JP7479485B2 - 化合物及びその使用 - Google Patents
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Description
Aが、
mが、0、1、2、または3であり、
nが、1または2であり、
oが、0または1であり、
Xが、O、CH2、またはNR7であり、
X’が、N、CH、またはCRXであり、RXが、ハロゲンであり、
Bが、任意に置換された6員の単環式ヘテロアリーレン、または任意に置換された9員もしくは10員の二環式ヘテロアリーレンであり、
Lが、共有結合、任意に置換されたC1-C3アルキレン、C2アルキニレン、任意に置換されたC2アルケニレン、任意に置換されたC2-C3ヘテロアルキレン、任意に置換されたC3-C5シクロアルキレン、または任意に置換された4~10員のヘテロシクリレンであり、
Cが、任意に置換された3~10員のシクロアルキル、任意に置換された6~10員のアリール、任意に置換された5~10員のヘテロアリール、または任意に置換された5~10員のヘテロシクリルであり、
R1及びR7が、独立して、水素、または任意に置換されたC1-C6アルキルであり、
各R2及びR3が、独立して、水素、任意に置換されたC1-C6アルキル、または任意に置換されたC1-C6ヘテロアルキルであり、
R4が、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、または-CH2OHであり、
R5が、1、2、3、4、5、6、または7個のフルオロ基で任意に置換されたC1-C3アルキルであり、
R6が、1、2、3、4、5、6、または7個のフルオロ基で任意に置換されたC1-C3アルキルである、化合物、
またはその薬学的に許容される塩を特徴とする。
Rbが、水素、フルオロ、またはC1-C3アルキルであり、
Xaが、NまたはCHである。
本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明する目的のためのものであり、限定的であることは意図されない。
この出願では、文脈から特に明記されていない限り、(i)「a」という用語は、「少なくとも1つ」を意味すると理解され得、(ii)「または」という用語は、「及び/または」を意味すると理解され得、(iii)「からなる(comprising)」及び「含む(including)」という用語は、それ自体で表されるか、または1つ以上の追加の構成要素もしくはステップとともに表されるかにかかわらず、項目化された構成要素またはステップを包含すると理解され得る。
Aが、
mが、0、1、2、または3であり、
nが、1または2であり、
oが、0または1であり、
Xが、O、CH2、またはNR7であり、
X’が、N、CH、またはCRXであり、RXが、ハロゲンであり、
Bが、任意に置換された6員の二環式ヘテロアリーレン、または任意に置換された9員もしくは10員の二環式ヘテロアリーレンであり、
Lが、共有結合、任意に置換されたC1-C3アルキレン、C2アルキニレン、任意に置換されたC2アルケニレン、任意に置換されたC2-C3ヘテロアルキレン、任意に置換されたC3-C5シクロアルキレン、または任意に置換された4~10員ヘテロシクリレンであり、
Cが、任意に置換された3~10員シクロアルキル、任意に置換された6~10員アリール、任意に置換された5~10員ヘテロアリール、または任意に置換された5~10員ヘテロシクリルであり、
R1及びR7が、独立して、水素、または任意に置換されたC1-C6アルキルであり、
各R2及びR3が、独立して、水素、任意に置換されたC1-C6アルキル、または任意に置換されたC1-C6ヘテロアルキルであり、
R4が、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、または-CH2OHであり、
R5が、1、2、3、4、5、6、または7個のフルオロ基で任意に置換されたC1-C3アルキルであり、
R6が、1、2、3、4、5、6、または7個のフルオロ基で任意に置換されたC1-C3アルキルである、化合物、
またはその薬学的に許容される塩、が含まれる。
本明細書に記載の化合物は、本発明の方法において有用であり、理論に束縛されるものではないが、BAF複合体のレベル、状態、及び/または活性を調節する、すなわち、哺乳動物におけるBAF複合体内のBRG1及び/またはBRMタンパク質の活性を阻害することによって、それらの能力を発揮すると考えられている。BAF複合体関連障害には、BRG1の機能喪失変異関連障害が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の化合物は、1つ以上の治療剤と組み合わせることができる。特に、治療剤は、本明細書に記載の任意のがんを治療または予防的に治療するものであり得る。
本発明の化合物は、単独で、または追加の治療剤、例えば、がんもしくはそれに関連する症状を治療する他の薬剤と組み合わせて、またはがんを治療するための他の種類の治療と組み合わせて使用することができる。併用治療では、1つ以上の治療用化合物の投与量は、単独で投与した場合の標準的な投与量から低減され得る。例えば、用量は、薬物の組み合わせ及び順列から経験的に決定され得るか、またはアイソボログラフ分析(例えば、Black et al.,Neurology 65:S3-S6,2005)によって推定され得る。この場合、組み合わせたときの化合物の投与量は、治療効果を提供するはずである。
本発明の化合物は、好ましくは、インビボでの投与に好適な生物学的に適合した形態で、哺乳動物、好ましくは、ヒトに投与するための薬学的組成物に製剤化される。したがって、一態様では、本発明は、好適な希釈剤、担体、または賦形剤との混合において、本発明の化合物を含む、薬学的組成物を提供する。
本発明の化合物、及び/または本発明の化合物を含む組成物の投与量は、化合物の薬力学的特性;投与の様式;レシピエントの年齢、健康、及び体重;症状の性質及び程度;治療の頻度、及びもしあれば併用治療の種類;ならびに治療される動物における化合物のクリアランス率などの多くの要因に応じて変化し得る。当業者は、上記の要因に基づいて適切な投与量を決定することができる。本発明の化合物は、臨床応答に応じて、必要な場合に調整され得る好適な投与量で最初に投与され得る。一般に、本発明の化合物が、例えば、0.05mg~3000mgの毎日用量でヒトに投与される場合、満足な結果を得ることができる。0.05mgから3000mgの間の1日用量でヒトに投与される場合、用量範囲には、例えば、10~1000mgが含まれる。
特に明記しない限り、すべての材料は、商業的供給者から入手し、さらに精製することなく使用した。空気または湿気に敏感な試薬を含むすべての反応は、窒素雰囲気下で行われた。
中間体1及び2:(4S)-4-シアノ-4-メチル-イソクロマン-6-カルボン酸及び(4R)-4-シアノ-4-メチル-イソクロマン-6-カルボン酸
N-ブロモスクシンイミド(130.5g、733mmol)及びAIBN(11.47g、69.8mmol)を、CCl4(1.6L)中のメチル5-ブロモ-2-メチル-ベンゾエート(160g、698mmol)の混合物に加えた。混合物を80℃で8時間撹拌した。混合物を25℃に冷却し、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、表題化合物の混合物(215g、粗製)を黄色の油として得、これを次のステップに直接使用した。
ジイソプロピルエチルアミン(48.6mL、279mmol)及び1-エトキシホスホノイルオキシエタン(36.0mL、279mmol)を、THF(1L)中のメチル5-ブロモ-2-(ブロモメチル)ベンゾエート及びメチル5-ブロモ-2-(ジブロモメチル)ベンゾエートの混合物(215g、粗製)に0℃で加えた。混合物を25℃で8時間撹拌した。混合物を水(1L)で希釈し、EA(1L×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(1L)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、PE:EA=10:1(1L)で溶解した。混合物を短いシリカゲルカラムを通して濾過し、PE:EA=10:1(2L)で洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、表題化合物(210g、682mmol)を黄色の油として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.99(d,J=2.0Hz,1H),7.82-7.79(m,1H),7.56(d,J=8.4Hz,1H),4.97(s,2H),3.88(s,3H)ppm.
水素化ナトリウム(39g、974mmol、純度60%)を、DMF(1.5L)中のメチル5-ブロモ-2-(ブロモメチル)ベンゾエート(150g、487mmol)及びメチル2-ヒドロキシアセテート(75mL、974mmol)の混合物に0℃で加えた。混合物を25℃で1時間撹拌した。混合物を、飽和NH4Cl(水溶液、6L)に注ぎ、次いでMTBE(3L×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物(140g、粗製)を褐色の油として得、これを次のステップに直接使用した。
EtOH(500mL)及びHCl(12M、1L)中のメチル6-ブロモ-4-オキソ-イソクロマン-3-カルボキシレート(140g、487mmol)の混合物を、120℃で1時間撹拌した。反応混合物を、25℃に冷却し、濾過した。フィルターケーキを、保存した。濾液を水(2L)で希釈し、MTBE(1.5L×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色の油を得た。褐色の油をフィルターケーキと合わせ、次いでEtOH(200mL)で0℃で0.5時間粉砕した。固体を濾過によって収集し、EtOH(50mL×2)で洗浄し、真空中で乾燥させて、表題化合物(50g、242mmol)を黄色の固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.17(d,J=20Hz,1H),7.69-7.67(m,1H),7.13(d,J=8.4Hz,1H),4.85(s,2H),4.37(s,2H)ppm.
臭化メチルマグネシウム(THF中3M、440mL)を、THF(2L)中の6-ブロモイソクロマン-4-オン(100g、440mmol)及びCeCl3(54.3g、220mmol、マッフル炉で300℃で乾燥)の混合物に-50℃で滴加した。混合物を20℃に温め、1時間撹拌した。反応混合物を水(2L)に注ぎ、次いで珪藻土を通して濾過した。次いで、珪藻土をEA(2L)で洗浄した。濾液を分離し、水層をEA(1L×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2L)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下40℃で濃縮して、残渣を得た。粗残渣を、FCC(溶離液:PE:EA=50:1~3:1)によって精製して、表題化合物(105g、432mmol)を淡い黄色の油として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.67(d,J=2.0Hz,1H),7.38-7.35(m,1H),6.99(d,J=8.4Hz,1H),5.35(s,1H),4.71-4.58(m,2H),3.68-3.59(m,1H),3.58-3.50(m,1H),1.38(s,3H)ppm.
TMSCN(102.9mL、823mmol)を、DCM(2L)中の6-ブロモ-4-メチル-イソクロマン-4-オール(100g、411mmol)の溶液に0℃で加えた。次いで、InBr3(29.2g、82.3mmol)を加え、混合物を温め、25℃で1時間撹拌した。混合物を水(2L)に注ぎ、DCM(1L×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(1L)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下40℃で濃縮した。粗残渣を、FCC(溶離液:PE:EA=20:1~5:1)によって精製して、表題化合物(55g、218mmol)を白色の固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.82(d,J=2.0Hz,1H),7.55-7.52(m,1H),7.13(d,J=8.3Hz,1H),4.83-4.68(m,2H),4.17(d,J=11.5Hz,1H),3.79(d,J=11.5Hz,1H),1.65(s,3H)ppm.
酢酸パラジウム(490mg、2.18mmol)及びK2CO3(9.05g、65.4mmol)を、DMSO(110mL)及びH2O(5.5mL)中の6-ブロモ-4-メチル-イソクロマン-4-カルボニトリル(11g、43.6mmol)及びDCPP-2HBF4(2.67g、4.36mmol)の混合物に加えた。混合物を脱気し、CO(g)で3回パージし、次いで混合物をCO(15psi)雰囲気下で、100℃で4時間撹拌した。次いで、水層をEA(1L×2)で抽出した。pH=3が達成されるまで、水相をHCl(2N)で酸性化した。次いで、水層をEA(1L×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(1L)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、EA(100mL)で20℃で15分間粉砕し、次いで固体を濾過によって収集し、EA(50mL)で洗浄し、乾燥させて、表題化合物(30g、138mmol)を白色の固体として得た。立体異性体の混合物を、SFC分離(カラム:DAICEL CHIRALPAK AD-H(250mm×30mm、5μm);移動相:[0.1%NH3-H2O MEOH];B%:20%~20%、3.52分;514分分)によって精製した。ピーク1を減圧下で濃縮して、油を得た。油を水(200mL)中に溶解した。混合物をHCl(2N)でpH=3に酸性化し、EA(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、中間体1(4.15g、19.1mmol)をオフホワイト色の固体として得た。ピーク2を減圧下で濃縮して、油を得た。油を水(200mL)中に溶解した。混合物をHCl(2N)でpH=3に酸性化し、EA(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、中間体2(4.1g、18.9mmol)をオフホワイト色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=218.3.
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ=13.17(br s,1H),8.07(d,J=1.6Hz,1H),7.89-7.87(m,1H),7.29(d,J=8.0Hz,1H),4.95-4.79(m,2H),4.19(d,J=11.6Hz,1H),3.88(d,J=11.6Hz,1H),1.67(s,3H)ppm.
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=218.3.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=13.17(br s,1H),8.07(d,J=1.6Hz,1H),7.89-7.87(m,1H),7.29(d,J=8.0Hz,1H),4.95-4.79(m,2H),4.19(d,J=11.6Hz,1H),3.88(d,J=11.6Hz,1H),1.67(s,3H)ppm.
DMSO(10mL)中の6-ブロモ-4-メチル-イソクロマン-4-オール(1.00g、4.11mmol)、dccp.2BF4(252mg、0.41mmol)、K2CO3(853mg、6.17mmol)、Pd(OAc)2(92.4mg、0.41mmol)、及びH2O(1.48mL、82.3mmol)の混合物を脱気し、CO(g)で3回パージした。混合物を、CO雰囲気下で、100℃で14時間撹拌した。反応混合物を濾過して、黒色の固体を除去し、次いで水(60mL)で希釈し、EA(60mL×2)で抽出した。有機層を廃棄し、水相を、HCl水溶液でpH=6に調整した。次いで、水溶液を、EA(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(200mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物の混合物(550mg、2.43mmol)を淡い黄色の固体として得た。立体異性体を、キラルSFC(カラム:DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm、10μm);移動相:[0.1%NH3・H2O IPA];B%:40%~40%,4.0分;60分分)によって分離した。所望の画分を収集し、減圧下で濃縮した。生成物を水で希釈し、HCl水溶液でpH=4になるまで調整し、次いで、EA(80mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体3(260mg、1.18mmol)を黄色の固体として、中間体4(240mg、1.04mmol)を黄色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M-18+H]+=191.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=13.19-12.40(m,1H),8.15(d,J=1.6Hz,1H),7.75-7.73(m,1H),7.13(d,J=8.0Hz,1H),5.34(s,1H),4.82-4.68(m,2H),3.71-3.65(m,1H),3.61-3.54(m,1H),1.40(s,3H)ppm.
LCMS(ESI)m/z:[M-17+H]+=191.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=12.86(br s,1H),8.15(d,J=1.6Hz,1H),7.75-7.73(m,1H),7.13(d,J=8.0Hz,1H),5.34(s,1H),4.84-4.67(m,2H),3.73-3.62(m,1H),3.62-3.53(m,1H),1.40(s,3H)ppm.
カリウムtert-ブトキシド(54.4g、484mmol)を、DME(2.5L)及びEtOH(100mL)中の6-ブロモクロマン-4-オン(50g、220mmol)及び1-(イソシアノメチルスルホニル)-4-メチル-ベンゼン(64.5g、330mmol)の溶液に0℃で加えた。反応混合物を温め、25℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(2L)に注ぎ、NH4Cl(56.9g)でpH=6~7に調整した。有機溶媒を真空中で除去した。水相をEA(1.5L×2)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をFCC(溶離液:PE:EA=20:1)によって精製した。精製された残渣を、同じ条件下で実行された別のバッチと合わせ、MTBE(150mL)で粉砕した。固体を濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物(40g、151mmol)を白色の固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.43-7.42(m,1H),7.33-7.31(m,1H),6.76(d,J=8.8Hz,1H),4.36-4.30(m,1H),4.26-4.21(m,1H),4.01-3.98(m,1H),2.35-2.31(m,2H)ppm.
水素化ナトリウム(8.40g、210mmol、純度60%)を、THF(250mL)中の6-ブロモクロマン-4-カルボニトリル(25g、105mmol)の溶液に0℃で加えた。反応混合物を0℃で0.5時間撹拌し、次いでMeI(32.7mL、525mmol)を加えた。反応混合物を25℃で2時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl(水溶液、800mL)で希釈し、EA(800mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4溶液で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を、FCC(溶離液:PE/EA=1:0~5:1)によって精製して、表題化合物(18g、69.2mmol)を淡い黄色の固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.69(d,J=2.4Hz,1H),7.41-7.38(m,1H),6.83(d,J=8.8Hz,1H),4.33-4.25(m,1H),4.24-4.15(m,1H),2.41-2.35(m,1H),2.17-2.11(m,1H),1.75(s,3H)ppm.
DMSO(85mL)中の6-ブロモ-4-メチル-クロマン-4-カルボニトリル(8.5g、33.7mmol)、dccp-2HBF4(2.06g、3.37mmol)、K2CO3(6.99g、50.6mmol)、Pd(OAc)2(757mg、3.37mmol)、及びH2O(1.22mL、67.4mmol)の混合物を脱気し、CO(g)で3回パージした。次いで、混合物を、CO(15psi)雰囲気下で、100℃で14時間撹拌した。反応混合物を第2のバッチと合わせ、濾過して、黒色の固体を除去した。得られた混合物を水(60mL)で希釈し、EA(60mL×2)で抽出した。有機層を廃棄し、水相のpHを、HCl水溶液でpH=4になるまで調整して、沈殿物を得た。混合物を濾過し、白色の固体を水(40mL×2)で洗浄し、濾過し、真空中で乾燥させて、表題化合物の混合物(12g、51.2mmol)を白色の固体として得た。中間体5及び6を、キラルSFC(カラム:DAICEL CHIRALPAK AD-H(250mm*30mm、5μm);移動相:[0.1%NH3-H2O MEOH];B%:30%~30%、4.7分;600分)により分離した。画分を減圧下で濃縮して、中間体5(5.3g、24.3mmol)をオフホワイト色の固体として得、中間体6(5.2g、23.6mmol)をオフホワイト色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=218.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.00(d,J=2.0Hz,1H),7.79-7.76(m,1H),6.88(d,J=8.4Hz,1H),4.37-4.22(m,2H),2.45-2.39(m,1H),2.22-1.75(m,1H),1.76(s,3H)ppm.
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=218.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.00(d,J=2.0Hz,1H),7.79-7.76(m,1H),6.89(d,J=8.4Hz,1H),4.37-4.23(m,2H),2.50-2.41(m,1H),2.22-2.18(m,1H),1.76(s,3H)ppm.
DAST(52.2mL、395mmol)を、DCM(320mL)中の中間体8(32g、132mmol)の混合物に0℃で滴加した。混合物を温め、25℃で20分間撹拌した。混合物を氷水(600mL)に注ぎ、DCM(250mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を、FCC(溶離液:PE:EA=30:1)によって精製して、表題化合物(24.5g、99.96mmol)を黄色の油として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M-18+H]+=226.9.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.72(s,1H),7.45-7.42(m,1H),6.93(d,J=8.0Hz,1H),4.84-4.74(m,1H),4.73-4.64(m,1H),4.06-4.00(m,1H),3.86-3.78(m,1H),1.76-1.64(m,3H)ppm.
酢酸パラジウム(687mg、3.06mmol)、dccp-2HBF4(1.87g、3.06mmol)、及びK2CO3(6.34g、45.9mmol)、及びH2O(7.50mL)を、DMSO(75mL)中の6-ブロモ-4-フルオロ-4-メチル-イソクロマン(7.5g、30.6mmol)の溶液に25℃で加えた。混合物をCO(g)で3回パージした。混合物を加熱し、CO(15psi)雰囲気下で、100℃で4時間撹拌した。反応混合物をH2O(1.2L)に注ぎ、EA(400mL×2)で抽出した。水相を1N HClでpH=5に酸性化し、EA(300mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(300mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物の混合物(2.6g、12.2mmol)を白色の固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=13.42-12.67(m,1H),8.13(s,1H),7.92-7.88(m,1H),7.29(d,J=8.0Hz,1H),4.91-4.82(m,1H),4.77-4.68(m,1H),4.10-4.01(m,1H),3.89-3.76(m,1H),1.70-1.58(m,3H)ppm.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=13.08(br s,1H),8.13(s,1H),7.92-7.88(m,1H),7.29(d,J=8.0Hz,1H),4.90-4.81(m,1H),4.78-4.68(m,1H),4.05-4.01(m,1H),3.87-3.78(m,1H),1.72-1.58(m,3H)ppm.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=13.31-12.88(m,1H),8.13(s,1H),7.92-7.88(m,1H),7.29(d,J=8.0Hz,1H),4.90-4.81(m,1H),4.78-4.68(m,1H),4.08-4.01(m,1H),3.89-3.77(m,1H),1.72-1.58(m,3H)ppm.
DCM(20mL)中の6-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-キノリン-4-オン(2g、8.85mmol)、Boc2O(3.86g、17.7mmol)、DMAP(108mg、0.88mmol)、及びDIEA(3.1mL、17.7mmol)の混合物を、60℃で12時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いで水(5mL)に注いだ。次いで、水溶液を、EA(5mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、FCC(溶離液:PE中0~12%EA)によって精製して、表題化合物(1.75g、5.37mmol)を黄色の油として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=326.0.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.89-7.88(m,1H),7.75(d,J=1.2Hz,2H),4.11-4.07(m,2H),2.79-2.75(m,2H),1.51(s,9H)ppm.
カリウムtert-ブトキシド(1.38g、12.26mmol)を、DME(100mL)及びEtOH(4mL)中のtert-ブチル6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カルボキシレート(2g、6.13mmol)及び1-(イソシアノメチルスルホニル)-4-メチル-ベンゼン(1.80g、9.20mmol)の混合物に0℃で加えた。混合物を25℃で12時間撹拌した。反応混合物を水(5mL)に注ぎ、EA(5mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、FCC(溶離液:PE中0~20%EA)によって精製して、表題化合物(900mg、2.67mmol)を黄色の油として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M-55]+=281.0.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.67(d,J=8.8Hz,1H),7.55(d,J=2.4Hz,1H),7.51-7.47(m,1H),4.48-4.44(m,1H),3.74-3.69(m,2H),2.21-2.15(m,2H),1.48(s,9H)ppm.
水素化ナトリウム(89mg、2.22mmol、純度60%)を、THF(5mL)中のtert-ブチル6-ブロモ-4-シアノ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カルボキシレート(500mg、1.48mmol)の混合物に0℃でゆっくりと加えた。混合物を0℃で0.5時間撹拌し、次いでMeI(0.14mL、2.22mmol)を加えた。反応混合物を25℃に温め、2時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl(20mL)でクエンチし、EA(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた油を、FCC(溶離液:PE中0~50%EA)によって精製して、表題化合物(370mg、1.01mmol)を黄色の油として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M-55]+=295.0
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.66(d,J=8.8Hz,1H),7.56(d,J=2.0Hz,1H),7.38-7.36(m,1H),3.89-3.80(m,2H),2.40-2.34(m,1H),2.04-2.00(m,1H),1.73(s,3H),1.53(s,9H)ppm.
酢酸パラジウム(11.8mg、0.053mmol)及びdccp.2HBF4(64.5mg、0.11mmol)を、DMSO(3mL)及びH2O(1mL)中のtert-ブチル6-ブロモ-4-シアノ-4-メチル-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カルボキシレート(370mg、1.05mmol)及びK2CO3(218mg、1.58mmol)の混合物に25℃で加えた。混合物を脱気し、CO(g、15psi)で3回パージし、次いで混合物を100℃でCO(g)下で12時間撹拌しながら温めた。反応混合物を濾過し、濾液を逆相HPLCによって精製して、表題化合物の混合物(190mg、0.60mmol)を白色の固体として得た。立体異性体を、キラルSFC(DAICEL CHIRALPAK AD(250mm×30mm、10μm);移動相:[0.1%NH3-H2O MEOH];B%:20%~20%、1.75分;75分)によって分離して、中間体9(80mg、0.25mmol)を淡い黄色の固体として得、中間体10(90mg、0.28mmol)を淡い黄色の固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.96(d,J=1.6Hz,1H),7.80-7.78(m,1H),7.69(d,J=8.8Hz,1H),3.79-3.74(m,2H),2.36-2.32(m,1H),2.07-2.05(m,1H),1.71(s,3H),1.47(s,9H)ppm.
キラルSFC:AD-3_5CM_MEOH(DEA)_5_40_3ML_AT35.M、Rt=0.766分、ee値=98.82%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.96(br s,1H),7.81-7.78(m,1H),7.71(br d,J=8.8Hz,1H),3.80-3.74(m,2H),2.36-2.31(m,1H),2.07-2.04(m,1H),1.71(s,3H),1.48(s,9H)ppm.
キラルSFC:AD-3_5CM_MEOH(DEA)_5_40_3ML_AT35.M.Rt=0.916分、ee値=93.82%。
n-ブチルリチウム(2.5M、16.9mL)を、トルエン(400mL)中の2,4-ジブロモピリジン(10.0g、42.2mmol)の溶液に-60℃で加えた。混合物を、-60℃で1時間撹拌し、次いで、メチル2-メトキシアセテート(7.53mL、76.0mmol)を加え、この混合物を-60℃で1時間撹拌した。水(1L)を加えることにより反応混合物をクエンチし、次いでEA(1L×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(1L)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、FCC(溶離液:PE:EA=3:1)によって精製して、表題化合物(5g、21.7mmol)を褐色の固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.45(d,J=5.2Hz,1H),8.23(d,J=2.0Hz,1H),7.68-7.66(m,1H),5.01(s,2H),3.54(s,3H)ppm.
酢酸アンモニウム(13.4g、174mmol)及びNaBH3CN(10.93g、174mmol)を、THF(120mL)中の1-(4-ブロモ-2-ピリジル)-2-メトキシ-エタノン(4g、17.4mmol)の溶液に20℃で加えた。混合物を20℃で2時間撹拌した。Boc2O(22.8g、104mmol)及び飽和NaHCO3(60mL)を、反応混合物に加え、この混合物を20℃で2時間撹拌した。反応混合物を水(300mL)で希釈し、EA(300mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(300mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、FCC(溶離液:PE:EA=3:1)によって精製し、減圧下で濃縮して、白色の固体を得た。次いで、白色の固体をRPCによって再精製した。表題化合物を含む画分を収集し、濃縮して、MeCNを除去した。pH=9.0が達成されるまで、水層を炭酸ナトリウム(固体)で塩基性化した。水溶液を、EA(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物(1.5g、4.19mmol)を褐色の油として得た。
LCMS(ESI)m/z:[Br81M+H]+=333.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.41(d,J=5.2Hz,1H),7.62(d,J=1.2Hz,1H),7.58-7.56(m,1H),7.37(br d,J=8.8Hz,1H),4.81-4.76(m,1H),3.56-3.54(m,2H),3.23(s,3H),1.40-1.37(m,9H)ppm.
LiHMDS(1M、26.4mL)を、THF(30mL)中の6-ブロモイソクロマン-4-オン(3g、13.2mmol)、ジフルオロメチルスルホニルベンゼン(2.8mL、19.8mmol)の溶液に-78℃で加えた。混合物を-78℃で2時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(50mL)に注ぎ、EA(50mL×2)で抽出した。有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、FCC(溶離液:PE:EA=10:1~3:1)によって精製して、表題化合物(3g、6.70mmol)を黄色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H2O]+=435.8,437.8.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.04(d,J=7.6Hz,2H),7.90-7.89(m,1H),7.85-7.76(m,1H),7.71-7.62(m,2H),7.49-7.47(m,1H),6.97(d,J=8.4Hz,1H),5.00(d,J=12.4Hz,1H),4.93-4.73(m,2H),3.93-3.88(m,1H),3.83(s,1H).
マグネシウム(2.61g、107mmol)を、DMF(100mL)中の6-ブロモ-4-(ジフルオロ(フェニルスルホニル)メチル)イソクロマン-4-オール(3g、7.16mmol)及びNaOAc/HOAc(水溶液、8M、44.7mL)の溶液に加えた。混合物を25℃で2時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)に注ぎ、次いでEA(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、FCC(溶離液:PE:EA=10:1~3:1)によって精製して、表題化合物(1.5g、5.37mmol)を無色の油として得た。
LCMS(ESI)m/z:[79BrM-H2O]+=260.9.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.83-7.60(m,1H),7.51-7.33(m,1H),7.11-6.93(m,1H),6.25-5.88(m,1H),4.92-4.70(m,2H),4.26-4.17(m,1H),3.87-3.66(m,1H),2.75-2.58(m,1H).
DAST(1.33mL、10.0mmol)を、DCM(20mL)中の6-ブロモ-4-(ジフルオロメチル)イソクロマン-4-オール(1.4g、5.02mmol)の溶液に0℃で加えた。混合物を0℃で2時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)に注ぎ、DCM(20mL×2)で抽出した。有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、FCC(溶離液:PE:EA=10:1~5:1)によって精製して、表題化合物(900mg、2.88mmol)を無色の油として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.73-7.51(m,1H),7.48-7.28(m,1H),7.08-6.89(m,1H),6.20-5.80(m,1H),4.82-4.61(m,2H),4.33-4.18(m,1H),4.01-3.82(m,1H).
酢酸パラジウム(34.0mg、0.15mmol)、K2CO3(627mg、4.54mmol)及びdccp-。2HBF4(185mg、0.30mmol)を、H2O(0.11mL)及びDMSO(10mL)中の6-ブロモ-4-(ジフルオロメチル)-4-フルオロイソクロマン(850mg、3.02mmol)の溶液に加えた。混合物を、CO(g、15psi)下で、100℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)に注ぎ、EA(20mL×2)で抽出した。有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物の混合物(450mg、1.64mmol)を無色の油として得た。立体異性体の混合物をSFC分離(カラム:DAICEL CHIRALPAK IG(250mm×30mm、10μm);移動相:[0.1%NH3-H2O MEOH];B%:20%~20%、3分;36分分)によって精製して、中間体12(220mg、0.89mmol)を無色の油として、中間体13(220mg、0.89mmol)を無色の油として得る。
LCMS(ESI)m/z:[M+H2O]+=247.2.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.36(s,1H),8.14(d,J=8.0Hz,1H),7.26(d,J=8.4Hz,1H),6.38-5.96(m,1H),5.01-4.76(m,2H),4.40-4.35(m,1H),4.18-4.01(m,1H).
LCMS(ESI)m/z:[M+H2O]+=247.2.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.36(s,1H),8.14(d,J=8.0Hz,1H),7.26(d,J=8.4Hz,1H),6.38-5.96(m,1H),5.01-4.76(m,2H),4.40-4.35(m,1H),4.18-4.01(m,1H).
マグネシウム(9.53g、392mmol)を、MeOH(400mL)中のメチル5-ブロモベンゾフラン-3-カルボキシレート(10g、39.2mmol)の溶液に加えた。反応溶液を、25℃で6時間撹拌した。4N HCl(200mL)を、溶液に注意深く加えた。マグネシウム金属が完全に溶解した後、溶液を減圧下で濃縮して、MeOHを除去した。得られた混合物をEA(200mL×3)と水(100mL)との間で分配した。有機相を分離し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製し、減圧下で濃縮して、MeCNを除去した。次いで、水層をEA(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物(6g、23.3mmol)を赤色の油として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.41-7.40(m,1H),7.25-7.16(m,1H),6.62(d,J=8.8Hz,1H),4.89-4.85(m,1H),4.61-4.60(m,1H),4.28-4.24(m,1H),3.73(s,3H)ppm.
水素化ナトリウム(350mg、8.75mmol、純度60%)を、THF(15mL)中のメチル5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-カルボキシレート(1.5g、5.83mmol)の混合物に、0℃でゆっくりと加えた。混合物を0℃で0.5時間撹拌し、次いでMeI(0.54mL、8.75mmol)を0℃で滴加した。反応混合物を25℃まで温め、2時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(30mL)でクエンチし、EA(10mL×3)で抽出した。合わせた有機相を濃縮して、黄色の油を得た。油をFCC(溶離液:0~40%EA/PE)によって精製して、表題化合物(670mg、2.43mmol)を黄色の油として得た。
LCMS(ESI)m/z:[79BrM+H]+=271.0.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.43(d,J=2.0Hz,1H),7.29-7.27(m,1H),6.71(d,J=8.4Hz,1H),5.08(d,J=9.2Hz,1H),4.28(d,J=9.2Hz,1H),3.76(s,3H),1.61(s,3H)ppm.
MeOH(5mL)及びH2O(2mL)中のメチル5-ブロモ-3-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-カルボキシレート(650mg、2.40mmol)及びNaOH(240mg、5.99mmol)の混合物を、25℃で1時間撹拌した。得られた混合物を水(10mL)で希釈した。HCl(1M)を加えて、pHを4に調整し、次いで溶液をEA(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、表題化合物(600mg)を白色の固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.44(d,J=2.0Hz,1H),7.34-7.31(m,1H),6.80(d,J=8.4Hz,1H),4.94(d,J=9.2Hz,1H),4.30(d,J=9.2Hz,1H),1.53(s,3H)ppm.
塩化アンモニウム(1.25g、23.3mmol)を、DMF(6mL)中の5-ブロモ-3-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-カルボン酸(600mg、2.33mmol)、DIPEA(2.0mL、11.7mmol)、及びHATU(1.33g、3.50mmol)の混合物に25℃で加えた。混合物を12時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EA(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL×3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物(580mg)を黄色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[79BrM+H]+=257.0.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.60(d,J=2.0Hz,1H),7.38-7.24(m,3H),6.76(d,J=8.4Hz,1H),5.03(d,J=8.8Hz,1H),4.20(d,J=9.2Hz,1H),1.52(s,3H)ppm.
トリエチルアミン(0.95mL、6.79mmol)を、DCM(6mL)中の5-ブロモ-3-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-カルボキサミド(580mg、2.26mmol)の混合物に0℃で加えた。次いで、TFAA(0.79mL、5.66mmol)を0℃で加えた。混合物を10分間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、DCM(10mL×2)で抽出した。合わせた有機相を濃縮して、黄色の油を得た。油を、FCC(溶離液:PE中0~20%EA)によって精製して、表題化合物(500mg、1.89mmol)を黄色の油として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.80(d,J=2.0Hz,1H),7.47-7.44(m,1H),6.93(d,J=8.8Hz,1H),4.96(d,J=9.4Hz,1H),4.46(d,J=9.6Hz,1H),1.74(s,3H)ppm.
酢酸パラジウム(18.9mg、0.084mmol)及びdccp.2HBF4(103mg、0.17mmol)を、DMSO(3.2mL)及びH2O(0.8mL)中の5-ブロモ-3-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-カルボニトリル(400mg、1.68mmol)及びK2CO3(348mg、2.52mmol)の混合物に25℃で加えた。混合物を脱気し、CO(g)で3回パージした。混合物を、CO(15psi)雰囲気下で、100℃で12時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を逆相HPLCによって精製した。所望の画分を濃縮して、MeCNを除去し、凍結乾燥させて、表題化合物の混合物(210mg、1.02mmol)を白色の固体として得た。立体異性体を、キラルSFC(DAICEL CHIRALPAK IG(250mm×30mm、10μm);移動相:[0.1%NH3-H2O MEOH];B%:20%~20%、3.9分)によって分離した。溶離液を濃縮して、中間体14(90mg、0.44mmol)を赤色の固体として、中間体15(100mg、0.49mol)を淡い黄色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=204.1.
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.02(s,1H),7.90-7.88(m,1H),6.98(d,J=8.4Hz,1H),4.99(d,J=9.6Hz,1H),4.52(d,J=9.6Hz,1H),1.75(s,3H)ppm.
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=204.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.02(d,J=1.6Hz,1H),7.89-7.87(m,1H),6.97(d,J=8.4Hz,1H),4.99(d,J=9.6Hz,1H),4.52(d,J=9.2Hz,1H),1.75(s,3H)ppm.
DMP(1.66mL、5.35mmol)を、DCM(10mL)中の[3-(3-ブロモフェニル)オキセタン-3-イル]メタノール(1g、4.11mmol)の溶液に0℃で加えた。混合物を25℃で1時間撹拌した。混合物を濾過して濃縮した。残渣をFCC(溶離液:PE:EA=100:1~1:100)によって精製して、表題化合物(850mg、3.53mmol)を無色の油として得た。
LCMS(ESI)m/z:[79BrM+H]+=259.0.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=9.71(s,1H),7.46-7.40(m,1H),7.24(t,J=8.0Hz,1H),7.18(t,J=2.0Hz,1H),6.99-6.92(m,1H),5.08(d,J=6.4Hz,2H),4.91(d,J=6.4Hz,2H)ppm.
DAST(1.15mL、8.71mmol)を、DCM(7mL)中の3-(3-ブロモフェニル)オキセタン-3-カルバルデヒド(700mg、2.90mmol)の溶液に-78℃で加えた。混合物を温め、0℃で1時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3水溶液(5mL)に注いだ。有機層を収集し、真空中で濃縮した。残渣をFCC(溶離液:PE:EA=100:1~1:1)によって精製して、表題化合物(500mg、1.90mmol)を褐色の油として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.59-7.45(m,1H),7.34-7.29(m,1H),7.26(s,1H),7.11-6.94(m,1H),6.43-5.96(m,1H),4.99(s,4H)ppm.
酢酸パラジウム(6.40mg、0.029mmol)、dccp.2HBF4(34.9mg、0.057mmol)、及びK2CO3(118mg、0.86mmol)を、DMSO(5mL)及びH2O(2.5mL)中の3-(3-ブロモフェニル)-3-(ジフルオロメチル)オキセタン(150mg、0.57mmol)の溶液に25℃で加えた。混合物を脱気し、CO(g)で3回パージし、次いで混合物をCO(15psi)雰囲気下で、100℃で16時間撹拌した。混合物をEA(5ml)で抽出した。水層をHCl水溶液(1M)でpHを5~6に調整し、EA(5ml×3)で抽出した。有機層を合わせ、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物(120mg、0.53mmol)を無色の油として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=229.1.
ジオキサン(250mL)中の4-ブロモピリジン-2-カルボニトリル(25g、136.61mmol)及び4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(41.63g、163.93mmol)の溶液に、KOAc(40.22g、409.82mmol)及びPd(dppf)Cl2.CH2Cl2(3g、3.67mmol)を加えた。混合物を80℃で3時間撹拌した。反応混合物を水(1000mL)に注ぎ、溶液をEA(1000mL*2)で抽出し、合わせた有機層をブライン(2000mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=10:1~1:1)によって精製して、表題化合物(24g、104.32mmol、収率76.36%)を白色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=231.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.79(d,J=4.4Hz,1H),8.04(s,1H),7.87(d,J=4.8Hz,1H),1.31(s,12H)ppm
MeOH(150mL)中の3-ベンジルオキシシクロブタノン(15g、85.13mmol)の溶液に、4-メチルベンゼンスルホノヒドラジド(15.85g、85.13mmol)を加えた。混合物を20℃で5分間撹拌した。反応混合物を濾過し、フィルターケーキをMeOH(30mL)で洗浄し、濾液を真空乾燥させて、表題化合物(23g、66.78mmol、収率78.45%)を白色の固体として得た。
ジオキサン(450mL)中のN’-(3-(ベンジルオキシ)シクロブチリデン)-4-メチルベンゼンスルホンヒドラジド(23g、66.78mmol)及び4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピコリノニトリル(23.05g、100.17mmol)の溶液に、Cs2CO3(65.27g、200.33mmol)を加えた。混合物を130℃で48時間還流した。反応混合物を水(800mL)で希釈し、EA(300mL*3)で抽出した。合わせた有機層を洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM/EA=1/0~10/1)によって精製して、表題化合物(3.7g、13.29mmol、収率19.90%)を黄色の油として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=265.1
DCM(120mL)及びH2O(12mL)中の4-(3-(ベンジルオキシ)シクロブチル)ピコリノニトリル(3.7g、14.00mmol)の溶液に、DDQ(17.48g、76.99mmol)を加えた。混合物を、N2下で、30℃で16時間撹拌した。反応混合物を、飽和NaSO3溶液(500mL)で抽出し、DCM(500mL*3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(500mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=5:1~0:1)によって精製して、表題化合物(1.4g、8.04mmol、収率57.41%)を黄色の油として得た。
DCM(15mL)中の4-(3-ヒドロキシシクロブチル)ピコリノニトリル(1.4g、5.44mmol)の溶液に、デス-マーチン(6.92g、16.31mmol)を加えた。混合物を30℃で2時間撹拌した。反応混合物をNa2SO3溶液(100mL)に注ぎ、EA(100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=5:1~0:1)によって精製して、表題化合物(900mg、4.98mmol、収率91.62%)をオフホワイト色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=173.1
DMF(10mL)中の2,6-ナフチリジン-1(2H)-オン(200mg、1.37mmol)の混合物に、Cs2CO3(668.82mg、2.05mmol)及びMeI(291.36mg、2.05mmol、127.79uL)を30℃で加えた。混合物を30℃で16時間撹拌した。混合物をH2O(10mL)に注ぎ、DCM(10mL*3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取TLC(DCM/MeOH=20/1、Rf=0.4)によって精製して、表題化合物(160mg、946.72umol、収率69.18%)を黄色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=161.1.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.98(s,1H),8.69(d,J=5.2Hz,1H),8.19(d,J=5.2Hz,1H),7.20(d,J=7.2Hz,1H),6.58(d,J=7.2Hz,1H),3.65(s,3H)ppm.
