良い。出産後の乳幼児の種々の成長段階まで正常に成長する成功確率を算出しても良い。

それぞれの段階については、正常に成長したか否かの２択による評価を行なう。実線で示す第１分布ｆ（Ｘ）は、記録をとった全ケースについての成否を、ベータ分布で表現した確率密度分布である。第１分布ｆ（Ｘ）は、（１）式により表される。

ｐは各成長段階まで正常に成長したケースの数である。
ｑは各成長段階まで正常に成長しなかったケースの数である。
Ｃ₁は正規化定数である。

破線で示すサンプル分布ｇ（Ｘ）は、図１Ｂを使用して説明した第２準備段階において、予備撮影した画像から予測した成功確率の分布を示す。たとえば、予備撮影した画像に基づいて各成長段階まで正常に成長できるか否かの２択による予測を行なう場合、サンプル分布ｇ（Ｘ）は二項分布に基づいて（２）式により表される。

ａは各成長段階まで正常に成長すると予測した予備撮影画像の数である。
ｂは各成長段階まで正常に成長しないと予測した予備撮影画像の数である。
Ｃ₂は正規化定数である。

一点鎖線で示す第２分布ｈ（Ｘ）は、第１分布ｆ（Ｘ）を事前分布に、サンプル分布ｇ（Ｘ）を尤度分布にそれぞれ使用したベイズ推定により求めた事後分布であり、精子提供者により提供された精子の成功確率の確率密度分布を予測した結果を意味する。第２分布ｈ（Ｘ）は（３）式により表される。

Ｃ₃は正規化定数である。

個々の候補精子について経過学習モデル５３を用いて算出した成功確率が第２分布ｈ（Ｘ）の右端に近いほど、提供された精子の中で成功確率が高い精子であることを意味する。たとえば、図４においてＡで示す成功確率０．５５程度の精子は、第１分布ｆ（Ｘ）で示す全データの中では比較的成功確率が低い精子であるが、第２分布ｈ（Ｘ）で示す提供された精子の中では比較的成功確率が高い精子である。この情報に基づいて、培養士は観察中の精子を顕微授精に使用するか、成功確率がさらに高い精子を探すかを判断する。

図５は、精子を撮影した静止画から、画像特徴量を抽出する画像エンコーダ５４６の作成方法を説明する説明図である。

図５を使用して、オートエンコーダを用いた画像特徴量の抽出方法を説明する。画像特徴量モデル５４は、入力層５４１、中間層５４２および出力層５４３を備えるＣＮＮ（Convolution Neural Network：畳み込みニューラルネットワーク）である。

ＣＮＮは、活性化関数にＲｅＬＵ（Rectified Linear Unit）関数またはソフトマックス関数等を用いて、畳み込み層とプーリング層とを反復した後、全結合層を複数回繰り返したニューラルネットワークである。なお、畳み込み層およびプーリング層については、図示を省略する。

入力層５４１および出力層５４３は、教師データである撮影画像の画素数と同じ数のニューロンを有する。中間層５４２のニューロン数は、中央層５４５で最小である。入力層５４１には、撮影画像の静止画が入力される。具体的には、入力層５４１の各ニューロンに、撮影画像の各画素の画素値が入力される。

制御部２１は、出力層５４３から入力層５４１と同じ撮影画像が出力されるように、誤差逆伝播法等を用いて中間層５４２のパラメータを演算する教師あり機械学習を行なう。教師あり機械学習が終了した後の中央層５４５の各ニューロンは、撮影画像の画像特徴量を示す。

制御部２１は、教師あり機械学習を行なう前に、教師データである撮影画像を訓練データと検証データとに分ける。制御部２１は、訓練データを用いて教師あり機械学習を行なった画像特徴量モデル５４の精度を、検証データを用いて検証する。以上により、画像特徴量モデル５４に過学習等の問題が生じていないことが確認される。学習および検証のプロセスは、教師あり機械学習において一般的に行なわれるプロセスであるため、以後に説明する教師あり機械学習においては説明を省略する。

学習済の画像特徴量モデル５４のうち、入力層５４１から中央層５４５までの部分が、撮影画像から画像特徴量を抽出する画像エンコーダ５４６に使用される。制御部２１は、画像特徴量モデル５４から画像エンコーダ５４６を切り出して、補助記憶装置２３に記録する。以上により、精子を撮影した撮影画像が入力された場合に、画像特徴量を出力する画像エンコーダ５４６が完成する。

なお、画像エンコーダ５４６を作成する際の教師データには、熟練した培養士等の専門家が正常であると判断した精子を撮影した画像を使用することが望ましい。このようにすることにより、正常な精子間の相違点を示す特徴量を抽出する画像エンコーダ５４６を実現できる。

画像エンコーダ５４６を作成する際の教師データには、精子が１個だけ写っていることが望ましい。仮に複数の精子または異物等が写っている画像を使用する場合には、画像のクリッピング処理等を行なって、目的の精子以外の部分が含まれないように加工した画像を教師データに使用する。

画像エンコーダ５４６は任意のコンピュータを用いて作成されても良い。作成された画像エンコーダ５４６は、ネットワーク等を介して顕微授精実施機関が使用する情報処理装置２０に送信されて、補助記憶装置２３に記録される。このようにする場合には、画像エンコーダ５４６を作成する情報処理システム１０と、画像エンコーダ５４６を使用する情報処理システム１０とで、同一仕様または類似仕様の顕微鏡４１を使用することが望ましい。

図６は、動画ファイルからの画像特徴量の抽出を説明する説明図である。図６を使用して、顕微授精時の撮影画像が動画で記録されている場合の画像特徴量の抽出について説明する。

時刻ｔ１から時刻ｔ５までの時間の動画が、動画ファイルに記録されている場合を例にして説明する。動画ファイルをフレーム分割することにより、複数の静止画が作成される。それぞれの静止画が、あらかじめ用意された判定用のＣＮＮに入力されて、精子全体が撮影されているか否かが判定される。判定用のＣＮＮにより、複数のフレームに精子全体が撮影されていると判定された場合には、任意の手法により１つのフレームが選択される。

図６に示す例においては、時刻ｔ３のフレームに精子全体が撮影されていると判定される。精子全体が撮影されていると判定された静止画が、図５を使用して説明した画像エンコーダ５４６に入力されて、静止画の特徴量が抽出される。

動画ファイルから、精子の移動速度、直線移動距離、尾部の鞭毛運動周期等の、動画特徴量が抽出される。動画特徴量は、たとえば撮影画像上に定義した複数の特徴点の、フレーム間における移動量に基づいて算出する。動画特徴量は、ＲＮＮ(Recurrent Neural Network：再起型ニューラルネットワーク）を用いて抽出されても良い。その他、既存の任意の動画解析手法を用いて、動画特徴量を抽出しても良い。静止画の特徴量および動画の特徴量は、顕微授精後の経過と関連づけて教師データＤＢ５１に記録される。

なお、顕微授精時の撮影画像が、動画と静止画との両方で記録されている場合には、制御部２１は、動画ファイルからフレームを切り出す代わりに、静止画を使用して画像特徴量を抽出する。

図７は、経過学習モデル５３を説明する説明図である。経過学習モデル５３は、入力層５３１、中間層５３２および出力層５３３を備えるニューラルネットワークである。図７においては、経過学習モデル５３はＣＮＮである場合を例示する。なお、畳み込み層およびプーリング層については、図示を省略する。

経過学習モデル５３は、受精、胚盤胞形成、着床、および出産等の種々の発生段階ごとに作成される。経過学習モデル５３の入力は、撮影画像の画像特徴量、すなわち、図５を使用して説明した静止画の画像特徴量、および、図６を使用して説明した動画の画像特徴量である。経過学習モデル５３の出力は、それぞれの段階まで正常に成長した確率（成功確率）および正常には成長しなかった確率（不成功確率）である。

経過学習モデル５３は、入力層５３１に静止画および動画の特徴量が入力された場合に、出力層５３３に成功および不成功の確率を出力する。学習段階においては、制御部２１は、静止画および動画の特徴量と、顕微授精後の経過とを関連づけて記録した教師データＤＢ５１を用いて、誤差逆伝播法等を用いて中間層５３２のパラメータを演算することにより、教師あり機械学習を行なう。

教師あり機械学習は、たとえばロジスティック回帰、ＳＶＭ（Support Vector Machine）、ランダムフォレスト、ＣＮＮ、ＲＮＮまたは、ＸＧＢｏｏｓｔ（eXtreme Gradient Boosting）等の任意の手法により行なえる。

入力層５３１には、静止画特徴量または動画特徴量のいずれか一方のみが入力されても良い。入力層５３１には、精子提供者および卵子提供者の年齢、既往歴、健康状態を含む現病歴、家族歴、過去の不妊治療履歴等、画像特徴量以外の項目が追加で入力されても良い。入力層５３１には、低倍率の顕微鏡観察または市販の精子評価装置等により取得した、精子濃度、総精子数、精子運動率、運動精子濃度、直線速度、曲線速度、平均速度、直線性、直進性、頭部振幅および頭部振動数等の、精子の質に関する項目が入力されても良い。

制御部２１は、たとえば受精の成否を判定する経過学習モデル５３の学習を終了した後に、完成した経過学習モデル５３を利用した転移学習により、胚盤胞段階等の後の段階の成否を判定する経過学習モデル５３を作成しても良い。受精から出産に到るまで、後の段階になるほど教師データの数は減少する。しかし、転移学習を利用することにより、後の段階についても適切な経過学習モデル５３を作成できる。

経過学習モデル５３は任意のコンピュータを用いて作成されても良い。作成された経過学習モデル５３は、ネットワーク等を介して顕微授精実施機関が使用する情報処理装置２０に送信されて、補助記憶装置２３に記録される。このようにする場合には、画像エンコーダ５４６および経過学習モデル５３を作成する情報処理システム１０と、画像エンコーダ５４６および経過学習モデル５３を使用する情報処理システム１０とで、同一仕様または類似仕様の顕微鏡４１を使用することが望ましい。

図８は、教師データＤＢ５１のレコードレイアウトを説明する説明図である。教師データＤＢ５１は、顕微授精に使用した精子を撮影した撮影画像と、顕微授精後の経過とを関連づけて記録するＤＢである。教師データＤＢ５１は、精子ＩＤフィールド、画像データフィールド、精子画像特徴量フィールドおよび経過情報フィールドを有する。

精子画像特徴量フィールドは、静止画フィールドおよび動画フィールドを有する。静止画フィールドおよび動画フィールドは、それぞれ第１特徴量フィールド、第２特徴量フィールド等を有する。経過情報フィールドは、受精フィールド、胚盤胞形成フィールド、着床フィールド、出産フィールドおよび健康状態フィールドを有する。教師データＤＢ５１は、顕微授精に使用された精子１個について、１つのレコードを有する。

精子ＩＤフィールドには、精子に固有に付与された精子ＩＤが記録されている。画像データフィールドには、精子を撮影した画像データが記録されている。図８には拡張子が「mpg」である動画ファイルが記録された例を示すが、画像データの形式は任意である。画像データフィールドには、動画ファイルと静止画ファイル等、複数のファイルが記録されていても良い。

静止画フィールドの各サブフィールドには、画像データを画像エンコーダ５４６に入力して得た静止画の特徴量が記録されている。動画フィールドの各サブフィールドには、画像データを解析して得た動画の特徴量が記録されている。

受精フィールドには受精の成否が、胚盤胞形成フィールドには胚盤胞形成の成否が、着床フィールドには着床の成否が、出産フィールドには出産の成否がそれぞれ記録されている。「ＯＫ」はそれぞれの段階に正常に達したことを、「ＮＧ」はそれぞれの段階に正常に達しなかったことを示す。「－」はそれぞれの段階の成否が判定できないことを示す。

健康状態フィールドは、新生児の健康状態を示す。「ＯＫ」は、新生児が健康であることを示す。「ＮＧ」はたとえば超未熟児等で、健康に問題を抱えた新生児であることを示す。

