JP7439248B2 - グリコール酸オキシダーゼ阻害剤としてのヘテロ環式カルボキシレート化合物 - Google Patents

グリコール酸オキシダーゼ阻害剤としてのヘテロ環式カルボキシレート化合物 Download PDF

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Description

関連出願の相互参照
本願は、合衆国法典第３５巻第１１９条（ｅ）の規定により２０１９年１１月１日出願の米国仮特許出願第６２／９２９，４７６号及び２０２０年１０月１６日出願の同第６３／０９３，０９４号（各々その全体が本願をもって参照により組み込まれる）に基づく利益を主張する。
本開示は、原発性高シュウ酸尿症１型及び再発腎結石形成物（ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ ｋｉｄｎｅｙ ｓｔｏｎｅ ｆｏｒｍｅｒ）の治療のための化合物、組成物、及び方法に関する。本開示は、新規置換ヘテロ環式カルボキシレート化合物及びその調製方法並びに治療剤又は予防剤としての使用に関する。特定的には、本開示は、ヒトグリコール酸オキシダーゼ酵素の新規阻害剤、かかる化合物を含有する医薬組成物、並びに原発性高シュウ酸尿症１型及び再発腎結石形成物を治療するためのこの化合物の使用方法を提供する。
腎結石は、広範なヒト集団に影響を及ぼす。米国では、腎結石の有病率は、８．８％（そのうち男性では１０．６％及び女性では７．１％）であった。この疾患はまた、ジェネティック欠損酵素活性に起因しうる原発性高シュウ酸尿症１型（ＰＨ１）で発生する。グリコール酸オキシダーゼの活性が高いため、それらの患者は、グリオキシル酸及びシュウ酸の産生並びにシュウ酸カルシウム結石の沈着の有意な増加を示しうる。腎結石を除去する医学的手順は存在し且つ有効である。しかしながら、そうした手順後の腎結石の再発率は高い可能性がある（たとえば５０％超）。
それゆえ、ＰＨ１患者を治療するとともに腎結石形成物の腎結石再発率を低減するために、グリコール酸オキシダーゼ酵素活性を阻害する作用剤の必要性が存在する。
本開示は、ヒトグリコール酸オキシダーゼ活性を阻害する新規置換ヘテロ環式カルボキシレート化合物（その立体異性体、薬学的に許容可能な塩、及びプロドラッグを含む）並びに原発性高シュウ酸尿症１型の治療におけるかかる化合物の使用に関する。本開示の化合物は、再発腎結石形成物を治療するために使用されうる。
一態様では、式Ｉ：
の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは重水素化類似体（式中、Ａ、Ｒ１、及びＲ２は、本明細書に記載の通りである）が提供される。
ある特定の実施形態では、本開示は、治療有効量の本開示の化合物（たとえば、式Ｉ又は全体を通して記載の追加の式の化合物）と、少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む医薬組成物を提供する。ある特定の実施形態では、本明細書には、化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは重水素化類似体を含む医薬組成物が提供される。
いくつかの実施形態は、哺乳動物とくにヒトにおいて疾患又は病態の治療で式Ｉ又は全体を通して記載の追加の式の化合物を使用（又は投与）する方法であって、ヒトグリコール酸オキシダーゼ酵素の阻害剤による治療に適用可能な方法を提供する。
いくつかの実施形態は、哺乳動物とくにヒトにおいて疾患又は病態の治療で本明細書に記載の化合物を使用（又は投与）する方法であって、ヒトグリコール酸オキシダーゼ酵素の阻害剤による治療に適用可能な方法を提供する。
ＳＤラットにおける５．０ｍｇ／ｋｇの実施例２の経口投与後の実施例２及び実施例６８の血漿中濃度－時間プロファイル（平均±ＳＤ、ｎ＝３）を示す。 ＳＤラットにおける１．０ｍｇ／ｋｇの３０分間静脈内注入後及び５．０ｍｇ／ｋｇのＰＯ投与後の実施例６８の血漿中濃度－時間プロファイル（平均±ＳＤ、ｎ＝３）を示す。 ＳＤラットにおける実施例１６８及び実施例１７５の血漿中濃度－時間プロファイルを示す。 雄ビーグル犬における実施例１６８及び実施例１７５の血漿中濃度－時間プロファイルを示す。
定義及び一般的パラメーター
下記説明では、模範的方法、パラメーターなどを示す。しかしながら、かかる説明は、本開示の範囲を限定することが意図されるものではなく、むしろ模範的実施形態の説明として提供されるものであることが認識されるべきである。
本明細書で用いられる場合、以下の語、語句、及び記号は、それが使用される文脈において他の意味で用いられる場合を除き、以下に示される意味を有することが意図される。
２つの文字間又は記号間にないダッシュ（「－」）は、置換基への結合点を意味するものとして用いられる。たとえば、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２は、炭素原子を介して結合する。化学基の前又は後のダッシュは、便宜的なものであり、化学基は、その通常の意味を失うことなく、１つ以上のダッシュを用いて、又は、用いないで描かれうる。構造中の線を通って引かれた波線は、基の結合点を意味する。化学的又は構造的に必要とされない限り、方向性は、化学基が書かれる又は名付けられる順序により示唆も暗示もされない。
接頭辞「Ｃｕ～ｖ」は、下記の基がｕ～ｖ個の炭素原子を有することを意味する。たとえば、「Ｃ１～６アルキル」は、アルキル基が１～６個の炭素原子を有することを意味する。
量との関連で用いられる「約」という修飾語は、明記された値を包含するとともに文脈により決まる意味を有する（たとえば、その特定量の測定に関連する程度の誤差を含む）。また、単数形の「ａ」及び「ｔｈｅ」は、とくに文脈上明確に規定されない限り、複数形の参照を含む。そのため、たとえば、「化合物」への参照は、複数のかかる化合物を含み、「アッセイ」への参照は、１つ以上のアッセイ及び、当業者に公知のその同等物への参照を含む。
「アルキル」とは、非分岐状又は分岐状の飽和炭化水素鎖を意味する。本明細書で用いられる場合、アルキルは、１～２０個の炭素原子（すなわちＣ１～２０アルキル）、１～８個の炭素原子（すなわちＣ１～８アルキル）、１～６個の炭素原子（すなわちＣ１～６アルキル）、又は１～４個の炭素原子（すなわちＣ１～４アルキル）を有する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、２－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２－ヘキシル、３－ヘキシル、及び３－メチルペンチルが挙げられる。具体数の炭素を有するアルキル残基が化学名により命名されたとき、又は、分子式により同定されたとき、その数の炭素を有するすべての位置異性体が包含されうる。そのため、たとえば、「ブチル」は、ｎ－ブチル（すなわち－（ＣＨ２）３ＣＨ３）、ｓｅｃ－ブチル（すなわち－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、イソブチル（すなわち－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、及びｔｅｒｔ－ブチル（すなわち－Ｃ（ＣＨ３）３）を含み、並びに「プロピル」は、ｎ－プロピル（すなわち－（ＣＨ２）２ＣＨ３）及びイソプロピル（すなわち－ＣＨ（ＣＨ３）２）を含む。
「アルケニル」とは、少なくとも１個の炭素－炭素二重結合を含有し及び２～２０個の炭素原子（すなわちＣ２～２０アルケニル）、２～８個の炭素原子（すなわちＣ２～８アルケニル）、２～６個の炭素原子（すなわちＣ２～６アルケニル）、又は２～４個の炭素原子（すなわちＣ２～４アルケニル）を有するアルキル基を意味する。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、ブタジエニル（１，２－ブタジエニル及び１，３－ブタジエニルを含む）が挙げられる。
「アルキニル」とは、少なくとも１個の炭素－炭素三重結合を含有し及び２～２０個の炭素原子（すなわちＣ２～２０アルキニル）、２～８個の炭素原子（すなわちＣ２～８アルキニル）、２～６個の炭素原子（すなわちＣ２～６アルキニル）、又は２～４個の炭素原子（すなわちＣ２～４アルキニル）を有するアルキル基を意味する。「アルキニル」という用語には、１個の三重結合と１個の二重結合とを有する基も含まれる。
「アルコキシ」とは、「アルキル－Ｏ－」基を意味する。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、ｉｓｏ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｎ－ペントキシ、ｎ－ヘキソキシ、及び１，２－ジメチルブトキシが挙げられる。
「ハロアルコキシ」とは、１個以上の水素原子がハロゲンに置き換えられた以上に定義されるアルコキシ基を意味する。
「アルキルチオ」とは、「アルキル－Ｓ－」基を意味する。
「アシル」とは、－Ｃ（Ｏ）Ｒ基（式中、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、又はヘテロアリールである）を意味し、その各々は、本明細書に定義されるように、任意に置換されていてもよい。アシルの例としては、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル（ｃｙｌｃｏｈｅｘｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ）、シクロヘキシルメチル－カルボニル、及びベンゾイルが挙げられる。
「アミド」とは、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｙＲｚ基を意味する「Ｃ－アミド」基及び－ＮＲｙＣ（Ｏ）Ｒｚ基を意味する「Ｎ－アミド」基（ここで、Ｒｙ及びＲｚは、水素、アルキル、アリール、ハロアルキル、又はヘテロアリールからなる群から独立して選択される）の両方を意味し、これらはそれぞれ任意に置換されていてもよい。
「アミノ」とは、－ＮＲｙＲｚ基（ここで、Ｒｙ及びＲｚは、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、又はヘテロアリールからなる群から独立して選択される）を意味し、その各々は、任意に置換されていてもよい。
「アリール」とは、縮合系を含む単環（たとえば単環式）又は多環（たとえば二環式若しくは三環式）を有する芳香族炭素環式基を意味する。本明細書で用いられる場合、アリールは、６～２０個の環炭素原子（すなわちＣ６～２０アリール）、６～１２個の炭素環原子（すなわちＣ６～１２アリール）、又は６～１０個の炭素環原子（すなわちＣ６～１０アリール）を有する。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、フルオレニル、及びアントリルが挙げられる。しかしながら、アリールは、以下に定義されるヘテロアリールをなんら包含せずそれとオーバーラップもしない。１個以上のアリール基がヘテロアリールと縮合された場合、得られる環系はヘテロアリールである。１個以上のアリール基がヘテロシクリルと縮合された場合、得られる環系はヘテロシクリルである。
「カルバモイル」とは、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｙＲｚ基を意味する「Ｏ－カルバモイル」基及び－ＮＲｙＣ（Ｏ）ＯＲｚ基を意味する「Ｎ－カルバモイル」基（ここで、Ｒｙ及びＲｚは、水素、アルキル、アリール、ハロアルキル、又はヘテロアリールからなる群から独立して選択される）の両方を意味し、これらはそれぞれ、任意に置換されていてもよい。
「カルボキシルエステル」とは、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲ（ここで、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、又はヘテロアリールである）の両方を意味し、これらはそれぞれ、本明細書に定義されるように、任意に置換されていてもよい。
「シクロアルキル」とは、縮合系、架橋系、及びスピロ環系を含む単環又は多環を有する飽和又は部分的に不飽和の環状アルキル基を意味する。「シクロアルキル」という用語は、シクロアルケニル基（すなわち、少なくとも１個の二重結合を有する環式基）を含む。本明細書で用いられる場合、シクロアルキルは、３～２０個の環炭素原子（すなわちＣ３～２０シクロアルキル）、３～１２個の環炭素原子（すなわちＣ３～１２シクロアルキル）、３～１０個の環炭素原子（すなわちＣ３～１０シクロアルキル）、３～８個の環炭素原子（すなわちＣ３～８シクロアルキル）、又は３～６個の環炭素原子（すなわちＣ３～６シクロアルキル）を有する。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが挙げられる。
「イミノ」とは、－Ｃ（ＮＲ）Ｒ基（ここで、各Ｒは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、又はヘテロアリールである）を意味し、その各々は、本明細書に定義されるように、任意に置換されていてもよい。
「ハロゲン」又は「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを含む。「ハロアルキル」とは、１個以上の水素原子がハロゲンに置き換えられた以上に定義される非分岐状又は分岐状アルキル基を意味する。たとえば、残基が２個以上のハロゲンで置換された場合、それは結合されたハロゲン部分の数に対応する接頭辞を用いることにより参照されうる。ジハロアルキル及びトリハロアルキルとは、必ずとは限らないが同一ハロゲンであってもよい２個の（「ジ」）又は３個の（「トリ」）ハロ基で置換されたアルキルを意味する。ハロアルキルの例としては、ジフルオロメチル（－ＣＨＦ２）及びトリフルオロメチル（－ＣＦ３）が挙げられる。
「ヘテロアルキル」とは、炭素原子（及びいずれかの関連水素原子）の１個以上が各々独立して同一又は異なるヘテロ原子基に置き換えられたアルキル基を意味する。「ヘテロアルキル」という用語は、炭素原子とヘテロ原子とを有する非分岐状又は分岐状飽和鎖を含む。例として、１、２、又は３個の炭素原子は、独立して同一又は異なるヘテロ原子基に置き換えられうる。ヘテロ原子基としては、限定されるものではないが、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－など（式中、Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルである）が挙げられ、その各々は、任意に置換されていてもよい。ヘテロアルキル基の例としては、－ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、－ＣＨ２ＳＣＨ３、－ＮＲＣＨ３、及び－ＣＨ２ＮＲＣＨ３（ここで、Ｒは、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、又はヘテロアリールである）が挙げられ、これらはそれぞれ、任意に置換されていてもよい。本明細書で用いられる場合、ヘテロアルキルは、１～１０個の炭素原子、１～８個の炭素原子、又は１～４個の炭素原子と、１～３個のヘテロ原子、１～２個のヘテロ原子、又は１個のヘテロ原子と、を含む。
「ヘテロアリール」とは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１個以上の環ヘテロ原子を含む単環、多環、又は多縮合環を有する芳香族基を意味する。本明細書で用いられる場合、ヘテロアリールは、１～２０個の環炭素原子（すなわちＣ１～２０ヘテロアリール）、３～１２個の環炭素原子（すなわちＣ３～１２ヘテロアリール）、又は３～８個の炭素環原子（すなわちＣ３～８ヘテロアリール）と、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子、１～４個のヘテロ原子、１～３個の環ヘテロ原子、１～２個の環ヘテロ原子、又は１個の環ヘテロ原子と、を含む。ヘテロアリール基の非限定的例としては、限定されるものではないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、１，４－ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２－オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、１－オキシドピリジニル、１－オキシドピリミジニル、１－オキシドピラジニル、１－オキシドピリダジニル、１－フェニル－１Ｈ－ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、及びチオフェニルが挙げられる。縮合－ヘテロアリール環は、縮合系のいずれかを介して結合可能である。少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単一または複数の縮合環を有するいずれの芳香環も、分子の残りの部分への結合（すなわち、縮合環のいずれか１つを介する）にかかわらず、ヘテロアリールとみなされる。ヘテロアリールは、上記で定義したアリールを包含または重複しない。
