JP7459047B2

JP7459047B2 - システム及び方法

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Publication number: JP7459047B2
Application number: JP2021502968A
Authority: JP
Inventors: クンユン、ミョン; オ、クン; ヒョンキム、チョン
Original assignee: Korea University Research and Business Foundation
Current assignee: Korea University Research and Business Foundation
Priority date: 2020-07-16
Filing date: 2020-07-20
Publication date: 2024-04-01
Anticipated expiration: 2040-07-20
Also published as: US12011589B2; EP3967365A1; KR20220152989A; WO2022014761A1; JP2022544720A; CN114269274A; EP3967365A4; KR102490645B1; CN114269274B; US20220184391A1; KR20220009764A

Description

本発明は、吸収エネルギー基盤の電場癌治療計画システム及び方法に係り、より詳細には、人体内の各組織に付与された電場強度、組織の密度、組織の電気伝導度及び電場印加時間に基づいて、各組織に付与された物理的な吸収エネルギーを計算し、これに基づいて患者の処方線量（ｐｒｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎｄｏｓｅ）を決定し、該決定された処方線量が腫瘍に最大限よく付与され、周辺の正常組織には最小限に付与されるように、治療計画を樹立し、これに基づいて治療を行う吸収エネルギー基盤の電場癌治療計画システム及び方法に関する。

２０００年代初め、イスラエル生物理学教授であるＹｏｒａｍＰａｌｔｉは、分裂する癌細胞に交流電場をかければ、分裂が遅延されるか、死滅する現象を初めて見つけ、２００４年には、ＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈジャーナルに世界初めて電場癌治療効果についての研究結果を発表した（非特許文献１参照）。次いで、電場癌治療についての多様な研究論文が発表され、癌治療学界では、電場治療の３種の強みによって大きく注目している。

電場治療の最初の強みは、電場は、分裂する細胞のみに大きな影響を及ぼすと知られているために、正常細胞に比べて、分裂速度が速い癌細胞に集中的に影響を及ぼし、副作用も、既存の治療法と比較した時、非常に微小であると予想されるという点である（非特許文献２参照）。実際に、２０１３年に発表された論文（非特許文献３参照）によれば、抗癌治療と電場治療との副作用比較項目の総９個のうち、７個の項目で電場治療の副作用が格段に低く表われ、２個の項目に対しては、抗癌治療と電場治療とがほぼ同等なレベルの副作用を示した。

二番目に、電場を利用した癌治療は、まだ初期段階であることにも拘らず、治療効能側面で既存の治療法に比べて、さらに良い結果を示している。その例として、難治癌の１つである悪性膠芽腫（ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａｍｕｌｔｉｆｏｒｍｅ、ＧＢＭ）患者が抗癌治療のみ受けた場合、無増悪生存期間（ＰｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎＦｒｅｅＳｕｒｖｉｖａｌ、ＰＦＳ）と全生存率（ＯｖｅｒａｌｌＳｕｒｖｉｖａｌ、ＯＳ）及び２年以上生存確率が、それぞれ４．０ヶ月、１６．０ヶ月、３１％に表われたが、一方、電場治療が追加された場合には、６．７ヶ月、２０．９ヶ月、４３％に表われて、既存の治療法に比べて、約１．７、１．３、１．４倍さらに良い結果を示した（非特許文献４）。

最後に、三番目の強みは、電場が治療部位を含んで広範囲に適用される場合、ＣＴなどの医療映像で見えない非常に微細な腫瘍に対しても、治療効果があると期待されるという点である。腫瘍を中心に電場をかければ、腫瘍だけではなく、腫瘍周辺にも無視することができない電場が伝達されるために、腫瘍周辺に存在するが、肉眼で確認不可能な程度の微細なサイズの腫瘍にも、電場が影響を及ぼして癌細胞の分裂を抑制させ、これにより、癌の転移確率も画期的に下げることができると期待される（非特許文献５参照）。

現在、電場癌治療法は、２０１１年に再発した膠芽腫の癌に対して、２０１５年には、最初診断された膠芽腫に対して米国ＦＤＡ承認を受け、ヨーロッパでは、ＣＥマークを獲得して、米国、ドイツ、スイスなどで約１０００個余りの病院を通じて施行されており、日本でも、再発した膠芽腫患者に対して治療許可を受けた状態である。また、治療された患者数は毎年急増しており、２０１４年に１５２人から２０１８年には８８１３人に５０倍以上の増加率を示している（非特許文献６参照）。

しかし、現在の電場癌治療は、治療効果を極大化するために、幾つかの解決しなければならない課題がある。

現在までの研究結果によれば、癌細胞に対する電場治療の効果は、組織に印加された電場強度と電場の印加時間とによって差を示す。具体的に、電場強度及び印加時間が大きければ大きいほど癌細胞に対する死滅及び分裂抑制効果が大きくて、電場強度と印加時間とが電場の細胞死の効果と比例関係にあると言える（非特許文献７及び非特許文献８参照）。

現在、商用化された電場癌治療システムの場合、使用する電場強度は、皮膚に副作用のない範囲で最大限の電場を印加することに制限され、治療時間は、患者が収容することができる限り、ほぼ一日中（１８～２４時間／日）電場を印加して治療を進行している実情である（非特許文献７及び非特許文献９参照）。

