JP7453140B2 - 親和性タグ付き光スイッチ及びその使用方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2017年9月22日に出願された米国仮特許出願第62/561,882号の優先権を主張し、前記出願は、その全体が参照により本明細書に援用される。
本発明は、国立衛生研究所により授与された助成金番号EY018241に基づく政府の支援を受けて行われた。政府は本発明において一定の権利を有する。
フォトクロミック分子は、神経科学においてタンパク質及び細胞の機能を制御するための強力な光学ツールとして注目されている。光スイッチングは、リガンド上の係留分子のジオメトリを変化させて、その結合部位でのリガンドの有効濃度または結合能力を改変し、それによってタンパク質機能を調節する。
本開示は、以下を含む複合体を提供する:a)標的リガンド結合ポリペプチドに特異的に結合する親和性因子;b)i)光異性化部分と、ii)標的リガンド結合ポリペプチドと結合するリガンドとを含む、光異性化調節因子;ならびにc)(a)と(b)とを接続するリンカー。本開示は、本開示の複合体を含む細胞を提供する。本開示は、本開示の複合体を使用して、標的ポリペプチドの活性を調節し、標的細胞または標的細胞集団の活性を調節する方法を提供する。
以下の用語は、特に明記しない限り、以下の意味を有するものとする。未定義の用語は、その技術分野で認識されている意味を有するものとする。
ミスマッチペナルティ:1.00;
ギャップペナルティ:1.00;
ギャップサイズペナルティ:0.33;及び
結合ペナルティ:30.0。
本開示は、以下を含む複合体を提供する:a)標的リガンド結合ポリペプチドに特異的に結合する親和性因子;b)i)光異性化部分と、ii)標的リガンド結合ポリペプチドと結合するリガンドとを含む、光異性化調節因子;ならびにc)(a)と(b)とを接続するリンカー。本開示は、本開示の複合体を含む細胞を提供する。本開示は、本開示の複合体を使用して、標的ポリペプチドの活性を調節し、標的細胞または標的細胞集団の活性を調節する方法を提供する。
本開示は、以下を含む複合体を提供する:a)標的リガンド結合ポリペプチドに特異的に結合する親和性因子;b)i)光異性化部分と、ii)標的リガンド結合ポリペプチドと結合するリガンドとを含む、光異性化調節因子;ならびにc)(a)と(b)とを接続するリンカー。本開示の複合体は、本明細書中では「親和性タグ付き光スイッチ」とも呼ばれる。光異性化調節因子は、本明細書中では「光スイッチ」とも呼ばれる。
いくつかの場合では、光調節性ポリペプチドが曝露される光の波長の変化は、光調節性ポリペプチドのリガンド結合部位に対する本開示の複合体のリガンド部分の結合親和性の増加をもたらす。例えば、いくつかの場合では、光調節性ポリペプチドが曝露される光の波長の変化は、結合親和性を、少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約50%、少なくとも約75%、少なくとも約2倍、少なくとも約5倍、少なくとも約10倍、少なくとも約25倍、少なくとも約50倍、少なくとも約100倍、少なくとも約250倍、少なくとも約500倍、少なくとも約103倍、少なくとも約5×103倍、少なくとも約104倍、少なくとも約5×104倍、またはそれ以上増加させる。
いくつかの場合では、光調節性ポリペプチドが曝露される光の波長の変化は、光調節性ポリペプチドのリガンド結合部位からの本開示の複合体のリガンド部分の除去をもたらし、例えば、リガンドはリガンド結合部位に結合しない。いくつかの場合では、光調節性ポリペプチドが曝露される光の波長の変化は、光調節性ポリペプチドのリガンド結合部位に対する本開示の複合体のリガンド部分の結合親和性の低下をもたらし、例えば、リガンドは、リガンド結合部位に対する結合親和性が低下する。例えば、いくつかの場合では、光調節性ポリペプチドが曝露される光の波長の変化は、少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、またはそれ以上の結合親和性の低下をもたらす。
親和性因子は、標的リガンド結合ポリペプチドを標的とするよう光異性化調節因子を仕向ける。いくつかの場合では、親和性因子は標的リガンド結合ポリペプチドに特異的に結合する。したがって、例えば、いくつかの場合では、親和性因子は、少なくとも10-6M、少なくとも10-7M、少なくとも10-8M、少なくとも10-9M、または少なくとも10-10Mの親和性で標的リガンド結合ポリペプチドに結合する。
いくつかの場合では、本開示の複合体に存在する親和性因子は抗体である。本開示の複合体に含めるのに適した抗体は、標的リガンド結合ポリペプチドに結合する。標的リガンド結合ポリペプチドの例を以下に示す。本開示の複合体に含めるのに適した抗体は、光異性化調節因子に存在するリガンドが標的リガンド結合ポリペプチドに結合することを阻害しない。一般的に、本開示の複合体に含めるのに適した抗体は、標的リガンド結合ポリペプチドの活性を実質的に変化させない。
本開示の複合体における親和性因子としての使用に適した小分子には、2kDa未満、1kDa未満、500ダルトン未満、250ダルトン未満、200ダルトン未満、100ダルトン未満、75ダルトン未満、または50ダルトン未満の分子量を有する小分子が含まれる。例えば、本開示の複合体における親和性因子としての使用に適した小分子は、10ダルトン~2kDa、例えば、10ダルトン~25ダルトン、25ダルトン~50ダルトン、50ダルトン~100ダルトン、100ダルトン~150ダルトン、150ダルトン~250ダルトン、250ダルトン~500ダルトン、500ダルトン~1kDa、または1kDa~2kDaの分子量を有し得る。
親和性因子としての使用に適したアプタマーには、RNAアプタマー、DNAアプタマー、及びペプチドアプタマーが含まれる。本開示の複合体に含めるのに適したアプタマーは、光異性化調節因子に存在するリガンドが標的リガンド結合ポリペプチドに結合することを阻害しない。一般的に、本開示の複合体に含めるのに適したアプタマーは、標的リガンド結合ポリペプチドの活性を実質的に変化させない。
上記のように、本開示の複合体に存在する光異性化調節因子は、i)光異性化基と、ii)標的リガンド結合ポリペプチドに結合するリガンドとを含む。