「ヘテロシクリル」とは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１個以上の環ヘテロ原子を含む飽和又は不飽和の環状アルキル基を意味する。「ヘテロシクリル」という用語は、ヘテロシクロアルケニル基（すなわち、少なくとも１個の二重結合を有するヘテロシクリル基）、架橋ヘテロシクリル基、縮合ヘテロシクリル基、及びスピロヘテロシクリル基を含む。ヘテロシクリルは、単環又は多環でありうるとともに、多環は、縮合、架橋、又はスピロであってもよい。少なくとも１個のヘテロ原子を含有するいずれの非芳香環も、その結合にかかわらずヘテロシクリルとみなされる（すなわち、炭素原子又はヘテロ原子を介して結合可能である）。さらに、ヘテロシクリルという用語は、少なくとも１個のヘテロ原子を含有するいずれの非芳香環も包含することが意図され、環は、分子の残りの部分への結合にかかわらずアリール環又はヘテロアリール環に縮合されていてもよい。本明細書で用いられる場合、ヘテロシクリルは、２～２０個の環炭素原子（すなわちＣ２～２０ヘテロシクリル）、２～１２個の環炭素原子（すなわちＣ２～１２ヘテロシクリル）、２～１０個の環炭素原子（すなわちＣ２～１０ヘテロシクリル）、２～８個の環炭素原子（すなわちＣ２～８ヘテロシクリル）、３～１２個の環炭素原子（すなわちＣ３～１２ヘテロシクリル）、３～８個の環炭素原子（すなわちＣ３～８ヘテロシクリル）、又は３～６個の環炭素原子（すなわちＣ３～６ヘテロシクリル）を有するとともに、窒素、硫黄、又は酸素から独立して選択される１～５個の環ヘテロ原子、１～４個の環ヘテロ原子、１～３個の環ヘテロ原子、１～２個の環ヘテロ原子、又は１個の環ヘテロ原子、及び任意に１個以上のオキソ基を有する。ヘテロシクリル基の例としては、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキセタニル、ジオキソラニル、アゼチジニル、及びモルホリニルが挙げられる。本明細書で用いられる場合、「架橋ヘテロシクリル」という用語は、各ヘテロ原子が窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する１個以上（たとえば、１又は２個）の４～１０員環状部分を含むヘテロシクリルの２個の非隣接原子が接続された４～１０員環状部分を意味する。本明細書で用いられる場合、架橋ヘテロシクリルは、二環式及び三環式環系を含む。本明細書で同様に用いられる「スピロヘテロシクリル」という用語は、３～１０員ヘテロシクリルが１個以上の追加の環を有し、１個以上の追加の環が３～１０員シクロアルキル又は３～１０員ヘテロシクリルであり、１個以上の追加の環の単一原子が３～１０員ヘテロシクリルの原子でもある、環系を意味する。スピロヘテロシクリル環の例としては、２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナニル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタニル、６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタニルなどの二環式及び三環式環系が挙げられる。縮合ヘテロシクリル環の例としては、限定されるものではないが、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニル、４，５，６，７－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］ピリジニル、インドリニル、及びイソインドリニル（たとえば、２－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン）が挙げられ、ヘテロシクリルは、縮合系のどれかの環を介して結合可能である。
「オキソ」とは、（＝Ｏ）基又は（Ｏ）基を意味する。
「スルホニル」とは、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ基（ここで、Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はアリールである）を意味する。スルホニルの例は、メチルスルホニル、エチルスルホニル、フェニルスルホニル、及びトルエンスルホニルである。
「アルキルスルホニル」とは、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ基（ここで、Ｒはアルキルである）を意味する。
「アルキルスルフィニル」とは、－Ｓ（Ｏ）Ｒ基（ここで、Ｒはアルキルである）を意味する。
「チオール」とは、－ＳＲ基（式中、Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はアリールである）を意味する。
ある特定の通常用いられる代替化学名が用いられうる。たとえば、２価「アルキル」基、２価「アリール」基などの２価基は、それぞれ、「アルキレン」基又は「アルキレニル」基、「アリーレン」基又は「アリーレニル」基としても参照されうる。また、とくに明示的な指示がない限り、基の組合せが１つの部分たとえばアリールアルキルとして本明細書で参照された場合、最後に挙げた基は、その部分が分子の残りの部分に結合される原子を含有する。
「任意の」又は「任意に」という用語は、それに続いて説明される事象又は状況が発生する場合と発生しない場合があることを意味し、その説明には、前記事象又は状況が発生する場合と発生しない場合とを含む。また、「任意に置換され」という用語は、指定された原子又は基上のいずれか１個以上の水素原子が水素以外の部分に置き換えられていてもよく、置き換えられていなくてもよいことを意味する。
化合物のいくつかは、互変異性体として存在する。互変異性体は、互いに平衡状態にある。たとえば、アミド含有化合物は、イミド酸互変異性体と平衡状態で存在しうる。どの互変異性体が示されるかにかかわらず及び互変異性体間の平衡の性質にかかわらず、化合物は、アミド及びイミド酸互変異性体の両方を含むものと当業者により理解される。そのため、アミド含有化合物は、そのイミド酸互変異性体を含むものと理解される。同様に、イミド酸含有化合物は、そのアミド互変異性体を含むものと理解される。
本明細書に与えられた式又は構造はいずれも、化合物の非標識形さらには同位体標識形を表すことも意図される。同位体標識化合物は、１個以上の原子が、選択された原子質量又は質量数を有する原子に置き換えられていることを除き、本明細書に与えられた式により描かれる構造を有する。本開示の化合物に取込み可能な同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位体、たとえば、限定されるものではないが、２Ｈ（重水素、Ｄ）、３Ｈ（トリチウム）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、及び１２５Ｉが挙げられる。本開示の各種同位体標識化合物は、たとえば、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃなどの放射性同位体が取り込まれたものである。かかる同位体標識化合物は、代謝研究、反応速度論的研究、検出若しくはイメージング技術、たとえば、薬剤若しくは基質の組織内分布アッセイを含めて陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）若しくは単一光子放射型コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）、又は患者の放射線治療に有用でありうる。
本開示はまた、炭素原子に結合された１～ｎ個の水素が重水素に置き換えられた式Ｉの化合物の「重水素化類似体」を含む（ただし、ｎは、分子中の水素の数である）。かかる化合物は、代謝に対する抵抗性の増加を呈するので、哺乳動物とくにヒトに投与したときに式Ｉのいずれの化合物に対してもその半減期を増加させるのに有用である。たとえば、Ｆｏｓｔｅｒ，“Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，”Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．５（１２）：５２４－５２７（１９８４）を参照されたい。かかる化合物は、当技術分野で周知の手段により、たとえば、１個以上の水素が重水素に置き換えられた出発材料を利用することにより、合成される。
本開示の重水素標識又は置換治療用化合物は、分布、代謝、及び排泄（ＡＤＭＥ）に関して、改善されたＤＭＰＫ（薬剤代謝及び薬動学）の性質を有しうる。重水素などのより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性から生じるある特定の治療上の利点、たとえば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の増加、投与量要件の低減、及び／又は治療指数の改善を与えうる。１８Ｆ標識化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ研究に有用でありうる。本開示の同位体標識化合物及びそのプロドラッグは、非同位体標識試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識試薬を用いて、以下に記載のスキーム又は実施例及び調製に開示される手順を行うことにより、一般に調製可能である。これとの関連での重水素は、式Ｉの化合物の置換基とみなされるものと理解される。
かかるより重い同位体（具体的には重水素）の濃度は、同位体濃縮係数により定義されうる。本開示の化合物では、特定同位体として具体的に指定されていない原子はいずれも、その原子のいずれかの安定同位体を表すことを意味する。とくに明記されていない限り、位置が「Ｈ」又は「水素」として具体的に指定されたとき、その位置は、その天然存在量の同位体組成で水素を有するものと理解される。それゆえ、本開示の化合物では、重水素（Ｄ）として具体的に指定された原子はいずれも、重水素を表すことを意味する。
多くの場合、本開示の化合物は、アミノ基及び／若しくはカルボキシル基又はそれらに類似した基の存在により、酸塩及び／又は塩基塩を形成する能力がある。
また、本明細書に記載の化合物の薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、互変異性形、多形体、及びプロドラッグも提供される。「薬学的に許容可能」又は「生理学的に許容可能」とは、獣又はヒト医薬使用に好適な医薬組成物の調製に有用な化合物、塩、組成物、製剤、及び他の材料を意味する。
所与の化合物の「薬学的に許容可能な塩」という用語は、所与の化合物の生物学的有効性及び性質を保持するとともに生物学的にもそれ以外でも望ましくないものでない塩を意味する。「薬学的に許容可能な塩」又は「生理学的に許容可能な塩」としては、たとえば、無機酸との塩及び有機酸との塩が挙げられる。そのほか、本明細書に記載の化合物が酸付加塩として得られる場合、遊離塩基は、酸塩の溶液を塩基性化することにより得ることが可能である。反対に、生成物が遊離塩基である場合、付加塩とくに薬学的に許容可能な付加塩は、塩基化合物から酸付加塩を調製するための従来手順に従って、遊離塩基を好適な有機溶媒に溶解して溶液を酸で処理することにより生成されうる。非毒性の薬学的に許容可能な付加塩の調製に使用されうる各種合成方法は、当業者であれば分かるであろう。薬学的に許容可能な酸付加塩は、無機酸及び有機酸から調製されうる。無機酸から誘導される塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含む。有機酸から誘導される塩は、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む。同様に、薬学的に許容可能な塩基付加塩は、無機塩基及び有機塩基から調製可能である。無機塩基から誘導される塩としては、単なる例にすぎないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、及びマグネシウムの塩が挙げられる。有機塩基から誘導される塩としては、限定されるものではないが、アルキルアミン（すなわちＮＨ２（アルキル））、ジアルキルアミン（すなわちＨＮ（アルキル）２）、トリアルキルアミン（すなわちＮ（アルキル）３）、置換アルキルアミン（すなわちＮＨ２（置換アルキル））、ジ（置換アルキル）アミン（すなわちＨＮ（置換アルキル）２）、トリ（置換アルキル）アミン（すなわちＮ（置換アルキル）３）、アルケニルアミン（すなわちＮＨ２（アルケニル））、ジアルケニルアミン（すなわちＨＮ（アルケニル）２）、トリアルケニルアミン（すなわちＮ（アルケニル）３）、置換アルケニルアミン（すなわちＮＨ２（置換アルケニル））、ジ（置換アルケニル）アミン（すなわち、ＨＮ（置換アルケニル）２）、トリ（置換アルケニル）アミン（すなわちＮ（置換アルケニル）３）、モノ、ジ、若しくはトリシクロアルキルアミン（すなわち、ＮＨ２（シクロアルキル）、ＨＮ（シクロアルキル）２、Ｎ（シクロアルキル）３）、モノ、ジ、若しくはトリアリールアミン（すなわち、ＮＨ２（アリール）、ＨＮ（アリール）２、Ｎ（アリール）３）、混合アミンなどの第１級、第２級、及び第３級アミンの塩が挙げられる。好適なアミンの具体例としては、単なる例にすぎないが、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（イソプロピル）アミン、トリ（ｎ－プロピル）アミン、エタノールアミン、２－ジメチルアミノエタノール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ－エチルピペリジンなどが挙げられる。
「置換」という用語は、指定された原子の通常の原子価を超えないことを条件として、指定された原子又は基上の任意の１個以上の水素原子が、水素以外の１個以上の置換基に置き換えられることを意味する。１個以上の置換基としては、限定されるものではないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アミノ、アミド、アミジノ、アリール、アジド、カルバモイル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、グアニジノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ヒドラジノ、イミノ、オキソ、ニトロ、アルキルスルフィニル、スルホン酸、アルキルスルホニル、チオシアネート、チオール、チオン、又はそれらの組合せが挙げられる。ポリマー又は無限に付加されるさらなる置換基を含む置換基を定義することによりに到達する類似の不定構造（たとえば、それ自体が置換アリール基で置換され、さらに置換ヘテロアルキル基により置換された置換アルキルを有する置換アリールなど）は、本明細書に含まれることが意図されない。とくに断りのない限り、本明細書に記載の化合物の連続置換の最大数は３である。たとえば、２個の他の置換アリール基による置換アリール基の連続置換は、（（置換アリール）置換アリール）置換アリールに限定される。同様に、上記の定義は、許容できない置換パターン（たとえば、５個のフッ素で置換されたメチル又は２個の隣接酸素環原子を有するヘテロアリール基）を含むことが意図されない。かかる許容できない置換パターンは、当業者に周知である。化学基の修飾に用いられたとき、「置換」という用語は、本明細書に定義される他の化学基を記述しうる。とくに明記されていない限り、基が任意に置換されていてもよいとして記述された場合、基の任意の置換基はそれ自体が非置換である。たとえば、いくつかの実施形態では、「置換アルキル」という用語は、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールをはじめとする１個以上の置換基を有するアルキル基を意味する。他の実施形態では、１個以上の置換基は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールでさらに置換されていてもよく、その各々は、置換されている。他の実施形態では、置換基は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールでさらに置換されていてもよく、その各々は、非置換である。
ある特定の実施形態では、本明細書で用いられる場合、「１個以上」という語句は１～５個を意味する。ある特定の実施形態では、本明細書で用いられる場合、「１個以上）」という語句は１～３個を意味する。
本明細書で用いられる場合、「薬学的に許容可能な担体」又は「薬学的に許容可能な賦形剤」は、いかなる溶媒、分散媒、コーティング、抗細菌剤及び抗真菌剤、等張化剤及び吸収遅延剤などであろうともすべて含む。医薬活性物質に対するかかる媒体及び作用剤の使用は、当技術分野で周知である。いずれの従来媒体又は作用剤も、活性成分に適合不能でない限り、治療用組成物でのその使用が企図される。サプリメント活性成分もまた、組成物に組込み可能である。
「溶媒和物」は、溶媒と化合物との相互作用により形成される。本明細書に記載の化合物の塩の溶媒和物もまた、提供される。本明細書に記載の化合物の水和物もまた、提供される。
化合物
本明細書には、グリコール酸オキシダーゼの阻害剤として機能する化合物が提供される。ある特定の実施形態では、本明細書には、式Ｉ：
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは重水素化類似体が提供され、式中、
Ａは、Ｎ又はＣＨであり、
Ｒ１は、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、その各々は、１～３個のＲ３で任意に置換され、
Ｒ２は、水素、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１～９ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、１～３個のＲ４で任意に置換されたＣ１～６アルキル、シクロアルキル、又は１～３個のＲ５で任意に置換されたヘテロアリールであり、
各Ｒ３は、独立して、シアノ、ハロ、－Ｌ－Ｃ１～９アルキル、－Ｌ－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｌ－ＯＣ１～４ハロアルキル、－ＮＲ７Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＯＲ７、－Ｌ－アリール、－Ｌ－ヘテロアリール、又は－Ｌ－ヘテロシクリルであり、その各々は、１～３個のＲ６で任意に置換され、及び、各Ｌは独立して、－Ｃ≡Ｃ－であるか存在しない、
各Ｒ４は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、－ＯＣ１～６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１～６アルキル、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｂ）２、又は単環式ヘテロシクリルであり、その各々は、１～３個のＲ５で任意に置換され、ただし、１個のＲ４のみは、ヘテロシクリルであり、
各Ｒ５は、独立して、シアノ、ハロ、Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシ、－ＯＣ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、又は－ＯＣ１～４ハロアルキルであり、