経過情報フィールドは、たとえば２分割胚フィールド、４分割胚フィールド、桑実胚フィールド等、胚の任意の成長段階を記録するフィールドを有しても良い。経過情報フィールドは、たとえば妊娠第２０週フィールド等の、妊婦検診結果を記録するフィールドを有しても良い。経過情報フィールドは、羊水検査またはＮＩＰＴ（Non-Invasive Prenatal Genetic Testing：母体血胎児染色体検査）等の出生前診断の結果を記録するフィールドを有しても良い。

経過情報フィールドの各サブフィールドに記録される情報は、精子ＩＤフィールドに記録された精子ＩＤ等に基づいて、電子カルテ等から取得されても良い。

図９は、予備撮影ＤＢ５２のレコードレイアウトを説明する説明図である。予備撮影ＤＢ５２は、図１Ｂを使用して説明した第２準備段階において、経過学習モデル５３を用いた予測結果を記録するＤＢである。予備撮影ＤＢ５２は、患者ＩＤフィールド、撮影日フィールドおよび予測結果フィールドを有する。予測結果フィールドは、受精フィールド、胚盤胞形成フィールド、着床フィールド、出産フィールドおよび健康状態フィールドを有する。予備撮影ＤＢ５２は１回の予備撮影について１つのフィールドを有する。

患者ＩＤフィールドには、精子提供者に固有に付与された患者ＩＤが記録されている。撮影日フィールドには、撮影画像を撮影した撮影日が記録されている。予測結果フィールドの各サブフィールドには、各段階に正常に達するか否かの予測結果が記録されている。「ＯＫ」はそれぞれの段階に正常に達すると予測したことを、「ＮＧ」はそれぞれの段階に正常に達しないと予測したことを示す。

制御部２１は、カメラ４８により撮影された撮影画像から精子画像特徴量を抽出し、各段階について作成した経過学習モデル５３に入力して、成功確率を取得する。制御部２１は、成功確率が所定の閾値以上である場合に「ＯＫ」を、所定の閾値未満である場合に「ＮＧ」を記録する。

図１０から図１２は、情報処理システム１０が表示する画面を示す説明図である。図１０は、図１Ｂを使用して説明した第２準備段階で、精子提供者から提供された精液に含まれる精子の予備撮影を行なう際に、制御部２１が表示装置１５に表示する画面の例を示す。

画面には、画像欄６１、目標数欄６２、撮影済数欄６３、撮影ボタン６６および終了ボタン６７が表示されている。画像欄６１には、カメラ４８により撮影された顕微鏡画像がリアルタイムで表示される。目標数欄６２には、予備撮影の目標数が表示される。前述の秘書問題に最適解によると、予備撮影の目標数は採取された精子数の約３７％に相当する数である。しかしながら、この数は通常非現実的な大きな値となるため、作業可能な値に設定する。撮影済数欄６３に予備撮影済の精子の数が表示される。

ユーザが撮影ボタン６６を選択した場合、制御部２１は画像欄６１に表示中の画像の静止画特徴量および動画特徴量を抽出する。制御部２１は、抽出した特徴量を各段階について作成した経過学習モデル５３に入力して、成功確率を取得する。制御部２１は、所定の閾値に基づいて各段階まで正常に成長するか否かの予測結果を定める。制御部２１は、予備撮影ＤＢ５２に新規レコードを作成し、予測結果を記録する。

ユーザは、目標数欄６２、撮影済数欄６３および観察中の精液に含まれる精子の状態に基づいて、図１Ｃを使用して説明した精子選択段階に移行するか否かを判定する。ユーザが終了ボタン６７を選択した場合、制御部２１は予備撮影を終了して、精子選択段階に移行する。制御部２１は、予備撮影した精子の数が目標数に達した場合に、自動的に精子選択段階に移行しても良い。

図１１は、図１Ｃを使用して説明した精子選択段階で、制御部２１が表示装置１５に表示する画面の例を示す。画面には、画像欄６１、判定ボタン６８および終了ボタン６７が表示されている。画像欄６１には、カメラ４８により撮影された顕微鏡画像がリアルタイムで表示される。

ユーザが判定ボタン６８を選択した場合、制御部２１は画像欄６１に表示中の画像の静止画特徴量および動画特徴量を抽出する。制御部２１は、特徴量を経過学習モデル５３に入力し、受精から出産までの各段階の予測成功確率を取得する。ユーザが終了ボタン６７を選択した場合、制御部２１は処理を終了する。

図１２は、判定ボタン６８の選択を受け付けた場合に、制御部２１が表示装置１５に表示する画面の例を示す。画面には、画像欄６１、評価欄６５および次ボタン６９が表示されている。評価欄６５は、第１評価欄６５１、第２評価欄６５２、第３評価欄６５３、第４評価欄６５４および総合評価欄６５９を含む。

画像欄６１には、図１１を使用して説明した画面で判定ボタン６８を受け付けた時に画像欄６１に表示されていた顕微鏡画像が静止した状態で表示されている。ユーザは、画像欄６１により判定中の候補精子を確認できる。

制御部２１は、判定中の候補精子の画像特徴量を受精の成否にかかる経過学習モデル５３に入力して取得した成功確率の評価を第１評価欄６５１に表示する。評価は、図４を使用して説明した第２分布ｈ（Ｘ）内における偏差値により表されている。

同様に、制御部２１は、候補精子の画像特徴量を胚盤胞形成の成否にかかる経過学習モデル５３に入力して得た成功確率の評価を第２評価欄６５２に表示する。制御部２１は、候補精子の画像特徴量を着床の成否にかかる経過学習モデル５３に入力して得た成功確率の評価を第３評価欄６５３に表示する。制御部２１は、候補精子の画像特徴量を出産の成否にかかる経過学習モデル５３に入力して得た成功確率の評価を第４評価欄６５４に表示する。

制御部２１は、第１評価欄６５１から第４評価欄６５４までに表示した評価を総合した候補精子の総合評価を総合評価欄６５９に表示する。総合評価は、たとえば第１評価欄６５１から第４評価欄６５４までに表示した評価の平均値または最小値等に基づいて、候補精子を「良好」、「普通」、「不良」等に分類した結果である。

制御部２１は、総合評価が所定の閾値以上である場合に、音を鳴らす等の任意の方法によりユーザの注意を促してもよい。

ユーザは、候補精子を顕微授精に使用するか否かを判断する。使用すると判断した場合、ユーザは接眼レンズ４３で候補精子を確認しながらマイクロピペットに採取する。使用しないと判断した場合、または、採取を終了した場合、ユーザは次ボタン６９を選択する。

ユーザが次ボタン６９を選択した場合、制御部２１は表示装置１５に表示する画面を、図１１を使用して説明した画面に戻す。ユーザは、新たな候補精子を選択できる。

制御部２１は、画像欄６１にリアルタイムの顕微鏡画像を表示しても良い。ユーザは、候補精子の運動状態と、評価欄６５とを同時に見て、候補精子を使用するか否かを判断できる。また、候補精子が顕微鏡視野外に移動しそうな場合には、ユーザはステージ４２を適宜操作することにより、候補精子を顕微鏡視野内に留められる。

画面分割または子画面表示等を用いて、画像欄６１に、候補精子の静止画と、リアルタイムの顕微鏡画像の両方を表示しても良い。

図１３は、第１準備段階で使用されるプログラムの処理の流れを示すフローチャートである。図１３を使用して、図１Ａを使用して説明した第１準備段階で行なわれる処理の流れを説明する。なお、教師データＤＢ５１は、初期状態においては、精子ＩＤフィールド、画像データフィールドおよび経過情報フィールドに過去の顕微授精にかかる撮影画像および経過情報が記録されており、精子画像特徴量フィールドは空欄である。

制御部２１は、教師データＤＢ５１から１つの処理対象レコードを抽出する。制御部２１は、画像データフィールドから画像を取得する（ステップＳ５０１）。制御部２１は、画像特徴量を抽出する（ステップＳ５０２）。具体的には、制御部２１はたとえば図６を使用して説明したように、画像から静止画を切り出すととともに、動画特徴量を抽出する。制御部２１は、切り出した静止画を画像エンコーダ５４６に入力して、静止画特徴量を取得する。

制御部２１は、画像特徴量を処理対象レコードの精子画像特徴量フィールドの各サブフィールドに記録する（ステップＳ５０３）。制御部２１は、教師データＤＢ５１に記録された撮影画像の処理を終了したか否かを判定する（ステップＳ５０４）。処理を終了していないと判定した場合（ステップＳ５０４でＮＯ）、制御部２１はステップＳ５０１に戻る。

処理を終了したと判定した場合（ステップＳ５０４でＹＥＳ）、制御部２１は、精子画像特徴量フィールドおよび経過情報フィールドの一つのサブフィールドに記録されたデータを教師データに用いて、教師あり機械学習を行ない、受精から出産までの経過のうちの１つの段階についての経過学習モデル５３を作成する（ステップＳ５１１）。

図７を使用して、説明を続ける。制御部２１は、精子画像特徴量等の入力データを入力層５３１に入力した場合に、出力層５３３に所定の値が出力されるように、誤差逆伝播法等を用いて中間層５３２のパラメータを演算する。所定の値は、経過サブフィールドに「ＯＫ」が記録されている場合には、「成功」のニューロンに「１」、「不成功」のニューロンに「０」であり、経過サブフィールドに「ＮＧ」が記録されている場合には、「成功」のニューロンに「０」、「不成功」のニューロンに「１」である。

制御部２１は、作成した経過学習モデル５３を、補助記憶装置２３に保存する（ステップＳ５１２）。制御部２１は、処理中の経過情報サブフィールドについて、「ＯＫ」の数と「ＮＧ」の数とをそれぞれ取得する（ステップＳ５１３）。

（１）式のｐに「ＯＫ」の数を、ｑに「ＮＧ」の数を代入することにより、図４を使用して説明した第１分布ｆ（Ｘ）が得られる。制御部２１は、「ＯＫ」の数および「ＮＧ」の数を、処理中の経過情報サブフィールドと関連づけて補助記憶装置２３に記録する（ステップＳ５１４）。

制御部２１は、経過情報フィールドのすべてのサブフィールドの処理、すなわち、受精から出産までのすべての段階についての処理を終了したか否かを判定する（ステップＳ５１５）。

終了していないと判定した場合（ステップＳ５１５でＮＯ）、制御部２１はステップＳ５１１に戻る。なお、前述のとおり２回目以降のステップＳ５１１においては、制御部２１は作成済の経過学習モデル５３を用いた転移学習を行なっても良い。終了したと判定した場合（ステップＳ５１５でＹＥＳ）、制御部２１は処理を終了する。

図１４は、第２準備段階および精子選択段階で使用されるプログラムの処理の流れを示すフローチャートである。図１４を使用して、図１Ｂを使用して説明した第２準備段階、および、図１Ｃを使用して説明した精子選択段階で行なわれる処理の流れを説明する。

制御部２１は、サンプル分布算出のサブルーチンを起動する（ステップＳ５２１）。サンプル分布算出のサブルーチンは、精子提供者から提供された精液に含まれる精子の予備撮影を行ない、サンプル分布ｇ（Ｘ）を算出するサブルーチンである。サンプル分布算出のサブルーチンの処理の流れは後述する。

制御部２１は、受精から出産までのそれぞれの段階について、図１３のステップＳ５１４で記録したＯＫ数およびＮＧ数を取得する（ステップＳ５２２）。制御部２１は、（１）式のｐに「ＯＫ」の数を、ｑに「ＮＧ」の数を代入して得た第１分布ｆ（Ｘ）と、サンプル分布算出のサブルーチンで算出したサンプル分布ｇ（Ｘ）とを（３）式に代入して得られる第２分布ｈ（Ｘ）を算出する（ステップＳ５２３）。

制御部２１は、図１１を使用して説明した画面を表示装置１５に表示する。ユーザは、ステージ４２を動かして顕微授精に使用する精子の候補を探す。ユーザは、図１１を使用して説明したように正常精子が１個だけ画像欄６１に表示された状態で、判定ボタン６８を選択する。

判定ボタン６８の選択を受け付けた場合、制御部２１はカメラ４８を介して精子が撮影された撮影画像を取得する（ステップＳ５２４）。制御部２１は、精子画像特徴量を抽出する（ステップＳ５２５）。制御部２１は、精子画像特徴量を受精から出産までのそれぞれの段階の経過学習モデル５３に入力して、それぞれの段階に正常に成長する予測成功確率を算出する（ステップＳ５２６）。