光異性化基は当技術分野で公知であり、任意の公知の光異性化基を、本開示の複合体に存在する光異性化調節因子に含ませることができる。適切な光異性化基として、アゾベンゼン、環状アゾベンゼン及びアゾヘテロアレーンならびにその誘導体;スピロピラン及びその誘導体;トリフェニルメタン及びその誘導体;4,5-エポキシ-2-シクロペンテン及びその誘導体;フルギド及びその誘導体;チオインジゴ及びその誘導体;ジアリールエテン及びその誘導体;ジアリルエテン及びその誘導体;過密アルケン(overcrowded alkene)及びその誘導体;ならびにアントラセン及びその誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、適切な光異性化基は、本明細書の実施例に示すような光異性化基である。
、ヘテロジアゾシン、例えば、Hammerich et al. J.Am.Chem.Soc.,2016,138(40),pp13111-13114)に記載されている光スイッチ、ならびにその開示を参照により本明細書に援用するCalbo et al. J.Am.Chem.Soc.,2017,139(3),pp1261-1274に記載されているアゾヘテロアレーン光スイッチ、例えば、3-ピラゾール(3pzHまたは3pzMe)、5-ピラゾール(5pzHまたは5pzMe)、3-ピロール(3pyHまたは3pyMe)、トリアゾール及びテトラゾール(tetまたは3tri)が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中で使用する場合、用語「リガンド」とは、ポリペプチドに結合し、ポリペプチドの活性に変化を与え、及び/またはポリペプチドの立体構造に変化を与え、及び/またはポリペプチドへの別のポリペプチドの結合に作用するか、またはポリペプチドに対する別のリガンドの影響に作用する分子(例えば、小分子、ペプチド、またはタンパク質)を指す。リガンドには、アゴニスト、部分アゴニスト、逆アゴニスト、アンタゴニスト、アロステリック調節因子、及び遮断剤が含まれる。
いくつかの場合では、本開示の光異性化調節因子を含む複合体は、式:(A)-X1-(B)-X2-(C)を有する化合物であり、式中:
Aは親和性因子であり;
Bは光異性化基であり;
Cはリガンドであり;
X1は、存在する場合、リンカーであり;及び
X2は、存在する場合、リンカーである。
Aは親和性因子であり;
Bは、アゾベンゼン、環状アゾベンゼン、アゾヘテロアレーン、フルギド、スピロピラン、トリフェニルメタン、チオインジゴ、ジアリールエテン、または過密アルケンから選択される光異性化基であり;
Cはリガンドであり;
X1は、存在する場合、リンカーであり;及び
X2は、存在する場合、リンカーである。
式中、
Hetは、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり;
R1及びR6は、水素、C1-10アルキル、置換C1-10アルキル、-NR10R11、-NR12C(O)R13、C2-10アルケニル、置換C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、置換C2-10アルキニル、C6-20アリール、置換C6-20アリール、ヘテロアリール、複素環、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアミノ、C4-10シクロアルキル、置換C4-10シクロアルキル、C4-10シクロアルケニル、置換C4-10シクロアルケニル、シアノ、ハロ、-OR10、-C(O)OR10、-SR10、-S(O)R10、-S(O)2R10から選択される1つ以上の任意の置換基であり、式中、R10~R13は、以下に定義するとおりであり、またはR1とR6が環状に連結して環状アゾベンゼンまたは環状アゾヘテロアレーンを提供する。
の化合物またはその薬学的に許容される塩から誘導され、
式中、
Q1は-CH2-または-C(=O)-であり;
Q2は、
であり;
各R1は、独立して、水素、C1-10アルキル、置換C1-10アルキル、-NR10R11、-NR12C(O)R13、C2-10アルケニル、置換C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、置換C2-10アルキニル、C6-20アリール、置換C6-20アリール、ヘテロアリール、複素環、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアミノ、C4-10シクロアルキル、置換C4-10シクロアルキル、C4-10シクロアルケニル、置換C4-10シクロアルケニル、シアノ、ハロ、-OR10、-C(O)OR10、-SR10、-S(O)R10、-S(O)2R10から選択され;
xは、1~5の整数であり;
yは、1~4の整数であり;
R2は、水素、C1-10アルキル、置換C1-10アルキル、C2-10アルケニル、置換C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、置換C2-10アルキニル、C6-20アリール、置換C6-20アリール、C4-10シクロアルキル、置換C4-10シクロアルキル、C4-10シクロアルケニル、及び置換C4-10シクロアルケニルから選択され;
R3、R4、及びR5は、水素、C2-C8アルキル、置換C2-10アルキル、C2-10アルケニル、置換C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、置換C2-10アルキニル、C6-20アリール、置換C6-20アリール、C4-10シクロアルキル、置換C4-10シクロアルキル、C4-10シクロアルケニル、及び置換C4-10シクロアルケニルから独立して選択され;
各R6は、独立して、水素、C1-10アルキル、置換C1-10アルキル、-NR10R11、-NR12C(O)R13、C2-10アルケニル、置換C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、置換C2-10アルキニル、C6-20アリール、置換C6-20アリール、ヘテロアリール、複素環、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアミノ、C4-10シクロアルキル、置換C4-10シクロアルキル、C4-10シクロアルケニル、置換C4-10シクロアルケニル、シアノ、ハロ、-OR10、-C(O)OR10、-SR10、-S(O)R10、S(O)2R10から選択され;