各Ｒ６は、独立して、シアノ、ハロ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＯＲ７、Ｃ１～４アルキル、－ＯＣ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－ＯＣ１～４ハロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、その各々は、１～３個のＣ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、又はＣ１～４ハロアルキルで任意に置換され、
Ｒ７及びＲ８は、各々独立して、水素、Ｃ１～４アルキル、若しくはフェニル、ピリジルであり、又はＲ７及びＲ８は、それらが結合されている窒素原子と一緒になってヘテロシクリルを形成し、
各Ｒａは、独立して、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１～６アルキル、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、又は－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｂ）２で任意に置換されたＣ１～６アルキルであり、
各Ｒｂは、独立して、水素又はＣ１～４アルキルである。
いくつかの実施形態では、ＡがＮであるとき、下記の少なくとも１つは真である：
１）Ｒ１は、１～３個のＲ３で任意に置換された縮合三環式環であるか、
２）Ｒ１は、シアノ、－Ｃ≡Ｃ－Ｃ１～９アルキル、１～３個のＲ６で置換された－Ｃ１～９アルキル、－Ｃ≡Ｃ－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｃ≡Ｃ－ＯＣ１～４ハロアルキル、－ＮＲ７Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－Ｏ－フェニル、－Ｌ－アリール、－Ｌ－ヘテロアリール、又は－Ｌ－ヘテロシクリルから選択される少なくとも１個のＲ３で置換された任意に置換された縮合二環式環であり、その各々は、１～３個のＲ６でさらに任意に置換された、及び、各Ｌは独立して、－Ｃ≡Ｃ－であるか存在しない、
３）Ｒ１は、以下：
ｉ）シアノ、－Ｃ≡Ｃ－Ｃ１～９アルキル、－Ｃ≡Ｃ－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｃ≡Ｃ－ＯＣ１～４ハロアルキル、－ＮＲ７Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ≡Ｃ－アリール、－Ｃ≡Ｃ－ヘテロアリール、又は－Ｃ≡Ｃ－ヘテロシクリル、その各々は、１～３個のＲ６でさらに任意に置換され、
ｉｉ）単環式アリール、単環式ヘテロアリール、若しくは単環式ヘテロシクリルであり、その各々は、１～３個のシアノ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ１～４アルキル、－ＯＣ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、若しくはヘテロアリールでさらに置換され、その各々は、１～３個のＣ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、若しくはＣ１～４ハロアルキルで任意に置換され、
ｉｉｉ）任意に置換された縮合アリール、任意に置換された縮合ヘテロアリール、若しくは任意に置換された縮合ヘテロシクリルであり、その各々は、１～３個のＲ６でさらに任意に置換され、若しくは
ｉｖ）式－Ｌ１－Ｌ２の置換基、ここで、Ｌ１は、アリール、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリルであり、その各々は、１～３個のＲ６で任意に置換され、及びＬ２は、フェニル、ヘテロシクリル、若しくはヘテロアリールであり、その各々は、１～３個のＣ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、若しくはＣ１～４ハロアルキルで任意に置換された、
から選択される少なくとも１個のＲ３で置換された置換単環式環であるか、又は
４）Ｒ２は、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１～９ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、１～３個のＲ４で置換されたＣ１～６アルキル、シクロアルキル、又は１～３個のＲ５で任意に置換されたヘテロアリールであるか、及び。
いくつかの実施形態では、ＡがＣＨであるとき、Ｒ１は、メトキシ及びメチルで置換された１０員ヘテロアリールではなく、Ｒ１は、シアノ、ハロ、Ｃ１～４アルキル、－ＯＲ７、Ｃ１～４ハロアルキル、及びＮＲ７Ｒ８から独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたＣ６アリールでもなく、ここで、Ｒ７及びＲ８は、各々独立して、水素若しくはＣ１～４アルキルであり、Ｒ１は、非置換Ｃ１０アリールでもなく、Ｒ１は、非置換ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）でもない。
一態様では、式Ｉ：
の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは重水素化類似体が提供される。式中、
Ａは、Ｎ又はＣＨであり、
Ｒ１は、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、その各々は、１～３個のＲ３で任意に置換され、
Ｒ２は、水素、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１～９ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、１～３個のＲ４で任意に置換されたＣ１～６アルキル、又は１～３個のＲ５で任意に置換されたヘテロアリールであり、
各Ｒ３は、独立して、シアノ、ハロ、－Ｌ－Ｃ１～９アルキル、－Ｌ－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｌ－ＯＣ１～４ハロアルキル、－ＮＲ７Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＯＲ７、－Ｌ－アリール、－Ｌ－ヘテロアリール、又は－Ｌ－ヘテロシクリルであり、その各々は、１～３個のＲ６で任意に置換されく、及び各Ｌは、独立して、結合又は－Ｃ≡Ｃ－であり、
各Ｒ４は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、－ＯＣ１～６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１～６アルキル、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、又は単環式ヘテロシクリルであり、その各々は、１～３個のＲ５で任意に置換され、ただし、１個のＲ４のみは、ヘテロシクリルであり、
各Ｒ５は、独立して、シアノ、ハロ、Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシ、－ＯＣ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、又は－ＯＣ１～４ハロアルキルであり、
各Ｒ６は、独立して、シアノ、ハロ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＯＲ７、Ｃ１～４アルキル、－ＯＣ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－ＯＣ１～４ハロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、その各々は、１～３個のＣ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、又はＣ１～４ハロアルキルで任意に置換され、
Ｒ７及びＲ８は、各々独立して、水素、Ｃ１～４アルキル、若しくはフェニル、ピリジルであり、又はＲ７及びＲ８は、それらが結合されている窒素原子と一緒になってヘテロシクリルを形成する。
ある特定の実施形態では、Ｒ１がフェニルであるとき、Ｒ３はアリール又はヘテロアリールであり、その各々は、１～３個のＲ６で任意に置換されている。
ある特定の実施形態では、Ｒ１がヘテロアリールであるとき、Ｒ２は非置換Ｃ１～６アルキルではない。
ある特定の実施形態では、
Ａは、Ｎ又はＣＨであり、
Ｒ１は、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、その各々は、１～３個のＲ３で任意に置換され、
Ｒ２は、水素、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１～９ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、１～３個のＲ４で任意に置換されたＣ１～６アルキル、又は１～３個のＲ５で任意に置換されたヘテロアリールであり、
各Ｒ３は、独立して、ハロ、－Ｌ－Ｃ１～９アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＯＲ７－Ｌ－５～６員ヘテロアリール、又は－Ｌ－５～６員ヘテロシクリルであり、その各々は、１～３個のＲ６で任意に置換され、及び各Ｌは、独立して、結合又は－Ｃ≡Ｃ－であり、
各Ｒ４は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、－ＯＣ１～６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１～６アルキル、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、又は単環式ヘテロシクリルであり、その各々は、１～３個のＲ５で任意に置換され、ただし、１個のＲ４のみは、ヘテロシクリルであり、
各Ｒ５は、独立して、シアノ、ハロ、Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシ、－ＯＣ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、又は－ＯＣ１～４ハロアルキルであり、
各Ｒ６は、独立して、シアノ、ハロ、Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシ、－ＯＣ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、又は－ＯＣ１～４ハロアルキルであり、並びに
Ｒ７及びＲ８は、各々独立して、水素若しくはＣ１～４アルキルであり、又はＲ７及びＲ８は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－を形成する。
また、式ＩＩａ：
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは重水素化類似体が提供される。式中、
Ｒ１は、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、その各々は、１～３個のＲ３で任意に置換され、
Ｒ２は、水素、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１～９ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、１～３個のＲ４で任意に置換されたＣ１～６アルキル、又は１～３個のＲ５で任意に置換されたヘテロアリールであり、
各Ｒ３は、独立して、シアノ、ハロ、Ｃ１～９アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－ＯＣ１～４ハロアルキル、－ＮＲ７Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＯＲ７、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、その各々は、１～３個のＲ６で任意に置換され、及び各Ｌは、独立して、結合又は－Ｃ≡Ｃ－であり、
各Ｒ４は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、－ＯＣ１～６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１～６アルキル、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、又は単環式ヘテロシクリルであり、その各々は、１～３個のＲ５で任意に置換され、ただし、１個のＲ４のみは、ヘテロシクリルであり、
各Ｒ５は、独立して、シアノ、ハロ、Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシ、－ＯＣ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、又は－ＯＣ１～４ハロアルキルであり、
各Ｒ６は、独立して、シアノ、ハロ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＯＲ７、Ｃ１～４アルキル、－ＯＣ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－ＯＣ１～４ハロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、その各々は、１～３個のＣ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、又はＣ１～４ハロアルキルで任意に置換され、
Ｒ７及びＲ８は、各々独立して、水素、Ｃ１～４アルキル、若しくはフェニル、ピリジルであり、又はＲ７及びＲ８は、それらが結合されている窒素原子と一緒になってヘテロシクリルを形成する。
ある特定の実施形態では、式ＩＩａ：
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは重水素化類似体が提供される。式中、
Ｒ１は、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、その各々は、１～３個のＲ３で任意に置換され、
Ｒ２は、水素、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１～９ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、１～３個のＲ４で任意に置換されたＣ１～６アルキル、シクロアルキル、又は１～３個のＲ５で任意に置換されたヘテロアリールであり、
各Ｒ３は、独立して、シアノ、ハロ、－Ｌ－Ｃ１～９アルキル、－Ｌ－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｌ－ＯＣ１～４ハロアルキル、－ＮＲ７Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＯＲ７、－Ｌ－アリール、－Ｌ－ヘテロアリール、又は－Ｌ－ヘテロシクリルであり、その各々は、１～３個のＲ６で任意に置換され、及び、各Ｌは独立して、－Ｃ≡Ｃ－であるか存在しない、
各Ｒ４は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、－ＯＣ１～６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１～６アルキル、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｂ）２、又は単環式ヘテロシクリルであり、その各々は、１～３個のＲ５で任意に置換され、ただし、１個のＲ４のみは、ヘテロシクリルであり、
各Ｒ５は、独立して、シアノ、ハロ、Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシ、－ＯＣ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、又は－ＯＣ１～４ハロアルキルであり、
各Ｒ６は、独立して、シアノ、ハロ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＯＲ７、Ｃ１～４アルキル、－ＯＣ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－ＯＣ１～４ハロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、その各々は、１～３個のＣ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、又はＣ１～４ハロアルキルで任意に置換され、
Ｒ７及びＲ８は、各々独立して、水素、Ｃ１～４アルキル、若しくはフェニル、ピリジルであり、又はＲ７及びＲ８は、それらが結合されている窒素原子と一緒になってヘテロシクリルを形成し、
各Ｒａは、独立して、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１～６アルキル、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、又は－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｂ）２で任意に置換されたＣ１～６アルキルであり、
各Ｒｂは、独立して、水素又はＣ１～４アルキルである。
いくつかの実施形態では、式ＩＩａの化合物に関して、下記の少なくとも１つは真である：
１）Ｒ１は、１～３個のＲ３で任意に置換された縮合三環式環であるか、
２）Ｒ１は、シアノ、－Ｃ≡Ｃ－Ｃ１～９アルキル、１～３個のＲ６で置換された－Ｃ１～９アルキル、－Ｃ≡Ｃ－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｃ≡Ｃ－ＯＣ１～４ハロアルキル、－ＮＲ７Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－Ｏ－フェニル、－Ｌ－アリール、－Ｌ－ヘテロアリール、又は－Ｌ－ヘテロシクリルから選択される少なくとも１個のＲ３で置換された任意に置換された縮合二環式環であり、その各々は、１～３個のＲ６でさらに任意に置換され、及び、各Ｌは独立して、－Ｃ≡Ｃ－であるか存在しない、