すなわち、現在の電場治療は、特定の腫瘍を治療するために適切な電場強度や治療時間が定められておらず、副作用のない範囲で最大限の電場強度と最大限の治療時間とで治療が進められている。言い換えれば、電場治療は、放射線治療や抗癌治療で一般的に使用する線量（ｄｏｓｅ）という概念がなく、腫瘍の種類や状態によって異なって適用される処方線量も適用されない治療法であると言える。

しかし、このように処方線量なしに治療を進行する場合、ある程度の強度の電場をどれほど腫瘍に印加して初めて治療効果を示すことができるか、電場強度、電場印加時間、電場によって伝達されたエネルギー、電場と治療時間との関数などで治療効果と最もよく符合する項目が何なのかが分からず、その基準も提示することができない。言い換えれば、単に電場強度と電場印加時間とが治療効果と比例関係であることは汲み取ることができるが、その関係が線形的（ｌｉｎｅａｒ）であるか、それともさらに複雑な関係式を有するかは正確に分からないために、電場治療で治療計画を最適化することができず、治療も効果的に進行することができない。

３４０人の脳腫瘍患者に対する電場治療を行った最近の臨床研究結果によれば、電場治療で単位体積当たり電力損失の単位である電力損失密度（ｐｏｗｅｒｌｏｓｓｄｅｎｓｉｔｙ）が腫瘍で０．７７ｍＷ／ｃｍ^３以上である場合が、そうではない場合に比べて、著しく良い予後を示している（非特許文献１０参照）。たとえ電力損失密度という単位が電場治療に対して現在まで提示されたほぼ唯一の処方の基準と見なされることはできるとしても、この単位を電場治療の線量単位として使用するには、致命的な限界がある。すなわち、癌細胞の死滅程度が電場印加時間に比例するにも拘らず、電力損失密度には、患者が治療されなければならない総治療時間（すなわち、電場印加時間）と関連する項目が含まれておらず、これを基盤としては処方をすることはできず、治療も最適化することができない（非特許文献８参照）。

また、人体内には、多様な癌種が発生し、多様な癌種を構成するそれぞれ他の細胞は、電場の周波数によって、それぞれ異なって反応する（非特許文献７参照）。したがって、印加された電場が細胞に及ぶ影響は、電場強度と印加された時間とによって決定される物理量だけではなく、印加された周波数の値によって、異なって反応する生物学的な効果によって決定されると言える。

このような理由によって、電力損失密度は、電場治療の予後を予測する因子として使用するには適するが、電場治療の線量単位として使用するには限界があり、電場の印加時間と周波数とが追加的に考慮された新たな概念の電場治療線量の単位が必要な実情である。