R10及びR11は、独立して、水素、C1-10アルキル、置換C1-10アルキル、C2-10アルケニル、置換C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、置換C2-10アルキニル、C6-20アリール、置換C6-20アリール、C4-10シクロアルキル、置換C4-10シクロアルキル、C4-10シクロアルケニル、及び置換C4-10シクロアルケニルから選択され;
R12は、水素、C1-10アルキル、置換C1-10アルキル、C2-10アルケニル、置換C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、置換C2-10アルキニル、C6-20アリール、置換C6-20アリール、C4-10シクロアルキル、置換C4-10シクロアルキル、C4-10シクロアルケニル、及び置換C4-10シクロアルケニルから選択され;
R13は、水素、C1-10アルキル、置換C1-10アルキル、C2-10アルケニル、置換C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、置換C2-10アルキニル、C6-C10アリール、置換C6-20アリール、C4-10シクロアルキル、置換C4-10シクロアルキル、C4-10シクロアルケニル、置換C4-10シクロアルケニル、-CH2-N(CH2CH3)3 +、及びCH2-SO3 -から選択される。
式中、
各R1は、独立して、水素、C1-10アルキル、置換C1-10アルキル、-NR10R11、-NR12C(O)R13、C2-10アルケニル、置換C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、置換C2-10アルキニル、C6-20アリール、置換C6-20アリール、ヘテロアリール、複素環、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアミノ、C4-10シクロアルキル、置換C4-10シクロアルキル、C4-10シクロアルケニル、置換C4-10シクロアルケニル、シアノ、ハロ、-OR10、-C(O)OR10、-SR10、-S(O)R10、-S(O)2R10から選択され;
xは、1~5の整数であり;
yは、1~4の整数であり;
R2は、水素、C1-10アルキル、置換C1-10アルキル、C2-10アルケニル、置換C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、置換C2-10アルキニル、C6-20アリール、置換C6-20アリール、C4-10シクロアルキル、置換C4-10シクロアルキル、C4-10シクロアルケニル、及び置換C4-10シクロアルケニルから選択され;
R3、R4、及びR5は、独立して、水素、C2-8アルキル、置換C2-10アルキル、C2-10アルケニル、置換C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、置換C2-10アルキニル、C6-20アリール、置換C6-20アリール、C4-10シクロアルキル、置換C4-10シクロアルキル、C4-10シクロアルケニル、及び置換C4-10シクロアルケニルから選択され;
各R6は、独立して、水素、C1-10アルキル、置換C1-10アルキル、-NR10R11、-NR12C(O)R13、C2-10アルケニル、置換C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、置換C2-10アルキニル、C6-20アリール、置換C6-20アリール、ヘテロアリール、複素環、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアミノ、C4-10シクロアルキル、置換C4-10シクロアルキル、C4-10シクロアルケニル、置換C4-10シクロアルケニル、シアノ、ハロ、-OR10、-C(O)OR10、-SR10、-S(O)R10、-S(O)2R10から選択され;
R10及びR11は、独立して、水素、C1-10アルキル、置換C1-10アルキル、C2-10アルケニル、置換C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、置換C2-10アルキニル、C6-20アリール、置換C6-20アリール、C4-10シクロアルキル、置換C4-10シクロアルキル、C4-10シクロアルケニル、及び置換C4-10シクロアルケニルから選択され;
R12は、水素、C1-10アルキル、置換C1-10アルキル、C2-10アルケニル、置換C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、置換C2-10アルキニル、C6-20アリール、置換C6-20アリール、C4-10シクロアルキル、置換C4-10シクロアルキル、C4-10シクロアルケニル、及び置換C4-10シクロアルケニルから選択され;
R13は、水素、C1-10アルキル、置換C1-10アルキル、C2-10アルケニル、置換C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、置換C2-10アルキニル、C6-C10アリール、置換C6-20アリール、C4-10シクロアルキル、置換C4-10シクロアルキル、C4-10シクロアルケニル、置換C4-10シクロアルケニル、-CH2-N(CH2CH3)3+、及びCH2-SO3 -から選択される。
式中、各R1は、独立して、水素、C1-10アルキル、置換C1-10アルキル、-NR10R11、-NR12C(O)R13、C2-10アルケニル、置換C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、置換C2-10アルキニル、C6-20アリール、置換C6-20アリール、ヘテロアリール、複素環、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアミノ、C4-10シクロアルキル、置換C4-10シクロアルキル、C4-10シクロアルケニル、置換C4-10シクロアルケニル、シアノ、ハロ、-OR10、-C(O)OR10、-SR10、-S(O)R10、-S(O)2R10から選択され;
xは1~5の整数であり;
R2は、水素またはC1-10アルキルであり;
R3、R4、及びR5は、独立して、水素及びC2-8アルキルから選択され;
R10及びR11は、独立して、水素及びC1-10アルキルから選択され;
R12は、水素またはC1-10アルキルであり;
R13は、水素、C1-10アルキル、C1-8アルケニル、C6-10アリール、及び置換C1-10アルキルから選択される。