EtOH(0.5mL)中の2-メチル-2,6-ナフチリジン-1(2H)-オン(50mg、312.16umol)の混合物を、70℃で10分間撹拌した。次いで、臭化ベンジル(720.00mg、4.21mmol、0.5mL)を加えた。混合物を80℃で16時間撹拌した。混合物をMTBE(10mL)で処理し、濾過した。フィルターケーキを減圧下で乾燥させて、表題化合物(130mg、粗製)を黄色の固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=9.87(s,1H),8.98-8.97(m,1H),8.68(d,J=6.4Hz,1H),7.96(d,J=7.2Hz,1H),7.59-7.42(m,5H),6.96(d,J=7.6Hz,1H),5.96(s,2H),3.60(s,3H)ppm.
MeOH(1mL)中の2-ベンジル-6-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロ-2,6-ナフチリジン-2-イウムブロマイド(70mg、211.35umol)の混合物に、NaBH4(39.98mg、1.06mmol)をいくつかに分けて0℃で加えた。混合物を0℃で30分間撹拌した。混合物を1M HCl水溶液(5mL)に注ぎ、pH=8になるまで飽和NaHCO3で塩基性化した。混合物をEA(10mL*3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物(35mg、137.62umol、収率65.1%)を黄色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=255.3.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.40-7.28(m,5H),7.07(d,J=7.2Hz,1H),5.84(d,J=6.8Hz,1H),3.69(s,2H),3.52(s,3H),3.39(s,2H),2.79-2.64(m,4H)ppm.
MeOH(1mL)中の6-ベンジル-2-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2,6-ナフチリジン-1(2H)-オン(35mg、137.62umol)の混合物に、TFA(31.38mg、275.24umol、20.38uL)及びPd/C(20mg、純度10%)を加えた。混合物をH2で3回パージし、H2(15psi)下で、30℃で16時間撹拌した。混合物を濾過し、母液を減圧下で濃縮して、表題化合物(30mg、107.83umol、収率78.4%、TFA塩)を黄色の油として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=165.1.
トルエン(20mL)中の3-フルオロ-5-メトキシ-ベンズアルデヒド(2g、12.98mmol)の溶液に、2,2-ジメトキシエタンアミン(1.50g、14.27mmol、1.56mL)を加えた。混合物を120℃で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、表題化合物(3g、粗製)を黄色の油として得た。
MeOH(30mL)中の(E)-N-(2,2-ジメトキシエチル)-1-(3-フルオロ-5-メトキシフェニル)メタンイミン(3g、12.43mmol)の溶液に、NaBH4(564.53mg、14.92mmol)を0℃で加えた。混合物を30℃で30分間撹拌した。反応混合物を水(100mL)に注ぎ、混合物をEA(100mL*3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物(2.2g、9.04mmol、収率72.73%)を黄色の油として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=6.66-6.63(m,2H),6.51-6.48(m,1H),4.49-4.46(m,1H),3.79(s,3H),3.76(s,2H),3.47-3.37(m,6H),2.73(d,J=5.4Hz,2H)ppm.
HCl(10mL)中のN-(3-フルオロ-5-メトキシベンジル)-2,2-ジメトキシエタン-1-アミン(1g、4.11mmol)の混合物を、40℃で12時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、表題化合物(810mg、粗製)を黄色の油として得た。
DCM(8mL)中の7-フルオロ-5-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール(810mg、4.11mmol)の溶液に、Et3SiH(1.43g、12.32mmol、1.97mL)及びTFA(5.39g、47.27mmol、3.5mL)を加えた。混合物を30℃で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、表題化合物(744mg、粗製)を黄色の油として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=182.3
DCM(10mL)中の7-フルオロ-5-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(744mg、4.11mmol)の溶液に、Et3N(2.08g、20.53mmol、2.86mL)及びBoc2O(1.08g、4.93mmol、1.13mL)を加えた。混合物を30℃で2時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)に注ぎ、EA(20mL*3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=5:1~1:1)によって精製して、表題化合物(150mg、494.22umol、収率12.04%)を白色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=226.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=6.45-6.42(m,2H),4.54-4.51(m,2H),3.80(s,3H),3.63-3.60(m,2H),2.69-2.66(m,2H),1.49(s,9H)ppm.
HCl/ジオキサン(2mL)中のtert-ブチル7-フルオロ-5-メトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(150mg、533.20umol)の混合物を、30℃で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をMTBE(10mL)で粉砕して、表題化合物(60mg、263.71umol、収率49.46%)を白色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=182.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=6.53-6.43(m,2H),4.28(s,2H),3.81(s,3H),3.43(s,2H),3.00(s,2H)ppm
DMF(3mL)中のtert-ブチル3-ヒドロキシ-3-フェニルピロリジン-1-カルボキシレート(200mg、759.50umol)の溶液に、NaH(42.53mg、1.06mmol、純度60%)を0℃で加えた。混合物を0℃で1時間撹拌した。MeI(161.70mg、1.14mmol、70.92uL)を混合物に加え、25℃で16時間撹拌し続けた。混合物を水(50mL)に注ぎ、EA(30mL*3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ISCO(登録商標);12g SepaFlash(登録商標)シリカフラッシュカラム、60mL/分で0から60%の酢酸エチル/石油エーテルの勾配の溶出)によって精製して、表題化合物(180mg、648.98umol、収率85.45%)を無色の油として得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=7.43-7.29(m,5H),3.97-3.78(m,1H),3.64-3.45(m,3H),3.02(d,J=5.6Hz,3H),2.48-2.36(m,1H),2.24-2.09(m,1H),1.48(d,J=4.8Hz,9H)ppm.
MeOH(2mL)中のtert-ブチル3-メトキシ-3-フェニルピロリジン-1-カルボキシレート(170mg、612.93umol)の溶液に、HCl/ジオキサン(4M、2mL)を加えた。混合物を25℃で2時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、表題化合物(120mg、粗製、HCl)を白色の固体として得た。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ=9.89(br s,1H),9.48(br s,1H),7.47-7.34(m,4H),3.80-3.67(m,1H),3.40-3.14(m,3H),2.92(s,3H),2.63-2.53(m,1H),2.24-2.10(m,1H)ppm.
DMF(5mL)中のインドール(500mg、4.27mmol)の溶液に、NaH(256.06mg、6.40mmol、純度60%)を0℃で少しずつ加えた。反応混合物を0℃で0.5時間撹拌した。次いで、tert-ブチル3-ヨードアゼチジン-1-カルボキシレート(1.33g、4.69mmol)を滴加した。反応溶液を25℃で12.5時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(10mL)でクエンチし、H2O(10mL)で希釈し、EA(10mL*3)で抽出した。合わせた有機層を洗浄し、ブライン(10mL*3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー(FA条件)によって精製した。分画を減圧下で濃縮して、MeCNを除去し、EA(25mL*3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物(520mg、1.77mmol、収率41.41%)を赤色の油として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=273.1
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ=7.66(d,J=7.6Hz,1H),7.39(d,J=8.4Hz,1H),7.32(d,J=3.2Hz,1H),7.26-7.22(m,1H),7.19-7.11(m,1H),6.60(d,J=2.8Hz,1H),5.22-5.18(m,1H),4.52-4.48(m,2H),4.36-4.32(m,2H),1.50(s,9H)
DCM(3mL)中のtert-ブチル3-(1H-インドール-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート(220mg、807.81umol)の溶液に、TFA(92.11mg、807.81umol、59.81uL)を加えた。反応混合物を25℃で10時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィー(FA条件)によって精製した。画分を減圧下で濃縮して、MeCNを除去し、凍結乾燥させて、表題化合物(110mg、504.01umol、収率62.39%、FA)を赤色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=173.1
N2下で、THF(40mL)中のtert-ブチル7-ブロモ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(1g、3.20mmol)の溶液に、n-BuLi(2.5M、2.56mL)を-78℃で滴加した。反応物を-78℃で0.5時間撹拌した。次いで、DMF(468.25mg、6.41mmol、492.89uL)を-78℃で滴加し、-78℃で2.5時間撹拌した。反応混合物を、NH4Cl水溶液(60mL)で抽出し、EA(50mL*3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=1/0~1/1)によって精製して、表題化合物(280mg、1.01mmol、収率31.46%)を無色の油として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H-56]+=206.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=9.95(s,1H),7.76-7.68(m,2H),7.39(d,J=8.0Hz,1H),4.59(s,2H),3.58-3.55(m,2H),2.88-2.85(m,2H),1.46-1.41(m,9H)ppm.
DCM(1.5mL)中のtert-ブチル7-ホルミル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(150mg、574.02umol)の溶液に、DAST(157.29mg、975.83umol、128.93uL)及びEtOH(5.29mg、114.80umol、6.71uL)を加えた。混合物を25℃で14時間撹拌した。追加のDAST(92.53mg、574.02umol、75.84uL)を0℃で加え、混合物を25℃で2時間撹拌した。反応混合物をH2O(20mL)で希釈し、EA(20mL*3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=1/0~1/1)によって精製して、表題化合物(120mg、388.11umol、収率67.61%)を無色の油として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H-56]+=228.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.40-7.34(m,2H),7.32-7.28(m,1H),7.12-6.82(m,1H),4.54(s,2H),3.57-3.52(m,2H),2.83-2.80(m,2H),1.43(s,9H)ppm.
ジオキサン(1mL)中のtert-ブチル7-(ジフルオロメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(120mg、423.56umol)の溶液に、HCl/ジオキサン(4M、756.34uL)を加えた。反応混合物を25℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物(90mg、378.26umol、収率89.30%)を白色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=184.0.
ホウ酸(5.72g、92.5mmol)、FeSO4 .7H2O(2.09g、7.51mmol)、及び3-ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム水和物(28.1g、116mmol)を濃H2SO4(50mL)の溶液に加え、混合物を30℃で0.5時間撹拌した。グリセロール(20.3mL、272mmol)、5-ブロモピリジン-3-アミン(10.0g、57.8mmol)、H2O(50mL)を反応溶液に加え、混合物を135℃で18時間撹拌した。混合物を30℃に冷却し、pHをNaOHでpH=14に調整した。水層をEA(300mL×3)で抽出し、合わせた有機層をブライン(500mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、FCC(溶離液:PE:EA=10:1~2:1)によって精製して、表題化合物(4.50g、19.9mmol)を黄色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[Br79M+H]+=209.0
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.98-8.97(m,2H),8.58(d,J 1.6Hz,1H),8.40-8.37(m,1H),7.67-7.64(m,1H).
m-CPBA(5.24g、25.8mmol、純度85%)を、DCM(45.0mL)中の3-ブロモ-1,5-ナフチリジン(4.50g、21.5mmol)の溶液に加えた。混合物を30℃で16時間撹拌した。混合物を飽和Na2SO3(100mL)に注ぎ、DCM(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をMTBE(50mL)で粉砕し、固体を濾過した。固体を収集し、真空乾燥させて、表題化合物(3.3g、14.66mmol)を黄色の固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=9.23-9.22(m,1H),9.03(d,J=2.0Hz,1H),8.55(d,J=6.4Hz,1H),7.99(d,J=8.8Hz,1H),7.57-7.53(m,1H).
水(25mL)中の炭酸カリウム(6.89g、49.86mmol)を、CHCl3(60mL)中の7-ブロモ-1,5-ナフチリジン1-オキシド(3.30g、14.7mmol)及びTosCl(3.35g、17.6mmol)の溶液に加えた。混合物を30℃で16時間撹拌した。反応混合物を濾過し、フィルターケーキを真空乾燥させて、表題化合物(2.5g、10.0mmol)を黄色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[Br79M+H]+=225.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=12.21-11.78(m,1H),8.54(d,J=2.0Hz,1H),7.91(d,J=10.4Hz,1H),7.85(d,J=1.6Hz,1H),6.78-6.74(m,1H).
臭化メチルマグネシウム(3M、1.73mL)を、THF(6mL)中の2-フェニル-1,6-ナフチリジン-7-カルボニトリル(300mg、1.30mmol)の溶液に0℃で加えた。混合物を25℃で1時間加温撹拌した。反応混合物を乾燥MeOH(3mL)を加えることによってクエンチし、次いでNH4OAc(1g、13.0mmol)及びNaBH3CN(815mg、13.0mmol)を加え、混合物を25℃で1時間撹拌した。Boc2O(1.70g、7.78mmol)を加え、反応混合物を25℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(100mL)でクエンチし、EA(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、FCC(溶離液:PE:EA=1:1)によって精製して、表題化合物(250mg、0.68mmol)を淡い黄色の油として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=350.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=9.34(s,1H),8.63(d,J=8.8Hz,1H),8.33-8.24(m,3H),7.84(s,1H),7.62-7.53(m,4H),4.87(d,J=7.2Hz,1H),1.47-1.37(m,12H)ppm.
カリウムtert-ブトキシド(53.2g、474mmol)を、DME(2.5L)及びEtOH(100mL)中の6-ブロモインダン-1-オン(50g、237mmol)及び1-(イソシアノメチルスルホニル)-4-メチル-ベンゼン(69.4g、356mmol)の溶液に0℃で加えた。反応混合物を25℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(2L)に注ぎ、EA(2L×2)で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮した。粗生成物をEA(500mL)で希釈し、ブライン(500mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をFCC(溶離液:PE:EA=20:1)によって精製した。所望の画分を収集し、真空中で濃縮した。次いで、固体をMTBE(100mL)で粉砕して、表題化合物(29g、130mmol)を白色の固体として得た。
1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.58(s,1H),7.42-7.40(m,1H),7.16(d,J=8.4Hz,1H),4.12-4.08(m,1H),3.10-3.00(m,1H),2.97-2.86(m,1H),2.65-2.55(m,1H),2.43-2.37(m,1H)ppm.
水素化ナトリウム(10.8g、270mmol、純度60%)を、THF(300mL)中の6-ブロモインダン-1-カルボニトリル(30g、135mmol)の溶液に0℃で加えた。反応混合物を温め、10℃で0.5時間撹拌した。CH3I(42.1mL、675.43mmol)を0℃で加えた。混合物を温め、25℃で2時間撹拌した。反応物をNH4Cl(水溶液、800mL)で希釈し、EA(500mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、FCC(溶離液:PE:EA=1:0~5:1)によって精製して、表題化合物(27g、114mmol)を黄色の固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.70(d,J=2.0Hz,1H),7.50-7.48(m,1H),7.29(d,J=8.0Hz,1H),2.97-2.93(m,2H),2.60-2.53(m,1H),2.18(d,J=12.8Hz,1H),1.64(s,3H)ppm.
DMSO(60mL)中の6-ブロモ-1-メチル-インダン-1-カルボニトリル(6.5g、27.5mmol)、dccp.2HBF4(1.69g、2.75mmol)、炭酸カリウム(5.71g、41.3mmol)、Pd(OAc)2(618mg、2.75mmol)、及び水(0.99mL)の混合物を脱気し、CO(g)で3回パージした。混合物を、CO(15psi)雰囲気下で、100℃で14時間撹拌した。反応混合物を濾過して、黒色の固体を除去し、次いで水(60mL)で希釈し、EA(80mL×3)で抽出した。有機層を廃棄し、水相をHCl水溶液でpH=4に調整した。次いで、水溶液を、EA(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(500mL×2)で洗浄し、次いで無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物(4.5g、20.7mmol)を褐色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=202.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=13.04(s,1H),7.96(s,1H),7.91-7.88(m,1H),7.45(d,J=8.0Hz,1H),3.07-3.04(m,2H),2.64-2.53(m,1H),2.28-2.19(m,1H),1.65(s,3H)ppm.
DIBAL-H(1M、159.03mL)を、トルエン(160mL)中の3-シアノ-3-メチル-インダン-5-カルボン酸(16g、79.5mmol)の溶液に-70℃で加えた。混合物を-70℃で2時間撹拌した。反応物を、HCl(2M、323mL)の添加によりクエンチした。反応混合物を温め、20℃で1時間撹拌した。混合物を水(2L)で希釈し、EA(1.5L×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物(14g、58.2mmol)を白色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=205.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=12.91(br s,1H),9.58(s,1H),7.85-7.83(m,1H),7.73(s,1H),7.40(d,J=8.0Hz,1H),3.06-2.90(m,2H),2.61-2.54(m,1H),1.98-1.87(m,1H),1.39(s,3H)ppm.
水素化ホウ素ナトリウム(2.49g、65.8mmol)を、THF(150mL)中の3-ホルミル-3-メチル-インダン-5-カルボン酸(14g、58.2mmol)の溶液に0℃で加えた。混合物を温め、25℃で3時間撹拌した。反応物を水(200mL)で希釈し、EA(80mL×2)で抽出した。有機層を廃棄し、水相をHCl水溶液でpH=4に調整した。次いで、水溶液を、EA(300mL×3)で抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、DCM(50mL×3)で洗浄し、濾過し、濃縮して、白色の固体を得た。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をFCC(溶離液:PE:EA=1:0~1:5)によって精製した。所望の画分を収集し、減圧下で濃縮して、オフホワイト色の固体を得た。次いで、固体をMTBE(20mL×2)で洗浄した。この固体を濾過した固体と合わせ、真空乾燥させて、表題化合物の混合物(9.5g、44.3mmol)を白色の固体として得た。立体異性体は、キラルSFC(カラム:DAICEL CHIRALPAK AD-H(250mm*30mm、5μm);移動相:[0.1%NH3-H2O MEOH];B%:40%~40%、5分;540分)によって分離され、純粋な表題化合物を得た。
キラルSFC:AD-3_5CM_MEOH(DEA)_5_40_3ML_AT35.M、Rt=1.575分、ee%=100%.
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=207.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.74-7.68(m,2H),7.17(d,J=8.4Hz,1H),3.39-3.31(m,2H),2.87-2.80(m,2H),2.15-2.12(m,1H),1.73-1.65(m,1H),1.20(s,3H)ppm.
キラルSFC:AD-3_5CM_MEOH(DEA)_5_40_3ML_AT35.M、Rt=1.799分、ee%=97.93%.
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=207.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.73-7.64(m,2H),7.16(d,J=8.4Hz,1H),3.44-3.25(m,2H),2.88-2.78(m,2H),2.15-2.12(m,1H),1.73-1.65(m,1H),1.20(s,3H)ppm.
TCFH(22.6g、80.6mmol)及びNMI(12.5mL、161.2mmol)を、MeCN(150mL)中の4-ブロモ-N-メチル-アニリン(10g、53.8mmol)及び3-エトキシ-3-オキソ-プロパン酸(8.52g、64.5mmol)の混合物に20℃で加えた。混合物を20℃で15時間撹拌した。混合物を濃縮し、水(10mL)で希釈した。次いで、水溶液を、DCM(15mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4溶液で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、FCC(溶離液:PE:EA=5:1~3:1)によって精製して、表題化合物(13g、43.3mmol)を白色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=286.0.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.56(d,J=8.4Hz,2H),7.14(d,J=8.4Hz,2H),4.13(d,J=7.2Hz,2H),3.29(s,3H),3.21(s,2H),1.29-1.15(m,3H)ppm.
炭酸カリウム(4.14g、30.0mmol)及びMeI(3.7mL、59.9mmol)を、DMF(60mL)中のメチル3-((4-ブロモフェニル)(メチル)アミノ)-3-オキソプロパノエート(6g、20.0mmol)の混合物に0℃で加えた。反応混合物を20℃で15時間撹拌した。反応物を水(100mL)で希釈し、EA(60mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、FCC(溶離液:PE:EA=5:1~3:1)によって精製して、表題化合物(4g、12.7mmol)を黄色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=300.0.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.57(d,J=8.4Hz,2H),7.18-7.11(m,2H),4.19-4.03(m,2H),3.40-3.28(m,1H),3.28(s,3H),1.31(d,J=7.2Hz,3H),1.27-1.21(m,3H)ppm.
t-BuOK(2.86g、25.5mmol)及び酢酸銅(II)一水和物(5.08g、25.5mmol)を、DMF(120mL)中のメチル3-((4-ブロモフェニル)(メチル)アミノ)-2-メチル-3-オキソプロパノエート(4g、12.7mmol)の混合物に20℃で加えた。混合物を100℃で1時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を水(150mL)で希釈し、次いでEA(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、FCC(溶離液:PE:EA=5:1~3:1)によって精製して、表題化合物(2g、5.77mmol)を黄色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=312.0.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.46-7.44(m,1H),7.38(d,J=2.0Hz,1H),6.75(d,J=8.4Hz,1H),4.23-4.09(m,2H),3.26-3.19(m,3H),1.66(s,3H),1.21-1.16(m,3H)ppm.
BH3 .THF(1M、9.61mL)を、THF(20mL)中のエチル5-ブロモ-1,3-ジメチル-2-オキソインドリン-3-カルボキシレート(2g、6.41mmol)の溶液に0℃で加えた。混合物を60℃で2時間撹拌した。混合物をMeOH(30mL)で0℃でゆっくりクエンチし、次いで濃縮した。粗生成物を、FCC(溶離液:PE:EA=10:1~3:1)によって精製して、表題化合物(300mg、0.86mmol)を無色の油として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=298.0.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.34(d,J=2.0Hz,1H),7.23-7.20(m,1H),6.35(d,J=8.4Hz,1H),4.26-4.15(m,2H),3.89(d,J=9.2Hz,1H),3.19-3.12(m,1H),2.78-2.72(m,3H),1.54(s,3H),1.33-1.25(m,3H)ppm.
LiOH.H2O(126.66mg、3.02mmol)を、MeOH(3mL)及び水(1mL)中のエチル5-ブロモ-1,3-ジメチルインドリン-3-カルボキシレート(300mg、1.01mmol)の混合物に20℃で加えた。混合物を20℃で15時間撹拌した。MeOHを真空下で除去し、溶液を水(1mL)で希釈した。1N HClでpHを3に調整し、溶液をEA(5mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物(220mg、0.70mmol)を白色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=270.0.
塩化アンモニウム(436mg、8.14mmol)、HATU(465mg、1.22mmol)、及びDIPEA(0.56mL、4.07mmol)を、DMF(4mL)中の5-ブロモ-1,3-ジメチルインドリン-3-カルボン酸(220mg、0.81mmol)の混合物に20℃で加えた。混合物を15時間撹拌した。水(5mL)を加え、混合物をEA(5mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、FCC(溶離液:PE:EA=1:1)によって精製して、表題化合物(210mg、0.47mmol)を無色の油として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=269.0.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.29(br d,J=2.0Hz,1H),7.22(d,J=2.0Hz,1H),6.44(d,J=8.4Hz,1H),3.84(d,J=9.2Hz,1H),3.10(d,J=9.2Hz,1H),2.76(s,3H),1.57(s,3H)ppm.
トリエチルアミン(0.33mL、2.34mmol)を、DCM(3mL)中の5-ブロモ-1,3-ジメチルインドリン-3-カルボキサミド(210mg、0.78mmol)の混合物に0℃で加えた。TFAA(0.27mL、1.95mmol)をゆっくり加え、得られた混合物を20℃で4時間撹拌した。混合物を水(5mL)で希釈し、DCM(5mL×3)で抽出した。合わせた有機相を飽和NaHCO3(水溶液)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、FCC(溶離液:PE:EA=10:1~5:1)によって精製して、表題化合物(100mg、0.39mol)を無色の油として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=251.1.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.33(d,J=2.0 Hz),7.31-7.28(m,1H),6.42(d,J=8.4Hz,1H),3.70(d,J=9.2Hz,1H),3.32(d,J=9.2Hz,1H),2.77(s,3H),1.68(s,3H)ppm.
酢酸パラジウム(2.2mg、0.010mol)、dccp.2HBF4(12.2mg、0.020mmol)、及び炭酸カリウム(41.3mg、0.30mmol)を、DMSO(1mL)及び水(0.007mL)中の5-ブロモ-1,3-ジメチルインドリン-3-カルボニトリル(50mg、0.20mmol)の溶液に加えた。混合物を脱気し、CO(g)で3回洗い流した。次いで、混合物をCO(15psi)雰囲気下で、100℃で15時間撹拌した。水(3mL)を混合物に加え、混合物をEA(3mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(1L)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を逆相HPLCによって精製した。所望の画分を収集し、DCM(5mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物の混合物(40mg)を白色の固体として得た。立体異性体は、SFC条件(カラム:DAICEL CHIRALPAK IC(250mm*30mm、5μm);移動相:[0.1%NH3・H2O IPA];B%:20%~20%、5分;85分分)によって分離され、中間体27(20mg、0.09mmol)を白色の固体として、中間体28(15mg、0.07mmol)を白色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=217.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=12.39(br s,1H),7.85-7.76(m,2H),6.66(d,J=8.4Hz,1H),3.87(d,J=10.0Hz,1H28 3.44(d,J=10.0Hz,1H),2.83(s,3H),1.68(s,3H)ppm.
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=217.1.
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ=12.39(br s,1H),7.85-7.76(m,2H),6.66(d,J=8.4Hz,1H),3.87(d,J=10.0Hz,1H),3.44(d,J=10.0Hz,1H),2.83(s,3H),1.68(s,3H)ppm.
塩化オキサリル(12.2mL、139mmol)を、DCM(100mL)中の5-ブロモ-2-メチル-ピリジン-3-カルボン酸(10g、46.29mmol)及びDMF(0.036mL、0.46mmol)の溶液に加えた。反応混合物を25℃で1時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をDCM(100mL)中に溶解した。有機溶液を、DCM(50mL)中のN-メトキシメタンアミン(6.77g、69.4mmol、HCl塩)及びDIEA(40.3mL、231mmol)の溶液に加えた。反応混合物を25℃で14時間撹拌した。反応混合物を水(500mL)に注ぎ、DCM(500mL×2)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4溶液で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、FCC(溶離液:PE:EA=1:0~1:1)によって精製して、表題化合物(11.5g、44.4mmol)を黄色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[79BrM+H]+=259.0.
臭化メチルマグネシウム(3M、21.2mL)を、THF(100mL)中の5-ブロモ-N-メトキシ-N,2-ジメチルニコチンアミド(11g、42.4mmol)の溶液に0℃で加えた。反応混合物を25℃で1時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(400mL)に注ぎ、EA(400mL×2)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4溶液で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、FCC(溶離液:PE:EA=1:0~5:1)によって精製して、表題化合物(9g、41.5mmol)を黄色の油として得た。
LCMS(ESI)m/z:[79BrM+H]+=214.0.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.66(d,J=2.4Hz,1H),8.06(d,J=2.0Hz,1H),2.70(s,3H),2.60(s,3H)ppm.
tBuOK(9.23g、82.2mmol)を、DME(400mL)及びEtOH(16mL)中の1-(5-ブロモ-2-メチルピリジン-3-イル)エテノン(8g、37.4mmol)及び1-(イソシアノメチルスルホニル)-4-メチルベンゼン(11.0g、56.1mmol)の溶液に0℃で加えた。反応混合物を25℃で14時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(300mL)に注いだ。混合物を真空中で濃縮して、DME及びEtOHを除去した。水相をEA(400mL×2)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4溶液で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、FCC(溶離液:PE:EA=1:0~5:1)によって精製して、表題化合物(7g、31.1mmol)を無色の油として得た。
LCMS(ESI)3m/z:[79BrM+H]+=225.1.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.55(d,J=2.4Hz,1H),7.89(d,J=2.0Hz,1H),4.03-3.98(m,1H),2.57(s,3H),1.66(d,J=7.2Hz,3H)ppm.
パラホルムアルデヒド(1.12g、37.3mmol)を、DMSO(60mL)中の2-(5-ブロモ-2-メチルピリジン-3-イル)プロパンニトリル(7g、31.1mmol)及びNaHCO3(261mg、3.11mmol)の溶液に加えた。反応混合物を25℃で14時間撹拌した。反応混合物を水(400mL)に注ぎ、EA(400mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(300mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、FCC(溶離液:PE:EA=1:0~1:1)によって精製して、表題化合物(7.5g、29.4mmol)を白色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[79BrM+H]+=255.1.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.54(d,J=2.0Hz,1H),7.79(d,J=2.0Hz,1H),4.14-4.09(m,1H),3.96-3.92(m,1H),2.80(s,3H),2.69-2.66(m,1H),1.81(s,3H)ppm.
NBS(1.40g、7.84mmol)及びAIBN(64.4mg、0.39mmol)を、MeCN(10mL)中の2-(5-ブロモ-2-メチルピリジン-3-イル)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパンニトリル(1g、3.92mmol)の溶液に加えた。反応混合物を80℃で4時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を、FCC(溶離液:PE:EA=1:0~1:1)によって精製して、表題化合物(0.25g、0.76mmol)を褐色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[79BrM+H]+=335.0.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.71(d,J=2.0Hz,1H),7.89(d,J=2.0Hz,1H),5.00-4.85(m,2H),4.21-4.06(m,2H),2.24-2.21(m,1H),1.89(s,3H)ppm.
炭酸カリウム(1.61g、11.7mmol)を、DMF(65mL)中の2-(5-ブロモ-2-(ブロモメチル)ピリジン-3-イル)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパンニトリル(1.3g、3.89mmol)の溶液に加えた。反応混合物を25℃で12時間撹拌した。反応混合物を水(300mL)に注ぎ、EA(300mL×2)で抽出した。合わせた有機層を水(300mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、FCC(溶離液:PE:EA=1:0~1:1)によって精製して、表題化合物(350mg、1.27mmol)を白色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[79BrM+H]+=253.0.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=8.59(d,J=2.4Hz,1H),7.95(d,J=2.4Hz,1H),4.85-4.76(m,2H),4.12-3.94(m,2H),1.75(s,3H)ppm.
DMSO(3mL)中の3-ブロモ-5-メチル-6,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-b]ピリジン-5-カルボニトリル(270mg、1.07mmol)、dccp.2HBF4(65.3mg、0.11mmol)、Pd(OAc)2(23.9mg、0.11mmol)、H2O(0.038mL)、及びK2CO3(221mg、1.60mmol)の混合物を脱気し、CO(g)で3回パージした。混合物を、CO(15psi)雰囲気下で、100℃で16時間撹拌した。反応混合物を濾過し、水(80mL)に注ぎ、EA(30mL×2)で抽出した。EA相を、破棄した。水相を、HCl水溶液(1M)でpH=5に調整した。水相をEA(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物の混合物(130mg、0.57mmol)を黄色の油として得た。立体異性体は、キラルSFC(カラム:DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm、10μm);移動相:[0.1%NH3・H2O MEOH];B%:30%~30%、4.2分;55分分)によって分離され、中間体29(55mg、0.24mmol)を黄色の固体として、中間体30(50mg、0.22mmol)を黄色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=219.0.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.99(d,J=2.0Hz,1H),8.43(d,J=2.0Hz,1H),4.96-4.75(m,2H),4.26(d,J=11.8Hz,1H),3.92(d,J=11.8Hz,1H),1.70(s,3H).
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=219.0.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.99(d,J=2.0Hz,1H),8.43(d,J=2.0Hz,1H),4.96-4.75(m,2H),4.26(d,J=11.8Hz,1H),3.92(d,J=11.8Hz,1H),1.70(s,3H).
水酸化カリウム(水溶液、9M、5.29mL)を、EtOH(12mL)中の6-ブロモ-4-メチル-イソクロマン-4-カルボニトリル(1.2g、4.76mmol)の溶液に加えた。混合物を90℃で5時間撹拌した。反応混合物をH2O(20mL)で希釈し、EA(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を廃棄し、水相を1N HClでpH=4に調整した。水層をEA(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(60mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物(800mg、2.95mmol)を黄色の油として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=13.11-12.45(m,1H),7.52(d,J=2.0Hz,1H),7.40(d,J=8.4Hz,1H),7.03(d,J=8.4Hz,1H),4.75-4.62(m,2H),4.16(d,J=11.2Hz,1H),3.59(d,J=11.2Hz,1H),1.41(s,3H).
6-ブロモ-4-メチル-イソクロマン-4-カルボン酸(800mg、2.95mmol)をBH3 。THF(1M、8.85)中に0℃で溶解し、得られた混合物を25℃で2時間撹拌した。1N HCl(25mL)を20℃で加えることにより反応混合物をクエンチし、30分間撹拌した。次いで、混合物を水(20mL)で希釈し、EA(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、FCC(溶離液:DCM:MeOH=100:1~10:1)によって精製して、表題化合物(400mg、1.56mmol)を無色の油として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.47(d,J=2.0,1H),7.33(d,J=8.4Hz,1H),6.89(d,J=8.4Hz,1H),4.79-4.68(m,2H),4.05(d,J=11.6 z,1H),3.82-3.75(m,1H),3.71-3.63(m,1H),3.53(d,J=11.6Hz,1H),1.21(s,3H).
水(1mL)、K2CO3(185mg、1.34mmol)、Pd(OAc)2(20.1mg、0.089mmol)、及びdccp.2HBF4(110mg、0.18mmol)を、DMSO(5mL)中の(6-ブロモ-4-メチル-イソクロマン-4-イル)メタノール(230mg、0.89mmol)の溶液に加えた。反応混合物をCO(g)で3回パージし、得られた混合物をCO(15psi)雰囲気下で、100℃で16時間撹拌した。反応混合物をH2O(30mL)で希釈し、EA(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を廃棄し、水層をHCl(1N)でpH=4に調整した。水層をEA(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(60mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物の混合物(150mg、0.62mmol)を黄色の固体として得た。立体異性体を、キラルSFC(カラム:DAICEL CHIRALPAK IG(250mm×30mm、10μm);移動相:[0.1%NH3-H2O IPA];B%:25%~25%、6.65分;66分)によって分離した。移動相を減圧下で濃縮して、MeOHの大部分を除去した。水(40mL)を加え、所望の各化合物混合物を凍結乾燥させて、中間体31(44mg、0.20mmol)をオフホワイト色の固体として、中間体32(48mg、0.21mmol)をオフホワイト色の固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=13.02-12.77(m,1H),7.90(s,1H),7.72(d,J=1.2Hz,1H),7.14(d,J=8.0Hz,1H),4.88-4.87(m,1H),4.74(d,J=4.0Hz,2H),3.90(d,J=11.2Hz,1H),3.58-3.50(m,1H),3.42-3.35(m,2H),1.14(s,3H).
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=13.02-12.77(m,1H),7.90(s,1H),7.72(d,J=1.2Hz,1H),7.14(d,J=8.0Hz,1H),4.88-4.87(m,1H),4.74(d,J=4.0Hz,2H),3.90(d,J=11.2Hz,1H),3.58-3.50(m,1H),3.42-3.35(m,2H),1.14(s,3H).
DMF(10mL)中の2,6-ナフチリジン-1(2H)-オン(200mg、1.37mmol)の混合物に、Cs2CO3(668.82mg、2.05mmol)及びMeI(291.36mg、2.05mmol、127.79uL)を30℃で加えた。混合物を30℃で16時間撹拌した。混合物をH2O(10mL)に注ぎ、DCM(10mL*3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取TLC(DCM/MeOH=20/1、Rf=0.4)によって精製して、表題化合物(160mg、946.72umol、収率69.18%)を黄色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=161.1.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.98(s,1H),8.69(d,J=5.2Hz,1H),8.19(d,J=5.2Hz,1H),7.20(d,J=7.2Hz,1H),6.58(d,J=7.2Hz,1H),3.65(s,3H)ppm.
EtOH(0.5mL)中の2-メチル-2,6-ナフチリジン-1(2H)-オン(50mg、312.16umol)の混合物を、70℃で10分間撹拌した。次いで、臭化ベンジル(720.00mg、4.21mmol、0.5mL)を加えた。混合物を80℃で16時間撹拌した。混合物をMTBE(10mL)で処理し、濾過した。フィルターケーキを減圧下で乾燥させて、表題化合物(130mg、粗製)を黄色の固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=9.87(s,1H),8.98-8.97(m,1H),8.68(d,J=6.4Hz,1H),7.96(d,J=7.2Hz,1H),7.59-7.42(m,5H),6.96(d,J=7.6Hz,1H),5.96(s,2H),3.60(s,3H)ppm.
MeOH(1mL)中の2-ベンジル-6-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロ-2,6-ナフチリジン-2-イウムブロマイド(70mg、211.35umol)の混合物に、NaBH4(39.98mg、1.06mmol)をいくつかに分けて0℃で加えた。混合物を0℃で30分間撹拌した。混合物を1M HCl水溶液(5mL)に注ぎ、pH=8になるまで飽和NaHCO3で塩基性化した。混合物をEA(10mL*3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物(35mg、137.62umol、収率65.1%)を黄色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=255.3.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.40-7.28(m,5H),7.07(d,J=7.2Hz,1H),5.84(d,J=6.8Hz,1H),3.69(s,2H),3.52(s,3H),3.39(s,2H),2.79-2.64(m,4H)ppm.
MeOH(1mL)中の6-ベンジル-2-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2,6-ナフチリジン-1(2H)-オン(35mg、137.62umol)の混合物に、TFA(31.38mg、275.24umol、20.38uL)及びPd/C(20mg、純度10%)を加えた。混合物をH2で3回パージし、H2(15psi)下で、30℃で16時間撹拌した。混合物を濾過し、母液を減圧下で濃縮して、表題化合物(30mg、107.83umol、収率78.4%、TFA塩)を黄色の油として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=165.1.