ＥｉｌｏｎＤ．Ｋｉｒｓｏｎｅｔａｌ，ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎｏｆｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎｂｙａｌｔｅｒｎａｔｉｎｇｅｌｅｃｔｒｉｃｆｉｅｌｄｓ，ｃａｎｃｅｒｒｅｓｅａｒｃｈ，６４，３２８８－３２９５（２００４）ＭｉｋｌｏｓＰｌｅｓｓ，ＵｒｉＷｅｉｎｂｅｒｇ，ｔｕｍｏｒｔｒｅａｔｉｎｇｆｉｅｌｄｓ：ｃｏｎｃｅｐｔ，ｅｖｉｄｅｎｃｅ，ｆｕｔｕｒｅ，ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎｉｏｎ，２０（８），１０９９－１１０６（２０１１）ＡｎｇｅｌａＭ．Ｄａｖｉｅｓｅｔａｌ，Ｔｕｍｏｒｔｒｅａｔｉｎｇｆｉｅｌｄｓ：ａｎｅｗｆｒｏｎｔｉｅｒｉｎｃａｎｃｅｒｔｈｅｒａｐｙ，ＡｎｎａｌｓｏｆｔｈｅＮｅｗＹｏｒｋａｃａｄｅｍｙｏｆｓｃｉｅｎｃｅｓ，１２９１，８６－９５（２０１３）Ｓｔｕｐｐｅｔａｌ，ＥｆｆｅｃｔｏｆＴｕｍｏｒ－ＴｒｅａｔｉｎｇＦｉｅｌｄｓＰｌｕｓＭａｉｎｔｅｎａｎｃｅＴｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅｖｓＭａｉｎｔｅｎａｎｃｅＴｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅＡｌｏｎｅｏｎＳｕｒｖｉｖａｌｉｎＰａｔｉｅｎｔｓＷｉｔｈＧｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ：ＡＲａｎｄｏｍｉｚｅｄＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌ、ＪｏｕｒｎａｌｏｆｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＭｅｄｉｃａｌＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，３１８（２３），２３０６－２３１６（２０１７）ＥｉｌｏｎＤ．Ｋｉｒｓｏｎｅｔａｌ．Ａｌｔｅｒｎａｔｉｎｇｅｌｅｃｔｒｉｃｆｉｅｌｄｓ（ＴＴＦｉｅｌｄｓ）ｉｎｈｉｂｉｔｍｅｔａｓｔａｔｉｃｓｐｒｅａｄｏｆｓｏｌｉｄｔｕｍｏｒｓｔｏｔｈｅｌｕｎｇｓ，ＣｌｉｎＥｘｐＭｅｔａｓｔａｓｉｓ２６，６３３－６４０（２００９）ＮｏｖｏｃｕｒｅＣｏｒｐｏｒａｔｅＰｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ（ｈｔｔｐｓ：／／３ｓｊ０ｕ９４ｂｇｘｐ３３ｇｒｂｚ１ｆｋｔ６２ｈ－ｗｐｅｎｇｉｎｅ．ｎｅｔｄｎａ－ｓｓｌ．ｃｏｍ／ｗｐ－ｃｏｎｔｅｎｔ／ｕｐｌｏａｄｓ／２０１９／０５／２０１９０５＿ＮＶＣＲ＿Ｃｏｒｐｏｒａｔｅ＿Ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ＿ｖＦＦ．ｐｄｆ）ＥｉｌｏｎＤ．Ｋｉｒｓｏｎｅｔａｌ，ａｌｔｅｒｎａｔｉｎｇｅｌｅｃｔｒｉｃｆｉｅｌｄｓａｒｒｅｓｔｃｅｌｌｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｉｎａｎｉｍａｌｔｕｍｏｒｍｏｄｅｌｓａｎｄｈｕｍａｎｂｒａｉｎｔｕｍｏｒｓ，ＰＮＡＳ，１０４（２４），１０１５２－１０１５７（２００７）ＹｕｎｈｕｉＪｏｅｔａｌ，ＥｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓｏｆａＦｒａｃｔｉｏｎａｔｅｄＴｈｅｒａｐｙＳｃｈｅｍｅｉｎＴｕｍｏｒＴｒｅａｔｉｎｇＦｉｅｌｄｓＴｈｅｒａｐｙ，ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ＆Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，１８，１－１０（２０１９）ＤｅｎｉｓｅＦａｂｉａｎｅｔａｌ，ＴｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＧｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ（ＧＢＭ）ｗｉｔｈｔｈｅＡｄｄｉｔｉｏｎｏｆＴｕｍｏｒ－ＴｒｅａｔｉｎｇＦｉｅｌｄｓ（ＴＴＦ）：ＡＲｅｖｉｅｗ，Ｃａｎｃｅｒｓ，１１，１７４（２０１９）ＭａｔｔｈｅｗＴ．Ｂａｌｌｏｅｔａｌ，ＣｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｏｆＴｕｍｏｒＴｒｅａｔｉｎｇＦｉｅｌｄｓＤｏｓｉｍｅｔｒｙｔｏＳｕｒｖｉｖａｌＯｕｔｃｏｍｅｓｉｎＮｅｗｌｙＤｉａｇｎｏｓｅｄＧｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ：ＡＬａｒｇｅ－ＳｃａｌｅＮｕｍｅｒｉｃａｌＳｉｍｕｌａｔｉｏｎ－ＢａｓｅｄＡｎａｌｙｓｉｓｏｆＤａｔａｆｒｏｍｔｈｅＰｈａｓｅ３ＥＦ－１４ＲａｎｄｏｍｉｚｅｄＴｒｉａｌ，ＩｎｔＪＲａｄｉａｔｉｏｎＯｎｃｏｌＢｉｏｌＰｈｙｓ，Ｖｏｌ．１０４，Ｎｏ．５，ｐｐ．１１０６－１１１３（２０１９）ＤｉｍｉｔｒｉｓＪ．Ｐａｎａｇｏｐｏｕｌｏｓｅｔａｌ，ＥｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆＳｐｅｃｉｆｉｃＡｂｓｏｒｐｔｉｏｎＲａｔｅａｓａＤｏｓｉｍｅｔｒｉｃＱｕａｎｔｉｔｙｆｏｒＥｌｅｃｔｒｏｍａｇｎｅｔｉｃＦｉｅｌｄｓＢｉｏｅｆｆｅｃｔｓ，ＰＬｏＳＯｎｅ，８（６），ｅ６２６６３（２０１３）ＳｔｅｆａｎｏＭａｎｄｉｊａｅｔａｌ．ＯｐｅｎｉｎｇａｎｅｗｗｉｎｄｏｗｏｎＭＲ－ｂａｓｅｄＥｌｅｃｔｒｉｃａｌＰｒｏｐｅｒｔｉｅｓＴｏｍｏｇｒａｐｈｙｗｉｔｈｄｅｅｐｌｅａｒｎｉｎｇ，ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＲｅｐｏｒｔｓ，９，８８９５（２０１９）

したがって、当該技術分野では、電場治療時に使用可能な線量単位を導入して、処方線量が腫瘍に最大限よく印加され、周辺の正常組織には最小限に付与されるように、治療計画を樹立し、これを通じて導出されたパラメータを電場治療器と連携して治療を行うことにより、治療効果は極大化し、副作用は最小化できるように、電場治療に対する線量の基準を設定することが要求されている。

本発明の目的は、前述した目的に制限されず、言及されていないさらなる目的は、下記の記載から当業者に明確に理解されるであろう。

前記課題を解決するために、本発明の一実施形態は、吸収エネルギー基盤の電場癌治療計画システムを提供する。

前記吸収エネルギー基盤の電場癌治療計画システムは、臓器と腫瘍とが含まれた患者の医療映像において臓器と腫瘍とを分類する映像分類部；前記映像分類部によって分類された各領域の物性情報を設定する物性情報設定部；入力された腫瘍の種類及び腫瘍の状態情報を考慮して、処方方法を設定し、処方線量、治療回数、治療時間及び治療周波数を含む処方情報を決定する処方情報決定部；前記映像分類部によって分類された各領域の位置を考慮して、電場癌治療のために使われる電極の個数、電極の位置及び電極別の電場強度を初期設定し、該初期設定に基づいて体内線量分布を計算する線量算出部；及び前記電極の個数、電極の位置及び電極別の電場強度のうち少なくとも１つを変更して、前記処方線量が腫瘍に最大限付与され、周辺の正常組織には最小限に付与されるように、線量を最適化する線量最適化部；を含みうる。