制御部２１は、ステップＳ５２３で算出した第２分布ｈ（Ｘ）内における、ステップＳ５２６で算出した予測成功確率に対する評価指標を算出する（ステップＳ５２７）。評価指標は、たとえば予測成功確率の偏差値である。

制御部２１は、受精から出産までのそれぞれの段階に対する評価指標に基づいて、候補精子に対する総合評価を判定する（ステップＳ５２８）。たとえば、制御部２１は、それぞれの段階についての予測成功確率の偏差値の平均値または最小値等に基づいて、候補精子を「良好」、「普通」、「不良」のいずれかであると判定する。制御部２１は、表示装置１５に図１２を使用して説明した画面を表示する（ステップＳ５２９）。

制御部２１は、次ボタン６９の選択を受け付けたか否かを判定する（ステップＳ５３０）。次ボタン６９の選択を受け付けたと判定した場合（ステップＳ５３０でＹＥＳ）、制御部２１は表示装置１５に図１１を使用して説明した画面を表示するとともに、ステップＳ５２４に戻る。

所定の時間が経過しても次ボタン６９の選択を受け付けないと判定した場合、または、終了の指示を受け付けたと判定した場合（ステップＳ５３０でＮＯ）、制御部２１は処理を終了する。

図１５は、サンプル分布算出のサブルーチンの処理の流れを示すフローチャートである。サンプル分布算出のサブルーチンは、精子提供者から提供された精液に含まれる精子の予備撮影を行ない、サンプル分布ｇ（Ｘ）を算出するサブルーチンである。

制御部２１は、図１０を使用して説明した画面を表示装置１５に表示する。なお、制御部２１は、図１１を使用して説明した画面を表示装置１５に表示する。ユーザは、ステージ４２を動かして顕微授精に使用できる正常な精子を探す。ユーザは、図１０を使用して説明したように正常精子が１個だけ画像欄６１に表示された状態で、撮影ボタン６６を選択する。

撮影ボタン６６の選択を受け付けた場合、制御部２１はカメラ４８を介して精子が撮影された撮影画像を取得する（ステップＳ５４１）。制御部２１は、精子画像特徴量を抽出する（ステップＳ５４２）。制御部２１は、予備撮影ＤＢ５２に新規レコードを作成する（ステップＳ５４３）。

制御部２１は、精子画像特徴量を受精から出産までの段階のうちの一つの段階の経過学習モデル５３に入力して、予測成功確率を取得する（ステップＳ５４４）。制御部２１は、予測成功確率が所定の閾値以上であるか否かを判定する（ステップＳ５４５）。

閾値以上であると判定した場合（ステップＳ５４５でＹＥＳ）、制御部２１はステップＳ５４３で作成したレコードの処理中の段階に対応するフィールドに、「ＯＫ」を記録する（ステップＳ５４６）。閾値未満であると判定した場合（ステップＳ５４５でＮＯ）、制御部２１はステップＳ５４３で作成したレコードの処理中の段階に対応するフィールドに、「ＮＧ」を記録する（ステップＳ５４７）。

制御部２１は、受精から出産までのすべての段階についての処理を終了したか否かを判定する（ステップＳ５４８）。終了していないと判定した場合（ステップＳ５４８でＮＯ）、制御部２１はステップＳ５４４に戻る。

終了したと判定した場合（ステップＳ５４８でＹＥＳ）、制御部２１は、予備撮影を終了するか否かを判定する（ステップＳ５４９）。たとえば、図１０を使用して説明した画面において終了ボタン６７の選択を受け付けた場合、制御部２１は予備撮影を終了すると判定する。

予備撮影を終了しないと判定した場合（ステップＳ５４９でＮＯ）、制御部２１はステップＳ５４１に戻る。予備撮影を終了すると判定した場合（ステップＳ５４９でＹＥＳ）、制御部２１は、予測結果フィールドの処理中のサブフィールドについて、「ＯＫ」の数と「ＮＧ」の数とを取得する（ステップＳ５５０）。

（２）式のａに「ＯＫ」の数を、ｂに「ＮＧ」の数を代入することにより、図４を使用して説明したサンプル分布ｇ（Ｘ）が得られる。制御部２１は、「ＯＫ」の数および「ＮＧ」の数を、処理中の予測結果サブフィールドに関連づけて補助記憶装置２３に記録する（ステップＳ５５１）。

制御部２１は、予測結果フィールドのすべてのサブフィールドの処理、すなわち、受精から出産までのすべての段階についての処理を終了したか否かを判定する（ステップＳ５５２）。終了していないと判定した場合（ステップＳ５５２でＮＯ）、制御部２１はステップＳ５５０に戻る。終了したと判定した場合（ステップＳ５５２でＹＥＳ）、制御部２１は処理を終了する。

本実施の形態によると、顕微授精の成功可能性が高い精子の選択を支援する情報処理システム１０を提供できる。

本実施の形態によると、過去にＩＭＳＩを用いた顕微授精を行ない、経過を記録したデータに基づく第１分布ｆ（Ｘ）を事前分布に、精液中の精子をサンプリングして予測した成功確率を尤度分布にそれぞれ使用するベイズ推定を用いることにより、精液中に含まれる精子に関する受精の成立の有無、４分割胚、桑実胚、胚盤胞等の各段階まで正常な成長の成否、妊娠の成立有無、妊婦検診での異常の有無、出産の成否等の、顕微授精後の胚が正常に成長する確率（成功確率）の事後分布を精度良く予測できる。

本実施の形態によると、精液中に含まれる精子に関する各種成功確率の分布内での、個々の精子の評価をリアルタイムで表示するため、観察中の精子を顕微授精に使用するか否かについての培養士の判断を支援できる。そのため、比較的経験の少ない培養士であっても、ベテランの培養士と同様に的確に精子を選択できる。

本実施の形態によると、受精段階、胚盤胞形成段階等の、それぞれの段階ごとの成功確率を評価するため、培養士は患者の臨床的な特徴や状態を考慮して精子を選択できる。たとえば、採取できた卵子の数が多い場合には、培養士は、受精の成功確率は低めであっても、着床以降の成功確率が高い精子を選択できる。

画像エンコーダ５４６を使用して撮影画像の特徴量を抽出することにより、経過学習モデル５３の入力次元数を削減できる。これにより、精子の評価をリアルタイムで行なう情報処理システム１０を提供できる。画像エンコーダ５４６により高い精度で撮影画像を分類できるため、精子を精度良く評価する情報処理システム１０を提供できる。

経過学習モデル５３に、画像エンコーダ５４６が一体化されていても良い。一体化した経過学習モデル５３は、画像エンコーダ５４６の出力を、経過学習モデル５３の入力層５３１に連結して生成される。

画像エンコーダ５４６と一体化することにより、精子を撮影した撮影画像が入力された場合に、受精から出産までの経過における各段階の成功確率を出力する経過学習モデル５３を実現できる。なお、経過学習モデル５３に画像エンコーダが一体化される場合には、図８を使用して説明した教師データＤＢ５１において、静止画の特徴量を記録するサブフィールドの代わりに、動画ファイルから抽出した精子画像を記録するフィールドを設けることが望ましい。

経過学習モデル５３に、画像エンコーダ５４６および動画ファイルから精子全体が含まれる静止画を抽出する際に使用する判定用のＣＮＮが一体化されていても良い。このようにする場合には、図８を使用して説明した教師データＤＢ５１において、静止画の特徴量を記録するサブフィールドは不要である。

精子選択段階で撮影した撮影画像の画像特徴量と、その後の経緯とを関連づけて記録した追加データを教師データに加えることが望ましい。新たな教師データを用いて再学習を行なうことにより、経過学習モデル５３の精度を向上させられる。再学習により更新された経過学習モデル５３は、ネットワークを介して他の顕微授精実施機関に配信されても良い。

たとえば新生児の健康状態等の項目は、成否の二択による評価の代わりに０パーセントから１００パーセントまでの点数による評価を行なっても良い。点数による評価を行なう項目の第１分布ｆ（Ｘ）は、記録をとった全ケースの点数をベータ分布により近似して得た確率密度分布である。点数の頻度分布の平均Ｅおよび分散Ｖを用いてｐおよびｑを算出することで、この場合の第１分布ｆ（Ｘ）を（４）式により表せる。

Ｅは、点数の平均である。
Ｖは、点数の分散である。
Ｃ₄は正規化定数である。

第１分布ｆ（Ｘ）は、たとえば一様分布の任意の分布を事前分布とし、１件の教師データごとにベイズ更新を行なって算出しても良い。サンプル分布ｇ（Ｘ）は、たとえば一様分布または第１分布ｆ（Ｘ）と同一の分布等の任意の分布を事前分布とし、予備撮影した精子１個ごとにベイズ更新を行なって算出しても良い。

サンプル分布ｇ（Ｘ）に、ベータ分布を使用しても良い。具体的には前述の（２）式の代わりに、ベータ分布を示す（５）式を使用する。

ａは各成長段階まで正常に成長すると推定した予備撮影画像の数である。
ｂは各成長段階まで正常に成長しないと推定した予備撮影画像の数である。
Ｃ₅は正規化定数である。

第１分布ｆ（Ｘ）、および、サンプル分布ｇ（Ｘ）の両方、または、いずれか一方に、ガウス分布を使用しても良い。

図７を使用して説明したように、経過学習モデル５３の入力層５３１に、精子提供者および卵子提供者の年齢、健康状態、過去の不妊治療履歴、または、遺伝子変異等のゲノム情報等の、精子提供者および卵子提供者に関する情報等を加えてもよい。このようにすることにより、加齢等による影響を踏まえて成功確率を予測する経過学習モデル５３を実現できる。

精子の静止画を撮影する際に、照明部４４から放射される照明光の光量を増やし、短い露光時間で撮影しても良い。動きの活発な精子であっても、鮮明な静止画を撮影できる。鮮明な静止画を使用することにより、成功可能性の高い精子と低い精子とを明確に識別できる経過学習モデル５３を作成し、候補精子を高い精度で評価できる。

カメラ４８は、高解像度であることが望ましい。高解像度で精子を撮影することにより、鮮明な動画および静止画で画像を撮影できる。したがって、成功可能性の高い精子と低い精子とを明確に識別できる経過学習モデル５３を作成し、候補精子を高い精度で評価できる。実用的な精度を得るには、１個の精子を少なくとも３２画素×３２画素以上の解像度で撮影することが望ましい。

カメラ４８は、高コントラストの画像を撮影できることが望ましい。高コントラストの画像を用いることにより、精子の個体差を明確に識別可能である。したがって、成功可能性の高い精子と低い精子とを明確に識別できる経過学習モデル５３を作成し、候補精子を高い精度で評価できる。

［実施の形態２］
本実施の形態は、経過学習モデル５３から取得した成功確率に基づいてサンプル分布ｇ（Ｘ）を算出する情報処理システム１０に関する。実施の形態１と共通する部分については、説明を省略する。

図１６は、実施の形態２の予備撮影ＤＢ５２のレコードレイアウトを説明する説明図である。予備撮影ＤＢ５２は、図１Ｂを使用して説明した第２準備段階において、経過学習モデル５３を用いた予測結果を記録するＤＢである。予備撮影ＤＢ５２は、患者ＩＤフィールド、撮影日フィールドおよび予測結果フィールドを有する。予測結果フィールドは、受精フィールド、胚盤胞形成フィールド、着床フィールド、出産フィールドおよび健康状態フィールドを有する。予備撮影ＤＢ５２は１回の予備撮影について１つのフィールドを有する。

患者ＩＤフィールドには、精子提供者に固有に付与された患者ＩＤが記録されている。撮影日フィールドには、撮影画像を撮影した撮影日が記録されている。予測結果フィールドの各サブフィールドには、各段階に正常に達する確率の予測値がパーセント単位で記録されている。

制御部２１は、カメラ４８により撮影された撮影画像から精子画像特徴量を抽出し、各段階について作成した経過学習モデル５３に入力して、成功確率を取得する。制御部２１は、取得した確率を、予備撮影ＤＢ５２の各フィールドに記録する。

本実施の形態においては、これらの成功確率を（６）式で表されるベータ分布ｇ（Ｘ）により近似する。近似式において変数ｐ、ｑを決定するには、成功確率に関する頻度分布から平均および分散を算出し、それぞれＥとＶに代入することで得る。