３）Ｒ１は、
ｉ）シアノ、－Ｃ≡Ｃ－Ｃ１～９アルキル、－Ｃ≡Ｃ－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｃ≡Ｃ－ＯＣ１～４ハロアルキル、－ＮＲ７Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ≡Ｃ－アリール、－Ｃ≡Ｃ－ヘテロアリール、若しくは－Ｃ≡Ｃ－ヘテロシクリルであり、その各々は、１～３個のＲ６でさらに任意に置換され、
ｉｉ）単環式アリール、単環式ヘテロアリール、若しくは単環式ヘテロシクリルであり、その各々は、１～３個のシアノ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ１～４アルキル、－ＯＣ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、若しくはヘテロアリールでさらに置換され、その各々は、１～３個のＣ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、若しくはＣ１～４ハロアルキルで任意に置換され、
ｉｉｉ）任意に置換された縮合アリール、任意に置換された縮合ヘテロアリール、若しくは任意に置換された縮合ヘテロシクリルであり、その各々は、１～３個のＲ６でさらに任意に置換され、若しくは
ｉｖ）式－Ｌ１－Ｌ２の置換基、ここで、Ｌ１は、アリール、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリルであり、その各々は、１～３個のＲ６で任意に置換され、及びＬ２は、フェニル、ヘテロシクリル、若しくはヘテロアリールであり、その各々は、１～３個のＣ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、若しくはＣ１～４ハロアルキルで任意に置換されてた、
から選択される少なくとも１個のＲ３で置換された置換単環式環であるか、又は
４）Ｒ２は、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１～９ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、１～３個のＲ４で置換されたＣ１～６アルキル、シクロアルキル、又は１～３個のＲ５で任意に置換されたヘテロアリールである。
また、式ＩＩｂ：
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは重水素化類似体が提供される。式中、
Ｒ１は、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、その各々は、１～３個のＲ３で任意に置換され、
Ｒ２は、水素、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１～９ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、１～３個のＲ４で任意に置換されたＣ１～６アルキル、シクロアルキル、又は１～３個のＲ５で任意に置換されたヘテロアリールであり、
各Ｒ３は、独立して、シアノ、ハロ、－Ｌ－Ｃ１～９アルキル、－Ｌ－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｌ－ＯＣ１～４ハロアルキル、－ＮＲ７Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＯＲ７、－Ｌ－アリール、－Ｌ－ヘテロアリール、又は－Ｌ－ヘテロシクリルであり、その各々は、１～３個のＲ６で任意に置換され、及び、各Ｌは独立して、－Ｃ≡Ｃ－であるか存在しない、
各Ｒ４は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、－ＯＣ１～６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１～６アルキル、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｂ）２、又は単環式ヘテロシクリルであり、その各々は、１～３個のＲ５で任意に置換され、ただし、１個のＲ４のみは、ヘテロシクリルであり、
各Ｒ５は、独立して、シアノ、ハロ、Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシ、－ＯＣ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、又は－ＯＣ１～４ハロアルキルであり、
各Ｒ６は、独立して、シアノ、ハロ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＯＲ７、Ｃ１～４アルキル、－ＯＣ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－ＯＣ１～４ハロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、その各々は、１～３個のＣ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、又はＣ１～４ハロアルキルで任意に置換され、
Ｒ７及びＲ８は、各々独立して、水素、Ｃ１～４アルキル、若しくはフェニル、ピリジルであり、又はＲ７及びＲ８は、それらが結合されている窒素原子と一緒になってヘテロシクリルを形成し、
各Ｒａは、独立して、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１～６アルキル、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、又は－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｂ）２で任意に置換されたＣ１～６アルキルであり、
各Ｒｂは、独立して、水素又はＣ１～４アルキルである。
いくつかの実施形態では、式ＩＩｂの化合物に関して、Ｒ１は、メトキシ及びメチルで置換された１０員ヘテロアリールではなく、Ｒ１は、シアノ、ハロ、Ｃ１～４アルキル、－ＯＲ７、Ｃ１～４ハロアルキル、及びＮＲ７Ｒ８から独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたＣ６アリールでもなく、ここで、Ｒ７及びＲ８は、各々独立して、水素若しくはＣ１～４アルキルであり、Ｒ１は、非置換Ｃ１０アリールでもなく、Ｒ１は、非置換ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）でもない。
ある特定の実施形態では、ＡはＮである。ある特定の実施形態では、ＡはＣＨである。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、１～３個のＲ３で任意に置換されたいアリールである。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、１～３個のＲ３で任意に置換されたヘテロアリールである。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、１～３個のＲ３で任意に置換されたヘテロシクリルである。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、１～３個のＲ３で任意に置換されたシクロアルキルである。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、
であり、各ｎは、独立して、１、２、又は３であり、Ｙは、ＣＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、又はＮＲ１０であり、Ｒ８及びＲ９の各々は、独立して、水素、ハロ、又はＣ１～４アルキルであり、並びにＲ１０は、水素又はＣ１～４アルキルである。
ある特定の実施形態では、Ｌは結合（すなわち、存在しない）である。ある特定の実施形態では、Ｌは－Ｃ≡Ｃ－である。
ある特定の実施形態では、Ｒ８及びＲ９の各々はハロである。ある特定の実施形態では、Ｒ８及びＲ９の各々はフルオロである。
ある特定の実施形態では、Ｒ８及びＲ９の各々は水素である。
ある特定の実施形態では、Ｒ２は水素である。
ある特定の実施形態では、Ｒ３は、ハロ、Ｃ１～９アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、又は－ＯＲ７である。
ある特定の実施形態では、少なくとも１個のＲ３は、ハロ、Ｃ１～９アルキル、又は－ＯＲ７である。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、ハロ、Ｃ１～９アルキル、又は－ＯＲ７である。
ある特定の実施形態では、少なくとも１個のＲ３は、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、ｔｅｒｔ－ブチル、メトキシ、又はフェノキシである。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、ｔｅｒｔ－ブチル、メトキシ、又はフェノキシである。
ある特定の実施形態では、Ｒ３は、１～３個のＲ６で任意に置換されたアリールである。
ある特定の実施形態では、Ｒ３は、
である。
ある特定の実施形態では、少なくとも１個のＲ３は、フェニル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールで置換されたアリールである。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、フェニル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールで置換されたアリールである。
ある特定の実施形態では、少なくとも１個のＲ３は、
である。
ある特定の実施形態では、Ｒ３は、
である。
ある特定の実施形態では、少なくとも１個のＲ３は、ヘテロアリールで置換されたアリールであり、そのヘテロアリールは、Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、又はＣ１～４ハロアルキルで置換されている。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、ヘテロアリールで置換されたアリールであり、そのヘテロアリールは、Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、又はＣ１～４ハロアルキルで置換されている。
ある特定の実施形態では、少なくとも１個のＲ３は、
である。
ある特定の実施形態では、Ｒ３は、
である。
ある特定の実施形態では、少なくとも１個のＲ３は、１～３個のＲ６で任意に置換されたヘテロシクリルである。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、１～３個のＲ６で任意に置換されたヘテロシクリルである。
ある特定の実施形態では、少なくとも１個のＲ３は、
である。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、
である。
ある特定の実施形態では、少なくとも１個のＲ３は、１～３個のＲ６で任意に置換されていてもよいヘテロアリールである。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、１～３個のＲ６で任意に置換されたヘテロアリールである。
ある特定の実施形態では、少なくとも１個のＲ３は、
である。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、
である。
ある特定の実施形態では、Ｒ２は、水素、１～３個のＲ４で任意に置換されたＣ１～６アルキル、又はシクロアルキルであり、各Ｒ４は、独立して、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｂ）２、又は単環式ヘテロシクリルであり、ただし、１個のＲ４のみは、ヘテロシクリルであり、各Ｒａは独立して、－ＮＨ２又は－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｂ）２で任意に置換されたＣ１～６アルキルであり、及びＲｂは水素である。
ある特定の実施形態では、本明細書には、式ＩＩＩ：
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは重水素化類似体が提供される。式中、
Ｒ２は、水素、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１～９ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、１～３個のＲ４で任意に置換されたＣ１～６アルキル、シクロアルキル、又は１～３個のＲ５で任意に置換されたヘテロアリールであり、
各Ｒ３は、独立して、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、その各々は、１～３個のＲ６で任意に置換され、
各Ｒ４は独立して、ハロ、ヒドロキシ、－ＯＣ１～６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１～６アルキル、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｂ）２、又は単環式ヘテロシクリルであり、その各々は、１～３個のＲ５で任意に置換され、ただし、１個のＲ４のみは、ヘテロシクリルであり、
各Ｒ５は、独立して、シアノ、ハロ、Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシ、－ＯＣ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、又は－ＯＣ１～４ハロアルキルであり、
各Ｒ６は、独立して、シアノ、ハロ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＯＲ７、Ｃ１～４アルキル、－ＯＣ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－ＯＣ１～４ハロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、その各々は、１～３個のＣ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、又はＣ１～４ハロアルキルで任意に置換され、
Ｒ７及びＲ８は、各々独立して、水素、Ｃ１～４アルキル、フェニル、若しくはピリジルであり、又はＲ７及びＲ８は、それらが結合されている窒素原子と一緒になってヘテロシクリルを形成し、
各Ｒａは、独立して、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１～６アルキル、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、又は－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｂ）２で任意に置換されたＣ１～６アルキルであり、並びに
各Ｒｂは、独立して、水素又はＣ１～４アルキルである。
ある特定の実施形態では、本明細書には、式ＩＶ：
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは重水素化類似体が提供される。式中、
Ｒ２は、水素、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１～９ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、１～３個のＲ４で任意に置換されたＣ１～６アルキル、シクロアルキル、又は１～３個のＲ５で任意に置換されたヘテロアリールであり、
各Ｒ４は独立して、ハロ、ヒドロキシ、－ＯＣ１～６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１～６アルキル、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｂ）２、又は単環式ヘテロシクリルであり、その各々は、１～３個のＲ５で任意に置換され、ただし、１個のＲ４のみは、ヘテロシクリルであり、
各Ｒ５は独立して、シアノ、ハロ、Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシ、－ＯＣ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、又は－ＯＣ１～４ハロアルキルであり、
各Ｒａは独立して、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１～６アルキル、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、又は－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｂ）２で任意に置換されたＣ１～６アルキルであり、並びに
各Ｒｂは独立して、水素又はＣ１～４アルキルである。
ある特定の実施形態では、Ｒ２は、水素、１～３個のＲ４で任意に置換されたＣ１～６アルキル、又はシクロアルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、水素又は１～３個のＲ４で任意に置換されたＣ１～６アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、水素又は１個のＲ４で任意に置換されたＣ１～６アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ２は水素である。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、１～３個のＲ４で任意に置換されたＣ１～６アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１～６アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１～４アルキルである。