式中、各R1は、独立して、水素、C1-10アルキル、-NR10R11、-NR12C(O)R13、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、シアノ、ハロ、-OR10、-C(O)OR10、-SR10、-S(O)R10、-S(O)2R10から選択され;
xは1~5の整数であり;
R2は、水素またはC1-10アルキルであり;
R3、R4、及びR5は、独立して、水素及びC2-8アルキルから選択され;
R10及びR11は、独立して、水素及びC1-10アルキルから選択され;
R12は、水素またはC1-10アルキルであり;
R13は、水素、C1-10アルキル、C1-8アルケニル、C6-10アリール、及び置換C1-10アルキルから選択される。
式中、各R1は、独立して、水素、C1-10アルキル、-NR10R11、及び-NR12C(O)R13から選択され;
xは1~5の整数であり;
R2は、水素またはC1-10アルキルであり;
R3、R4、及びR5は、独立して、水素及びC2-8アルキルから選択され;
R10及びR11は、独立して、水素及びC1-10アルキルから選択され;
R12は、水素またはC1-10アルキルであり;
R13は、水素、C1-10アルキル、C1-8アルケニル、C6-10アリール、及び置換C1-10アルキルから選択される。
式中、各R1は、独立して、水素、C1-10アルキル、-NR10R11、及び-NR12C(O)R13から選択され;
xは1~5の整数であり;
R2は、水素またはC1-10アルキルであり;
R3、R4、及びR5は、独立して、水素及びC2-8アルキルから選択され;
R10及びR11は、独立して、水素及びC1-10アルキルから選択され;
R12は、水素またはC1-10アルキルであり;
R13は、水素、C1-10アルキル、C1-8アルケニル、C6-10アリール、及び置換C1-10アルキルから選択される。
式中、R1は、水素、C1-10アルキル、-NR10R11、及び-NR12C(O)R13から選択され;
R2は、水素またはC1-10アルキルであり;
R3、R4、及びR5は、独立して、水素及びC2-8アルキルから選択され;
R10及びR11は、独立して、水素及びC1-10アルキルから選択され;
R12は、水素またはC1-10アルキルであり;
R13は、水素、C1-10アルキル、C1-8アルケニル、C6-10アリール、及び置換C1-10アルキルから選択される。
式中、R1は、水素、C1-10アルキル、置換C1-10アルキル、-NR10R11、-NR12C(O)R13、C2-10アルケニル、置換C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、置換C2-10アルキニル、C6-20アリール、置換C6-20アリール、ヘテロアリール、複素環、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアミノ、C4-10シクロアルキル、置換C4-10シクロアルキル、C4-10シクロアルケニル、置換C4-10シクロアルケニル、シアノ、ハロ、-OR10、-C(O)OR10、-SR10、-S(O)R10、-S(O)2R10から選択され;
R2は、水素またはC1-10アルキルであり;
R3、R4、及びR5は、独立して、水素及びC2-8アルキルから選択され;
R10及びR11は、独立して、水素及びC1-10アルキルから選択され;
R12は、水素またはC1-10アルキルであり;
R13は、水素、C1-10アルキル、C1-8アルケニル、C6-10アリール、及び置換C1-10アルキルから選択される。いくつかの場合では、式VIIIの化合物はカルボニル基を有さない。
式中、R1は、水素、C1-10アルキル、置換C1-10アルキル、-NR10R11、-NR12C(O)R13、C2-10アルケニル、置換C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、置換C2-10アルキニル、C6-20アリール、置換C6-20アリール、ヘテロアリール、複素環、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアミノ、C4-10シクロアルキル、置換C4-10シクロアルキル、C4-10シクロアルケニル、置換C4-10シクロアルケニル、シアノ、ハロ、-OR10、-C(O)OR10、-SR10、-S(O)R10、-S(O)2R10から選択され;
xは1~4の整数であり;
R2は、水素またはC1-10アルキルであり;
R3、R4、及びR5は、独立して、水素及びC2-8アルキルから選択され;
R6及びR7のそれぞれは、独立して、水素、C1-10アルキル、置換C1-10アルキル、-NR10R11、-NR12C(O)R13、C2-10アルケニル、置換C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、置換C2-10アルキニル、C6-20アリール、置換C6-20アリール、ヘテロアリール、複素環、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアミノ、C4-10シクロアルキル、置換C4-10シクロアルキル、C4-10シクロアルケニル、置換C4-10シクロアルケニル、シアノ、ハロ、-OR10、-C(O)OR10、-SR10、-S(O)R10、-S(O)2R10から選択され;
R10及びR11は、独立して、水素及びC1-10アルキルから選択され;
R12は、水素またはC1-10アルキルであり;
R13は、水素、C1-10アルキル、C1-8アルケニル、C6-10アリール、及び置換C1-10アルキルから選択される。
式中、R1は、水素、C1-10アルキル、置換C1-10アルキル、-NR10R11、-NR12C(O)R13、C2-10アルケニル、置換C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、置換C2-10アルキニル、C6-20アリール、置換C6-20アリール、ヘテロアリール、複素環、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアミノ、C4-10シクロアルキル、置換C4-10シクロアルキル、C4-10シクロアルケニル、置換C4-10シクロアルケニル、シアノ、ハロ、-OR10、-C(O)OR10、-SR10、-S(O)R10、-S(O)2R10から選択され;
xは1~4の整数であり;
R2は、水素またはC1-10アルキルであり;
R3及びR4は、独立して、水素及びC2-8アルキルから選択され;