Ｅは、各段階まで正常に成長する予測成功確率の分布の平均（期待値）である。
Ｖは、各段階まで正常に成長する予測成功確率の分布の分散である。
Ｃ₆は正規化定数である。

図１７は、実施の形態２のサンプル分布算出のサブルーチンの処理の流れを示すフローチャートである。図１７に示すサンプル分布算出のサブルーチンは、図１５を使用して説明したサンプル分布算出のサブルーチンの代わりに使用するサブルーチンである。ステップＳ５４４までの処理の流れは、図１５を使用して説明したサンプル分布算出のサブルーチンの処理と同一であるため、説明を省略する。

制御部２１は、ステップＳ５４３で作成したレコードの処理中の段階に対応するフィールドに、ステップＳ５４４で取得した予測成功確率を記録する（ステップＳ５６１）。制御部２１は、受精から出産までのすべての段階についての処理を終了したか否かを判定する（ステップＳ５６２）。終了していないと判定した場合（ステップＳ５６２でＮＯ）、制御部２１はステップＳ５４４に戻る。

終了したと判定した場合（ステップＳ５６２でＹＥＳ）、制御部２１は、予備撮影を終了するか否かを判定する（ステップＳ５６３）。予備撮影を終了しないと判定した場合（ステップＳ５６３でＮＯ）、制御部２１はステップＳ５４１に戻る。

予備撮影を終了すると判定した場合（ステップＳ５６３でＹＥＳ）、制御部２１は、予備撮影ＤＢ５２の予測結果フィールドの一つのサブフィールドについて、平均値Ｅおよび分散Ｖを算出する。制御部２１は、（６）式に基づいて変数ｐ、ｑおよびＣ₆を算出する（ステップＳ５６４）。制御部２１は、変数ｐ、ｑおよびＣ₆を、処理中の予測結果サブフィールドに関連づけて補助記憶装置２３に記録する（ステップＳ５６５）。

制御部２１は、予測結果フィールドのすべてのサブフィールドの処理、すなわち、受精から出産までのすべての段階についての処理を終了したか否かを判定する（ステップＳ５６６）。終了していないと判定した場合（ステップＳ５６６でＮＯ）、制御部２１はステップＳ５６４に戻る。終了したと判定した場合（ステップＳ５６６でＹＥＳ）、制御部２１は処理を終了する。

本実施の形態によると、予備撮影ＤＢ５２を作成する際に、「ＯＫ」および「ＮＧ」を判定する閾値を定める必要がない。そのため、閾値の設定の影響を受けずに、候補精子を評価する情報処理システム１０を提供できる。

本実施の形態によると、予測成功確率が５０パーセント前後の精子が多い場合に、少ない予備撮影数でサンプル分布ｇ（Ｘ）が安定する情報処理システム１０を提供できる。

［実施の形態３］
本実施の形態は、候補精子の予測成功確率の評価指数とともに、予測成功確率の評価指数の信頼度を表示する情報処理システム１０に関する。実施の形態１と共通する部分については、説明を省略する。

図１８は、実施の形態３の情報処理装置２０が表示する画面を示す説明図である。図１８に示す画面は、精子選択段階において図１２に示す画面の代わりに、表示装置１５に表示される画面の例である。画面には、画像欄６１、評価欄６５および次ボタン６９が表示されている。評価欄６５は、第１評価欄６５１、第２評価欄６５２、第３評価欄６５３および第４評価欄６５４を含む。

第１評価欄６５１から第４評価欄６５４には、それぞれ評価指標である偏差値と、評価指標の信頼度とが表示されている。信頼度は、たとえばデータの不均一性に基づく偶発的な不確かさの逆数である。ガウス分布に従う偶発的な不確かさでは、分散σ²＝Σ（Ｘ－Ｘm）²／Ｎ（ただしＮはサンプル数、ＸｍはＸの平均値）の逆数である精度β＝１／σ²が信頼度となる。

また信頼度は、教師あり機械学習を行なったモデルの不確かさ、もしくは、パラメータの不確かさ、または、完全性の不確かさ等の、認識の不確かさの逆数である。機械学習モデルのパラメータをベルヌーイ分布に置き換えたMonte Carlo Dropout Sampling等を用いて認識の不確かさを算出できる。なお培養士が信頼度の高低を直観的に理解できるように、算出した信頼度に適当な定数を加えて、さらに別の適当な定数を乗算することで、たとえば０から１００までの値に変換した値を信頼度として表示しても良い。

培養士は、たとえば、候補精子の偏差値が高くても、信頼度が低い場合にはその候補精子の選択を避けるなど、偏差値と信頼度の双方を考慮して顕微授精に使用する精子を決定できる。

［実施の形態４］
本実施の形態は、候補精子を自動的に判定する情報処理システム１０に関する。実施の形態１と共通する部分については、説明を省略する。

図１９は、実施の形態４の情報処理システム１０の構成を説明する説明図である。情報処理装置２０は、ステージＩ／Ｆ２６を有する。ステージＩ／Ｆ２６は、たとえばＵＳＢ端子である。顕微鏡４１は、ステージ４２を動作させるステージ移動部４６を有する。ステージ移動部４６は、ステージＩ／Ｆ２６に接続されている。

制御部２１は、ステージＩ／Ｆ２６を介してステージ移動部４６を制御する。制御部２１は、たとえば顕微鏡４１の視野が観察容器４２１全体を走査するようにステージ移動部４６を制御する。制御部２１は、ユーザによる指示に基づいてステージ移動部４６を制御しても良い。

図２０は、正常精子判定ＤＢのレコードレイアウトを説明する説明図である。正常精子判定ＤＢは、正常精子とそれ以外とを判別する教師有り機械学習に使用する教師データである。正常精子判定ＤＢは、画像フィールドおよび判定フィールドを有する。画像フィールドには、正常精子、異常精子、または、異物等を撮影した画像が記録されている。判定フィールドには、画像が「正常精子」、「異常精子」および「異物」のいずれであるかを培養士が判定した結果が記録されている。正常精子判定ＤＢは、１つの画像について１つのレコードを有する。

図２１は、正常精子判定モデル５７の構成を示す説明図である。正常精子判定モデル５７は、入力層５７１、中間層５７２および出力層５７３を備えるニューラルネットワークである。図２１においては、正常精子判定モデル５７はＣＮＮである場合を例示する。

入力層５７１には、正常精子判定ＤＢの画像フィールドに記録された画像が入力される。具体的には、入力層５７１は画像の画素数と同じ数のニューロンを有し、各ニューロンに、画像の各画素の画素値が入力される。出力層５７３は、判定が「正常精子」である確率、「異常精子」である確率、および「異物」である確率をそれぞれ出力する、合計３個のニューロンを有する。

制御部２１は、出力層５４３から正常精子判定ＤＢの判定フィールドに記録された判定結果が出力されるように、誤差逆伝播法等を用いて中間層５７２のパラメータを演算する教師あり機械学習が行なう。たとえば、判定フィールドに「正常精子」が記録されている場合には、制御部２１は、「正常精子」である確率が１であり、「異常精子」である確率および「異物」である確率が０になるように、中間層５７２のパラメータを演算する。

学習済の正常精子判定モデル５７にカメラ４８により撮影した画像を入力することにより、制御部２１は、正常精子、異常精子または異物のいずれが撮影されているかを判定できる。

正常精子判定モデル５７は、たとえばＶＧＧ（Visual Geometry Group）－１６、ＲｅｓＮＥＴ（Residual Network）－５０またはＸｃｅｐｔｉｏｎ等の既存の公開モデルに、正常精子判定ＤＢを追加学習させる転移学習を用いて作成してもよい。公開モデルを利用することにより、少ない教師データで正確な正常精子判定モデル５７を作成できる。

図２２から図２４は、実施の形態４の情報処理装置２０が表示する画面を示す説明図である。図２２から図２４に示す画面は、精子選択段階において図１２に示す画面の代わりに、表示装置１５に表示される画面の例である。画面には、画像欄６１および評価欄６５が表示されている。

画像欄６１には、カメラ４８により撮影された画像がリアルタイムで表示される。制御部２１は公知の画像認識技術により、視野内に評価対象が含まれているか否かを判定する。制御部２１は、画像をあらかじめ用意された判定用のＣＮＮに入力して、視野内に評価対象が含まれているか否かを判定しても良い。

評価欄６５には、画像欄６１に表示された画像をリアルタイムで評価した評価結果が表示される。図２２に示す例においては、視野内に正常精子が含まれており、図１２と同様の評価結果が表示されている。

図２３に示す例においては、視野内に異常精子が含まれており、総合評価欄６５９には「異常精子」が表示されている。異常精子については、経過学習モデル５３を用いた予測成功確率の取得は行なわれず、第１評価欄６５１から第４評価欄６５４には「－」が表示される。

図２４に示す例においては、視野内に評価対象が含まれておらず、総合評価欄６５９には「判定不能」が表示されている。評価対象が含まれていないため、経過学習モデル５３を用いた予測成功確率の取得は行なわれず、第１評価欄６５１から第４評価欄６５４には「－」が表示される。

図２５は、実施の形態４のプログラムの処理の流れを示すフローチャートである。本実施の形態においては、ステージ４２は自動で、または、ユーザによる指示に基づいて前後左右に動作し、顕微鏡視野を走査する。

制御部２１は、サンプル分布算出のサブルーチンを起動する（ステップＳ６０１）。サンプル分布算出のサブルーチンは、図１５または図１７を使用して説明したサンプル分布算出のサブルーチンと同様の処理を行ない、サンプル分布ｇ（Ｘ）を算出するサブルーチンである。

ただし、ステップＳ６０１で起動するサブルーチンにおいては、図１５または図１７を使用して説明したサブルーチンのステップＳ５４１の代わりに、制御部２１は精子画像取得のサブルーチンを起動する。精子画像取得のサブルーチンは、顕微鏡４１から正常な精子の画像を自動的に取得するサブルーチンである。精子画像取得のサブルーチンの処理の流れは後述する。

制御部２１は、受精から出産までのそれぞれの段階について、図１３のステップＳ５１４で記録したＯＫ数およびＮＧ数を取得する（ステップＳ６０２）。制御部２１は、（１）式から（３）式に基づいて第２分布ｈ（Ｘ）を算出する（ステップＳ６０３）。

制御部２１は、公知の画像解析技術を用いてカメラ４８により撮影された視野中に被写体があることを検出する（ステップＳ６０４）。制御部２１は、図２１を使用して説明した正常精子判定モデル５７に被写体を含む画像を入力し、判定結果を取得する（ステップＳ６０５）。

制御部２１は、被写体が正常精子である確率が所定の閾値以上であるか否かを判定する（ステップＳ６０６）。閾値以上であると判定した場合（ステップＳ６０６でＹＥＳ）、制御部２１は、精子画像特徴量を抽出する（ステップＳ５２５）。以後、ステップＳ５２８までの処理は、図１４を使用して説明したプログラムの処理と同一であるため説明を省略する。制御部２１は、表示装置１５に図２２を使用して説明した画面を表示する（ステップＳ６０７）。

閾値未満であると判定した場合（ステップＳ６０６でＮＯ）、制御部２１は被写体が異常精子である確率が所定の閾値以上であるか否かを判定する（ステップＳ６１１）。閾値以上であると判定した場合（ステップＳ６１１でＹＥＳ）、制御部２１は、表示装置１５に図２３を使用して説明した異常精子である旨を示す画面を表示する（ステップＳ６１２）。閾値未満であると判定した場合（ステップＳ６１１でＮＯ）、制御部２１は、表示装置１５に図２４を使用して説明した判定不能である旨を示す画面を表示する（ステップＳ６１３）。

ステップＳ６０７、ステップＳ６１２またはステップＳ６１３の終了後、制御部２１は、次ボタン６９の選択を受け付けたか否かを判定する（ステップＳ６１４）。次ボタン６９の選択を受け付けたと判定した場合（ステップＳ６１４でＹＥＳ）、制御部２１はステップＳ６０４に戻る。

所定の時間が経過しても次ボタン６９の選択を受け付けないと判定した場合、または、終了の指示を受け付けたと判定した場合（ステップＳ５１４でＮＯ）、制御部２１は処理を終了する。