THF(25mL)中の1-ブロモ-4-ヨード-2-メトキシ-ベンゼン(2.4g、7.67mmol、5.41mL)の混合物に、i-PrMgCl-LiCl(1.3M、6.19mL)を-40℃で滴加した。混合物を-40℃で0.5時間撹拌し、次いでシクロブタノン(591.30mg、8.44mmol)を-40℃でゆっくり加えた。得られた混合物を25℃で1時間撹拌した。混合物を飽和NH4Cl(200mL)に注ぎ、EA(150mL*2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(250mL)で洗浄しNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=20/1~1/1)によって精製して、表題化合物(1.9g、6.65mmol、収率86.71%)を無色の油として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=211.0.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.52(d,J=8.0Hz,1H),7.08(d,J=2.0Hz,1H),6.98-6.96(m,1H),4.14-4.12(m,1H),3.93(s,3H),2.61-2.48(m,2H),2.43-2.30(m,2H),2.12-1.97(m,3H),1.80-1.68(m,1H)ppm
DCM(20mL)中の1-(4-ブロモ-3-メトキシフェニル)シクロブタン-1-オール(400mg、1.56mmol)の混合物に、Et3SiH(1.81g、15.56mmol)及びTFA(1.77g、15.56mmol)を0℃で加え、次いで混合物を25℃で8時間撹拌した。混合物をDCM(150mL)で希釈し、次いで、飽和NaHCO3(100mL*2)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル)によって精製して、表題化合物(150mg、622.09umol、収率39.99%)を無色の油として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.44(d,J=8.0Hz,1H),6.78-6.68(m,2H),3.91(s,3H),3.55-3.47(m,1H),2.39-2.32(m,2H),2.15-2.07(m,2H),2.06-1.98(m,1H),1.90-1.85(m,1H)ppm
THF(20mL)中の4-ブロモ-1-フルオロ-2-ニトロ-ベンゼン(2g、9.09mmol、1.12mL)の混合物に、ブロモ(イソプロペニル)マグネシウム(0.5M、72.73mL)を、N2下で、-40℃で滴加した。混合物を-40℃で1時間撹拌した。混合物を飽和NH4Cl(100mL)に注ぎ、酢酸エチル(50mL*2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL*1)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=20/1)によって精製して、表題化合物(500mg、2.19mmol、収率24.12%)を黄色の油として得た。
THF(1mL)中の4-ブロモ-7-フルオロ-2-メチル-1H-インドール(80mg、350.78umol)の溶液に、NaH(28.06mg、701.57umol、純度60%)を0℃で加え、25℃で0.5時間撹拌した。次いで、MeI(149.37mg、1.05mmol)を混合物に0℃で加えた。混合物を25℃で2時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl(10mL)で希釈し、EA(10mL*2)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=3/1)によって精製して、表題化合物(60mg、247.84umol、収率70.65%)を白色の固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.08-7.06(m 1H),6.71-6.66(m,1H),6.30-6.29(m,1H),3.87(d,J=1.2Hz,3H),2.41(s,3H)ppm.
DMF(10mL)中の4-ブロモ-1H-インドール(1g、5.10mmol、641.03uL)の溶液に、NaH(244.82mg、6.12mmol、純度60%)を0℃で加え、混合物を、N2雰囲気下で、0℃で1時間撹拌した。次いで、4-メチルベンゼンスルホニルクロリド(1.16g、6.08mmol)を加え、混合物を25℃で1時間撹拌した。反応混合物をNH4Cl(30mL)に注ぎ、EA(40mL*3)で抽出した。合わせた有機層を洗浄し、ブライン(30mL*3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=50/1~3/1)によって精製して、表題化合物(1.6g、4.02mmol、収率78.73%)をオフホワイト色の固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.99-7.93(m,2H),7.89(d,J=8.4Hz,2H),7.49(d,J=7.6Hz,1H),7.39(d,J=8.4Hz,2H),7.29-7.27(m,1H),6.77(d,J=3.6Hz,1H),2.31(s,3H)ppm.
THF(12mL)中の4-ブロモ-1-トシル-1H-インドール(1.2g、3.43mmol)の溶液に、N2下で、-20℃でLDA(2M、2.06mL)を加え、混合物を、N2雰囲気下で、-20℃で30分間撹拌した。次いで、ヨードエタン(801.58mg、5.14mmol)を加え、混合物を25℃で2時間撹拌した。反応混合物をH2O(30mL)で希釈し、EA(40mL*3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL*3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=100/1~10/1)によって精製して、表題化合物(220mg、581.58umol、収率16.97%)を白色の固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.15(d,J=8.4Hz,1H),7.63(d,J=8.4Hz,2H),7.38(d,J=7.6Hz,1H),7.22(d,J=8.4Hz,2H),7.15-7.10(m,1H),6.47(s,1H),3.06-3.01(m,2H),2.36(s,3H),1.39-1.35(m,3H)ppm.
MeOH(60mL)中の4-ブロモ-2-エチル-1-トシル-1H-インドール(220.00mg、581.58umol)の溶液に、KOH(1.63g、29.08mmol)を加えた。混合物を70℃で16時間撹拌した。反応混合物を2N HCl(20mL)で処理し、EA(30mL*3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL*3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=100/1から10/1)によって精製して、表題化合物(100mg、446.24umol、収率76.73%)を無色の油として得た。
1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=8.09-7.95(m,1H),7.24(d,J=8.0Hz,2H),7.03-6.92(m,1H),6.32(s,1H),2.84-2.79(m,2H),1.40-1.36(m,3H)ppm.
DMF(2mL)中の4-ブロモ-2-エチル-1H-インドール(150mg、669.35umol)の溶液に、NaH(40.16mg、1.00mmol、純度60%)を、N2下で、0℃で加えた。得られた混合物をN2雰囲気下で、0℃で15分間撹拌した。次いで、ヨードメタン(114.01mg、803.22umol)を加え、得られた混合物を25℃で2時間撹拌した。反応混合物をNH4Cl(30mL)に注ぎ、EA(40mL*3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL*3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=100/1~10/1)によって精製して、表題化合物(150mg、629.93umol、収率94.11%)を無色の油として得た。
MeCN(40mL)中の3-クロロ-2-ヨード-アニリン(2g、7.89mmol)及びエチニルシクロプロパン(521.57mg、7.89mmol)の混合物に、TEA(7.98g、78.91mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(553.84mg、789.06umol)及びCuI(150.28mg、789.06umol)を加えた。混合物を脱気し、N2で3回パージし、混合物をN2雰囲気下で、25℃で2時間撹拌した。反応混合物をH2O(20mL)で希釈し、EA(30mL*3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL*3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=50/1~5/1)によって精製して、表題化合物(1.3g、6.78mmol、収率85.96%)を黄色の油として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=6.97-6.95(m,1H),6.59(d,J=8.0Hz,2H),5.50(s,2H),1.63-1.61(m,1H),0.95-0.86(m,2H),0.83-0.76(m,2H)ppm.
DMF(10mL)中3-クロロ-2-(シクロプロピルエチニル)アニリン(1g、5.22mmol)の溶液に、CuI(2.98g、15.65mmol)を加えた。混合物を100℃で16時間撹拌した。反応混合物をH2O(20mL)で希釈し、EA(30mL*3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL*3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=100/1~10/1)によって精製して、表題化合物(600mg、2.71mmol、収率52.01%)を黄色の油として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=191.9.
1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=8.37-7.67(m,1H),7.18(d,J=7.6Hz,1H),7.11-6.98(m,2H),6.25(s,1H),2.03-1.87(m,1H),1.08-0.95(m,2H),0.89-0.72(m,2H)ppm.
DMF(2mL)中の4-クロロ-2-シクロプロピル-1H-インドール(180mg、939.18umol)の溶液に、NaH(56.35mg、1.41mmol、純度60%)を、N2下で、0℃で加え、混合物をN2雰囲気下で、0℃で15分間撹拌した。次いで、ヨードメタン(199.96mg、1.41mmol)を加え、混合物を25℃で2時間撹拌した。反応混合物をNH4Cl(30mL)に注ぎ、EA(40mL*3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL*3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=100/1~10/1)によって精製して、表題化合物(190mg、864.18umol、収率92.01%)を無色の油として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=206.0.
DMF(200mL)中の1H-ピラゾール-3-カルバルデヒド(10g、104.07mmol)及びCs2CO3(67.82g、208.14mmol)の混合物に、3-ヨードオキセタン(28.72g、156.11mmol)を加え、次いで混合物を60℃で10時間撹拌した。反応混合物を水(1000mL)を添加することによってクエンチし、得られた混合物をEA(400mL*3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=10/1~0/1)によって精製して、表題化合物(3.1g、20.37mmol、収率19.58%)を黄色の固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=10.01(s,1H),7.63-7.62(m,1H),6.86(d,J=2.4Hz,1H),5.57-5.50(m,1H),5.09(d,J=6.4Hz,4H)ppm.
DCM(12mL)中の1-(オキセタン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-カルバルデヒド(600mg、3.94mmol)の混合物に、DAST(1.91g、11.83mmol、1.56mL)を-50℃で加え、混合物を5℃で1時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3(100mL)に注ぎ、EA(50mL*2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(40mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を逆相HPLC(0.1%FA条件)によって精製した。生成物画分をEA(150mL*2)で抽出し、合わせた有機層をブライン(150mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物(170mg、898.09umol、収率22.77%)を無色の油として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=175.1
MeCN(4mL)中の3-(ジフルオロメチル)-1-(オキセタン-3-イル)-1H-ピラゾール(170mg、976.18umol)の混合物に、NBS(191.12mg、1.07mmol)を加え、混合物を25℃で2時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=20/1~5/1)によって精製して、表題化合物(200mg、735.05umol、収率75.30%)を無色の油として得た。
LCMS(ESI)m/z:[81BrM+H]+=255.0
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.68(s,1H),6.84-6.58(m,1H),5.46-5.51(m,1H),5.07-4.99(m,4H)ppm
DMF(10mL)中の1-(オキセタン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-カルバルデヒド(1g、6.57mmol)及びナトリウム2-クロロ-2,2-ジフルオロアセテート(1.50g、9.86mmol)の混合物に、N2下で、PPh3(2.59g、9.86mmol)を加え、次いで混合物を100℃で2時間撹拌した。反応混合物を水(250mL)で希釈し、EA(150mL*2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(150mL*2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=50/1~3/1)によって精製して、表題化合物(700mg、3.12mmol、収率47.49%)を無色の油として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=187.1
MeOH(10mL)及びEA(10mL)中の3-(2,2-ジフルオロビニル)-1-(オキセタン-3-イル)-1H-ピラゾール(250mg、1.34mmol)の混合物を、Pd/C(100mg、1.34mmol、純度10%)をH2(15psi)下で加え、次いで混合物を25℃で2時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、表題化合物(230mg、粗製)を無色の油として得、次のステップで直接使用した。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=189.1
MeCN(4mL)中の3-(2,2-ジフルオロエチル)-1-(オキセタン-3-イル)-1H-ピラゾール(210mg、1.12mmol)及びNBS(218.49mg、1.23mmol)の混合物を、25℃で2時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=20/1~3/1)によって精製して、表題化合物(150mg、544.80umol、収率48.82%)を無色の油として得た。
LCMS(ESI)m/z:[81BrM+H]+=269.0
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.61(s,1H),6.280-5.97(m,1H),5.40-5.36(m,1H),5.50-4.98(m,4H),3.27-3.17(m,2H)ppm
DCM(10mL)中の4-ブロモインドリン-2,3-ジオン(1g、4.42mmol)の溶液に、DAST(1.78g、11.06mmol)を、N2下で、0℃で加えた。混合物を25℃で16時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3(30mL)に注ぎ、DCM(30mL*3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL*2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=50/1~3/1)によって精製して、表題化合物(1g、4.03mmol、収率91.13%)を褐色の固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=11.41(d,J=0.8Hz,1H),7.50-7.40(m,1H),7.34(d,J=8.1Hz,1H),6.99(d,J=7.6Hz,1H)ppm.
THF(2mL)中のNaBH4(91.52mg、2.42mmol)の混合物に、BF3 .Et2O(343.34mg、2.42mmol)を、N2下で、0℃で加え、混合物を0℃で1時間撹拌した。この混合物を、THF(2mL)中の4-ブロモ-3,3-ジフルオロインドリン-2-オン(200mg、806.37umol)の溶液に、N2下で、0℃で加え、得られた混合物を25℃で16時間撹拌した。16時間後、THF(2mL)中のNaBH4(152.54mg、4.03mmol)の溶液に、BF3 .Et2O(572.23mg、4.03mmol)を0℃で加え、混合物を0℃で1時間撹拌した。次いで、この混合物を前述の反応混合物に0℃で加えた。得られた混合物を25℃でさらに4時間撹拌した。反応混合物を2N HClを加えることによってクエンチし、H2O(30mL)で希釈し、EA(40mL*3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=50/1~5/1)によって精製して、表題化合物(100mg、420.07umol、収率52.09%)を無色の油として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=11.18(s,1H),7.46-7.45(m,1H),7.42-7.35(m,1H),7.22(d,J=7.6Hz,1H),7.10-7.01(m,1H)ppm.
DMF(1mL)中の4-ブロモ-3-フルオロ-1H-インドール(100mg、467.22umol)の溶液に、NaH(28.03mg、700.82umol、純度60%)を、N2下で、0℃で加えた。混合物を0℃で15分間撹拌した。次いで、ヨードメタン(79.58mg、560.66umol)を加え、得られた混合物を25℃で2時間撹拌した。反応混合物をNH4Cl(30mL)に注ぎ、EA(40mL*3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL*3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=100/1~10/1)によって精製して、表題化合物(60mg、263.09umol、収率56.31%)を無色の油として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.56-7.44(m,2H),7.25(d,J=7.6Hz,1H),7.16-7.06(m,1H),3.74(s,3H)ppm.
THF(20mL)中の4-ブロモ-1H-インドール-2-カルボン酸(2g、8.33mmol)の溶液に、LiAlH4(948.65mg、24.99mmol)を、N2下で、0℃で加えた。混合物を25℃で4時間撹拌した。反応混合物をH2Oを加えることによってクエンチし、混合物をHCl(2N)でpH=2に調整し、EA(30mL*3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(60mL*2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM/MeOH=100:1~10:1)によって精製して、表題化合物(1g、4.24mmol、収率50.86%)を白色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=235.0.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=11.40(s,1H),7.34(d,J=8.4Hz,1H),7.16-7.15(m,1H),6.98-6.94(m,1H),6.25(d,J=1.2Hz,1H),5.34-5.31(m,1H),4.61(d,J=5.6Hz,2H)ppm.
DCM(3mL)中の(4-ブロモ-1H-インドール-2-イル)メタノール(300mg、1.33mmol)の溶液に、デス-マーチン(675.42mg、1.59mmol)を0℃で加えた。混合物を25℃で2時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3(30mL)に注ぎ、DCM(30mL*3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL*2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物(297mg、粗製)を褐色の固体として得、これを次のステップで直接使用した。
DCM(3mL)中の4-ブロモ-1H-インドール-2-カルバルデヒド(290mg、1.29mmol)の溶液に、DAST(625.90mg、3.88mmol)を0℃で加えた。混合物を25℃で2時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3(30mL)に注ぎ、DCM(30mL*3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL*2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=50/1~3/1)によって精製して、表題化合物(110mg、408.13umol、収率31.53%)を褐色の固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.56(s,1H),7.40-7.35(m,2H),7.20-7.12(m,1H),7.05-6.68(m,2H)ppm.
DMF(1mL)中の4-ブロモ-2-(ジフルオロメチル)-1H-インドール(110mg、447.06umol)の溶液に、NaH(26.82mg、670.59umol、純度60%)を0℃で加えた。混合物を脱気し、N2で3回パージし、N2雰囲気下で、0℃で15分間撹拌した。次いで、ヨードメタン(69.80mg、491.77umol)を加え、得られた混合物を25℃で2時間撹拌した。反応混合物をNH4Cl(30mL)に注ぎ、EA(40mL*3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL*3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=100/1~10/1)によって精製して、表題化合物(110mg、422.95umol、収率94.61%)を無色の油として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=261.9.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.63(d,J=8.4Hz,1H),7.54-7.20(m,4H),6.80(s,1H),3.86(s,3H)ppm.
DCE(10mL)中の3-メトキシ-1H-ピラゾール(500mg、5.10mmol)、カリウムトリフルオロ(ビニル)ボラート(1.02g、7.65mmol)、Cu(OAc)2(1.02g、5.61mmol)、Na2CO3(1.19g、11.21mmol)及び2,2’-ビピリジル(875.60mg、5.61mmol)の混合物を脱気し、O2で3回パージした。混合物を、O2雰囲気下で、70℃で16時間撹拌した。混合物を水(100mL)に注ぎ、EA(50mL*3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ISCO(登録商標);25g SepaFlash(登録商標)シリカフラッシュカラム、50mL/分で0~20%のEA/石油エーテルの勾配の溶出)によって精製して、表題化合物(400mg、3.22mmol、収率63.22%)を黄色の油として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=125.0
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ=7.33(d,J=2.4Hz,1H),6.94-6.72(m,1H),5.78(d,J=2.4Hz,1H),5.44-5.32(m,1H),4.67(d,J=8.8Hz,1H),3.93(s,3H)ppm.
THF(5mL)中の3-メトキシ-1-ビニル-1H-ピラゾール(400mg、3.22mmol)の混合物に、NaI(169.04mg、1.13mmol)を加えた。次いで、TMSCF3(1.60g、11.28mmol)を、N2下で、80℃でゆっくりと加えた。反応物を80℃で30分間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ISCO(登録商標);25g SepaFlash(登録商標)シリカフラッシュカラム、50mL/分で0~20%のEA/石油エーテルの勾配の溶出)によって精製して、表題化合物(200mg、1.15mmol、収率35.64%)を黄色の油として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=175.0
1HNMR(400MHz,CDCl3-d)δ=7.32-7.13(m,1H),5.62(d,J=2.4Hz,1H),3.91-3.83(m,1H),3.81(s,3H),2.08-1.99(m,1H),1.97-1.88(m,1H)ppm.
MeCN(5mL)中の1-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)-3-メトキシ-1H-ピラゾール(100mg、574.22umol)の混合物に、NBS(112.42mg、631.65umol)を加えた。反応物を25℃で2時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ISCO(登録商標);20g SepaFlash(登録商標)シリカフラッシュカラム、50mL/分で0~20%のEA/石油エーテルの勾配の溶出)によって精製して、表題化合物(120mg、474.23umol、収率82.59%)を黄色の油として得た。
LCMS(ESI)m/z:[79BrM+H]+=253.0
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ=7.34(s,1H),3.95(s,3H),3.94-3.88(m,1H),2.15-1.97(m,2H)ppm.
トルエン(5mL)中の1-ブロモ-4-ヨード-2-メトキシ-ベンゼン(500mg、1.60mmol)及びアゼチジン(91.35mg、1.60mmol)の混合物に、Pd2(dba)3(146.52mg、160.0umol)、キサントホス(185.16mg、320.00umol)及びCs2CO3(1.56g、4.80mmol)をN2下で加えた。混合物を80℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)にゆっくりと加え、EA(50mL*2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE/EA=10:1~1:1)によって精製して、表題化合物(150mg、619.55umol、収率38.72%)を黄色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z=[M+H]+=242.0.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.25(d,J=8.4Hz,1H),6.06(d,J=2.4Hz,1H),5.93-5.90(m,1H),3.81-3.78(m,7H),2.32-2.24(m,2H)ppm.
DCM(50mL)中の3-tert-ブチルフェノール(5g、33.29mmol)の溶液に、DCM(25mL)中のBr2(5.59g、34.95mmol、1.80mL)の溶液を0℃で30分間にわたって加えた。混合物を、飽和Na2SO3(200mL)に注ぎ、DCM(100mL*2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物(8g、粗製)を無色の油として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=9.98(s,1H),7.35(d,J=8.4Hz,1H),6.97(d,J=2.4Hz,1H),6.77-6.74(m,1H),1.22(s,9H)ppm.
THF(5mL)中の2-ブロモ-5-(tert-ブチル)フェノール(1g、4.36mmol)の溶液に、t-BuOK(494.66mg、4.41mmol)を加え、続いてMeI(631.90mg、4.45mmol)を加えた。混合物を70℃で3時間撹拌した。混合物を水(100mL)に注ぎ、EA(100mL*2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=1/0~10/1)によって精製して、表題化合物(750mg、3.08mmol、収率70.67%)を白色の固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.45(d,J=8.4Hz,1H),7.07-7.04(m,1H),6.91-6.88(m,1H),3.85(s,3H),1.28(s,9H)ppm
ピリジン(15mL)中の1H-ピラゾール-3-オール(3g、35.68mmol)の溶液に、ピリジン(6mL)中のAc2O(3.82g、37.47mmol、3.51mL)の溶液を95℃で30分間にわたって加え、次いで混合物を95℃で3.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をMeOH(20mL)で粉砕して、表題化合物(3.8g、30.13mmol、収率84.45%)を黄色の固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=10.97(s,1H),8.12(d,J=3.6Hz,1H),6.00(d,J=2.8Hz,1H),2.47(s,3H)ppm.
DMF(10mL)中の1-(3-ヒドロキシ-1H-ピラゾール-1-イル)エタン-1-オン(1000mg、7.93mmol)及びナトリウム2-クロロ-2,2-ジフルオロアセテート(1.45g、9.52mmol)の混合物に、K2CO3(3.29g、23.79mmol)を加えた。混合物を80℃で10時間撹拌した。混合物を飽和NH4Cl(150mL)に注ぎ、EA(100mL*3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(150mL*2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=10/1~1/1)によって精製して、表題化合物(270mg、2.01mmol、収率25.39%)を無色の油として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=135.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=12.49(s,1H),7.69(s,1H),7.41-7.04(m,1H),5.97-5.96(m,1H)ppm.
DMF(5mL)中の3-(ジフルオロメトキシ)-1H-ピラゾール(270mg、2.01mmol)、3-ヨードオキセタン(555.70mg、3.02mmol)の混合物に、Cs2CO3(1.31g、4.03mmol)を加えた。混合物を60℃で8時間撹拌した。混合物を水(50mL)に注ぎ、EA(50mL*2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=50/1~3/1)によって精製して、表題化合物(270mg、1.18mmol、収率58.53%)を無色の油として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=427.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.41(d,J=2.4Hz,1H),7.07-6.70(m,1H),5.93(d,J=2.4Hz,1H),5.34-5.27(m,1H),5.08-4.97(m,4H)ppm.
MeCN(5mL)中の3-(ジフルオロメトキシ)-1-(オキセタン-3-イル)-1H-ピラゾール(270mg、1.42mmol)の混合物に、NBS(278.00mg、1.56mmol)を加え、次いで、混合物を25℃で2時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=10/1~1/1)によって精製して、表題化合物(300mg、1.05mmol、収率73.82%)を白色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[79BrM+H]+=269.0
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.49(s,1H),7.16-6.80(m,1H),5.29-5.26(m,1H),5.00(d,J=6.0Hz,4H)ppm.
DMF(1mL)及びTHF(1mL)中のピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-オール(200mg、1.49mmol)の溶液に、NaH(65.60mg、1.64mmol、純度60%)を、N2下で、0℃で加え、次いで、1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-(トリフルオロメチルスルホニル)メタンスルホンアミド(639.21mg、1.79mmol)を反応混合物に0℃で加えた。得られた混合物を、N2下で、0℃で1時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)を加えることによってクエンチし、次いでEA(20mL*3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE/EA=5:1)によって精製して、表題化合物(300mg、1.06mmol、収率71.05%)を淡い黄色の油として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=267.1
DMA(4mL)中の1-ブロモ-4-ヨード-2-メトキシ-ベンゼン(500mg、1.60mmol)及び3-ヨードオキセタン(352.75mg、1.92mmol)の混合物に、塩化ニッケル(II)エチレングリコールジメチルエーテル複合体(35.11mg、159.78umol)、ピリジン-2-カルボキサミジン塩酸塩(25.18mg、159.78umol)、TFA(18.22mg、159.78umol、11.83uL)、Zn(208.96mg、3.20mmol)、及びNaI(119.75mg、798.90μmol)を、N2下で25℃で一度に加えた。混合物を60℃で12時間撹拌した。固形分を濾過により除去し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を逆相カラム(0.1%FA)によって精製した。生成物画分を濃縮して、MeCNを除去し、水相を酢酸エチル(20mL*2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物(200mg、668.21umol、収率41.82%)を黄色の油として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=242.8,244.9.
DCM(10mL)中の2-アミノ-6-ブロモ-フェノール(1g、5.32mmol)の溶液に、Ac2O(651.56mg、6.38mmol、597.76uL)及びTEA(1.61g、15.96mmol、2.22mL)を、N2下で、0℃で加えた。混合物を25℃に加熱し、1時間撹拌した。水を加え(10mL)、混合物をジクロロメタン(50mL*3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL*2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=100/1~3/1)によって精製して、表題化合物(300mg、1.11mmol、収率20.84%)を淡い褐色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[79BrM+H]+=229.9.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=7.96(br s,1H),7.90(s,1H),7.59-7.53(m,1H),7.32-7.28(m,1H),6.80-6.72(m,1H),2.24(s,3H).
DMF(2mL)中のN-(3-ブロモ-2-ヒドロキシフェニル)アセトアミド(100mg、434.67umol)の溶液に、K2CO3(180.22mg、1.30mmol)及び1,2-ジブロモエタン(163.32mg、869.35umol、65.59uL)をN2下で加えた。混合物を80℃に加熱し、12時間撹拌した。混合物を水(5mL)に注ぎ、酢酸エチル(10mL*3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(10mL*2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取TLC(SiO2、PE/EA=1:1)によって精製して、表題化合物(100mg、351.43umol、収率26.95%)を白色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[79BrM+H]+=255.9
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.77-7.67(m,1H),7.33(d,J=7.9Hz,1H),6.82(t,J=8.0Hz,1H),4.40-4.33(m,2H),3.89(t,J=4.5Hz,2H),3.09(s,1H),2.25(s,3H)
DCM(50mL)中の3-ブロモ-5-フルオロ-安息香酸(5g、22.83mmol)、2,2-ジメトキシエタンアミン(2.40g、22.83mmol、2.49mL)の溶液に、EDCI(8.75g、45.66mmol)、HOBt(6.17g、45.66mmol)、及びDIEA(7.38g、57.08mmol)を加えた。混合物を25℃で1時間撹拌した。混合物を水(100mL)に注ぎ、DCM(30mL*3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=10:1)によって精製して、表題化合物(6.1g、19.93mmol、収率87.28%)を白色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H-OMe]+=275.9.
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ=7.84(s,1H),7.58-7.53(m,2H),4.57-4.53(m,1H),3.48(d,J=5.6Hz,2H),3.40(s,6H)ppm.
H2SO4(34mL)中の3-ブロモ-N-(2,2-ジメトキシエチル)-5-フルオロベンズアミド(5.6g、18.29mmol)の溶液を、100℃で3時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、得られた固体を濾過によって収集し、乾燥して、表題化合物の混合物(3.5g、14.46mmol、収率79.05%)を白色の固体として得た。
THF(15mL)中の7-ブロモ-5-フルオロイソキノリン-1(2H)-オン及び5-ブロモ-7-フルオロイソキノリン-1(2H)-オン(1.5g、6.20mmol)の溶液に、KHMDS(1M、7.44mL)を0℃で加えた。混合物を0.5時間撹拌し、次いでヨードメタン(3.52g、24.79mmol)を加えた。混合物を25℃で1時間撹拌した後、水(5mL)に注ぎ、EA(10mL*3)で抽出した。有機層を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=1:1、Rf=0.3)によって精製し、表題化合物の混合物(750mg、2.93mmol、収率47.26%)を黄色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=256.1.
7-ブロモ-5-フルオロ-2-メチルイソキノリン-1(2H)-オン及び5-ブロモ-7-フルオロ-2-メチルイソキノリン-1(2H)-オン(750mg、2.93mmol)の混合物を、SFC分離:{メソッドカラム:DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm、10um);移動相:[0.1%NH3H2O MEOH];B%:40%~40%、4.25;105分}によって精製して、表題化合物(270mg、1.05mmol、収率35.95%)を白色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=256.2.
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ=8.22(s,1H),7.67-7.63(m,1H),7.47(d,J=7.6Hz,1H),6.72(d,J=7.6Hz,1H),3.61(s,3H)ppm.
MeOH(30mL)中の2-ブロモ-3-ヒドロキシベンズアルデヒド(2g、9.95mmol)及びトリメトキシメタン(5.28g、49.75mmol、5.45mL)の溶液に、TsOH(171.33mg、994.94umol)を加えた。混合物を100℃で16時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ISCO(登録商標);40gのSepaFlash(登録商標)シリカフラッシュカラム、100mL/分で0~60%のEA/石油エーテルの勾配の溶出)によって精製して、表題化合物(1.6g、6.48mmol、収率65.08%)を黄色の油として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=214.9
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ=7.29-7.24(m,1H),7.23-7.18(m,1H),7.07-7.02(m,1H),5.79(s,1H),5.53(s,1H),3.40(s,6H)ppm.
CHCl3(7mL)中の2-ブロモ-3-(ジメトキシメチル)フェノール(1.4g、5.67mmol)の溶液に、CHCl3(7mL)中のBr2(1.18g、7.37mmol、379.72uL)の溶液を0℃で加えた。反応物を25℃で16時間撹拌した。反応物をNa2S2O3水溶液(80mL)によってクエンチし、EA(50mL*3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ISCO(登録商標);25g SepaFlash(登録商標)シリカフラッシュカラム、100mL/分で0~60%のEA/石油エーテルの勾配の溶出)によって精製して、表題化合物(1.3g、4.64mmol、収率81.97%)を白色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[Br M+H]+=280.8.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=10.44(s,1H),10.17(d,J=0.8Hz,1H),7.83-7.65(m,1H),7.27(d,J=8.4Hz,1H)ppm.
DMF(15mL)中の2,4-ジブロモ-3-ヒドロキシベンズアルデヒド(1.3g、4.64mmol)及びK2CO3(1.28g、9.29mmol)の溶液に、MeI(988.80mg、6.97mmol、433.69uL)を加えた。混合物を25℃で2時間撹拌し、次いで水(60mL)に注ぎ、EA(30mL*3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ISCO(登録商標);12g SepaFlash(登録商標)シリカフラッシュカラム、60mL/分で0~60%のEA/石油エーテルの勾配の溶出)によって精製して、表題化合物(1.2g、粗製)を白色の固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=10.17(s,1H),7.89-7.82(m,1H),7.53(d,J=8.4Hz,1H),3.85(s,3H)ppm.
EtOH(5mL)中の2,4-ジブロモ-3-メトキシベンズアルデヒド(500mg、1.70mmol)及びメチルヒドラジン(391.84mg、3.40mmol、447.82uL)の溶液を、25℃で16時間撹拌した。混合物を水(80mL)に注ぎ、EA(30mL*3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ISCO(登録商標);12g SepaFlash(登録商標)シリカフラッシュカラム、60mL/分で0~50%のEA/石油エーテルの勾配の溶出)によって精製して、表題化合物(250mg、776.41μmol、収率45.64%)を黄色の油として得た。
LCMS(ESI)m/z:[Br M+H]+=322.8.
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ=7.72(s,1H),7.58-7.51(m,1H),7.48-7.41(m,1H),5.90(br s,1H),3.90(s,3H),3.02(s,3H)ppm.
DMF(4mL)中の(E)-1-(2,4-ジブロモ-3-メトキシベンジリデン)-2-メチルヒドラジン(230mg、714.29umol)の溶液に、K2CO3(296.16mg、2.14mmol)及びCuI(13.60mg、71.43umol)を加えた。混合物を100℃で16時間撹拌した。水(40mL)を加え、生成物をEA(20mL*3)に抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ISCO(登録商標);12g SepaFlash(登録商標)シリカフラッシュカラム、40mL/分で0~60%の酢酸エチル/石油エーテルの勾配の溶出)によって精製して、表題化合物(120mg、497.75umol、収率69.68%)を黄色の油として得た。
LCMS(ESI)m/z:[Br M+H]+=242.9.
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ=7.98(s,1H),7.41-7.35(m,1H),7.30(d,J=10.0Hz,1H),4.33(s,3H),4.05(s,3H)ppm.
THF(80mL)中のフェニルメタノール(29.03g、268.50mmol、27.92mL)及びt-BuOK(15.06g、134.25mmol)の混合物を70℃に加熱し、0.5時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、-70℃未満に温度を維持しながら、DMF(100mL)中の2,4-ジクロロピリミジン(20g、134.25mmol)の溶液にゆっくりと滴加した。0.5時間撹拌した後、反応物を25℃まで温め、12時間撹拌した。反応混合物を冷水(150mL)に滴加すると、白色の固体が形成された。固体を濾過によって収集し、乾燥させて、表題化合物(22g、84.75mmol、収率63.13%)を白色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=221.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.49(d,J=5.6Hz,1H),7.50-7.46(m,2H),7.42-7.35(m,3H),7.06(d,J=5.6Hz,1H),5.41(s,2H)ppm.
DMA(400mL)中の4-(ベンジルオキシ)-2-クロロピリミジン(20g、90.64mmol)及び3-ヨードオキセタン(20.01g、108.77mmol)の混合物に、塩化ニッケル(II)エチレングリコールジメチルエーテル複合体(1.99g、9.06mmol)、ピリジン-2-カルボキサミジン塩酸塩(1.43g、9.06mmol)、TFA(1.03g、9.06mmol、671.08uL)、Zn(11.85g、181.28mmol)、及びNaI(6.79g、45.32mmol)を、25℃で一度に加えた。混合物を、N2下で、60℃で12時間撹拌した。反応混合物を濾過し、H2O(800mL)に注ぎ、EA(800mL*3)で抽出した。合わせた有機層を水(800mL)及びブライン(800mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(0~20%のEA/石油エーテル勾配の溶出)によって精製して、表題化合物(1g、2.48mmol、収率2.73%)を黄色の油として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=243.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.61-8.47(m,1H),7.49-7.31(m,5H),7.14-6.84(m,1H),5.49-5.38(m,2H),4.96-4.66(m,4H),4.37(d,J=8.8Hz,1H)ppm.
THF(4mL)中の4-(ベンジルオキシ)-2-(オキセタン-3-イル)ピリミジン(1g、4.13mmol)の溶液に、KHMDS(1M、6.19mL)を-68℃で加えた。混合物を-68℃で0.5時間撹拌した。次いで、ヨードメタン(2.93g、20.64mmol、1.28mL)を-68℃で加えた。混合物を25℃で2時間撹拌した。反応混合物をNH4Cl水溶液(40mL)で0℃でクエンチし、EA(40mL*3)で抽出した。合わせた層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=1/0~1/1)によって精製して、表題化合物(220mg、858.37umol、収率20.80%)を黄色の油として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=257.0
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.53(d,J=5.6Hz,1H),7.50-7.44(m,2H),7.43-7.32(m,3H),6.86(d,J=6.0Hz,1H),5.43(s,2H),4.96(d,J=5.6Hz,2H),4.48(d,J=5.6Hz,2H),1.66(s,3H)ppm.
MeOH(15mL)中の4-(ベンジルオキシ)-2-(3-メチルオキセタン-3-イル)ピリミジン(200mg、780.34umol)の溶液に、Pd/C(40mg、純度10%)を加えた。混合物を脱気し、H2バルーンで3回パージした。混合物を、H2雰囲気下(15psi)で、25℃で0.5時間撹拌した。反応物を濾過して、Pd/Cを除去し、減圧下で濃縮して、表題化合物(110mg、661.95umol、収率84.83%)を白色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=167.0.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.89(d,J=6.8Hz,1H),6.19(d,J=6.8Hz,1H),4.89(d,J=6.0Hz,2H),4.38(d,J=6.0Hz,2H),1.61(s,3H)ppm.
DCM(1mL)中の2-(3-メチルオキセタン-3-イル)ピリミジン-4-オール(50mg、300.88umol)及びDIEA(116.66mg、902.65umol、157.22uL)の溶液に、Tf2O(101.87mg、361.06umol、59.57uL)を0℃で加えた。混合物を0℃で0.5時間撹拌した。反応混合物をNaHCO3水溶液(20mL)に注ぎ、DCM(20mL*3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物(88mg、295.07umol、収率98.07%)を黄色の油として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=299.0.
DCM(20mL)中の1-フルオロシクロプロパンカルボン酸(4g、38.43mmol)の混合物に、二塩化オキサリル(7.32g、57.65mmol、5.05mL)を0℃で加えた。反応物を25℃で16時間撹拌した。混合物を濃縮し、次いでDCM(20mL)中に溶解した。次いで、MeOH(3.69g、115.30mmol、4.67mL)を0℃で加え、混合物を25℃で30分間撹拌した。反応物を、NaHCO3水溶液(50mL)を添加することによりクエンチし、生成物をDCM(30mL*3)で抽出した。合わせた有機層を25℃で濃縮して、表題生成物(2g、粗製)を黄色の油として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ=3.76(s,3H),1.39-1.29(m,4H)ppm.
トルエン(30mL)中のNH4Cl(4.53g、84.67mmol)の混合物に、AlMe3(2M、42.33mL)を0℃で加えた。混合物を25℃で1時間撹拌した。メチル1-フルオロシクロプロパン-1-カルボキシレート(2g、16.93mmol)を混合物に0℃で加えた。反応物を80℃で16時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、MeOH(50mL)を加え、混合物を10分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、表題生成物(2.1g、粗製)を白色の固体として得た。
EtOH(30mL)中の1-フルオロシクロプロパン-1-カルボキシミドアミド(2.02g、19.77mmol)及びK2CO3(5.46g、39.54mmol)の混合物に、エチル(E)-3-エトキシプロプ-2-エノエート(0.95g、6.59mmol、951.90uL)を25℃で加えた。反応物を75℃で16時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ISCO(登録商標);40g SepaFlash(登録商標)シリカフラッシュカラム、100mL/分で0~20%のDCM/MeOHの勾配の溶出)によって精製して、表題化合物(140mg、908.26umol、収率13.78%)を黄色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=155.1
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ=11.80-10.90(m,1H),7.85(d,J=6.8Hz,1H),6.33(d,J=6.8Hz,1H),1.68-1.52(m,4H)ppm.
DCM(1mL)中の2-(1-フルオロシクロプロピル)ピリミジン-4-オール(70mg、454.13umol)及びDMF(3.32mg、45.41umol、3.49uL)の混合物に、塩化オキサリル(63.41mg、499.54umol、43.73uL)を0℃で加えた。反応物を25℃で2時間撹拌した。混合物をNaHCO3水溶液(30mL)で抽出し、EA(20mL*3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ISCO(登録商標);4g SepaFlash(登録商標)シリカフラッシュカラム、36mL/分で0~50%のPE/EAの勾配の溶出)によって精製して、表題化合物(35mg、202.80umol、収率44.66%)を黄色の油として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ=8.58(d,J=5.6Hz,1H),7.22(d,J=5.2Hz,1H),1.68-1.61(m,2H),1.58-1.52(m,2H)ppm.
