JP7448166B2 - 移植用細胞集団及びその製造方法 - Google Patents
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Description
[1]双極細胞制御遺伝子が改変された網膜系細胞を含む、移植用細胞集団。
[2]細胞懸濁液又は細胞凝集体の形態である、上記[1]に記載の移植用細胞集団。
[3]上記双極細胞制御遺伝子が、転写制御因子をコードする遺伝子である、上記[1]又は[2]に記載の移植用細胞集団。
[4]上記双極細胞制御遺伝子が、ISL1遺伝子及びBHLHE23遺伝子からなる群から選択される1又は複数の遺伝子である、上記[3]に記載の移植用細胞集団。
[5]上記ISL1遺伝子が、以下の(1)又は(2)で示される塩基配列を有する、上記[4]に記載の移植用細胞集団:
(1)配列番号1、4又は7で示される塩基配列、
(2)配列番号1、4又は7で示される塩基配列において、1又は複数の塩基が欠失、付加、挿入又は置換された塩基配列を有し、かつ、配列番号3、6又は9で示されるアミノ酸配列に対して80%以上の配列同一性を有するタンパク質をコードする塩基配列であって、
(a)DNA結合能を有する、
(b)遺伝子の転写を制御する機能を有する、
(c)配列番号3、6又は9で示されるアミノ酸配列からなるタンパク質を特異的に認識する抗体によって認識されうる、
の内少なくとも1つに該当するタンパク質をコードする塩基配列。
[6]上記BHLHE23遺伝子が、以下の(1)又は(2)で示される塩基配列を有する、上記[4]又は[5]に記載の移植用細胞集団:
(1)配列番号10又は13で示される塩基配列、
(2)配列番号10又は13で示される塩基配列において、1又は複数の塩基が欠失、付加、挿入又は置換された塩基配列を有し、かつ、配列番号12又は15で示されるアミノ酸配列に対して80%以上の配列同一性を有するタンパク質をコードする塩基配列であって、
(a)DNA結合能を有する、
(b)遺伝子の転写を制御する機能を有する、
(c)配列番号12又は15で示されるアミノ酸配列からなるタンパク質を特異的に認識する抗体によって認識されうる、
の内少なくとも1つに該当するタンパク質をコードする塩基配列。
[7]上記双極細胞制御遺伝子の改変が当該遺伝子の欠失を含む、上記[1]~[6]のいずれかに記載の移植用細胞集団。
[8]上記網膜系細胞が、多能性幹細胞由来である、上記[1]~[7]のいずれかに記載の移植用細胞集団。
[9]上記多能性幹細胞が、人工多能性幹細胞又は胚性幹細胞である、上記[8]に記載の移植用細胞集団。
[10]上記網膜系細胞が、網膜前駆細胞、視細胞前駆細胞及び視細胞からなる群から選択される1又は複数の細胞を含む、上記[1]~[9]のいずれかに記載の移植用細胞集団。
[11]上記網膜系細胞が、Chx10陽性細胞、Crx陽性細胞及びリカバリン陽性細胞から選択される1又は複数の細胞を含む、上記[10]に記載の移植用細胞集団。
[12]上記移植用細胞集団において、網膜前駆細胞、視細胞前駆細胞及び視細胞の細胞数の合計が全細胞数の10%以上である、上記[10]又は[11]に記載の移植用細胞集団。
[13]上記視細胞、又は上記網膜前駆細胞若しくは上記視細胞前駆細胞から移植後に誘導される視細胞の、移植後の機能的生着率が改善される、上記[10]~[12]のいずれかに記載の移植用細胞集団。
[14]移植用細胞集団の培養物であって、
(1)上記[1]~[13]のいずれかに記載の移植用細胞集団と、
(2)上記移植用細胞集団の生存能力を維持するために必要な媒体と、
を含む、培養物。
