JP7445288B2 - 皮膚のバイオマーカー - Google Patents
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Description
項1.
下記の手段を有する、被験体の腎疾患を予測する装置:
前記被験体から採取された皮膚由来検体中に含まれるバイオマーカーからなる群から選択される少なくとも一種のタンパク質の測定値、及び/又は、前記被験体から採取された検体中に含まれるバイオマーカーからなる群から選択される少なくとも一種のmRNAの測定値を取得する取得手段、並びに
前記取得手段が取得した測定値に基づいて、前記腎疾患を予測する予測手段。
項2.
前記バイオマーカーが、Hamp2、Actn3、Asb11、Cxcl13、Ptp4a3、Klhl38、Serpinb6e、Atp2a1、Myot、Nrap、Pde4dip、Il22ra2、Rbfox1、Lrrc2、Col15a1、Aldh1l2、Col5a1、C1qtnf6、Sparc、Col11a1、Clec11a、Col3a1、Serpinb6d、Col1a1、及びDefb8よりなる群から選択される少なくとも一種である、項1に記載の装置。
項3.
前記予測手段は、前記測定値と所定の基準値とを比較し、該測定値が前記基準値の範囲外である場合には、前記被験体は腎疾患であると決定する、項1又は2に記載の装置。
項4.
さらに、Hamp2、Actn3、Asb11、Cxcl13、Ptp4a3、Klhl38、Serpinb6e、Atp2a1、Myot、Nrap、Pde4dip、Il22ra2、Rbfox1、Lrrc2、Col15a1、Sparc、Col11a1、Clec11a、Serpinb6d、及びDefb8よりなる群から選択される少なくとも一種のバイオマーカーの測定値が基準値の範囲外である場合、及び/又は
Aldh1l2、Col5a1、Col3a1、C1qtnf6、及びCol1a1よりなる群から選択される少なくとも一種のバイオマーカーの測定値が基準値の範囲内である場合
には、前記腎疾患に、FGF23が関与していると決定する、項3に記載の装置。
項5.
コンピュータに実行させたときに、被験体の腎疾患を予測するための下記の処理を当該コンピュータに実施させるプログラム:
前記被験体から採取された皮膚由来検体中に含まれるバイオマーカーからなる群から選択される少なくとも一種のタンパク質の測定値、及び/又は、前記被験体から採取された検体中に含まれるバイオマーカーからなる群から選択される少なくとも一種のmRNAの測定値を取得する取得処理、並びに
前記取得処理で取得された測定値に基づいて、前記腎疾患を予測する予測処理。
項6.
前記バイオマーカーが、Hamp2、Actn3、Asb11、Cxcl13、Ptp4a3、Klhl38、Serpinb6e、Atp2a1、Myot、Nrap、Pde4dip、Il22ra2、Rbfox1、Lrrc2、Col15a1、Aldh1l2、Col5a1、C1qtnf6、Sparc、Col11a1、Clec11a、Col3a1、Serpinb6d、Col1a1、及びDefb8よりなる群から選択される少なくとも一種である、項5に記載のプログラム。
項7.
前記予測処理では、前記測定値と所定の基準値とを比較し、該測定値が前記基準値の範囲外である場合には、前記被験体は腎疾患であると決定する、項5又は6に記載のプログラム。
項8.
さらに、Hamp2、Actn3、Asb11、Cxcl13、Ptp4a3、Klhl38、Serpinb6e、Atp2a1、Myot、Nrap、Pde4dip、Il22ra2、Rbfox1、Lrrc2、Col15a1、Sparc、Col11a1、Clec11a、Serpinb6d、及びDefb8よりなる群から選択される少なくとも一種のバイオマーカーの測定値が基準値の範囲外である場合、及び/又は
Aldh1l2、Col5a1、Col3a1、C1qtnf6、及びCol1a1よりなる群から選択される少なくとも一種のバイオマーカーの測定値が基準値の範囲内である場合
には、前記腎疾患に、FGF23が関与していると決定する、項7に記載のプログラム。
項9.
下記の工程を有する、被験体の腎疾患を予測する方法:
前記被験体から採取された皮膚由来検体中に含まれるバイオマーカーからなる群から選択される少なくとも一種のタンパク質の測定値、及び/又は、前記被験体から採取された検体中に含まれるバイオマーカーからなる群から選択される少なくとも一種のmRNAの測定値を取得する取得工程、並びに
前記取得工程で取得された測定値に基づいて、前記腎疾患を予測する予測工程。
項10.
前記バイオマーカーが、Hamp2、Actn3、Asb11、Cxcl13、Ptp4a3、Klhl38、Serpinb6e、Atp2a1、Myot、Nrap、Pde4dip、Il22ra2、Rbfox1、Lrrc2、Col15a1、Aldh1l2、Col5a1、C1qtnf6、Sparc、Col11a1、Clec11a、Col3a1、Serpinb6d、Col1a1、及びDefb8よりなる群から選択される少なくとも一種である、項9に記載の方法。
項11.
前記予測工程は、前記測定値と所定の基準値とを比較し、該測定値が前記基準値の範囲外である場合には、前記被験体は腎疾患であると決定する、項9又は10に記載の方法。
項12.
さらに、Hamp2、Actn3、Asb11、Cxcl13、Ptp4a3、Klhl38、Serpinb6e、Atp2a1、Myot、Nrap、Pde4dip、Il22ra2、Rbfox1、Lrrc2、Col15a1、Sparc、Col11a1、Clec11a、Serpinb6d、及びDefb8よりなる群から選択される少なくとも一種のバイオマーカーの測定値が基準値の範囲外である場合、及び/又は
Aldh1l2、Col5a1、Col3a1、C1qtnf6、及びCol1a1よりなる群から選択される少なくとも一種のバイオマーカーの測定値が基準値の範囲内である場合
には、前記腎疾患に、FGF23が関与していると決定する、項11に記載の方法。
項13.
下記の手段を有する、被験体におけるリン代謝異常を予測する装置:
前記被験体から採取された皮膚由来検体中に含まれるバイオマーカーからなる群から選択される少なくとも一種のタンパク質の測定値、及び/又は、前記被験体から採取された検体中に含まれるバイオマーカーからなる群から選択される少なくとも一種のmRNAの測定値を取得する取得手段、並びに
前記取得手段が取得した測定値に基づいて、前記リン代謝異常を予測する予測手段。
項14.
前記バイオマーカーが、Hamp2、Actn3、Asb11、Cxcl13、Ptp4a3、Klhl38、Serpinb6e、Atp2a1、Myot、Nrap、Pde4dip、Il22ra2、Rbfox1、Lrrc2、Col15a1、Aldh1l2、Col5a1、C1qtnf6、Sparc、Col11a1、Clec11a、Col3a1、Serpinb6d、Col1a1、及びDefb8よりなる群から選択される少なくとも一種である、項13に記載の装置。
項15.
前記予測手段は、前記測定値と所定の基準値とを比較し、該測定値が前記基準値の範囲外である場合には、前記被験体にリン代謝異常があると予測する、項13又は14に記載の装置。
項16.
さらに、Hamp2、Actn3、Asb11、Cxcl13、Ptp4a3、Klhl38、Serpinb6e、Atp2a1、Myot、Nrap、Pde4dip、Il22ra2、Rbfox1、Lrrc2、Col15a1、Sparc、Col11a1、Clec11a、Serpinb6d、及びDefb8よりなる群から選択される少なくとも一種のバイオマーカーの測定値が基準値の範囲外である場合、及び/又は
Aldh1l2、Col5a1、Col3a1、C1qtnf6、及びCol1a1よりなる群から選択される少なくとも一種のバイオマーカーの測定値が基準値の範囲内である場合
には、前記リン代謝異常に、FGF23が関与していると決定する、項15に記載の装置。
項17.
コンピュータに実行させたときに、被験体におけるリン代謝異常を予測するための下記の処理を当該コンピュータに実施させるプログラム:
前記被験体から採取された皮膚由来検体中に含まれるバイオマーカーからなる群から選択される少なくとも一種のタンパク質の測定値、及び/又は、前記被験体から採取された検体中に含まれるバイオマーカーからなる群から選択される少なくとも一種のmRNAの測定値を取得する取得処理、並びに
前記取得処理で取得された測定値に基づいて、前記リン代謝異常を予測する予測処理。
項18.
前記バイオマーカーが、Hamp2、Actn3、Asb11、Cxcl13、Ptp4a3、Klhl38、Serpinb6e、Atp2a1、Myot、Nrap、Pde4dip、Il22ra2、Rbfox1、Lrrc2、Col15a1、Aldh1l2、Col5a1、C1qtnf6、Sparc、Col11a1、Clec11a、Col3a1、Serpinb6d、Col1a1、及びDefb8よりなる群から選択される少なくとも一種である、項17に記載のプログラム。
項19.
前記予測処理では、前記測定値と所定の基準値とを比較し、該測定値が前記基準値の範囲外である場合には、前記被験体にリン代謝異常があると予測する、項17又は18に記載のプログラム。
項20.
さらに、Hamp2、Actn3、Asb11、Cxcl13、Ptp4a3、Klhl38、Serpinb6e、Atp2a1、Myot、Nrap、Pde4dip、Il22ra2、Rbfox1、Lrrc2、Col15a1、Sparc、Col11a1、Clec11a、Serpinb6d、及びDefb8よりなる群から選択される少なくとも一種のバイオマーカーの測定値が基準値の範囲外である場合、及び/又は
Aldh1l2、Col5a1、Col3a1、C1qtnf6、及びCol1a1よりなる群から選択される少なくとも一種のバイオマーカーの測定値が基準値の範囲内である場合
には、前記リン代謝異常に、FGF23が関与していると決定する、項19に記載のプログラム。
項21.
下記の工程を有する、被験体におけるリン代謝異常を予測する方法:
前記被験体から採取された皮膚由来検体中に含まれるバイオマーカーからなる群から選択される少なくとも一種のタンパク質の測定値、及び/又は、前記被験体から採取された検体中に含まれるバイオマーカーからなる群から選択される少なくとも一種のmRNAの測定値を取得する取得工程、並びに
前記取得工程で取得された測定値に基づいて、前記リン代謝異常を予測する予測工程。
項22.
前記バイオマーカーが、Hamp2、Actn3、Asb11、Cxcl13、Ptp4a3、Klhl38、Serpinb6e、Atp2a1、Myot、Nrap、Pde4dip、Il22ra2、Rbfox1、Lrrc2、Col15a1、Aldh1l2、Col5a1、C1qtnf6、Sparc、Col11a1、Clec11a、Col3a1、Serpinb6d、Col1a1、及びDefb8よりなる群から選択される少なくとも一種である、項21に記載の方法。
項23.
前記予測工程は、前記測定値と所定の基準値とを比較し、該測定値が前記基準値の範囲外である場合には、前記被験体にリン代謝異常があると予測する、項21又は22に記載の方法。
項24.
さらに、Hamp2、Actn3、Asb11、Cxcl13、Ptp4a3、Klhl38、Serpinb6e、Atp2a1、Myot、Nrap、Pde4dip、Il22ra2、Rbfox1、Lrrc2、Col15a1、Sparc、Col11a1、Clec11a、Serpinb6d、及びDefb8よりなる群から選択される少なくとも一種のバイオマーカーの測定値が基準値の範囲外である場合、及び/又は
Aldh1l2、Col5a1、Col3a1、C1qtnf6、及びCol1a1よりなる群から選択される少なくとも一種のバイオマーカーの測定値が基準値の範囲内である場合
には、前記リン代謝異常に、FGF23が関与していると決定する、項23に記載の方法。
項25.
下記の手段を有する、被験体におけるFGF23の活性化を予測する装置:
前記被験体から採取された皮膚由来検体中に含まれるバイオマーカーからなる群から選択される少なくとも一種のタンパク質の測定値、及び/又は、前記被験体から採取された検体中に含まれるバイオマーカーからなる群から選択される少なくとも一種のmRNAの測定値を取得する取得手段、並びに
前記取得手段が取得した測定値に基づいて、前記FGF23の活性化を予測する予測手段。
項26.
前記バイオマーカーが、Hamp2、Actn3、Asb11、Cxcl13、Ptp4a3、Klhl38、Serpinb6e、Atp2a1、Myot、Nrap、Pde4dip、Il22ra2、Rbfox1、Lrrc2、Col15a1、Aldh1l2、Col5a1、C1qtnf6、Sparc、Col11a1、Clec11a、Col3a1、Serpinb6d、Col1a1、及びDefb8よりなる群から選択される少なくとも一種である、項25に記載の装置。
項27.
前記予測手段は、前記測定値と所定の基準値とを比較し、Hamp2、Actn3、Asb11、Cxcl13、Ptp4a3、Klhl38、Serpinb6e、Atp2a1、Myot、Nrap、Pde4dip、Il22ra2、Rbfox1、Lrrc2、Col15a1、Sparc、Col11a1、Clec11a、Serpinb6d、及びDefb8よりなる群から選択される少なくとも一種のバイオマーカーの測定値が基準値の範囲外である場合、及び/又は
Aldh1l2、Col5a1、Col3a1、C1qtnf6、及びCol1a1よりなる群から選択される少なくとも一種のバイオマーカーが基準値の範囲内である場合には、前記被験体においてFGF23が活性化していると予測する、項25又は26に記載の装置。
項28.