THF(50mL)中のフェニルメタノール(3.37g、31.18mmol、3.24mL)の混合物に、NaH(1.25g、31.18mmol、純度60%)を、N2下で、0℃で少しずつ加えた。混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで混合物に、3-ブロモ-2-クロロ-ピリジン(5g、25.98mmol)を0℃で加えた。混合物を25℃で11.5時間撹拌した。混合物を水(300mL)に注ぎ、生成物を酢酸エチル(100mL*2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL*1)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=20/1)によって精製して、表題化合物(5.2g、19.69mmol、収率75.78%)を淡い黄色の油として得た。
トルエン(10mL)中の2-(ベンジルオキシ)-3-ブロモピリジン(500mg、1.89mmol)及びジメチルアミン塩酸塩(255.62mg、5.67mmol、287.22uL)の混合物に、Pd2(dba)3(86.54mg、94.50μmol)、BINAP(117.68mg、189.00umol)、及びt-BuONa(908.15mg、9.45mmol)を、N2下で、25℃で一度に加えた。混合物を100℃で12時間撹拌した。混合物を水(20mL)に注ぎ、生成物を酢酸エチル(10mL*2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(10mL*1)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=15/1)によって精製して、表題化合物(200mg、876.08umol、収率46.35%)を黄色の油として得た。
2-(ベンジルオキシ)-N,N-ジメチルピリジン-3-アミン(100mg、438.04umol)及びMeOH(2mL)の溶液に、Pd/C(10mg、438.04umol、純度10%)を加えた。混合物を脱気し、H2で3回パージし、次いで混合物をH2(15psi)下で、25℃で0.5時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物(50mg、361.88umol、収率82.61%)を白色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=139.0
TH(10mL)中のシクロプロパンアミン(541.06mg、9.48mmol)の混合物に、1-クロロ-2-イソシアナト-エタン(1g、9.48mmol)を滴加し、次いで混合物を30℃で2時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮して、表題化合物(1.52g、9.35mmol、収率98.63%)を白色の固体として得、これを次のステップで直接使用した。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=6.30(s,1H),6.13(s,1H),3.61-3.53(m,2H),3.33-3.28(m,2H),2.43-2.35(m,1H),0.61-0.53(m,2H),0.37-0.29(m,2H)ppm.
THF(50mL)中の1-(2-クロロエチル)-3-シクロプロピル尿素(1.5g、9.22mmol)の混合物に、NaH(442.76mg、11.07mmol、純度60%)を0℃で少しずつ加えた後、混合物を30℃で2時間撹拌した。反応物を、飽和NH4Cl(30mL)を加えることによってクエンチし、生成物をDCM(30mL*5)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をPE(10mL)で20℃で粉砕し、固体を濾過によって収集し、乾燥させて、表題化合物(0.8g、6.34mmol、収率68.75%)を灰色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=127.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=6.28(s,1H),3.30-3.23(m,2H),3.20-3.12(m,2H),2.36-2.27(m,1H),0.58-0.51(m,4H)ppm.
DCM(60mL)中の塩化硫黄イソシアナート(5g、35.33mmol、3.07mL)の溶液に、2-メチルプロパン-2-オール(2.62g、35.33mmol、3.38mL)を0℃で加えた。90分間撹拌した後、DCM(60mL)中の得られた溶液及びTEA(10.91g、107.77mmol)を、DCM(75mL)及びTEA(6.54g、64.66mmol)中のシクロプロパンアミン(2.02g、35.33mmol、2.45mL)の溶液に滴加した。反応混合物を5℃で3時間撹拌し、次いで水200mLに注ぎ、DCM(200mL*3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(500mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をPE(100mL)で粉砕し、固体を濾過し、真空乾燥させて、表題化合物(2.5g、10.58mmol、収率29.95%)を白色の固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.17(br s,1H),5.47(s,1H),2.46-2.43(m,1H),1.52(s,9H),0.79-0.72(m,4H)ppm
アセトン(3mL)中のtert-ブチル(N-シクロプロピルスルファモイル)カルバメート(200mg、846.42umol)及び1,2-ジブロモエタン(182.20mg、969.84umol)の溶液に、K2CO3(346.34mg、2.51mmol)を加えた。得られた混合物を60℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)に注ぎ、生成物をEA(20mL*3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物(120mg、457.45umol、収率54.04%)を白色の固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=3.77-3.73(m,2H),3.41-3.38(m,2H),2.37-2.34(m,1H),1.54(s,9H),0.89-0.84(m,2H),0.77-0.77(m,2H)ppm.
DCM(1.5mL)中のtert-ブチル5-シクロプロピル-1,2,5-チアジアゾリジン-2-カルボキシレート1,1-ジオキシド(120mg、457.45umol)の溶液に、TFA(1.5mL)を加えた。混合物を30℃で2時間撹拌し、次いで真空下で濃縮して、表題化合物(74mg、456.20umol、収率99.73%)を黄色の固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=3.52-3.45(m,4H),2.35-2.28(m,1H),0.82-0.79(m,2H),0.74-0.72(m,2H)ppm.
THF(30mL)中のtert-ブチル3-ブロモ-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5-カルボキシレート(3000mg、9.93mmol)の溶液に、n-BuLi(2.5M、8.34mL)をN2下で、-78℃で加え、-78℃で0.5時間撹拌した。次いで、DMF(798.27mg、10.92mmol、840.28uL)を加え、得られた混合物を-78℃でさらに2時間撹拌した。反応混合物を水(200mL)でクエンチし、生成物をEA(200mL*2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE/EA=1:1)によって精製して、表題化合物(400mg、1.45mmol、収率14.59%)を淡い黄色の油として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=252.2.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=9.88(s,1H),7.95(s,1H),4.92(s,2H),4.23(t,J=5.2Hz,2H),3.93(t,J=5.2Hz,2H),1.51(s,9H)ppm
DCM(8mL)中のtert-ブチル3-ホルミル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート(400mg、1.59mmol)の溶液に、DAST(1.28g、7.96mmol、1.05mL)を0℃で加え、混合物を30℃で4時間撹拌した。追加のDAST(2.57g、15.92mmol、2.10mL)を混合物に加え、30℃で12時間撹拌し続けた。混合物を飽和NaHCO3(200mL)でクエンチし、EA(200mL*2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE/EA=2:1)によって精製して、表題化合物(250mg、850.78μmol、収率53.45%)を淡い黄色の油として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=274.0.
1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.60(s,1H),6.88-6.51(m,1H),4.76(br s,2H),4.21(br t,J=5.2Hz,2H),3.91(br t,J=5.2Hz,2H),1.51(s,9H)ppm.
4M HCl/ジオキサン(2mL)中のtert-ブチル3-(ジフルオロメチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート(100mg、365.93umol)の溶液を、30℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物(120mg、粗製)を白色の固体として得た。
MeOH(100mL)中の5-ブロモ-2-メチルニコチン酸(10g、46.29mmol、1当量)の溶液に、SOCl2(8.26g、69.43mmol、5.04mL)を加えた。混合物を80℃で16時間撹拌した。室温に達し、溶媒を真空下で除去した。残渣をNaHCO3水溶液(200mL)に取り込み、EA(100mL*3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物(8.8g、38.25mmol、収率82.63%)を褐色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[Br M+H]+=229.9
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ=8.66(d,J=2.4Hz,1H),8.32(d,J=2.4Hz,1H),3.93(s,3H),2.78(s,3H)ppm.
CCl4(60mL)中のメチル5-ブロモ-2-メチルニコチネート(5.6g、24.34mmol)の溶液に、NBS(4.77g、26.78mmol)及びAIBN(399.71mg、2.43mmol)を加えた。混合物を80℃で16時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物(10g、粗製)を黄色の油として得た。
THF(100mL)中のメチル5-ブロモ-2-(ジブロモメチル)ニコチネート(11g、28.36mmol)及びDIEA(1.47g、11.34mmol、1.98mL)の溶液に、ホスホン酸ジエチル(1.57g、11.34mmol、1.46mL)を0℃で加えた。混合物を15℃で16時間撹拌した。混合物を濾過し、水(300mL)に注ぎ、EA(150mL*3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ISCO(登録商標);120g SepaFlash(登録商標)シリカフラッシュカラム、120mL/分で0~50%のEA/石油エーテルの勾配の溶出)によって精製して、表題化合物(7.4g、23.95mmol、収率84.46%)を黄色の油として得た。
LCMS(ESI)m/z:[Br M+H]+=309.7
DMF(100mL)中のメチル5-ブロモ-2-(ブロモメチル)ニコチネート(9.9g、32.04mmol)及び2-ヒドロキシ酢酸メチル(5.77g、64.09mmol、4.93mL)の溶液に、NaH(2.56g、64.09mmol、純度60%)を0℃で加えた。混合物を15℃で16時間撹拌した。混合物をNaHCO3水溶液(600mL)に注ぎ、EA(200mL*3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物(7.6g、粗製)を白色の固体として得た。
EtOH(80mL)中のメチル3-ブロモ-5-ヒドロキシ-8H-ピラノ[3,4-b]ピリジン-6-カルボキシレート(7.6g、26.57mmol)の溶液に、HCl(12M、152.00mL)を加えた。混合物を130℃で2時間撹拌した。混合物をNaHCO3水溶液でPH=8に調整し、生成物をEA(300mL*3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(300mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ISCO(登録商標);80g SepaFlash(登録商標)シリカフラッシュカラム、60mL/分で0~60%のEA/石油エーテルの勾配の溶出)によって精製して、表題化合物(3.3g、14.47mmol、収率54.47%)を黄色の固体として得た。
THF(60mL)中の3-ブロモ-6H-ピラノ[3,4-b]ピリジン-5(8H)-オン(3.3g、14.47mmol)及びCeCl3(1.78g、7.24mmol)の溶液に、MeMgBr(3M、14.47mL)を、N2下で、-50℃で加えた。混合物を15℃で1時間撹拌した。水(150mL)を加え、混合物を濾過し、生成物をEA(80mL*3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(80mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ISCO(登録商標);40g SepaFlash(登録商標)シリカフラッシュカラム、80mL/分で0~60%のEA/石油エーテルの勾配の溶出)によって精製して、表題化合物(2.9g、11.88mmol、収率82.10%)を白色の固体として得た。
DCM(30mL)中の3-ブロモ-5-メチル-5,8-ジヒドロ-6H-ピラノ[3,4-b]ピリジン-5-オール(2.9g、11.88mmol)の溶液に、DAST(2.11g、13.07mmol、1.73mL)を0℃で加えた。反応物を0℃で1時間撹拌した。混合物をNaHCO3水溶液(100mL)に注ぎ、DCM(50mL*3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ISCO(登録商標);40g SepaFlash(登録商標)シリカフラッシュカラム、100mL/分で0~60%のEA/石油エーテルの勾配の溶出)によって精製して、表題化合物(2.4g、9.75mmol、収率82.09%)を黄色の油として得た。
DMSO(40mL)中の3-ブロモ-5-フルオロ-5-メチル-5,8-ジヒドロ-6H-ピラノ[3,4-b]ピリジン(2.4g、9.75mmol)、1,3-ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)プロパンビス(テトラフルオロボレート)(597.14mg、975.31umol)、Pd(OAc)2(218.97mg、975.31umol)、H2O(351.50mg、19.51mmol、351.50uL)、及びK2CO3(2.02g、14.63mmol)の混合物を脱気し、COで3回パージした。混合物をCO雰囲気下(15Psi)、100℃で4時間撹拌した。混合物を濾過し、水(100mL)に注ぎ、EA(60mL*2)で抽出した。EA層を、破棄した。水相をHCl水溶液(1M)によってPH=5に調整し、EA(60mL*5)で抽出した。合わせた有機層をブライン(60mL*2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物(1.6g、7.27mmol、収率74.57%)を黄色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=212.0
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=14.29-12.75(m,1H),9.01(s,1H),8.45(s,1H),4.93-4.69(m,2H),4.24-4.03(m,1H),3.97-3.79(m,1H),1.76-1.57(m,3H)ppm.
5-フルオロ-5-メチル-5,8-ジヒドロ-6H-ピラノ[3,4-b]ピリジン-3-カルボン酸(1.6g、7.58mmol)を、SFC(カラム:DAICEL CHIRALPAK IG(250mm*)30mm、10um);移動相:[0.1%NH3H2O MeOH];B%:30%~30%、4分;150分)及びSFC(カラム:DAICEL CHIRALPAK IG(250mm*30mm、10um);移動相:[0.1%NH3H2O EtOH];B%:20%~20%、3.8分;80分分)によって分離した。生成物画分を真空下で濃縮し、HCl水溶液(1M)によってPH=5に調整し、EA(50mL*6)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体50(610mg、2.88mmol、収率37.96%)を白色の固体として得、中間体51(400mg、1.83mmol、収率62.21%)を白色の固体として得た。立体化学を、任意に割り当てられた。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=212.0
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=14.20-12.71(m,1H),9.01(s,1H),8.45(s,1H),4.87-4.71(m,2H),4.16-4.05(m,1H),3.97-3.82(m,1H),1.75-1.63(m,3H)ppm.
キラルSFC:IG-3_5CM_MEOH(DEA)_5_40_3ML_T35.M;Rt=1.251分、ee%=100%.
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=212.0
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=13.97-13.03(m,1H),9.04-8.98(m,1H),8.51-8.38(m,1H),4.87-4.71(m,2H),4.16-4.04(m,1H),3.98-3.81(m,1H),1.74-1.61(m,3H)ppm.
キラルSFC:IG-3_5CM_MEOH(DEA)_5_40_3ML_T35.M;Rt=1.597分、ee%=100%.
DCM(500mL)中のメチル3-アミノ-5-ブロモ-2-メチル-ベンゾエート(50g、204.85mmol)の混合物に、ニトロソニウムテトラフルオロボレート(31.11g、266.30mmol)を、N2下で、0℃で少しずつ加えた。混合物を0℃で1時間撹拌した。次いで、o-キシレン(869.90g、8.19mol、990.78mL)を加え、混合物を130℃までゆっくりと加熱した後、130℃で2時間撹拌した。反応混合物を水(200mL)に注ぎ、EA(100mL*3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE/EA=50/1~10/1)によって精製して、表題化合物(49g、198.33mmol、収率96.82%)を黄色の油として得た。
1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.75(s,1H),7.29-7.26(m,1H),3.83(s,3H),2.37(d,J=2.4Hz,3H)ppm.
MeOH(10mL)、THF(10mL)、及びH2O(5mL)中のメチル5-ブロモ-3-フルオロ-2-メチルベンゾエート(10g、40.48mmol)の混合物に、LiOH.H2O(5.10g、121.43mmol)を加えた。混合物を25℃で1時間撹拌した。混合物を水(80mL)に注ぎ、1N HClによってpH=4に調整した。次いで、混合物をEA(30.0mL*3)で抽出した。合わせた有機物をブライン(80mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物(8.5g、36.48mmol、収率90.12%)を白色の固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=13.54-13.49(m,1H),7.76-7.73(m,2H),2.36(d,J=2.4Hz,3H)ppm.
DCM(150mL)中の5-ブロモ-3-フルオロ-2-メチル安息香酸(14.7g、63.08mmol)及びDMF(46.11mg、630.81umol)の混合物に、(COCl)2(24.02g、189.24mmol)を加えた。混合物を25℃で1時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残渣をDCM(150mL)中に溶解し、得られた溶液を、DCM(50mL)中のN-メトキシメタンアミン(9.23g、94.62mmol、1.5当量)及びDIEA(32.61g、252.32mmol、43.95mL)の混合物に加えた。反応物を25℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(400mL)に注ぎ、DCM(300mL*2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(400mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=100:1~8:1)によって精製して、表題化合物(11.5g、41.65mmol、収率66.03%)を白色の固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.58-7.55(m,1H),7.40(s,1H),3.43(br s,3H),3.29(br d,J=8.8Hz,3H),2.09(d,J=2.0Hz,3H)ppm.
THF(100mL)中の5-ブロモ-3-フルオロ-N-メトキシ-N,2-ジメチルベンズアミド(11g、39.84mmol)の溶液に、MeMgBr(3M、19.92mL)を0℃で加えた。反応混合物を25℃で1時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl(300mL)で洗浄し、EA(80mL*3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=100:1~5:1)によって精製して、表題化合物(9.1g、39.38mmol、収率98.85%)を白色の固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.81(s,1H),7.71-7.68(m,1H),2.57(s,3H),2.23(d,J=2.0Hz,3H)ppm.
DME(500mL)及びEtOH(15.95g、346.23mmol)中の1-(5-ブロモ-3-フルオロ-2-メチルフェニル)エタン-1-オン(10g、43.28mmol)及びp-トルエンスルホニルメチルイソシアニド(12.67g、64.92mmol)の混合物に、t-BuOK(10.68g、95.21mmol)を0℃で加えた。得られた混合物を25℃で12時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl(400mL)に注ぎ、EtOAc(200mL*2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(300mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=30:1~5:1)によって精製して、表題化合物(7.7g、31.81mmol、収率73.49%)を白色の固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.54-7.51(m,1H),7.45(s,1H),4.53-4.47(m,1H),2.20(d,J=2.4Hz,3H),1.54(d,J=7.2Hz,3H)ppm.
DMSO(60mL)中の2-(5-ブロモ-3-フルオロ-2-メチルフェニル)プロパンニトリル(7.7g、31.81mmol)及びNaHCO3(267.20mg、3.18mmol)の混合物に、パラホルムアルデヒド(1.15g、38.17mmol)を加えた。混合物を25℃で16時間撹拌した。水(400mL)を加え、混合物をEtOAc(200mL*2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(400mL*2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE;EtOAc=10:1~3:1)によって精製して、表題化合物(8.0g、29.40mmol、収率92.43%)を白色の固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.58-7.56(m,1H),7.36(s,1H),5.84-5.81 m,1H),3.95-3.91(m,1H),3.69-3.66(m,1H),2.40(d,J=4.0Hz,3H),1.70(s,3H)ppm.
MeCN(80mL)中の2-(5-ブロモ-3-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパンニトリル(8g、29.40mmol)の混合物に、NBS(10.99g、61.74mmol)及びAIBN(1.45g、8.82mmol)を加えた。混合物を80℃で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=10:1-3:1)によって精製して、表題化合物(8.5g、24.22mmol、収率82.37%)を無色の油として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.74-7.71(m,1H),7.44(s,1H),5.93(br s,1H),4.97-4.86(m,2H),3.95-3.91(m,1H),3.77-3.73(m,1H),1.76(s,3H)ppm.
DMF(320mL)中の2-(5-ブロモ-2-(ブロモメチル)-3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパンニトリル(6.3g、17.95mmol)の混合物に、K2CO3(7.44g、53.84mmol)を加えた。混合物を25℃で16時間撹拌した。水(3000mL)を加え、混合物をEtOAc(500mL*2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(1000mL*2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE;EtOAc=10:1~3:1)によって精製して、表題化合物(2.5g、9.26mmol、収率51.57%)を白色の固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.75(s,1H),7.61-7.59(m,1H),4.87-4.71(m,2H),4.20(d,J=11.2Hz,1H),3.81(d,J=11.6Hz,1H),1.67(s,3H)ppm.
DMSO(40mL)及びH2O(4mL)中の6-ブロモ-8-フルオロ-4-メチルイソクロマン-4-カルボニトリル(2.1g、7.77mmol)、K2CO3(1.61g、11.66mmol)、Pd(OAc)2(174.55mg、777.50umol)、及び1,3-ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)プロパンビス(テトラフルオロボレート)(952.06mg、1.55mmol)の混合物を脱気し、COで3回パージした。混合物を、CO(15psi)雰囲気下で、100℃で4時間撹拌した。混合物を水(300mL)に注ぎ、EA(50.0mL*2)で抽出した。合わせた有機物を廃棄し、水性物をHCl使用液(1M)でPH=5に調整し、生成物をEA(50.0mL*3)で抽出した。合わせた有機物をブライン(100.0mL*2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、ラセミ4-シアノ-8-フルオロ-4-メチルイソクロマン-6-カルボン酸を得た。ラセミ体を、SFC(カラム:DAICEL CHIRALPAK IC(250mm*30mm、5um);移動相:[0.1%NH3H2O EtOH];B%:20%~20%、3.1分;600分)によって分離した。ピーク1(Rt=1.120分)の溶離液を真空下で濃縮した。残渣をH2O(50mL)で希釈し、1N HClでpH=5に調整し、次いで混合物をEA(50mL*2)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物(570mg、2.30mmol、収率29.58%)を黄色の固体として得た。ピーク2(Rt=1.258分)の溶離液を真空下で濃縮した。残渣をH2O(50mL)で希釈し、1N HClでpH=5に調整し、次いで混合物をEA(50mL*2)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の固体を得た。この生成物を、SFC分離(カラム:DAICEL CHIRALPAK IC(250mm*30mm、5um);移動相:[0.1%NH3H2O EtOH];B%:20%~20%、3.2分;73分)によってさらに精製して、表題化合物(590mg、2.48mmol、収率31.84%)を黄色の固体として得た。立体化学を、任意に割り当てられた。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=13.84-13.85(m,1H),7.95(s,1H),7.66-7.64(m,1H),4.97-4.84(m,2H),4.21(d,J=11.6Hz,1H),3.90(d,J=11.6Hz,1H),1.69(s,3H)ppm.
キラルSFC:IC-3-EtOH(DEA)-5-40-3mL-35T.1cm、Rt=1.120分、ee%=95.99%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=13.58-13.50(m,1H),7.96(s,1H),7.67-7.64(m,1H),4.97-4.84(m,2H),4.21(d,J=11.6Hz,1H),3.90(d,J=11.6Hz,1H),1.69(s,3H)ppm.
キラルSFC:IC-3-EtOH(DEA)-5-40-3mL-35T.1cm、Rt=1.159分、ee%=99.13%。
THF(250.00mL)中の3-ブロモ-6H-ピラノ[3,4-b]ピリジン-5(8H)-オン(3.00g、13.155mmol、1.00当量)の溶液に、NaHDMS(52mL、1M、52.620mmol、4.00当量)を、窒素下で、0℃を加えた。得られた混合物を0℃で2時間撹拌した。次いで、D2O(100.00mL)を反応混合物に加え、室温で16時間撹拌し続けた。水層をEA(50mL×3)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、溶出勾配が石油エーテル中0~50%EtOAcであるフラッシュシリカクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固して、表題化合物(1.1g、36.35%)を黄色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=230.
CD3OD(10.00mL)中のメチル3-ブロモ-5-クロロピリジン-2-カルボキシレート(1.00g、3.992mmol、1.00当量)の撹拌溶液に、NaBD4(670.71mg、15.969mmol、4.00当量)を、N2雰囲気下で、0℃で加えた。得られた混合物を、N2雰囲気下で、室温で2時間撹拌した。反応物を室温で、水でクエンチした。水性混合物をEtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を真空下で濃縮した。残渣を、PE/EtOAc(12:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(644mg、71.86%)を淡い黄色の固体として得た。
(LCMS(ESI)m/z[M+H]+=224.
トルエン(30.00mL)中の(3-ブロモ-5-クロロピリジン-2-イル)メタン-d2-オール(5.10g、22.719mmol、1.00当量)及びtert-ブチル2-ブロモアセテート(8.86g、45.438mmol、2.00当量)の撹拌溶液に、Bu4NHSO4(0.77g、2.272mmol、0.10当量)及び10M NaOH(30mL)を0℃で加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を、飽和NH4Cl(10mL)を室温で添加することによってクエンチした。水層をEtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を真空下で濃縮した。残渣を、PE/EtOAc(12:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(6.5g、粗製)を淡い黄色の油として得た。
(LCMS(ESI)m/z[M+H]+=338.
DCM(40.00mL)中のtert-ブチル2-((3-ブロモ-5-クロロピリジン-2-イル)メトキシ-d2)アセテート(6.50g、19.196mmol、1.00当量)の撹拌溶液に、TFA(10.00mL)を室温で加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物(6.4g、粗製)を白色の固体として得た。
(LCMS(ESI)m/z[M+H]+=282.
DMF(60.00mL)中の2-((3-ブロモ-5-クロロピリジン-2-イル)メトキシ-d2)酢酸(6.40g、22.654mmol、1.00当量)及びN,O-ジメチルヒドロキシルアミン(1.66g、27.185mmol、1.20当量)の撹拌溶液に、HATU(10.34g、27.185mmol、1.20当量)及びDIEA(8.78g、67.962mmol、3.00当量)を室温で加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。水を加え、水性混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製して、表題化合物(4.45g、60.33%)を淡い黄色の油として得た。
(LCMS(ESI)m/z[M+H]+=325.
THF(40.00mL)中の2-((3-ブロモ-5-クロロピリジン-2-イル)メトキシ-d2)-N-メトキシ-N-メチルアセトアミド(3g、9.214mmol、1.00当量)の撹拌溶液に、nBuLi(4.42mL、11.057mmol、1.20当量)を、窒素雰囲気下で、-78℃で加えた。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、-78℃で2時間撹拌した。反応物を、飽和NH4Cl(10mL)を室温で添加することによってクエンチした。水性混合物をEtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製して、表題化合物(380mg、22.22%)を淡い黄色の油として得た。
(LCMS(ESI)m/z[M+H]+=187.
2-[(tert-ブトキシ)カルボニル]-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-4-カルボン酸(0.2g、0.783mmol)を、EtOH(2.6mL)中に溶解した。触媒硫酸(0.26mL)を加え、反応混合物を一晩撹拌した。次いで、過剰の溶媒を真空下で除去した。粗残渣をEtOAc中に溶解し、有機層を飽和NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物(0.14g)を黄色の油として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H-Boc]+=184.2.
2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-2,4-ジカルボキシレート(0.065g、0.24mmol)を、DCM(1.2mL)中に溶解し、0℃に冷却した。トリフルオロ酢酸(0.19mL、2.4mmol)を滴加し、反応混合物を0℃で1時間撹拌した。次いで、溶媒を真空下で除去した。粗残渣をDCM中に溶解し、有機層を飽和NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物(0.04g)を黄色の油として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=184.2.
エタノール(150mL)中の2-クロロ-3-フルオロピリジン-4-アミン(6.00g、40.942mmol、1.00当量)及びAg2SO4(12.77g、40.956mmol、1.00当量)の撹拌溶液に、I2(10.39g、40.942mmol、1当量)を加えた。得られた混合物を55℃で2時間撹拌した。固体を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をDCM(300mL)中に溶解し、水(50mL×2)及び飽和ブライン(30mL×1)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物(8.8g、78.89%)を淡い黄色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=273.
DME(90mL)及びH2O(30mL)中の2-クロロ-3-フルオロ-5-ヨードピリジン-4-アミン(6.00g、22.022mmol、1.00当量)及びエチル(2E)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)プロプ-2-エノエート(6.47g、28.629mmol、1.3当量)の撹拌溶液に、Pd(PPh3)4(2.54g、2.202mmol、0.1当量)及びNa2CO3(4.67g、44.045mmol、2当量)を加えた。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、100℃で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、PE/EtOAc(5:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(5.0g、92.80%)を淡い黄色の油として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=245.
エタノール(60mL)中のエチル(E)-3-(4-アミノ-6-クロロ-5-フルオロピリジン-3-イル)アクリレート(5.00g、20.437mmol、1.00当量)及びNaSMe(17.88g、51.093mmol、2.5当量、H2O中の20%)の溶液を、60℃で4時間撹拌した。混合物を1N HClでpH7に酸性化した。得られた混合物をEtOAc(200mL×2)で抽出した。合わせた有機層を水(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、PE/EtOAc(5:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(2.23g、54.95%)を淡い黄色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=199.
DMF(5mL)中の7-クロロ-8-フルオロ-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オン(1.00g、5.036mmol、1.00当量)及びZn(CN)2(1.18g、10.072mmol、2当量)の撹拌溶液に、Pd2(dba)3(0.92g、1.007mmol、0.2当量)及びXPhos(0.96g、2.014mmol、0.4当量)を加えた。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、100℃で4時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製して、表題化合物(561mg、58.90%)を淡い黄色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=190.
トルエン(1mL)中のトリクロロイソシアヌル酸(568.01mg、2.444mmol、0.67当量)及びPPh3(1913.59mg、7.296mmol、2当量)の溶液を、窒素雰囲気下で、室温で一晩撹拌した。上記の混合物に、8-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-7-カルボニトリル(690.00mg、3.648mmol、1.00当量)を室温で加えた。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、110℃でさらに4時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、PE/EtOAc(1:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(346mg、45.69%)を白色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=208.
DCM(500mL)中の(4-ブロモフェニル)メタンアミン(30g、161.25mmol)の溶液に、1,1-ジメトキシプロパン-2-オン(20.95g、177.37mmol)及びMgSO4(60.00g、498.47mmol)を加えた。得られた混合物を40℃で16時間撹拌した。次いで、NaBH3CN(12.16g、193.50mmol)を加え、混合物を30℃で5時間撹拌した後、濾過した。濾液を濃縮して、黄色の油を得た。クロロスルホン酸(157.50g、1.35mol)を-10℃に冷却し、上記の粗生成物を、N2下で、3時間滴加した。反応混合物を120℃に10分間加熱した。反応混合物を25℃に冷却し、氷水(2L)に注いだ。溶液を2M NaOHで中和し、EA(1000mL*3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2000mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=10:1~5:1)によって精製して、表題化合物(8.5g、38.27mmol、収率23.74%)を黄色の固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=9.06(s,1H),7.8(d,J=1.2Hz,1H),7.71(d,J=8.4Hz,1H),7.52-7.50(m,1H),7.30(s,1H),2.62(s,3H)ppm.
トリフルオロメチルベンゼン(200mL)中の6-ブロモ-3-メチルイソキノリン(8.3g、37.37mmol)の溶液に、NBS(7.97g、44.77mmol)及びAIBN(919.64mg、5.60mmol)を加えた。混合物を80℃で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=40:1~20:1)によって精製して、表題化合物(3g、9.22mmol、収率24.68%)を黄色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[79BrM+H]+=301.9
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=9.22(s,1H),8.02-8.00(m,2H),7.86(d,J=8.8Hz,1H),7.72-7.68(m,2H),4.72(s,2H)ppm.
DMF(65mL)中の6-ブロモ-3-(ブロモメチル)イソキノリン(3g、9.97mmol)及び(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)カリウム(2.03g、10.96mmol)の混合物を30℃で16時間撹拌した。反応混合物をNaHCO3溶液(200mL)に注ぎ、生成物をDCM(200mL*3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(500mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物(3.6g、9.80mmol、収率98.36%)を黄色の固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=9.15(s,1H),7.95-7.89(m,3H),7.76-7.74(m,3H),7.65(s,1H),7.54(s,1H),5.30(s,2H)ppm.
EtOH(60mL)中の2-((6-ブロモイソキノリン-3-イル)メチル)イソインドリン-1,3-ジオン(3.6g、9.80mmol)の溶液に、NH2NH2.H2O(1.72g、34.31mmol)を加えた。混合物を30℃で16時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、表題化合物(2.32g、9.79mmol、収率100.00%)を黄色の固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=9.25-9.23(m,1H),8.22-8.20(m,1H),8.05(d,J=8.8Hz,1H),7.78-7.71(m,2H),3.95(s,2H)ppm.
THF(25mL)中の(6-ブロモイソキノリン-3-イル)メタンアミン(2.32g、9.79mmol)の溶液に、NaHCO3(1.64g、19.57mmol)及びBoc2O(2.56g、11.74mmol)を加えた。混合物を30℃で2時間撹拌した。反応混合物を水(100mL)に注ぎ、生成物をEA(50mL*3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=20:1~2:1)によって精製して、表題化合物(2.2g、6.25mmol、収率63.87%)を黄色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[79BrM+H]+=339.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=9.17(s,1H),7.97-7.95(m,1H),7.83(d,J=8.8Hz,1H),7.67-7.64(m,1H),7.53(s,1H),4.58(br d,J=6.0Hz,2H),1.48(s,9H)ppm.
ヒドラジン水和物(21.32g、362.05mmol、20.70mL)を、CCl4(180mL)、DCM(300mL)、無水K2CO3(75.06g、543.08mmol)、及びベンジル(トリエチル)アンモニウムクロリド(824.66mg、3.62mmol)の混合物に、25℃で効率的に撹拌しながら滴加した。25℃で15分間撹拌し続け、次いでDCM(60mL)中のホスホン酸ジエチル(50g、362.05mmol、46.73mL)の溶液を、時々外部冷却しながら25℃で加えた。添加が完了した後、25℃で4時間撹拌し続けた。次いで、炭酸カリウムを濾過し、フィルターケーキをDCMで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物(56g、333.07mmol、収率92.00%)を淡い黄色の油として得、これを次のステップで直接使用した。
EtOH(400mL)中の1-(3-ブロモフェニル)プロパン-2-オン(20.9g、98.09mmol)、ジエチルヒドラジニルホスホネート(17.32g、102.99mmol)、及びHCl(0.6mL)の混合物を、80℃で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、黄色の油を得た。油を水(100mL)中に溶解し、飽和NaHCO3を加えて、pHを9に調整した。生成物をDCM(50mL*3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、褐色の残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン/メタノール=1/0~10/1)によって精製して、表題化合物(26.65g、66.04mmol、収率67.33%)を淡い黄色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=362.9/364.9
トルエン(92mL)中のジエチル(Z)-(2-(1-(3-ブロモフェニル)プロパン-2-イリデン)ヒドラジニル)ホスホネート(3.65g、10.05mmol)の溶液に、Cu(OAc)2.H2O(2.01g、10.05mmol、2.01mL)を、25℃で加えた。混合物を、O2(15psi)下で、130℃で12時間撹拌した。混合物をH2O(500mL)で希釈し、EA(500mL*2)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM/EA=1/0~0/1)によって精製して、表題化合物(1g、3.56mmol、収率17.70%)を褐色の固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.45(d,J=9.2Hz,1H),8.05(d,J=1.6Hz,1H),7.94-7.91(m,1H),7.83(s,1H),5.70(s,2H),2.20(s,3H)ppm.
MeOH/THF/H2O=2/2/1(10mL)中の(6-ブロモシンノリン-3-イル)メチルアセテート(1g、3.56mmol)の溶液に、NaOH(213.44mg、5.34mmol)を加えた。混合物を40℃で3時間撹拌した。反応混合物をH2O(30mL)で希釈し、DCM(30mL*2)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をMTBE(20mL)で粉砕し、黄色の固体を濾過によって収集して、表題化合物(580mg、2.43mmol、収率68.20%)を黄色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=238.8/240.8.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.47(d,J=1.6Hz,1H),8.41(d,J=9.2Hz,1H),8.16(s,1H),8.03-8.01(m,1H),5.82-5.79(m,1H),5.07(d,J=5.6Hz,2H)ppm.
THF(20mL)中の(6-ブロモシンノリン-3-イル)メタノール(580mg、2.43mmol)、イソインドリン-1,3-ジオン(392.65mg、2.67mmol)及びPPh3(954.51mg、3.64mmol)の溶液に、THF(10mL)中のDEAD(633.79mg、3.64mmol、661.58uL)の溶液を0℃で加えた。混合物を、N2下で、25℃で2時間撹拌した。反応混合物をH2O(100mL)で希釈し、DCM(100mL*2)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をMeOH(20mL)で粉砕し、オフホワイト色の固体を濾過によって収集して、表題化合物(550mg、1.49mmol、収率61.57%)を得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=369.9.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.39-8.37(m,2H),8.21(s,1H),8.04-8.02(m,1H),7.96-7.93(m,2H),7.90-7.89(m,2H),5.34(s,2H)ppm.
10%H2SO4(30mL)中の3-アミノ-5-ブロモ-ピリジン-2-カルボン酸(4g、18.43mmol)の溶液に、NaNO2(1.91g、27.65mmol)を0℃で加えた。混合物を0℃で30分間撹拌した。KI(9.18g、55.29mmol)を加え、反応物を0℃で30分間撹拌し、次いで80℃に1時間加熱した。反応混合物を20℃に冷却し、氷水(80mL)にゆっくり注いだ。得られた黄色の固体を濾過によって収集し、乾燥させて、表題化合物(4.5g、13.72mmol、収率74.46%)を得た。
LCMS(ESI)m/z:[79BrM+H]+=327.8.
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.73(d,J=2.0Hz,1H),8.70(d,J=2.0Hz,1H)ppm.
DCM(15mL)中の5-ブロモ-3-ヨードピコリン酸(2g、6.10mmol)の溶液に、HATU(3.48g、9.15mmol)、DIPEA(3.94g、30.50mmol)、及びN,O-ジメチルヒドロキシルアミン(713.95mg、7.32mmol)を加えた。混合物を30℃で2時間撹拌した。水(30mL)を加え、生成物を酢酸エチル(30mL*3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=1/1)によって精製して、表題化合物(2.2g、5.93mmol、収率97.23%)を黄色の油として得た。
LCMS(ESI)m/z:[81BrM+H]+=372.8.
THF(10mL)中の5-ブロモ-3-ヨード-N-メトキシ-N-メチルピコリンアミド(1g、2.70mmol)の溶液に、DIBAL-H(1M、5.39mL、5.39mmol)を、N2下で、-70℃で滴加した。混合物を-70℃で1時間撹拌した。反応物を、水(50mL)を加えることによってクエンチし、生成物を酢酸エチル(50mL*3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=3/1)によって精製して、表題化合物(0.6g、1.92mmol、収率71.36%)を黄色の油として得た。
LCMS(ESI)m/z:[79BrM+H]+=311.8.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=9.98(s,1H),8.83(d,J=2.0Hz,1H),8.53(d,J=2.0Hz,1H)ppm.
CH3CN(6mL)中の5-ブロモ-3-ヨードピコリンアルデヒド(150mg、480.92umol)、tert-ブチルN-プロプ-2-イニルカルバメート(74.64mg、480.92umol)、Et3N(486.64mg、4.81mmol、669.39uL)、CuI(9.16 mg、48.09umol)、及びPd(PPh3)2Cl2(33.76mg、48.09umol)を脱気し、N2でパージした後、N2下で、20℃で2時間撹拌した。反応物を、水(30mL)を加えることによってクエンチし、生成物を酢酸エチル(30mL*3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物(0.2g、粗製)を黄色の油として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
LCMS(ESI)m/z:[79BrM+H]+=339.0.
tBuOH(5mL)中のtert-ブチル(3-(5-ブロモ-2-ホルミルピリジン-3-イル)プロプ-2-イン-1-イル)カルバメート(0.2g、589.65umol)の溶液に、NH4OAc(68.18mg、884.48umol)及びAgOTf(30.30mg、117.93umol)を加えた。混合物を20℃で16時間撹拌した。反応混合物を、水(30mL)を加えることによってクエンチし、生成物を酢酸エチル(30mL*3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=1/1)によって精製して、表題化合物(110mg、315.49μmol、収率53.51%)を黄色の油として得た。
LCMS(ESI)m/z:[79BrM+H]+=338.1.
DMF(75mL)中の5-ブロモ-2-メチルピリジン-4-アミン(7.50g、40.098mmol、1.00当量)及びカリウムエチルキサンテート(25.71g、160.393mmol、4当量)の溶液を、130℃で15時間撹拌した。得られた混合物を水(200mL)で希釈し、EtOAc(300mL)で抽出した。有機層を廃棄し、水層を減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc(500mL)でスラリー化し、25℃で1時間撹拌した。固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物(3.5g、47.89%)を淡い黄色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=183.
塩化スルホニル(20.00mL)中の6-メチルチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2(1H)-チオン(2.10g、11.522mmol、1.00当量)の溶液を、室温で2時間撹拌した。混合物を氷水(200mL)に注いだ。水性混合物を、Na2CO3でpH9に塩基性化した。EtOAc(200mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL×1)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物(0.726g、34.13%)を淡い黄色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=185.
CCl4(30mL)中の2-クロロ-6-メチルチアゾロ[5,4-c]ピリジン(1.83g、9.911mmol、1.00当量)及びNBS(1.76g、9.911mmol、1当量)の撹拌溶液に、AIBN(0.16g、0.991mmol、0.1当量)を加えた。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、80℃で15時間撹拌した。反応混合物を水(30mL)に注ぎ、DCM(60mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL×1)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、PE/EtOAc(10:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物の混合物(1.57g、60.11%)を淡い黄色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=265.