また、本発明の他の実施形態は、吸収エネルギー基盤の電場癌治療計画方法を提供する。

前記吸収エネルギー基盤の電場癌治療計画方法は、患者の医療映像において腫瘍及び臓器を含む関心領域を分割する段階；吸収エネルギー密度基盤または吸収比エネルギー基盤のうち何れか１つの方式で処方方法を設定する段階；設定された処方方法によって、処方線量、治療回数、治療時間及び治療周波数を含む処方情報を決定する段階；腫瘍及び臓器を考慮して、初期設定した電極の個数、電極の位置及び電極別の電場強度に基づいて体内線量分布を計算する段階；及び計算された体内線量分布に基づいて治療計画を評価及び最適化する段階；を含みうる。

また、前記課題の解決手段は、本発明の特徴をいずれも列挙したものではない。本発明の多様な特徴とそれによる長所と効果は、下記の具体的な実施形態を参照してより詳細に理解される。

本発明の一実施形態によれば、分裂する細胞に電場が印加される時、細胞増殖抑制効果と実質的に比例関係にある吸収エネルギーに基づいて電場治療の線量を設定し、これに基づいて、各腫瘍治療に適用可能な臨床的な処方線量を決定させうる。これを通じて、現在まで電場治療で線量単位の不存在によって不可能であった体系的な治療計画の樹立及び評価が可能となる。

さらに、処方線量が人体内で最適化（Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ）されるように、治療計画を樹立し、これを通じて導出されたパラメータを電場治療器に適用することにより、処方線量を腫瘍に最大限伝達すると共に周辺正常組織には最小限に伝達するように治療を行える。

また、臨床結果に対する統計的な分析を進行し、これを通じて患者治療のための合理的な処方線量の樹立が可能となって、電場癌治療の治療効果を極大化させうる。

本発明の効果は、前述した効果に制限されず、言及されていないさらなる効果は、下記の記載から当業者に明確に理解されるであろう。

電場印加時に、電場強度による細胞増殖抑制効果を示す図面である。電場印加時に、電力損失密度と電場印加時間とによる細胞増殖抑制効果を示す図面である。電場印加時に、互いに異なる電力損失密度と互いに異なる電場印加時間とを適用した場合、細胞増殖抑制効果を示す図面である。電場治療時に、患者の医療映像を用いて体内吸収エネルギー密度または吸収比エネルギー分布を計算する過程を示す図面である。人体模型ファントムで正常組織の質量密度（ｍａｓｓｄｅｎｓｉｔｙ）を１ｇ／ｃｍ^３と仮定し、腫瘍（ｔｕｍｏｒ）の質量密度が１．２ｇ／ｃｍ^３である場合と０．６ｇ／ｃｍ^３である場合とに対して２００ｋＨｚの電場を印加した場合の吸収エネルギー密度と吸収比エネルギーの分布とを示す図面である。電場治療計画樹立時に、吸収エネルギー基盤の線量単位を利用した体内線量最適化過程を示す図面である。人体模型ファントムに仮想の腫瘍組織と正常細胞とからなる重要臓器（ｏｒｇａｎａｔｒｉｓｋ）を仮定し、電場治療時に、吸収エネルギー基盤の線量単位を用いて進行した線量最適化の結果を示す図面である。電場印加時に、細胞増殖抑制効果の電場周波数依存度を示す図面である。本発明の一実施形態による電場癌治療計画方法のフローチャートである。本発明の他の実施形態による電場癌治療計画システムの構成図である。

以下、添付図面を参照して、当業者が本発明を容易に実施できるように望ましい実施形態を詳しく説明する。但し、本発明の望ましい実施形態を詳細に説明するに当って、関連した公知の機能または構成についての具体的な説明が、本発明の要旨を不明にする恐れがあると判断される場合には、その詳細な説明を省略する。また、類似した機能及び作用を行う部分に対しては、図面全体にわたって同じ符号を使用する。

また、明細書の全体において、ある部分が、他の部分と「連結」されているとする時、これは、「直接連結」されている場合だけではなく、その中間に他の素子を挟んで「間接的に連結」されている場合も含む。また、ある構成要素を「含む」ということは、特に反対となる記載のない限り、他の構成要素を除くものではなく、他の構成要素をさらに含みうることを意味する。

まず、本発明の実施形態による吸収エネルギー基盤の電場癌治療計画システム及び方法について説明するのに先立って、細胞増殖抑制効果を定量化するための基準について具体的に説明する。

このために、図１ないし図３では、悪性神経膠腫細胞株（Ｕ３７３）に強度～１Ｖ／ｃｍ、周波数１５０ｋＨｚの電場を印加した後、細胞の生存能（ｖｉａｂｉｌｉｔｙ）を細胞カウンティング（ｃｅｌｌｃｏｕｎｔｉｎｇ）を通じて対照群と比較して、電場を印加した細胞株（実験群）の細胞増殖抑制効果（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙｅｆｆｅｃｔｏｆｃｅｌｌｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ）を対照群に比べて、百分率で示した。この結果は、３回実験を進行した後、平均値を表示したものであって、細胞増殖抑制効果の対照群に比べて、百分率は、下記の数式１によって算出した。