[15]下記工程(1)及び(2)を含む、網膜系細胞を含む移植用細胞集団の製造方法:
(1)多能性幹細胞の双極細胞制御遺伝子を改変して、上記双極細胞制御遺伝子が改変された上記多能性幹細胞を含む細胞集団を、インビトロで得る工程、
(2)工程(1)で得られた上記多能性幹細胞を含む細胞集団を、インビトロで上記網膜系細胞に分化誘導し、上記網膜系細胞を含む移植用細胞集団を得る工程。
[16]上記網膜系細胞を含む移植用細胞集団が、細胞懸濁液又は細胞凝集体の形態である、上記[15]に記載の製造方法。
[17]上記双極細胞制御遺伝子が、転写制御因子をコードする遺伝子である、上記[15]又は[16]に記載の製造方法。
[18]上記双極細胞制御遺伝子が、ISL1遺伝子及びBHLHE23遺伝子からなる群から選択される1又は複数の遺伝子である、上記[17]に記載の製造方法。
[19]上記ISL1遺伝子が、以下の(1)又は(2)で示される塩基配列を有する、上記[18]に記載の製造方法:
(1)配列番号1、4又は7で示される塩基配列、
(2)配列番号1、4又は7で示される塩基配列において、1又は複数の塩基が欠失、付加、挿入又は置換された塩基配列を有し、かつ、配列番号3、6又は9で示されるアミノ酸配列に対して80%以上の配列同一性を有するタンパク質をコードする塩基配列であって、
(a)DNA結合能を有する、
(b)遺伝子の転写を制御する機能を有する、
(c)配列番号3、6又は9で示されるアミノ酸配列からなるタンパク質を特異的に認識する抗体によって認識されうる、
の内少なくとも1つに該当するタンパク質をコードする塩基配列。
[20]上記BHLHE23遺伝子が、以下の(1)又は(2)で示される塩基配列を有する、上記[18]又は[19]に記載の製造方法:
(1)配列番号10又は13で示される塩基配列、
(2)配列番号10又は13で示される塩基配列において、1又は複数の塩基が欠失、付加、挿入又は置換された塩基配列を有し、かつ、配列番号12又は15で示されるアミノ酸配列に対して80%以上の配列同一性を有するタンパク質をコードする塩基配列であって、
(a)DNA結合能を有する、
(b)遺伝子の転写を制御する機能を有する、
(c)配列番号12又は15で示されるアミノ酸配列からなるタンパク質を特異的に認識する抗体によって認識されうる、
の内少なくとも1つに該当するタンパク質をコードする塩基配列。
[21]上記双極細胞制御遺伝子の改変が当該遺伝子の欠失を含む、上記[15]~[20]のいずれかに記載の製造方法。
[22]上記多能性幹細胞が、人工多能性幹細胞又は胚性幹細胞である、上記[15]~[21]のいずれかに記載の製造方法。
[23]上記網膜系細胞が、網膜前駆細胞、視細胞前駆細胞及び視細胞からなる群から選択される1又は複数の細胞を含む、上記[15]~[22]のいずれかに記載の製造方法。
[24]上記網膜系細胞が、Chx10陽性細胞、Crx陽性細胞及びリカバリン陽性細胞から選択される1又は複数の細胞を含む、上記[23]に記載の製造方法。
[25]上記網膜系細胞を含む移植用細胞集団において、網膜前駆細胞、視細胞前駆細胞及び視細胞の細胞数の合計が全細胞数の10%以上である、上記[23]又は[24]に記載の製造方法。
[26]上記視細胞、又は、上記網膜前駆細胞若しくは上記視細胞前駆細胞から移植後に誘導される視細胞の、移植後の機能的生着率が改善される、上記[23]~[25]のいずれかに記載の製造方法。
[27]上記[1]~[13]のいずれかに記載の移植用細胞集団の有効量を、移植を必要とする対象に移植することを含む、網膜組織の障害に基づく疾患又は網膜組織の損傷状態の治療方法。