コンピュータに実行させたときに、被験体におけるFGF23の活性化を予測するための下記の処理を当該コンピュータに実施させるプログラム:
前記被験体から採取された皮膚由来検体中に含まれるバイオマーカーからなる群から選択される少なくとも一種のタンパク質の測定値、及び/又は、前記被験体から採取された検体中に含まれるバイオマーカーからなる群から選択される少なくとも一種のmRNAの測定値を取得する取得処理、並びに
前記取得処理で取得された測定値に基づいて、前記FGF23の活性化を予測する予測処理。
項29.
前記バイオマーカーが、Hamp2、Actn3、Asb11、Cxcl13、Ptp4a3、Klhl38、Serpinb6e、Atp2a1、Myot、Nrap、Pde4dip、Il22ra2、Rbfox1、Lrrc2、Col15a1、Aldh1l2、Col5a1、C1qtnf6、Sparc、Col11a1、Clec11a、Col3a1、Serpinb6d、Col1a1、及びDefb8よりなる群から選択される少なくとも一種である、項28に記載のプログラム。
項30.
前記予測処理では、前記測定値と所定の基準値とを比較し、Hamp2、Actn3、Asb11、Cxcl13、Ptp4a3、Klhl38、Serpinb6e、Atp2a1、Myot、Nrap、Pde4dip、Il22ra2、Rbfox1、Lrrc2、Col15a1、Sparc、Col11a1、Clec11a、Serpinb6d、及びDefb8よりなる群から選択される少なくとも一種のバイオマーカーの測定値が基準値の範囲外である場合、及び/又は
Aldh1l2、Col5a1、Col3a1、C1qtnf6、及びCol1a1よりなる群から選択される少なくとも一種のバイオマーカーが基準値の範囲内である場合には、前記被験体においてFGF23が活性化していると予測する、項28又は29に記載のプログラム。
項31.
下記の工程を有する、被験体におけるFGF23の活性化を予測する方法:
前記被験体から採取された皮膚由来検体中に含まれるバイオマーカーからなる群から選択される少なくとも一種のタンパク質の測定値、及び/又は、前記被験体から採取された検体中に含まれるバイオマーカーからなる群から選択される少なくとも一種のmRNAの測定値を取得する取得工程、並びに
前記取得工程で取得された測定値に基づいて、前記FGF23の活性化を予測する予測工程。
項32.
前記バイオマーカーが、Hamp2、Actn3、Asb11、Cxcl13、Ptp4a3、Klhl38、Serpinb6e、Atp2a1、Myot、Nrap、Pde4dip、Il22ra2、Rbfox1、Lrrc2、Col15a1、Aldh1l2、Col5a1、C1qtnf6、Sparc、Col11a1、Clec11a、Col3a1、Serpinb6d、Col1a1、及びDefb8よりなる群から選択される少なくとも一種である、項31に記載の方法。
項33.
前記予測工程は、前記測定値と所定の基準値とを比較し、Hamp2、Actn3、Asb11、Cxcl13、Ptp4a3、Klhl38、Serpinb6e、Atp2a1、Myot、Nrap、Pde4dip、Il22ra2、Rbfox1、Lrrc2、Col15a1、Sparc、Col11a1、Clec11a、Serpinb6d、及びDefb8よりなる群から選択される少なくとも一種のバイオマーカーの測定値が基準値の範囲外である場合、及び/又は
Aldh1l2、Col5a1、Col3a1、C1qtnf6、及びCol1a1よりなる群から選択される少なくとも一種のバイオマーカーが基準値の範囲内である場合には、前記被験体においてFGF23が活性化していると予測する、項31又は32に記載の方法。
項34.
下記の手段を有する、FGF23の機能発現を抑制するための有効成分の候補物質のスクリーニング装置:
被験物質で処理された被験体(ヒトを除く)の皮膚から採取された検体、皮膚に由来する被験組織から採取された検体、及び皮膚に由来する被験細胞から採取された検体よりなる群から選択される少なくとも一つの被験物質処理検体のバイオマーカータンパク質の測定値及び/又は前記タンパク質のmRNAの測定値を取得する第1の測定値取得手段、及び
前記第1の測定値取得手段が取得した測定値に基づいて、前記被験物質が有効成分の候補物質であると決定する決定手段。
項35.
被験物質で処理されていない被験体(ヒトを除く)の皮膚から採取された検体、皮膚に由来する被験組織から採取された検体、及び皮膚に由来する被験細胞から採取された検体よりなる群から選択される少なくとも一種の未処理検体中の対応するバイオマーカータンパク質の測定値及び/又は前記タンパク質のmRNAの測定値を取得する第2の測定値取得手段、及び
被験物質処理検体の前記測定値及び未処理検体の前記測定値を比較する測定値比較手段、
をさらに有し、
前記決定手段は、前記測定値比較手段の比較結果に基づいて前記被験物質が有効成分の候補物質であると決定する、項34に記載の装置。
項36.
前記バイオマーカーが、Hamp2、Actn3、Asb11、Cxcl13、Ptp4a3、Klhl38、Serpinb6e、Atp2a1、Myot、Nrap、Pde4dip、Il22ra2、Rbfox1、Lrrc2、Col15a1、Aldh1l2、Col5a1、C1qtnf6、Sparc、Col11a1、Clec11a、Col3a1、Serpinb6d、Col1a1、及びDefb8よりなる群から選択される少なくとも一種である、項35に記載の装置。
項37.
コンピュータに実行させたときに、FGF23の機能発現を抑制するための有効成分の候補物質をスクリーニングするための下記の処理を当該コンピュータに実施させるスクリーニングプログラム:
被験物質で処理された被験体(ヒトを除く)の皮膚から採取された検体、皮膚に由来する被験組織から採取された検体、及び皮膚に由来する被験細胞から採取された検体よりなる群から選択される少なくとも一つの被験物質処理検体中のバイオマーカータンパク質の測定値及び/又は前記タンパク質のmRNAの測定値を取得する第1の測定値取得処理、及び
前記第1の測定値取得処理で取得された測定値に基づいて、前記被験物質が有効成分の候補物質であると決定する決定処理。
項38.
さらに、被験物質で処理されていない被験体(ヒトを除く)の皮膚から採取された検体、皮膚に由来する被験組織から採取された検体、及び皮膚に由来する被験細胞から採取された検体よりなる群から選択される少なくとも一種の未処理検体の対応するバイオマーカータンパク質の測定値及び/又は前記タンパク質のmRNAの測定値を取得する第2の測定値取得処理、及び
被験物質処理検体の前記測定値及び未処理検体の前記測定値を比較する測定値比較処理、
を前記コンピュータに実施させ、
前記決定処理では、前記測定値比較処理の比較結果に基づいて前記被験物質が有効成分の候補物質であると決定する、項37に記載のプログラム。
項39.
前記バイオマーカーが、Hamp2、Actn3、Asb11、Cxcl13、Ptp4a3、Klhl38、Serpinb6e、Atp2a1、Myot、Nrap、Pde4dip、Il22ra2、Rbfox1、Lrrc2、Col15a1、Aldh1l2、Col5a1、C1qtnf6、Sparc、Col11a1、Clec11a、Col3a1、Serpinb6d、Col1a1、及びDefb8よりなる群から選択される少なくとも一種である、項37又は38に記載のプログラム。
項40.
以下の工程を含む、FGF23の機能発現を抑制するための有効成分の候補物質のスクリーニング方法:
(I)被験物質で処理された被験体(ヒトを除く)の皮膚から採取された検体、皮膚に由来する被験組織から採取された検体、及び皮膚に由来する被験細胞から採取された検体よりなる群から選択される少なくとも一種の被験物質処理検体中のバイオマーカータンパク質の測定値及び/又は前記タンパク質のmRNAの測定値を取得する工程、
(II)前記工程(I)で得られた測定値に基づいて、前記被験物質が有効成分の候補物質であると決定する工程。
項41.
前記工程(I)と(II)の間に、前記工程(I)で取得された被験物質処理検体の測定値と、被験物質で処理されていない被験体(ヒトを除く)の皮膚から採取された検体、皮膚に由来する被験組織から採取された検体、及び皮膚に由来する被験細胞から採取された検体よりなる群から選択される少なくとも一種の未処理検体中の対応するバイオマーカータンパク質の測定値及び/又は前記タンパク質のmRNAの測定値とを比較する工程をさらに含み、
工程(II)が、前記比較結果に基づいて、前記被験物質が有効成分の候補物質であると決定する工程である、
をさらに含む、項40に記載の方法。
項42.
前記工程(I)の前に、
(i)被験体(ヒトを除く)、皮膚に由来する被験組織又は被験細胞を、被験物質で処理する工程、
(ii)前記工程(i)において被験物質で処理された前記被験体、被験組織又は被験細胞から検体を採取する工程、及び
(iii)前記工程(ii)で得られた検体からタンパク質及び/又はmRNAを回収する工程
を含む、項40又は41に記載の方法。
項43.
前記バイオマーカーが、Hamp2、Actn3、Asb11、Cxcl13、Ptp4a3、Klhl38、Serpinb6e、Atp2a1、Myot、Nrap、Pde4dip、Il22ra2、Rbfox1、Lrrc2、Col15a1、Aldh1l2、Col5a1、C1qtnf6、Sparc、Col11a1、Clec11a、Col3a1、Serpinb6d、Col1a1、及びDefb8よりなる群から選択される少なくとも一種である、項40~42のいずれか一項に記載の方法。
項44.
下記の手段を有する、FGF23の機能を活性化するための有効成分の候補物質のスクリーニング装置:
被験物質で処理された被験体(ヒトを除く)の皮膚から採取された検体、又は皮膚に由来する被験組織若しくは皮膚に由来する被験細胞から採取された検体(被験物質処理検体)中のバイオマーカータンパク質の測定値及び/又は前記タンパク質のmRNAの測定値を取得する第1の測定値取得手段、及び
前記第1の測定値取得手段が取得した測定値に基づいて、前記被験物質が有効成分の候補物質であると決定する決定手段。
項45.
被験物質で処理されていない被験体(ヒトを除く)の皮膚から採取された検体、又は皮膚に由来する被験組織若しくは皮膚に由来する被験細胞から採取された検体(未処理検体)のバイオマーカータンパク質の測定値及び/又は前記タンパク質のmRNAの測定値を取得する第2の測定値取得手段、及び
被験物質処理検体の前記測定値及び未処理検体の前記測定値を比較する測定値比較手段、
をさらに有し、
前記決定手段は、前記測定値比較手段の比較結果に基づいて前記被験物質が有効成分の候補物質であると決定する、項44に記載のスクリーニング装置。
項46.
前記バイオマーカーが、Hamp2、Actn3、Asb11、Cxcl13、Ptp4a3、Klhl38、Serpinb6e、Atp2a1、Myot、Nrap、Pde4dip、Il22ra2、Rbfox1、Lrrc2、Col15a1、Aldh1l2、Col5a1、C1qtnf6、Sparc、Col11a1、Clec11a、Col3a1、Serpinb6d、Col1a1、及びDefb8よりなる群から選択される少なくとも一種である、項45に記載の装置。
項47.
コンピュータに実行させたときに、FGF23の機能を活性化するための有効成分の候補物質をスクリーニングするための下記の処理を当該コンピュータに実施させるスクリーニングプログラム:
被験物質で処理された被験体(ヒトを除く)の皮膚から採取された検体、又は皮膚に由来する被験組織若しくは皮膚に由来する被験細胞から採取された検体(被験物質処理検体)中のバイオマーカータンパク質の測定値及び/又は前記タンパク質のmRNAの測定値を取得する第1の測定値取得処理、及び
前記第1の測定値取得処理で取得された測定値に基づいて、前記被験物質が有効成分の候補物質であると決定する決定処理。
項48.
さらに、被験物質で処理されていない被験体(ヒトを除く)の皮膚から採取された検体、又は皮膚に由来する被験組織若しくは皮膚に由来する被験細胞から採取された検体(未処理検体)のバイオマーカータンパク質の測定値及び/又は前記タンパク質のmRNAの測定値を取得する第2の測定値取得処理、及び
被験物質処理検体の前記測定値及び未処理検体の前記測定値を比較する測定値比較処理、
を前記コンピュータに実施させ、
前記決定処理では、前記測定値比較処理の比較結果に基づいて前記被験物質が有効成分の候補物質であると決定する、項47に記載のプログラム。
項49.
前記バイオマーカーが、Hamp2、Actn3、Asb11、Cxcl13、Ptp4a3、Klhl38、Serpinb6e、Atp2a1、Myot、Nrap、Pde4dip、Il22ra2、Rbfox1、Lrrc2、Col15a1、Aldh1l2、Col5a1、C1qtnf6、Sparc、Col11a1、Clec11a、Col3a1、Serpinb6d、Col1a1、及びDefb8よりなる群から選択される少なくとも一種である、項47又は48に記載のプログラム。
項50.