図２６は、精子画像取得のサブルーチンの処理の流れを示すフローチャートである。精子画像取得のサブルーチンは、顕微鏡４１から正常な精子の画像を自動的に取得するサブルーチンである。精子撮影のサブルーチンは、図１５および図１７を使用して説明したサンプル分布算出のサブルーチンのステップＳ５４１の代わりに使用される。

制御部２１は、公知の画像解析技術を用いて視野中に被写体があることを検出する（ステップＳ５７１）。制御部２１は、被写体を含む画像を正常精子判定モデル５７に入力し、被写体が正常精子である確率を取得する（ステップＳ５７２）。

制御部２１は、被写体が正常精子である確率が所定の閾値異常であるか否かを判定する（ステップＳ５７３）。閾値未満であると判定した場合（ステップＳ５７３でＮＯ）、制御部２１はステップＳ５７１に戻る。閾値以上であると判定した場合（ステップＳ５７３でＹＥＳ）、制御部２１は処理を終了する。

本実施の形態によると、正常精子を自動的に抽出して判定する情報処理システム１０を提供できる。たとえば、正常精子が極端に少ない場合であっても、培養士の負担が少ない情報処理システム１０を提供できる。

正常精子を抽出する正常精子判定モデル５７と、正常精子を評価する経過学習モデル５３とを分離することにより、精度の高い判定を行なう情報処理システム１０を提供できる。

［実施の形態５］
本実施の形態は、グラフを用いて候補精子の評価結果を表示する情報処理システム１０に関する。実施の形態３と共通する部分については、説明を省略する。

図２７は、実施の形態５の情報処理装置２０が表示する画面を示す説明図である。図２７に示す画面は、精子選択段階において図１８に示す画面の代わりに、表示装置１５に表示される画面の例である。画面には、画像欄６１、評価欄６５および患者情報欄６４が表示されている。評価欄６５は、第１評価欄６５１、第２評価欄６５２、第３評価欄６５３、第４評価欄６５４および第５評価欄６５５を含む。

患者情報欄６４には、精子提供者および卵子提供者それぞれの年齢、既往歴、および現病歴と、不妊治療歴とが表示されている。患者情報欄において「Ｍ」は精子提供者を、「Ｆ」は卵子提供者を示す。

画像欄６１には、評価中の候補精子が静止画で表示されている。画像欄６１には、カメラ４８により撮影された顕微鏡画像がリアルタイムで表示されても良い。

第１評価欄６５１から第４評価欄６５４には、それぞれの段階における第２分布Ｙ＝ｈ（Ｘ）のグラフが表示されている。グラフの縦軸は確率変数Ｘとして成功確率を、横軸は確率変数Ｘに対応する確率Ｙを示す。それぞれのグラフには、候補精子の成功確率が指標線８１により表示されている。

それぞれのグラフの下に、候補精子について算出した成功率と、第２分布中における当該成功率の偏差値および信頼度とが表示されている。候補精子の成功率が、同一の精液中に含まれる過去に評価した精子の成功率の最大値以上である場合には、信頼度の下に「Ｂｅｓｔ」の文字が表示される。

第５評価欄６５５には、精子の異常度の分布を示すグラフが表示されている。グラフの縦軸は確率変数Ｘとして精子の異常度を、横軸は確率変数Ｘに対応する確率Ｙを示す。グラフには、候補精子の異常度が指標線８１により表示されている。

グラフの下に、候補精子について算出した異常度と、異常度の分布中における当該異常度の偏差値および信頼度とが表示されている。候補精子の異常度が、同一の精液中に含まれる過去に評価した精子の異常度の最小値以下である場合には、信頼度の下に「Ｂｅｓｔ」の文字が表示される。

精子の異常度は、たとえば図２１を使用して説明した正常精子判定モデル５７を用いて取得する、精子が異常精子である確率である。精子の異常度は、「正常」とされる精子の形状と候補精子の形状との類似度に基づいて算出されても良い。第５評価欄６５５のグラフは、たとえば精子提供者と同年代の男性の精子の、異常度の分布である。

同年代の男性の精子の異常度の分布を第１分布に、予備撮影で撮影した精子の異常度の分布をサンプル分布にそれぞれ使用して算出した、第２分布を第５評価欄６５５のグラフに使用してもよい。このようにする場合には、まず実施の形態４と同様に自動で予備撮影を行なって精液中に含まれる精子全体の異常度のサンプル分布を作成する。その後、形状が正常であると判定された候補精子について、受精から出産までの各段階のサンプル分布を作成する。

本実施の形態によると、培養士は指標線８１に基づいて分布中の候補精子の位置づけを直感的に把握できる。そのため、培養士は、候補精子を顕微授精に使用するか否かを速やかに判定できる。

候補精子を数秒間撮影した動画ファイルを補助記憶装置２３に一時的に保存して、画像欄６１に繰り返し再生表示しても良い。培養士は、動画により候補精子の動きを十分に観察して、顕微授精に使用するか否かを判断できる。繰り返し再生する動画の早送り、逆送り、一時停止、スロー再生、または、高速再生等を指示するボタンが、画像欄６１の周囲または内部に表示されても良い。

制御部２１は、動画ファイルの繰り返し再生中に、静止画像特徴量を抽出するフレームの指定を受け付け、候補精子の評価を再度実施しても良い。培養士は、所望のフレームに基づいて、候補精子を評価できる。

過去に撮影した動画ファイルが画像欄６１に表示されても良い。たとえば、医療施設内のカンファレンス、培養士の研修、他施設との情報交換等に使用する情報処理システム１０を提供できる。過去に撮影した動画ファイルを用いて、経過学習モデル５３または画像エンコーダ５４６を更新した後の動作確認を行なうこともできる。

カメラ４８は、高速度撮影が可能であっても良い。高速度撮影により候補精子を撮影した動画ファイルを画像欄６１にスロー再生により表示することにより、培養士は候補精子の動きを観察できる。このようにすることにより、培養士は、高粘性溶液を使用することなく、精子の自然な動きおよび顕微鏡画像の焦点のズレ等を正確に確認できる。培養士が対物レンズの位置の調整等を行なうことにより、評価に適した候補精子の画像を取得できる。さらに顕微授精の際に、精子と共に高粘性溶液が卵子に注入されることを回避できる。

［実施の形態６］
図２８は、実施の形態６の情報処理装置２０の機能ブロック図である。情報処理装置２０は、撮影画像取得部７１と、入力部７２と、出力部７３とを有する。撮影画像取得部７１は、顕微授精に使用する候補精子が撮影された撮影画像を取得する。

入力部７２は、精子が撮影された撮影画像を受け付けて、その精子を用いた顕微授精の成否に関する予測を出力する学習モデル５３に、取得した撮影画像を入力する。出力部７３は、入力された撮影画像に基づいて学習モデル５３から出力された予測を出力する。

学習モデル５３は、入力層５７１と、画像エンコーダ５４６と、中間層５７２と、出力層５７３とを有する。入力層５７１には、精子が撮影された撮影画像が入力される。出力層５７３は、精子を用いて顕微授精を行なった後の各段階まで正常に成長する予測成功確率を出力する。

中間層５７２は、過去に顕微授精に使用された精子が撮影された撮影画像と、その精子を用いて顕微授精を行なった後の各段階まで正常に成長するか否かとを関連づけて記録した教師データを用いてパラメータが学習されている。

学習モデル５３は、顕微授精に使用する候補精子が撮影された撮影画像が入力層５７１に入力された場合に、中間層５７２による演算を経て候補精子を用いて顕微授精を行なった場合の各段階まで正常に成長するか否かに関する予測を出力層５７３から出力するようにコンピュータを機能させる。

学習モデル５３は、入力層５７１と中間層５７２との間に設けられ、撮影画像から画像特徴量を抽出する画像エンコーダ５４６をさらに備え、画像エンコーダ５４６により抽出された画像特徴量を中間層５７２に出力する。

［実施の形態７］
本実施の形態は、汎用のコンピュータ９０とプログラム９７とを組み合わせて動作させることにより、本実施の形態の情報処理システム１０を実現する形態に関する。図２９は、実施の形態７の情報処理システム１０の構成を示す説明図である。実施の形態１と共通する部分については、説明を省略する。

本実施の形態の情報処理システム１０は、コンピュータ９０と、顕微鏡４１とを含む。

コンピュータ９０は、制御部２１、主記憶装置２２、補助記憶装置２３、通信部２４、表示Ｉ／Ｆ２５、撮影Ｉ／Ｆ２８、読取部２９およびバスを備える。コンピュータ９０は、汎用のパーソナルコンピュータ、タブレットまたはサーバコンピュータ等の情報機器である。

プログラム９７は、可搬型記録媒体９６に記録されている。制御部２１は、読取部２９を介してプログラム９７を読み込み、補助記憶装置２３に保存する。また制御部２１は、コンピュータ９０内に実装されたフラッシュメモリ等の半導体メモリ９８に記憶されたプログラム９７を読出しても良い。さらに、制御部２１は、通信部２４および図示しないネットワークを介して接続される図示しない他のサーバコンピュータからプログラム９７をダウンロードして補助記憶装置２３に保存しても良い。

プログラム９７は、コンピュータ９０の制御プログラムとしてインストールされ、主記憶装置２２にロードして実行される。これにより、コンピュータ９０は上述した情報処理装置２０として機能する。

［実施の形態８］
本実施の形態は、観察中の精子がＸ染色体を有するＸ精子と、Ｙ染色体を有するＹ精子とのいずれであるかを判定する情報処理システム１０に関する。実施の形態１と共通する部分については、説明を省略する。なお、以下の説明においては性染色体に生じる突然変異の影響については考慮しない。

たとえば、赤緑色覚異常、血友病、および、アルポート症候群等のさまざまな伴性遺伝疾患が知られている。伴性遺伝疾患は、性染色体の異常に由来する遺伝疾患である。伴性遺伝疾患を有する親から生まれた子供が伴性遺伝疾患を発症する発症率、および、子供本人は発症しないが子孫に伴性遺伝疾患を伝える遺伝因子を有する保因率は、伴性遺伝疾患の種類および子供の性別によって異なる。

図３０は、伴性劣性（潜性）遺伝疾患の発症率および保因率を示す表である（以下の説明では、「劣性」と「潜性」とを同義で使用する）。伴性劣性遺伝疾患は、Ｘ染色体を介して遺伝する疾患のうち、正常なＸ染色体を１本持っていれば発症しない疾患である。男性はＸ染色体が１本であるため、異常があれば発症する。女性は、２本のＸ染色体のうち片方だけが異常であれば発症せず、両方が異常であれば発症する。たとえば赤緑色覚異常および血友病等の伴性劣性遺伝疾患が知られている。

図３０の左端の列は、精子提供者の性染色体が正常であるか、異常であるかを示す。異常である場合には、精子提供者のＸ染色体に異常があり、疾患が発症する。図３０の左から２列目は、Ｘ精子を使用する場合と、Ｙ精子を使用する場合との場合分けを示す。Ｘ精子を使用した場合には、子供の性別は女子になる。Ｙ精子を使用した場合には、子供の性別は男子になる。以下の説明において、精子がＸ精子であるか、Ｙ精子であるかの区別を、精子の性別と記載する場合がある。

図３０の右側の３列は、卵子提供者の性染色体が正常であるか、異常であるかを示す。異常である場合には、１本のＸ染色体が異常であり、他方のＸ染色体が正常であるヘテロ接合と、両方のＸ染色体が異常であるホモ接合との２通りが存在する。ヘテロ接合である場合には、発症はしないが遺伝因子を有する保因者である。ホモ接合である場合には、発症する。

発症率は、子供が伴性遺伝疾患を発症する確率を示す。保因率は、子供の性染色体が伴性遺伝疾患を伝える遺伝因子を有する確率、すなわち、子供が遺伝子の異常を有する確率を示す。

たとえば、卵子提供者の性染色体が正常で、精子提供者の性染色体が異常である場合には、子供の性別にかかわらず発症率は０パーセントであり、女子の保因率は１００パーセント、男子の保因率は０パーセントである。図３０において、角丸四角形で囲んだ部分については、子供の性別により発症率または保因率に差異が生じる。