THF(25mL)中の6-(ブロモメチル)-2-クロロチアゾロ[5,4-c]ピリジン及び2-クロロ-6-(ジブロモメチル)チアゾロ[5,4-c]ピリジン(1.87g、5.461mmol、1.00当量)及びホスホン酸ジエチル(4.53g、32.766mmol、6当量)の混合物の撹拌溶液に、DIEA(4.23g、32.766mmol、6当量)を加えた。混合物を、室温で15時間撹拌した。混合物を、真空下で濃縮し、残渣を、PE/EtOAc(12:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(1.42g、98.67%)を淡い黄色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=265.
DMF(1mL)中の6-(ブロモメチル)-2-クロロチアゾロ[5,4-c]ピリジン(100.00mg、0.379mmol、1.00当量)及びカリウムフタルイミド(84.34mg、0.455mmol、1.2当量)の溶液を、室温で1時間撹拌した。混合物を水(2mL)に注ぎ、10分間撹拌した。得られた混合物を濾過し、フィルターケーキを水(5mL×2)で洗浄した。固体を真空下で乾燥させて、表題化合物(114mg、91.11%)を白色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=330.
DME(270.00mL)及びH2O(90.00mL)中の3,6-ジクロロピリダジン-4-アミン(24.00g、146.350mmol、1.00当量)、エチル(2E)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン)-2-イル)プロプ-2-エノエート(39.70g、175.620mmol、1.20当量)の撹拌溶液に、Pd(PPh3)4(16.91g、14.635mmol、0.10当量)及びNa2CO3(31.02g、292.701mmol、2.00当量)を加えた。混合物を100℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、水(300mL)で希釈し、EtOAc(300mL×5)で抽出した。合わせた有機層をブライン(80mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、溶出勾配が石油エーテル中0~100%EtOAcであるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、3,6-ジクロロピリダジン-4-アミン及び表題化合物(15g、粗製)の混合物を黄色の固体として得た。混合物をEtOAc(260mL)から再結晶して、表題化合物(10g、30.02%)を黄色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=228.
EtOH(150mL)中のエチル(E)-3-(4-アミノ-6-クロロピリダジン-3-イル)アクリレート(11.80g、51.834mmol、1.00当量)の撹拌溶液に、NaSMe(9.08g、129.548mmol、2.50当量)を室温で滴加した。得られた混合物を60℃で2時間撹拌した。混合物を水(100mL)で希釈し、1M HCl(水溶液)でpH7に中和した。得られた混合物を濾過し、フィルターケーキをtert-ブチルメチルエーテル(10mL×3)で洗浄した。フィルターケーキを真空下で乾燥させて、表題化合物(6.3g、63.59%)を灰色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=182.
DMF(40mL)中の3-クロロピリド[3,2-c]ピリダジン-6-オール(3500.00mg、19.275mmol、1.00当量)の撹拌溶液に、Zn(CN)2(4527.53mg、38.551mmol、2当量)、Pd2(dba)3(3530.15mg、3.855mmol、0.2当量)、及びXPhos(3675.53mg、7.710mmol、0.40当量)を加えた。混合物を、窒素雰囲気下で、100℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCによって精製して、表題化合物(900mg、31.64%)を黄色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=173.
1,4-ジオキサン(100mL)中のPPh3(3047.23mg、11.618mmol、2当量)の撹拌溶液に、トリクロロイソシアヌル酸(904.51mg、3.892mmol、0.67当量)を少しずつ加えた。得られた混合物を室温で23時間撹拌した。上記の混合物に、6-ヒドロキシピリド[3,2-c]ピリダジン-3-カルボニトリル(1000.00mg、5.809mmol、1.00当量)を少しずつ加えた。得られた混合物を108℃でさらに4時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、溶離勾配がEtOAc中0~100%のPEであるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(581mg、52.48%)を黄色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=191.
THF(8mL)中の6-クロロピリド[3,2-c]ピリダジン-3-カルボニトリル(300.00mg、1.574mmol、1.00当量)の撹拌溶液に、THF中のLiAlH4(1.9mL、4.722mmol、3.00当量)の2.5M溶液を0℃で滴加した。得られた混合物を0℃で30分間撹拌した。反応物を、飽和NaHCO3(水溶液)(10mL)を添加することによって0℃でクエンチした。上記の混合物に、Boc2O(1030.60mg、4.722mmol、3.00当量)を0℃で滴加した。得られた混合物を室温でさらに1時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物の混合物(231mg、粗製)を得、これをさらに精製することなく直接使用した。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=295.
DCM(8mL)中のtert-ブチル((6-クロロピリド[3,2-c]ピリダジン-3-イル)メチル)カルバメート及びtert-ブチル((6-クロロ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-c]ピリダジン-3-イル)メチル)カルバメート(231mg、粗)の撹拌溶液に、DDQ(714.64mg、3.148mmol、2.00当量)を少しずつ加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、フィルターケーキをDCM(5mL×3)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLCで精製して、表題化合物(112mg、24.14%)を褐色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=295.
DCM(10mL)中のtert-ブチル((2,6-ナフチリジン-3-イル)メチル)カルバメート(3.6g、13.88mmol)の溶液に、(ブロモメチル)ベンゼン(3.56g、20.83mmol)を加えた。混合物を30℃で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をMTBE(50mL)中で粉砕して、表題化合物(4.5g、粗製)を灰色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M]+=350.3.
2-ベンジル-7-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)-2,6-ナフチリジン-2-イウムブロミド(2.0g、4.65mmol)を、THF(50mL)中のMeMgBr(3M、9.30mL)の溶液に、N2下で、0℃で少しずつ加えた。混合物を20℃で1時間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl(50mL)を加えることによってクエンチし、生成物を酢酸エチル(50mL*3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物(2g、粗製)を黄色の油として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=366.3.
MeOH(20mL)及びリン酸緩衝液pH7.0(20mL)中のtert-ブチル((6-ベンジル-5-メチル-5,6-ジヒドロ-2,6-ナフチリジン-3-イル)メチル)カルバメート(2g、5.47mmol)の溶液に、NaBH4(828.09mg、21.89mmol)を0℃で加えた。混合物を20℃で1時間撹拌した。反応物を、0.5N HCl(50mL)を添加することによってクエンチし、生成物を酢酸エチル(50mL*3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=10/1~0/1)によって精製して、表題化合物(1.3g、粗製)を黄色の油として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=368.2.
MeOH(15mL)中のtert-ブチル((6-ベンジル-5-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2,6-ナフチリジン-3-イル)メチル)カルバメート(0.5g、1.36mmol)及びPd/C(666.67mg、634.92μmol、純度10%)の混合物を脱気し、H2で3回パージした。混合物を、H2雰囲気(15psi)下で、40℃で40時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、表題化合物(0.35g、粗製)を黄色の油として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=278.3.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.10(s,1H),7.40-7.22(m,1H),7.01(s,1H),4.18-4.12(m,2H),3.93-3.82(m,1H),3.20-3.15(m,1H),3.13-3.04(m,1H),2.82-2.74(m,1H),2.70-2.65(m,1H),2.59(br s,1H),1.44-1.38(m,9H),1.32-1.29(m,3H)ppm.
ベンジル4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(25g、107.18mmol)、KOAc(0.4g、4.08mmol)、及びグリオキシル酸一水和物(10g、135.07mmol)の混合物を、90℃で12時間撹拌した。次いで、N2H4.H2O(5.67g、96.19mmol、5.5mL)を、混合物に90℃で滴加した後、90℃でさらに0.5時間撹拌した。混合物をMeOH(100mL)で希釈し、25℃に冷却し、濾過した。固体をMeOHで洗浄し、乾燥させて、表題化合物(10g、35.05mmol、収率32.70%)を白色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=286.0.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.48-7.25(m,5H),6.80(s,1H),5.13(s,2H),4.54(br s,2H),3.67(br s,2H),2.75-2.72(m,2H).
POCl3(38.61g、251.81mmol、23.40mL)中のベンジル3-オキソ-3,5,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-c]ピリダジン-6(2H)-カルボキシレート(9g、31.55mmol)の混合物に、Et3N(65.43mg、646.61umol)を、N2下で、25℃で一度に加えた。混合物を80℃で3時間撹拌した。混合物を水(2000mL、25℃)に注ぎ、5分間撹拌した。飽和NaHCO3を混合物に加えて、pH=7に調整した。水相をEA(1000mL*2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(1000mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=3/1)によって精製して、表題化合物(7.7g、25.35mmol、収率80.36%)を黄色の油として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=304.0.
1H NMR(400MHz,MeOD)δ=7.75-7.63(m,1H),7.46-7.28(m,5H),5.23-5.15(m,2H),4.82-4.74(m,2H),4.63-4.57(m,1H),3.96-3.84(m,2H),3.24-3.12(m,2H).
DMSO(225mL)中のベンジル3-クロロ-7,8-ジヒドロピリド[4,3-c]ピリダジン-6(5H)-カルボキシレート(7.5g、24.69mmol)の溶液に、Pd(OAc)2(277.18mg、1.23mmol)、K2CO3(5.12g、37.04mmol)、1,3-ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)プロパンビス(テトラフルオロボレート)(1.51g、2.47mmol)及びMeOH(11.88g、370.69mmol、15.00mL)を、N2下で、25℃で加えた。懸濁液を真空下で脱気し、COで数回パージした。混合物を、CO(15psi)下で、100℃で1.5時間撹拌した。合わせた混合物を水(1500mL)に注ぎ、酢酸エチル(500mL*2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(500mL*2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=1/2)によって精製して、表題化合物(3.3g、9.92mmol、収率40.16%)を黄色の油として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=327.9.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.21-8.12(m,1H),7.43-7.28(m,5H),5.17-5.10(m,2H),4.89-4.68(m,2H),3.99-3.90(m,3H),3.86-3.75(m,2H),3.26-3.13(m,2H).
MeOH(65mL)中の6-ベンジル3-メチル7,8-ジヒドロピリド[4,3-c]ピリダジン-3,6(5H)-ジカルボキシレート(3.2g、9.78mmol)の溶液に、Boc2O(3.20g、14.66mmol、3.37mL)及びPd/C(300mg、純度10%)をN2下で加えた。懸濁液を脱気し、H2で数回パージした。混合物を、H2(15psi)下で、25℃で2時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物(2.9g、粗製)を淡い黄色の油として得、これを次のステップで直接使用した。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=294.0.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.89-7.84(m,1H),4.66-4.60(m,2H),3.79-3.72(m,2H),3.32-3.21(m,2H),1.44-1.42(m,9H).
MeOH(28mL)/THF(14mL)中の6-(tert-ブチル)3-メチル7,8-ジヒドロピリド[4,3-c]ピリダジン-3,6(5H)-ジカルボキシレート(2.8g、9.55mmol)及びCaCl2(4.24g、38.18mmol)の混合物に、NaBH4(722.29mg、19.09mmol)を、N2下で、0℃で一度に加えた。混合物を25℃で1時間撹拌した。混合物を、飽和NH4Cl(100mL)に注ぎ、酢酸エチル(100mL*2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL*1)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を逆相カラム(FA)によって精製した。溶離液を濃縮して、MeCNを除去し、水相を酢酸エチル(50mL*2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL*1)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物(1.3g、4.90mmol、収率51.33%)を淡い黄色の油として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=266.0.
1H NMR(400MHz,MeOD)δ=7.68-7.60(m,1H),4.85-4.84(m,2H),4.75-4.66(m,2H),3.85-3.77(m,2H),3.21-3.08(m,2H),2.03-1.99(m,2H),1.51-1.49(m,9H).
THF(12mL)中のtert-ブチル3-(ヒドロキシメチル)-7,8-ジヒドロピリド[4,3-c]ピリダジン-6(5H)-カルボキシレート(1.15g、4.33mmol)、PPh3(1.71g、6.50mmol)、及びイソインドリン-1,3-ジオン(701.53mg、4.77mmol)の混合物に、DEAD(1.13g、6.50mmol、1.18mL)を、N2下で、0℃で滴加した。混合物を25℃で2時間撹拌した。合わせた混合物を水(50mL)に注ぎ、酢酸エチル(30mL*2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(30mL*1)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=1/1)によって精製して、表題化合物(1.2g、3.04mmol、収率70.19%)を黄色の油として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=395.0.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.85-7.75(m,2H),7.71-7.65(m,2H),7.13-7.08(m,1H),5.14-5.08(m,2H),4.56-4.48(m,2H),3.75-3.64(m,2H),3.17-3.07(m,2H),1.43-1.39(m,9H).
ジオキサン(5mL)中のtert-ブチル3-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-7,8-ジヒドロピリド[4,3-c]ピリダジン-6(5H)-カルボキシレート(950mg、2.41mmol)の混合物に、HCl/ジオキサン(4M、5mL)を、N2下で、25℃で一度に加えた。混合物を25℃で30分間撹拌した。混合物を濾過し、固体をMTBE(5mL)で洗浄して、表題化合物(360mg、1.09mmol、収率45.19%)を黄色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=294.9.
1H NMR(400MHz,MeOD)δ=8.11-8.04(m,1H),7.96-7.81(m,4H),5.25(s,2H),4.62(s,2H),3.77-3.68(m,2H),3.57-3.49(m,2H).
MeCN(100mL)中の1-(6-ブロモ-2-ピリジル)エタノン(5g、25.00mmol)、TBSCl(15.07g、99.98mmol、12.25mL)、及びNaI(14.99g、99.98mmol)の溶液に、TEA(11.38g、112.48mmol、15.66mL)を加えた。混合物を80℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(500mL)に注ぎ、EA(500mL*3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(800mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ISCO(登録商標);40g SepaFlash(登録商標)シリカフラッシュカラム、0~10%の酢酸エチル/石油エーテルの勾配の溶出)によって精製して、表題化合物(7.5g、23.79mmol、収率95.16%)を黄色の油として得た。
LCMS(ESI)m/z:[81BrM+H]+=316.1.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.53(s,2H),7.37-7.35(m,1H),5.69(d,J=1.2Hz,1H),4.60(d,J=1.2Hz,1H),1.01(s,9H),0.25(s,6H)ppm.
DCM(180mL)中のジエチル亜鉛(1M、38.18mL)の溶液に、DCM(60mL)中のクロロ(ヨード)メタン(13.47g、76.36mmol、5.54mL)の溶液を0℃で滴加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌した。次いで、混合物に、DCM(180mL)中の2-ブロモ-6-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ビニル)ピリジン(4g、12.73mmol)の溶液を加えた。反応混合物を0℃で2時間撹拌した。反応混合物をNH4Cl水溶液(200mL)で洗浄し、DCM(100mL*3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(400mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ISCO(登録商標);120g SepaFlash(登録商標)シリカフラッシュカラム、0~10%の酢酸エチル/石油エーテルの勾配の溶出)によって精製して、表題化合物(700mg、2.13mmol、収率16.75%)を無色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[79BrM+H]+=328.1.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.60-7.58(m,1H),7.49-7.45(m,1H),7.23-7.21(m,1H),1.45-1.39(m,2H),1.27-1.23(m,2H),0.95(s,9H),0.10(s,6H)ppm.
EtOH(70mL)中のプロパンジニトリル(5.39g、81.60mmol、5.13mL)の溶液に、ジエチル3-オキソペンタンジオエート(15g、74.18mmol、13.51mL)及びエチルアミン(167.21mg、3.71mmol、242.68uL)を加えた。混合物を30℃で48時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をH2SO4(70%、20mL)に加え、100℃で10分間撹拌した。混合物を20℃に冷却し、氷水(180mL)にゆっくりと注ぐことによってクエンチし、黄色の固体を生成した。固体を収集し、乾燥させて、表題化合物(14g、72.11mmol、収率97.21%)を得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=195.0.
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ=11.38(s,2H),5.79(s,2H)ppm.
2,7-ナフチリジン-1,3,6,8-テトラオール(5g、25.75mmol)及びPOCl3(49.50g、322.83mmol、30.00mL)の混合物を、160℃で48時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3(1000mL)を加えることによってクエンチし、酢酸エチル(300mL*3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL*3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=10/1)によって精製して、表題化合物(1.6g、5.97mmol、収率23.19%)を黄色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=268.9.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=7.58(s,2H)ppm.
THF(10mL)中の1,3,6,8-テトラクロロ-2,7-ナフチリジン(1g、3.73mmol)、NaBH3CN(1.17g、18.66mmol)、Pd(dppf)Cl2(273.10mg、373.24umol)、及びTMEDA(1.08g、9.33mmol、1.41mL)の混合物を脱気し、N2で3回パージした。混合物を、N2雰囲気下で、30℃で4時間撹拌した。反応混合物を水(30mL)を加えることによってクエンチし、酢酸エチル(30mL*3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(10mL*3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=5/1)によって精製して、表題化合物(0.6g、2.83mmol、収率75.92%)を黄色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=199.0.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=9.30-9.20(m,2H),7.68(m,2H)ppm.
DMA(5mL)中の3,6-ジクロロ-2,7-ナフチリジン(150mg、753.63umol)、トリフェニルビスマス(109.50mg、248.70umol)、Cs2CO3(982.19mg、3.01mmol)、及びPd(PPh3)4(87.09mg、75.36umol)を脱気し、N2で3回パージした。混合物を、N2雰囲気下で、90℃で4時間撹拌した。反応物を、水(15mL)を加えることによってクエンチし、混合物を酢酸エチル(20mL*3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL*3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=1/1)によって精製して、表題化合物(160mg、664.76umol、収率88.21%)を黄色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=241.1.
DMA(3mL)中の3-クロロ-6-フェニル-2,7-ナフチリジン(50mg、207.74umol)、Pd(dppf)Cl2(15.20mg、20.77umol)、Zn(2.72mg、41.55umol)、及びZn(CN)2(48.79mg、415.48umol、26.37uL)の混合物を脱気し、N2で3回パージした。混合物を、N2雰囲気下で、100℃で2時間撹拌した。反応混合物を、水(10mL)を加えることによってクエンチし、酢酸エチル(10mL*3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取TLC(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=1/1)によって精製して、表題化合物(35mg、148.32umol、収率71.40%)を黄色の油として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=232.1.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=9.61(s,1H),9.46(s,1H),8.22-8.17(m,3H),8.12(s,1H),7.60-7.49(m,3H)ppm.
Pd(PPh3)2Cl2(73.3mg、0.10mmol)及びメチル3-エチニルベンゾエート(669mg、4.18mmol)を、DMF(3mL)中のtert-ブチルN-[(4-ブロモ-2-ピリジル)メチル]カルバメート(300mg、1.04mmol)、CuI(19.9mg、0.10mmol)、及びEt3N(0.44mL、3.13mmol)の溶液に加えた。混合物を100℃で1時間撹拌した。混合物を濾過した。濾過した液体を水(20mL)で希釈し、EA(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=1/0~0/1)によって精製した。溶離液を濃縮して、表題化合物(300mg、0.54mmol)を無色の油として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=367.1.
TFA(0.24mL、3.28mmol)を、DCM(1mL)中のメチル3-[2-[2-[(tert-ブトキシカルボニルアミノ)メチル]-4-ピリジル]エチニル]ベンゾエート(120mg、0.33mmol)の溶液に加えた。混合物を25℃で1時間撹拌した。混合物を水(3mL)で希釈し、DCM(3mL×2)で抽出した。合わせた有機層を廃棄した。水層を飽和NaHCO3溶液でpH=10に調整し、DCM(3mL×2)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、表題化合物(40mg、0.14mmol)を白色の固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=267.1.
HOBt(30.4mg、0.23mmol)、EDCI(43.2mg、0.23mmol)、及びDIPEA(0.078mL、0.45mmol)を、DCM(0.5mL)中のメチル3-[2-[2-(アミノメチル)-4-ピリジル]エチニル]ベンゾエート(40mg、0.15mmol)及び(4R)-4-シアノ-4-メチル-クロマン-6-カルボン酸(35.9mg、0.17mmol)の溶液に加えた。混合物を25℃で1時間撹拌した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、DCM(10mL×2)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、残渣を得た。残渣を分取HPLC(FA条件)(カラム:3_Phenomenex Luna C18 75*30mm*3um;移動相:[水(0.225%FA)-ACN];B%:45%~75%、7分)によって精製した。溶離液を凍結乾燥させて、表題化合物(23.5mg、0.051mmol)を白色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=466.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=9.15-9.12(m,1H),8.60-8.58(m,1H),8.12(d,J=2.0Hz,2H),8.03-8.01(m,1H),7.89-7.86(m,2H),7.63-7.59(m,1H),7.47-7.44(m,2H),6.95(d,J=8.4Hz,1H),4.60(d,J=4.4Hz,2H),4.35-4.33(m,2H),3.87(s,3H),2.47-2.41(m,1H),2.23-2.21(m,1H),1.79(s,3H)ppm.
EDCI(1.54g、8.02mmol)、HOBt(1.08g、8.02mmol)、DIEA(4.66mL、26.7mmol)、及び(4-ブロモ-2-ピリジル)メタンアミン(1g、5.35mmol、HCl)を、DCM(10mL)中の(4R)-4-シアノ-4-メチル-イソクロマン-6-カルボン酸(1.28g、5.88mmol)の溶液に加えた。反応混合物を25℃で2時間撹拌した。混合物をH2O(40mL)で希釈し、次いでDCM(40mL×2)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=1/0~1/10)によって精製して、表題化合物(1.2g、3.10mmol)を白色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[81BrM+H]+=388.0.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=8.39(d,J=5.6Hz,1H),8.01(d,J=1.6Hz,1H),7.78-7.76(m,1H),7.56-7.49(m,2H),7.42-7.40(m,1H),7.13(d,J=8.0Hz,1H),4.87(s,2H),4.74(d,J=5.2Hz,2H),4.14-4.11(m,1H),3.94(d,J=11.2Hz,1H),1.76(s,3H)ppm.
[2-(2-アミノフェニル)フェニル]-メチルスルホニルオキシ-パラジウム;ジtert-ブチル-[2-(2,4,6-トリイソプロピルフェニル)フェニル]ホスファン(41.1mg、51.8μmol)及びtBuONa(149.3mg、1.55mmol)を、ジオキサン(4mL)中の(4R)-N-[(4-ブロモ-2-ピリジル)メチル]-4-シアノ-4-メチル-イソクロマン-6-カルボキサミド(200mg、0.52mmol)及びtert-ブチル2,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボキシレート(220mg、1.04mmol)の溶液に加えた。混合物を70℃で2時間撹拌した。反応混合物を水(80mL)に注ぎ、EA(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を逆相HPLC(0.1%FA条件)によって精製した。生成物を含む画分を合わせ、EA(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物(80mg、0.11mmol)を黄色の油として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=518.2.
TFA(1.5mL)を、DCM(3mL)中のtert-ブチル7-[2-[[[(4R)-4-シアノ-4-メチル-イソクロマン-6-カルボニル]アミノ]メチル]-4-ピリジル]-2,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボキシレート(80mg、0.11mmol)の溶液に加えた。混合物を25℃で1時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗残渣を、PE(2mL)及びMTBE(1mL)の混合物で粉砕した。残渣を濾過し、真空中で乾燥させて、表題化合物(70mg、TFA)を黄色の油として得、これを次のステップに直接使用した。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=418.2.
ジオキサン(1.5mL)中の(4R)-4-シアノ-N-[[4-(2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)-2-ピリジル]メチル]-4-メチル-イソクロマン-6-カルボキサミド(65mg、0.12mmol、TFA)、ブロモベンゼン(57.6mg、0.37mmol、39μL)、[2-(2-アミノフェニル)フェニル]-メチルスルホニルオキシ-パラジウム;ジtert-ブチル-[2-(2,4,6-トリイソプロピルフェニル)フェニル]ホスファン(9.7mg、12μmol)、及びt-BuONa(58.8mg、0.61mmol)の混合物を脱気し、N2で3回パージした。次いで、反応混合物を70℃で3時間撹拌した。次いで、反応混合物を水(80mL)に注ぎ、EA(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム:Waters Xbridge C18 150*50mm*10um;移動相:[水(10mM NH4HCO3)-ACN];B%:46%~66%、10分)によって精製し、画分を凍結乾燥させて、表題化合物(3.62mg、7.13μmol、収率5.83%)を白色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=494.2.
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ=9.17-9.07(m,1H),8.12(d,J=1.6Hz,1H),8.07(d,J=6.0Hz,1H),7.91-7.83(m,1H),7.26(d,J=8.0Hz,1H),7.20-7.12(m,2H),6.72-6.64(m,1H),6.52-6.39(m,4H),4.92-4.78(m,2H),4.52-4.42(m,2H),4.20(d,J=11.6Hz,1H),3.85(d,J=11.6Hz,1H),3.77(s,4H),3.54(s,2H),3.40-3.35(m,2H),2.27-2.18(m,2H),1.67(s,3H)ppm.
DMA(80mL)中の4-ブロモピリジン-2-カルボニトリル(4g、21.9mmol)、tert-ブチル3-ヨードアゼチジン-1-カルボキシレート(7.43g、26.2mmol)、ジクロロニッケル;1,2-ジメトキシエタン(480mg、2.19mmol)、ピリジン-2-カルボキサミジン塩酸塩(344mg、2.19mmol)、NaI(1.64g、10.9mmol)、Zn(2.86g、43.7mmol)、及びTFA(249mg、2.19mmol、162μL)の混合物を脱気し、N2で3回パージした。反応混合物を60℃で4時間撹拌した。混合物を濾過した。濾液を水(500mL)で希釈し、EA(500mL×2)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/EA=1/0~0/1)によって精製した。溶離液を濃縮して、表題化合物(3.8g、14.6mmol)を黄色の油として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=260.0.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.70-7.68(m,1H),8.08-8.07(m,1H),7.72-7.70(m,1H),4.24-4.23(m,2H),3.93-3.90(m,3H),1.40(s,9H)ppm.
HCl/ジオキサン(4N、20mL)中のtert-ブチル3-(2-シアノ-4-ピリジル)アゼチジン-1-カルボキシレート(2.0g、7.71mmol)の混合物を、25℃で0.5時間撹拌した。混合物を濃縮して、表題化合物(1.6g、粗製、HCl)を白色の固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=160.0.
ピリジン(16mL)中のフェニルボロン酸(3.0g、24.5mmol)及び4-(アゼチジン-3-イル)ピリジン-2-カルボニトリル(1.6g、8.18mmol、HCl)の溶液に、酢酸銅(II)(1.71g、9.40mmol)及び4A分子篩(1.6g)を加えた。混合物を、酸素雰囲気下で、80℃で12時間撹拌した。反応混合物を水(100mL)で希釈し、EA(100mL×2)で抽出し、合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=1/0~0/1)によって精製した。溶離液を濃縮して、表題化合物(120mg、0.45mmol)を白色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=236.0.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.71(d,J=4.8Hz,1H),8.12-8.11(m,1H),7.78-7.77(m,1H),7.21-7.17(m,2H),6.74-6.70(m,1H),6.50(d,J=7.6Hz,2H),4.22-4.19(m,2H),4.04-4.01(m,1H),3.87-3.84(m,2H)ppm.
MeOH(2mL)中の4-(1-フェニルアゼチジン-3-イル)ピリジン-2-カルボニトリル(100mg、0.43mmol)及びNiCl2・6H2O(253mg、1.06mmol)の溶液に、NaBH4(161mg、4.25mmol)を0℃で加えた。混合物を25℃で1時間撹拌した。Boc2O(1.39g、6.38mmol)を加えた。次いで、混合物を25℃で2時間撹拌した。THF(2mL)及びNaHCO3(2mL)を混合物に加えた。次いで、混合物を25℃で12時間撹拌した。混合物を飽和NH4Cl溶液(30mL)で希釈し、EA(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ISCO(登録商標);12g SepaFlash(登録商標)シリカフラッシュカラム、40mL/分で0~100%の酢酸エチル/石油エーテルの勾配の溶出)によって精製した。溶離液を濃縮して、表題化合物(50mg、0.12mmol)を白色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=340.3.
TFA(168mg、1.47mmol、109μL)を、DCM(1mL)中のtert-ブチルN-[[4-(1-フェニルアゼチジン-3-イル)-2-ピリジル]メチル]カルバメート(50mg、0.15mmol)の溶液に加えた。混合物を25℃で1時間撹拌した。反応混合物をN2気流によって乾燥させた。粗生成物を、PE/MTBE=1:1(3mL)で粉砕して、表題化合物(30mg、0.085mmol、TFA)を黄色の固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=240.0.
HOBt(17.2mg、0.13mmol)、EDCI(24.4mg、0.13mmol)、及びDIPEA(32.9mg、0.25mmol、44μL)を、DCM(0.5mL)中の[4-(1-フェニルアゼチジン-3-イル)-2-ピリジル]メタンアミン(30mg、0.085mmol、TFA塩)及び(4R)-4-シアノ-4-メチルイソクロマン-6-カルボン酸(20.3mg、0.093mmol)の溶液に加えた。混合物を25℃で1時間撹拌した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、DCM(10mL×2)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗残渣を得た。残渣を分取HPLC(中性条件)(カラム:Waters Xbridge C18 150*50mm*10μm;移動相:[水(10mM NH4 HCO3)-ACN];B%:36%~66%、10分)によって精製して、表題化合物(12.8mg、0.030mmol)を黄色の粘性物質として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=439.3.
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ=8.46(d,J=5.2Hz,1H),8.08(d,J=1.6Hz,1H),7.82-7.80(m,1H),7.51(s,1H),7.38-7.37(m,1H),7.21-7.17(m,3H),6.75-6.70(m,1H),6.52-6.50(m,2H),4.88(s,2H),4.70(s,2H),4.26-4.24(m,2H),4.18(d,J=11.2Hz,1H),3.91-3.83(m,4H),1.71(s,3H)ppm.
Pd(PPh3)4(53mg、0.046mmol)及びK3PO4(292mg、1.37mmol)を、ジオキサン(3mL)中の(Z)-(2-クロロ-1,2-ジフルオロビニル)ベンゼン(80mg、0.46mmol)及び(2-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピリジン-4-イル)ボロン酸(173mg、0.69mmol)の混合物に、N2下で、25℃で加えた。混合物を100℃で2時間撹拌した。反応混合物を水(30mL)に注ぎ、EA(30mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取TLC(石油エーテル/EA=3/1)によって精製して、表題化合物(60mg、0.14mmol)を淡い黄色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=347.2.
4N HCl/ジオキサン(0.22mL)を、ジオキサン(1mL)中のtert-ブチルN-[[4-[(E)-1,2-ジフルオロ-2-フェニル-ビニル]-2-ピリジル]メチル]カルバメート(60mg、0.17mmol)の混合物に、25℃で加えた。混合物を30分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物(40mg、0.14mmol、HCl塩)を淡い黄色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=247.2.
HOBt(28.7mg、0.21mmol)、EDCI(40.7mg、0.21mmol)、及びDIEA(0.12mL、0.71mmol)を、DCM(2mL)中の[4-[(E)-1,2-ジフルオロ-2-フェニル-ビニル]-2-ピリジル]メタンアミン(40mg、0.14mmol、HCl塩)及び(4R)-4-シアノ-4-メチル-イソクロマン-6-カルボン酸(36.9mg、0.17mmol)の混合物に25℃で加えた。混合物を2時間撹拌した。混合物を水(20mL)に注ぎ、DCM(10mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製した。溶離液を凍結乾燥させて、表題化合物(22.3mg、0.050mmol、FA塩)を白色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=446.3.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ=8.68-8.56(m,1H),8.17-8.08(m,1H),7.90-7.84(m,1H),7.82-7.73(m,3H),7.68-7.60(m,1H),7.56-7.42(m,3H),7.33-7.19(m,1H),4.92-4.88(m,2H),4.76(s,2H),4.20-3.90(m,2H),1.75(s,3H)ppm.
t-BuOK(2.43g、21.65mmol)を、THF(10mL)中の4-クロロピリジン-2-カルボニトリル(1g、7.2mmol)及びフェニルメタノール(0.90mL、8.7mmol)の溶液に0℃で加えた。混合物を25℃に温め、1時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl(水溶液、20mL)に注ぎ、EA(7mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/EA=10/1~1/1)によって精製して、表題化合物(1.1g、4.24mmol)を黄色の固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.63(d,J=5.2Hz,1H),8.45(d,J=5.6Hz,1H),8.04(d,J=2.0Hz,1H),7.78-7.76(m,1H),7.64(d,J=2.8Hz,1H),7.45-7.39(m,2H),7.23-7.21(m,1H),5.29(s,2H)ppm.
BH3 .THF(1M、4.76mL)を、THF(2mL)中の4-ベンジルオキシピリジン-2-カルボニトリル(200mg、0.95mmol)の溶液に0℃で滴加した。反応混合物を25℃に温め、4時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、2N HCl(5mL)を加えた。反応混合物を30分間加熱還流し、次いで25℃に冷却した。pH=12が達成されるまで、2N NaOHを加えた。次いで、反応混合物をEA(5mL×2)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物(170mg、0.56mmol)を黄色の油として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=215.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.48-8.43(m,1H),8.30(d,J=5.6Hz,2H),7.64(d,J=2.8Hz,1H),7.44-7.39(m,5H),7.25-7.21(m,1H),5.19(s,2H),4.50(d,J=2.8Hz,2H)ppm.
DIEA(0.41mL、2.3mmol)を、DMF(2mL)中の(4-ベンジルオキシ-2-ピリジル)メタンアミン(100mg、0.47mmol)、(4R)-4-シアノ-4-メチル-イソクロマン-6-カルボン酸(101mg、0.47mmol)、EDCI(179mg、0.93mmol)、及びHOBt(126mg、0.93mmol)の溶液に加えた。混合物を25℃で1時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を分取HPLC(カラム:Phenomenex Synergi C18 150*25*10μm;移動相:[水(0.225%FA)-ACN];B%:20%~50%、9分)によって精製して、表題化合物(51.8mg、0.11mmol、FA塩)を黄色の粘性物質として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=414.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=9.21-9.18(m,1H),8.40-8.30(m,1H),8.14(d,J=1.6Hz,1H),7.89-7.88(m,1H),7.48-7.39(m,2H),7.38-7.32(m,3H),7.28(d,J=8.0Hz,1H),6.99-6.91(m,2H),5.17(s,2H),4.95-4.80(m,2H),4.58-4.49(m,2H),4.22(d,J=11.6Hz,1H),3.86(d,J=11.6Hz,1H),1.69(s,3H)ppm.
PdCl2(dtbpf)(33.7mg、0.052mmol)及びK3PO4(165mg、0.78mmol)を、ジオキサン(1mL)及びH2O(0.1mL)中の(4R)-N-[(4-ブロモ-2-ピリジル)メチル]-4-シアノ-4-メチル-イソクロマン-6-カルボキサミド(100mg、0.26mmol)、及び(2-フェニルシクロプロピル)ボロン酸(83.9mg、0.52mmol)の溶液に加えた。混合物を80℃で12時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)で洗浄し、EA(50mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム:Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm;移動相:[水(0.1%TFA)-ACN];B%:32%~52%、10分)によって精製して、表題化合物の混合物(60mg、132.24μmol、収率51.08%)を褐色の固体として得た。混合物を、キラルSFC(カラム:DAICEL CHIRALCEL OJ-H(250mm×30mm、5μm);移動相:[0.1%NH3・H2O MeOH];B%:40%~40%、3.9分;70分)によって分離し、溶液を減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=424.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=9.18-9.14(m,1H),8.37(d,J=5.2Hz,1H),8.13(d,J=1.2Hz,1H),7.90-7.86(m,1H),7.29-7.25(m,3H),7.19-7.15(m,4H),7.07-7.04(m,1H),4.91-4.79(m,2H),4.57-4.53(m,2H),4.21(d,J=11.2Hz,1H),3.85(d,J=11.6Hz,1H),2.29-2.21(m,2H),1.68(s,3H),1.57-1.52(m,2H)ppm.
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=424.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=9.25-9.21(m,1H),8.43(d,J=5.2Hz,1H),8.13(d,J=1.6Hz,1H),7.90-7.87(m,1H),7.30-7.25(m,3H),7.20-7.16(m,4H),7.07-7.03(m,1H),4.91-4.79(m,2H),4.60(d,J=5.2Hz,2H),4.21(d,J=11.6Hz,1H),3.85(d,J=11.2Hz,1H),2.36-2.30(m,2H),1.67(s,3H),1.64-1.59(m,2H)ppm.
Pd(OAc)2(7.8mg、0.0325mmol)を、DMF(2mL)中のtert-ブチル((4-ブロモピリジン-2-イル)メチル)カルバメート(200mg、0.70mmol)、スチレン(363mg、3.48mmol)、Et3N(0.14mL、1.04mmol)、及びトリス-o-トリルホスファン(21.2mg、0.070mmol)の溶液に加えた。混合物を100℃で2時間撹拌した。反応混合物をH2O(10mL)で希釈し、DCM(10mL×2)で抽出し、合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/EA=1/0~0/1)によって精製して、表題化合物(200mg、0.64mmol)を黄色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=311.4
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.51(d,J=5.2Hz,1H),7.55(d,J=7.2Hz,2H),7.42-7.40(m,2H),7.38-7.28(m,4H),7.04(d,J=16.4Hz,1H),4.47(d,J=5.6Hz,2H),1.49(s,9H)ppm.
Pd(OH)2/C(30mg)を、MeOH(2mL)中のtert-ブチルN-[[4-[(E)-スチリル]-2-ピリジル]メチル]カルバメート(100mg、0.32mmol)の混合物に加えた。混合物を脱気し、H2で3回パージし、次いで混合物をH2(15psi)雰囲気下で、25℃で12時間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液を濃縮して、表題化合物(90mg、0.29mmol)を黄色の油として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=313.0.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.41(d,J=4.8Hz,1H),7.31-7.27(m,2H),7.21-7.18(m,1H),7.16-7.14(m,2H),7.06(s,1H),6.98-6.97(m,1H),4.41(br d,J=5.2Hz,2H),2.92(s,4H),1.47(s,9H)ppm.
4N HCl/ジオキサン(5.0mL)中のtert-ブチルN-[[4-(2-フェニルエチル)-2-ピリジル]メチル]カルバメート(90mg、0.29mmol)の溶液を、25℃で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、表題化合物(70mg、0.28mmol、HCl塩)を白色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=213.3.
DIEA(0.14mL、0.80mmol)、EDCI(46.2mg、0.24mmol)、及びHOBt(32.6mg、0.24mmol)を、DCM(0.5mL)中の[4-(2-フェニルエチル)-2-ピリジル]メタンアミン(40mg、0.16mmol、HCl塩)及び(4R)-4-シアノ-4-メチルイソクロマン-6-カルボン酸(38.4mg、0.18mmol)の溶液に加えた。混合物を30℃で12時間撹拌した。反応混合物をH2O(3mL)で希釈し、DCM(3mL×2)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/EA=1/0~0/1)によって精製して、表題化合物(23.5mg、0.054mmol)を黄色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=412.3.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ=8.34(d,J=4.8Hz,1H),8.10(d,J=0.8Hz,1H),7.85-7.83(m,1H),7.27(d,J=8.0Hz,1H),7.20-7.16(m,3H),7.14-7.12(m,3H),7.10-7.07(m,1H),4.90(d,J=3.2Hz,2H),4.64(s,2H),4.20(d,J=11.6Hz,1H),3.92(d,J=11.2Hz,1H),2.95-2.92(m,4H),1.74(s,3H)ppm.