ある特定の実施形態では、Ｒ２は、水素、１～３個のＲ４で任意に置換されたＣ１～６アルキル、又はシクロアルキルであり、各Ｒ４は、独立して、－ＯＣ１～６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｂ）２、又は単環式ヘテロシクリルであり、各Ｒａは、独立して、－ＮＨ２又は－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｂ）２で任意に置換されたＣ１～６アルキルであり、及びＲｂは水素である。
ある特定の実施形態では、各Ｒ４は独立して、－ＯＣ１～６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｂ）２、又は単環式ヘテロシクリルであり、その各Ｒａは、独立して、－ＮＨ２又は－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｂ）２で任意に置換されたＣ１～６アルキルであり、及びＲｂは水素である。
ある特定の実施形態では、各Ｒ４は、独立して、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｂ）２、又は単環式ヘテロシクリルであり、その各Ｒａは、独立して、－ＮＨ２又は－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｂ）２で任意に置換されたＣ１～６アルキルであり、及びＲｂは水素である。
ある特定の実施形態では、表１から選択される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは重水素化類似体が提供される。ある特定の実施形態では、化合物は、表１の化合物から選択される。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは重水素化類似体が提供される。ある特定の実施形態では、化合物は、以下から選択される。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは重水素化類似体が提供される。ある特定の実施形態では、化合物は、
（式中、Ｒ２は、本明細書に定義される通りである）
から選択される。
ある特定の実施形態では、Ｒ２は、１～３個のＲ４で任意に置換されたＣ１～６アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１～６アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ２はエチルである。
ある特定の実施形態では、化合物は、
から選択される。
一般的には、本明細書に例示される具体的化合物は、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ Ｕｌｔｒａを用いて命名される。しかしながら、他の名称を用いて同一構造の化合物を同定しうるものと理解される。特定的には、化合物はまた、たとえば、ケミカル・アブストラクト・サービス（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｓｅｒｖｉｃｅ）（ＣＡＳ）及び国際純正・応用化学連合（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｐｕｒｅ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）（ＩＵＰＡＣ）を含めて、化学技術分野で通常認識されている他の命名システム及び記号を用いても命名されうる。他の化合物又は基は、通常名又は体系名又は非体系名で命名されうる。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物の光学異性体、ラセミ体、若しくはそれらの他の混合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩若しくは混合物が提供される。そうした状況では、単一のエナンチオマー又は、ジアステレオマー、すなわち光学活性形は、不斉合成により又は分割により得ることが可能である。分割は、たとえば、分割剤の存在下での結晶化などの従来の方法により、又はキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）カラムなどを用いてクロマトグラフィーにより、達成可能である。
本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、異性体、若しくは混合物を含む本明細書に提供される組成物は、ラセミ混合物若しくはエナンチオマー過剰の１種のエナンチオマーを含有する混合物又は単一ジアステレオマー若しくはジアステレオマー混合物を含みうる。こうした化合物のかかる異性形はすべて、あらゆる異性形が具体的且つ個別的に列挙された場合と同様に本明細書に明示的に含まれる。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物のキレート、非共有結合錯体、及びそれらの混合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、若しくは重水素化類似体もまた、提供される。「キレート」は、２つ（又はそれ以上）の点で化合物が金属イオンに配位することにより形成される。「非共有結合錯体」は、化合物と他の分子との相互作用により形成され、この場合、化合物と分子との間に共有結合は形成されない。たとえば、錯体化は、ファンデルワールス相互作用、水素結合、及び静電相互作用（イオン結合とも呼ばれる）を介して発生可能である。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物のプロドラッグが提供される。「プロドラッグ」とは、生物学的系に投与されたとき、自発化学反応、酵素触媒化学反応、光分解、及び／又は代謝化学反応の結果として薬剤物質又は活性成分を発生するいずれかの化合物を意味する。そのため、プロドラッグは、治療活性化合物の共有結合修飾アナログ又は潜在形である。プロドラッグの非限定的例は、エステル部分、第４級アンモニウム部分、グリコール部分などを含む。
ある特定の実施形態では、Ｒ１が、
である、式Ｉ又はＩＩａの化合物が提供される。式中、
各Ｒ１２は、独立して、水素、Ｃ１～９アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１５シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルはいずれも、１～４個のＺ１ｂ基で任意に置換され、及び、
各Ｚ１ｂは、独立して、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、ハロ、－ＮＯ２、－Ｎ３、シアノ、Ｃ１～９アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１５シクロアルキル、Ｃ１～８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｏ（Ｃ１～９アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～６アルキニル）、－Ｏ（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－Ｏ（Ｃ１～８ハロアルキル）、－Ｏ（アリール）、－Ｏ（ヘテロアリール）、－Ｏ（ヘテロシクリル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～９アルキル）、－ＮＨ（Ｃ２～６アルケニル）、－ＮＨ（Ｃ２～６アルキニル）、－ＮＨ（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－ＮＨ（Ｃ１～８ハロアルキル）、－ＮＨ（アリール）、－ＮＨ（ヘテロアリール）、－ＮＨ（ヘテロシクリル）、－Ｎ（Ｃ１～９アルキル）２、－Ｎ（Ｃ３～１５シクロアルキル）２、－Ｎ（Ｃ２～６アルケニル）２、－Ｎ（Ｃ２～６アルキニル）２、－Ｎ（Ｃ３～１５シクロアルキル）２、－Ｎ（Ｃ１～８ハロアルキル）２、－Ｎ（アリール）２、－Ｎ（ヘテロアリール）２、－Ｎ（ヘテロシクリル）２、－Ｎ（Ｃ１～９アルキル）（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１～９アルキル）（Ｃ２～６アルケニル）、－Ｎ（Ｃ１～９アルキル）（Ｃ２～６アルキニル）、－Ｎ（Ｃ１～９アルキル）（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１～９アルキル）（Ｃ１～８ハロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１～９アルキル）（アリール）、－Ｎ（Ｃ１～９アルキル）（ヘテロアリール）、－Ｎ（Ｃ１～９アルキル）（ヘテロシクリル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～９アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ２～６アルケニル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ２～６アルキニル）、－－Ｃ（Ｏ）（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～８ハロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）（アリール）、－Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、－Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～９アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２～６アルケニル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２～６アルキニル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～８ハロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（アリール）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロシクリル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～９アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２～６アルケニル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２～６アルキニル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～８ハロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～９アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ３～１５シクロアルキル）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ２～６アルケニル）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ２～６アルキニル）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ３～１５シクロアルキル）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～８ハロアルキル）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロシクリル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～９アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ２～６アルケニル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ２～６アルキニル）、－－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～８ハロアルキル））－ＮＨＣ（Ｏ）（アリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロアリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～９アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２～６アルケニル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２～６アルキニル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～８ハロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（アリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロシクリル）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～９アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２～６アルケニル）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２～６アルキニル）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～８ハロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）、－ＳＨ、－Ｓ（Ｃ１～９アルキル）、－Ｓ（Ｃ２～６アルケニル）、－Ｓ（Ｃ２～６アルキニル）、－Ｓ（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－Ｓ（Ｃ１～８ハロアルキル）、－Ｓ（アリール）、－Ｓ（ヘテロアリール）、－Ｓ（ヘテロシクリル）、－ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１～９アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～９アルキル）（Ｓ（Ｏ）（Ｃ１～９アルキル）、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～９アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ１～９アルキル）、－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）（Ｃ１～９アルキル）、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ２～６アルケニル）、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ２～６アルキニル）、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ１～８ハロアルキル）、－Ｓ（Ｏ）（アリール）、－Ｓ（Ｏ）（ヘテロアリール）、－Ｓ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１～９アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ２～６アルケニル）、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ２～６アルキニル）、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１～８ハロアルキル）、－Ｓ（Ｏ）２（アリール）、－Ｓ（Ｏ）２（ヘテロアリール）、－Ｓ（Ｏ）２（ヘテロシクリル）、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～９アルキル）、又は－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～９アルキル）２であり、
ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルはいずれも、１～４個のハロ、Ｃ１～９アルキル、Ｃ１～８ハロアルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～９アルキル）、－ＮＨ（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－ＮＨ（Ｃ１～８ハロアルキル）、－ＮＨ（アリール）、－ＮＨ（ヘテロアリール）、－ＮＨ（ヘテロシクリル）、－Ｎ（Ｃ１～９アルキル）２、－Ｎ（Ｃ３～１５シクロアルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～８ハロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（アリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロアリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～９アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２～６アルキニル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～８ハロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（アリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロシクリル）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～９アルキル）、－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）（Ｃ１～９アルキル）、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１～９アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１～８ハロアルキル）、－Ｓ（Ｏ）２（アリール）、－Ｓ（Ｏ）２（ヘテロアリール）、－Ｓ（Ｏ）２（ヘテロシクリル）、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～９アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～９アルキル）２、－Ｏ（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－Ｏ（Ｃ１～８ハロアルキル）、－Ｏ（アリール）、－Ｏ（ヘテロアリール）、－Ｏ（ヘテロシクリル）、又は－Ｏ（Ｃ１～９アルキル）で任意に置換される。