R6及びR7のそれぞれは、独立して、水素、C1-10アルキル、置換C1-10アルキル、-NR10R11、-NR12C(O)R13、C2-10アルケニル、置換C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、置換C2-10アルキニル、C6-20アリール、置換C6-20アリール、ヘテロアリール、複素環、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアミノ、C4-10シクロアルキル、置換C4-10シクロアルキル、C4-10シクロアルケニル、置換C4-10シクロアルケニル、シアノ、ハロ、-OR10、-C(O)OR10、-SR10、-S(O)R10、-S(O)2R10から選択され;
R10及びR11は、独立して、水素及びC1-10アルキルから選択され;
R12は、水素またはC1-10アルキルであり;
R13は、水素、C1-10アルキル、C1-8アルケニル、C6-10アリール、及び置換C1-10アルキルから選択される。いくつかの場合では、窒素は永続的に荷電していない。
式中
R1は、水素、C1-10アルキル、置換C1-10アルキル、-NR10R11、-NR12C(O)R13、C2-10アルケニル、置換C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、置換C2-10アルキニル、C6-20アリール、置換C6-20アリール、ヘテロアリール、複素環、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアミノ、C4-10シクロアルキル、置換C4-10シクロアルキル、C4-10シクロアルケニル、置換C4-10シクロアルケニル、シアノ、ハロ、-OR10、-C(O)OR10、-SR10、-S(O)R10、-S(O)2R10から選択され;
xは1~4の整数であり;
yは1~4の整数であり;
R2は、水素またはC1-10アルキルであり;
R3、R4、及びR5は、独立して、水素及びC2-8アルキルから選択され;
R6及びR7のそれぞれは、独立して、水素、C1-10アルキル、置換C1-10アルキル、-NR10R11、-NR12C(O)R13、C2-10アルケニル、置換C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、置換C2-10アルキニル、C6-20アリール、置換C6-20アリール、ヘテロアリール、複素環、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアミノ、C4-10シクロアルキル、置換C4-10シクロアルキル、C4-10シクロアルケニル、置換C4-10シクロアルケニル、シアノ、ハロ、-OR10、-C(O)OR10、-SR10、-S(O)R10、-S(O)2R10から選択され;
R10及びR11は、独立して、水素及びC1-10アルキルから選択され;
R12は、水素またはC1-10アルキルであり;
R13は、水素、C1-10アルキル、C1-8アルケニル、C6-10アリール、及び置換C1-10アルキルから選択される。
式中
R1は、水素、C1-10アルキル、置換C1-10アルキル、-NR10R11、-NR12C(O)R13、C2-10アルケニル、置換C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、置換C2-10アルキニル、C6-20アリール、置換C6-20アリール、ヘテロアリール、複素環、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアミノ、C4-10シクロアルキル、置換C4-10シクロアルキル、C4-10シクロアルケニル、置換C4-10シクロアルケニル、シアノ、ハロ、-OR10、-C(O)OR10、-SR10、-S(O)R10、-S(O)2R10から選択され;
xは1~4の整数であり;
yは1~4の整数であり;
R2は、水素またはC1-10アルキルであり;
R3及びR4は、独立して、水素及びC2-8アルキルから選択され;
R6及びR7のそれぞれは、独立して、水素、C1-10アルキル、置換C1-10アルキル、-NR10R11、-NR12C(O)R13、C2-10アルケニル、置換C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、置換C2-10アルキニル、C6-20アリール、置換C6-20アリール、ヘテロアリール、複素環、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアミノ、C4-10シクロアルキル、置換C4-10シクロアルキル、C4-10シクロアルケニル、置換C4-10シクロアルケニル、シアノ、ハロ、-OR10、-C(O)OR10、-SR10、-S(O)R10、-S(O)2R10から選択され;
R10及びR11は、独立して、水素及びC1-10アルキルから選択され;
R12は、水素またはC1-10アルキルであり;
R13は、水素、C1-10アルキル、C1-8アルケニル、C6-10アリール、及び置換C1-10アルキルから選択される。
DAAQの他の特徴として、トランス遮断剤、外部遮断剤、赤方偏移化合物であること、及びKvチャネルを遮断することができることが挙げられる。
QAQの他の特徴として、トランス遮断剤、内部遮断剤であること、及びKv、Nav、及びCavチャネルを遮断することができることが挙げられる。
適切な標的リガンド結合ポリペプチドには、リガンドに結合する任意の様々なポリペプチドが含まれる。適切な標的リガンド結合ポリペプチドとして、イオンチャネル(例えば、カリウムチャネル、塩素イオンチャネル、ナトリウムチャネルなど);アセチルコリン受容体;ニコチン性アセチルコリン受容体;ムスカリン性アセチルコリン受容体;カプサイシン受容体;セロトニン受容体;カプサイシン受容体などが挙げられるが、これらに限定されない。適切なイオンチャネルとして、電位制御性イオンチャネル、cAMP制御性イオンチャネル、及びリガンド依存性イオンチャネルが挙げられる。
様々な周知の化学のいずれかを用いて、親和性因子を光異性化調節因子とカップリング(例えば、共有結合)させることができる。親和性因子を、直接的に、またはリンカーを介して、光異性化調節因子とカップリング(例えば、共有結合)させることができる。
。SNAPタグは、ベンジルグアニンに結合する。
。HALOタグは、クロロアルカンに結合する。
。CLIPタグは、ベンジルシトシンに結合することができる。