Pd(OAc)2(15.6mg、0.070mmol)、トリス-o-トリルホスファン(42.4mg、0.14mmol)及びEt3N(0.19mL、1.39mmol)を、DMF(2mL)中のtert-ブチルN-[(4-ブロモ-2-ピリジル)メチル]カルバメート(200mg、0.70mmol)及びメチル3-ビニルベンゾエート(226mg、1.39mmol)の混合物に加えた。反応混合物を100℃で1時間撹拌した。反応混合物を水(30mL)に注ぎ、EA(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/EA=10/1~3/1)によって精製して、表題化合物(200mg、0.54mmol)を淡い黄色の油として得た
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=369.2.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.52(d,J=5.2Hz,1H),8.24(s,1H),8.00(d,J=7.6Hz,1H),7.71(d,J=7.6Hz,1H),7.48-7.46(m,1H),7.39-7.28(m,3H),7.10(d,J=16.4Hz,1H),4.48(d,J=5.6Hz,2H),4.12(s,3H),1.55(s,9H)ppm.
TFA(0.50mL、6.75mmol)を、DCM(1mL)中のメチル3-[(E)-2-[2-[(tert-ブトキシカルボニルアミノ)メチル]-4-ピリジル]ビニル]ベンゾエート(100mg、0.27mmol)の混合物に加えた。反応混合物を25℃で1時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3(30mL)に注ぎ、DCM(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物(60mg、0.22mmol)を黄色の油として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=269.1.
HOBt(22.7mg、0.17mmol)、EDCI(32.1mg、0.17mmol、及びDIEA(0.058mL、0.33mmol)を、DCM(1mL)中のメチル3-[(E)-2-[2-(アミノメチル)-4-[ピリジル]ビニル]ベンゾエート(30mg、0.11mmol)及び(4R)-4-シアノ-4-メチル-イソクロマン-6-カルボン酸(29.1mg、0.13mmol)の混合物に加えた。混合物を25℃で12時間撹拌した。混合物を水(20mL)に注ぎ、DCM(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を分取TLC(DCM/MeOH=10/1)によって精製して、表題化合物(25.2mg、0.052mmol)を青色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=468.3.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ=8.52-8.46(m,1H),8.30-8.24(m,1H),8.18-8.14(m,1H),8.01-7.95(m,1H),7.93-7.85(m,2H),7.64-7.60(m,1H),7.59-7.49(m,3H),7.34-7.26(m,2H),4.94-4.91(m,2H),4.74(s,2H),4.25-3.90(m,5H),1.77(s,3H)ppm.
Pd(OAc)2(62.6mg、0.28mmol)、DCPP(171mg、0.28mmol)、H2O(2mL)、及びK2CO3(578mg、4.18mmol)を、DMSO(8mL)中の2tert-ブチルN-[(4-ブロモ-2-ピリジル)メチル]カルバメート(800mg、2.79mmol)の溶液に加えた。反応混合物をCO(g)で3回パージした。得られた混合物を、CO(15psi)雰囲気下で、100℃で16時間撹拌した。反応混合物をH2O(30mL)で希釈し、EA(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を廃棄し、水層を合わせ、pH=4が達成されるまで1N HClを加えた。反応混合物をEA(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(60mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物(436mg、1.68mmol)を黄色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=253.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=13.63-13.56(m,1H),8.67-8.66(m,1H),7.71(s,1H),7.68-7.66(m,1H),7.55-7.53(m,1H),4.29(br d,J=5.6Hz,2H),1.40(s,9H)ppm.
BH3 .Me2S(10M、0.18mL)を、THF(2mL)中の2-[(tert-ブトキシカルボニルアミノ)メチル]ピリジン-4-カルボン酸(150mg、0.59mmol)の溶液に0℃で滴加した。混合物を25℃に温め、12時間撹拌した。MeOH(5mL)を反応混合物に0℃で加えた後、温め、70℃で1時間撹拌した。次いで、混合物をH2O(40mL)で希釈し、EA(40mL×2)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/EA=1/0~0/1)によって精製して、表題化合物(100mg、0.42mmol)を黄色の油として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=239.2.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.50(d,J=5.2Hz,1H),7.29-7.27(m,1H),7.19(d,J=4.8Hz,1H),5.56(br s,1H),4.74(s,2H),4.44(br d,J=5.6Hz,2H),1.46(s,9H)ppm.
DIAD(0.098mL、0.50mmol)を、THF(1mL)中のtert-ブチルN-[[4-(ヒドロキシメチル)-2-ピリジル]メチル]カルバメート(80mg、0.34mmol)、PPh3(132mg、0.50mmol)、及びフェノール(0.060mL、0.67mmol)の溶液に0℃で加えた。混合物を温め、25℃で16時間撹拌した。混合物をH2O(10mL)で希釈し、EA(10mL×2)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/EA=1/0~1/1)によって精製して、表題化合物(75mg、0.24mmol)を黄色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=315.2.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.54(d,J=5.2Hz,1H),7.34-7.29(m,3H),7.25(br s,1H),7.00-6.94(m,3H),5.54(br s,1H),5.09(s,2H),4.47(br d,J=4.8Hz,2H),1.47(s,9H)ppm.
HCl/ジオキサン(4N、1mL)中のtert-ブチルN-[[4-(フェノキシメチル)-2-ピリジル]メチル]カルバメート(40mg、0.13mmol)の溶液を、25℃で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、表題化合物(30mg、0.12mmol、HCl塩)を白色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=215.3。
DIEA(0.10mL、0.60mmol)、EDCI(34.4mg、0.18mmol)、及びHOBt(24.2mg、0.18mmol)を、DCM(0.5mL)中の(4R)-4-シアノ-4-メチル-イソクロマン-6-カルボン酸(26mg、0.12mmol)及び[4-(フェノキシメチル)-2-ピリジル]メタンアミン(30mg、0.12mmol、HCl塩)の溶液に加えた。混合物を30℃で12時間撹拌した。反応混合物をH2O(3mL)で希釈し、DCM(3mL×2)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/EA=1/0~0/1)によって精製して、表題化合物(18.8mg、0.045mmol)を白色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=414.4.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ=8.49(d,J=5.12Hz,1H),8.10(d,J=1.6Hz,1H),7.84-7.82(m,1H),7.51-7.40(m,1H),7.26-7.21(m,3H),6.95-6.91(m,3H),5.17(s,2H),4.90(d,J=4.0Hz,2H),4.71(s,2H),4.20(d,J=11.6Hz,1H),3.92(d,J=11.6Hz,1H),1.74(s,3H)ppm.
DMSO(20mL)中の2,6-ジブロモピリジン(2g、8.44mmol)及びモルホリン(2.94g、33.77mmol、2.97mL)の混合物に、DIEA(3.27g、25.33mmol)を加えた。混合物を120℃で10時間撹拌した。混合物を水(150mL)に注ぎ、次いでEA(100mL*3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(250mL)で洗浄しNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM/酢酸エチル=50/1~1/1)によって精製して、表題化合物(1.6g、6.58mmol、収率77.96%)を白色の固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.34-7.30(m,1H),6.80(d,J=7.6Hz,1H),6.52(d,J=8.4Hz,1H),3.87-3.75(m,4H),3.52-3.49(m,4H)ppm.
THF(10mL)中の4-(6-ブロモピリジン-2-イル)モルホリン(1.41g、5.81mmol)の混合物に、n-BuLi(2.5M、2.32mL)を、N2下で、-70℃で加えた。混合物を-70℃で0.5時間撹拌し、得られた溶液を、N2下で、THF(10mL)中の4-(3-オキソシクロブチル)ピコリノニトリル(500mg、2.90mmol)の溶液に-70℃で加えた。混合物を-70℃で2時間撹拌した。混合物を飽和NH4Cl(100mL)に注ぎ、EA(100mL*2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(150mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=20/1~0/1)によって精製して、表題化合物(430mg、1.25mmol、収率43.14%)を白色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=337.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.68(d,J=5.2Hz,1H),8.08-8.07(m,1H),7.73-7.71(m,1H),7.58-7.54(m,1H),6.94(d,J=7.2Hz,1H),6.72(d,J=8.4Hz,1H),5.84(s,1H),5.75(s,1H),3.74-3.72(m,4H),3.49-3.47(m,4H),2.95-2.90(m,2H),2.42-2.37(m,2H)ppm.
THF(2mL)中のNaH(59.45mg、1.49mmol、純度60%)の混合物に、THF(2mL)中の4-(3-ヒドロキシ-3-(6-モルホリノピリジン-2-イル)シクロブチル)ピコリノニトリル(200mg、594.55umol)を、N2下で、0℃で加えた。混合物を10℃で0.5時間撹拌し、次いでCS2(242.19mg、3.18mmol、192.22uL)を0℃で滴加した。得られた混合物を10℃で1時間撹拌し、次いでMeI(219.41mg、1.55mmol、96.23uL)を混合物に0℃で滴加した。得られた混合物を10℃で1時間撹拌した。反応混合物をH2O(40mL)で希釈し、EA(30mL*3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=10:1~1:1)によって精製して、表題化合物(250mg、533.34umol、収率89.70%)を黄色の油として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=427.1
トルエン(3mL)中のO-(3-(2-シアノピリジン-4-イル)-1-(6-モルホリノピリジン-2-イル)シクロブチル)S-メチルカルボノジチオエート(125mg、293.05umol)の混合物に、Bu3SnH(255.88mg、879.14umol、232.62uL)及びAIBN(9.62mg、58.61umol)を加えた。混合物を110℃で2時間撹拌した。混合物を飽和KF溶液(50mL)を加え、15分間撹拌した。混合物をEA(50mL*2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=10/1~0/1)によって精製して、表題化合物(80mg、187.27umol、収率63.91%)を黄色の油として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=321.2
MeOH(2mL)及びEA(2mL)中の4-(3-(6-モルホリノピリジン-2-イル)シクロブチル)ピコリノニトリル(80mg、249.70umol)の混合物に、TEA(75.80mg、749.09umol)、(Boc)2O(108.99mg、499.40μmol)、及びラネーNi(50mg、583.60umol)を加えた。混合物を25℃で2時間撹拌した。混合物をEAで希釈し、EA(15mL*3)で注意深く濾過した。濾液をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=10/1~0/1)によって精製して、表題化合物(90mg、188.68umol、収率75.56%)を白色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=425.3.
HCl/ジオキサン(4M、4mL)中のtert-ブチル((4-(3-(6-モルホリノピリジン-2-イル)シクロブチル)ピリジン-2-イル)メチル)カルバメート(90mg、212.00umol)の混合物を25℃で1時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、表題化合物(76mg、粗製、HCl塩)を白色の固体として得、これを次のステップで直接使用した。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=325.2
DCM(3mL)中の(4-(3-(6-モルホリノピリジン-2-イル)シクロブチル)ピリジン-2-イル)メタンアミン塩酸塩(76mg、210.60umol)、(4R)-4-シアノ-4-メチル-イソクロマン-6-カルボン酸(54.89mg、252.72umol)及びDIEA(81.65mg、631.79umol、110.05uL)の混合物に、EDCI(60.56mg、315.89umol)及びHOBt(42.68mg、315.89umol)を加えた。混合物を25℃で2時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、DCMを除去した。残渣を分取TLC(DCM:MeOH=10:1)によって精製して、粗ラセミ生成物(34mg)を得た。ラセミ生成物を、SFC(カラム:DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm、10um);移動相:[0.1%NH3H2O IPA];B%:50%~50%、4.5分;25分)によってさらに分離し、ピーク1(Rf=0.743分)及びピーク2(Rf=1.102分)を得た。ピーク1(Rf=0.743分)の画分を真空下で濃縮して、残渣を得、次いで逆相HPLC(0.1% FA条件)によって精製し、凍結乾燥させて、(R)-4-シアノ-4-メチル-N-((4-((1r,3R)-3-(6-モルホリノピリジン-2-イル)シクロブチル)ピリジン-2-イル)メチル)イソクロマン-6-カルボキサミド(3.10mg、5.92umol、収率2.81%)をオフホワイト色の固体として得た。ピーク2(Rf=1.102分)の画分を真空下で濃縮して、残渣を得、次いで逆相HPLC(0.1% FA条件)によって精製し、凍結乾燥させて、(R)-4-シアノ-4-メチル-N-((4-((1s,3S)-3-(6-モルホリノピリジン-2-イル)シクロブチル)ピリジン-2-イル)メチル)イソクロマン-6-カルボキサミド(7.55mg、14.42umol、収率6.85%)をオフホワイト色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=524.2
1H NMR(400MHz,MeOD)δ=8.43(d,J=4.8Hz,1H),8.12(d,J=1.6Hz,1H),7.88-7.85(m,1H),7.49-7.45(m,1H),7.39(s,1H),7.32-7.30(m,1H),7.26(d,J=8.0Hz,1H),6.62-6.58(m,2H),4.90(s,2H),4.70(s,2H),4.19(d,J=11.2Hz,1H),3.91(d,J=11.2Hz,1H),3.92-3.78(m,5H),3.55-3.51(m,5H),2.79-2.72(m,2H),2.56-2.49(m,2H),1.74(s,3H)ppm.
キラルSFC:AD-3_5CM_IPA(DEA)_40_3ML_T35.M、Rt=0.743分、ee%=100%.
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=524.2
1H NMR(400MHz,MeOD)δ=8.40(d,J=4.8Hz,1H),8.10(d,J=1.2Hz,1H),7.86-7.83(m,1H),7.44-7.41(m,1H),7.36(s,1H),7.27-7.24(m,2H),6.58-6.53(m,2H),4.90(s,1H),4.66(m,2H),4.18(d,J=11.2Hz,1H),3.91(d,J=11.2Hz,1H),3.76-3.73(m,4H),3.56-3.42(m,6H),2.72-2.64(m,2H),2.50-2.42(m,2H),1.72(s,3H)ppm.
キラルSFC:AD-3_5CM_IPA(DEA)_40_3ML_T35.M、Rt=1.100分、ee%=100%.
DCM(75mL)中の(4-ブロモ-2-ピリジル)メタノール(3g、15.96mmol)及びイミダゾール(1.63g、23.93mmol)の混合物に、TBSCl(2.89g、19.15mmol、2.35mL)を15℃で加えた。混合物を15℃で16時間撹拌した。混合物を濾過し、母液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EA=20/1~5/1)によって精製し、表題化合物(5.4g、粗製)を黄色の油として得た。
LCMS(ESI)m/z:[79BrM+H]+=302.2.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.32(d,J=5.2Hz,1H),7.69(d,J=0.8Hz,1H),7.35-7.27(m,1H),4.82(s,2H),0.98(s,9H),0.14(s,6H)ppm.
THF(100mL)中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド(25.19g、70.51mmol)の混合物に、t-BuOK(8.57g、76.39mmol)を、N2下で、0℃で数回に分けて加えた。混合物を、N2下で、0℃で1時間撹拌した。次いで、3-メトキシベンズアルデヒド(8g、58.76mmol、7.14mL)を、N2下で、0℃で滴加した。混合物を25℃で16時間撹拌した。混合物をPE(100mL)で希釈し、濾過した。母液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE-PE/EA=100/1)によって精製して、表題化合物(4g、29.81mmol、収率50.7%)を黄色の油として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.27-7.22(m,1H),7.02(d,J=7.6Hz,1H),6.98-6.94(m,1H),6.84-6.81(m,1H),6.73-6.66(m,1H),5.78-5.73(m,1H),5.26(d,J=10.8Hz,1H),3.83(s,3H)ppm.
トリフルオロメタンスルホン酸無水物(14.72g、52.17mmol、8.61mL)を、N2下で、0℃でDMA(3.90g、44.72mmol、4.16mL)及びDCE(50mL)の混合物に滴加した。混合物を0℃で30分間撹拌した。次いで、DCE(25mL)中の1-メトキシ-3-ビニルベンゼン(5g、37.26mmol、5.17mL)及び2,4,6-トリメチルピリジン(6.32g、52.17mmol、6.89mL)の混合物を、N2下で、滴加した。混合物を90℃で16時間撹拌した。次いで混合物を濃縮して、残渣を得、これをCCl4(50mL)及びH2O(50mL)中に溶解した。混合物を90℃で4時間撹拌した。反応混合物をH2O(100mL)で希釈し、DCM(100mL*2)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE-PE/EA=20/1)によって精製して、表題化合物(3.2g、18.16mmol、収率48.7%)を黄色の油として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.32-7.28(m,1H),6.91(d,J=7.6Hz,1H),6.88-6.78(m,2H),3.83(s,3H),3.71-3.65(m,1H),3.56-3.44(m,2H),3.33-3.22(m,2H)ppm.
THF(30mL)中の4-ブロモ-2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピリジン(3.29g、10.90mmol)の混合物に、n-BuLi(2.5M、5.45mL)を-70℃で滴加した。混合物を-70℃で1時間撹拌した。次いで、THF(10mL)中の3-(3-メトキシフェニル)シクロブタン-1-オン(1.6g、9.08mmol)の溶液を-70℃で滴加した。混合物を-70℃で1時間撹拌した。反応混合物をH2O(150mL)に滴加し、EA(100mL*2)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EA=10/1~2/1)によって精製して、表題化合物(1.6g、4.00mmol、収率44.1%)を黄色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=400.1.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.56(d,J=5.2Hz,1H),7.79(d,J=1.2Hz,1H),7.43-7.40(m,1H),7.30-7.27(m,1H),6.90(d,J=7.6Hz,1H),6.86-6.83(m,1H),6.80-6.77(m,1H),4.90(s,2H),3.83(s,3H),3.27-3.16(m,1H),3.06-2.94(m,2H),2.66-2.55(m,2H),2.19(s,1H),0.99(s,9H),0.16(s,6H)ppm.
THF(8mL)中のNaH(250.23mg、6.26mmol、純度60%)の混合物に、THF(12mL)中の1-(2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピリジン-4-イル)-3-(3-メトキシフェニル)シクロブタン-1-オール(1g、2.50mmol)の溶液を、N2下で、0℃で滴加した。混合物を、N2下で、10℃で30分間撹拌した。次いで、CS2(1.02g、13.39mmol、809.05uL)を、混合物に0℃で滴加した。混合物を10℃で1時間撹拌した。次いで、MeI(923.53mg、6.51mmol、405.06uL)を、混合物に0℃で滴加した。混合物を10℃で1時間撹拌した。反応混合物をMeOH(2mL)でクエンチし、H2O(40mL)で希釈し、EA(30mL*3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EA=10/1~3/1)によって精製して、表題化合物(1.08g、2.21mmol、収率88.1%)を黄色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=490.5.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.52(d,J=5.2Hz,1H),7.65(d,J=0.8Hz,1H),7.26-7.23(m,2H),6.87(d,J=7.6Hz,1H),6.82-6.78(m,2H),4.88(s,2H),3.83(s,3H),3.44-3.34(m,1H),3.23-3.18(m,2H),2.93-2.86(m,2H),2.50(s,3H),0.99(s,9H),0.14(s,6H)ppm.
トルエン(11mL)中のO-(1-(2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピリジン-4-イル)-3-(3-メトキシフェニル)シクロブチル)S-メチルカルボノジチオエート(1.08g、2.21mmol)の混合物に、Bu3SnH(1.93g、6.62mmol、1.75mL)及びトリエチルボラン(1M、6.62mL)を25℃で加えた。混合物を25℃で16時間撹拌した。混合物を飽和KF水溶液(30mL)に注ぎ、15℃で30分間撹拌した。次いで、混合物をEA(30mL*3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EA=20/1~5/1)によって精製して、表題化合物(740mg、1.88mmol、収率85.0%)を黄色の油として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=384.2.
DCM(4mL)及びTFA(12.32g、108.05mmol、8mL)中の2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-4-(3-(3-メトキシフェニル)シクロブチル)ピリジン(740mg、1.93mmol)の混合物を25℃で72時間撹拌した。混合物を、H2O(50mL)に注ぎ、NaHCO3でpHを9に調整した。混合物をDCM(30mL*2)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EA=5/1-EA)によって精製して、表題化合物(470mg、1.75mmol、収率90.5%)を黄色の油として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=270.0.
THF(4mL)中の(4-(3-(3-メトキシフェニル)シクロブチル)ピリジン-2-イル)メタノール(200mg、742.56umol)、イソインドリン-1,3-ジオン(163.88mg、1.11mmol)、及びPPh3(292.15mg、1.11mmol)の混合物に、DIAD(225.23mg、1.11mmol、216.57uL)を、N2下で、0℃で滴加した。混合物を25℃で15時間撹拌した。混合物を水(30mL)に注ぎ、酢酸エチル(20mL*3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EA=10/1~1/1)によって精製して、表題化合物(245mg、582.96umol、収率78.5%)を黄色の油として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=399.3.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.50-8.39(m,1H),7.94-7.86(m,2H),7.80-7.69(m,2H),7.26-6.70(m,6H),5.04-4.98(m,2H),3.87-3.77(m,3H),3.69-3.41(m,2H),2.86-2.15(m,4H)ppm.
MeOH(3mL)中の2-((4-(3-(3-メトキシフェニル)シクロブチル)ピリジン-2-イル)メチル)イソインドリン-1,3-ジオン(245mg、614.88umol)の混合物に、NH2NH2.H2O(307.81mg、6.15mmol、298.84uL)を加えた。混合物を25℃で30分間撹拌した。混合物をH2O(20mL)に注ぎ、EA(20mL*3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物(170mg、粗製)を黄色の油として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=269.2.
DMF(1.5mL)中の(4-(3-(3-メトキシフェニル)シクロブチル)ピリジン-2-イル)メタンアミン(80mg、298.12umol)(4R)-4-シアノ-4-メチル-イソクロマン-6-カルボン酸(64.76mg、298.12umol)、EDCI(85.72mg、447.17umol)、及びHOBt(60.42mg、447.17umol)の混合物に、DIEA(115.59mg、894.35umol、155.78uL)を加えた。混合物を25℃で1時間撹拌した。混合物をH2O(15mL)に注ぎ、EA(10mL*2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EA=5/1-EA)によって精製して、表題化合物(85mg、175.04umol、収率58.7%)を黄色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=468.4.
(R)-4-シアノ-N-((4-(3-(3-メトキシフェニル)シクロブチル)ピリジン-2-イル)メチル)-4-メチルイソクロマン-6-カルボキサミド(85mg、181.80umol)を、SFC(カラム:DAICEL CHIRALCEL OD(250mm*30mm、10um);移動相:[0.1%NH3H2OIPA];B%:50%~50%、5.0分;30分)によって分離した。移動相(ピーク1、Rt=0.487分)を減圧下で濃縮して、黄色の固体を得た。黄色の固体を逆相カラム(0.1%FA条件)によって精製した。溶離液を減圧下で濃縮して、MeCNを除去し、凍結乾燥させて、(R)-4-シアノ-N-((4-((1s,3S)-3-(3-メトキシフェニル)シクロブチル)ピリジン-2-イル)メチル)-4-メチルイソクロマン-6-カルボキサミド(34.42mg、73.62umol、収率40.5%、純度100%)を白色の固体として得た。移動相(ピーク2、Rt=0.679分)を減圧下で濃縮して、黄色の固体を得た。黄色の固体を逆相カラム(0.1%FA条件)によって精製した。溶離液を減圧下で濃縮して、MeCNを除去し、凍結乾燥させて、(R)-4-シアノ-N-((4-((1r,3R)-3-(3-メトキシフェニル)シクロブチル)ピリジン-2-イル)メチル)-4-メチルイソクロマン-6-カルボキサミド(14.46mg、30.93umol、収率17.01%)を白色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=468.3.
1H NMR(400MHz,Me OD-d4)δ=8.40(d,J=5.2Hz,1H),8.11(d,J=1.6Hz,1H),7.86-7.83(m,1H),7.34(s,1H),7.28-7.21(m,2H),7.18-7.14(m,1H),6.81-6.80(m,1H),6.77-6.70(m,2H),4.90(d,J=3.6Hz,2H),4.69(s,2H),4.19(d,J=11.2Hz,1H),3.91(d,J=11.2Hz,1H),3.75(s,3H),3.61-3.48(m,2H),2.86-2.74(m,2H),2.26-2.15(m,2H),1.73(s,3H)ppm.
キラルSFC:AD-3_5CM_MEOH(DEA)_5_40_3ML_AT35.M、Rt=0.493分、ee%=100%.
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=468.3.
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ=8.46(d,J=5.2Hz,1H),8.14(d,J=1.2Hz,1H),7.90-7.87(m,1H),7.46(s,1H),7.37(d,J=5.2Hz,1H),7.32-7.21(m,2H),6.92(d,J=7.6Hz,1H),6.87(s,1H),6.78-6.75(m,1H),4.92-4.91(m,2H),4.74(s,2H),4.20(d,J=11.2Hz,1H),3.93(d,J=11.6Hz,1H),3.81(s,3H),3.73-3.61(m,2H),2.72-2.58(m,4H),1.76(s,3H)ppm.
キラルSFC:Cellucoat-IPA+ACN(DEA)-50-3mL-35T、Rt=0.639分、ee%=100%.
DMSO(1mL)中の(4R)-N-[(4-ブロモ-2-ピリジル)メチル]-4-シアノ-4-メチル-イソクロマン-6-カルボキサミド(30mg、77.67umol)の混合物に、2-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2,6-ナフチリジン-1(2H)-オン(43.22mg、155.34umol、TFA塩)及びDIEA(50.19mg、388.36umol、67.64uL)を30℃で加えた。混合物を120℃で40時間撹拌した。混合物をH2O(10mL)に注ぎ、EA(10mL*2)で抽出した。水相を逆相カラム(0.1% FA条件)によって精製した。溶離液を減圧下で濃縮して、MeCNを除去し、凍結乾燥させて、表題化合物(10.33mg、20.04umol、収率25.8%、FA塩)を黄色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=470.2.
1H NMR(400MHz,MeOD)δ=8.65-8.41(m,1H),8.18-8.09(m,2H),7.87-7.84(m,1H),7.50(d,J=6.8Hz,1H),7.27(d,J=8.0Hz,1H),7.04(d,J=2.4Hz,1H),6.98(br d,J=6.4Hz,1H),6.28(d,J=7.2Hz,1H),4.89(d,J=2.6Hz,2H),4.64(s,2H),4.48(s,2H),4.19(d,J=11.6Hz,1H),3.92(d,J=11.6Hz,1H),3.78-3.75(m,2H),3.55(s,3H),2.74-2.71(m,2H),1.75(s,3H)ppm.
キラルSFC:AD-3-MeOH+ACN(DEA)-50-3mL-35T、Rt=0.893分、ee%=100%.
DCM(0.5mL)中の(4R)-4-シアノ-N-((4-(3-ヒドロキシ-3-フェニルピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)メチル)-4-メチルイソクロマン-6-カルボキサミド(20mg、42.69umol)の溶液に、DAST(34.40mg、213.43umol、28.20uL)を-78℃で加えた。混合物を-78℃で1時間撹拌し、次いで水(30mL)に注ぎ、EA(10mL*3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム:Phenomenex Gemini NX-C18(75*30mm*3um);移動相:[水(10mM NH4HCO3)-ACN];B%:38%~58%、8分)によって精製した。生成物画分を真空下で濃縮して、MeCNを除去し、凍結乾燥させて、表題化合物(3.55mg、7.27umol、収率17.04%)を白色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=471.1.
1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ=8.15-8.03(m,2H),7.89-7.77(m,1H),7.54(d,J=7.6Hz,2H),7.48-7.34(m,3H),7.25(d,J=8.4Hz,1H),6.59(s,1H),6.56-6.44(m,1H),4.88(br d,J=3.2Hz,3H),4.17(d,J=11.2Hz,1H),3.96-3.79(m,3H),3.78-3.58(m,3H),2.74-2.47(m,2H),1.72(s,3H)ppm.
キラルSFC:IC-3-EtOH(DEA)-60-3mL-35T.1cm;Rt=1.386分、Rt=1.826分。
DMSO(1mL)中の(R)-N-((4-ブロモピリジン-2-イル)メチル)-4-シアノ-4-メチルイソクロマン-6-カルボキサミド(100mg、258.91umol)の混合物に、Cs2CO3(168.71mg、517.81umol)及び3-(ヒドロキシメチル)ベンゾニトリル(68.94mg、517.81umol)を加えた。混合物を100℃で16時間撹拌した。水(20mL)を加え、混合物をEtOAc(20mL*2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取HPLC(FA条件)によって精製し、生成物画分を真空下で濃縮して、MeCNを除去し、続いて凍結乾燥させて、表題化合物(15.18mg、31.74umol、収率12.26%)を白色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=439.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=9.18-9.15(m,1H),8.36(d,J=5.6Hz,1H),8.12(d,J=1.2Hz,1H),7.90-7.86(m,2H),7.81-7.76(m,2H),7.59-7.55(m,1H),7.27(d,J=8.4Hz,1H),6.97-6.95(m,2H),5.23(s,2H),4.91-4.80(m,2H),4.54-4.52(m,2H),4.21(d,J=11.2Hz,1H),3.85(d,J=11.6Hz,1H),1.68(s,3H)ppm.
キラルSFC:Cellucoat-MeOH(DEA)-40-3mL-35T.1cm、Rt=0.680分、ee値=100%.
DMF(0.5mL)中のフェニルメタンチオール(28.94mg、233.01umol、27.30uL)の溶液に、NaH(8.70mg、217.48umol、純度60%)を0℃で加えた。反応混合物を0℃で0.5時間撹拌した。次いで、(R)-N-((4-ブロモピリジン-2-イル)メチル)-4-シアノ-4-メチルイソクロマン-6-カルボキサミド(30mg、77.67umol)を混合物に加えた。反応物を25℃で2時間撹拌した。混合物を水(60mL)に注ぎ、EA(30mL*3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取TLC(PE/EA=0/1)によって精製し、凍結乾燥させて、表題化合物(23.19mg、53.16umol、収率68.45%)を白色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=430.0
1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ=8.23(d,J=5.6Hz,1H),8.11(d,J=1.6Hz,1H),7.90-7.79(m,1H),7.39-7.31(m,2H),7.29-7.24(m,2H),7.23-7.12(m,4H),4.90(d,J=4.0Hz,2H),4.61(s,2H),4.28(s,2H),4.19(d,J=11.6Hz,1H),3.91(d,J=11.2Hz,1H),1.74(s,3H)ppm.
キラルSFC:AD-3-MeOH+ACN(DEA)-60-3mL-35T.1cm;Rt=0.585分、ee%=100%.
THF(400mL)中の(4-ブロモピリジン-2-イル)メタノール(20g、106.37mmol)、イソインドリン-1,3-ジオン(23.48g、159.56mmol)、及びPPh3(41.85g、159.56mmol)の溶液に、DIAD(32.26g、159.56mmol)を0℃で加えた。得られた混合物を30℃で2時間撹拌した。反応混合物を水(1000mL)及びEA(1000mL)に注ぎ、溶液を濾過し、フィルターケーキを真空下で乾燥させて、表題化合物(32g、100.90mmol、収率94.86%)を白色の固体として得た。
ジオキサン(8mL)及びH2O(2mL)中の2-((4-ブロモピリジン-2-イル)メチル)イソインドリン-1,3-ジオン(700mg、2.21mmol)及びtert-ブチル3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボキシレート(977.31mg、3.31mmol)の溶液に、[1,1’-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(143.86mg、220.72umol)及びK3PO4(937.06mg、4.41mmol)を、N2雰囲気下で、25℃で加えた。混合物を60℃で2時間撹拌した。水(10mL)を加え、混合物をEA(20mL*3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=100/1~1/100)によって精製して、表題化合物(890mg、2.20mmol、収率99.45%)を黄色の油として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=406.0.
1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ=8.43-8.37(m,1H),7.93-7.88(m,2H),7.86-7.81(m,2H),
7.46(d,J=4.4Hz,1H),7.36-7.33(m,1H),6.66-6.58(m,1H),4.99(s,2H),4.55-4.43(m,2H),4.36-4.27(m,2H),1.51(d,J=5.6Hz,9H)ppm.
MeOH(150mL)中のtert-ブチル3-(2-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)ピリジン-4-イル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボキシレート(890mg、2.20mmol)の溶液に、Pd/C(100mg、220.35umol、純度10%)をH2雰囲気下で加え、次いで、混合物を水素(20Psi)雰囲気下で、25℃で2時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物(890mg、2.18mmol、収率99.51%)を黄色の油として得、これを次のステップで直接使用した。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=408.0.
ジオキサン(3mL)中のtert-ブチル3-(2-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)ピリジン-4-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(300mg、515.39umol)の溶液に、HCl/ジオキサン(4M、3.00mL)を加えた。混合物を25℃で0.5時間撹拌し、次いで濃縮して、表題化合物(160mg、465.38μmol、収率90.30%)を黄色の油として得、これを次のステップで直接使用した。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=308.0.
DMSO(2mL)中の2-((4-(ピロリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)メチル)イソインドリン-1,3-ジオン塩酸塩(160mg、465.38umol)及び2-ブロモ-6-(ジフルオロメチル)ピリジン(387.20mg、1.86mmol)の溶液に、DIEA(601.45mg、4.65mmol、810.59uL)を25℃で加え、次いで混合物を140℃で12時間撹拌した。水(3mL)を加え、混合物をEA(5mL*3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EA=1:1、Rf=0.3)によって精製して、表題化合物(200mg、460.37umol、収率98.92%)を黄色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=435.0.
EtOH(0.5mL)中の2-((4-(1-(6-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)メチル)イソインドリン-1,3-ジオン(50mg、115.09umol)の溶液に、N2H4・H2O(8.82mg、172.64umol、8.56uL、純度98%)を25℃で加え、次いで混合物を75℃で2時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物(30mg、98.57umol、収率85.65%)を黄色の固体として得、これを次のステップで直接使用した。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=305.0.
DMF(0.2mL)中の(4-(1-(6-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)メタンアミン(20mg、65.72umol)、(R)-4-シアノ-4-メチルイソクロマン-6-カルボン酸(14.27mg、65.72umol)の溶液に、EDCI(25.20mg、131.43umol)、HOBt(17.76mg、131.43umol)、及びDIEA(21.23mg、164.29umol、28.62uL)を加えた。混合物を25℃で1時間撹拌した。水(3mL)を加え、混合物をEA(5mL*3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をprep-HPLC(カラム:Phenomenex Synergi C18 150*25*10um;移動相:[水(0.225%FA)-ACN];B%:33%~63%、8.5分)によって精製し、凍結乾燥させて、表題の化合物(8mg、15.77umol、収率24.00%)を黄色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=504.3.
1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ=8.46(d,J=5.2Hz,1H),8.11(d,J=1.6Hz,1H),7.84-7.80(m,1H),7.61-7.55(m,1H),7.39(d,J=5.6Hz,1H),7.32(d,J=5.2Hz,1H),7.24(d,J=8.0Hz,1H),6.84-6.81(m,1H),6.60-6.30(m,2H),4.91(d,J=4.0Hz,2H),4.71(s,2H),4.23-4.19(m,1H),3.98-3.90(m,2H),3.70-3.54(m,4H),2.55-2.44(m,1H),2.21-2.08(m,1H),1.75(d,J=1.6Hz,3H)ppm.
キラルSFC:AD-3-MeOH+ACN(DEA)-40-3ML-35T.1cm;Rt=0.974分/Rt=1.137分。
THF(5.00mL)中のメチル(R)-3-((2-((4-シアノ-4-メチルイソクロマン-6-カルボキサミド)メチル)ピリジン-4-イル)エチニル)ベンゾエート(226.00mg、0.485mmol、1.00当量)、LiOH・H2O(61.12mg、1.456mmol、3.00当量)、及びH2O(1.00mL)の溶液を、室温で一晩撹拌した。混合物を2M HCl(水溶液)でpH5に酸性化した。得られた混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAc(3×40mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(60mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物(208mg、94.89%)を淡い黄色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=452.
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 13.23(s,1H),9.28(t,J=5.9Hz,1H),8.60(dd,J=5.0,0.9Hz,1H),8.19-8.07(m,2H),8.01(dt,J=7.8,1.5Hz,1H),7.92(dd,J=8.0,1.7Hz,1H),7.85(dt,J=7.7,1.5Hz,1H),7.59(t,J=7.8Hz,1H),7.54-7.44(m,2H),7.29(d,J=8.1Hz,1H),4.98-4.75(m,2H),4.63(d,J=5.8Hz,2H),4.22(d,J=11.5Hz,1H),3.86(d,J=11.5Hz,1H),1.70(s,3H).
DMF(1.00mL)中の(R)-3-((2-((4-シアノ-4-メチルイソクロマン-6-カルボキサミド)メチル)ピリジン-4-イル)エチニル)安息香酸(20.00mg、0.044mmol、1.00当量)及び2-メトキシエタン-1-アミン(3.99mg、0.053mmol、1.2当量)の溶液に、HATU(25.27mg、0.066mmol、1.5当量)及びDIEA(17.18mg、0.133mmol、3当量)を室温で加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。反応溶液を逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(10mg、44.39%)を白色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z[M+H]+=509.10.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.30(t,J=5.9Hz,1H),8.63(dd,J=22.5,5.2Hz,2H),8.16(d,J=1.7Hz,1H),8.07(d,J=1.8Hz,1H),7.92(dq,J=8.0,1.7Hz,2H),7.75(dt,J=7.7,1.4Hz,1H),7.55(t,J=7.7Hz,1H),7.46(dd,J=6.9,1.7Hz,2H),7.29(d,J=8.1Hz,1H),4.96-4.78(m,2H),4.63(d,J=5.9Hz,2H),4.22(d,J=11.5Hz,1H),3.86(d,J=11.5Hz,1H),3.45(tt,J=9.6,4.2Hz,4H),3.26(s,3H),1.69(s,3H).
NIS(93.6g、416mmol)を、MeCN(1.5L)中の2-ブロモピリジン-4-アミン(60g、347mmol)の溶液に80℃で加えた。反応混合物を80℃で36時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を飽和Na2SO3(1.5L)で希釈し、EA(1.5L×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2L)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE/EA=20:3)によって精製し、減圧下で濃縮して、表題化合物(65g、217mmol)を淡い黄色の固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.31(s,1H),6.79(s,1H),4.75(br s,2H)ppm.
エチルプロプ-2-エン酸(45.1mL、415mmol)、Et3N(43.3mL、311mmol)、Pd(OAc)2(2.3g、10.4mmol)、及びトリス-o-トリルホスファン(6.3g、20.7mmol)を、DMF(620mL)中の2-ブロモ-5-ヨード-ピリジン-4-アミン(62g、207mmol)の溶液に加えた。混合物を100℃で3時間撹拌した。反応混合物を水(4L)で希釈し、EA(2L×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2L)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE/EA=20:3)によって精製し、減圧下で濃縮して、表題化合物(50g、170mmol)を淡い黄色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[79BrM+H]+=271.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.23(s,1H),7.73(d,J=16.0Hz,1H),6.90-6.67(m,3H),6.52(d,J=16.0Hz,1H),4.18(d,J=7.2Hz,2H),1.25(d,J=7.2Hz,3H)ppm.
NaSMe(24.2mL、380mmol)を、EtOH(200mL)中のエチル-3-(4-アミノ-6-ブロモ-3-ピリジル)プロプ-2-エノエート(40g、148mmol)の溶液に加えた。反応混合物を60℃で2時間撹拌した。反応混合物を水(400mL)で希釈し、次いで1N HClでpH=7.0に中和した。固体を濾過し、フィルターケーキを水(50mL)で洗浄した。フィルターケーキを減圧下で濃縮して、表題化合物(22g、96.8mmol)をオフホワイト色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[79BrM+H]+=224.9.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=12.08(br s,1H),8.65(s,1H),7.99(d,J=9.6Hz,1H),7.36(s,1H),6.62(d,J=9.6Hz,1H)ppm.