図３１は、伴性優性（顕性）遺伝疾患の発症率および保因率を示す表である（以下の説明では、「優性」と「顕性」とを同義で使用する）。伴性優性遺伝疾患は、Ｘ染色体を介して遺伝する疾患のうち、異常なＸ染色体が１本でも持っていれば発症する疾患である。男性はＸ染色体が１本であるため、異常があれば発症する。女性は、２本のＸ染色体のうち片方または両方が異常であれば発症する。たとえばレット症候群およびアルポート症候群等の伴性優性遺伝疾患が知られている。

図３１に示す表の構成は図３０で説明した表と同様であるため、説明を省略する。図３１においても、角丸四角形で囲んだ部分については、子供の性別により発症率または保因率に差異が生じる。

図３２は、Ｙ染色体を介して遺伝する伴性遺伝疾患の発症率および保因率を示す表である。女性はＹ染色体を持たないため、このような疾患に関連する遺伝子に関しては必ず正常である。男性不妊の一部に、Ｙ染色体微小欠失等の、Ｙ染色体を介して遺伝する疾患が含まれていると考えられている。

図３２の左端は、図３０と同様に精子提供者の性染色体が正常であるか、異常であるかを示す。卵子提供者は必ず正常である。図３２において、角丸四角形で囲んだ部分については、子供の性別により発症率または保因率に差異が生じる。

精子提供者および卵子提供者の性染色体に異常がある場合には、精子の性別を判定して子供の性別を選択することにより、出生した子供の発症率および保因率を低下させられる。

疾患によっては、性染色体に異常を有する胚は着床から出生までの成功確率が低く、流産しやすいことが知られている。精子の性別を判定して子供の性別を選択することにより、顕微授精の成功率を上昇させることもできる。

ヒトの遺伝子では、Ｘ精子が有するゲノム量は、Ｙ精子が有するゲノム量よりも約３パーセント多いことが知られている。ゲノム量の相違に伴い、Ｘ精子の頭部長および周囲長等の寸法はＹ精子の対応する部分の寸法よりも約５パーセント大きく、Ｘ精子の質量はＹ精子の質量よりも約２．８パーセント重いことも知られている。Ｘ精子の方が重いため、移動速度はＹ精子の方が早い。

このように、Ｘ精子とＹ精子との間には外観上の相違がある。しかしながら、培養士が瞬時に識別して、必要な精子を採取することは難しい。本実施の形態においては、機械学習により生成した性別判定学習モデル５６（図３４参照）を使用して、観察中の精子がＸ精子であるか、Ｙ精子であるかを判定する情報処理システム１０を提供する。

図３３は、性別教師データＤＢ５８のレコードレイアウトを説明する説明図である。性別教師データＤＢ５８は、顕微授精に使用した精子を撮影した撮影画像と、顕微授精により出生した子供の性別とを関連づけて記録するＤＢである。性別教師データＤＢ５８は、精子ＩＤフィールド、画像データフィールド、精子画像特徴量フィールドおよび性別フィールドを有する。精子ＩＤフィールド、画像データフィールドおよび精子画像特徴量フィールドは、図８を使用して説明した教師データＤＢ５１の各フィールドと同様であるため、説明を省略する。

性別フィールドには、顕微授精により出生した子供の性別が記録されている。性別フィールドには、たとえばＮＩＰＴ（Non-Invasive Prenatal genetic Testing）等の出生前診断により判定された胚または胎児の性別が記録されても良い。性別教師データＤＢ５８は、顕微授精に使用された精子１個について、１つのレコードを有する。

図３４は、性別判定学習モデル５６を説明する説明図である。性別判定学習モデル５６は、入力層５６１、中間層５６２および出力層５６３を備えるニューラルネットワークである。図７においては、性別判定学習モデル５６はＣＮＮである場合を例示する。なお、畳み込み層およびプーリング層については、図示を省略する。

性別判定学習モデル５６は、入力層５６１に静止画および動画の特徴量が入力された場合に、Ｘ精子である確率およびＹ精子である確率を出力層５６３に出力する。入力層５６１に入力される情報は、図３４を使用して説明した経過学習モデル５３への入力と同様であるため、説明を省略する。

性別判定学習モデル５６は、入力層５６１に静止画および動画の特徴量等が入力された場合に、出力層５６３に観察中の精子がＸ精子である確率およびＹ精子である確率を出力する。学習段階においては、制御部２１は、図３３を使用して説明した性別教師データＤＢ５８を用いて、誤差逆伝播法等を用いて中間層５６２のパラメータを演算することにより、教師あり機械学習を行なう。

教師あり機械学習は、たとえばロジスティック回帰、ＳＶＭ、ランダムフォレスト、ＣＮＮ、ＲＮＮまたは、ＸＧＢｏｏｓｔ等の任意の手法により行なえる。

性別判定学習モデル５６は任意のコンピュータを用いて作成されても良い。作成された性別判定学習モデル５６は、ネットワーク等を介して顕微授精実施機関が使用する情報処理装置２０に送信されて、補助記憶装置２３に記録される。

性別判定学習モデル５６は、図７を使用して説明した経過学習モデル５３のいずれかと一体に構成されても良い。そのようにする場合には、性別判定学習モデル５６の出力層５６３は、成功である確率を出力する成功ノードと、不成功である確率を出力する不成功ノードとを有する。

図３５は、実施の形態８の情報処理装置２０が表示する画面を示す説明図である。産科医から特定の性別の精子を顕微授精に使用するように指示を受けた場合、ユーザである培養士は図３５を使用して説明する画面を表示装置１５に表示させる。画面には、画像欄６１、判定ボタン６８および終了ボタン６７が表示されている。画像欄６１には、カメラ４８により撮影された顕微鏡画像がリアルタイムで表示される。

ユーザが判定ボタン６８を選択した場合、制御部２１は画像欄６１に表示中の画像の静止画特徴量および動画特徴量を抽出する。制御部２１は、特徴量を性別判定学習モデル５６に入力し、Ｘ精子である確率およびＹ精子である確率を取得する。制御部２１は、画面右上の性別欄８２に、Ｘ精子である確率およびＹ精子である確率を表示する。

ユーザが判定ボタン６８を再度選択した場合、制御部２１は画像欄６１にリアルタイムで表示されている画像を用いて、Ｘ精子である確率およびＹ精子である確率を更新する。ユーザが終了ボタン６７を選択した場合、制御部２１は処理を終了する。

たとえば、性別判定学習モデル５６にＣＮＮの一種であるＹＯＬＯｖ３（You Only Look Once version 3）を使用することで、制御部２１はＸ精子である確率およびＹ精子である確率を高速に取得できる。十分に高速にＸ精子である確率およびＹ精子である確率を取得できる場合、制御部２１は性別欄８２をリアルタイムで更新しても良い。リアルタイムで性別欄８２を更新する場合には、判定ボタン６８は不要である。

ユーザは、図１２を使用して説明した画面等を用いて顕微授精の成功確率が高い精子を発見した後に、図３５を使用して説明した画面を用いて精子の性別を判定する。ユーザは、図３５を使用して説明した画面を用いて産科医から指定された性別の精子を発見した後に、図１２を使用して説明した画面等を用いて顕微授精の成功確率を判定しても良い。

本実施の形態の情報処理システム１０は、実施の形態１等で説明した顕微授精の成功確率を判定する情報処理システム１０とは独立したシステムであっても良い。

制御部２１は、図１２を使用して説明した評価欄６５と、図３５を使用して説明した性別欄８２とを、一つの画面に並べて表示しても良い。

図３６は、実施の形態８のプログラムの処理の流れを示すフローチャートである。制御部２１は、図３５に示すように候補精子が１個だけ画像欄６１に表示された状態で、判定ボタン６８を選択する。

制御部２１は、判定ボタン６８の選択を受け付けたか否かを判定する（ステップＳ７０１）。判定ボタン６８の選択を受け付けたと判定した場合（ステップＳ７０１でＹＥＳ）、制御部２１はカメラ４８を介して精子が撮影された撮影画像を取得する（ステップＳ７０２）。

制御部２１は、精子画像特徴量を抽出する（ステップＳ７０３）。制御部２１は、精子画像特徴量を性別判定学習モデル５６に入力して、観察中の精子がＸ精子である確率およびＹ精子である確率を取得する（ステップＳ７０４）。制御部２１は、性別欄８２に取得した確率を表示する（ステップＳ７０５）。

判定ボタン６８の選択を受け付けていないと判定した場合（ステップＳ７０１でＮＯ）、またはステップＳ７０５の終了後、制御部２１は、終了ボタン６７の選択を受け付けたか否かを判定する（ステップＳ７０６）。終了ボタン６７の選択を受け付けていないと判定した場合（ステップＳ７０６でＮＯ）、制御部２１は、ステップＳ７０１に戻る。終了ボタン６７の選択を受け付けたと判定した場合（ステップＳ７０６でＹＥＳ）、制御部２１は処理を終了する。

本実施の形態によると、精子の性別を判定して表示する情報処理システム１０を提供できる。培養士は、産科医から指示された性別である可能性が高い精子を選択して顕微授精を行なえる。これにより、顕微授精により出生する子供が伴性遺伝疾患を発症する可能性、および、伴性遺伝疾患の因子を保有する可能性を低減できる。また、伴性遺伝疾患に関連する遺伝子異常による流産等を予防して、顕微授精後による出産の成功確率を高めることもできる。

［実施の形態９］
本実施の形態は、観察中の精子がＸ精子とＹ精子とのいずれであるかを判定した結果に基づいて、子供が伴性遺伝疾患を発症する確率および因子を保有する確率を表示する情報処理システム１０に関する。実施の形態８と共通する部分については、説明を省略する。

図３７は、実施の形態９の情報処理装置２０が表示する画面を示す説明図である。図３７に示す画面には、疾患設定欄８３０、卵子提供者欄８３２および精子提供者欄８３３が表示されている。疾患設定欄８３０は、疾患名欄８３１、ＸＹ欄８３４および優性劣性欄８３５を含む。卵子提供者欄８３２は、卵子確定情報欄８３６および卵子推定情報欄８３７を含む。精子提供者欄８３３は、精子確定情報欄８３８および精子推定情報欄８３９を含む。図３７に示す画面は、伴性遺伝疾患に関する設定を入力する設定入力画面である。

疾患名欄８３１には、判定するべき伴性遺伝疾患名を選択するボタンが表示されている。ＸＹ欄８３４および優性劣性欄８３５には、疾患名欄８３１で選択を受け付けた伴性遺伝疾患に対応する遺伝形式が黒丸により表示されている。

図３７においては、疾患名欄８３１に設定された「血友病」がＸ染色体を介して遺伝する疾患であることが、ＸＹ欄８３４に表示されている。同様に「血友病」が伴性劣性遺伝疾患であることが、優性劣性欄８３５に表示されている。

ユーザは、カルテ等に基づいて判定するべき伴性遺伝疾患名を疾患名欄８３１に設定する。制御部２１は、疾患名と遺伝形式とを関連づけて記録したデータベースに基づいて、ＸＹ欄８３４および優性劣性欄８３５を表示する。

カルテ等に、伴性遺伝疾患名が明示されず、遺伝形式だけが示されている場合には、ユーザは疾患名欄８３１を使用する代わりに、ＸＹ欄８３４および優性劣性欄８３５に判定するべき伴性遺伝疾患の遺伝形式を入力する。ユーザが遺伝形式を入力する場合には、ＸＹ欄８３４および優性劣性欄８３５の左端にそれぞれ表示された白丸および黒丸は、ユーザによる入力を受け付ける入力ボタンの機能を果たす。

卵子提供者欄８３２は、卵子提供者の性染色体に関する情報の入力を受け付ける。ユーザは、カルテ等に基づいて卵子提供者の性染色体異常の有無が確定しているか否かを確認する。

確定している場合には、ユーザは卵子確定情報欄８３６の左上に配置されたチェックボックスを選択して、チェックマークを表示させる。ユーザは、カルテ等に基づいて卵子提供者が有する２本のＸ染色体のそれぞれが正常であるか、異常であるかを卵子確定情報欄８３６の下部に表示されたボタンを用いて入力する。図３７においては、２本のＸ染色体がどちらも「異常」である旨が入力されている。