［数１］
細胞増殖抑制効果（％）＝（１－実験群の細胞数／対照群の細胞数）×１００

例えば、電場が印加された実験群の生存した細胞数が、対照群に比べて、７０％であれば、実験群の対照群に比べて、細胞増殖抑制効果は、３０％になる。

図１は、電場印加時に、電場強度による細胞増殖抑制効果を示す図面であって、（ａ）は、１５０ｋＨｚ交流電場による細胞増殖抑制効果の検証のための実験装備の構成を示し、（ｂ）は、電場強度（Ｅｌｅｃｔｒｉｃｆｉｅｌｄｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）による細胞増殖抑制効果を示すグラフである。

図１の（ｂ）を参照すれば、電場印加時に、細胞増殖抑制効果は、電場強度と比例関係であることが分かる。しかし、細胞増殖抑制効果と電場強度は、単純線形関係であるよりは非線形的な関係に近いことが分かる。（ｂ）に示された曲線は、データを２次曲線にフィッティングした結果であって、決定系数Ｒ２＝０．９９１６である。

図２は、電場印加時に、電力損失密度と電場印加時間とによる細胞増殖抑制効果を示す図面であって、（ａ）は、１５０ｋＨｚ交流電場による電力損失密度と細胞増殖抑制効果との関係を示すグラフであり、（ｂ）は、電力損失密度が１１．５ｍＷ／ｃｍ^３に固定された場合の電場印加時間（Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｄｕｒａｔｉｏｎ）と細胞増殖抑制効果との関係を示すグラフである。

図２の（ａ）を参照すれば、電場印加時に、細胞増殖抑制効果は、電力損失密度と比例関係であることが分かる。ここで、電力損失密度は、１／２σＥ２（σ：電気伝導度、Ｅ：電場強度）と定義され、（ａ）に示された曲線は、データを１次曲線にフィッティングした結果である。

図１の（ｂ）と図２の（ａ）とを総合的に考慮すれば、電場印加時に、細胞増殖抑制効果は、電場強度よりは電場強度の二乗に直接に比例し、これにより、電力損失密度にさらに線形的に比例するということが分かる（Ｒ^２＝０．９７５９）。

また、図２の（ｂ）を参照すれば、電場印加時に、細胞増殖抑制効果は、電場印加時間と比例するということが分かる。

図３は、電場印加時に、互いに異なる電力損失密度と互いに異なる電場印加時間とを適用した場合、細胞増殖抑制効果を示す図面であって、（ａ）は、電力損失密度がそれぞれ６．５ｍＷ／ｃｍ^３及び１１．５ｍＷ／ｃｍ^３である場合、電場印加時間による細胞増殖抑制効果を示すグラフであり、（ｂ）は、単位体積当たりまたは単位質量当たり吸収エネルギーによる細胞増殖抑制効果を示すグラフである。

図３の（ａ）を参照すれば、電場印加時間が同一である場合に、電力損失密度が大きな場合よりも高い細胞増殖抑制効果が得られるということが分かる。

図３の（ｂ）は、細胞増殖抑制効果と吸収エネルギー密度（すなわち、単位体積当たり吸収エネルギー、ａｂｓｏｒｂｅｄｅｎｅｒｇｙｄｅｎｓｉｔｙ）または吸収比エネルギー（すなわち、単位質量当たり吸収エネルギー、ｓｐｅｃｉｆｉｃｅｎｅｒｇｙａｂｓｏｒｂｅｄ）との関係を示すものであって、ここで、吸収エネルギー密度及び吸収比エネルギー密度は、それぞれ下記の数式２及び数式３によって算出することができる。

［数２］
吸収エネルギー密度＝電力損失密度×電場印加時間

［数３］
吸収比エネルギー＝（電力損失密度×電場印加時間）÷（質量密度）

図３の（ｂ）を参照すれば、電場印加時に、電場を印加した細胞株の細胞増殖抑制効果は、吸収エネルギー密度または吸収比エネルギーと比例するということが分かる。細胞に伝達された吸収エネルギー、すなわち、吸収エネルギー密度または吸収比エネルギーは、電力損失密度と共に細胞増殖抑制効果と比例する電場印加時間（ｓ）が含まれた概念として電場印加時間を考慮していない電力損失密度に比べて、細胞増殖抑制効果を定量化するのにより実質的かつ合理的な基準であると言える。ここで、吸収エネルギー密度と吸収比エネルギーは、単位体積当たり質量が考慮されたか否かによって区分されるものであって、両者いずれも電場印加時に、細胞増殖抑制効果を定量化する基準として使われる。

図４は、電場治療時に、患者の医療映像を用いて体内吸収エネルギー密度または吸収比エネルギー分布を計算する過程を示す図面である。

図４を参照すれば、まず、患者の医療映像を読み込んで関心領域（Ｒｅｇｉｏｎｏｆｉｎｔｅｒｅｓｔ）を分割した後（ステップＳ４１）、治療計画条件（例えば、電極位置、電極別の電場強度、治療時間など）を設定することができる（ステップＳ４２）。

以後、吸収エネルギー密度分布を計算しようとする場合、人体の各組織の電気伝導度情報を獲得した後（ステップＳ４３）、前記の数式２によって人体内の３次元吸収エネルギー密度分布を計算することができる（ステップＳ４４）。

一方、吸収比エネルギー分布を計算しようとする場合、人体の各組織の電気伝導度情報を獲得し（ステップＳ４５）、前記の数式２によって人体内の３次元吸収エネルギー密度分布を計算した後（ステップＳ４６）、体内の各組織の質量密度情報を獲得し（ステップＳ４７）、吸収エネルギー密度を体内の各組織の質量密度で割ることにより、人体内の３次元吸収比エネルギー分布を計算することができる（ステップＳ４８）。