[28]上記[1]~[13]のいずれかに記載の移植用細胞集団を有効成分として含有する、網膜組織の障害に基づく疾患又は網膜組織の損傷状態の治療のための医薬組成物。
[29]細胞シートの形態である、上記[28]に記載の医薬組成物。
[30]上記[1]~[13]のいずれかに記載の移植用細胞集団を含有する、網膜組織の障害に基づく疾患又は網膜組織の損傷状態の治療薬。
[31]細胞シートの形態である、上記[30]に記載の治療薬。
本発明の一態様は、双極細胞制御遺伝子が改変された網膜系細胞を含む、移植用細胞集団を提供する。野生型のゲノムを持つ網膜系細胞と比較して、双極細胞制御遺伝子が改変された網膜系細胞は、双極細胞へは十分に分化及び成熟しないが、視細胞へは問題なく分化及び成熟する。そのため、上記網膜系細胞を含む移植用細胞集団を移植に用いることによって、移植片由来の視細胞とホスト側の双極細胞との接触の割合が向上し、該網膜組織の移植後の機能的生着が改善しうる。以下詳細に説明する。
本発明における「移植用細胞集団」とは、移植のために準備され、移植のために用いられる細胞集団を意味する。
本発明における「網膜系細胞(Retinal cell)」とは、生体網膜において各網膜層を構成する細胞又はその前駆細胞を意味する。具体的には、視細胞(桿体視細胞、錐体視細胞)、水平細胞、アマクリン細胞、介在神経細胞、網膜神経節細胞(神経節細胞)、双極細胞(桿体双極細胞、錐体双極細胞)、ミュラーグリア細胞、網膜色素上皮細胞(RPE)、毛様体周縁部細胞、これらの前駆細胞(例:視細胞前駆細胞、双極細胞前駆細胞等)、網膜前駆細胞等の細胞が含まれるがこれらに限定されない。
本発明における「双極細胞制御遺伝子」とは、網膜前駆細胞、双極細胞前駆細胞及び/又は双極細胞に発現する遺伝子であって、双極細胞の分化、成熟、生存、増殖、代謝、又は視細胞とシナプス形成する機能に関与するが、視細胞の分化、成熟、生存、増殖、代謝、及び機能には関与しない遺伝子をいう。したがって、双極細胞制御遺伝子を改変することによって、双極細胞の分化不全、変性死、機能不全等を引き起こすが、視細胞は正常な機能を保つ網膜前駆細胞等を準備することができる。好ましくは、双極細胞制御遺伝子は、双極細胞前駆細胞及び/又は双極細胞において発現し、網膜前駆細胞、視細胞前駆細胞及び視細胞において発現が認められない遺伝子である。
(1)配列番号1、4又は7で示される塩基配列、
(2)配列番号1、4又は7で示される塩基配列において、1又は複数の塩基が欠失、付加、挿入又は置換された塩基配列を有し、かつ、配列番号3、6又は9で示されるアミノ酸配列に対して80%以上の配列同一性を有するタンパク質をコードする塩基配列であって、
(a)DNA結合能を有する、
(b)遺伝子の転写を制御する機能を有する、
(c)配列番号3、6又は9で示されるアミノ酸配列からなるタンパク質を特異的に認識する抗体によって認識されうる、
の内少なくとも1つに該当するタンパク質をコードする塩基配列。
(1)配列番号10又は13で示される塩基配列、
(2)配列番号10又は13で示される塩基配列において、1又は複数の塩基が欠失、付加、挿入又は置換された塩基配列を有し、かつ、配列番号12又は15で示されるアミノ酸配列に対して80%以上の配列同一性を有するタンパク質をコードする塩基配列であって、
(a)DNA結合能を有する、
(b)遺伝子の転写を制御する機能を有する、
(c)配列番号12又は15で示されるアミノ酸配列からなるタンパク質を特異的に認識する抗体によって認識されうる、
の内少なくとも1つに該当するタンパク質をコードする塩基配列。