Zn(406.80mg、6.22mmol)を、DMA(140mL)中の7-ブロモ-1H-1,6-ナフチリジン-2-オン(7g、31.1mmol)、Zn(CN)2(3.95mL、62.2mmol)、及びPd(dppf)Cl2 .CH2Cl2(5.08g、6.22mmol)の溶液に加えた。反応混合物を脱気し、N2で3回パージし、次いで混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を水(200mL)で希釈し、DCM/イソプロパノール(v/v=3:1)(150mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE/EA=1:1)によって精製し、減圧下で濃縮して、表題化合物(3g、17.5mmol)をオフホワイト色の固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=12.37(br s,1H),8.97(s,1H),8.09(d,J=9.6Hz,1H),7.67(s,1H),6.77(d,J=9.6Hz,1H)ppm.
2-オキソ-1H-1,6-ナフチリジン-7-カルボニトリル(3.0g、17.5mmol)及びPOCl3(30mL、323mmol)の混合物を、80℃で2時間撹拌した。反応混合物をH2O(2L)に注ぎ、NaHCO3でpH=7に調整した。溶液をEA(1.5L×2)で抽出し、合わせた有機層をブライン(2L)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物(1.1g、5.76mmol)を褐色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=190.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=9.58(d,J=0.8Hz,1H),8.79(d,J=0.8Hz,1H),8.69(s,1H),8.00(d,J=8.8Hz,1H)ppm.
ジオキサン(3mL)中の2-クロロ-1,6-ナフチリジン-7-カルボニトリル(270mg、1.42mmol)、フェニルボロン酸(208.4mg、1.71mmol)、K3PO4(907mg、4.27mmol)、ジtert-ブチル(シクロペンチル)ホスファン;
ジクロロパラジウム;鉄(92.8mg、142μmol)、及びH2O(0.3mL)の混合物を脱気し、N2で3回パージした。混合物を80℃で2時間撹拌した。反応混合物をH2O(30mL)で希釈し、EA(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(60mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=30/1~3/1)によって精製して、表題化合物(248mg、1.07mmol)を白色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=232.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=9.52(s,1H),8.80(d,J=8.8Hz,1H),8.69(s,1H),8.53(d,J=8.8Hz,1H),8.37-8.30(m,2H),7.65-7.60(m,3H)ppm.
Boc2O(340mg、1.56mmol)及びEt3N(0.29mL、2.08mmol)を、MeOH(10mL)中の2-フェニル-1,6-ナフチリジン-7-カルボニトリル(240mg、1.04mmol)の溶液に加えた。Ni(305mg、5.19mmol)を加え、反応混合物を脱気し、H2で3回パージした。反応混合物を、H2(15psi)雰囲気下で、25℃で16時間撹拌した。懸濁液を濾過し、フィルターケーキをMeOH(2mL×3)で洗浄し、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=10/1~1/1)によって精製して、表題化合物(110mg、0.33mmol)を無色の油として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=336.2.
HCl/ジオキサン(4N、5mL)中のtert-ブチルN-[(2-フェニル-1,6-ナフチリジン-7-イル)メチル]カルバメート(110mg、328μmol)の混合物を、25℃で1時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、表題化合物(118mg、粗製、HCl)をオフホワイト色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=236.2.
EDCI(27.5mg、0.14mmol)、HOBt(19.4mg、0.14mmol)、及びDIEA(0.058mL、0.33mmol)を、DCM(1mL)中の(4R)-4-シアノ-4-メチル-クロマン-6-カルボン酸(28.8mg、0.13mmol)の溶液に加えた。(2-フェニル-1,6-ナフチリジン-7-イル)メタンアミン(30mg、0.11mmol、HCl塩)を反応混合物に加え、25℃で2時間撹拌した。反応混合物をH2O(20mL)で希釈し、EA(15mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。溶離液を減圧下で濃縮して、MeCNを除去し、残渣を凍結乾燥させて、表題化合物(13.6mg、0.030mmol)をオフホワイト色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=435.1.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ=9.34-9.25(m,1H),8.60(d,J=9.6Hz,1H),8.22-8.14(m,4H),7.95(s,1H),7.88(d,J=2.4,1H),7.59-7.52(m,3H),6.97(d,J=8.4Hz,1H),4.91(s,3H),4.41-4.36(m,2H),2.52-2.44(m,1H),2.27-2.18(m,1H),1.85(s,3H)ppm.
DIEA(0.37mL、2.11mmol)及びピペリジン(0.31mL、3.16mmol)を、DMSO(2mL)中の2-クロロ-1,6-ナフチリジン-7-カルボニトリル(200mg、1.05mmol)の混合物に20℃で加えた。混合物を加熱し、100℃で2時間加熱撹拌した。混合物をH2O(20mL)に注ぎ、濾過した。フィルターケーキをMTBE(20mL)で洗浄した。フィルターケーキを減圧下で乾燥させて、表題化合物(170mg、0.62mmol)を黄色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=239.7.
MeOH(20mL)及びEA(20mL)中の2-(1-ピペリジル)-1,6-ナフチリジン-7-カルボニトリル(170mg、0.71mmol)、Et3N(0.20mL、1.43mmol)、Boc2O(234mg、1.07mmol)、ラネーNi(61.1mg)の混合物を、H2(15psi)雰囲気下で、20℃で16時間撹拌した。反応混合物を窒素に通気し、次いで濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/EA=5/1)によって精製して、表題化合物(165mg、0.48mmol)を白色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=343.4.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ=8.72(s,1H),8.02(d,J=9.6Hz,1H),7.36(s,1H),7.21(d,J=9.6Hz,1H),4.40(s,2H),3.87-3.79(m,4H),1.81-1.73(m,2H),1.72-1.63(m,4H),1.49(s,9H)ppm.
HCl/ジオキサン(4N、2mL)中のtert-ブチルN-[[2-(1-ピペリジル)-1,6-ナフチリジン-7-イル]メチル]カルバミン酸(165mg、0.48mmol)の混合物を20℃で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物(135mg、0.56mmol、HCl塩)を白色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=243.0.
DIEA(0.047mL、0.27mmol)を、DMF(0.5mL)中の[2-(1-ピペリジル)-1,6-ナフチリジン-7-イル]メタンアミン(25mg、0.090mmol、HCl塩)、(4R)-4-シアノ-4-メチルイソクロマン-6-カルボン酸(21.4mg、0.099mmol)、EDCI(25.8mg、0.3mmol)、及びHOBt(18.2mg、0.13mmol)の混合物に加えた。混合物を20℃で16時間撹拌した。混合物をH2O(10mL)に注ぎ、濾過した。フィルターケーキを分取HPLC(カラム:Waters Xbridge 150*25mm*5μm;移動相:[水(10mM NH4-HCO3)-ACN];B%:28%~58%、9分)によって精製して、表題化合物(20.2mg、0.046mmol)を白色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=442.4.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ=8.77(s,1H),8.15(d,J=1.6Hz,1H),8.04(d,J=9.2Hz,1H),7.92-7.88(m,1H),7.41(s,1H),7.27(d,J=8.0Hz,1H),7.22(d,J=9.6Hz,1H),4.90(d,J=4.0Hz,2H),4.76(s,2H),4.20(d,J=11.2Hz,1H),3.91(d,J=11.2Hz,1H),3.86-3.77(m,4H),1.79-1.70(m,5H),1.69-1.60(m,4H)ppm.
6-ブロモ-3-クロロイソキノリン(0.500g、2.06mmol)、Pd(PPh3)4(0.476g、0.412mmol)、フェニルボロン酸(0.500g、2.06mmol)、及び亜鉛(6.3mg、0.096mmol)を、40mLのバイアルに加え、それを窒素でパージした。10mLのDME/水(1:1)の混合物をバイアルに加え、反応混合物を80℃に加熱し、窒素雰囲気下で、80℃で3時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をDCM(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン中0~60% EtOAc)によって精製し、減圧下で濃縮して、表題化合物(310mg、1.29mmol)を淡い黄色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=240.1.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=9.09(d,J=1.1Hz,1H),8.05(d,J=8.5Hz,1H),7.93(s,1H),7.86(dd,J=8.5,1.7Hz,1H),7.77(s,1H),7.74-7.67(m,2H),7.57-7.49(m,2H),7.49-7.41(m,1H)ppm.
3-クロロ-6-フェニルイソキノリン(0.23g、0.9595mmol)、炭酸カリウム(0.263g、1.91mmol)、Pd(PPh3)4(0.221g、0.1919mmol)、及びZn(CN)2(0.167g、1.43mmol)を、20mLのバイアルに加え、それを窒素でパージした。DMF(4.8mL)を加え、混合物を100℃に加熱し、3時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応物を水を添加することによってクエンチし、粗混合物をDCM(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン中の0~70% EtOAc)によって精製し、減圧下で濃縮して、表題化合物(140mg、0.608mmol、収率64%)を淡い黄色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=231.2.
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ=9.30(t,J=0.9Hz,1H),8.20(d,J=1.0Hz,1H),8.17-8.11(m,1H),8.10-8.03(m,2H),7.75-7.69(m,2H),7.58-7.51(m,2H),7.51-7.45(m,1H)ppm.
THF中のLiAlH4溶液(1.0M、0.22mL、0.22mmol)を、THF(1mL)中の6-フェニルイソキノリン-3-カルボニトリル(0.050g、0.217mmol)の溶液に0℃で滴加した。反応混合物を2時間撹拌し、その時点で室温まで温めた。反応物を、1mLの水、続いて0.5mLの6N NaOH水溶液を添加することによってクエンチした。反応混合物をDCM溶液中10%MeOH溶液(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗アミン(51.2mg)を褐色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[79BrM+H]+=224.9.
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ=9.25(s,1H),8.09-7.91(m,1H),7.88-7.79(m,1H),7.72(d,J=7.8Hz,2H),7.56-7.39(m,4H),3.75(s,2H)ppm.
EDCI(49.0mg、0.256mmol)、HOBt(34.5mg、0.256mmol)、及びDIEA(66.1mg、0.512mmol、89μL)を、DCM(1mL)中の(4R)-4-シアノ-4-メチル-クロマン-6-カルボン酸(46.3mg、0.2133mmol)の溶液に加えた。1-(6-フェニルイソキノリン-3-イル)メタンアミン(50.0mg、0.2133mmol)を反応混合物に加え、25℃で2時間撹拌した。反応混合物をH2O(5mL)で希釈し、EA(5mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を逆相フラッシュ(0.1%FA条件)によって精製した。溶離液を減圧下で濃縮して、MeCNを除去し、残渣を凍結乾燥させて、表題化合物(39.4mg、0.0909mmol)をオフホワイト色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=434.3.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.56(d,J=4.0Hz,2H),7.51(d,J=1.6Hz,1H),7.47-7.41(m,2H),7.21(ddd,J=13.1,8.3,1.8Hz,2H),7.10(dd,J=8.3,1.3Hz,2H),7.04(s,1H),6.77(dd,J=8.3,6.8Hz,2H),6.71-6.65(m,1H),6.54(d,J=8.1Hz,1H),4.01(d,J=5.8Hz,2H),3.46(d,J=11.4Hz,1H),3.11(d,J=11.5Hz,1H),2.75(s,1H),0.94(s,3H)ppm.
7-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,6-ナフチリジン塩酸塩(0.300g、1.46mmol)、ヨードベンゼン(0.455g、2.19mmol)、Pd-RuPhos G3(0.183g、0.219mmol)、及び炭酸セシウム(0.951g、2.92mmol)を、20mLのバイアルに加えた。バイアルを窒素でパージした後、ジオキサン/水(5:1)の混合物(7.3mL)を加え、反応混合物を80℃に加熱し、この温度で3時間撹拌した。室温まで冷却した後、5mLの水を加えた。反応混合物をDCM溶液中10%MeOH溶液(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン中0~100%EtOAc)によって精製し、減圧下で濃縮して、表題化合物(80.0mg、0.327mmol)を白色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=245.1.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.20(s,1H),7.35-7.28(m,1H),7.28(d,J=0.8Hz,1H),7.26(s,2H),7.14(s,1H),7.00-6.93(m,2H),6.89(td,J=7.3,1.1Hz,1H),4.36(s,2H),3.58(t,J=5.8Hz,2H),2.95(t,J=5.8Hz,2H)ppm.
7-クロロ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,6-ナフチリジン(0.026g、0.106mmol)、Pd(PPh3)4(0.0245g、0.0212mmol)、亜鉛(1.0mg、0.0159mmol)、及びZn(CN)2(18.7mg、0.159mmol)を、1mLのバイアルに加え、それを窒素でパージした。DMF(4.8mL)を加え、混合物を100℃に加熱し、3時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応物を水を添加することによってクエンチし、粗混合物をDCM(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン中0~70% EtOAc)によって精製し、減圧下で濃縮して、表題化合物(15.1mg、0.0642mmol)を淡い黄色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=236.1.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.54(s,1H),7.50(s,1H),7.37(dd,J=8.7,7.3Hz,2H),7.13(d,J=8.1Hz,2H),7.03(t,J=7.4Hz,1H),4.45(s,2H),3.65(t,J=5.8Hz,2H),3.15(t,J=5.8Hz,2H)ppm.
THF(0.5mL)中の6-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2,6-ナフチリジン-3-カルボニトリル(0.015g、0.0642mmol)に、THF中のLiAlH4溶液(1.0M、0.22mL、0.22mmol)を0℃で滴加した。反応混合物を2時間撹拌し、その時点で室温まで温めた。反応物を、1mLの水、続いて0.5mLの6N NaOH水溶液を添加することによってクエンチした。反応混合物をDCM溶液中10%MeOH溶液(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗アミン(15.0mg)を褐色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=240.1.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.55-8.28(m,1H),7.26(s,2H),7.07-6.76(m,4H)ppm,4.40(dd,J=23.8,6.7Hz,2H),4.03-3.34(m,4H),3.08-2.88(m,2H).
DIEA(19.4mg、0.150mmol、26μL)を、DCM(0.5mL)中の1-(6-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2,6-ナフチリジン-3-イル)メタンアミン(15.0mg、0.0627mmol)、EDCI(14.5mg、0.0752mmol)、HOBt(10.4mg、0.0752mmol)、及び(4R)-4-シアノ-4-メチル-クロマン-6-カルボン酸(13.6mg、0.0627mmol)を含有するバイアルに加えた。反応混合物を25℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(6.2mg、0.0141mmol)をオフホワイト色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=439.2.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.38(s,1H),8.28(s,1H),8.09-8.00(m,2H),7.81(dd,J=8.0,1.7Hz,1H),7.35-7.27(m,3H),7.13(dd,J=15.5,8.1Hz,2H),7.02-6.95(m,2H),6.89(t,J=7.3Hz,1H),4.87(d,J=15.6Hz,4H),4.75(dd,J=5.5,3.1Hz,2H),4.42(s,2H),4.14(dd,J=11.3,6.4Hz,2H),3.93(dd,J=14.3,11.3Hz,2H),3.59(t,J=5.7Hz,2H),3.50(s,2H),3.00(t,J=5.7Hz,2H),1.78(s,3H)ppm.
二塩化チオカルボニル(0.94mL、12.3mmol)を、DCM(15mL)中の2,5-ジクロロピリジン-4-アミン(1g、6.13mmol)及びNa2CO3(2.60g、24.5mmol)の溶液に、25℃で加えた。混合物を15時間撹拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/EA=10/1~5/1)によって精製して、表題化合物(750mg、3.66mmol)を褐色の固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.63(s,1H),7.85-7.76(m,1H)ppm.
臭化フェニルマグネシウム(3M、1.6mL)を、THF(8mL)中の2,5-ジクロロ-4-イソチオシアナト-ピリジン(650mg、3.17mmol)の混合物に-40℃でゆっくりと加えた。添加後、混合物を-40℃で30分間撹拌した。次いで、反応混合物を25℃に温め、2時間撹拌した。混合物を水(5mL)を添加することによってクエンチし、EA(5mL)で抽出した。有機画分をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/EA=10/1~5/1)によって精製して、表題化合物(650mg、2.30mmol)を白色の固体として得た。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ=8.55-8.51(m,1H),8.08-8.03(m,1H),7.97-7.90(m,2H),7.60-7.53(m,1H),7.50-7.43(m,2H)ppm.
Na2CO3(412mg、3.88mmol)を、DMA(8mL)中のN-(2,5-ジクロロ-4-ピリジル)ベンゼンカルボチオアミド(550mg、1.94mmol)の混合物に25℃で加えた。混合物を温め、120℃で3時間撹拌した。混合物を水(20mL)でクエンチし、EA(15mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/EA=10/1~5/1)によって精製して、表題化合物(250mg、1.01mmol)を黄色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=247.0.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=9.25(d,J=0.4Hz,1H),8.21-8.16(m,3H),7.70-7.59(m,3H)ppm.
SPhos Pd G3(25.3mg、0.032mmol)及びCs2CO3(211mg、0.65mmol)を、ジオキサン(3mL)及びH2O(0.5mL)中の6-クロロ-2-フェニル-チアゾロ[5,4-c]ピリジン(80mg、0.32mmol)及びカリウム;2-(tertブトキシカルボニルアミノ)エチル-トリフルオロ-ボラヌイド(122mg、0.49mmol)の混合物に20℃で加えた。混合物を温め、100℃で15時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/EA=5/1~3/1)によって精製して、表題化合物(60mg、0.18mmol)を白色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=342.1.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=9.13(s,1H),8.15-8.13(m,2H),7.94(s,1H),7.62-7.49(m,4H),5.50(s,1H),4.62(d,J=5.2Hz,2H),1.49(s,9H)ppm.
HCl/ジオキサン(4N、2mL)中のtert-ブチルN-[(2-フェニルチアゾロ[5,4-c]ピリジン-6-イル)メチル]カルバメート(60mg、0.18mmol)の混合物を、25℃で2時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、表題化合物(30mg、0.11mmol、HCl塩)を白色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=242.1
EDCI(20.7mg、0.11mmol)、HOBt(14.6mg、0.11mmol)、及びDIPEA(0.047mL、0.27mmol)を、DMF(1mL)中の(2-フェニルチアゾロ[5,4-c]ピリジン-6-イル)メタンアミン(15mg、0.054mmol、HCl塩)、及び(4R)-4-シアノ-4-メチルイソクロマン-6-カルボン酸(11.7mg、0.054mmol)の混合物に20℃で加えた。混合物を15時間撹拌した。混合物を水(5mL)を添加することによってクエンチし、次いでEA(3mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を分取HPLC(カラム:Phenomenex Synergi C18 150*25*10μm;移動相:[水(0.225%FA)-ACN];B%:39%~69%、10分)によって精製して、表題化合物(20.8mg、0.047mmol)を灰色の油として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=441.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=9.41-9.30(m,2H),8.21-8.13(m,3H),7.96-7.90(m,2H),7.68-7.57(m,3H),7.29(d,J=8.0Hz,1H),4.94-4.80(m,2H),4.75(d,J=5.6Hz,2H),4.22(d,J=11.6Hz,1H),3.86(d,J=11.6Hz,1H),1.70(s,3H)ppm.
ジオキサン(2mL)中の1-ブロモ-4-シクロブチル-2-メトキシベンゼン(88.46mg、348.37umol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(88.46mg、348.37umol)及びKOAc(85.47mg、870.92umol)の混合物に、[1,1-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(23.71mg、29.03umol)をN2下で加えた。混合物を80℃で2時間撹拌した。混合物をEA(20mL)で希釈し、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、表題化合物(83mg、粗製)を黒色の油として得た。
LCMS(ESI)m/z=[M+H]+=289.1.
DCM(1000mL)中の2-クロロ-1,6-ナフチリジン-7-カルボニトリル(25g、131.86mmol)の溶液に、DIBAL-H(1M、329.64mL、2.5当量)を、N2下で、-70℃で滴加した。反応混合物を-70℃で2時間撹拌した。反応混合物を、水(500mL)及び飽和酒石酸カリウムナトリウム(1500mL)でクエンチし、さらに30分間撹拌した。混合物をDCM:MeOH=10:1(6000mL*3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物(51g、粗製)を褐色の固体として得、これを次のステップで直接使用した。
LCMS(ESI)m/z:[35ClM+H]+=194.2
DCM(1500mL)中の(2-クロロ-1,6-ナフチリジン-7-イル)メタンアミン(51g、263.39mmol)の溶液に、(Boc)2O(172.45g、790.16mmol)及びDIEA(102.12g、790.16mmol)を加えた。混合物を25℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(1500mL)で希釈し、次いで濾過した。濾液をDCM(1000mL*3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(150mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=10/1~2/1~1/3)によって精製して、表題化合物(21g、64.34mmol、収率24.43%)を淡い黄色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=293.9.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=9.37(s,1H),8.62(d,J=8.4Hz,1H),7.71(d,J=8.4Hz,1H),7.58-7.53(m,2H),4.39(d,J=6.4Hz,2H),4.20-4.25(m,2H),1.41(s,9H)ppm
H2O(0.4mL)及びジオキサン(2mL)中のtert-ブチル((2-クロロ-1,6-ナフチリジン-7-イル)メチル)カルバメート(45mg、153.19umol)、2-(4-シクロブチル-2-メトキシフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(79.47mg、275.75umol)、[1,1-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(9.98mg、15.32umol)及びK3PO4(97.55mg、459.58μmol)の混合物を脱気し、N2で3回パージした。混合物を、N2雰囲気下で、80℃で2時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=20/1~0/1)によって精製して、表題化合物(55mg、120.62umol、収率78.73%)を黄色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z=[M+H]+=420.3
HCl/ジオキサン(4M、4mL)中のtert-ブチル((2-(4-シクロブチル-2-メトキシフェニル)-1,6-ナフチリジン-7-イル)メチル)カルバメート(55mg、131.10umol)の混合物を、N2雰囲気下で、25℃で1時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、表題化合物(46mg、粗製)を黄色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z=[M+H]+=320.3
DCM(1mL)中の(2-(4-シクロブチル-2-メトキシフェニル)-1,6-ナフチリジン-7-イル)メタンアミン塩酸塩(46mg、129.26umol)、EDCI(37.17mg、193.90umol)、(R)-4-シアノ-4-メチルイソクロマン-6-カルボン酸(33.69mg、155.12umol)、及びDIEA(83.53mg、646.32umol)の混合物に、EDCI(37.17mg、193.90umol)及びHOBt(26.20mg、193.90umol)を加えた。混合物を、N2雰囲気下で、25℃で4時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を逆相HPLC(0.1%FA条件)によって精製した。生成物画分を真空下で濃縮して、MeCNを除去し、次いで凍結乾燥させて、表題化合物(27.13mg、52.31umol、収率40.47%)を黄色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z=[M+H]+=519.3.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=9.39-9.36(m,1H),9.34(s,1H),8.51(d,J=8.4Hz,1H),8.19(d,J=1.6Hz,1H),8.06(d,J=8.4Hz,1H),7.95-7.93(m,1H),7.77-7.75(m,2H),7.30(d,J=8.0Hz,1H),7.02(s,1H),6.97(d,J=8.0Hz,1H),4.92-4.79(m,4H),4.22(d,J=11.2Hz,1H),3.84-3.84(m,4H),3.62-3.57(m,1H),2.34-2.31(m,2H),2.21-2.12(m,2H),2.03-1.964(m,1H),1.87-1.83(m,1H),1.69(s,3H)ppm
ジオキサン(1mL)中の4-ブロモ-7-フルオロ-1,2-ジメチル-1H-インドール(60mg、247.84umol)及び4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(69.23mg、272.63umol)の溶液に、KOAc(72.97mg、743.53umol)及び[1,1-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(16.15mg、24.78umol)を加えた。混合物を、N2下で、80℃で2時間撹拌した。混合物をEA(10mL)で希釈し、濾過した。濾液を濃縮して、表題化合物(70mg、粗製)を褐色の油として得、これを次のステップで直接使用した。
1-(2-クロロ-1,6-ナフチリジン-7-イル)メタンアミン(0.040g、0.207mmol、1当量)を含有する4mLの乾燥したバイアルに、(R)-4-シアノ-4-メチルイソクロマン-6-カルボン酸(0.045g、0.207mmol、1当量)、EDCI(0.048g、0.248mmol、1.2当量)、DIEA(0.087mL、0.496mmol、2.4当量)、HOBt(0.034g、0.248mmol、1.2当量)、及びDCM(1.4mL、0.15M)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、精製のためにシリカゲル(溶離液としてDCM中5%MeOH)に直接負荷し、(4R)-N-[(2-クロロ-1,6-ナフチリジン-7-イル)メチル]-4-シアノ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-2-ベンゾピラン-6-カルボキサミド(68.4mg、0.207mmol、収率84%)をオフホワイト色の固体として得た。
LCMS(m/z)393.17[Μ+Η]
ジオキサン/H2O=4/1(1mL)中の(R)-N-((2-クロロ-1,6-ナフチリジン-7-イル)メチル)-4-シアノ-4-メチルイソクロマン-6-カルボキサミド(40mg、101.82umol)及び7-フルオロ-1,2-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール(58.88mg、203.65umol)の溶液に、K3PO4(64.84mg、305.47umol)及び[1,1-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(6.64mg、10.18umol)を加えた。混合物を、N2下で、80℃で12時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3(10mL)で希釈し、DCM(10mL*2)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を逆相分取HPLC(0.1%FA条件)によって精製した。生成物画分を濃縮して、ACNを除去し、凍結乾燥させて、表題化合物(12.07mg、22.87umol、収率22.46%)を黄色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=520.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=9.40-9.35(m,2H),8.60(d,J=8.8Hz,1H),8.20-8.16(m,2H),7.95-7.93(m,1H),7.84(s,1H),7.69-7.68(m,1H),7.30(d,J=8.0Hz,1H),7.08-7.01(m,2H),4.92-4.81(m,4H),4.23(d,J=11.2Hz,1H),3.89-3.84(m,4H),2.44(s,3H),1.70-1.68(m,3H)ppm.
キラルSFC:Cellucoat-MeOH(DEA)-40-3mL-35T.1cm、Rt=1.380;ee%=100%.
THF(2mL)中の3-ブロモイミダゾ[1,2-b]ピリダジン(200mg、1.01mmol)及びBu3SnH(411.56mg、1.41mmol、374.14uL)の溶液に、LiCl(64.22mg、1.51mmol、31.02uL)及びPd(PPh3)4(116.71mg、101.00umol)を25℃で加えた。混合物を、N2下で、80℃で2時間撹拌した。水(5mL)を加え、生成物をEA(10mL*3)に抽出した。有機層を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EA=5:1、Rf=0.5)によって精製し、濃縮して、表題化合物(100mg、245.00umol、収率24.26%)を無色の油として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=410.0.
ジオキサン(0.5mL)中の3-(トリブチルスタニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(37.41mg、91.64umol)の溶液に、(R)-N-((2-クロロ-1,6-ナフチリジン-7-イル)メチル)-4-シアノ-4-メチルイソクロマン-6-カルボキサミド(30mg、76.37umol)及びPd(PPh3)4(4.41mg、3.82umol)を、N2下で、25℃で加えた。混合物を100℃に加熱し、2時間撹拌した。混合物を飽和KF水溶液(5mL)でクエンチし、次いでEA(10mL*3)で抽出した。有機層を濃縮し、残渣を分取HPLC(FA法)によって精製して、表題化合物(12mg、20.89umol、収率27.35%)を淡い黄色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=476.3.
1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ=9.34-9.28(m,1H),8.96(d,J=8.8Hz,1H),8.75-8.62(m,3H),8.54-8.44(m,H),8.23-8.17(m,2H),7.97-7.91(m,2H),7.47-7.43(m,1H),7.30(d,J=8.4Hz,1H),4.93-4.91(m,4H),4.21(d,J=1.6Hz,1H),3.93(d,J=11.6Hz,1H),1.77(s,3H)ppm.
キラルSFC:Cellucoat-MeOH+ACN(DEA)-40-3mL-35T.1cm;Rt=1.034分、ee%=100%.
ジオキサン(1mL)中の(R)-N-((2-クロロ-1,6-ナフチリジン-7-イル)メチル)-4-シアノ-4-メチルイソクロマン-6-カルボキサミド(30mg、76.37umol)及び3-(ジメチルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン(21.10mg、152.73umol)の溶液に、Cs2CO3(74.65mg、229.10umol)及びXantPhos Pd G3(7.24mg、7.64umol)を加えた。混合物を、N2下で、100℃で12時間撹拌した。混合物をH2O(10mL)で希釈し、EA(10mL*2)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を逆相分取HPLC(0.1%FA条件)によって精製して、表題化合物(12.66mg、22.61umol、収率29.61%、FA塩)を黄色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=495.4.
1H NMR(400MHz,MeOD)δ=9.39(s,1H),8.65(d,J=8.8Hz,1H),8.15(d,J=1.6Hz,1H),7.99(d,J=8.8Hz,1H),7.91-7.89(m,2H),7.60-7.58(m,1H),7.28(d,J=8.0Hz,1H),6.93-6.91(m,1H),6.46-6.43(m,1H),4.92(s,2H),4.90(d,J=4.0Hz,2H),4.21(d,J=11.6Hz,1H),3.93(d,J=11.6Hz,1H),2.85(s,6H),1.75(s,3H)ppm.
キラルSFC:Cellucoat-MeOH+ACN(DEA)-40-3mL-35T.1cm、Rt=0.908分、ee値=100%.
DMSO(1mL)中の2-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2,6-ナフチリジン-1(2H)-オン(30mg、107.83umol、TFA塩)の混合物に、(R)-N-((2-クロロ-1,6-ナフチリジン-7-イル)メチル)-4-シアノ-4-メチルイソクロマン-6-カルボキサミド(28.24mg、71.88umol)及びDIEA(46.45mg、359.42umol、62.60uL)を加えた。混合物を120℃で16時間撹拌した。混合物をH2O(15mL)に注ぎ、EA/MeOH=10/1(15mL*3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取TLC(DCM/MeOH=10/1、Rf=0.3)によって精製して、黄色の固体を得た。黄色の固体を逆相カラム(0.1%FA条件)によってさらに精製した。生成物画分を減圧下で濃縮して、MeCNを除去し、凍結乾燥させて、表題化合物(8.23mg、15.81umol、収率22.0%)を白色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=521.3.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=9.31-9.28(m,1H),8.91(s,1H),8.20-8.17(m,2H),7.95-7.92(m,1H),7.54(d,J=7.2Hz,1H),7.38(d,J=9.2Hz,1H),7.33-7.27(m,2H),6.17(d,J=6.8Hz,1H),4.94-4.80(m,2H),4.71(s,2H),4.69-4.61(m,2H),4.23(d,J=11.6Hz,1H),3.98-3.94(m,2H),3.87(d,J=11.6Hz,1H),3.40(s,3H),2.54(br s,2H),1.70(s,3H)ppm.
キラルSFC:Cellucoat-MeOH+ACN(DEA)-40-3mL-35T、Rt=1.153分、ee%=100%.
メチルプロプ-2-イノエート(1.29g、15.32mmol、1.28mL)を、t-BuOH(10mL)中の(6-クロロ-2-ピリジル)ヒドラジン(2g、13.93mmol)の溶液に20℃で滴加した。次いで、t-BuOK(3.13g、27.86mmol)を0℃で加えた後、20℃で16時間撹拌した。反応物を、水(100mL)を添加することによってクエンチし、混合物を1N HCl溶液でpH9に調整し、黄色の沈殿物を形成した。固体を濾過によって収集し、水(20mL)で洗浄し、乾燥させて、表題化合物(1.6g、8.18mmol、収率58.72%)を得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=196.1.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.38-8.36(m,1H),7.83-7.71(m,1H),7.57-7.48(m,1H),7.21-7.11(m,1H),6.06-5.89(m,1H),4.71(br s,1H)ppm.
NaH(173.21mg、4.33mmol、純度60%)を、DMF(10mL)中の1-(6-クロロピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-オール(0.77g、3.94mmol)の溶液に、0℃で滴加した。混合物を0℃で15分間撹拌した。(ブロモメチル)ベンゼン(673.27mg、3.94mmol、467.55uL)を、0℃で滴加し、混合物を60℃で1時間撹拌した。反応物を水(50mL)に注ぐことによってクエンチし、黄色の沈殿物を形成した。固体を濾過によって収集し、水(20mL)で洗浄し、乾燥させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=3/1)によって精製して、表題化合物(0.5g、1.75mmol、収率44.45%)を得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=286.1.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.38-8.36(m,1H),7.76-7.67(m,2H),7.55-7.46(m,2H),7.44-7.34(m,4H),7.14-7.05(m,1H),6.00-5.97(m,1H),5.32(s,2H)ppm.
POCl3(429.30mg、2.80mmol、260.18uL)を、DMF(204.64mg、2.80mmol、215.41uL)の溶液に-10℃で滴加し、混合物を0℃で15分間撹拌した。2-(3-(ベンジルオキシ)-1H-ピラゾール-1-イル)-6-クロロピリジン(0.2g、699.97umol)を0℃で少しずつ加えた。次いで、混合物を70℃で1時間撹拌した。反応物を飽和NaHCO3(20mL)を添加することによってクエンチし、黄色の沈殿物を形成した。固体を濾過によって収集し、水(10mL)で洗浄し、乾燥させて、表題化合物(0.21g、669.35umol、収率95.63%)を得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=314.1.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=9.92(s,1H),8.91(s,1H),7.84-7.74(m,2H),7.57-7.49(m,2H),7.45-7.36(m,3H),7.26-7.24(m,1H),5.46(s,2H)ppm.
TFA(3.39g、29.71mmol、2.20mL)を、トルエン(2.2mL)中の3-(ベンジルオキシ)-1-(6-クロロピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒド(110mg、350.61umol)の溶液に滴加した。混合物を20℃で48時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をMTBE(5mL)で粉砕して、表題化合物(50mg、粗製)を黄色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=224.0.
DCM(3mL)中の1-(6-クロロピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシ-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒド(40mg、178.88umol)の溶液に、TEA(54.30mg、536.64umol)及びTf2O(75.70mg、268.32umol)を滴加した。混合物を20℃で1時間撹拌した。反応物を水(50mL)を添加することによってクエンチし、生成物を酢酸エチル(30mL*3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=1/1)によって精製して、表題化合物(30mg、粗製)を黄色の油として得た。
CH3CN(2mL)中のtert-ブチルプロプ-2-イン-1-イルカルバメート(13.74mg、88.56umol)、1-(6-クロロピリジン-2-イル)-4-ホルミル-1H-ピラゾール-3-イル トリフルオロメタンスルホネート(30mg、84.35umol)、Et3N(85.35mg、843.46umol)、CuI(1.61mg、8.43umol)、及びPd(PPh3)2Cl2(5.92mg、8.43umol)の混合物を脱気し、N2でパージした。混合物を、N2下で、70℃で2時間撹拌した。反応混合物を、(水30mL)を添加することによってクエンチし、生成物を酢酸エチル(30mL*3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取TLC(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=1/1)によって精製して、表題化合物(40mg、粗製)を黄色の油として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+Na]+=383.1.
t-BuOH(2mL)中のtert-ブチル(3-(1-(6-クロロピリジン-2-イル)-4-ホルミル-1H-ピラゾール-3-イル)プロプ-2-イン-1-イル)カルバメート(40mg、110.87umol)の溶液に、NH4OAc(12.82mg、166.30umol)及びAgOTf(5.70mg、22.17umol)を、N2下で加えた。混合物を20℃で16時間撹拌した。反応物をNaHCO3(0.2g)を添加することによってクエンチし、混合物を20℃で30分間撹拌した。得られた混合物を濾過し、固体を酢酸エチル(30mL*3)で洗浄した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=0/1)によって精製して、表題化合物(35mg、粗製)を黄色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=360.1.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=9.27(s,1H),9.24-9.14(m,1H),8.28-8.18(m,1H),7.97-7.84(m,1H),7.53(s,1H),7.45-7.36(m,1H),5.48-5.29(m,1H),4.58-4.48(m,2H),1.48(s,9H)ppm.
アゼチジン(15.23mg、266.81umol)及びDIEA(114.94mg、889.36umol)を、DMSO(2mL)中のtert-ブチル((2-(6-クロロピリジン-2-イル)-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-6-イル)メチル)カルバメート(32mg、88.94umol)の溶液を滴加した。混合物を120℃で16時間撹拌した。反応混合物を20℃に冷却し、水(20mL)に注いだ。生成物を酢酸エチル(20mL*3)で抽出した。合わせた有機相を水(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物(22mg、粗製)を黄色の油として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=381.2.
TFA(410.67mg、3.60mmol、266.67uL)を、DCM(2mL)中のtert-ブチル((2-(6-(アゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-6-イル)メチル)カルバメート(20mg、52.57umol)の溶液に加えた。混合物を20℃で1時間撹拌した。溶媒をN2ガス流によって蒸発させて、表題化合物(12mg、粗製)を黄色の油として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=281.2.
DCM(2mL)中の(2-(6-(アゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-6-イル)メタンアミン(12mg、42.81umol)の溶液に、(R)-4-シアノ-4-メチルイソクロマン-6-カルボン酸(11.16mg、51.37umol)、DIEA(27.66mg、214.04umol)、HOBt(6.94mg、51.37umol)、及びEDCI(9.85mg、51.37umol)を加えた。水(30mL)を加え、生成物を酢酸エチル(30mL*3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(10ml*3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC(0.1%NH3.H2O条件)によって精製して、表題化合物(4.44mg、9.26umol、収率21.63%)を黄色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=480.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=9.38(s,1H),9.30-9.22(m,2H),8.21-8.15(m,1H),7.95-7.90(m,1H),7.80-7.73(m,1H),7.46(s,1H),7.43-7.37(m,1H),7.32-7.26(m,1H),6.51-6.43(m,1H),4.93-4.81(m,2H),4.72-4.65(m,2H),4.27-4.21(m,1H),4.11-4.07(m,4H),3.90-3.84(m,1H),2.42-2.38(m,2H),1.70(s,3H)ppm.
CH3CN(120mL)中の3-ブロモピリジン-4-カルバルデヒド(15g、80.64mmol)、tert-ブチルプロプ-2-イン-1-イルカルバメート(13.14g、84.67mmol)、Et3N(81.60g、806.43mmol、112.25mL)、CuI(1.54g、8.06mmol)、及びPd(PPh3)2Cl2(5.66g、8.06mmol)の混合物を、N2下で、80℃で2時間撹拌した。反応混合物を水(300mL)を添加することによってクエンチし、酢酸エチル(300mL*3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(300mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=1/1)によって精製して、表題化合物(18g、69.15mmol、収率85.75%)を褐色の油として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=261.1.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=10.48(s,1H),8.66(s,1H),8.78-8.68(m,1H),7.78-7.62(m,1H),4.88(br s,1H),4.32-4.18(m,2H),1.46(s,9H)ppm.
t-BuOH(60mL)中のtert-ブチル(3-(4-ホルミルピリジン-3-イル)プロプ-2-イン-1-イル)カルバメート(17g、65.31mmol)の溶液に、NH4OAc(7.55g、97.97mmol)及びAgOTf(3.36g、13.06mmol)を加えた。混合物を20℃で16時間撹拌した。反応混合物を、NaHCO3(22g)を添加することによってクエンチし、反応混合物を20℃で30分間撹拌した。混合物を濾過し、フィルターケーキを酢酸エチル(30mL*3)で洗浄した。合わせた有機相を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=0/1)によって精製して、表題化合物(8.5g、32.39mmol、収率49.59%)を黄色の油として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=260.1.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=9.36-9.25(m,2H),8.75-8.61(m,1H),7.82-7.71(m,1H),5.46(br s,1H),4.64-4.62(m,2H),1.46(s,9H)ppm.