以下の工程を含む、FGF23の機能を活性化するための有効成分の候補物質のスクリーニング方法:
(I)被験物質で処理された被験体(ヒトを除く)の皮膚から採取された検体、皮膚に由来する被験組織から採取された検体、及び皮膚に由来する被験細胞から採取された検体よりなる群から選択される少なくとも一種の被験物質処理検体中のバイオマーカータンパク質の測定値及び/又は前記タンパク質のmRNAの測定値を取得する工程、
(II)前記工程(I)で得られた測定値に基づいて、前記被験物質が有効成分の候補物質であると決定する工程。
項51.
前記工程(I)と(II)の間に、前記工程(I)で取得された被験物質処理検体の測定値と、被験物質で処理されていない被験体(ヒトを除く)の皮膚から採取された検体、皮膚に由来する被験組織から採取された検体、及び皮膚に由来する被験細胞から採取された検体よりなる群から選択される少なくとも一種の未処理検体中の対応するバイオマーカータンパク質の測定値及び/又は前記タンパク質のmRNAの測定値とを比較する工程をさらに含み、
工程(II)が、前記比較結果に基づいて、前記被験物質が有効成分の候補物質であると決定する工程である、
項50に記載の方法。
項52.
前記工程(I)の前に、
(i)被験体(ヒトを除く)、皮膚に由来する被験組織又は被験細胞を、被験物質で処理する工程、
(ii)前記工程(i)において被験物質で処理された前記被験体、被験組織又は被験細胞から検体を採取する工程、及び
(iii)前記工程(ii)で得られた検体からタンパク質及び/又はmRNAを回収する工程
を含む、項50又は51に記載の方法。
項53.
前記バイオマーカーが、Hamp2、Actn3、Asb11、Cxcl13、Ptp4a3、Klhl38、Serpinb6e、Atp2a1、Myot、Nrap、Pde4dip、Il22ra2、Rbfox1、Lrrc2、Col15a1、Aldh1l2、Col5a1、C1qtnf6、Sparc、Col11a1、Clec11a、Col3a1、Serpinb6d、Col1a1、及びDefb8よりなる群から選択される少なくとも一種である、項40~42のいずれか一項に記載の方法。
項54.
下記の手段を有する、疾患におけるFGF23の関与を予測する予測装置:
疾患を有する被験体の皮膚から採取された検体中のバイオマーカータンパク質の測定値及び/又は前記タンパク質のmRNAの測定値を取得する第1の測定値取得手段、及び 前記第1の測定値取得手段が取得した測定値に基づいて、前記疾患にFGF23が関与していると決定する決定手段。
項55.
前記疾患を有していない被験体の皮膚から採取された検体中のバイオマーカータンパク質の測定値及び/又は前記タンパク質のmRNAの測定値を取得する第2の測定値取得手段、及び
前記第1の測定値取得手段が取得した測定値及び前記第2の測定値取得手段が取得した測定値を比較する測定値比較手段、
をさらに有し、
前記決定手段は、前記比較の結果に基づいて前記疾患にFGF23が関与していると決定する、項54に記載の装置。
項56.
前記バイオマーカーが、Hamp2、Actn3、Asb11、Cxcl13、Ptp4a3、Klhl38、Serpinb6e、Atp2a1、Myot、Nrap、Pde4dip、Il22ra2、Rbfox1、Lrrc2、Col15a1、Aldh1l2、Col5a1、C1qtnf6、Sparc、Col11a1、Clec11a、Col3a1、Serpinb6d、Col1a1、及びDefb8よりなる群から選択される少なくとも一種である、項55に記載の装置。
項57.
コンピュータに実行させたときに、疾患におけるFGF23の関与を予測するための下記の処理を当該コンピュータに実施させる予測プログラム:
疾患を有する被験体の皮膚から採取された検体中のバイオマーカータンパク質の測定値及び/又は前記タンパク質のmRNAの測定値を取得する第1の測定値取得処理、及び 前記第1の測定値取得処理で取得された測定値に基づいて、前記疾患にFGF23が関与していると決定する決定処理。
項58.
さらに、前記疾患を有していない被験体の皮膚から採取された検体中のバイオマーカータンパク質の測定値及び/又は前記タンパク質のmRNAの測定値を取得する第2の測定値取得処理、及び
第1の測定値取得処理で取得された測定値及び第2の測定値取得処理で取得された測定値を比較する測定値比較処理、
を前記コンピュータに実施させ、
前記決定処理では、前記比較の結果に基づいて前記疾患にFGF23が関与していると決定する、項57に記載のプログラム。
項59.
前記バイオマーカーが、Hamp2、Actn3、Asb11、Cxcl13、Ptp4a3、Klhl38、Serpinb6e、Atp2a1、Myot、Nrap、Pde4dip、Il22ra2、Rbfox1、Lrrc2、Col15a1、Aldh1l2、Col5a1、C1qtnf6、Sparc、Col11a1、Clec11a、Col3a1、Serpinb6d、Col1a1、及びDefb8よりなる群から選択される少なくとも一種である、項57又は58に記載のプログラム。
項60.
以下の工程を含む、疾患におけるFGF23の関与を予測する予測方法:
(I)疾患を有する被験体の皮膚から採取された検体中のバイオマーカータンパク質の測定値及び/又は前記タンパク質のmRNAの測定値を取得する工程、
(II)前記工程(I)で得られた測定値に基づいて、前記疾患にFGF23が関与していると決定する工程。
項61.
前記工程(I)と(II)の間に、前記工程(I)で取得された測定値と、前記疾患を有していない被験体の皮膚から採取された検体中のバイオマーカータンパク質の測定値及び/又は前記タンパク質のmRNAの測定値とを比較する工程
をさらに含み、
工程(II)が、前記比較の結果に基づいて、前記疾患にFGF23が関与していると決定する工程である、
項60に記載の方法。
項62.
前記バイオマーカーが、Hamp2、Actn3、Asb11、Cxcl13、Ptp4a3、Klhl38、Serpinb6e、Atp2a1、Myot、Nrap、Pde4dip、Il22ra2、Rbfox1、Lrrc2、Col15a1、Aldh1l2、Col5a1、C1qtnf6、Sparc、Col11a1、Clec11a、Col3a1、Serpinb6d、Col1a1、及びDefb8よりなる群から選択される少なくとも一種である、項60~61のいずれか一項に記載の方法。
項63.
Hamp2、Actn3、Asb11、Cxcl13、Ptp4a3、Klhl38、Serpinb6e、Atp2a1、Myot、Nrap、Pde4dip、Il22ra2、Rbfox1、Lrrc2、Col15a1、Aldh1l2、Col5a1、C1qtnf6、Sparc、Col11a1、Clec11a、Col3a1、Serpinb6d、Col1a1、及びDefb8よりなる群から選択される少なくとも一種を含む、腎機能、リン代謝異常、又はFGF23の関与を予測するための皮膚のバイオマーカー。
1.用語の説明
はじめに、第1から第3の実施態様において、本明細書、請求の範囲、要約で使用される用語について説明する。特に記載がない限り、第1から第3の実施態様に関して本明細書、請求の範囲、要約で使用されている用語は、本項の規定に従う。但し、第4から第8の実施態様の説明においても、本項の説明が援用される場合がある。
病期1:血清クレアチニン値が基準値の1.5~1.9倍程度に増加するか、又は同一個体において血清クレアチニン値が前値に対して0.3mg/dl以上増加し、かつ尿量が6時間~12時間にわたって0.5mL/kg/時程度である
病期2:血清クレアチニン値が基準値の2.0~2.9倍程度に増加し、かつ12時間以上尿量が0.5mL/kg/時未満の状態が続く
病期3:血清クレアチニン値が基準値の3倍程度まで増加するか、同一個体において血清クレアチニン値が前値に対して4.0mg/dL以上増加するか、腎代替療法が開始されるか、又は18歳未満の患者の場合eGFRが35mL/min/1.73m2未満に低下した場合であり、前記4つのいずれかの状態に加え、尿量が24時間以上0.3mL/kg/時未満である状態が続いているか、又は12時間以上無尿の状態が続いている場合。
[数式1]
eGFR(%)=(0.3×身長(m)/被験体の血清Cr値)×100
本発明におけるバイオマーカーからなる群から選択される少なくとも一種のタンパク質の測定値、及びバイオマーカーからなる群から選択される少なくとも一種のmRNAの測定値の取得方法は、それぞれの測定値が取得できる限り制限されない。例えば、以下に述べる方法に従って取得することができる。
バイオマーカーからなる群から選択される少なくとも一種のタンパク質の測定値(以下、本明細書において「バイオマーカータンパク質の測定値」と略記することもある)を取得する場合、本工程では、当該測定値を取得するために、上記「1.用語の説明」で述べた抗バイオマーカー抗体を用いることが可能である。また、後述する抗バイオマーカー抗体を含む検査試薬を使用してもよい。
バイオマーカーからなる群から選択される少なくとも一種のmRNAの測定値(以下、本明細書において「バイオマーカー mRNAの測定値」と略記することもある)を取得するために、マイクロアレイ法、RNA-seq解析法、定量的RT-PCR法等公知の方法を使用することができる。マイクロアレイ法に使用するプローブは、自ら選択したプローブ又は公知のプローブを合成して使用してもよく、また市販のマイクロアレイチップを使用してもよい。
第1から第3の実施態様で使用されるハードウェアの構成を図1及び図2を用いて説明する。
4-1.概要
第1の実施態様においては、上記「2.各測定値の取得方法」の方法を実施することによって取得される測定値を用いて、被験体の腎疾患を予測する。
第1の実施態様は、CPU101が後述するプログラムにしたがって下記の演算手段を実行することによって制御される、被験体の腎疾患を予測する装置を含む:
前記被験体から採取された皮膚由来検体中に含まれるバイオマーカーからなる群から選択される少なくとも一種のタンパク質の測定値、及び/又は、前記被験体から採取された検体中に含まれるバイオマーカーからなる群から選択される少なくとも一種のmRNAの測定値を取得する取得手段、並びに
前記取得手段が取得した測定値に基づいて、前記腎疾患を予測する予測手段。
第1の実施態様における腎疾患の予測方法は、第1の実施態様に係る演算装置1が、下記プログラムによって、本発明の下記の腎疾患の予測方法を実行してもよい。
5-1.概要
第2の実施態様においては、上記「2.各測定値の取得方法」の方法を実施することによって取得される測定値を用いて、被験体におけるリン代謝異常を予測する。
第2の実施態様は、CPU101が、後述するプログラムによって下記の演算機能を実行することによって制御される、被験体のリン代謝異常を予測する装置を含む:
前記被験体から採取された皮膚由来検体中に含まれるバイオマーカーからなる群から選択される少なくとも一種のタンパク質の測定値、及び/又は、前記被験体から採取された検体中に含まれるバイオマーカーからなる群から選択される少なくとも一種のmRNAの測定値を取得する取得手段、並びに
前記取得手段が取得した測定値に基づいて、前記リン代謝異常を予測する予測手段。
第2の実施態様におけるリン代謝異常の予測方法は、第2の実施態様に係る演算装置2が、下記プログラムによって、本発明の下記のリン代謝異常の予測方法を実行してもよい。
6-1.概要
第3の実施態様においては、上記「2.各測定値の取得方法」の方法を実施することによって取得される測定値を用いて、被験体におけるFGF23の活性化を予測する。
第3の実施態様は、CPU101が、後述するプログラムによって下記の演算機能を実行することによって制御される、被験体のFGF23の活性化を予測する装置を含む: 前記被験体から採取された皮膚由来検体中に含まれるバイオマーカーからなる群から選択される少なくとも一種のタンパク質の測定値、及び/又は、前記被験体から採取された検体中に含まれるバイオマーカーからなる群から選択される少なくとも一種のmRNAの測定値を取得する取得手段、並びに
前記取得手段が取得した測定値に基づいて、前記FGF23の活性化を予測する予測手段。
第3の実施態様におけるFGF23の活性化の予測方法は、第3の実施態様に係る演算装置3が、下記プログラムによって、本発明の下記のFGF23の活性化の予測方法を実行してもよい。
1.用語の説明
第4及び第5の実施態様の説明において、使用する用語について説明する。
第4及び第5の実施態様で使用されるハードウェアの構成を図7及び図8を用いて説明する。
3-1.概要
第4の実施態様においては、上記「I.2.各測定値の取得方法」の方法を実施することによって取得される測定値を用いて、FGF23の機能発現を抑制するための有効成分の候補物質のスクリーニングを行う。
第4の実施態様は、CPU101が、後述するプログラムによって下記の演算機能を実行することによって制御される、下記の演算手段を有する、FGF23の機能発現を抑制するための有効成分の候補物質のスクリーニング装置4を含む:
被験物質で処理された被験体(ヒトを除く)の皮膚から採取された検体、皮膚に由来する被験組織から採取された検体、及び皮膚に由来する被験細胞から採取された検体よりなる群から選択される少なくとも一つの被験物質処理検体のバイオマーカータンパク質の測定値及び/又は前記タンパク質のmRNAの測定値を取得する第1の測定値取得手段、並びに
前記第1の測定値取得手段が取得した測定値に基づいて、前記被験物質が有効成分の候補物質であると決定する決定手段。
第4の実施態様におけるFGF23の機能発現を抑制するための有効成分の候補物質のスクリーニングは、第4の実施態様に係るスクリーニング装置4が、下記プログラムによって、本発明の下記のFGF23の機能発現を抑制するための有効成分の候補物質のスクリーニングを実行してもよい。
4-1.概要
第5の実施態様においては、上記「I.2.各測定値の取得方法」の方法を実施することによって取得される測定値を用いて、FGF23の機能を活性化するための有効成分の候補物質のスクリーニングを行う。
第5の実施態様は、CPU101が、後述するプログラムによって下記の演算機能を実行することによって制御される、下記の演算手段を有する、FGF23の機能を活性化するための有効成分の候補物質のスクリーニング装置5を含む:
被験物質で処理された被験体(ヒトを除く)の皮膚から採取された検体、皮膚に由来する被験組織から採取された検体、及び皮膚に由来する被験細胞から採取された検体よりなる群から選択される少なくとも一つの被験物質処理検体のバイオマーカータンパク質の測定値及び/又は前記タンパク質のmRNAの測定値を取得する第1の測定値取得手段、並びに
前記第1の測定値取得手段が取得した測定値に基づいて、前記被験物質が有効成分の候補物質であると決定する決定手段。
第5の実施態様におけるFGF23の機能を活性化するための有効成分の候補物質のスクリーニングは、第5の実施態様に係るスクリーニング装置5が、下記プログラムによって、本発明の下記のFGF23の機能を活性化するための有効成分の候補物質のスクリーニングを実行してもよい。