本発明における「遺伝子改変」及び「遺伝子の改変」とは、特定の遺伝子に対し、1又は複数の塩基を付加、挿入、欠失、置換等させることで、特定の遺伝子によってコードされるmRNA又はタンパク質の発現又は機能を消失又は減弱させることを意味する。すなわち、遺伝子改変は遺伝子の欠失を含む。特定の遺伝子によってコードされるタンパク質の発現又は機能を消失又は減弱させる限り、付加、挿入、欠失、置換等させる塩基の数及び塩基の位置(エンハンサー、プロモーター、イントロン等も含む)、並びに遺伝子改変の手法は問わない。
本発明において、「幹細胞」とは、分化能及び分化能を維持した増殖能(特に自己複製能)を有する未分化な細胞を意味する。幹細胞には、分化能力に応じて、多能性幹細胞(pluripotent stem cell)、複能性幹細胞(multipotent stem cell)、単能性幹細胞(unipotent stem cell)等の亜集団が含まれる。「多能性幹細胞」とは、インビトロにおいて培養することが可能で、かつ、三胚葉(外胚葉、中胚葉、内胚葉)及び/又は胚体外組織に属する細胞系譜全てに分化しうる能力(分化多能性(pluripotency))を有する幹細胞をいう。「複能性幹細胞」とは、全ての種類ではないが、複数種の組織又は細胞へ分化し得る能力を有する幹細胞を意味する。「単能性幹細胞」とは、特定の組織又は細胞へ分化し得る能力を有する幹細胞を意味する。
本発明の一態様は、移植用細胞集団の培養物であって、(1)上記移植用細胞集団と、(2)上記移植用細胞集団の生存能力を維持するために必要な媒体と、を含む、培養物を提供する。
本発明の一態様は、下記工程(1)及び(2)を含む、網膜系細胞を含む移植用細胞集団の製造方法である:
(1)多能性幹細胞の双極細胞制御遺伝子を改変して、双極細胞制御遺伝子が改変された多能性幹細胞を含む細胞集団を、インビトロで得る工程、
(2)工程(1)で得られた多能性幹細胞を含む細胞集団を、インビトロで網膜系細胞に分化誘導し、網膜系細胞を含む移植用細胞集団を得る工程。
(i)多能性幹細胞の双極細胞制御遺伝子を改変して、上記双極細胞制御遺伝子が改変された多能性幹細胞の細胞集団を、インビトロで得る工程、
(ii)工程(i)で得られた多能性幹細胞の細胞集団を培養によって増殖させる工程、
(iii)工程(ii)で得られた多能性幹細胞の細胞集団を凍結保存する工程。
(iv)凍結保存された、双極細胞制御遺伝子が改変された多能性幹細胞の細胞集団を融解する工程、
(v)工程(iv)で得られた多能性幹細胞を含む細胞集団を、インビトロで網膜系細胞に分化誘導し、網膜系細胞を含む移植用細胞集団を得る工程。
工程(1)における多能性幹細胞として、好ましくはiPS細胞又はES細胞が挙げられる。
工程(1)で得られた細胞集団から、網膜系細胞を含む移植用細胞集団を得る方法の具体例について説明する。上記工程(2)の分化誘導方法としては、例えば、WO2011/055855、WO2012/173207、WO2013/077425、WO2015/025967、WO2016/063985、WO2016/063986、PLoS One. 2010 Jan 20;5(1):e8763.、Stem Cells. 2011 Aug;29(8):1206-18.、Proc Natl Acad Sci USA. 2014 Jun 10;111(23):8518-23、Nat Commun. 2014 Jun 10;5:4047に開示されている方法が挙げられるがこれらに限定されず、当業者に公知の方法で双極細胞制御遺伝子が改変された多能性幹細胞を、網膜系細胞を含む移植用細胞集団又は網膜組織に分化誘導するその他の方法に供することもできる。