図５は、人体模型ファントムで正常組織の質量密度を１ｇ／ｃｍ^３と仮定し、腫瘍の質量密度が１．２ｇ／ｃｍ^３である場合と０．６ｇ／ｃｍ^３である場合とに対して２００ｋＨｚの電場を印加した場合の吸収エネルギー密度と吸収比エネルギーの分布とを示す図面であって、（ａ）及び（ｂ）は、それぞれ人体模型ファントムの冠状面（ｃｏｒｏｎａｌｐｌａｎｅ）及び軸面（ａｘｉａｌｐｌａｎｅ）を図示し、（ｃ）は、腫瘍の質量密度が１．２ｇ／ｃｍ^３である場合の吸収エネルギー密度（Ｊ／ｃｍ^３）分布を示し、（ｄ）は、腫瘍の質量密度が１．２ｇ／ｃｍ^３である場合の吸収比エネルギー（Ｊ／ｇ）分布を示し、（ｅ）は、腫瘍の質量密度が０．６ｇ／ｃｍ^３である場合の吸収エネルギー密度（Ｊ／ｃｍ^３）分布を示し、（ｆ）は、腫瘍の質量密度が０．６ｇ／ｃｍ^３である場合の吸収比エネルギー（Ｊ／ｇ）分布を示す。

図５の（ｃ）及び図５の（ｄ）を参照すれば、腫瘍の質量密度が１．２ｇ／ｃｍ^３である場合に、周辺正常組織の質量密度である１ｇ／ｃｍ^３と差が小さくて、腫瘍（すなわち、中央の円）での吸収エネルギー密度の分布と吸収比エネルギーの分布とがほぼ類似しているということが分かる。

一方、図５の（ｅ）及び図５の（ｆ）を参照すれば、腫瘍の質量密度が０．６ｇ／ｃｍ^３である場合には、周辺正常組織の質量密度である１ｇ／ｃｍ^３と差が相対的に大きくて、腫瘍（すなわち、中央の円）での吸収エネルギー密度の分布と吸収比エネルギーの分布とが確実に変わるということが分かる。

これに基づいて、腫瘍と正常組織との質量密度の差が大きいほど吸収エネルギー密度の分布と吸収比エネルギーの分布とが大きく異なるということが分かり、これは、吸収エネルギー密度と吸収比エネルギーとのうち何れか１つを選択して線量の単位で一貫して使用する必要があることを示唆する。

図６は、電場治療計画樹立時に、吸収エネルギー基盤の線量単位を利用した体内線量最適化過程を示す図面である。

図６を参照すれば、まず、患者の医療映像を読み込んで関心領域を分割した後（ステップＳ６１）、処方線量、分割治療回数（例えば、１日治療時間及び総治療日数など）、治療周波数などを含む処方情報を決定することができる（ステップＳ６２）。ここで、処方線量は、吸収エネルギー密度と吸収比エネルギーとのうち何れか１つである。

以後、電極位置、電極別の電場強度及び治療時間を初期設定した後（ステップＳ６３）、これに基づいて体内電場線量を計算し（ステップＳ６４）、計算された体内電場線量分布を評価して（ステップＳ６５）、既定の基準を満足するか否かを判断することができる（ステップＳ６６）。

計算された体内電場線量分布が、既定の基準を満足することができない場合、電極位置及び電極別の電場強度のうち少なくとも１つを変更した後（ステップＳ６８）、体内電場線量分布が、既定の基準を満足できるようにする最適化過程を繰り返して行うことができる（ステップＳ６４ないしステップＳ６６）。

このような最適化過程を通じて処方線量（すなわち、吸収エネルギー密度または吸収比エネルギー）が腫瘍に最大限よく付与され、周辺の正常組織には最小限に付与されるように、治療を行うことができる（ステップＳ６７）。

図７は、人体模型ファントムに仮想の腫瘍組織と正常細胞とからなる重要臓器を仮定し、電場治療時に、吸収エネルギー基盤の線量単位を用いて進行した線量最適化の結果を示す図面であって、（ａ）は、腫瘍組織と重要臓器とが含まれたファントムを図示し、（ｂ）は、線量最適化以前の線量分布を図示し、（ｃ）は、線量最適化以後の線量分布を図示し、（ｄ）は、本発明の一実施形態による電場癌治療計画システムと連携された電場癌治療システムを図示する。

具体的に、図７の（ａ）に示したように、人体模型ファントム内に仮想の「コ」字状の腫瘍と正常組織である球状の重要臓器とを設定した後、２００ｋＨｚ交流電場を印加した。

図７の（ｂ）及び図７の（ｃ）は、それぞれ図６に示された体内線量最適化過程を進行する前及び進行した後に腫瘍と重要臓器との線量分布を図示するものであって、最適化過程を進行する前には、腫瘍と重要臓器とに印加される吸収比エネルギーは同様に～２０Ｊ／ｇである一方、最適化過程を進行した後には、腫瘍と重要臓器とに印加される吸収比エネルギーは、それぞれ２０Ｊ／ｇと１０～１５Ｊ／ｇであって、最適化過程を通じて重要臓器に印加される吸収比エネルギーを最小化することができるということを確認することができる。