1.用語の説明
第6の実施態様の説明において、使用する用語について説明する。
第6の実施態様で使用されるハードウェアの構成を図12及び図13を用いて説明する。
3-1.概要
第6の実施態様においては、上記「I.2.各測定値の取得方法」の方法を実施することによって取得される測定値を用いて、被験体が有する疾患においてFGF23が関与しているか否かを予測する。
第6の実施態様は、CPU101が、後述するプログラムによって下記の演算機能を実行することによって下記手段が制御される、疾患におけるFGF23の関与を予測する予測装置を含む:
疾患を有する被験体の皮膚から採取された検体中のバイオマーカータンパク質の測定値及び/又は前記タンパク質のmRNAの測定値を取得する第1の測定値取得手段、並びに 前記第1の測定値取得手段が取得した測定値に基づいて、前記疾患にFGF23が関与していると決定する決定手段。
第6の実施態様における疾患におけるFGF23の関与を予測する方法は、第6の実施態様に係る演算装置6が、下記プログラムによって、本発明の下記の疾患にFGF23が関与しているか否かの予測方法を実行してもよい。
本発明の第7の実施態様の一例は、上記「I.2.測定値の取得方法」に使用される抗バイオマーカー抗体を含む、検査試薬に関する。
本発明の第8の実施態様は、Hamp2、Actn3、Asb11、Cxcl13、Ptp4a3、Klhl38、Serpinb6e、Atp2a1、Myot、Nrap、Pde4dip、Il22ra2、Rbfox1、Lrrc2、Col15a1、Aldh1l2、Col5a1、C1qtnf6、Sparc、Col11a1、Clec11a、Col3a1、Serpinb6d、Col1a1、及びDefb8よりなる群から選択される少なくとも一種を含む、腎機能、リン代謝異常、又はFGF23の関与を予測するための皮膚のバイオマーカーとして使用する方法に関する。
I-1.gRNA及びCas9発現ベクターの構築
Optimized CRISPR design tool [Massachusetts Institute of Technology, Zhang LabのHP (http://crispr.mit.edu/) において公開] を用いて、gRNA配列 (Fgf23g-RNA1, Fgf23-gRNA2)を設計し、gRNA配列をコードするオリゴDNAを合成した。これらの配列に含まれるFgf23遺伝子標的配列は、Fgf23-gRNA1がGCACGCCCACCAGGAGTCTA(配列番号1)及びFgf23-gRNA2がGCCCACCAGGAGTCTAAGGC(配列番号2)に示される配列であり、Fgf23遺伝子のエクソン1に存在する配列である。これらを、Cas9発現ベクターであるpX330-U6-Chimeric_BB-CBh-hSpCas9に挿入した(pX330-Fgf23-gRNA1, pX330-Fgf23-gRNA2) 。得られたベクターについて、gRNA挿入部位の塩基配列を決定し、設計通りにgRNAが挿入されたことを確認した。また、それぞれのFgf23遺伝子標的配列をはさむようにsingle-stranded oligodeoxynuleotides (ssODNs) を合成した。ドナーオリゴDNAは、Fgf23-gRNA1及びFgf23-gRNA2切断予定部位のLeucineコード配列直下に終止コドンを置くデザインとした(図17A)。ssODNs for Fgf23-gRNA1, 2:
CGGATAGGCTCTAGCAGTGCCCAAGCTGCAGACAGTGCAGAGCACGCCCACCAGGAGTCTcctcagaagaactcgtcaagaagCTAAAGGCAGGTCCCTAGCATTGCACAGCACTGAGTGGCTAATGCTGAGTTTGAAATCTGACA(配列番号3)
pX330-Fgf23-gRNA1とpX330-Fgf23-gRNA2を対応するssODNsと共にC57BL/6N Slc受精卵にそれぞれインジェクションした。インジェクションした受精卵は、偽妊娠ICRメスマウスの卵管に注入した。F0マウスをPCRとダイレクトシークェンス(プライマーは表5参照)でジェノタイプを確認した。F1ヘテロ接合体マウスをF0マウスと野生型マウスの交配により作製した。得られたF1ヘテロ接合体マウスオスと野生型マウスメスの体外受精により、F2ヘテロ接合体マウスを作製し、得られたF2ヘテロ接合体マウスメスとF1ヘテロ接合体マウスオスの体外受精により、F3マウスを作製した。また、F3ホモ接合体マウスメス及びF3ヘテロ接合体マウスメスとF1ヘテロ接合体マウスオスの体外受精により、F4マウスを作製した。実験には、F3世代以降のホモ接合体を用いた。
II-1.UNx/HPiモデルマウスの作成と組織の摘出
UNx/HPiマウス(片腎切除-高リン食マウス)は、片腎摘出後に高リン食で飼育して作製した。対照として、偽手術後に低リン食で飼育したマウスを作成した。
マウス(C57BL/6J、8週齢オス)を、Avertin (250 mg/kg)の腹腔内投与で麻酔後、背部より皮膚を切開、右腎動静脈と尿管を結紮した。結紮部より遠位側で切断し、右腎を摘出した後閉腹した。対照については、偽手術を施した。偽手術においては、右腎動静脈と尿管を露出した後、結紮せずにそのまま閉腹した。手術侵襲から完全に回復するのを待つ意味で、0.54%無機リン含有普通食 (CE-2, 日本クレア)で4週間飼育した。
手術終了4週間後(12週齢)から、片腎摘出したマウスには2%無機リン含有高リン食(TD.10662, オリエンタルバイオサービス)を与えた(以下、腎疾患群ともいう)。偽手術したマウスには0.35%無機リン含有低リン食(TD.10662変型, オリエンタルバイオサービス)を与えた(以下、Sham群ともいう)。
高リン食開始後(Sham群においては低リン食)、1週間後(E)、4週間後(M)及び8週間後(L)に組織を摘出した。
Fgf23遺伝子変異マウスはFgf23機能の喪失により、生後から高リン状態をきたし、早期に死亡する。今回、4週齢のFgf23遺伝子変異マウス(オス及びメス)を実験に用いて、この対象群としてリン負荷マウスモデルを、WTマウス(C57BL/6N、3週齢オス)に高リン食を1週間与えて作成した。
WTマウス (C57BL/6N、2週齢オス)を授乳メスマウスとともに1週間飼育した後に離乳して、特別リン含有食として2%無機リン含有高リン食(TD.10662, オリエンタルバイオサービス) 又は、0.35%無機リン含有低リン食 (TD.10662変型, オリエンタルバイオサービス) 又は、0.54%無機リン含有普通食 (CE-2, 日本クレア)を1週間与えた。上記の各モデルを以下、WT3W/HP1W, WT3W/LP1W, WT3W/ND1Wとする
WTマウスへの特別リン含有食の開始後1週間 (4週齢)に頭蓋骨と皮膚を摘出した。Fgf23遺伝子変異マウス(オス及びメス)は4週齢で、頭蓋骨と皮膚を摘出した。組織を摘出する動物は、Avertin (250 mg/kg) の腹腔内投与で麻酔後、眼窩よりEDTA添加チューブへの採血を行い、頸椎脱臼による安楽死の後に、頭蓋骨と皮膚を摘出した。摘出した組織は重量を測定した後、液体窒素で速やかに凍結後、-80℃にて保存した。採取した血液は、室温にて10分間1200gで遠心した。遠心後に上清の血漿を回収し、-80℃にて保存した。
E-/M-/L-UNx/HPi, E-/M-/L-Sham, 4週齢のFgf23遺伝子変異マウス, WT3W/HP1W, WT3W/LP1W, WT3W/ND1Wの各マウスで、凍結保存していた血漿サンプルを各々100μlずつ用いて血漿中無機リン値を、酵素法により測定した。
IV-1.各組織からのRNA抽出
凍結保存された各組織を、TRIzol Reagent (Thermo Fisher Scientific, MA, USA)中で、PT10-35 GT Polytron homogenizer (KINEMATICA, Luzern, Switzerland) で15,000 rpm で10秒間ホモジナイズするか、乳鉢と乳棒を使い液体窒素中で粉砕、乾燥させた後、TRIzol Reagent中で、PT10-35 GT Polytron homogenizerで15,000 rpm で10秒間ホモジナイズするか、Cell Destroyer PS1000又はPS2000 (Bio Medical Science Inc., Tokyo, Japan) で異なるサイズのジルコニアビーズ(1.5 mm diameter × 50, 3 mm diameter ×5, 5 mm diameter× 2)を用いて4,260 rpmで45秒間、4℃でホモジナイズした。その後タンパク質を分離するため室温にて5分インキュベート後、1 ml のTRIzolに対して0.2mlのクロロホルムを加え、チューブの蓋をした後に15秒間激しくボルテックスした。撹拌後3分室温でインキュベートし、4℃で15分間12,000 gで遠心し、RNAを含む水相を新しいチューブに回収した。回収した水相に等量の70%エタノールを加え撹拌後、RNeasy mini column (Qiagen)に700μlずつアプライしRNeasy mini kit(Qiagen)標準プロトコルに従って精製RNAを回収した。回収したRNAはNanodrop (Thermo Fisher Scientific, MA, USA)にて品質及び濃度の確認を行った。
(1)RNAseqデータの取得
上記試料を使用してRNAseqのデータを以下の手順で取得した。
a.品質検査
下記項目にて、受入サンプルの品質検定を行った。
・Nanodrop(分光光度計)を用いた濃度測定
・Agilent 2100 Bioanalyzerによる濃度測定・品質の確認
b.サンプル調製
SureSelect Strand-Specific RNA ライブラリ調製キットを用いて次世代シークエンサー HiSeq 用ライブラリを以下の工程に従い調製した。
i. Total RNA から、オリゴ(dT)磁性ビーズを用いて、poly (A)+RNA (mRNA) を回収
ii. RNA の断片化
iii. cDNA 合成
iv. 2 本鎖 cDNA 合成
v. 末端修復、リン酸化、A テイル付加
vi. インデックス付アダプターのライゲーション
vii. 13 サイクルPCR
viii. 磁性ビーズによる精製
c.次世代シーケンサによるデータ取得
次世代シーケンサHiSeq 2500又は4000 (illumina 社)を使用し、以下の工程に従いシーケンスを行った。
i. シーケンス試薬の添加
試薬:TruSeq PE Cluster Kit v3 - cBot - HS (1 flowcell) <PE-401-3001> (illumina 社)
試薬:TruSeq SBS Kit v3 - HS (200 cycle) <FC-401-3001> (illumina 社)
ii. 1塩基伸長反応
iii. 未反応塩基の除去
iv. 蛍光シグナルの取り込み
v. 保護基と蛍光の除去
2Cycle…3Cycle…とサイクルを繰り返し、100 cycle まで実施。
vi. 逆鎖(Read2)について、i~viを100 cycle まで実施
(2)-1.次世代シーケンサ出力データの解析
上記出力データについて、下記に挙げる情報処理を実施した。
i. ベースコール:出力された解析生データ(画像データ)より、塩基配列のテキストデータを取得した。
ii.フィルタリング:所定のフィルタリングによるリードデータの選別を行った。 iii.Index配列による振り分け:Index情報による各サンプルデータの振り分けを行った。
Illumina Hiseq2500又は4000にて得られたデータファイル(Fastq形式)をローカルサーバーにダウンロードしたGalaxy (https://usegalaxy.org/) 上にアップロードした。その後マウスゲノムマップ情報mm10に各配列をマッピングするためにBowtie2(http://bowtie-bio.sourceforge.net/bowtie2/index.shtml) を用いて解析した。Bowtie2で得られたBAMファイルをCufflinks (http://cole-trapnell-lab.github.io/cufflinks/) にて解析することで遺伝子のFPKM(RPKM)を算出した。すなわちこの解析では、各組織に発現している全てのRNAを解析対象とした。
頭蓋骨及び皮膚から得られたTotal RNA 0.5~1 μgをcDNA合成のテンプレートとしOligo dT20プライマーを用いてSuperscrtipt III First-Strand Synthesis Supermix (Thermo Fisher Scientific, MA, USA) の標準プロトコルに従いcDNAを合成した。合成されたcDNAをTEバッファー(10mM Tris-HCl pH8.0、0.1 mM EDTA)にて20倍希釈した後、LightCycler 480 SYBR Green I Master (Roche, Basel, Switzerland)の標準プロトコルに従い、LightCycler480II (Roche)にてリアルタイムPCRを行いCp値を測定した。各遺伝子で得られたCp値はreference geneとしてMaeaのCp値と比較することでreference geneに対する各遺伝子の相対的発現量を定量した。リアルタイムPCRで使用したプライマーペアは表5の通りである。全てのプライマーはPrimer-BLAST(NCBI)で設計した。
発現差のある遺伝子を抽出するため、Bowtie2によってマッピングされた配列データについてHTSeq-count(パラメーターは -rがpos、及び -sがno)を使用してそれぞれの転写物のアノテーションリードナンバーをカウントした。得られた結果は、DESeq2(Love, M. I., Huber, W. & Anders, S.; Genome biology 15, 550, doi:10.1186/s13059-014-0550-8 (2014))解析により、デフォルト設定で行った。発現差は、E-UNx/HPi vs. E-/M-/L-Sham (n=3)、M-UNx/HPi vs. E-/M-/L-Sham (n=3)、L-UNx/HPi vs. E-/M-/L-Sham (n=3)で比較した。
統計解析は、ステューデントのt検定を行い、有意差を求めた。そしてp値が0.05より小さい場合に有意差有りと定義した。
E-UNx/HPi vs. E-/M-/L-Sham (n=3) の比較で、皮膚において発現差がある遺伝子リスト(|log2 (fold-change)| > 1, p-value < 0.05)がDESeq2解析により得られた。UNx/HPi及びWT3W/HP1W, WT3W/LP1W, WT3W/ND1Wマウスモデルの皮膚における、これらの遺伝子の発現をqRT-PCRにより検証し(n=6-9)、図18-1~図18-7及び表6に示す25遺伝子で発現に差がある事が示された。WT3W/HP1Wについては発現差をWT3W/LP1Wと比較した。