(A):工程(1)で得られた遺伝子改変された多能性幹細胞の細胞集団を、Wntシグナル伝達経路阻害物質を含む無血清培地中で浮遊培養することによって多能性幹細胞の細胞凝集体を形成させる工程、
(B):工程(A)で得られた細胞凝集体を、基底膜標品を含む無血清培地中で浮遊培養する工程、
(C):工程(B)で得られた細胞凝集体を、血清培地中で浮遊培養する工程。
(D):工程(1)で得られた、双極細胞制御遺伝子が改変された多能性幹細胞を、フィーダー細胞非存在下で、1)TGFβファミリーシグナル伝達経路阻害物質及び/又はソニック・ヘッジホッグシグナル伝達経路作用物質、並びに2)未分化維持因子を含む培地で培養する工程、
(E):工程(D)で培養した双極細胞制御遺伝子が改変された多能性幹細胞を無血清培地中で浮遊培養することによって、細胞凝集体を形成させる工程、
(F):工程(E)で得られた細胞凝集体を、BMPシグナル伝達経路作用物質を含む培地中で更に浮遊培養する工程。
上述の方法等によって製造した網膜系細胞を含む移植用細胞集団は、移植を必要とする対象(例:哺乳動物)に移植することができ、当該移植によって対象の視機能を改善することができる。対象となりうる哺乳動物としては、例えば、ヒト、マウス、ラット、モルモット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ヒツジ、ブタ、ウシ、ウマ、ヤギ、サル等が挙げられる。
本発明は、上記製造方法によって製造される、網膜系細胞を含む移植用細胞集団の有効量を含む、医薬組成物を提供する。移植用細胞集団の有効量は、投与の目的、投与方法、及び投与対象の状況(性別、年齢、体重、病状等)によって異なるが、例えば、細胞数として、1×105個~1×107個(例:1×105個、1×106個又は1×107個)とすることができる。
本発明の製造方法によって製造される網膜系細胞を含む移植用細胞集団は、網膜組織の障害(網膜前駆細胞又は網膜系細胞の障害を含む)に基づく疾患の移植医療に有用である。そこで、本発明は、本発明の製造方法によって製造される網膜系細胞を含む移植用細胞集団を含む、網膜組織の障害に基づく疾患の治療薬を提供する。また、本発明は当該治療薬を、懸濁液やシート剤の形態で患者に投与(移植)することを含む治療方法も提供する。網膜組織の障害に基づく疾患の治療薬として、又は、当該網膜組織の損傷状態において、該当する損傷部位を補充するために、本発明の製造方法によって製造された網膜系細胞を含む移植用細胞集団を用いることができる。移植を必要とする、網膜組織の障害に基づく疾患、又は網膜組織の損傷状態の患者に、本発明の製造方法によって製造された網膜系細胞を含む移植用細胞集団を移植し、当該網膜系細胞又は、障害を受けた網膜組織自体を補充することによって、網膜組織の障害に基づく疾患、又は網膜組織の損傷状態を治療することができる。網膜組織の障害に基づく疾患としては、例えば、眼科疾患である、黄斑変性症、加齢黄斑変性、網膜色素変性、緑内障、角膜疾患、網膜剥離、中心性漿液性網脈絡膜症、錐体ジストロフィー、錐体桿体ジストロフィー等が挙げられる。網膜組織の損傷状態としては、例えは、視細胞が変性死している状態等が挙げられる。
Nrl::eGFPマウスから樹立したNrl::eGFPレポーターを持つマウスiPS細胞(Stem Cells,31,1149-1159,(2013)、Proc.Natl.Acad.Sci. USA,103,pp.3890-3895,(2006))を、Nature biotechnology,26(2),215-24,(2008)に記載の方法に準じて未分化維持培養した。