実施形態は、本開示の親和性タグ付き光スイッチを含む組成物をさらに提供する。本開示の複合体を含む組成物には、以下のうちの1つ以上を含ませることができる:塩、例えば、NaCl、MgCl2、KCl、MgSO4など;緩衝剤、例えば、トリス緩衝液、N-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-N’-(2-エタンスルホン酸)(HEPES)、2-(N-モルホリノ)エタンスルホン酸(MES)、2-(N-モルホリノ)エタンスルホン酸ナトリウム塩(MES)、3-(N-モルホリノ)プロパンスルホン酸(MOPS)、N-トリス[ヒドロキシメチル]メチル-3-アミノプロパンスルホン酸(TAPS)など;可溶化剤;界面活性剤、例えば、Tween-20、Nonidet-P40などの非イオン性界面活性剤;プロテアーゼ阻害剤など。
実施形態は、本開示の複合体を含む医薬組成物を提供する。いくつかの場合では、医薬組成物は、それを必要とする個体への投与に適している。いくつかの場合では、医薬組成物は、それを必要とする個体への投与に適しており、個体はヒトである。
本開示の複合体は、標的リガンド結合ポリペプチドの活性の調節に利用することができる。本開示の複合体は、本開示の複合体を含む細胞の活性の調節に利用することができ、その場合、細胞は、標的リガンド結合ポリペプチドを含む。したがって、本開示は、標的リガンド結合ポリペプチドの活性の調節方法;及び本開示の複合体を含む細胞の活性の調節方法を提供し、その場合、細胞は、標的リガンド結合ポリペプチドを含む。いくつかの場合では、本開示の方法は、複合体(または複合体を含む細胞もしくは組織)を適切な光条件に曝露し、それにより、リガンドを標的リガンド結合ポリペプチドのリガンド結合部位に結合させることを含む。いくつかの場合では、本開示の方法は、複合体(または複合体を含む細胞もしくは組織)を適切な光条件に曝露し、それにより、リガンドを標的リガンド結合ポリペプチドのリガンド結合部位に結合させないことを含む。
本開示は、標的ポリペプチドの活性の調節方法を提供し、方法は、a)標的ポリペプチドを含む細胞を、i)光異性化基とii)標的リガンド結合ポリペプチドに結合するリガンドとを含む光異性化調節因子と接触させることを含み、その場合、細胞は、標的ポリペプチドによって提示されるエピトープに特異的に結合する親和性因子をコードするヌクレオチド配列を有する核酸で遺伝子改変されており、親和性因子は、細胞内で光異性化調節因子の結合を提供する部分を含む。例えば、親和性因子には:i)光スイッチアンカードメイン(例えば、HALOタグ、SNAPタグ、またはCLIPタグ);ii)非天然アミノ酸;iii)例えばチオール反応性光スイッチの結合のための、単一のシステイン残基を含むアミノ酸配列;を含ませることができる。いくつかの場合では、方法は、標的ポリペプチドによって提示されるエピトープに特異的に結合する親和性因子をコードするヌクレオチド配列を有する核酸を細胞に導入する工程を含む。
。SNAPタグは、ベンジルグアニンに結合する。
。HALOタグは、クロロアルカンに結合する。
。CLIPタグは、ベンジルシトシンに結合することができる。
上記の本発明の実施形態を含む態様は、単独で、または1つ以上の他の態様もしくは実施形態との組み合わせにおいて有益であり得る。前述の記載を限定することなく、1~55で付番された本開示の特定の非限定的な態様を以下に提供する。本開示を通読することにより当業者には明らかとなるように、個々に付番された態様のそれぞれは、前述のまたは以下の個々に付番された態様のいずれかと共に使用または組み合わせてもよい。これは、すべてのそのような態様の組み合わせをサポートすることを目的としており、以下に明示的に示す態様の組み合わせに限定されるものではない。
態様2.前記親和性因子が抗体である、態様1に記載の複合体。
態様3.前記親和性因子がアプタマーである、態様1に記載の複合体。
態様4.前記アプタマーがDNAアプタマーである、態様3に記載の複合体。
態様5.前記アプタマーがRNAアプタマーである、態様3に記載の複合体。
態様6.前記親和性因子が小分子である、態様1に記載の複合体。
態様7.前記親和性因子がペプチドである、態様1に記載の複合体。
態様8.前記リガンドが、アロステリック部位で結合する、態様1~7のいずれか一つに記載の複合体。
態様9.前記リガンドが、オルソステリック部位で結合する、態様1~7のいずれか一つに記載の複合体。
態様10.前記標的リガンド結合ポリペプチドへの前記リガンドの結合が、前記標的リガンド結合ポリペプチドにおける機能的変化をもたらす、態様1~9のいずれか一つに記載の複合体。
態様11.前記標的リガンド結合ポリペプチドへの前記リガンドの結合が、立体構造変化をもたらす、態様1~9のいずれか一つに記載の複合体。
態様12.前記標的リガンド結合ポリペプチドへの前記リガンドの結合が、立体構造の安定化をもたらす、態様1~9のいずれか一つに記載の複合体。
態様13.前記リガンドが、アゴニスト、アンタゴニスト、アロステリック調節因子、または遮断剤である、態様1~12のいずれか一つに記載の複合体。
態様14.前記光異性化基が、アゾベンゼン、フルギド、スピロピラン、トリフェニルメタン、チオインジゴ、ジアリールエテン、及び過密アルケンから選択される部分を含む、態様1~13のいずれか一つに記載の複合体。
態様15.前記光異性化基が、アゾベンゼンを含む、態様1~13のいずれか一つに記載の複合体。
態様16.前記標的リガンド結合ポリペプチドが、転写調節因子、イオンチャネル、カチオンチャネル、リガンド依存性イオンチャネル、電位依存性イオンチャネル、クオラムセンサー、フェロモン受容体、神経伝達物質受容体、及び酵素から選択される、態様1~15のいずれか一つに記載の複合体。
態様17.前記カチオンチャネルが、カリウムチャネル、ナトリウムチャネル、またはカルシウムチャネルである、態様1~15のいずれか一つに記載の複合体。
態様18.前記リガンド結合ポリペプチドが、グルタミン酸受容体、代謝型グルタミン酸受容体、イオンチャネル型グルタミン酸受容体、イオンチャネル型ニコチン性アセチルコリン受容体、イオンチャネル型GABA-A受容体、またはイオンチャネル型プリン作動性P2X受容体である、態様1~15のいずれか一つに記載の複合体。
態様19.前記抗体が、scFv、sdAb、Fab、Fab’、ナノボディ、Fab’2、F(ab’)2、Fd、Fv、Feb、及びSMIPから選択される、態様2に記載の複合体。
態様20.態様1~19のいずれか一つに記載の複合体を含む、細胞。