ある特定の実施形態では、Ｒ２が、
である、本明細書に提供される式Ｉ又はいずれかの部分式の化合物が提供される。
かかる置換基はまた、限定されるものではないが、以上に示された模範的部分などのリン原子のキラリティーを含めて、すべての個別立体異性体及びそれらの混合物を含む。
また、本明細書には、本明細書に記載の化合物のｉｎ ｖｉｖｏ代謝産物も提供される。かかる産物は、たとえば、投与化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などから、主に酵素プロセスに起因して生じうる。
化合物の治療的使用
「ｔｒｅａｔｍｅｎｔ（治療）」又は「ｔｒｅａｔｉｎｇ（～を治療すること）」とは、有益な又は所望の結果を含む臨床結果を得るための、アプローチのことである。有益な又は所望の臨床結果は、下記：ａ）疾患又は病態を阻害すること（たとえば、疾患又は病態から生じる１つ以上の症状を減少させること、及び／又は、疾患又は病態の範囲を小さくすること）、ｂ）疾患又は病態に関連する１つ以上の臨床症状の発生を緩徐化又は停止すること（たとえば、疾患又は病態を安定化させること、疾患又は病態の悪化又は進行を予防又は遅延させること、及び／又は、疾患若しくは病態の広がり（たとえば転移）予防又は遅延させること）、及び／又は、ｃ）疾患を軽減すること、すなわち、臨床症状の退縮を引き起こすこと（たとえば、疾患状態を回復させること、疾患又は病態の部分又は完全な寛解を提供すること、他の投薬の効果を増強すること、疾患の進行を遅延させること、生活の質を向上させること、及び／又は生存を延長させること）の１つ以上を含みうる。
「ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ（予防）」又は「ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ（～を予防すること）」とは、疾患又は病態の臨床症状の発生を引き起こさないようにする疾患又は病態のいずれかの治療を意味する。化合物は、いくつかの実施形態では、疾患又は病態のリスクのある又は家族歴を有する被験者（ヒトを含む）に投与されうる。原発性高シュウ酸尿症１型は、腎移植の必要性をもたらしうる。移植後、寛解の可能性が非常に高い。ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物は寛解を予防する目的で、移植後に患者に投与される。
「被験者」とは、治療、観察、又は実験の対象となった又は対象となる動物たとえば哺乳動物（ヒトを含む）を意味する。本明細書に記載の方法は、ヒトの療法用途及び／又は獣医用途に有用でありうる。いくつかの実施形態では、被験者は哺乳動物である。一実施形態では、被験者はヒトである。
本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、若しくは重水素化類似体の「治療有効量」又は「有効量」という用語は、被験者に投与したときに、症状の回復又は疾患進行の緩徐化などの治療上の利益を提供するように治療を行うのに十分な量を意味する。たとえば、治療有効量は、グリコール酸オキシダーゼ活性の阻害に反応して疾患又は病態の症状を減少させるのに十分な量でありうる。治療有効量は、被験者並びに治療される疾患又は病態、被験者の体重及び年齢、疾患又は病態の重症度、及び投与方式に依存して変動しうるとともに、これは当業者により簡単に決定可能である。
「阻害」という用語は、生物学的活性又はプロセスのベースライン活性の減少を意味する。「グリコール酸オキシダーゼの活性の阻害」又はその変形表現は、本願の化合物の非存在下でのグリコール酸オキシダーゼの活性と比べて、本願の化合物の存在に対する直接又は間接反応としてのグリコール酸オキシダーゼ酵素の活性の減少を意味する。「グリコール酸オキシダーゼの阻害」とは、本明細書に記載の化合物の存在に対する直接又は間接反応として、本明細書に記載の化合物の不在下でのグリコール酸オキシダーゼの活性と比べてグリコール酸オキシダーゼ酵素活性の減少を意味する。いくつかの実施形態では、グリコール酸オキシダーゼ酵素活性の阻害は、治療前の同一被験者又は治療を受けていない他の被験者で比較されうる。
本明細書に記載の方法は、ｉｎ ｖｉｖｏ又はｅｘ ｖｉｖｏで細胞集団に適用されうる。「ｉｎ ｖｉｖｏ」とは、動物内又はヒト内のような生きている個体内を意味する。これとの関連では、本明細書に記載の方法は、個体において治療的に使用されうる。「ｅｘ ｖｉｖｏ」とは、生きている個体外を意味する。ｅｘ ｖｉｖｏ細胞集団の例としては、ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞培養物及び個体から得られる流体又は組織サンプルを含む生物学的サンプルが挙げられる。かかるサンプルは、当技術分野で周知の方法により得られうる。模範的生物学的流体サンプルとしては、血液、脳脊髄液、尿、及び唾液が挙げられる。模範的組織サンプルとしては、腫瘍及びその生検物が挙げられる。これとの関連では、本明細書に記載の化合物及び組成物は、治療目的及び実験目的を含めて、さまざまな目的に使用されうる。たとえば、本明細書に記載の化合物及び組成物は、最適スケジュールを決定するために、並びに／又は所与の適応症、細胞型、個体、及び他のパラメーターに対してグリコール酸オキシダーゼ阻害剤の投与量を設定するために、ｅｘ ｖｉｖｏで使用されうる。かかる使用から収集された情報は、ｉｎ ｖｉｖｏ治療のプロトコルを設定するために実験目的で又は診療で使用されうる。本明細書に記載の化合物及び組成物が適しうる他のｅｘ ｖｉｖｏ使用は、以下に記載されるか又は当業者に明らかになるであろう。選択化合物は、ヒト又は非ヒト被験者において安全性又は耐容性投与量を調べるためにさらに特徴付けられうる。かかる性質は、当業者に通常知られる方法を用いて調べられうる。
本明細書に開示される化合物は、グリコール酸オキシダーゼにより媒介される疾患又は病態の治療、予防、診断、又はモニタリングに有用である。グリコール酸オキシダーゼにより媒介される疾患又は病態の非限定的例としては、限定されるものではないが、腎結石症（腎結石）、腎石灰化症、膀胱結石、高シュウ酸尿症１型、バード病、グリコール酸尿症、末期腎疾患（ＥＳＲＤ）、腎不全、腎移植不全、及びＩＩ型糖尿病が挙げられる。
ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、シュウ酸又はシュウ酸カルシウム又はグリコール酸オキシダーゼより媒介される疾患又は病態の治療、予防、診断、又はモニタリングに有用である。いくつかの実施形態では、疾患又は病態は、腎結石症（腎結石）、腎石灰化症、膀胱結石、高シュウ酸尿症１型、バード病、グリコール酸尿症、末期腎疾患（ＥＳＲＤ）、腎不全、腎移植不全、及びＩＩ型糖尿病である。
さらなる実施形態では、本方法は、グリコール酸オキシダーゼより媒介される疾患又は障害の症状を軽減するために提供される。いくつかの実施形態では、本方法は、グリコール酸オキシダーゼより媒介される疾患又は障害の症状を有する哺乳動物を同定することと、症状を回復させる（すなわち、重症度を小さくする）のに有効な量の本明細書に記載の化合物を哺乳動物に提供することと、を含む。
さらなる実施形態では、方法は、シュウ酸又はシュウ酸カルシウム又はグリコール酸オキシダーゼにより媒介される疾患又は障害の症状を軽減するために提供される。いくつかの実施形態では、本方法は、シュウ酸又はシュウ酸カルシウム又はグリコール酸オキシダーゼにより媒介される疾患又は障害の症状を有する哺乳動物を同定することと、症状を回復させる（すなわち、重症度を小さくする）のに有効な量の本明細書に記載の化合物を哺乳動物に提供することと、を含む。
いくつかの実施形態では、グリコール酸オキシダーゼにより媒介される疾患又は病態は、腎結石形成である。いくつかの実施形態では、シュウ酸又はシュウ酸カルシウム又はグリコール酸オキシダーゼにより媒介される疾患又は病態は、腎結石形成である。特定の実施形態では、腎結石形成は再発である。特定実施形態では、腎結石形成は原発性高シュウ酸尿症１型に関連する。
いくつかの実施形態では、グリコール酸オキシダーゼにより媒介される疾患又は病態は、腎不全であり、単腎及び両腎不全を含む。いくつかの実施形態では、シュウ酸又はシュウ酸カルシウム又はグリコール酸オキシダーゼにより媒介される疾患又は病態は、腎不全である。いくつかの実施形態では、腎不全は、片方の腎臓又は両方の腎臓の不全である。
いくつかの実施形態では、予防される疾患又は病態は、腎移植不全である。
いくつかの実施形態では、グリコール酸オキシダーゼにより媒介される疾患又は病態は、糖尿病（１型及び２型糖尿病を含む）、妊娠糖尿病、前糖尿病、インスリン抵抗性、メタボリック症候群、空腹時血糖障害、及びグルコース耐性障害である。いくつかの実施形態では、シュウ酸又はシュウ酸カルシウム又はグリコール酸オキシダーゼにより媒介される疾患又は病態は、糖尿病である。いくつかの実施形態では、糖尿病は、１型及び２型糖尿病、妊娠糖尿病、前糖尿病、インスリン抵抗性、メタボリック症候群、空腹時血糖障害、又はグルコース耐性障害である。１型糖尿病は、インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）としても知られる。２型は、非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）としても知られる。
いくつかの実施形態では、グリコール酸オキシダーゼにより媒介される疾患又は病態は、膀胱結石形成である。いくつかの実施形態では、シュウ酸又はシュウ酸カルシウム又はグリコール酸オキシダーゼにより媒介される疾患又は病態は、膀胱結石形成である。
原発性高シュウ酸尿症１型の被験者における疾患活動性の評価に有用な基準は、Ｂｒｏｏｋｓ ｅｔ．ａｌ．（２０１６）Ａｍ．Ｊ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．４３，４：２９３－３０３に見いだされうる。尿中のシュウ酸及びカルシウムの量は、モニター可能である。
本開示の治療方法はまた、疾患過程のいずれの時点でも適用可能である。ある特定の実施形態では、本方法は、寛解期間中の原発性高シュウ酸尿症１型（すなわち、腎移植後の非活動性疾患）を有する被験者に適用される。かかる実施形態では、本方法は、寛解期間を延長させる（たとえば、非活動性疾患の期間を延長させる）ことにより、又は活動性疾患の発症を予防、低減、若しくは遅延することにより、利益を提供する。例としては、腎結石インシデント間の時間の増加が挙げられよう。他の実施形態では、方法は、活動性疾患期間中の原発性高シュウ酸尿症１型を有する被験者に適用されうる。かかる方法は、活動性疾患期間の継続を低減することにより、原発性高シュウ酸尿症１型の１つ以上の症状を低減若しくは回復させることにより、又は原発性高シュウ酸尿症１型を治療することにより、利益を提供する。かかる回復は、腎結石のサイズ、数、又は頻度の低減状態でありうる。
臨床診療での原発性高シュウ酸尿症１型の治療の効能を決定するための尺度は、記載されており、たとえば、下記：症状抑制、体液中のシュウ酸カルシウム濃度、腎機能アッセイ、及び生活の質の向上が挙げられる。
ある特定の実施形態では、本明細書には、必要とする患者に治療有効量の本明細書に記載の化合物若しくは本明細書に記載の医薬組成物若しくは式Ｉ：
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは重水素化類似体を投与することを含む、原発性高シュウ酸尿症１型の治療方法が提供される。式中、
Ａは、Ｎ又はＣＨであり、
Ｒ１は、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、その各々は、１～３個のＲ３で任意に置換され、
Ｒ２は、水素、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１～９ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、１～３個のＲ４で任意に置換されたＣ１～６アルキル、シクロアルキル、又は１～３個のＲ５で任意に置換されたヘテロアリールであり、
各Ｒ３は、独立して、シアノ、ハロ、－Ｌ－Ｃ１～９アルキル、－Ｌ－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｌ－ＯＣ１～４ハロアルキル、－ＮＲ７Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＯＲ７、－Ｌ－アリール、－Ｌ－ヘテロアリール、又は－Ｌ－ヘテロシクリルであり、その各々は、１～３個のＲ６で任意に置換され、及び、各Ｌは独立して、－Ｃ≡Ｃ－であるか存在しない、
各Ｒ４は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、－ＯＣ１～６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１～６アルキル、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｂ）２、又は単環式ヘテロシクリルであり、その各々は、１～３個のＲ５で任意に置換され、ただし、１個のＲ４のみは、ヘテロシクリルであり、
各Ｒ５は、独立して、シアノ、ハロ、Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシ、－ＯＣ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、又は－ＯＣ１～４ハロアルキルであり、
各Ｒ６は、独立して、シアノ、ハロ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＯＲ７、Ｃ１～４アルキル、－ＯＣ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－ＯＣ１～４ハロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、その各々は、１～３個のＣ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、又はＣ１～４ハロアルキルで任意に置換され、
Ｒ７及びＲ８は、各々独立して、水素、Ｃ１～４アルキル、若しくはフェニル、ピリジルであり、又はＲ７及びＲ８は、それらが結合されている窒素原子と一緒になってヘテロシクリルを形成し、
各Ｒａは、独立して、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１～６アルキル、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、又は－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｂ）２で任意に置換されたＣ１～６アルキルであり、並びに
各Ｒｂは、独立して、水素又はＣ１～４アルキルである。
ある特定の実施形態では、Ｒ１がフェニルであるとき、Ｒ３はアリール又はヘテロアリールであり、その各々は、１～３個のＲ６で任意に置換され、及びＲ１がヘテロアリールであるとき、Ｒ２は非置換Ｃ１～６アルキルではない。
ある特定の実施形態では、本明細書には、必要とする患者に治療有効量の本明細書に記載の化合物、本明細書に記載の医薬組成物、又は式Ｉ：
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは重水素化類似体を投与することを含む、再発腎結石形成物の治療方法が提供される。式中、
Ａは、Ｎ又はＣＨであり、
Ｒ１は、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、その各々は、１～３個のＲ３で任意に置換され、
Ｒ２は、水素、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１～９ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、１～３個のＲ４で任意に置換されたＣ１～６アルキル、シクロアルキル、又は１～３個のＲ５で任意に置換されたヘテロアリールであり、
各Ｒ３は、独立して、シアノ、ハロ、－Ｌ－Ｃ１～９アルキル、－Ｌ－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｌ－ＯＣ１～４ハロアルキル、－ＮＲ７Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＯＲ７、－Ｌ－アリール、－Ｌ－ヘテロアリール、又は－Ｌ－ヘテロシクリルであり、その各々は、１～３個のＲ６で任意に置換され、及び、各Ｌは独立して、－Ｃ≡Ｃ－であるか存在しない、
各Ｒ４は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、－ＯＣ１～６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１～６アルキル、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｂ）２、又は単環式ヘテロシクリルであり、その各々は、１～３個のＲ５で任意に置換され、ただし、１個のＲ４のみは、ヘテロシクリルであり、