Nrl::eGFPマウスから樹立したNrl::eGFPレポーターを持つマウスiPS細胞を、Nature biotechnology,26(2),215-24,(2008)に記載の方法に準じて未分化維持培養した。
Nrl::eGFPマウスから樹立したNrl::eGFPレポーターを持つマウスiPS細胞を、Nature biotechnology,26(2),215-24,(2008)に記載の方法に準じて未分化維持培養した。
Nrl::eGFPマウスから樹立したNrl::eGFPレポーターを持つマウスiPS細胞を、Nature biotechnology,26(2),215-24,(2008)に記載の方法に準じて未分化維持培養した。
Nrl::eGFPマウスから樹立したNrl::eGFPレポーターを持つマウスiPS細胞を、Nature biotechnology,26(2),215-24,(2008)に記載の方法に準じて未分化維持培養した。
Crx::Venusレポーター遺伝子を持つように遺伝子改変したヒトES細胞(Kh-ES1株、非特許文献3)を、「Scientific Reports,4,3594 (2014)」に記載の方法に準じてフィーダーフリー条件下で培養した。フィーダーフリー培地としてはStemFit培地(商品名:AK03N、味の素社製)を、フィーダー細胞に代わる足場としてはLaminin511-E8(商品名、ニッピ社製)を用いた。
実施例6で作製したISL1遺伝子欠失ヒトES細胞(KhES-1株由来、No.16株及びNo.19株)を、StemFit培地にて、サブコンフレント1日前になるまでフィーダーフリー条件下で培養した。当該サブコンフレント1日前のヒトES細胞を、SB431542(TGFβシグナル伝達経路阻害物質、5μM)及びSAG(Shhシグナル伝達経路作用物質、300nM)の存在下(Precondition処理)で、1日間フィーダーフリー条件下で培養した。
実施例6で作製したISL1遺伝子欠失ヒトES細胞(KhES-1株由来)を、StemFit培地にて、サブコンフレント1日前になるまでフィーダーフリー条件下で培養した。当該サブコンフレント1日前のヒトES細胞を、SB431542(TGFβシグナル伝達経路阻害物質、5μM)及びSAG(Shhシグナル伝達経路作用物質、300nM)の存在下(Precondition処理)で、1日間フィーダーフリー条件下で培養した。
実施例6で作製したISL1遺伝子欠失ヒトES細胞(KhES-1株由来)を、StemFit培地にて、サブコンフレント1日前になるまでフィーダーフリー条件下で培養した。当該サブコンフレント1日前のヒトES細胞を、SB431542(TGFβシグナル伝達経路阻害物質、5μM)及びSAG(Shhシグナル伝達経路作用物質、300nM)の存在下(Precondition処理)で、1日間フィーダーフリー条件下で培養した。
Claims (30)
- 双極細胞制御遺伝子が改変された網膜系細胞を含む、移植用細胞集団であって、
前記双極細胞制御遺伝子は、ISL1遺伝子及びBHLHE23遺伝子からなる群から選択される1又は複数の遺伝子であり、
前記双極細胞制御遺伝子にコードされるタンパク質の機能を消失させるように該双極細胞制御遺伝子が改変されており、
前記網膜系細胞は網膜前駆細胞を含み、
前記網膜系細胞は、前記網膜前駆細胞、視細胞前駆細胞及び視細胞からなる群から選択される1種以上の細胞を全細胞数の10%以上含む、移植用細胞集団。 - 前記双極細胞制御遺伝子にコードされるタンパク質の前記機能が、転写制御機能である、請求項1に記載の移植用細胞集団。
- 前記双極細胞制御遺伝子の改変が、DNA結合ドメイン及び転写制御コファクター結合ドメインからなる群から選択される1以上のドメインに対する改変を含む、請求項1又は2に記載の移植用細胞集団。