MeOH(80mL)中のtert-ブチル((2,6-ナフチリジン-3-イル)メチル)カルバメート(8g、30.85mmol)及びPtO2(700.59mg、3.09mmol)の混合物を脱気し、H2で3回パージした。混合物をH2(15psi)雰囲気下で、20℃で16時間撹拌した。反応物を濾過し、フィルターケーキをMeOH(50mL*2)で洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM:MeOH=10/1)によって精製して、粗生成物(5g)を黒色の油として得た。粗生成物を逆相HPLC(0.1%FA条件)によって精製した。所望の画分を飽和NaHCO3でpH9に調整し、DCM(200mL*3)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物(3.8g、14.43mmol、収率46.77%)を黄色の油として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=264.2.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=8.26(s,1H),6.92(s,1H),5.46(br s,1H),4.37-4.35(m,2H),3.98(s,2H),3.17-3.13(m,2H),2.79-2.75(m,2H),1.46(s,9H)ppm.
ジオキサン(3mL)中のtert-ブチル((5,6,7,8-テトラヒドロ-2,6-ナフチリジン-3-イル)メチル)カルバメート(100mg、379.75umol)、1-ブロモ-2-メトキシ-ベンゼン(213.08mg、1.14mmol、142.05uL)、BINAP(47.29mg、75.95umol)、Pd2(dba)3(34.77mg、37.97umol)、及びCs2CO3(371.18mg、1.14mmol)の混合物を脱気し、N2で3回パージした。混合物を、N2雰囲気下で、110℃で3時間撹拌した。混合物を水(40mL)に注ぎ、EA(20mL*3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を逆相HPLC(0.1%FA条件)によって精製して、表題化合物(80mg、155.90umol、収率41.06%)を黄色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=370.1
MeOH(0.5mL)中のtert-ブチル((6-(2-メトキシフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-2,6-ナフチリジン-3-イル)メチル)カルバメート(35mg、94.73umol)の溶液に、HCl/ジオキサン(4M、0.5mL)を加えた。混合物を20℃で2時間撹拌した。溶媒を真空下で除去して、表題化合物(30mg、粗製)を黄色の油として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=270.2.
DCM(1mL)中の(6-(2-メトキシフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-2,6-ナフチリジン-3-イル)メタンアミン塩酸塩(30mg、98.10umol)及び((R)-4-シアノ-4-メチルイソクロマン-6-カルボン酸(27.70mg、127.53umol)の溶液に、EDCI(28.21mg、147.15umol)、DIEA(63.40mg、490.51umol、85.44uL)及びHOBt(19.88mg、147.15umol)を加えた。混合物を25℃で16時間撹拌した。混合物を水(30mL)に注ぎ、EA(20mL*3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム:Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3um;移動相:[水(10mM NH4HCO3)-ACN];B%:26%~56%、8分)によって精製して、表題化合物(15.64mg、31.70umol、収率32.31%)をオフホワイト色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=469.3
1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=8.31(s,1H),8.11(d,J=1.6Hz,1H),7.90-7.81(m,1H),7.29-7.20(m,2H),7.08-6.96(m,3H),6.94-6.86(m,1H),4.89(d,J=3.2Hz,2H),4.67(s,2H),4.23(s,2H),4.19(d,J=11.6Hz,1H),3.91(d,J=11.6Hz,1H),3.87(s,3H),3.42-3.35(m,2H),3.03-2.94(m,2H),1.74(s,3H)ppm.
DMF(10mL)中の3,6-ジクロロピリダジン-4-アミン(5.00g、30.490mmol、1.00当量)及びカリウムエチルキサンテート(14.78g、121.957mmol、4.00当量)の混合物を、130℃で12時間撹拌した。得られた混合物を水(500mL)で希釈し、EtOAc(500mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL×1)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物(4.8g、79.67%)を白色の固体として得、これをさらに精製することなく直接使用した。
LCMS(ESI)m/z[M+H]+=204.
塩化スルホニル(3.00mL)中の3-クロロチアゾロ[5,4-c]ピリダジン-6(5H)-チオン(2.00g、9.820mmol、1.00当量)の混合物を、窒素雰囲気下で、0℃で2時間撹拌した。残渣を飽和Na2CO3水溶液でpH9に中和した。得られた混合物を、CH2Cl2(1L×3)で抽出し、減圧下で濃縮した。残渣を、溶出勾配が石油エーテル中0~100%EtOAcであるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、中間体3(1.3g、61.68%)を白色の固体として得、これをさらに精製することなく直接使用した。
LCMS(ESI)m/z[M+H]+=206.
ジオキサン(4.00mL)及びH2O(1.00mL)中の3,6-ジクロロチアゾロ[5,4-c]ピリダジン(800.00mg、3.883mmol、1.00当量)及びCs2CO3(2530.15mg、7.765mmol、2.00当量)の撹拌混合物に、Pd(dppf)Cl2(284.10mg、0.388mmol、0.10当量)に加えた。得られた混合物を室温で2.5時間撹拌した。得られた混合物を水(30.0mL)で希釈し、EtOAc(30.0mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(25.0mL×1)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製して、表題化合物(320mg、29.95%)を白色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z[M+H]+=248.
DMF(4.00mL)中の3-クロロ-6-フェニルチアゾロ[5,4-c]ピリダジン(310.00mg、1.252mmol、1.00当量)及びZn(CN)2(293.97mg、2.503mmol、2.00当量)の撹拌混合物に、Pd2(dba)3(229.21mg、0.250mmol、0.20当量)及びXPhos(238.65mg、0.501mmol、0.40当量)を加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下で、40℃で2時間撹拌した。得られた混合物を水(30.0mL)で希釈し、EtOAc(30.0mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(25.0mL×1)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、溶離勾配が石油エーテル中0~100%のEtOAcであるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(150mg、48.29%)を黄色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z[M+H]+=239.
DCM(4.00mL)中の6-フェニルチアゾロ[5,4-c]ピリダジン-3-カルボニトリル(130.00mg、0.546mmol、1.00当量)の撹拌混合物に、DIBAL-H(77.59mg、0.546mmol、1.00当量)を0℃で滴加した。混合物を30分間撹拌した。得られた混合物を水(30.0mL)で希釈し、EtOAc(30.0mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(25.0mL×1)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、溶離勾配が石油エーテル中0~100%のEtOAcであるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(40mg、29.05%)をオフホワイト色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z[M+H]+=243.
DMF(1.50mL)中の(R)-4-シアノ-4-メチルイソクロマン-6-カルボン酸(16.14mg、0.025mmol、1.00当量)及び(6-フェニルチアゾロ[5,4-c]ピリダジン-3-イル)メタンアミン(18mg、0.025mmol、1.00当量)の撹拌混合物に、HATU(22.55mg、0.021mmol、1.00当量)及びDIEA(24.00mg、0.062mmol、3.00当量)を加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。いかなる追加の後処理もなく、混合物を分取HPLC(カラム:Xselect CSH F-Phenyl OBDカラム、19*250、5um;移動相A:水(0.05% FA)、移動相B:ACN;流量速度:25mL/分;勾配:10分で27B~55B、10分で55B~B、分でB~B 、分でB~B、分でB~B、254/220nm;RT1:8.4;RT2:;注入量:mL;実行回数:;)によって精製して、表題化合物(6.0mg、31.71%)を白色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z[M+H]+=443.05.
1H NMR(300MHz,メタノール-d4)δ 8.32-8.24(m,2H),8.22(s,1H),8.16(d,J=1.8Hz,1H),7.91(dd,J=8.1,1.8Hz,1H),7.66(dt,J=14.7,7.1Hz,3H),7.30(d,J=8.2Hz,1H),5.09(s,2H),4.92(s,2H),4.22(d,J=11.4Hz,1H),3.94(d,J=11.4Hz,1H),1.77(s,3H).
THF(80mL)中のメチル4,5-ジアミノピリジン-2-カルボキシレート(8.00g、47.856mmol、1.00当量)の撹拌混合物に、LiBH4(THF中2M、119.64mL、239.280mmol、5.00当量)を0℃で滴加した。得られた混合物を室温で13時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3水溶液(500mL)でクエンチし、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、DCM/MeOH(20/1~2/1)で溶離する酸化アルミニウムカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(6g、90.10%)をオフホワイト色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=140.
n-BuOH(500.00mL)中の(4,5-ジアミノピリジン-2-イル)メタノール(5.00g、35.930mmol、1.00当量)の溶液に、グリオキシル酸エチル(7.70g、37.727mmol、1.05当量、50%)を加えた。得られた混合物を100℃で8時間撹拌した。反応物を冷却し、濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物(3.1g、48.70%)を黄色の固体として得、これをさらに精製することなく直接使用した。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=178.
DCM(50mL)中の7-(ヒドロキシメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-2-オール(3.10g、17.498mmol、1.00当量)及びDMAP(1068.85mg、8.749mmol、0.50当量)の溶液に、TEA(2.66g、26.287mmol、1.50当量)及びAc2O(5.36g、52.503mmol、3.00当量)を加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、残渣を、DCM/MeOH=50/1で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(3.1g、80.82%)を黄色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=220.
トルエン(100.00mL)中のPPh3(5.80g、22.112mmol、4.8当量)の溶液に、トリクロロイソシアヌル酸(1.71g、7.371mmol、1.60当量)を加えた。得られた混合物を室温で24時間撹拌した。上記の混合物に、(2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-7-イル)メチルアセテート(1.53g、6.97mmol、1.00当量)を加えた。得られた混合物を110℃でさらに5時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、50/1~8/1のPE/EAで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフによって精製して、表題化合物(610mg、55.72%)をオフホワイト色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=238.
ジオキサン(2.00mL)中の(2-クロロピリド[3,4-b]ピラジン-7-イル)メチルアセテート(250.00mg、1.052mmol、1.00当量)及びSn2Me6(413.60mg、1.262mmol、1.20当量)の撹拌溶液に、窒素雰囲気下で、室温でPd(PPh3)4(121.57mg、0.105mmol、0.10当量)を加えた。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、100℃で2時間撹拌した。上記の混合物に、追加の(2-クロロピリド[3,4-b]ピラジン-7-イル)メチルアセテート(250.00mg、1.052mmol、1.00当量)を室温で加え、得られた混合物を100℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、PE/EtOAc(12:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(298mg、粗製)を淡い黄色の固体として得た。
(LCMS(ESI)m/z[M+H]+=321.
MeOH(5.00mL)中の(2-(6-シクロプロピルピラジン-2-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-7-イル)メチルアセテート(285.00mg、0.887mmol、1.00当量)の撹拌溶液に、K2CO3(245.15mg、1.774mmol、2.00当量)を加えた。得られた混合物を60℃で2時間撹拌した。固体を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、表題化合物(48mg、30.32%)を淡い黄色の固体として得、これをさらに精製することなく直接使用した。
(LCMS(ESI)m/z[M+H]+=280.
DCM(5.00mL)中の(2-(6-シクロプロピルピラジン-2-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-7-イル)メタノール(270.00mg、0.967mmol、1.00当量)及びTEA(195.64mg、1.934mmol、2.00当量)の撹拌溶液に、MsCl(166.10mg、1.451mmol、1.50当量)を室温で加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、PE/EtOAc(1:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(115mg、33.29%)を淡い黄色の固体として得た。
(LCMS(ESI)m/z[M+H]+=358.
DMF(2.00mL)中の(2-(6-シクロプロピルピラジン-2-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-7-イル)メチルメタンスルホネート(105.00mg、0.294mmol、1.00当量)の撹拌溶液に、カリウム1,3-ジオキソイソインドリン-2-イド(108.84mg、0.588mmol、2.00当量)を室温で加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応物を水(10mL)でクエンチし、沈殿した固体を濾過によって収集し、H2O(3×10mL)で洗浄した。得られた固体を真空下で乾燥させて、表題化合物(69mg、57.50%)を淡い黄色の固体として得た。
(LCMS(ESI)m/z[M+H]+=409.
EtOH(5.00mL)中の2-((2-(6-シクロプロピルピラジン-2-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-7-イル)メチル)イソインドリン-1,3-ジオン(60.00mg、0.147mmol、1.00当量)をヒドラジン水和物(0.50mL)に室温で加えた。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、80℃で2時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮して、表題化合物(72mg、粗製)を淡い黄色の固体として得、これをさらに精製することなく直接使用した。
(LCMS(ESI)m/z[M+H]+=279.
DMF(2.00mL)中の(S)-4-フルオロ-4-メチルイソクロマン-6-カルボン酸(20.00mg、0.095mmol、1.00当量)及びHATU(43.41mg、0.114mmol、1.20当量)の撹拌溶液に、DIEA(36.89mg、0.285mmol、3.00当量)及び(2-(6-シクロプロピルピラジン-2-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン-7-イル)メタンアミン(29.13mg、0.105mmol、1.10当量)を室温で加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。いかなる追加の後処理もなく、混合物を分取HPLCによって精製して、表題化合物(20mg、44.68%)を淡い黄色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=471.20.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.84(s,1H),9.55(s,1H),9.46(t,J=5.8Hz,1H),9.40(s,1H),8.85(s,1H),8.28(d,J=1.8Hz,1H),8.02-7.90(m,2H),7.31(d,J=8.0Hz,1H),4.95-4.81(m,3H),4.79-4.69(m,1H),4.08(t,J=13.0Hz,1H),3.85(dd,J=25.1,12.5Hz,1H),2.43-2.31(m,1H),1.70(d,J=20.7Hz,3H),1.29-1.09(m,4H).
DMSO(0.5mL)中の(R)-N-((2-クロロ-1,6-ナフチリジン-7-イル)メチル)-4-シアノ-4-メチルイソクロマン-6-カルボキサミド(30mg、76.37umol)、3-ブロモ-4-フルオロ-1H-ピラゾール(62.99mg、381.85umol)、及びDIEA(98.70mg、763.70umol、133.02uL)の混合物を、120℃で2時間撹拌した。反応物を水(4mL)に注ぎ、EA(4mL*3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC(FA条件)によって精製して、表題化合物(30mg、56.38umol、収率73.83%)を白色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[81BrM+H]+=523.1.
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ=9.45-9.42(m,1H),9.41(s,1H),9.08(d,J=4.8Hz,1H),8.78(d,J=8.8Hz,1H),8.23-8.16(m,2H),7.97-7.94(m,1H),7.71(s,1H),7.32(d,J=8.4Hz,1H),4.95-4.83(m,2H),4.81(d,J=6.0Hz,2H),4.24(d,J=11.2Hz,1H),3.88(d,J=11.6Hz,1H),1.71(s,3H)ppm.
ジオキサン(1mL)中の(R)-N-((2-(3-ブロモ-4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)-1,6-ナフチリジン-7-イル)メチル)-4-シアノ-4-メチルイソクロマン-6-カルボキサミド(30mg、57.54umol)、メチルボロン酸(4.13mg、69.05umol)、K3PO4(36.64mg、172.62umol)、及び[1,1’-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(37.50mg、57.54μmol)の混合物を脱気し、N2で3回パージした。混合物を、N2雰囲気下で、60℃で2時間撹拌した。反応物を、4mLのH2Oに注ぎ、EA(4mL*3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム:Phenomenex Luna C18 150*25mm*10um;移動相:[水(0.225%FA)-ACN];B%:38%~68%、10分)によって精製して、(R)-4-シアノ-N-((2-(4-フルオロ-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-1,6-ナフチリジン-7-イル)メチル)-4-メチルイソクロマン-6-カルボキサミド(2.83mg、5.35umol、収率9.30%、FA塩)を黄色の固体として得、(R)-4-シアノ-N-((2-(4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)-1,6-ナフチリジン-7-イル)メチル)-4-メチルイソクロマン-6-カルボキサミド(4.77mg、9.44umol、収率16.41%、FA塩)を黄色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=457.3.
1HNMR(400MHz,メタノール-d4)δ=9.23(s,1H),8.65(d,J=4.8Hz,1H),8.58(d,J=9.2Hz,1H),8.24(d,J=9.2Hz,1H),8.17(s,1H),7.93-7.90(m,1H),7.80(s,1H),7.29(d,J=8.0Hz,1H),4.91(d,J=3.2Hz,2H),4.89(s,2H),4.21(d,J=11.6Hz,1H),3.93(d,J=11.2Hz,1H),2.34(s,3H),1.77(s,3H)ppm.
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=443.2.
1HNMR(400MHz,メタノール-d4)δ=9.26(s,1H),8.75(d,J=4.8Hz,1H),8.62(d,J=8.8Hz,1H),8.30(d,J=8.8Hz,1H),8.17(s,1H),7.93-7.90(m,1H),7.86-7.80(m,2H),7.29(d,J=8.0Hz,1H),4.91(d,J=3.6Hz,2H),4.90(s,2H),4.21(d,J=11.2Hz,1H),3.93(d,J=11.2Hz,1H),1.77(s,3H)ppm.
ジオキサン(4mL)及びH2O(0.4mL)中の2-クロロ-1,6-ナフチリジン-7-カルボニトリル(400mg、2.11mmol)及びtert-ブチル5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボキシレート(848.03mg、2.74mmol)の混合物に、[1,1’-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(137.50mg、210.97umol)及びK3PO4(1.34g、6.33mmol)を加えた。混合物をN2で1分間パージし、得られた混合物を80℃で2時間撹拌した。反応混合物をH2O(30mL)で希釈し、EA(40mL*3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL*2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をMeOH(8mL)中でスラリー化し、沈殿物を濾過によって収集し、乾燥させた。カラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=20:1~1:1)によるさらなる精製により、表題化合物(460mg、1.37mmol、収率64.82%)を黄色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=337.2.
DMSO(2mL)中のt-BuOK(70.05mg、624.28umol)の混合物に、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム(137.39mg、624.28umol)を0℃で加え、混合物を25℃で30分間撹拌した。次いで、混合物を、DMSO(1mL)中に溶解したtert-ブチル5-(7-シアノ-1,6-ナフチリジン-2-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(210mg、624.28umol)の溶液に加え、得られた混合物を45℃で4時間撹拌した。反応混合物をH2O(30mL)で希釈し、EA(40mL*3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL*2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=20:1~1:1)によって精製して、表題化合物(80mg、215.17umol、収率34.47%)を無色の油として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=351.2.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=9.21(s,1H),8.30-8.19(m,2H),7.71-7.40(m,1H),4.32-4.25(m,1H),4.24-4.14(m,1H),3.76-3.52(m,1H),3.20-2.96(m,1H),2.18-(m,1H),1.97-1.82(m,2H),1.78-1.60(m,1H),1.54-1.46(m,10H)ppm.
DCM(2mL)中のtert-ブチル1-(7-シアノ-1,6-ナフチリジン-2-イル)-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-カルボキシレート(120mg、342.45umol)の混合物に、TFA(770.00mg、6.75mmol、0.5mL)を0℃で加え、混合物を25℃で1時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3(20mL)で抽出し、EA(20mL*3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物(85mg、粗製)を黄色の固体として得た。
DCM(1mL)中2-(3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-1-イル)-1,6-ナフチリジン-7-カルボニトリル(85mg、339.60umol)及びTEA(171.82mg、1.70mmol、236.34uL)の混合物に、クロロギ酸メチル(96.27mg、1.02mmol、78.91uL)を0℃で滴加し、混合物を25℃で2時間撹拌した。反応混合物をH2O(30mL)で希釈し、EA(40mL*3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL*2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=20:1~1:1)によって精製して、表題化合物(55mg、173.78umol、収率51.17%)を無色の油として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=309.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=9.43(d,J=0.8Hz,1H),8.60(d,J=8.8Hz,1H),8.52(s,1H),7.76-7.60(m,1H),4.35-4.15(m,2H),3.64(s,3H),3.63-3.50(m,1H),3.16-2.97(m,1H),2.18-2.06(m,1H),1.96-1.78(m,2H),1.54-1.53(m,1H),1.10-1.08(m,1H)ppm.
MeOH(10mL)中のメチル1-(7-シアノ-1,6-ナフチリジン-2-イル)-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-カルボキシレート(55mg、178.38umol)の混合物に、TEA(36.10mg、356.76umol、49.66uL)及びBoc2O(58.40mg、267.57umol、61.47uL)を加えた。混合物をN2でパージし、ラネーNi(76.41mg、891.89umol)を加えた。次いで、混合物をH2で3回パージし、得られた混合物をH2(15psi)下で、25℃で2時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=20:1~1:1)によって精製して、表題化合物(35mg、84.27umol、収率47.24%)を無色の油として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=413.2.
DCM(3mL)中のメチル1-(7-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)-1,6-ナフチリジン-2-イル)-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-カルボキシレート(35mg、84.85umol)の溶液に、TFA(1mL)を0℃で加えた。混合物を25℃で1時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3(20mL)に注ぎ、EA(20mL*3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物(28mg、粗製)を黄色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=313.2.
DCM(1mL)中の(R)-4-シアノ-4-メチルイソクロマン-6-カルボン酸(23.37mg、107.57umol)の溶液に、EDCI(22.34mg、116.53umol)、HOBt(15.75mg、116.53umol)及びDIEA(34.76mg、268.92umol、46.84uL)を加えた。次いで、メチル1-(7-(アミノメチル)-1,6-ナフチリジン-2-イル)-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-カルボキシレート(28mg、89.64umol)を加え、混合物を25℃で2時間撹拌した。反応混合物をNaHCO3(30mL)に注ぎ、EA(20mL*3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC(0.1%FA条件)によって精製して、表題化合物(5.30mg、10.36umol、収率11.56%)を白色の固体として得た。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=512.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=9.41-9.32(m,1H),9.28(s,1H),8.45(d,J=8.8Hz,1H),8.19(d,J=1.6Hz,1H),7.94(d,J=1.6,1H),7.64(s,1H),7.51-7.39(m,1H),7.31(d,J=8.4Hz,1H),4.94-4.81(m,2H),4.77(d,J=5.6Hz,2H),4.33-4.19(m,2H),4.18-4.07(m,1H),3.87(d,J=11.2Hz,1H),3.61(s,3H),3.52-3.43(m,1H),3.13-2.97(m,1H),2.14-2.04(m,1H),1.88-1.76(m,2H),1.70(s,3H),1.53-1.43(m,1H),1.04-0.96(m,1H)ppm.
BRMまたはBRG-1のATPアーゼ触媒活性を、ADP-Glo(商標)(Promega,V9102)を使用したインビトロ生化学アッセイによって測定した。反応が完了したら、ADP-Glo(商標)キナーゼアッセイを2ステップで行う。最初のステップは、反応中に消費されていないATPを枯渇させることである。第2のステップは、反応生成物であるADPをATPに変換することであり、これは、ルシフェラーゼによって発光を生成するために利用され、Envisionなどの発光リーダーによって検出される。
BRG1/BRM阻害剤化合物Aは、以下の構造を有する。
手順:ブドウ膜黒色腫細胞株(92-1、MP41、MP38、MP46)、前立腺がん細胞株(LNCAP)、肺がん細胞株(NCI-H1299)、及び不死化胚性腎臓株(HEK293T)を、増殖培地を含む96ウェルプレートに播種した(表5を参照)。BRG1/BRM ATPアーゼ阻害剤である化合物Aを、DMSO中に溶解し、プレーティング時、0~10μMの濃度勾配で、細胞に加えた。細胞を、37℃で3日間インキュベートした。処理の3日後、培地を細胞から除去し、30μLのTrypLE(Gibco)を、細胞に10分間加えた。細胞を、プレートから剥離し、170μLの増殖培地を加えて、再懸濁した。2つのDMSOで処理された対照ウェルから、細胞をカウントし、実験の開始時にプレーティングされた初期の細胞数を、37℃でさらに4日間、新鮮な化合物を含有するプレートに再プレーティングした。7日目に、細胞を上記のように採取した。3日目及び7日目に、Cell-titer glo(Promega)を加えることによって、相対細胞増殖を測定し、発光を、Envisionプレートリーダー(Perkin Elmer)で測定した。各細胞株の増殖が50%阻害される化合物17の濃度(GI50)は、Graphpad Prismを使用して計算され、以下にプロットされている。多発性骨髄腫細胞株(OPM2、MM1S、LP1)、ALL細胞株(TALL1、JURKAT、RS411)、DLBCL細胞株(SUDHL6、SUDHL4、DB、WSUDLCL2、PFEIFFER)、AML細胞株(OCIAML5)、MDS細胞株(SKM1)、卵巣がん細胞株(OV7、TYKNU)、食道がん細胞株(KYSE150)、ラブドイド腫瘍株(RD、G402、G401、HS729、A204)、肝臓がん細胞株(HLF、HLE、PLCRPF5)、及び肺がん細胞株(SW1573、NCIH2444)について、上記の方法を、以下の変更を用いて行った:細胞を、96ウェルプレートに播種し、翌日、BRG1/BRM ATPアーゼ阻害剤である化合物Aを、DMSO中に溶解し、0~10μMの濃度勾配で細胞に加えた。3日目及び7日目の細胞を分ける時点で、細胞を新しい96ウェルプレートに分け、新鮮な化合物を再プレーティングの4時間後に添加した。
手順:ブドウ膜黒色腫細胞株、92-1またはMP41を、増殖培地の存在下、96ウェルプレートに播種した(表26を参照)。BAF ATPアーゼ阻害剤(化合物A)、PKC阻害剤(LXS196;MedChemExpress)、またはMEK阻害剤(セルメチニブ;SelleckChemicals)をDMSO中に溶解し、プレーティング時に、0~10μMの濃度勾配で細胞に加えた。細胞を、37℃で3日間インキュベートした。処理の3日後、細胞増殖を、Cell-titer glow(Promega)で測定し、発光を、Envisionプレートリーダー(PerkinElmer)で読み取った。
BRG1/BRM阻害剤化合物Bは、以下の構造を有する。
手順:実施例28での上記のすべての細胞株も、化合物Bを用いて上記のように試験した。さらに、以下の細胞株も以下のように試験した。簡潔には、ユーイング肉腫細胞株(CADOES1、RDES、SKES1)、網膜芽腫細胞株(WERIRB1)、ALL細胞株(REH)、AML細胞株(KASUMI1)、前立腺がん細胞株(PC3、DU145、22RV1)、黒色腫細胞株(SH4、SKMEL28、WM115、COLO829、SKMEL3、A375)、乳がん細胞株(MDAMB415、CAMA1、MCF7、BT474、HCC1419、DU4475、BT549)、B-ALL細胞株(SUPB15)、CML細胞株(K562、MEG01)、バーキットリンパ腫細胞株(RAMOS2G64C10、DAUDI)、マントル細胞リンパ腫細胞株(JEKO1、REC1)、膀胱がん細胞株(HT1197)、及び肺がん細胞株(SBC5)について、上記の方法を、以下の変更を用いて行った:細胞を、96ウェルプレートに播種し、翌日、BRG1/BRM ATPアーゼ阻害剤である化合物Bを、DMSO中に溶解し、0~10μMの濃度勾配で細胞に加えた。3日目及び7日目の細胞を分ける時点で、細胞を新しい96ウェルプレートに分け、新鮮な化合物を再プレーティングの4時間後に添加した。
手順:前述のように(「バーコード化腫瘍細胞株の混合物における遺伝子型特異的がん脆弱性のハイスループット同定」、Yu et al,Nature Biotechnology34,419-423,2016)、PRISM(混合物中の相対阻害の同時プロファイリング)を使用してプールされた細胞生存率アッセイを、以下の改変を用いて行った。細胞株を、がん細胞株エンサイクロペディア(CCLE)収集物から入手し、独自の感染及びプーリングのプロトコルを、かかる細胞株の大きな一覧に適用するために、10%の非動化ウシ胎児血清(FBS)を補充したフェノールレッド不含RPMI-1640培地に順応させた。ブラストサイジンを選択マーカーとして使用して、すべての細胞株に対して推定感染多重度(MOI)が1で、レンチウイルスのスピン感染プロトコルを実行して、24ヌクレオチドのバーコードを各細胞株に導入した。次いで、安定してバーコード化された750超のPRISMがん細胞株を、倍加時間に従って、25個のプールに一緒にプールした。スクリーニングの実行のために、前述のように各ウェルに25種類の細胞株のプールを播種する代わりに(Yu et al.)、すべての付着細胞株またはすべての浮遊細胞株のプールを、それぞれ、T25フラスコ(100,000細胞/フラスコ)または6ウェルプレート(50,000細胞/ウェル)を使用して一緒に播種した。細胞を、10μMの最高濃度から開始して、8測定点、3倍ごとの用量応答を3重で、DMSOまたは化合物のいずれかで処理した。アッセイの堅牢性のための対照として、2.5μM及び0.039μMの最高濃度を使用して、細胞を、それぞれ、先の検証された2つの化合物、汎Raf阻害剤であるAZ-628、及びプロテアソーム阻害剤であるボルテゾミブを用いて、並行して処理した。
手順:ブドウ膜黒色腫細胞株(92-1、MP41、MP38、MP46)及び非小細胞肺がん細胞(NCI-H1299)を、増殖培地を含む96ウェルプレートに播種した(表27を参照されたい)。BRG1/BRM ATPアーゼ阻害剤である化合物67を、DMSOに溶解し、プレーティング時、0~10μMの濃度勾配で、細胞に添加した。細胞を、37℃で3日間インキュベートした。処理の3日後、細胞増殖を、Cell-titer glow(Promega)で測定し、発光を、Envisionプレートリーダー(PerkinElmer)で読み取った。
手順:ブドウ膜黒色腫細胞株、92-1またはMP41を、増殖培地の存在下、96ウェルプレートに播種した(表27を参照されたい)。BAF ATPアーゼ阻害剤(化合物B)、PKC阻害剤(LXS196;MedChemExpress)、及びMEK阻害剤(セルメチニブ;SelleckChemicals)をDMSO中に溶解し、プレーティング時に、0~10μMの濃度勾配で細胞に添加した。細胞を、37℃で3日間インキュベートした。処理の3日後、細胞増殖を、Cell-titer glow(Promega)で測定し、発光を、Envisionプレートリーダー(PerkinElmer)で読み取った。
手順:MP41ブドウ膜黒色腫細胞を、最大1μMの漸増濃度の化合物を含有する増殖培地で長期培養することによって、PKC阻害剤(LXS196、MedChemExpress)に対して耐性にした(表27を参照されたい)。3カ月後、親MP41細胞、及びPKC阻害剤(LXS196)またはBRG1/BRM ATPアーゼ阻害剤(化合物B)に対するPKC阻害剤(PKCi)耐性細胞の感受性を、上記の実施例9に記載されるように、7日間の増殖阻害アッセイで試験した。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+=402.3.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.40(s,1H),8.18-8.15(m,1H),8.09-8.08(m,1H),7.87-7.83(m,2H),7.52(s,1H),7.11(d,J=8.0Hz,1H),6.97(m,1H),6.47(s,1H),4.10(d,J=5.6Hz,2H),1.49(s,9H).
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.27(s,1H),8.17-8.14(m,1H),7.75(s,1H),7.63-7.59(m,1H),7.51(s,1H),7.25(d,J=7.2Hz,1H),6.96(s,1H),6.79(d,J=8.8Hz,1H),6.47(s,1H),4.24(d,J=12.4Hz,2H),4.08(d,J=5.6Hz,2H),3.64-3.61(m,2H),2.44-2.38(m,2H),1.49(s,9H),1.18(d,J=5.6Hz,6H).
手順:ヌードマウス(Envigo)を、50%のMatrigel中の5×106個の92-1ブドウ膜黒色腫細胞を用いて、腋窩領域に皮下移植した。腫瘍を、平均約200mm3まで増殖させ、この時点で、マウスをグループ化し、投薬を開始した。マウスに、ビヒクル(20%の2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン)または漸増用量の化合物Cを強制経口投与によって、1日1回投与した。腫瘍量及び体重を、3週間にわたって測定し、用量を体重によって調整して、適切な用量をmg/kgとして得た。この時点で、動物を安楽殺し、腫瘍を解剖し、画像化した。
本発明を、その特定の実施形態に関連して説明してきたが、本発明は、さらなる修正が可能であり、この出願は、一般に、本発明の原理に従い、かつ本発明が関連する当該技術分野内の既知または慣例的実践の範囲内である本開示からのそのような逸脱を含む本発明の任意の変形例、用途、または適合を包含することを目的としており、本明細書の上に示される本質的な特徴に適用され得、特許請求の範囲内にあるとおりであることが理解されるであろう。
Claims (43)
- 以下の構造
Aが、
mが、0、1、2、または3であり、
nが、1または2であり、
oが、0または1であり、
Xが、O、CH2、またはNR7であり、
X’が、N、CH、またはCRXであり、RXが、ハロゲンであり、
Bが、任意に置換された6員の単環式ヘテロアリーレン、または任意に置換された9員もしくは10員の二環式ヘテロアリーレンであり、
Lが、共有結合、任意に置換されたC1-C3アルキレン、C2アルキニレン、任意に置換されたC2アルケニレン、任意に置換されたC2-C3ヘテロアルキレン、任意に置換されたC3-C5シクロアルキレン、または任意に置換された4~10員のヘテロシクリレンであり、
Cが、任意に置換された3~10員のシクロアルキル、任意に置換された6~10員のアリール、任意に置換された5~10員のヘテロアリール、または任意に置換された5~10員のヘテロシクリルであり、
R1及びR7が、独立して、水素、または任意に置換されたC1-C6アルキルであり、
各R2及びR3が、独立して、水素、任意に置換されたC1-C6アルキル、または任意に置換されたC1-C6ヘテロアルキルであり、
R4が、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、または-CH2OHであり、
R5が、1、2、3、4、5、6、または7個のフルオロ基で任意に置換されたC1-C3アルキルであり、
R6が、1、2、3、4、5、6、または7個のフルオロ基で任意に置換されたC1-C3アルキルである、化合物もしくはその同位体標識された化合物、
またはその薬学的に許容される塩。 - R1が、水素である、請求項1に記載の化合物もしくはその同位体標識された化合物またはその薬学的に許容される塩。
- mが、1である、請求項1または2に記載の化合物もしくはその同位体標識された化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R3が、水素である、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物もしくはその同位体標識された化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R2が、水素である、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物もしくはその同位体標識された化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R2が、任意に置換されたC1-C6アルキルである、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物もしくはその同位体標識された化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R2が、任意に置換されたC1-C6ヘテロアルキルである、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物もしくはその同位体標識された化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R5が、メチルまたは-CHF2である、請求項8に記載の化合物もしくはその同位体標識された化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Xが、Oである、請求項8または9に記載の化合物もしくはその同位体標識された化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R4が、シアノである、請求項8~10のいずれか一項に記載の化合物もしくはその同位体標識された化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Cが、任意に置換された3~10員のシクロアルキルである、請求項1~12のいずれか一項に記載の化合物もしくはその同位体標識された化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Cが、任意に置換された6~10員のアリールである、請求項1~12のいずれか一項に記載の化合物もしくはその同位体標識された化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Cが、フェニル、3-ジフルオロメチル-フェニル、4-ジフルオロメチルフェニル、2-メトキシ-フェニル、3-メトキシ-フェニル、4-メトキシ-フェニル、3,5-ジフルオロフェニル、3-ジフルオロメチルフェニル、2-メトキシ-5-メチル-フェニル、2-メトキシ-4-クロロ-フェニル、3-シアノ-フェニル、3-フルオロ-5-メトキシ-フェニル、3-フルオロ-5-アジチジニル-フェニル、3-アゼチジル-フェニル、4-アゼチジル-2-メトキシ-フェニル、4-モルホリン-4-イル-2-メトキシ-フェニル、4-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル、4-アゼチジル-フェニル、2-メトキシ-4-オキセタン-3-イル-フェニル、2-アゼチジン-2-オン-1-イル-フェニル、3-(3-ジフルオロメチルオキセタン-3-イル)-フェニル、3-(3-メトキシオキセタン-3-イル)-フェニル、3-(N-メチル-N-アセトアミド)-フェニル、3-シクロプロピルフェニル、3-(N-メチルアゼチジン-3-イル)-フェニル、3-(N-メチル-N’-ピペラジニル)-フェニル、3-フルオロ-5-アゼチジル-フェニル、3-メチルエステル-フェニル、
- Cが、任意に置換された5~10員のヘテロアリールである、請求項1~12のいずれか一項に記載の化合物もしくはその同位体標識された化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Cが、任意に置換された5~10員のヘテロシクリルである、請求項1~12のいずれか一項に記載の化合物もしくはその同位体標識された化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Bが、任意に置換された6員の単環式ヘテロアリーレンである、請求項1~21のいずれか一項に記載の化合物もしくはその同位体標識された化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Bが、任意に置換された9員または10員の二環式ヘテロアリーレンである、請求項1~21のいずれか一項に記載の化合物もしくはその同位体標識された化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Lが、任意に置換されたC1-C3アルキレンである、請求項1~27のいずれか一項に記載の化合物もしくはその同位体標識された化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Lが、任意に置換されたC2アルケニレンである、請求項1~27のいずれか一項に記載の化合物もしくはその同位体標識された化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Lが、任意に置換されたC2-C3ヘテロアルキレンである、請求項1~27のいずれか一項に記載の化合物もしくはその同位体標識された化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Lが、任意に置換されたC3-C5シクロアルキレンである、請求項1~27のいずれか一項に記載の化合物もしくはその同位体標識された化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Lが、任意に置換された4~10員のヘテロシクリレンである、請求項1~27のいずれか一項に記載の化合物もしくはその同位体標識された化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 請求項1~35のいずれか一項に記載の化合物もしくはその同位体標識された化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物。
- がんの治療を必要とする対象におけるがんを治療するための、請求項36に記載の薬学的組成物。
- 前記がんが、非小細胞肺がん、結腸直腸がん、膀胱がん、原発不明がん、神経膠腫、乳がん、黒色腫、非黒色腫皮膚がん、子宮内膜がん、食道胃がん、膵臓がん、肝胆道がん、軟部組織肉腫、卵巣がん、頭頸部がん、腎細胞がん、骨がん、非ホジキンリンパ腫、小細胞肺がん、前立腺がん、胎児性腫瘍、胚細胞腫瘍、子宮頸がん、甲状腺がん、唾液腺がん、消化管神経内分泌腫瘍、子宮肉腫、消化管間質腫瘍、CNSがん、胸腺腫瘍、副腎皮質がん、虫垂がん、小腸がん、または陰茎がんである、請求項37に記載の薬学的組成物。
- 前記がんが、非小細胞肺がん、結腸直腸がん、膀胱がん、原発不明がん、神経膠腫、乳がん、黒色腫、非黒色腫皮膚がん、子宮内膜がん、軟部組織肉腫、または陰茎がんである、請求項38に記載の薬学的組成物。
- 前記がんが、非小細胞肺がんである、請求項39に記載の薬学的組成物。
- 前記がんが、軟部組織肉腫である、請求項39に記載の薬学的組成物。
- 前記がんが、黒色腫、前立腺がん、乳がん、骨がん、腎細胞がん、または血液がんである、請求項37に記載の薬学的組成物。
- 前記黒色腫、前立腺がん、乳がん、骨がん、腎細胞がん、または血液がんが、転移性である、請求項42に記載の薬学的組成物。
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