確定していない場合には、ユーザは卵子推定情報欄８３７の左上に配置されたチェックボックスを選択して、チェックマークを表示させる。卵子推定情報欄８３７には、卵子提供者の性染色体が正常である推定確率、ヘテロ型の異常である推定確率、およびホモ型の異常である推定確率を百分率で入力する欄が表示されている。

卵子提供者の性染色体異常の有無が確定していない場合、産科医等の専門家が家族歴等に基づいて卵子提供者の性染色体異常の有無に関する確率を推定して、カルテ等に記載する。ユーザは、カルテ等に基づいて、卵子推定情報欄８３７の各欄に推定確率を入力する。

精子提供者欄８３３は、精子提供者の性染色体に関する情報の入力を受け付ける。ユーザは、カルテ等に基づいて精子提供者の性染色体異常の有無が確定しているか否かを確認する。

確定している場合には、ユーザは精子確定情報欄８３８の左上に配置されたチェックボックスを選択して、チェックマークを表示させる。ユーザは、カルテ等に基づいて精子提供者が有するＸ染色体およびＹ染色体のそれぞれが正常であるか、異常であるかを精子確定情報欄８３８の下部に表示されたボタンを用いて入力する。図３７においては、Ｘ染色体およびＹ染色体のいずれも「正常」である旨が入力されている。

確定していない場合には、ユーザは精子推定情報欄８３９の左上に配置されたチェックボックスを選択して、チェックマークを表示させる。精子推定情報欄８３９には、精子提供者のＸ染色体およびＹ染色体のそれぞれが正常である推定確率および異常である推定確率を百分率で入力する欄が表示されている。

精子提供者の性染色体異常の有無が確定していない場合、産科医等の専門家が家族歴等に基づいて精子提供者の性染色体異常の有無に関する確率を推定して、カルテ等に記載する。ユーザは、カルテ等に基づいて、精子推定情報欄８３９の各欄に推定確率を入力する。

具体的には、ＸＹ欄８３４にＸ染色体を介して遺伝する疾患に関する判定を行なう旨が表示されている場合には、ユーザはカルテ等に基づいてＸ染色体が正常である推定確率および異常である推定確率を精子推定情報欄８３９に入力する。ＸＹ欄８３４にＹ染色体を介して遺伝する疾患に関する判定を行なう旨が表示されている場合には、ユーザはカルテ等に基づいてＹ染色体が正常である推定確率および異常である推定確率を精子推定情報欄８３９に入力する。

なお、制御部２１は、卵子推定情報欄８３７に含まれる３個の欄のうち、２個に数字が入力された場合、合計確率が１になるように残りの１個を算出して、表示しても良い。同様に制御部２１は精子推定情報欄８３９に含まれる２個の欄のうち、一方に数字が入力された場合、合計確率が１になるように他方を算出して、表示しても良い。制御部２１は、卵子推定情報欄８３７の合計確率、および、精子推定情報欄８３９の合計確率がそれぞれ１ではない場合に、エラーメッセージを表示して、ユーザに修正を促しても良い。

図３８は、実施の形態９の情報処理装置２０が表示する画面を示す説明図である。図３８に示す画面は、図３５を使用して説明した画面の代わりに表示される。図３８に示す画面では、性別欄８２と判定ボタン６８との間に発症率欄８４１および保因率欄８４２が表示されている。

発症率欄８４１には顕微授精により出生した子供が伴性遺伝子疾患を発症する確率が表示されている。保因率欄８４２には、顕微授精により出生した子供が伴性遺伝子疾患の保因者である確率が表示されている。

「Ｘ劣性遺伝疾患」の判定をする場合を例にして、発症率および保因率の算出方法の概要を説明する。卵子提供者および精子提供者の遺伝子異常の有無と、子供の発症率および保因率は、図３０に示す関係である。

図３７に示す例では、卵子提供者のＸ染色体の異常遺伝子同士がホモ接合しており、精子提供者のＸ染色体は正常である。図３０の右上の角丸四角形で囲んだように、子供が女子であれば発症率は０パーセント、保因率は１００パーセントであり、子供が男子であれば発症率、保因率とも１００パーセントである。

図３０から図３２に示す表は、データベースまたは所定の条件を入力した場合に発症率および保因率を出力するプログラムの形式で、補助記憶装置２３に記録されている。制御部２１は、ユーザの入力に基づいて、子供が男子である場合と女子である場合の発症率および保因率をそれぞれ取得する。

Ｘ精子である確率が１０パーセント、Ｙ精子である確率が９０パーセントである精子を顕微授精に使用した場合、受精卵が男性である確率、すなわち男子が生まれる確率は９０パーセントであり、受精卵が女性である確率、すなわち女子が生まれる確率は１０パーセントである。

制御部２１は、男子が生まれる確率と、男子の発症率との積、および、女子が生まれる確率と、女子の発症率との積とを加算することにより、顕微授精により出生する子供の発症率を算出する。同様に制御部２１は、男子が生まれる確率と、男子の保因率との積、および、女子が生まれる確率と、女子の保因率との積とを加算することにより、顕微授精により出生する子供の保因率を算出する。

図３７に示す例では、顕微授精により出生する子供の発症率は９０パーセント、保因率は１００パーセントである。

卵子提供者のＸ染色体の異常遺伝子同士がヘテロ接合しており、精子提供者の遺伝子が正常である場合の例を説明する。図３０の上側中央部の角丸四角形で囲んだように、子供が女子であれば発症率は０パーセント、保因率は５０パーセントであり、子供が男子であれば発症率、保因率とも５０パーセントである。

Ｘ精子である確率が１０パーセント、Ｙ精子である確率が９０パーセントである精子を顕微授精に使用した場合、男子が生まれる確率は９０パーセント、女子が生まれる確率は１０パーセントである。

制御部２１は、男子の発症率である５０パーセントと、男子が生まれる確率である９０パーセントとの積と、女子の発症率である０パーセントと、女子が生まれる確率である１０パーセントとの積とを加算することにより、疾患の発症率は４５パーセントであると算出する。同様に制御部２１は、疾患の保因率は５０パーセントであると算出する。

図３７を使用して説明した画面で、卵子推定情報欄８３７または精子推定情報欄８３９に推定確率が０パーセントまたは１００パーセント以外の数値で入力された場合には、制御部２１は、それぞれのケースの組み合わせを加重平均することにより、疾患の発症率および保因率を算出する。

図３９は、実施の形態９のプログラムの処理の流れを示すフローチャートである。制御部２１は、図３７を使用して説明した設定入力画面を表示する（ステップＳ７１１）。制御部２１は、ユーザにより入力された設定を取得する（ステップＳ７１２）。

制御部２１は、発症率と保因率算出のサブルーチンを起動する（ステップＳ７１３）。発症率と保因率算出のサブルーチンは、Ｘ精子を使用した場合とＹ精子を使用した場合の、伴性遺伝疾患の発症率および保因率をそれぞれ算出するサブルーチンである。発症率と保因率算出のサブルーチンの処理の流れは後述する。

制御部２１は、精子画像特徴量を抽出する（ステップＳ７０３）。制御部２１は、精子画像特徴量を性別判定学習モデル５６に入力して、観察中の精子がＸ精子である確率およびＹ精子である確率を取得する（ステップＳ７０４）。

制御部２１は、ステップＳ７１３で取得した精子の性別ごとの発症率と、精子の性別ごとの確率とに基づいて、観察中の精子を使用した場合の発症率を算出する（ステップＳ７２１）。具体的には、制御部２１は（７）式により発症率を算出する。
発症率＝Ｘ精子を用いた場合の発症率×Ｘ精子である確率
＋Ｙ精子を用いた場合の発症率×Ｙ精子である確率 ‥‥‥（７）

制御部２１は、ステップＳ７１３で取得した精子の性別ごとの発症率と、精子の性別ごとの確率とに基づいて、観察中の精子を使用した場合の保因率を算出する（ステップＳ７２２）。具体的には、制御部２１は（８）式により保因率を算出する。
発症率＝Ｘ精子を用いた場合の保因率×Ｘ精子である確率
＋Ｙ精子を用いた場合の保因率×Ｙ精子である確率 ‥‥‥（８）

制御部２１は、発症率欄８４１にステップＳ７２１で算出した発症率を、保因率欄８４２にステップＳ７２２で算出した保因率を、それぞれ表示する（ステップＳ７２３）。

判定ボタン６８の選択を受け付けていないと判定した場合（ステップＳ７０１でＮＯ）、またはステップＳ７２３の終了後、制御部２１は、終了ボタン６７の選択を受け付けたか否かを判定する（ステップＳ７０６）。終了ボタン６７の選択を受け付けていないと判定した場合（ステップＳ７０６でＮＯ）、制御部２１は、ステップＳ７０１に戻る。終了ボタン６７の選択を受け付けたと判定した場合（ステップＳ７０６でＹＥＳ）、制御部２１は処理を終了する。

図４０は、発症率と保因率算出のサブルーチンの処理の流れを示すフローチャートである。発症率と保因率算出のサブルーチンは、Ｘ精子を使用した場合とＹ精子を使用した場合の、伴性遺伝疾患の発症率および保因率をそれぞれ算出するサブルーチンである。

なお、以下の説明においては、図３７の卵子提供者欄８３２を介して入力を受け付けた、卵子提供者の遺伝子が正常である確率をＰｘｎ、ヘテロ型の異常である確率をＰｘｔ、ホモ型の異常である確率をＰｘｍと記載する。同様に、図３７の精子提供者欄８３３を介して入力を受け付けた、精子提供者の遺伝子が正常である確率をＰｙｎ、異常である確率をＰｙａと記載する。

なお、卵子確定情報欄８３６が使用された場合には、Ｐｘｎ、ＰｘｔおよびＰｘｍのいずれか一つが１００パーセントであり、残りは０パーセントである。精子確定情報欄８３８が使用された場合には、ＰｙｎおよびＰｙａのいずれか一方が１００パーセントであり、他方が０パーセントである。

制御部２１は疾患設定欄８３０を介して入力を受け付けた伴性遺伝疾患がＹ遺伝疾患であるか否かを判定する（ステップＳ７３１）。Ｙ遺伝疾患であると判定した場合（ステップＳ７３１でＹＥＳ）、制御部２１はＸ精子を使用した場合、および、Ｙ精子を使用した場合の、受精卵すなわち新生児における伴性遺伝疾患の発症率および保因率を算出する（ステップＳ７３２）。

具体的には、Ｘ精子を使用した場合の発症率および保因率は０パーセントである。Ｙ精子を使用した場合の発症率および保因率は精子提供者の性染色体が異常である確率Ｐｙａに等しい値である。その後、制御部２１は処理を終了する。

Ｙ遺伝疾患ではないと判定した場合（ステップＳ７３１でＮＯ）、制御部２１は、疾患設定欄８３０を介して入力を受け付けた伴性遺伝疾患の遺伝形式に関する発症率行列Ｍｐを取得する（ステップＳ７３３）。発症率行列Ｍｐは、図３０および図３１を使用して説明した伴性遺伝疾患の発症率および保因率を示す表中の発症率に基づいて、遺伝形式および精子の性別ごとに作成され、補助記憶装置２３に記録されている。発症率行列Ｍｐは（９）式で示される

Ｍｐ１１は、精子提供者、卵子提供者共に性染色体が正常である場合の発症率を示す。
Ｍｐ１２は、精子提供者の性染色体が正常で、卵子提供者の性染色体異常がヘテロ接合である場合の発症率を示す。
Ｍｐ１３は、精子提供者の性染色体が正常で、卵子提供者の性染色体異常がホモ接合である場合の発症率を示す。
Ｍｐ２１は、精子提供者の性染色体が異常で、卵子提供者の性染色体が正常である場合の発症率を示す。
Ｍｐ２２は、精子提供者の性染色体が異常で、卵子提供者の性染色体異常がヘテロ接合である場合の発症率を示す。
Ｍｐ２１は、精子提供者の性染色体が異常で、卵子提供者の性染色体異常がホモ接合である場合の発症率を示す。

たとえば、図３０を使用して説明した伴性劣性遺伝疾患について、Ｘ精子を用いた場合の発症率行列Ｍｐを（１０）式に、Ｙ精子を用いた場合の発症率行列Ｍｐを（１１）式にそれぞれ示す。