- 前記双極細胞制御遺伝子の改変が、タンパク翻訳領域の開始コドンを含む配列を欠失させる改変である、請求項1~3のいずれか一項に記載の移植用細胞集団。
- 細胞懸濁液又は細胞凝集体の形態である、請求項1~4のいずれか一項に記載の移植用細胞集団。
- 前記細胞凝集体が網膜組織を含む、請求項5に記載の移植用細胞集団。
- 前記ISL1遺伝子が、以下の(1)又は(2)で示される塩基配列を有する、請求項1~6のいずれか一項に記載の移植用細胞集団:
(1)配列番号1、4又は7で示される塩基配列、
(2)配列番号1、4又は7で示される塩基配列において、1又は複数の塩基が欠失、付加、挿入又は置換された塩基配列を有し、かつ、配列番号3、6又は9で示されるアミノ酸配列に対して90%以上の配列同一性を有するタンパク質をコードする塩基配列であって、
(a)DNA結合能を有する、
(b)遺伝子の転写を制御する機能を有する、
(c)配列番号3、6又は9で示されるアミノ酸配列からなるタンパク質を特異的に認識する抗体によって認識されうる、
の内少なくとも1つに該当するタンパク質をコードする塩基配列。 - 前記BHLHE23遺伝子が、以下の(1)又は(2)で示される塩基配列を有する、請求項1~7のいずれか一項に記載の移植用細胞集団:
(1)配列番号10又は13で示される塩基配列、
(2)配列番号10又は13で示される塩基配列において、1又は複数の塩基が欠失、付加、挿入又は置換された塩基配列を有し、かつ、配列番号12又は15で示されるアミノ酸配列に対して90%以上の配列同一性を有するタンパク質をコードする塩基配列であって、
(a)DNA結合能を有する、
(b)遺伝子の転写を制御する機能を有する、
(c)配列番号12又は15で示されるアミノ酸配列からなるタンパク質を特異的に認識する抗体によって認識されうる、
の内少なくとも1つに該当するタンパク質をコードする塩基配列。 - 前記双極細胞制御遺伝子の改変が当該双極細胞制御遺伝子の欠失を含む、請求項1~8のいずれか一項に記載の移植用細胞集団。
- 前記網膜系細胞が、多能性幹細胞由来である、請求項1~9のいずれか一項に記載の移植用細胞集団。
- 前記多能性幹細胞が、人工多能性幹細胞又は胚性幹細胞である、請求項10に記載の移植用細胞集団。
- 前記網膜前駆細胞がChx10陽性細胞であり、前記視細胞前駆細胞がCrx陽性細胞であり、前記視細胞がリカバリン陽性細胞である、請求項1~11のいずれか一項に記載の移植用細胞集団。
- 前記視細胞、又は前記網膜前駆細胞若しくは前記視細胞前駆細胞から移植後に誘導される視細胞の、移植後の機能的生着率が改善される、請求項1~12のいずれか一項に記載の移植用細胞集団。
- 移植用細胞集団の培養物であって、
(1)請求項1~13のいずれか一項に記載の移植用細胞集団と、
(2)前記移植用細胞集団の生存能力を維持するために必要な媒体と、
を含む、培養物。 - 下記工程(1)及び(2)を含む、網膜系細胞を含む移植用細胞集団の製造方法:
(1)双極細胞制御遺伝子にコードされるタンパク質の機能を消失させるように多能性幹細胞の該双極細胞制御遺伝子を改変して、前記双極細胞制御遺伝子が改変された前記多能性幹細胞を含む細胞集団をインビトロで得る工程であって、前記双極細胞制御遺伝子は、ISL1遺伝子及びBHLHE23遺伝子からなる群から選択される1又は複数の遺伝子である、工程、