態様20.in vitroにある、態様20に記載の細胞。
態様22.in vivoにある、態様20に記載の細胞。
態様23.神経細胞である、態様20~22のいずれか一つに記載の細胞。
態様24.網膜細胞である、態様20~22のいずれか一つに記載の細胞。
態様25.筋細胞である、態様20~22のいずれか一つに記載の細胞。
態様26.標的ポリペプチドの活性の調節方法であって、前記方法が、
a)前記標的ポリペプチドを態様1~19のいずれか一つに記載の複合体と接触させ、光調節性ポリペプチドを生成すること;及び
b)前記光調節性ポリペプチドへのリガンドの結合をもたらす波長の光に前記光調節性ポリペプチドを曝露すること
を含み、
前記光調節性ポリペプチドへの前記リガンドの結合が、前記光調節性ポリペプチドの活性を調節する、前記調節方法。
態様27.前記リガンドがアゴニストであり、前記光調節性ポリペプチドへの前記リガンドの結合が、前記光調節性ポリペプチドの活性化をもたらす、態様26に記載の方法。
態様28.前記リガンドがアンタゴニストであり、前記光調節性ポリペプチドへの前記リガンドの結合が、前記光調節性ポリペプチドの阻害、脱感作、または不活性化をもたらす、態様26に記載の方法。
態様29.前記標的ポリペプチドが、転写調節因子、イオンチャネル、カチオンチャネル、リガンド依存性イオンチャネル、電位依存性イオンチャネル、クオラムセンサー、フェロモン受容体、神経伝達物質受容体、酵素、酵素、モータータンパク質、輸送体、膜輸送タンパク質、Gタンパク質共役受容体、Gタンパク質、受容体チロシンキナーゼ、骨格タンパク質、アダプタータンパク質、細胞骨格タンパク質、接着タンパク質、膜標的タンパク質、分泌を指示するタンパク質、及びタンパク質の局在化ドメインまたはタンパク質相互作用ドメインから選択される、態様26~28のいずれか一つに記載の方法。
態様30.前記カチオンチャネルが、カリウムチャネル、ナトリウムチャネル、またはカルシウムチャネルである、態様26~28のいずれか一つに記載の方法。
態様31.前記標的ポリペプチドが細胞内にある、態様26~30のいずれか一つに記載の方法。
態様32.前記細胞がin vitroにある、態様31に記載の方法。
態様33.前記細胞がin vivoにある、態様31に記載の方法。
態様34.前記細胞が網膜細胞である、態様31~33のいずれか一つに記載の方法。
態様35.前記細胞が神経細胞である、態様31~33のいずれか一つに記載の方法。
態様36.前記細胞が筋細胞である、態様31~33のいずれか一つに記載の方法。
態様37.標的細胞集団の活性の調節方法であって、前記方法が、標的細胞集団を光に曝露することを含み、
前記標的細胞集団が、態様1~19のいずれか一つに記載の複合体を含み、
前記光が、光調節性ポリペプチドへのリガンドの結合をもたらす波長の光であり、
前記光調節性ポリペプチドへの前記リガンドの結合が、前記標的細胞集団の前記活性を調節する、前記調節方法。
態様38.前記標的細胞集団が、組織内に存在する、態様37に記載の方法。
態様39.前記組織がin vivoにある、態様38に記載の方法。
態様40.前記標的細胞集団がin vivoにある、態様37に記載の方法。
態様41.前記標的細胞集団がin vitroにある、態様37に記載の方法。
態様42.前記標的細胞集団が、前記標的細胞集団及び非標的細胞を含む混合細胞集団中に存在する、態様37~41のいずれか一つに記載の方法。
態様43.前記組織が脳組織である、態様39に記載の方法。
態様44.前記組織が筋組織である、態様39に記載の方法。
態様45.前記組織が血液細胞を含む、態様39に記載の方法。
態様46.光に対する網膜細胞の感受性の増加方法であって、前記方法が、前記網膜細胞を光に曝露することを含み、
前記網膜細胞が、態様1~19のいずれか一つに記載の複合体を含み、
前記光が、光調節性ポリペプチドへのリガンドの結合をもたらす波長の光であり、
前記光調節性ポリペプチドへの前記リガンドの結合が、光に対する前記網膜細胞の前記感受性を増加させる、前記増加方法。
態様47.網膜細胞への光応答性の付与方法であって、態様1~19のいずれか一つに記載の複合体を前記網膜細胞に導入することを含む、前記付与方法。
態様48.光に対する応答性の低下を特徴とする眼障害の治療方法であって、態様1~19のいずれか一つに記載の複合体を、前記眼障害を有する個体の眼に投与することを含む、前記治療方法。
態様49.前記眼障害が遺伝性網膜変性疾患である、態様48に記載の方法。
態様50.前記疾患が、網膜色素変性症または加齢性黄斑変性症である、態様49に記載の方法。
態様51.標的ポリペプチドの活性の調節方法であって、前記方法が、以下:
a)前記標的ポリペプチドを含む細胞を、i)光異性化基とii)前記標的リガンド結合ポリペプチドに結合するリガンドとを含む光異性化調節因子と接触させることであって、
前記細胞が、
i)前記標的ポリペプチドによって提示されるエピトープに特異的に結合する親和性因子と、
ii)HALOタグ、SNAPタグ、またはCLIPタグと
を含む融合ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を有する核酸で遺伝子改変されており、
前記融合ポリペプチドが、前記光異性化調節因子と複合体を形成し、
前記複合体に存在する前記親和性因子が、前記標的ポリペプチドに結合し、光調節性ポリペプチドを生成する、前記接触させること;ならびに
b)前記光調節性ポリペプチドへのリガンドの結合をもたらす波長の光に前記光調節性ポリペプチドを曝露することであって、前記光調節性ポリペプチドへの前記リガンドの結合が、前記光調節性ポリペプチドの活性を調節する、前記曝露すること
を含む、前記調節方法。
態様52.前記核酸が、組換え発現ベクター中に存在する、態様51に記載の方法。
態様53.前記親和性因子が抗体である、態様51に記載の方法。
態様54.前記親和性因子が、ナノボディまたはscFvである、態様52に記載の方法。
態様55.前記細胞がin vivoにある、態様51~54のいずれか一つに記載の方法。
標的タンパク質への光スイッチの非遺伝的送達のための方法を開発した。このアプローチには、標的タンパク質または関連タンパク質に特異的な親和性部分の使用が含まれる。親和性部分は、抗体、ペプチド、ポリヌクレオチドアプタマー、または合成化学物質とすることができ、結合は、標的タンパク質の機能にほとんどまたはまったく影響を及ぼさないが、標的タンパク質に光スイッチを付与する。以下の実施例は、親和性部分としてナノボディ(NB)を使用することにより、本方法を実証する。