モデルIのメカニズムにより発現が制御されている遺伝子群:
腎疾患及び/又は高リン状態により皮膚において発現が上昇する。これらの遺伝子の発現は、腎疾患及び/又は 高リン状態により骨におけるFGF23の発現上昇により抑制される経路と、FGF23の発現上昇に影響を受けない二つの経路がある。
腎疾患及び/又は 高リン状態により皮膚において発現が抑制される。これらの遺伝子の発現抑制は、腎疾患及び/又は高リン状態により骨におけるFGF23の発現上昇により抑制される経路と、FGF23の発現上昇に影響を受けない二つの経路がある。
腎疾患及び/又は高リン状態により皮膚において発現が抑制される。これらの遺伝子の発現は、腎疾患及び/又は 高リン状態により骨におけるFGF23の発現上昇により抑制される。
腎疾患及び/又は高リン状態により皮膚において発現が抑制される。これらの遺伝子の発現は、腎疾患及び/又は高リン状態により骨におけるFGF23の発現上昇には影響されない。
2 演算装置2
3 演算装置3
4 スクリーニング装置4
5 スクリーニング装置5
6 演算装置6
11 測定値取得部
12 基準値取得部
13 測定値比較部
14 予測部
31 第1の測定値取得部
32 第2の測定値取得部
33 測定値比較部
34 候補物質決定部
Claims (28)
- 下記の手段を有する、被験体の腎疾患を予測するための装置:
前記被験体から採取された皮膚由来検体中に含まれるバイオマーカーのタンパク質の測定値、及び/又は、前記被験体から採取された検体中に含まれるバイオマーカーのmRNAの測定値を取得する取得手段であって、前記バイオマーカーがHamp2、Defb8、Cxcl13、C1qtnf6、Sparc、Clec11a、Il22ra2、Aldh1l2、Serpinb6d、Col1a1、Col3a1、Serpinb6e、Col5a1、Col11a1、Col15a1、Asb11、Ptp4a3、Klhl38、Atp2a1、Myot、Nrap、Pde4dip、Rbfox1、Lrrc2、及びActn3よりなる群から選択される少なくとも一種である取得手段、並びに
前記取得手段が取得した測定値と所定の基準値とを比較し、以下の場合に、前記被験体は腎疾患であると決定する、決定手段:
(A)前記バイオマーカーがHamp2、Cxcl13、Il22ra2、Aldh1l2、Serpinb6e、Col5a1、Col15a1、Asb11、Ptp4a3、Klhl38、Atp2a1、Myot、Nrap、Pde4dip、Rbfox1、Lrrc2、又はActn3である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのmRNAの測定値が前記基準値を超える場合、
(B)前記バイオマーカーがDefb8、C1qtnf6、Sparc、Clec11a、Serpinb6d、Col1a1、Col3a1、又はCol11a1である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのmRNAの測定値が前記基準値未満の場合。 - 下記の手段を有する、被験体の腎疾患についてFGF23の関与を予測するための装置:
前記被験体から採取された皮膚由来検体中に含まれるバイオマーカーのタンパク質の測定値、及び/又は、前記被験体から採取された検体中に含まれるバイオマーカーのmRNAの測定値を取得する取得手段であって、前記バイオマーカーがHamp2、Defb8、Cxcl13、C1qtnf6、Sparc、Clec11a、Il22ra2、Aldh1l2、Serpinb6d、Col1a1、Col3a1、Serpinb6e、Col5a1、Col11a1、Col15a1、Asb11、Ptp4a3、Klhl38、Atp2a1、Myot、Nrap、Pde4dip、Rbfox1、Lrrc2、及びActn3よりなる群から選択される少なくとも一種である取得手段、並びに
前記取得手段が取得した測定値と所定の基準値とを比較し、以下の場合に、前記腎疾患に、FGF23が関与していると決定する、決定手段:
(A’)前記バイオマーカーがHamp2、Cxcl13、Il22ra2、Serpinb6e、Col15a1、Asb11、Ptp4a3、Klhl38、Atp2a1、Myot、Nrap、Pde4dip、Rbfox1、Lrrc2、又はActn3である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのmRNAの測定値が前記基準値を超える場合;又は前記バイオマーカーがDefb8、Sparc、Clec11a、Serpinb6d、又はCol11a1である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのmRNAの測定値が前記基準値未満の場合、かつ
(B’)前記バイオマーカーがAldh1l2、又はCol5a1である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのmRNAの測定値が前記基準値以下の場合;又は前記バイオマーカーがC1qtnf6、Col1a1、又はCol3a1である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのmRNAの測定値が前記基準値以上の場合。 - コンピュータに実行させたときに、被験体の腎疾患を予測するための下記の処理を当該コンピュータに実施させるプログラム:
前記被験体から採取された皮膚由来検体中に含まれるバイオマーカーのタンパク質の測定値、及び/又は、前記被験体から採取された検体中に含まれるバイオマーカーのmRNAの測定値を取得する取得処理であって、前記バイオマーカーがHamp2、Defb8、Cxcl13、C1qtnf6、Sparc、Clec11a、Il22ra2、Aldh1l2、Serpinb6d、Col1a1、Col3a1、Serpinb6e、Col5a1、Col11a1、Col15a1、Asb11、Ptp4a3、Klhl38、Atp2a1、Myot、Nrap、Pde4dip、Rbfox1、Lrrc2、及びActn3よりなる群から選択される少なくとも一種である取得処理、並びに
前記取得処理で取得された測定値と所定の基準値とを比較し、以下の場合に、前記被験体は腎疾患であると決定する、決定処理:
(A)前記バイオマーカーがHamp2、Cxcl13、Il22ra2、Aldh1l2、Serpinb6e、Col5a1、Col15a1、Asb11、Ptp4a3、Klhl38、Atp2a1、Myot、Nrap、Pde4dip、Rbfox1、Lrrc2、又はActn3である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのmRNAの測定値が前記基準値を超える場合、
(B)前記バイオマーカーがDefb8、C1qtnf6、Sparc、Clec11a、Serpinb6d、Col1a1、Col3a1、又はCol11a1である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのmRNAの測定値が前記基準値未満の場合。 - コンピュータに実行させたときに、被験体の腎疾患についてFGF23の関与を予測するための下記の処理を当該コンピュータに実施させるプログラム:
前記被験体から採取された皮膚由来検体中に含まれるバイオマーカーのタンパク質の測定値、及び/又は、前記被験体から採取された検体中に含まれるバイオマーカーのmRNAの測定値を取得する取得処理であって、前記バイオマーカーがHamp2、Defb8、Cxcl13、C1qtnf6、Sparc、Clec11a、Il22ra2、Aldh1l2、Serpinb6d、Col1a1、Col3a1、Serpinb6e、Col5a1、Col11a1、Col15a1、Asb11、Ptp4a3、Klhl38、Atp2a1、Myot、Nrap、Pde4dip、Rbfox1、Lrrc2、及びActn3よりなる群から選択される少なくとも一種である取得処理、並びに
前記取得処理で取得された測定値と所定の基準値とを比較し、以下の場合に、前記腎疾患に、FGF23が関与していると決定する、決定処理:
(A’)前記バイオマーカーがHamp2、Cxcl13、Il22ra2、Serpinb6e、Col15a1、Asb11、Ptp4a3、Klhl38、Atp2a1、Myot、Nrap、Pde4dip、Rbfox1、Lrrc2、又はActn3である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのmRNAの測定値が前記基準値を超える場合;又は前記バイオマーカーがDefb8、Sparc、Clec11a、Serpinb6d、又はCol11a1である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのmRNAの測定値が前記基準値未満の場合、かつ
(B’)前記バイオマーカーがAldh1l2、又はCol5a1である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのmRNAの測定値が前記基準値以下の場合;又は前記バイオマーカーがC1qtnf6、Col1a1、又はCol3a1である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのmRNAの測定値が前記基準値以上の場合。 - 被験体の腎疾患を予測するための方法であって、
前記被験体から採取された皮膚由来検体中に含まれるバイオマーカーのタンパク質の測定値、及び/又は、前記被験体から採取された検体中に含まれるバイオマーカーのmRNAの測定値を取得する取得工程であって、前記バイオマーカーがHamp2、Defb8、Cxcl13、C1qtnf6、Sparc、Clec11a、Il22ra2、Aldh1l2、Serpinb6d、Col1a1、Col3a1、Serpinb6e、Col5a1、Col11a1、Col15a1、Asb11、Ptp4a3、Klhl38、Atp2a1、Myot、Nrap、Pde4dip、Rbfox1、Lrrc2、及びActn3よりなる群から選択される少なくとも一種であり、該測定値が以下の場合には、前記被験体は腎疾患であることを示唆する、取得工程
を含む、方法:
(A)前記バイオマーカーがHamp2、Cxcl13、Il22ra2、Aldh1l2、Serpinb6e、Col5a1、Col15a1、Asb11、Ptp4a3、Klhl38、Atp2a1、Myot、Nrap、Pde4dip、Rbfox1、Lrrc2、又はActn3である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのmRNAの測定値が所定の基準値を超える場合、
(B)前記バイオマーカーがDefb8、C1qtnf6、Sparc、Clec11a、Serpinb6d、Col1a1、Col3a1、又はCol11a1である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのmRNAの測定値が所定の基準値未満の場合。 - 被験体の腎疾患について、FGF23の関与を予測するための方法であって、
前記被験体から採取された皮膚由来検体中に含まれるバイオマーカーのタンパク質の測定値、及び/又は、前記被験体から採取された検体中に含まれるバイオマーカーのmRNAの測定値を取得する取得工程であって、前記バイオマーカーがHamp2、Defb8、Cxcl13、C1qtnf6、Sparc、Clec11a、Il22ra2、Aldh1l2、Serpinb6d、Col1a1、Col3a1、Serpinb6e、Col5a1、Col11a1、Col15a1、Asb11、Ptp4a3、Klhl38、Atp2a1、Myot、Nrap、Pde4dip、Rbfox1、Lrrc2、及びActn3よりなる群から選択される少なくとも一種であり、以下の場合に、前記腎疾患に、FGF23が関与していることを示唆する、取得工程
を含む、方法:
(A’)前記バイオマーカーがHamp2、Cxcl13、Il22ra2、Serpinb6e、Col15a1、Asb11、Ptp4a3、Klhl38、Atp2a1、Myot、Nrap、Pde4dip、Rbfox1、Lrrc2、又はActn3である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのmRNAの測定値が所定の基準値を超える場合;又は前記バイオマーカーがDefb8、Sparc、Clec11a、Serpinb6d、又はCol11a1である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのmRNAの測定値が所定の基準値未満の場合、かつ
(B’)前記バイオマーカーがAldh1l2、又はCol5a1である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのmRNAの測定値が所定の基準値以下の場合;又は前記バイオマーカーがC1qtnf6、Col1a1、又はCol3a1である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのmRNAの測定値が所定の基準値以上の場合。 - 下記の手段を有する、被験体におけるリン代謝異常を予測するための装置:
前記被験体から採取された皮膚由来検体中に含まれるバイオマーカーのタンパク質の測定値、及び/又は、前記被験体から採取された検体中に含まれるバイオマーカーのmRNAの測定値を取得する取得手段であって、前記バイオマーカーがHamp2、Defb8、Cxcl13、C1qtnf6、Sparc、Clec11a、Il22ra2、Aldh1l2、Serpinb6d、Col1a1、Col3a1、Serpinb6e、Col5a1、Col11a1、Col15a1、Asb11、Ptp4a3、Klhl38、Atp2a1、Myot、Nrap、Pde4dip、Rbfox1、Lrrc2、及びActn3よりなる群から選択される少なくとも一種である取得手段、並びに
前記取得手段が取得した測定値と所定の基準値とを比較し、以下の場合に、前記被験体にリン代謝異常があると決定する、決定手段:
(A)前記バイオマーカーがHamp2、Cxcl13、Il22ra2、Aldh1l2、Serpinb6e、Col5a1、Col15a1、Asb11、Ptp4a3、Klhl38、Atp2a1、Myot、Nrap、Pde4dip、Rbfox1、Lrrc2、又はActn3である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのmRNAの測定値が前記基準値を超える場合、
(B)前記バイオマーカーがDefb8、C1qtnf6、Sparc、Clec11a、Serpinb6d、Col1a1、Col3a1、又はCol11a1である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのmRNAの測定値が前記基準値未満の場合。 - 下記の手段を有する、被験体におけるリン代謝異常についてFGF23の関与を予測するための装置:
前記被験体から採取された皮膚由来検体中に含まれるバイオマーカーのタンパク質の測定値、及び/又は、前記被験体から採取された検体中に含まれるバイオマーカーのmRNAの測定値を取得する取得手段であって、前記バイオマーカーがHamp2、Defb8、Cxcl13、C1qtnf6、Sparc、Clec11a、Il22ra2、Aldh1l2、Serpinb6d、Col1a1、Col3a1、Serpinb6e、Col5a1、Col11a1、Col15a1、Asb11、Ptp4a3、Klhl38、Atp2a1、Myot、Nrap、Pde4dip、Rbfox1、Lrrc2、及びActn3よりなる群から選択される少なくとも一種である取得手段、並びに
前記取得手段が取得した測定値と所定の基準値とを比較し、以下の場合に、前記リン代謝異常に、FGF23が関与していると決定する、決定手段:
(A’)前記バイオマーカーがHamp2、Cxcl13、Il22ra2、Serpinb6e、Col15a1、Asb11、Ptp4a3、Klhl38、Atp2a1、Myot、Nrap、Pde4dip、Rbfox1、Lrrc2、又はActn3である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのmRNAの測定値が前記基準値を超える場合;又は前記バイオマーカーがDefb8、Sparc、Clec11a、Serpinb6d、又はCol11a1である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのmRNAの測定値が前記基準値未満の場合、かつ
(B’)前記バイオマーカーがAldh1l2、又はCol5a1である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのmRNAの測定値が前記基準値以下の場合;又は前記バイオマーカーがC1qtnf6、Col1a1、又はCol3a1である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのmRNAの測定値が前記基準値以上の場合。 - コンピュータに実行させたときに、被験体におけるリン代謝異常を予測するための下記の処理を当該コンピュータに実施させるプログラム:
前記被験体から採取された皮膚由来検体中に含まれるバイオマーカーのタンパク質の測定値、及び/又は、前記被験体から採取された検体中に含まれるバイオマーカーのmRNAの測定値を取得する取得処理であって、前記バイオマーカーがHamp2、Defb8、Cxcl13、C1qtnf6、Sparc、Clec11a、Il22ra2、Aldh1l2、Serpinb6d、Col1a1、Col3a1、Serpinb6e、Col5a1、Col11a1、Col15a1、Asb11、Ptp4a3、Klhl38、Atp2a1、Myot、Nrap、Pde4dip、Rbfox1、Lrrc2、及びActn3よりなる群から選択される少なくとも一種である取得処理、並びに
前記取得処理で取得された測定値と所定の基準値とを比較し、以下の場合に、前記被験体にリン代謝異常があると決定する、決定処理:
(A)前記バイオマーカーがHamp2、Cxcl13、Il22ra2、Aldh1l2、Serpinb6e、Col5a1、Col15a1、Asb11、Ptp4a3、Klhl38、Atp2a1、Myot、Nrap、Pde4dip、Rbfox1、Lrrc2、又はActn3である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのmRNAの測定値が前記基準値を超える場合、
(B)前記バイオマーカーがDefb8、C1qtnf6、Sparc、Clec11a、Serpinb6d、Col1a1、Col3a1、又はCol11a1である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのmRNAの測定値が前記基準値未満の場合。 - コンピュータに実行させたときに、被験体におけるリン代謝異常についてFGF23の関与を予測するための下記の処理を当該コンピュータに実施させるプログラム:
前記被験体から採取された皮膚由来検体中に含まれるバイオマーカーのタンパク質の測定値、及び/又は、前記被験体から採取された検体中に含まれるバイオマーカーのmRNAの測定値を取得する取得処理であって、前記バイオマーカーがHamp2、Defb8、Cxcl13、C1qtnf6、Sparc、Clec11a、Il22ra2、Aldh1l2、Serpinb6d、Col1a1、Col3a1、Serpinb6e、Col5a1、Col11a1、Col15a1、Asb11、Ptp4a3、Klhl38、Atp2a1、Myot、Nrap、Pde4dip、Rbfox1、Lrrc2、及びActn3よりなる群から選択される少なくとも一種である取得処理、並びに
前記取得処理において取得した測定値と所定の基準値とを比較し、以下の場合に、前記リン代謝異常に、FGF23が関与していると決定する、決定処理:
(A’)前記バイオマーカーがHamp2、Cxcl13、Il22ra2、Serpinb6e、Col15a1、Asb11、Ptp4a3、Klhl38、Atp2a1、Myot、Nrap、Pde4dip、Rbfox1、Lrrc2、又はActn3である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのmRNAの測定値が前記基準値を超える場合;又は前記バイオマーカーがDefb8、Sparc、Clec11a、Serpinb6d、又はCol11a1である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのmRNAの測定値が前記基準値未満の場合、かつ
(B’)前記バイオマーカーがAldh1l2、又はCol5a1である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのmRNAの測定値が前記基準値以下の場合;又は前記バイオマーカーがC1qtnf6、Col1a1、又はCol3a1である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのmRNAの測定値が前記基準値以上の場合。 - 下記の工程を有する、被験体におけるリン代謝異常を予測するための方法:
前記被験体から採取された皮膚由来検体中に含まれるバイオマーカーのタンパク質の測定値、及び/又は、前記被験体から採取された検体中に含まれるバイオマーカーのmRNAの測定値を取得する取得工程であって、前記バイオマーカーがHamp2、Defb8、Cxcl13、C1qtnf6、Sparc、Clec11a、Il22ra2、Aldh1l2、Serpinb6d、Col1a1、Col3a1、Serpinb6e、Col5a1、Col11a1、Col15a1、Asb11、Ptp4a3、Klhl38、Atp2a1、Myot、Nrap、Pde4dip、Rbfox1、Lrrc2、及びActn3よりなる群から選択される少なくとも一種であり、
該測定値が以下の場合には、前記被験体にリン代謝異常があることを示唆する、取得工程:
(A)前記バイオマーカーがHamp2、Cxcl13、Il22ra2、Aldh1l2、Serpinb6e、Col5a1、Col15a1、Asb11、Ptp4a3、Klhl38、Atp2a1、Myot、Nrap、Pde4dip、Rbfox1、Lrrc2、又はActn3である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのmRNAの測定値が所定の基準値を超える場合、
(B)前記バイオマーカーがDefb8、C1qtnf6、Sparc、Clec11a、Serpinb6d、Col1a1、Col3a1、又はCol11a1である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのmRNAの測定値が所定の基準値未満の場合。 - 下記の工程を有する、被験体におけるリン代謝異常についてFGF23の関与を予測するための方法:
前記被験体から採取された皮膚由来検体中に含まれるバイオマーカーのタンパク質の測定値、及び/又は、前記被験体から採取された検体中に含まれるバイオマーカーのmRNAの測定値を取得する取得工程であって、前記バイオマーカーがHamp2、Defb8、Cxcl13、C1qtnf6、Sparc、Clec11a、Il22ra2、Aldh1l2、Serpinb6d、Col1a1、Col3a1、Serpinb6e、Col5a1、Col11a1、Col15a1、Asb11、Ptp4a3、Klhl38、Atp2a1、Myot、Nrap、Pde4dip、Rbfox1、Lrrc2、及びActn3よりなる群から選択される少なくとも一種であり、
前記取得工程において取得した測定値が以下の場合に、前記リン代謝異常に、FGF23が関与していることを示唆する、取得工程:
(A’)前記バイオマーカーがHamp2、Cxcl13、Il22ra2、Serpinb6e、Col15a1、Asb11、Ptp4a3、Klhl38、Atp2a1、Myot、Nrap、Pde4dip、Rbfox1、Lrrc2、又はActn3である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのmRNAの測定値が所定の基準値を超える場合;又は前記バイオマーカーがDefb8、Sparc、Clec11a、Serpinb6d、又はCol11a1である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのmRNAの測定値が所定の基準値未満の場合、かつ
(B’)前記バイオマーカーがAldh1l2、又はCol5a1である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのmRNAの測定値が所定の基準値以下の場合;又は前記バイオマーカーがC1qtnf6、Col1a1、又はCol3a1である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのmRNAの測定値が所定の基準値以上の場合。 - 下記の手段を有する、被験体におけるFGF23の活性化を予測する装置:
前記被験体から採取された皮膚由来検体中に含まれるバイオマーカーのタンパク質の測定値、及び/又は、前記被験体から採取された検体中に含まれるバイオマーカーのmRNAの測定値を取得する取得手段であって、前記バイオマーカーが、Hamp2、Defb8、Cxcl13、C1qtnf6、Sparc、Clec11a、Il22ra2、Aldh1l2、Serpinb6d、Col1a1、Col3a1、Serpinb6e、Col5a1、Col11a1、Col15a1、Asb11、Ptp4a3、Klhl38、Atp2a1、Myot、Nrap、Pde4dip、Rbfox1、Lrrc2、及びActn3よりなる群から選択される少なくとも一種である取得手段、並びに
前記取得手段が取得した測定値と所定の基準値とを比較し、以下の場合に、前記被験体においてFGF23が活性化していると予測する、前記FGF23の活性化を予測する予測手段:
(A’)前記バイオマーカーがHamp2、Cxcl13、Il22ra2、Serpinb6e、Col15a1、Asb11、Ptp4a3、Klhl38、Atp2a1、Myot、Nrap、Pde4dip、Rbfox1、Lrrc2、又はActn3である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのmRNAの測定値が前記基準値を超える場合;又は前記バイオマーカーがDefb8、Sparc、Clec11a、Serpinb6d、又はCol11a1である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのmRNAの測定値が前記基準値未満の場合、かつ
(B’)前記バイオマーカーがAldh1l2、又はCol5a1である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのmRNAの測定値が前記基準値以下の場合;又は前記バイオマーカーがC1qtnf6、Col1a1、又はCol3a1である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのmRNAの測定値が前記基準値以上の場合。 - コンピュータに実行させたときに、被験体におけるFGF23の活性化を予測するための下記の処理を当該コンピュータに実施させるプログラム:
前記被験体から採取された皮膚由来検体中に含まれるバイオマーカーのタンパク質の測定値、及び/又は、前記被験体から採取された検体中に含まれるバイオマーカーのmRNAの測定値を取得する取得処理であって、前記バイオマーカーが、Hamp2、Defb8、Cxcl13、C1qtnf6、Sparc、Clec11a、Il22ra2、Aldh1l2、Serpinb6d、Col1a1、Col3a1、Serpinb6e、Col5a1、Col11a1、Col15a1、Asb11、Ptp4a3、Klhl38、Atp2a1、Myot、Nrap、Pde4dip、Rbfox1、Lrrc2、及びActn3よりなる群から選択される少なくとも一種である取得処理、並びに
前記取得処理において取得した測定値と所定の基準値とを比較し、以下の場合に、前記被験体においてFGF23が活性化していると予測する、前記FGF23の活性化を予測する予測処理:
(A’)前記バイオマーカーがHamp2、Cxcl13、Il22ra2、Serpinb6e、Col15a1、Asb11、Ptp4a3、Klhl38、Atp2a1、Myot、Nrap、Pde4dip、Rbfox1、Lrrc2、又はActn3である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのmRNAの測定値が前記基準値を超える場合;又は前記バイオマーカーがDefb8、Sparc、Clec11a、Serpinb6d、又はCol11a1である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのmRNAの測定値が前記基準値未満の場合、かつ
(B’)前記バイオマーカーがAldh1l2、又はCol5a1である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのmRNAの測定値が前記基準値以下の場合;又は前記バイオマーカーがC1qtnf6、Col1a1、又はCol3a1である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのmRNAの測定値が前記基準値以上の場合。 - 下記の工程を有する、被験体におけるFGF23の活性化を予測するための方法:
前記被験体から採取された皮膚由来検体中に含まれるバイオマーカーのタンパク質の測定値、及び/又は、前記被験体から採取された検体中に含まれるバイオマーカーのmRNAの測定値を取得する取得工程であって、前記バイオマーカーが、Hamp2、Defb8、Cxcl13、C1qtnf6、Sparc、Clec11a、Il22ra2、Aldh1l2、Serpinb6d、Col1a1、Col3a1、Serpinb6e、Col5a1、Col11a1、Col15a1、Asb11、Ptp4a3、Klhl38、Atp2a1、Myot、Nrap、Pde4dip、Rbfox1、Lrrc2、及びActn3よりなる群から選択される少なくとも一種であり、以下の場合に、前記被験体においてFGF23が活性化していることを示唆する、取得工程:
(A’)前記バイオマーカーがHamp2、Cxcl13、Il22ra2、Serpinb6e、Col15a1、Asb11、Ptp4a3、Klhl38、Atp2a1、Myot、Nrap、Pde4dip、Rbfox1、Lrrc2、又はActn3である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのmRNAの測定値が所定の基準値を超える場合;又は前記バイオマーカーがDefb8、Sparc、Clec11a、Serpinb6d、又はCol11a1である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのmRNAの測定値が所定の基準値未満の場合、かつ
(B’)前記バイオマーカーがAldh1l2、又はCol5a1である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのmRNAの測定値が所定の基準値以下の場合;又は前記バイオマーカーがC1qtnf6、Col1a1、又はCol3a1である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのmRNAの測定値が所定の基準値以上の場合。 - 下記の手段を有する、FGF23の機能発現を抑制するための有効成分の候補物質のスクリーニング装置:
高リン食を摂取し、被験物質で処理された被験体(ヒトを除く)の皮膚から採取された検体、皮膚に由来する被験組織から採取された検体、及び皮膚に由来する被験細胞から採取された検体よりなる群から選択される少なくとも一つの被験物質処理検体のバイオマーカーのタンパク質の測定値及び/又は前記バイオマーカーのmRNAの測定値を取得する第1の測定値取得手段であって、前記バイオマーカーが、Hamp2、Defb8、Cxcl13、Sparc、Clec11a、Il22ra2、Serpinb6d、Serpinb6e、Col11a1、Col15a1、Asb11、Ptp4a3、Klhl38、Atp2a1、Myot、Nrap、Pde4dip、Rbfox1、Lrrc2、及びActn3よりなる群から選択される少なくとも一種である第1の測定値取得手段、
高リン食を摂取し、被験物質で処理されていない被験体(ヒトを除く)の皮膚から採取された検体、皮膚に由来する被験組織から採取された検体、及び皮膚に由来する被験細胞から前記採取された検体よりなる群から選択される少なくとも一種の未処理検体中の前記バイオマーカーに対応するバイオマーカーのタンパク質の測定値及び/又は前記バイオマーカーのmRNAの測定値を取得する第2の測定値取得手段、
前記第1の測定値取得手段が取得した測定値と第2の測定値取得手段が取得した測定値とを比較する比較手段、及び
下記(1)及び/又は(2)であって、かつ前記バイオマーカーがAldh1l2、又はCol5a1である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのmRNAの測定値が所定の基準値以下の場合;又は前記バイオマーカーがC1qtnf6、Col1a1、又はCol3a1である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのmRNAの測定値が所定の基準値以上の場合、前記被験物質が有効成分の候補物質であると決定する決定手段:
(1)前記第1の測定値取得手段が取得したHamp2、Cxcl13、Il22ra2、Serpinb6e、Asb11、Ptp4a3、Klhl38、Atp2a1、Myot、Nrap、Pde4dip、Rbfox1、Lrrc2、及びActn3よりなる群から選択される少なくとも一種のバイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのmRNAの測定値が第2の測定値取得手段が取得した対応する測定値よりも高い場合、
(2)前記第1の測定値取得手段が取得したDefb8、Sparc、Clec11a、Serpinb6d、Col11a1、及びCol15a1よりなる群から選択される少なくとも一種のバイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのmRNAの測定値が第2の測定値取得手段が取得した対応する測定値よりも低い場合。 - コンピュータに実行させたときに、FGF23の機能発現を抑制するための有効成分の候補物質をスクリーニングするための下記の処理を当該コンピュータに実施させるスクリーニングプログラム:
高リン食を摂取し、被験物質で処理された被験体(ヒトを除く)の皮膚から採取された検体、皮膚に由来する被験組織から採取された検体、及び皮膚に由来する被験細胞から採取された検体よりなる群から選択される少なくとも一つの被験物質処理検体中のバイオマーカーのタンパク質の測定値及び/又は前記バイオマーカーのmRNAの測定値を取得する第1の測定値取得処理であって、前記バイオマーカーが、Hamp2、Defb8、Cxcl13、Sparc、Clec11a、Il22ra2、Serpinb6d、Serpinb6e、Col11a1、Col15a1、Asb11、Ptp4a3、Klhl38、Atp2a1、Myot、Nrap、Pde4dip、Rbfox1、Lrrc2、及びActn3よりなる群から選択される少なくとも一種である第1の測定値取得処理、
高リン食を摂取し、被験物質で処理されていない被験体(ヒトを除く)の皮膚から採取された検体、皮膚に由来する被験組織から採取された検体、及び皮膚に由来する被験細胞から前記採取された検体よりなる群から選択される少なくとも一種の未処理検体中の前記バイオマーカーに対応するバイオマーカーのタンパク質の測定値及び/又は前記バイオマーカーのmRNAの測定値を取得する第2の測定値取得処理、
前記第1の測定値取得処理において取得した測定値と第2の測定値取得手段が取得した測定値とを比較する比較手段、及び
下記(1)及び/又は(2)であって、かつ前記バイオマーカーがAldh1l2、又はCol5a1である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのmRNAの測定値が所定の基準値以下の場合;又は前記バイオマーカーがC1qtnf6、Col1a1、又はCol3a1である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのmRNAの測定値が所定の基準値以上の場合、前記被験物質が有効成分の候補物質であると決定する決定処理:
(1)前記第1の測定値取得手段が取得したHamp2、Cxcl13、Il22ra2、Serpinb6e、Asb11、Ptp4a3、Klhl38、Atp2a1、Myot、Nrap、Pde4dip、Rbfox1、Lrrc2、及びActn3よりなる群から選択される少なくとも一種のバイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのmRNAの測定値が第2の測定値取得手段が取得した対応する測定値よりも高い場合、
(2)前記第1の測定値取得手段が取得したDefb8、Sparc、Clec11a、Serpinb6d、Col11a1、及びCol15a1よりなる群から選択される少なくとも一種のバイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのmRNAの測定値が第2の測定値取得手段が取得した対応する測定値よりも低い場合。 - 以下の工程を含む、FGF23の機能発現を抑制するための有効成分の候補物質のスクリーニング方法:
(I)高リン食を摂取し、被験物質で処理された被験体(ヒトを除く)の皮膚から採取された検体、皮膚に由来する被験組織から採取された検体、及び皮膚に由来する被験細胞から採取された検体よりなる群から選択される少なくとも一種の被験物質処理検体中のバイオマーカーのタンパク質の測定値及び/又は前記バイオマーカーのmRNAの測定値を取得する第1の測定値取得工程であって、前記バイオマーカーが、Hamp2、Defb8、Cxcl13、Sparc、Clec11a、Il22ra2、Serpinb6d、Serpinb6e、Col11a1、Col15a1、Asb11、Ptp4a3、Klhl38、Atp2a1、Myot、Nrap、Pde4dip、Rbfox1、Lrrc2、及びActn3よりなる群から選択される少なくとも一種である第1の測定値取得工程、
(II)高リン食を摂取し、被験物質で処理されていない被験体(ヒトを除く)の皮膚から採取された検体、皮膚に由来する被験組織から採取された検体、及び皮膚に由来する被験細胞から前記採取された検体よりなる群から選択される少なくとも一種の未処理検体中の前記バイオマーカーに対応するバイオマーカーのタンパク質の測定値及び/又は前記バイオマーカーのmRNAの測定値を取得する第2の測定値取得工程、
(III)前記工程(I)で得られた測定値と、前記工程(II)で得られた測定値とを比較する比較工程、及び
(IV)下記(1)及び/又は(2)であって、かつ前記バイオマーカーがAldh1l2、又はCol5a1である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのmRNAの測定値が所定の基準値以下の場合;又は前記バイオマーカーがC1qtnf6、Col1a1、又はCol3a1である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのmRNAの測定値が所定の基準値以上の場合、前記被験物質が有効成分の候補物質であると決定する工程:
(1)前記第1の測定値取得手段が取得したHamp2、Cxcl13、Il22ra2、Serpinb6e、Asb11、Ptp4a3、Klhl38、Atp2a1、Myot、Nrap、Pde4dip、Rbfox1、Lrrc2、及びActn3よりなる群から選択される少なくとも一種のバイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのmRNAの測定値が第2の測定値取得手段が取得した対応する測定値よりも高い場合、
(2)前記第1の測定値取得手段が取得したDefb8、Sparc、Clec11a、Serpinb6d、Col11a1、及びCol15a1よりなる群から選択される少なくとも一種のバイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのmRNAの測定値が第2の測定値取得手段が取得した対応する測定値よりも低い場合。 - 前記工程(I)の前に、
(i)被験体(ヒトを除く)、皮膚に由来する被験組織又は被験細胞を、被験物質で処理する工程、
(ii)前記工程(i)において被験物質で処理された前記被験体、被験組織又は被験細胞から検体を採取する工程、及び
(iii)前記工程(ii)で得られた検体からタンパク質及び/又はmRNAを回収する工程
を含む、請求項18に記載の方法。 - 下記の手段を有する、FGF23の機能を活性化するための有効成分の候補物質のスクリーニング装置:
被験物質で処理された正常被験体(ヒトを除く)の皮膚から採取された検体、又は皮膚に由来する被験組織若しくは皮膚に由来する被験細胞から採取された検体(被験物質処理検体)中のバイオマーカーのタンパク質の測定値及び/又は前記バイオマーカーのmRNAの測定値を取得する第1の測定値取得手段であって、前記バイオマーカーが、Hamp2、Defb8、Cxcl13、Sparc、Clec11a、Il22ra2、Serpinb6d、Serpinb6e、Col11a1、Col15a1、Asb11、Ptp4a3、Klhl38、Atp2a1、Myot、Nrap、Pde4dip、Rbfox1、Lrrc2、及びActn3よりなる群から選択される少なくとも一種である第1の測定値取得手段、
被験物質で処理されていない正常被験体(ヒトを除く)の皮膚から採取された検体、皮膚に由来する被験組織から採取された検体、及び皮膚に由来する被験細胞から前記採取された検体よりなる群から選択される少なくとも一種の未処理検体中の前記バイオマーカーに対応するバイオマーカーのタンパク質の測定値及び/又は前記バイオマーカーのmRNAの測定値を取得する第2の測定値取得手段、
前記第1の測定値取得手段が取得した測定値と第2の測定値取得手段が取得した測定値とを比較する比較手段、及び
下記(1)及び/又は(2)であって、かつ前記バイオマーカーがAldh1l2、又はCol5a1である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのmRNAの測定値が所定の基準値以下の場合;又は前記バイオマーカーがC1qtnf6、Col1a1、又はCol3a1である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのmRNAの測定値が所定の基準値以上の場合、前記被験物質が有効成分の候補物質であると決定する決定手段:
(1)前記第1の測定値取得手段が取得したHamp2、Cxcl13、Il22ra2、Serpinb6e、Asb11、Ptp4a3、Klhl38、Atp2a1、Myot、Nrap、Pde4dip、Rbfox1、Lrrc2、及びActn3よりなる群から選択される少なくとも一種のバイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのmRNAの測定値が第2の測定値取得手段が取得した対応する測定値よりも低い場合、
(2)前記第1の測定値取得手段が取得したDefb8、Sparc、Clec11a、Serpinb6d、Col11a1、及びCol15a1よりなる群から選択される少なくとも一種のバイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのmRNAの測定値が第2の測定値取得手段が取得した対応する測定値よりも高い場合。 - コンピュータに実行させたときに、FGF23の機能を活性化するための有効成分の候補物質をスクリーニングするための下記の処理を当該コンピュータに実施させるスクリーニングプログラム:
被験物質で処理された正常被験体(ヒトを除く)の皮膚から採取された検体、又は皮膚に由来する被験組織若しくは皮膚に由来する被験細胞から採取された検体(被験物質処理検体)中のバイオマーカーのタンパク質の測定値及び/又は前記バイオマーカーのmRNAの測定値を取得する第1の測定値取得処理であって、前記バイオマーカーが、Hamp2、Defb8、Cxcl13、Sparc、Clec11a、Il22ra2、Serpinb6d、Serpinb6e、Col11a1、Col15a1、Asb11、Ptp4a3、Klhl38、Atp2a1、Myot、Nrap、Pde4dip、Rbfox1、Lrrc2、及びActn3よりなる群から選択される少なくとも一種である第1の測定値取得処理、
被験物質で処理されていない正常被験体(ヒトを除く)の皮膚から採取された検体、皮膚に由来する被験組織から採取された検体、及び皮膚に由来する被験細胞から前記採取された検体よりなる群から選択される少なくとも一種の未処理検体中の前記バイオマーカーに対応するバイオマーカーのタンパク質の測定値及び/又は前記バイオマーカーのmRNAの測定値を取得する第2の測定値取得処理、
前記第1の測定値取得処理において取得した測定値と第2の測定値取得手段が取得した測定値とを比較する比較手段、及び
下記(1)及び/又は(2)であって、かつ前記バイオマーカーがAldh1l2、又はCol5a1である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのmRNAの測定値が所定の基準値以下の場合;又は前記バイオマーカーがC1qtnf6、Col1a1、又はCol3a1である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのmRNAの測定値が所定の基準値以上の場合、前記被験物質が有効成分の候補物質であると決定する決定処理:
(1)前記第1の測定値取得手段が取得したHamp2、Cxcl13、Il22ra2、Serpinb6e、Asb11、Ptp4a3、Klhl38、Atp2a1、Myot、Nrap、Pde4dip、Rbfox1、Lrrc2、及びActn3よりなる群から選択される少なくとも一種のバイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのmRNAの測定値が第2の測定値取得手段が取得した対応する測定値よりも低い場合、
(2)前記第1の測定値取得手段が取得したDefb8、Sparc、Clec11a、Serpinb6d、Col11a1、及びCol15a1よりなる群から選択される少なくとも一種のバイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのmRNAの測定値が第2の測定値取得手段が取得した対応する測定値よりも高い場合。 - 以下の工程を含む、FGF23の機能を活性化するための有効成分の候補物質のスクリーニング方法:
(I)被験物質で処理された正常被験体(ヒトを除く)の皮膚から採取された検体、皮膚に由来する被験組織から採取された検体、及び皮膚に由来する被験細胞から採取された検体よりなる群から選択される少なくとも一種の被験物質処理検体中のバイオマーカーのタンパク質の測定値及び/又は前記バイオマーカーのmRNAの測定値を取得する第1の測定値取得工程であって、前記バイオマーカーが、Hamp2、Defb8、Cxcl13、Sparc、Clec11a、Il22ra2、Serpinb6d、Serpinb6e、Col11a1、Col15a1、Asb11、Ptp4a3、Klhl38、Atp2a1、Myot、Nrap、Pde4dip、Rbfox1、Lrrc2、及びActn3よりなる群から選択される少なくとも一種である第1の測定値取得工程、
(II)被験物質で処理されていない正常被験体(ヒトを除く)の皮膚から採取された検体、皮膚に由来する被験組織から採取された検体、及び皮膚に由来する被験細胞から前記採取された検体よりなる群から選択される少なくとも一種の未処理検体中の前記バイオマーカーに対応するバイオマーカーのタンパク質の測定値及び/又は前記バイオマーカーのmRNAの測定値を取得する第2の測定値取得工程、
(III)前記工程(I)で得られた測定値と、前記工程(II)で得られた測定値とを比較する比較工程、及び
(IV) 下記(1)及び/又は(2)であって、かつ前記バイオマーカーがAldh1l2、又はCol5a1である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのmRNAの測定値が所定の基準値以下の場合;又は前記バイオマーカーがC1qtnf6、Col1a1、又はCol3a1である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのmRNAの測定値が所定の基準値以上の場合、前記被験物質が有効成分の候補物質であると決定する工程:
(1)前記第1の測定値取得手段が取得したHamp2、Cxcl13、Il22ra2、Serpinb6e、Asb11、Ptp4a3、Klhl38、Atp2a1、Myot、Nrap、Pde4dip、Rbfox1、Lrrc2、及びActn3よりなる群から選択される少なくとも一種のバイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのmRNAの測定値が第2の測定値取得手段が取得した対応する測定値よりも低い場合、
(2)前記第1の測定値取得手段が取得したDefb8、Sparc、Clec11a、Serpinb6d、Col11a1、及びCol15a1よりなる群から選択される少なくとも一種のバイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのmRNAの測定値が第2の測定値取得手段が取得した対応する測定値よりも高い場合。 - 前記工程(I)の前に、
(i)被験体(ヒトを除く)、皮膚に由来する被験組織又は被験細胞を、被験物質で処理する工程、
(ii)前記工程(i)において被験物質で処理された前記被験体、被験組織又は被験細胞から検体を採取する工程、及び
(iii)前記工程(ii)で得られた検体からタンパク質及び/又はmRNAを回収する工程
を含む、請求項22に記載の方法。 - 下記の手段を有する、疾患におけるFGF23の関与を予測する予測装置:
疾患を有する被験体の皮膚から採取された検体中のバイオマーカーのタンパク質の測定値及び/又は前記バイオマーカーのmRNAの測定値を取得する第1の測定値取得手段であって、前記バイオマーカーがHamp2、Defb8、Cxcl13、C1qtnf6、Sparc、Clec11a、Il22ra2、Aldh1l2、Serpinb6d、Col1a1、Col3a1、Serpinb6e、Col5a1、Col11a1、Col15a1、Asb11、Ptp4a3、Klhl38、Atp2a1、Myot、Nrap、Pde4dip、Rbfox1、Lrrc2、及びActn3よりなる群から選択される少なくとも一種である取得手段、
前記疾患を有していない被験体の皮膚から採取された検体中の前記バイオマーカーに対応するバイオマーカーのタンパク質の測定値及び/又は前記バイオマーカーのmRNAの測定値を取得する第2の測定値取得手段、
前記第1の測定値取得手段が取得した測定値と第2の測定値取得手段が取得した測定値とを比較する比較手段、及び
下記(1)及び/又は(2)であって、かつ前記バイオマーカーがAldh1l2、又はCol5a1である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのmRNAの測定値が所定の基準値以下の場合;又は前記バイオマーカーがC1qtnf6、Col1a1、又はCol3a1である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのmRNAの測定値が所定の基準値以上の場合、前記疾患にFGF23が関与していると決定する決定手段:
(1)前記第1の測定値取得手段が取得したHamp2、Cxcl13、Il22ra2、Serpinb6e、Asb11、Ptp4a3、Klhl38、Atp2a1、Myot、Nrap、Pde4dip、Rbfox1、Lrrc2、及びActn3よりなる群から選択される少なくとも一種のバイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのmRNAの測定値が第2の測定値取得手段が取得した対応する測定値よりも高い場合、
(2)前記第1の測定値取得手段が取得したDefb8、Sparc、Clec11a、Serpinb6d、Col11a1、及びCol15a1よりなる群から選択される少なくとも一種のバイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのmRNAの測定値が第2の測定値取得手段が取得した対応する測定値よりも低い場合。 - コンピュータに実行させたときに、疾患におけるFGF23の関与を予測するための下記の処理を当該コンピュータに実施させる予測プログラム:
疾患を有する被験体の皮膚から採取された検体中のバイオマーカーのタンパク質の測定値及び/又は前記バイオマーカーのmRNAの測定値を取得する第1の測定値取得処理であって、前記バイオマーカーがHamp2、Defb8、Cxcl13、C1qtnf6、Sparc、Clec11a、Il22ra2、Aldh1l2、Serpinb6d、Col1a1、Col3a1、Serpinb6e、Col5a1、Col11a1、Col15a1、Asb11、Ptp4a3、Klhl38、Atp2a1、Myot、Nrap、Pde4dip、Rbfox1、Lrrc2、及びActn3よりなる群から選択される少なくとも一種である第1の測定取得処理、
前記疾患を有していない被験体の皮膚から採取された検体中の前記バイオマーカーに対応するバイオマーカーのタンパク質の測定値及び/又は前記バイオマーカーのmRNAの測定値を取得する第2の測定値取得処理、及び
前記第1の測定値取得処理と第2の測定値取得処理において取得した測定値とを比較する比較処理、及び
下記(1)及び/又は(2)であって、かつ前記バイオマーカーがAldh1l2、又はCol5a1である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのmRNAの測定値が所定の基準値以下の場合;又は前記バイオマーカーがC1qtnf6、Col1a1、又はCol3a1である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのmRNAの測定値が所定の基準値以上の場合、前記疾患にFGF23が関与していると決定する決定処理:
(1)前記第1の測定値取得手段が取得したHamp2、Cxcl13、Il22ra2、Serpinb6e、Asb11、Ptp4a3、Klhl38、Atp2a1、Myot、Nrap、Pde4dip、Rbfox1、Lrrc2、及びActn3よりなる群から選択される少なくとも一種のバイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのmRNAの測定値が第2の測定値取得手段が取得した対応する測定値よりも高い場合、
(2)前記第1の測定値取得手段が取得したDefb8、Sparc、Clec11a、Serpinb6d、Col11a1、及びCol15a1よりなる群から選択される少なくとも一種のバイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのmRNAの測定値が第2の測定値取得手段が取得した対応する測定値よりも低い場合。 - 以下の工程を含む、疾患におけるFGF23の関与を予測するための方法:
疾患を有する被験体の皮膚から採取された検体中のバイオマーカーのタンパク質の測定値及び/又は前記バイオマーカーのmRNAの測定値を取得する第1の測定値取得工程であって、前記バイオマーカーが、Hamp2、Defb8、Cxcl13、C1qtnf6、Sparc、Clec11a、Il22ra2、Aldh1l2、Serpinb6d、Col1a1、Col3a1、Serpinb6e、Col5a1、Col11a1、Col15a1、Asb11、Ptp4a3、Klhl38、Atp2a1、Myot、Nrap、Pde4dip、Rbfox1、Lrrc2、及びActn3よりなる群から選択される少なくとも一種である第1の測定値取得工程、
前記疾患を有していない被験体の皮膚から採取された検体中の前記バイオマーカーに対応するバイオマーカーのタンパク質の測定値及び/又は前記バイオマーカーのmRNAの測定値を取得する第2の測定値取得工程、
前記第1の測定値取得工程と第2の測定値取得工程において取得した測定値とを比較する比較工程、
下記(1)及び/又は(2)であって、かつ前記バイオマーカーがAldh1l2、又はCol5a1である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのmRNAの測定値が所定の基準値以下の場合;又は前記バイオマーカーがC1qtnf6、Col1a1、又はCol3a1である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのmRNAの測定値が所定の基準値以上の場合、前記疾患に、FGF23が関与していることを示唆する、工程:
(1)前記第1の測定値取得手段が取得したHamp2、Cxcl13、Il22ra2、Serpinb6e、Asb11、Ptp4a3、Klhl38、Atp2a1、Myot、Nrap、Pde4dip、Rbfox1、Lrrc2、及びActn3よりなる群から選択される少なくとも一種のバイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのmRNAの測定値が第2の測定値取得手段が取得した対応する測定値よりも高い場合、
(2)前記第1の測定値取得手段が取得したDefb8、Sparc、Clec11a、Serpinb6d、Col11a1、及びCol15a1よりなる群から選択される少なくとも一種のバイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのmRNAの測定値が第2の測定値取得手段が取得した対応する測定値よりも低い場合。 - Hamp2、Defb8、Cxcl13、C1qtnf6、Sparc、Clec11a、Il22ra2、Aldh1l2、Serpinb6d、Col1a1、Col3a1、Serpinb6e、Col5a1、Col11a1、Col15a1、Asb11、Ptp4a3、Klhl38、Atp2a1、Myot、Nrap、Pde4dip、Rbfox1、Lrrc2、及びActn3よりなる群から選択される少なくとも一種を含む、腎機能、又はリン代謝異常を予測するための皮膚のバイオマーカー。
- Hamp2、Defb8、Cxcl13、Sparc、Clec11a、Il22ra2、Serpinb6d、Serpinb6e、Col5a1、Col11a1、Asb11、Ptp4a3、Klhl38、Atp2a1、Myot、Nrap、Pde4dip、Rbfox1、Lrrc2、及びActn3よりなる群から選択される少なくとも一種を含む、腎疾患におけるFGF23の関与を予測するための皮膚のバイオマーカー。
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