(2)工程(1)で得られた前記多能性幹細胞を含む細胞集団を、インビトロで前記網膜系細胞に分化誘導し、前記網膜系細胞を含む移植用細胞集団を得る工程であって、前記網膜系細胞は網膜前駆細胞を含み、前記網膜系細胞は、前記網膜前駆細胞、視細胞前駆細胞及び視細胞からなる群から選択される1種以上の細胞を全細胞数の10%以上含む、工程。 - 前記双極細胞制御遺伝子にコードされるタンパク質の前記機能が、転写制御機能である、請求項15に記載の製造方法。
- 前記双極細胞制御遺伝子の改変が、DNA結合ドメイン及び転写制御コファクター結合ドメインからなる群から選択される1以上のドメインに対する改変を含む、請求項15又は16に記載の製造方法。
- 前記双極細胞制御遺伝子の改変が、タンパク翻訳領域の開始コドンを含む配列を欠失させる改変である、請求項15~17のいずれか一項に記載の製造方法。
- 前記網膜系細胞を含む移植用細胞集団が、細胞懸濁液又は細胞凝集体の形態である、請求項15~18のいずれか一項に記載の製造方法。
- 前記細胞凝集体が網膜組織を含む、請求項19に記載の製造方法。
- 前記ISL1遺伝子が、以下の(1)又は(2)で示される塩基配列を有する、請求項15~20のいずれか一項に記載の製造方法:
(1)配列番号1、4又は7で示される塩基配列、
(2)配列番号1、4又は7で示される塩基配列において、1又は複数の塩基が欠失、付加、挿入又は置換された塩基配列を有し、かつ、配列番号3、6又は9で示されるアミノ酸配列に対して90%以上の配列同一性を有するタンパク質をコードする塩基配列であって、
(a)DNA結合能を有する、
(b)遺伝子の転写を制御する機能を有する、
(c)配列番号3、6又は9で示されるアミノ酸配列からなるタンパク質を特異的に認識する抗体によって認識されうる、
の内少なくとも1つに該当するタンパク質をコードする塩基配列。 - 前記BHLHE23遺伝子が、以下の(1)又は(2)で示される塩基配列を有する、請求項15~21のいずれか一項に記載の製造方法:
(1)配列番号10又は13で示される塩基配列、
(2)配列番号10又は13で示される塩基配列において、1又は複数の塩基が欠失、付加、挿入又は置換された塩基配列を有し、かつ、配列番号12又は15で示されるアミノ酸配列に対して90%以上の配列同一性を有するタンパク質をコードする塩基配列であって、
(a)DNA結合能を有する、
(b)遺伝子の転写を制御する機能を有する、
(c)配列番号12又は15で示されるアミノ酸配列からなるタンパク質を特異的に認識する抗体によって認識されうる、
の内少なくとも1つに該当するタンパク質をコードする塩基配列。 - 前記双極細胞制御遺伝子の改変が当該双極細胞制御遺伝子の欠失を含む、請求項15~22のいずれか一項に記載の製造方法。
- 前記多能性幹細胞が、人工多能性幹細胞又は胚性幹細胞である、請求項15~23のいずれか一項に記載の製造方法。
- 前記網膜前駆細胞がChx10陽性細胞であり、前記視細胞前駆細胞がCrx陽性細胞であり、前記視細胞がリカバリン陽性細胞である、請求項15~24のいずれか一項に記載の製造方法。
- 前記視細胞、又は、前記網膜前駆細胞若しくは前記視細胞前駆細胞から移植後に誘導される視細胞の、移植後の機能的生着率が改善される、請求項15~25のいずれか一項に記載の製造方法。
- 請求項1~13のいずれか一項に記載の移植用細胞集団を有効成分として含有する、網膜組織の障害に基づく疾患又は網膜組織の損傷状態の治療のための医薬組成物。
- 細胞シートの形態である、請求項27に記載の医薬組成物。
- 請求項1~13のいずれか一項に記載の移植用細胞集団を含有する、網膜組織の障害に基づく疾患又は網膜組織の損傷状態の治療薬。
- 細胞シートの形態である、請求項29に記載の治療薬。
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