各Ｒ５は、独立して、シアノ、ハロ、Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシ、－ＯＣ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、又は－ＯＣ１～４ハロアルキルであり、
各Ｒ６は、独立して、シアノ、ハロ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＯＲ７、Ｃ１～４アルキル、－ＯＣ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－ＯＣ１～４ハロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、その各々は、１～３個のＣ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、又はＣ１～４ハロアルキルで任意に置換され、
Ｒ７及びＲ８は、各々独立して、水素、Ｃ１～４アルキル、若しくはフェニル、ピリジルであり、又はＲ７及びＲ８は、それらが結合されている窒素原子と一緒になってヘテロシクリルを形成し、
各Ｒａは、独立して、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１～６アルキル、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、又は－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｂ）２で任意に置換されたＣ１～６アルキルであり、並びに
各Ｒｂは、独立して、水素又はＣ１～４アルキルである。
ある特定の実施形態では、Ｒ１がフェニルであるとき、Ｒ３はアリール又はヘテロアリールであり、その各々は、１～３個のＲ６で任意に置換され、及びＲ１がヘテロアリールであるとき、Ｒ２は非置換Ｃ１～６アルキルではない。
ある特定の実施形態では、本明細書には、必要とする患者に治療有効量の本明細書に記載の化合物、本明細書に記載の医薬組成物、又は式Ｉ：
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは重水素化類似体を投与することを含む、グリオキシル酸及び／若しくはシュウ酸の産生の阻害方法並びに／又はグリコール酸オキシダーゼ（ＧＯ）の阻害方法が提供される。式中、
Ａは、Ｎ又はＣＨであり、
Ｒ１は、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、その各々は、１～３個のＲ３で任意に置換され、
Ｒ２は、水素、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１～９ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、１～３個のＲ４で任意に置換されたＣ１～６アルキル、シクロアルキル、又は１～３個のＲ５で任意に置換されたヘテロアリールであり、
各Ｒ３は、独立して、シアノ、ハロ、－Ｌ－Ｃ１～９アルキル、－Ｌ－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｌ－ＯＣ１～４ハロアルキル、－ＮＲ７Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＯＲ７、－Ｌ－アリール、－Ｌ－ヘテロアリール、又は－Ｌ－ヘテロシクリルであり、その各々は、１～３個のＲ６で任意に置換され、及び、各Ｌは独立して、－Ｃ≡Ｃ－であるか存在しない、
各Ｒ４は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、－ＯＣ１～６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１～６アルキル、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｂ）２、又は単環式ヘテロシクリルであり、その各々は、１～３個のＲ５で任意に置換され、ただし、１個のＲ４のみは、ヘテロシクリルであり、
各Ｒ５は、独立して、シアノ、ハロ、Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシ、－ＯＣ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、又は－ＯＣ１～４ハロアルキルであり、
各Ｒ６は、独立して、シアノ、ハロ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＯＲ７、Ｃ１～４アルキル、－ＯＣ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－ＯＣ１～４ハロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、その各々は、１～３個のＣ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、又はＣ１～４ハロアルキルで任意に置換され、
Ｒ７及びＲ８は、各々独立して、水素、Ｃ１～４アルキル、若しくはフェニル、ピリジルであり、又はＲ７及びＲ８は、それらが結合されている窒素原子と一緒になってヘテロシクリルを形成し、
各Ｒａは、独立して、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１～６アルキル、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、又は－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｂ）２で任意に置換されたＣ１～６アルキルであり、並びに
各Ｒｂは、独立して、水素又はＣ１～４アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１がフェニルであるとき、Ｒ３はアリール又はヘテロアリールであり、その各々は、１～３個のＲ６で任意に置換され、及びＲ１がヘテロアリールであるとき、Ｒ２は非置換Ｃ１～６アルキルではない。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物又は本明細書に記載の医薬組成物の使用は、必要とする患者において再発腎結石形成物の生成を抑制又は阻害するためである。
ある特定の実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは重水素化類似体の使用は、必要とする患者において再発腎結石形成物の生成を抑制又は阻害するためである。式Ｉ：
の化合物中、
Ａは、Ｎ又はＣＨであり、
Ｒ１は、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、その各々は、１～３個のＲ３で任意に置換され、
Ｒ２は、水素、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１～９ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、１～３個のＲ４で任意に置換されたＣ１～６アルキル、シクロアルキル、又は１～３個のＲ５で任意に置換されたヘテロアリールであり、
各Ｒ３は、独立して、シアノ、ハロ、－Ｌ－Ｃ１～９アルキル、－Ｌ－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｌ－ＯＣ１～４ハロアルキル、－ＮＲ７Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＯＲ７、－Ｌ－アリール、－Ｌ－ヘテロアリール、又は－Ｌ－ヘテロシクリルであり、その各々は、１～３個のＲ６で任意に置換され、及び、各Ｌは独立して、－Ｃ≡Ｃ－であるか存在しない、
各Ｒ４は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、－ＯＣ１～６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１～６アルキル、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｂ）２、又は単環式ヘテロシクリルであり、各々は、１～３個のＲ５で任意に置換され、ただし、１個のＲ４のみは、ヘテロシクリルであり、
各Ｒ５は、独立して、シアノ、ハロ、Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシ、－ＯＣ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、又は－ＯＣ１～４ハロアルキルであり、
各Ｒ６は、独立して、シアノ、ハロ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＯＲ７、Ｃ１～４アルキル、－ＯＣ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－ＯＣ１～４ハロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、その各々は、１～３個のＣ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、又はＣ１～４ハロアルキルで任意に置換され、
Ｒ７及びＲ８は、各々独立して、水素、Ｃ１～４アルキル、若しくはフェニル、ピリジルであり、又はＲ７及びＲ８は、それらが結合されている窒素原子と一緒になってヘテロシクリルを形成し、
各Ｒａは、独立して、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１～６アルキル、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、又は－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｂ）２で任意に置換されたＣ１～６アルキルであり、並びに
各Ｒｂは、独立して、水素又はＣ１～４アルキルであり、
ただし、Ｒ１がフェニルであるとき、Ｒ３はアリール又はヘテロアリールであり、その各々は、１～３個のＲ６で任意に置換され、及びＲ１がヘテロアリールであるとき、Ｒ２は非置換Ｃ１～６アルキルではない。
＜組合せ療法＞
一実施形態では、本明細書に開示される化合物は、原発性高シュウ酸尿症１型を治療するために使用及び／又は開発されている１種以上の追加の治療剤又は介入との組合せで使用されうる。かかる治療剤の例は、シュウ酸カルシウム結晶化阻害剤、シュウ酸分解酵素阻害剤、ｓｉＲＮＡ、オキサザイム、及びルマシランである。かかる治療的介入の例は、高水分摂取、透析、及び腎移植である。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、ＳＧＬＴ２阻害剤との組合せで使用されうる。ＳＧＬ２阻害剤の非限定的例としては、ダパグリフロジン、エルツグリフロジン、ルセオグリフロジン、カナグリフロジン、トホグリフロジン、イプラグリフロジン、イプラグリフロジン、エンパグリフロジン、及びクエン酸カリウムが挙げられる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、追加の治療剤を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、追加の治療剤との組合せで本明細書に記載の使用が提供される。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、シュウ酸カルシウム結晶化阻害剤、シュウ酸分解酵素阻害剤、ｓｉＲＮＡ、オキサザイム、ルマシラン、ネドシラン、オキシベート、又はレロキサリアーゼである。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ＳＧＬＴ２阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬ２阻害剤は、ダパグリフロジン、エルツグリフロジン、ルセオグリフロジン、カナグリフロジン、トホグリフロジン、イプラグリフロジン、イプラグリフロジン、エンパグリフロジン、又はクエン酸カリウムである。
キット
本明細書にはまた、式Ｉ（又は本明細書に記載のいずれかの他の式）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、プロドラッグ、若しくは重水素化類似体と、好適なパッケージングと、を含むキットが提供される。一実施形態では、キットは、使用のための説明書をさらに含む。一態様では、キットは、式Ｉ（又は本明細書に記載のいずれかの他の式）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、プロドラッグ、若しくは重水素化類似体と、本明細書に記載の適応症（疾患又は病態を含む）の治療における化合物の使用のためのラベル及び／又は説明書と、を含む。
本明細書にはまた、好適な容器内に本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、プロドラッグ、若しくは重水素化類似体を含む製造品が提供される。容器は、バイアル、ジャー、アンプル、プレロードシリンジ、及び静脈内バッグでありうる。
＜医薬組成物及び投与モード＞
本明細書に提供される化合物は、医薬組成物の形態で通常投与される。そのため、本明細書にはまた、１種以上の本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、プロドラッグ、若しくは重水素化類似体と、担体、佐剤、及び賦形剤から選択される１種以上の薬学的に許容可能な媒体と、を含有する医薬組成物が提供される。好適な薬学的に許容可能な媒体は、たとえば、不活性固形希釈剤及び充填剤、希釈剤（無菌水性溶液及び各種有機溶媒を含む）、透過促進剤、可溶化剤、並びに佐剤を含みうる。かかる組成物は、医薬技術分野で周知の方式で調製される。たとえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．１７ｔｈ Ｅｄ．（１９８５）、及びＭｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．３ｒｄ Ｅｄ．（Ｇ．Ｓ．Ｂａｎｋｅｒ ＆ Ｃ．Ｔ．Ｒｈｏｄｅｓ，Ｅｄｓ．）を参照されたい。
医薬組成物は、単回又は複数回のどちらでも投与されうる。医薬組成物は、たとえば、直腸、頬腔、鼻内、及び経真皮経路をはじめとする各種方法により、投与されうる。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、動脈内注射により、静脈内に、腹腔内に、非経口的に、筋肉内に、皮下に、経口的に、局所的に、又は吸入剤として投与されうる。
１つの投与モードは、注射などの非経口によるものである。注射による投与に供すべく本明細書に記載の医薬組成物が組み込まれうる形態は、たとえば、水性又は油性のサスペンジョン又はエマルジョン（ゴマ油、トウモロコシ油、メンジツ油、又はピーナッツ油を含む）、さらにはエリキシル、マンニトール、デキストロース、又は無菌水性溶液、及び類似の医薬媒体を含む。
経口投与は、本明細書に記載の化合物の他の投与経路でありうる。投与は、たとえば、カプセル剤又は腸溶性コーティング錠剤を介するものでありうる。少なくとも１種の本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、若しくは重水素化類似体を含む医薬組成物の製造では、活性成分は、通常、賦形剤により希釈され、及び／又はカプセル、サシェ、ペーパー、若しくは他の容器の形態でありうる担体内に封入される。賦形剤が希釈剤の働きをするとき、それは、固形、半固形、又は液状材料の形態でありうるとともに、活性成分に対する媒質、担体、又は媒体として作用する。そのため、組成物は、錠剤、丸剤、粉末剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、サスペンジョン剤、エマルジョン剤、溶液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（固体として又は液状媒体で）、たとえば１０重量％までの活性化合物を含有する軟膏剤、ソフト及びハードゼラチンカプセル剤、無菌注射用溶液剤、並びに無菌パッケージ化粉末剤の形態でありうる。
好適な賦形剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、マイクロ結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、無菌水、シロップ、及びメチルセルロースが挙げられる。製剤は、そのほか、滑沢剤、たとえば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、及び鉱油、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、保存剤、たとえば、メチル及びプロピルヒドロキシベンゾエート、甘味剤、並びに風味剤を含むことが可能である。
少なくとも１種の本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、プロドラッグ、若しくは重水素化類似体を含む組成物は、当技術分野で公知の手順を利用することにより、被験者への投与後に活性成分の急速放出、持続放出、又は遅延放出を提供するように製剤化可能である。経口投与用制御放出薬剤送達システムとしては、ポリマーコーティングリザーバー又は薬剤－ポリマーマトリックス製剤を含有する浸透圧ポンプシステム及び溶解システムが挙げられる。制御放出システムの例は、米国特許第３，８４５，７７０号明細書、同第４，３２６，５２５号明細書、同第４，９０２，５１４号明細書、及び同第５，６１６，３４５号明細書に与えられている。本明細書に開示される方法での使用のための他の製剤では、経真皮送達デバイス（「パッチ剤」）が採用される。かかる経真皮パッチ剤は、制御量で本明細書に記載の化合物の連続又は不連続注入を提供するために使用されうる。医薬剤を送達するための経真皮パッチ剤の構築及び使用は、当技術分野で周知である。かかるパッチ剤は、医薬剤の連続、拍動、又はオンデマンド送達のために構築されうる。