制御部２１は、（１２）式に基づいてＸ精子、Ｙ精子それぞれに関する発症率Ｐｐを算出する（ステップＳ７３４）。

制御部２１は、疾患設定欄８３０を介して入力を受け付けた伴性遺伝疾患の遺伝形式に関する保因率行列Ｍｃを取得する（ステップＳ７３５）。保因率行列Ｍｃは、図３０および図３１を使用して説明した伴性遺伝疾患の発症率および保因率を示す表中の保因率に基づいて、遺伝形式および精子の性別ごとに作成され、補助記憶装置２３に記録されている。保因率行列Ｍｃは（１３）式で示される

Ｍｃ１１は、精子提供者、卵子提供者共に性染色体が正常である場合の保因率を示す。
Ｍｃ１２は、精子提供者の性染色体が正常で、卵子提供者の性染色体異常がヘテロ接合である場合の保因率を示す。
Ｍｃ１３は、精子提供者の性染色体が正常で、卵子提供者の性染色体異常がホモ接合である場合の保因率を示す。
Ｍｃ２１は、精子提供者の性染色体が異常で、卵子提供者の性染色体が正常である場合の保因率を示す。
Ｍｃ２２は、精子提供者の性染色体が異常で、卵子提供者の性染色体異常がヘテロ接合である場合の保因率を示す。
Ｍｃ２１は、精子提供者の性染色体が異常で、卵子提供者の性染色体異常がホモ接合である場合の保因率を示す。

制御部２１は、（１４）式に基づいてＸ精子、Ｙ精子それぞれに関する保因率Ｐｃを算出する（ステップＳ７３６）。その後、制御部２１は処理を終了する。

本実施の形態によると、精子の性別に加えて伴性遺伝子疾患の発症率および保因率を表示する情報処理システム１０を提供できる。

培養士は、産科医から提示された情報に基づいて、伴性遺伝子疾患の発症率および保因率が低いと予測される精子を選択して顕微授精を行なえる。これにより、顕微授精により出生する子供が伴性遺伝疾患を発症する可能性、および、伴性遺伝疾患の因子を保有する可能性を低減できる。また、伴性遺伝疾患に関連する遺伝子異常による流産等を予防して、顕微授精後による出産の成功確率を高めることもできる。

複数の伴性遺伝子疾患のそれぞれについて、発症率および保因率を算出して、一覧表示しても良い。卵子提供者と精子提供者のそれぞれが異なる伴性遺伝子疾患に関する遺伝子異常を有する場合等に、伴性遺伝子疾患の発症率および保因率が低いと予測される精子を選択して顕微授精を行なえる。

各実施例で記載されている技術的特徴（構成要件）はお互いに組合せ可能であり、組み合わせすることにより、新しい技術的特徴を形成することができる。
今回開示された実施の形態はすべての点で例示であって、制限的なものではないと考えられるべきである。本発明の範囲は、上記した意味ではなく、請求の範囲によって示され、請求の範囲と均等の意味および範囲内でのすべての変更が含まれることが意図される。

１０情報処理システム
１５表示装置
２０情報処理装置
２１制御部
２２主記憶装置
２３補助記憶装置
２４通信部
２５表示Ｉ／Ｆ
２６ステージＩ／Ｆ
２８撮影Ｉ／Ｆ
２９読取部
４１顕微鏡
４２ステージ
４２１観察容器
４３接眼レンズ
４４照明部
４５光路分割部
４６ステージ移動部
４７対物レンズ
４８カメラ
５１教師データＤＢ
５２予備撮影ＤＢ
５３経過学習モデル（学習モデル）
５３１入力層
５３２中間層
５３３出力層
５４画像特徴量モデル
５４１入力層
５４２中間層
５４３出力層
５４５中央層
５４６画像エンコーダ
５６性別判定学習モデル
５６１入力層
５６２中間層
５６３出力層
５７正常精子判定モデル
５７１入力層
５７２中間層
５７３出力層
５８性別教師データＤＢ
６１画像欄
６２目標数欄
６３撮影済数欄
６４患者情報欄
６５評価欄
６５１第１評価欄
６５２第２評価欄
６５３第３評価欄
６５４第４評価欄
６５５第５評価欄
６５９総合評価欄
６６撮影ボタン
６７終了ボタン
６８判定ボタン
６９次ボタン
７１撮影画像取得部
７２入力部
７３出力部
８１指標線
８２性別欄
８３０疾患設定欄
８３１疾患名欄
８３２卵子提供者欄
８３３精子提供者欄
８３４ＸＹ欄
８３５優性劣性欄
８３６卵子確定情報欄
８３７卵子推定情報欄
８３８精子確定情報欄
８３９精子推定情報欄
８４１発症率欄
８４２保因率欄
９０コンピュータ
９６可搬型記録媒体
９７プログラム
９８半導体メモリ

Claims

顕微授精に使用する候補精子が撮影された撮影画像を取得し、
過去に顕微授精に使用された精子が撮影された撮影画像と、前記過去に使用された精子を用いて顕微授精を行なった後の各段階まで正常に成長するか否かとを関連づけて記録した教師データを用いて機械学習させた、精子が撮影された撮影画像を受け付けて前記精子を用いた顕微授精の成否に関する予測を出力する学習モデルに、取得した前記撮影画像を入力し、
入力された前記撮影画像に基づいて前記学習モデルから出力された予測を出力する
処理をコンピュータに実行させるプログラム。
前記学習モデルは、入力された前記撮影画像から画像特徴量を抽出する画像エンコーダを備え、
前記画像エンコーダにより抽出された画像特徴量に基づいて前記予測を出力する
請求項１に記載のプログラム。
前記予測は、顕微授精を行なった後の各段階まで正常に成長する予測成功確率である
請求項１または請求項２に記載のプログラム。
顕微授精を希望する一人の精子提供者から採取された精液に含まれる精子が撮影された複数の撮影画像をそれぞれ前記学習モデルに入力し、
前記学習モデルから出力されたそれぞれの予測を取得し、
取得した前記予測に基づいて各段階の成否にかかるサンプル分布を生成する
請求項１から請求項３のいずれか一つに記載のプログラム。
過去に行なわれた複数の顕微授精の症例における、顕微授精後の各段階まで正常に成長するか否かにかかる第１分布を取得し、
前記第１分布と前記サンプル分布とに基づいて第２分布を生成する
請求項４に記載のプログラム。
前記精子提供者から採取された精液に含まれる精子が撮影された撮影画像を取得し、
前記学習モデルに前記撮影画像を入力して出力された予測を取得し、
前記第２分布における、前記予測に対応する評価を出力する
請求項５に記載のプログラム。
前記評価の信頼度を出力する
請求項６に記載のプログラム。
顕微授精が行なわれた後の各段階における成否を取得し、
前記顕微授精に使用された精子が撮影された撮影画像と、取得した各段階における成否とを関連づけた追加データを記録する
請求項４から請求項７のいずれか一つに記載のプログラム。
前記追加データを用いて前記学習モデルを更新する
請求項８に記載のプログラム。
更新した前記学習モデルを顕微授精実施機関に配信する
請求項９に記載のプログラム。
顕微鏡を介して撮影された顕微鏡画像を取得し、
取得した前記顕微鏡画像に候補精子が含まれているか否かを判定し、
候補精子が含まれていると判定した場合に、前記顕微鏡画像を前記撮影画像に使用する
請求項１から請求項１０のいずれか一つに記載のプログラム。
前記顕微鏡画像のうち、前記候補精子が含まれている部分を選択して前記撮影画像に使用する
請求項１１に記載のプログラム。
精子が撮影された撮影画像を受け付けて前記精子に含まれる性染色体に関する予測を出力する性別判定学習モデルに、取得した前記撮影画像を入力し、
入力された前記撮影画像に基づいて前記性別判定学習モデルから出力された予測を出力する
請求項１から請求項１２のいずれか一つに記載のプログラム。
卵子提供者および精子提供者の伴性遺伝疾患に関する第１情報を取得し、
前記伴性遺伝疾患の遺伝形式に関する第２情報を取得し、
取得した前記第１情報および前記第２情報により得られる伴性遺伝疾患の発症率と、前記性別判定学習モデルから取得した予測とに基づいて、顕微授精により出生する子供が伴性遺伝疾患を発症する確率を出力する
請求項１３に記載のプログラム。
卵子提供者および精子提供者の伴性遺伝疾患に関する第１情報を取得し、
前記伴性遺伝疾患の遺伝形式に関する第２情報を取得し、
取得した前記第１情報および前記第２情報により得られる伴性遺伝疾患の保因率と、前記性別判定学習モデルから取得した予測とに基づいて、顕微授精により出生する子供が伴性遺伝疾患の因子を有する確率を出力する
請求項１３に記載のプログラム。
精子が撮影された撮影画像が入力される入力層と、
前記精子を用いて顕微授精を行なった後の各段階における成否に関する予測を出力する出力層と、
過去に顕微授精に使用された精子が撮影された撮影画像と、前記過去に使用された精子を用いて顕微授精を行なった後の各段階における成否とを関連づけて記録した教師データを用いてパラメータが学習された中間層とを備え、
顕微授精に使用する候補精子が撮影された撮影画像が前記入力層に入力された場合に、前記中間層による演算を経て前記候補精子を用いて顕微授精を行なった場合の各段階まで正常に成長できる予測成功確率を前記出力層から出力するように
コンピュータを機能させる学習モデル。
前記入力層と前記中間層との間に設けられ、撮影画像から画像特徴量を抽出する画像エンコーダを備え、
前記画像エンコーダにより抽出された画像特徴量を前記中間層に出力する
請求項１６に記載の学習モデル。
顕微授精に使用する候補精子が撮影された撮影画像を取得する撮影画像取得部と、
過去に顕微授精に使用された精子が撮影された撮影画像と、前記過去に使用された精子を用いて顕微授精を行なった後の各段階まで正常に成長するか否かとを関連づけて記録した教師データを用いて機械学習させた、精子が撮影された撮影画像を受け付けて前記精子を用いた顕微授精の成否に関する予測を出力する学習モデルに、取得した前記撮影画像を入力する入力部と、
入力された前記撮影画像に基づいて前記学習モデルから出力された予測を出力する出力部と
を備える情報処理装置。
顕微授精に使用する候補精子が撮影された撮影画像を取得し、
過去に顕微授精に使用された精子が撮影された撮影画像と、前記過去に使用された精子を用いて顕微授精を行なった後の各段階まで正常に成長するか否かとを関連づけて記録した教師データを用いて機械学習させた、精子が撮影された撮影画像を受け付けて前記精子を用いた顕微授精の成否に関する予測を出力する学習モデルに、取得した前記撮影画像を入力し、
入力された前記撮影画像に基づいて前記学習モデルから出力された予測を出力する
処理をコンピュータに実行させる情報処理方法。
顕微授精に使用する候補精子を撮影し、
撮影した画像をコンピュータに入力し、
前記コンピュータに、
過去に顕微授精に使用された精子が撮影された撮影画像と、前記過去に使用された精子を用いて顕微授精を行なった後の各段階まで正常に成長するか否かとを関連づけて記録した教師データを用いて機械学習させた、精子が撮影された撮影画像を受け付けて前記精子を用いた顕微授精の成否に関する予測を出力する学習モデルに、前記画像を入力し、
入力された前記画像に基づいて前記学習モデルから出力された顕微授精の成否に関する予測に基づく情報を表示する
処理を実行させる情報表示方法。
過去に行なわれた複数の顕微授精の症例について、顕微授精に使用された精子が撮影された撮影画像と、前記精子を用いて顕微授精を行なった後の各段階まで正常に成長できるか否かとを関連づけて記録した教師データを取得し、
前記教師データに含まれる前記撮影画像を説明変数に、前記説明変数に関連づけて記録された顕微授精を行なった後の各段階まで正常に成長できるか否かを目的変数として、顕微授精に使用する候補精子が撮影された撮影画像が入力された場合に、前記候補精子を用いて顕微授精を行なった場合の各段階まで正常に成長できるか否かに関する予測を出力する学習モデルを機械学習により生成する
処理をコンピュータが実行する学習モデルの製造方法。