Claims (33)
- a)グルタミン酸受容体に特異的に結合する親和性因子であって、グルタミン酸受容体に結合する抗体、またはグルタミン酸受容体への特異的結合を保持する抗体断片である、親和性因子;
b)リンカー;ならびに
c)i)アゾベンゼンを含む光異性化基と、
ii)前記グルタミン酸受容体に結合するリガンドと
を含む、光異性化調節因子
を含む、複合体であって、前記グルタミン酸受容体への前記親和性因子の結合のみを介して、前記グルタミン酸受容体に結合するように形成される、前記複合体。 - 前記リガンドが、アロステリック部位で結合する、請求項1に記載の複合体。
- 前記リガンドが、オルソステリック部位で結合する、請求項1に記載の複合体。
- 前記グルタミン酸受容体への前記リガンドの結合が、前記グルタミン酸受容体における機能的変化をもたらす、請求項1~3のいずれか一項に記載の複合体。
- 前記グルタミン酸受容体への前記リガンドの結合が、立体構造変化をもたらす、請求項1~3のいずれか一項に記載の複合体。
- 前記グルタミン酸受容体への前記リガンドの結合が、立体構造の安定化をもたらす、請求項1~3のいずれか一項に記載の複合体。
- 前記リガンドが、アゴニスト、アンタゴニスト、アロステリック調節因子、または遮断剤である、請求項1~6のいずれか一項に記載の複合体。
- 前記抗体が、scFv、sdAb、Fab、Fab’、ナノボディ、Fab’2、F(ab’)2、Fd、Fv、Feb、及びSMIPから選択される、請求項1に記載の複合体。
- 請求項1~8のいずれか一項に記載の複合体を含む、in vitroにある細胞。
- 神経細胞である、請求項9に記載の細胞。
- 網膜細胞である、請求項9に記載の細胞。
- 筋細胞である、請求項9に記載の細胞。
- グルタミン酸受容体の活性の調節方法であって、前記方法が、
a)前記グルタミン酸受容体を、請求項1~8のいずれか一項に記載の複合体と接触させ、光調節性ポリペプチドを生成すること;及び
b)前記光調節性ポリペプチドへのリガンドの結合をもたらす波長の光に前記光調節性ポリペプチドを曝露すること
を含み、
前記光調節性ポリペプチドへの前記リガンドの結合が、前記光調節性ポリペプチドの活性を調節する、前記調節方法。 - 前記リガンドがアゴニストであり、前記光調節性ポリペプチドへの前記リガンドの結合が、前記光調節性ポリペプチドの活性化をもたらす、請求項13に記載の方法。
- 前記リガンドがアンタゴニストであり、前記光調節性ポリペプチドへの前記リガンドの結合が、前記光調節性ポリペプチドの阻害、脱感作、または不活性化をもたらす、請求項13に記載の方法。
- 前記グルタミン酸受容体が、in vitroにある細胞内にある、請求項13~15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記細胞が網膜細胞である、請求項16に記載の方法。
- 前記細胞が神経細胞である、請求項16に記載の方法。
- 前記細胞が筋細胞である、請求項16に記載の方法。
- in vitroで実施される、標的細胞集団の活性の調節方法であって、前記方法が、前記標的細胞集団を光に曝露することを含み、
前記標的細胞集団が、請求項1~8のいずれか一項に記載の複合体を含み、
前記光が、光調節性ポリペプチドへのリガンドの結合をもたらす波長の光であり、
前記光調節性ポリペプチドへの前記リガンドの結合が、前記標的細胞集団の前記活性を調節する、前記調節方法。 - 前記標的細胞集団が組織内に存在する、請求項20に記載の方法。
- 前記標的細胞集団が、前記標的細胞集団及び非標的細胞を含む混合細胞集団中に存在する、請求項20または21に記載の方法。
- 前記組織が脳組織である、請求項21に記載の方法。
- 前記組織が筋組織である、請求項21に記載の方法。
- 前記組織が血液細胞を含む、請求項21に記載の方法。
- in vitroで実施される、光に対する網膜細胞の感受性の増加方法であって、前記方法が、前記網膜細胞を光に曝露することを含み、
前記網膜細胞が、請求項1~8のいずれか一項に記載の複合体を含み、
前記光が、光調節性ポリペプチドへのリガンドの結合をもたらす波長の光であり、
前記光調節性ポリペプチドへの前記リガンドの結合が、光に対する前記網膜細胞の前記感受性を増加させる、前記増加方法。 - 請求項1~8のいずれか一項に記載の複合体を含む、網膜細胞へ光応答性を付与するための医薬組成物。
- 請求項1~8のいずれか一項に記載の複合体を含む、光に対する応答性の低下を特徴とする眼障害を治療するための医薬組成物であって、前記眼障害を有する個体の眼に投与される、前記医薬組成物。
- 前記眼障害が遺伝性網膜変性疾患である、請求項28に記載の医薬組成物。
- 前記疾患が、網膜色素変性症または加齢性黄斑変性症である、請求項29に記載の医薬組成物。
- 光に対する応答性の低下を特徴とする眼障害を、グルタミン酸受容体の活性の調節によって処置する方法に使用するための医薬組成物であって、i)アゾベンゼンを含む光異性化基と、ii)前記グルタミン酸受容体に結合するリガンドとを含む光異性化調節因子を含み、
前記方法が、以下:
a)前記グルタミン酸受容体を含む細胞を、前記光異性化調節因子と接触させることであって、
前記細胞が、
i)前記グルタミン酸受容体によって提示されるエピトープに特異的に結合する抗体である親和性因子と、
ii)HALOタグ、SNAPタグ、またはCLIPタグと
を含む融合ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を有する核酸で遺伝子改変されており、
前記融合ポリペプチドが、前記光異性化調節因子と複合体を形成し、
前記複合体に存在する前記親和性因子が、前記グルタミン酸受容体に結合し、光調節性グルタミン酸受容体を生成し、
前記複合体が、前記グルタミン酸受容体への前記親和性因子の結合のみを介して、前記グルタミン酸受容体に結合するように形成される、
前記接触させること;ならびに
b)前記光調節性グルタミン酸受容体へのリガンドの結合をもたらす波長の光に前記光調節性グルタミン酸受容体を曝露することであって、前記光調節性グルタミン酸受容体への前記リガンドの結合が、前記光調節性グルタミン酸受容体の活性を調節する、前記曝露すること
を含む、前記医薬組成物。 - 前記核酸が、組換え発現ベクター中に存在する、請求項31に記載の医薬組成物。
- 前記親和性因子がナノボディまたはscFvである、請求項31に記載の医薬組成物。
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