図８は、電場印加時に、細胞増殖抑制効果の電場周波数依存度を示す図面であって、膵臓癌細胞株（ＣＦＰＡＣ－Ｉ、ＨＰＡＦ－ＩＩ）に電場強度が約１．２Ｖ／ｃｍである多様な周波数の電場を４８時間印加し、周波数によって変わる細胞増殖抑制効果を１５０ｋＨｚ周波数に比べて、百分率で示したものである。すなわち、図８は、電場強度と電場印加時間は、同一であり、周波数のみ異なるので、細胞に伝達される吸収エネルギーは、いずれも同一であり、周波数による生物学的効果を示すものである。

図８を参照すれば、実験に使われた２つの細胞株は、同量の吸収エネルギーが細胞に伝達される場合、１５０ｋＨｚで最も効果的に細胞増殖が抑制されることが分かる。例えば、１００ｋＨｚの周波数で治療する場合、１５０ｋＨｚの周波数で治療した場合に比べて、細胞増殖抑制効果が約６０～７０％のレベルに落ちる。このような周波数依存現象は、膵臓癌細胞だけではなく、あらゆる種類の細胞で起こる一般的な現象である（非特許文献７参照）。

したがって、特定の癌種に対して吸収エネルギーに基づいて処方線量を決定する場合、その処方線量の基準となる周波数（すなわち、基準周波数）を共に設定することが望ましく、基準周波数ではない他の周波数を使用する場合、それによる周波数加重値（Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙｗｅｉｇｈｔｉｎｇｆａｃｔｏｒ）を適用して処方線量を修正する必要がある。例えば、基準周波数で処方線量が１００Ｊ／ｇであり、使用周波数の周波数加重値が２．０であると仮定すれば、処方線量は、２００Ｊ／ｇに修正して設定されなければならない。ここで、使用周波数に対する周波数加重値は、下記の数式４によって定義され、使用周波数での処方線量は、下記の数式５によって修正される。

［数４］
周波数加重値（使用周波数）＝細胞増殖抑制効果（基準周波数）／細胞増殖抑制効果（使用周波数）

［数５］
処方線量（使用周波数）＝処方線量（基準周波数）×周波数加重値

図９は、本発明の一実施形態による電場癌治療計画方法のフローチャートである。

図９を参照すれば、まず、治療計画システムに患者の医療映像（例えば、３次元医療映像データ）を読み込み（ステップＳ９１）、対象腫瘍と重要臓器などの関心領域を分割することができる（ステップＳ９２）。

以後、吸収エネルギー密度基盤または吸収比エネルギー基盤のうち何れか１つの方式で処方方法を設定し（ステップＳ９３、ステップＳ９４）、設定された処方方法によって、処方線量、治療回数、治療時間、治療周波数などを含む処方情報を決定することができる（ステップＳ９５）。

以後、腫瘍の位置及び腫瘍周辺の重要臓器を考慮して、電極の個数、電極の位置及び電極別の電場強度を初期設定した後、これに基づいて体内線量分布を計算することができる（ステップＳ９６）。

以後、計算された体内線量分布に基づいて治療計画を評価し、図６を参照して前述したように、治療計画最適化過程を行うことができる（ステップＳ９７）。

以後、最適化された治療計画を導出したパラメータを算出し（ステップＳ９８）、算出されたパラメータを治療システムに適用して、電場治療を行わせる（ステップＳ９９）。

前述したような本発明の実施形態によれば、特別な治療計画システムなしに行われている既存の電場治療方法に比べて、より合理的かつ効率的な治療を患者に提供し、さらに実際の患者ごとに個別カスタマイズド治療を可能にし、それを用いて細胞増殖抑制効果を極大化することができる。

図１０は、本発明の他の実施形態による電場癌治療計画システムの構成図である。

図１０を参照すれば、本発明の他の実施形態による電場癌治療計画システム１０００は、映像分類部１１００、物性情報設定部１２００、処方情報決定部１３００、線量算出部１４００及び線量最適化部１５００を含んで構成することができる。

映像分類部１１００は、臓器と腫瘍とが含まれた患者の医療映像を入力され、医療映像に含まれた臓器と腫瘍とを分類することができる。

一例によれば、映像分類部１１００は、複数の臓器と腫瘍とが含まれた患者の３次元医療映像において腫瘍と各臓器とを分類し、該分類された各領域に対して３次元映像で再構成して、腫瘍と複数の臓器との位置関係を区分させうる。

物性情報設定部１２００は、映像分類部１１００によって分類された各領域（例えば、腫瘍、臓器及びそれ以外の人体組織）の物性情報を設定することができる。

ここで、物性情報は、人体内の各組織の電気伝導度と質量密度とを含みうる。電気伝導度は、磁気共鳴映像（ＭＲＩ）または既構築の人体組織別の電気伝導度ＤＢに基づいて設定しうる。また、質量密度は、コンピュータ断層映像（ＣＴ）または既構築の人体組織別の質量密度ＤＢに基づいて設定しうる。

処方情報決定部１３００は、入力された腫瘍の種類及び腫瘍の状態情報を考慮して、処方方法を設定し、処方線量、治療回数、治療時間、治療周波数などを含む処方情報を決定することができる。ここで、処方方法は、吸収エネルギー密度基盤の方式及び吸収比エネルギー基盤の方式のうち何れか１つであり、これにより、処方線量の単位が吸収エネルギー密度と吸収比エネルギーとのうち何れか１つに決定される。

また、処方線量は、既定の基準周波数に対して組織に伝達された吸収エネルギーによって決定され、使用周波数（すなわち、治療周波数）が基準周波数と異なる場合、周波数による生物学的効果を反映するための周波数加重値を適用して処方線量を修正することができる。

線量算出部１４００は、映像分類部１１００によって分類された各領域（例えば、腫瘍、臓器及びそれ以外の人体組織）の位置を考慮して、電極の個数、電極の位置及び電極別の電場強度（すなわち、電極に印加される電圧）を初期設定し、これに基づいて体内線量分布を計算することができる。ここで、体内線量分布は、設定された処方方法によって吸収エネルギー密度分布または吸収比エネルギー分布であり、これらは、それぞれ前述した数式２及び数式３によって計算される。

線量最適化部１５００は、処方線量が腫瘍に最大限付与され、周辺の正常組織には最小限に付与されるように、電場癌治療器に備えられる電極パッドの電極の個数、電極の位置、電極別の電場強度のうち少なくとも１つを変更して線量を最適化することができる。

一例によれば、線量最適化部１５００は、線量算出部１４００によって計算された体内線量分布を考慮して、電極の個数及び電極の位置を算定して、電極パッドのサイズを決定し、電極の配列を変更するか、電極別の電場強度（すなわち、電極に印加される電圧）を変更する過程を繰り返して線量を最適化することができる。

本発明は、前述した実施形態及び添付図面によって限定されるものではない。当業者にとって、本発明の技術的思想を外れない範囲内で本発明による構成要素を置換、変形及び変更できるということが明白である。

Claims

臓器と腫瘍とが含まれた患者の医療映像において臓器と腫瘍とを分類し、前記臓器と前記腫瘍との位置関係を区分する映像分類部と、
前記映像分類部によって分類された各領域の物性情報を設定する物性情報設定部と、
腫瘍の種類及び腫瘍の状態情報を考慮して、処方方法を設定し、処方線量、治療回数、治療時間及び治療周波数を含む処方情報を決定する処方情報決定部と、
前記映像分類部によって分類された各領域の位置を考慮して、電場癌治療のために使われる電極の個数、電極の位置及び電極別の電場強度を初期設定し、該初期設定に基づいて体内線量分布を計算する線量算出部と、
前記電極の個数、電極の位置及び電極別の電場強度のうち少なくとも１つを変更して、前記処方線量が腫瘍に最大限付与され、周辺の正常組織には最小限に付与されるように、線量を最適化する線量最適化部と、
を含み、
前記物性情報は、人体内の各組織の電気伝導度と質量密度とを含み、
前記処方方法は、吸収エネルギー密度基盤の方式及び吸収比エネルギー基盤の方式のうち何れか１つであり、設定された処方方法によって、前記処方線量の単位が吸収エネルギー密度及び吸収比エネルギーのうち何れか１つに決定され、
前記吸収エネルギー密度は、前記物性情報に基づいて、下記の数式、
吸収エネルギー密度＝電力損失密度×電場印加時間
によって計算し、
前記吸収比エネルギーは、前記物性情報に基づいて、下記の数式、
吸収比エネルギー＝（電力損失密度×電場印加時間）÷（質量密度）
によって計算し、
前記電力損失密度は、前記電気伝導度と前記電場強度を用いて定義される
システム。
前記電気伝導度は、磁気共鳴映像（ＭＲＩ）または既構築の人体組織別の電気伝導度ＤＢに基づいて設定されることを特徴とする請求項１に記載のシステム。
前記質量密度は、コンピュータ断層映像（ＣＴ）または既構築の人体組織別の質量密度ＤＢに基づいて設定されることを特徴とする請求項１に記載のシステム。
前記処方情報決定部は、既定の基準周波数に対して組織に伝達された吸収エネルギーによって、前記処方線量を決定することを特徴とする請求項１に記載のシステム。
前記処方情報決定部は、前記治療周波数が前記基準周波数と異なる場合、周波数による生物学的効果を反映するための周波数加重値を適用して、前記処方線量を修正することを特徴とする請求項４に記載のシステム。
システムが、臓器と腫瘍とが含まれた患者の医療映像において臓器と腫瘍とを分類し、前記臓器と前記腫瘍との位置関係を区分する段階と、
前記システムが、分類された各領域の物性情報を設定する段階と、
前記システムが、腫瘍の種類及び腫瘍の状態情報を考慮して、処方方法を設定し、処方線量、治療回数、治療時間及び治療周波数を含む処方情報を決定する段階と、
前記システムが、分類された各領域の位置を考慮して、電場癌治療のために使われる電極の個数、電極の位置及び電極別の電場強度を初期設定し、該初期設定に基づいて体内線量分布を計算する段階と、
前記システムが、前記電極の個数、電極の位置及び電極別の電場強度のうち少なくとも１つを変更して、前記処方線量が腫瘍に最大限付与され、周辺の正常組織には最小限に付与されるように、線量を最適化する線量最適化段階と、
を含み、
前記物性情報は、人体内の各組織の電気伝導度と質量密度とを含み、
前記処方方法は、吸収エネルギー密度基盤の方式及び吸収比エネルギー基盤の方式のうち何れか１つであり、設定された処方方法によって、前記処方線量の単位が吸収エネルギー密度及び吸収比エネルギーのうち何れか１つに決定され、
前記吸収エネルギー密度は、前記物性情報に基づいて、下記の数式、
吸収エネルギー密度＝電力損失密度×電場印加時間
によって前記システムが計算し、
前記吸収比エネルギーは、前記物性情報に基づいて、下記の数式、
吸収比エネルギー＝（電力損失密度×電場印加時間）÷（質量密度）
によって前記システムが計算し、
前記電力損失密度は、前記電気伝導度と前記電場強度を用いて定義される
方法。