錠剤などの固形組成物を調製する場合、主要活性成分は、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、若しくは重水素化類似体の均一混合物を含有する固形プレ製剤組成物を形成するように医薬賦形剤と混合されうる。このプレ製剤組成物を均一として参照するとき、活性成分は、組成物が同じように有効なユニット製剤、たとえば、錠剤、丸剤、及びカプセル剤に簡単に細分されうるように、組成物全体にわたり一様に分散されうる。
本明細書に記載の化合物の錠剤又は丸剤は、遷延作用の利点を与える製剤を提供するように又は胃の酸性条件から保護するように、コーティングまたはそうでなければ、配合されうる。たとえば、錠剤又は丸剤は、内側投与成分及び外側投与成分を含みうるとともに、後者は前者を覆うエンベロープの形態である。２つの成分は、胃の中での崩壊に抵抗し、内部成分が無傷で十二指腸内を通過するか、又はその放出を遅らせ得る働きをする腸溶性層によって分離することができる。さまざまな材料を、かかる腸溶性層又はコーティングのために使用することができ、かかる材料としては、いくつかの高分子酸及び高分子酸とシェラック、セチルアルコール、セルロースアセテートなどの材料との混合物が挙げられる。
吸入用又は吹送用組成物は、薬学的に許容可能な水性溶媒中若しくは有機溶媒中又はそれらの混合物中の溶液剤及びサスペンジョン剤並びに粉末剤を含みうる。液状又は固形組成物は、本明細書に記載の好適な薬学的に許容可能な賦形剤を含有しうる。いくつかの実施形態では、組成物は、局所又は全身効果のために経口又は経鼻呼吸経路により投与される。他の実施形態では、薬学的に許容可能な溶媒中の組成物は、不活性ガスの使用により噴霧されうる。噴霧された溶液は、噴霧装置から直接吸入されてもよいし、噴霧装置は、フェイスマスクテント若しくは間欠的な陽圧呼吸機に取り付けられていてもよい。。溶液、サスペンジョン、又は粉末組成物は、好ましくは、適切な方式で製剤を送達するデバイスから経口的又は経鼻的に投与されうる。
用量
いずれかの特定被験者に対する本願の化合物の具体的用量レベルは、利用される具体的化合物の活性、治療を受ける被験者の年齢、体重、全般的健康、性別、食事、投与時期、投与経路、及び排泄速度、薬剤の組合せ、並びに特定疾患の重症度を含めて、さまざまな因子に依存するであろう。たとえば、投与量は、被験者の体重１キログラム当たりの本明細書に記載の化合物のミリグラム数（ｍｇ／ｋｇ）として表されうる。約０．１～１５０ｍｇ／ｋｇの投与量が適切でありうる。いくつかの実施形態では、約０．１及び１００ｍｇ／ｋｇが適切でありうる。他の実施形態では、０．５～６０ｍｇ／ｋｇの投与量が適切でありうる。被験者の体重により規格化することは、たとえば、子供及びヒト成人の両方で薬剤を使用する場合や、イヌなどの非ヒト被験者での有効投与量をヒト被験者に好適な投与量に変換する場合に生じるような、大幅に異なる体格の被験者間で投与量を調整するときにとくに有用である。。
１日投与量はまた、１回当たり又は１日当たり投与される本明細書に記載の化合物の合計量として記述されうる。式Ｉの化合物の１日投与量は、約１ｍｇ～４，０００ｍｇ、約２，０００～４，０００ｍｇ／日、約１～２，０００ｍｇ／日、約１～１，０００ｍｇ／日、約１０～５００ｍｇ／日、約２０～５００ｍｇ／日、約５０～３００ｍｇ／日、約７５～２００ｍｇ／日、又は約１５～１５０ｍｇ／日でありうる。
経口投与されたとき、ヒト被験者の１日合計投与量は、１ｍｇ～１，０００ｍｇ、約１，０００～２，０００ｍｇ／日、約１０～５００ｍｇ／日、約５０～３００ｍｇ／日、約７５～２００ｍｇ／日、又は約１００～１５０ｍｇ／日でありうる。
本願の化合物又はその組成物は、以上に記載のいずれかの好適なモードを用いて、１日１回、２回、３回、又は４回投与されうる。また、本化合物による投与又は治療は、ある日数にわたり継続されうる。たとえば、通常、治療は、１回の治療サイクルで少なくとも７日間、１４日間、又は２８日間継続するであろう。治療サイクルは、癌化学療法で周知であり、サイクル間で約１～２８日間、通常は約７日間又は約１４日間の休息期間と頻繁に交互に行われる。治療サイクルはまた、他の実施形態では、連続でありうる。
特定実施形態では、本方法は、約１～８００ｍｇの初期１日用量の本明細書に記載の化合物を被験者に投与することと、臨床効能が達成されるまで用量を段階的に増加させることと、を含む。用量を増加させるために、約５、１０、２５、５０、又は１００ｍｇの増分を使用可能である。投与量は、１日１回、２日に１回、週２回、又は週１回増加可能である。
式Ｉの化合物の合成
本化合物は、本明細書に開示される方法及びその日常的な変更を用いて調製されうるとともに、こうした変更は、本明細書の開示及び当技術分野で周知の方法が与えられれば、明らかになるであろう。本明細書の教示に加えて、従来の周知の合成方法が使用されうる。本明細書に記載の典型的化合物の合成は、下記実施例に記載のように達成されうる。入手可能な場合、試薬は、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ又は他の化学品供給元から購入されうる。
一般的合成
本明細書に記載の化合物の典型的実施形態は、以下に記載の一般的反応スキームを用いて合成されうる。一般的スキームは、出発材料を類似の構造を有する他の材料に置き換えることにより、それに対応して異なる生成物をもたらすように改変されうることは、本明細書の説明を考慮すれば明らかになるであろう。対応する生成物を提供するように出発材料をどのように変更しうるかの数多くの例を提供するために、合成の説明を続ける。置換基が定義された所望の生成物が与えられると、必要な出発材料は、一般に、調査により決定されうる。出発材料は、典型的には、供給業者から得られるか又は公開された方法を用いて合成される。本開示に記載の実施形態の化合物を合成する場合、合成される化合物の構造の調査は、各置換基の同一性を提供するであろう。最終生成物の同一性は、一般に、本明細書の実施例を考慮して単純な調査プロセスにより必要な出発材料の同一性を明らかにするであろう。一般的には、本明細書に記載の化合物は、室温及び室圧で典型的には安定で単離可能である。
＜合成反応パラメーター＞
本開示の化合物は、たとえば、下記の一般的方法及び手順を用いて、簡単に入手可能な出発材料から調製可能である。典型的又は好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応剤のモル比、溶媒、圧力など）が与えられた場合、とくに明記されていない限り、他のプロセス条件も使用可能であることは、理解されるであろう。最適な反応条件は、使用される特定の反応剤又は溶媒により変動しうるが、かかる条件は、当業者であれば日常的な最適化手順により決定することができる。
そのほか、当業者には明らかなことであろうが、ある特定の官能基が望ましくない反応を受けるのを防止するために、従来保護基が必要なこともある。各種官能基に好適な保護基さらには特定官能基の保護及び脱保護に好適な条件は、当技術分野で周知である。たとえば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ（１９９９）Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ及びそこに引用されている参考文献には、数多くの保護基が記載されている。
下記反応用の出発材料は、一般に知られる化合物であるか、又は公知の手順若しくはその自明な変更により調製可能である。たとえば、出発材料の多くは、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，ＵＳＡ）、Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）、Ｅｍｋａ－Ｃｈｅｍｃｅ、又はＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉ，ＵＳＡ）などの供給業者から入手可能である。他のものは、Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－１５（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ，ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１）、Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－５、及びＳｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－４０（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ，ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１）、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ，ａｎｄ Ｓｏｎｓ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００１）、及びＬａｒｏｃｋ’ｓ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．，１９８９）などの標準的参考文献に記載の手順又はその自明な変更により調製されうる。
「溶媒」という用語は、一般に、それとの関連で記載される反応の条件下で不活性な溶媒を意味する（たとえば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、クロロホルム、メチレンクロライド（又はジクロロメタン）、ジエチルエーテル、メタノールなどが挙げられる）。相反して明記されていない限り、溶媒は、不活性有機溶媒であり、及び反応は、不活性ガス下、好ましくはアルゴン下又は窒素下で行われうる。
「ｑ．ｓ．」という用語は、明記された機能を達成するのに、たとえば、溶液を所望の体積（すなわち１００％）にするのに、十分な量を添加することを意味する。
スキーム１中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ６は、本明細書に定義される通りであり、各Ｘは、独立して、ハロ（たとえば、クロロ、ブロモ、又はヨード）であり、各Ｒ５０は、独立して、アルキルであり、又は２個のＲ５０は、一緒になって環（たとえば、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン）を形成し、及びＰＧは、ヘテロ原子に結合された保護基である。
スキーム１では、式Ｉの化合物は、適切に保護された化合物１００’と対応するボロン酸又はそのエステル２００とを触媒（たとえば、パラジウム、ニッケル、銅など）の存在下でカップリングしてから脱保護することにより調製される。スキーム１に示される式Ｉの化合物の調製での使用のための化合物３００はまた、適切に保護された化合物４００と対応するハロ置換化合物５００とを触媒（たとえば、パラジウム、ニッケル、銅など）の存在下でカップリングすることにより調製される。化合物４００は、適切に保護された化合物１００’と対応するボロン酸又はそのエステル６００とを触媒（たとえば、パラジウム、ニッケル、銅など）の存在下でカップリングすることにより調製される。本明細書に提供される方法での使用のための式１００’、２００、５００、及び６００の各種化合物は、供給業者から購入可能であるか、又は公知の方法により合成可能である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２が水素である化合物３００は、Ｒ２が本明細書に定義される通り（たとえば、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１～９ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、１～３個のＲ４で任意に置換されるＣ１～６アルキル、シクロアルキル、又は１～３個のＲ５で任意に置換されるヘテロアリール）である化合物３００を形成するように、標準的カップリング条件を介してエステル化されうる。
下記実施例は、本開示の具体的実施形態を実証するために含まれる。以下の実施例に開示される技術は、本開示の実用時に十分に機能する技術を表しており、そのため、その具体的実用モードを構成するものとみなしうることが、当業者により認識されるべきである。しかしながら、当業者であれば、本開示に照らして、開示される具体的実施形態に多くの変更を加えうること且つそれでもなお本開示の趣旨及び範囲から逸脱することなく同一又は類似の結果が得られることを認識すべきである。
中間体３、４、及び６（及びそれらのメチルエステル３’、４’、及び６’）の合成
工程１
水（２．３Ｌ）中のアジ化ナトリウム（１５０．０ｇ、２．２５ｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウム重硫酸塩（４１．９ｇ、１２３ｍｍｏｌ）の混合物に、ヘキサン（９００ｍＬ）中の無水トリフル酸（３７５ｍＬ、２．２５ｍｏｌ）の溶液を、０℃で徐々に添加した。得られた混合物を０℃で１ｈ撹拌した後、有機溶性材料をヘキサン（１．８Ｌ）で抽出し、水酸化ナトリウムペレットで乾燥させ、デカントした。溶液にアセトニトリル（１．１Ｌ）及びピリジン（３００ｍＬ、４．０ｍｏｌ）中のエチル２－シアノアセテート１（１５０．０ｇ、０．８ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２日間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、エチルアセテート含有石油エーテル（１：６）溶出シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、不純なエチル２－シアノ－２－ジアゾアセテート２（１１１ｇ、９９％）を得た。
工程２
ジオキサン（７Ｌ）中のエチル２－シアノ－２－ジアゾアセテート２（１１１ｇ、７９５ｍｍｏｌ）の溶液に臭化水素ガスを０℃で３ｈバブリングした。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗エチル４－ブロモ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキシレート３（１２５ｇ）を得て、これをさらなる精製を行うことなくこれをその次の工程に直接使用した。
工程３
ＤＭＦ（５００ｍＬ）中の粗エチル４－ブロモ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキシレート３（５０ｇ、２２７ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ナトリウム（６０％、１０．１ｇ、２７５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、Ｎ２下で３０分間撹拌した後、２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロライド（４０．５ｇ、２３８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で１ｈ撹拌した後、反応混合物を５％塩化リチウム水溶液でクエンチし、そして生成物をエチルアセテートで抽出した。有機画分を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、エチルアセテート含有ヘキサン（２：５）溶出のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油としてエチル５－ブロモ－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレートの異性体混合物（４、３０ｇ、３８％）を得た：ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１１Ｈ２０ＢｒＮ３ＮａＯ３Ｓｉ（Ｍ＋Ｎａ＋）に対する計算値：３７２．０４、実測値：３７２．１５。
メチル５－ブロモ－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレートの異性体混合物（４’）もまた、市販のメチル４－ブロモ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキシレート（３’）から以上の手順に類似した方式で、油として調製された：ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１０Ｈ１９ＢｒＮ３ＮａＯ３Ｓｉ（Ｍ＋Ｎａ）に対する計算値：３３７．２７、実測値：３３６．５３。
工程４
１，４－ジオキサン（８００ｍＬ）中のエチル５－ブロモ－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート（４、４５ｇ、１２９ｍｍｏｌ）の異性体混合物、及び、１，４－ビス（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゼン（５、８５．０ｇ、２５７ｍｍｏｌ）の溶液に、２．０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１９３ｍＬ、３８６ｍｍｏｌ）、及び、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（９．４５ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２雰囲気下７０℃で４ｈ撹拌した。反応混合物を室温に冷却して水で希釈した後、生成物をエチルアセテート（３×１Ｌ）で抽出した。有機画分をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、エチルアセテート含有石油エーテル（１：３０）溶出のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、油としてエチル５－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレートの異性体混合物（６、２５．５ｇ、４３％）を得た：ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２３Ｈ３６ＢＮ３ＮａＯ５Ｓｉ（Ｍ＋Ｎａ）に対する計算値：４９６．４４、実測値：４９６．４５。
中間体８の合成
工程１
１，４－ジオキサン（５００ｍＬ）中のエチル５－ブロモ－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート（４、２５ｇ、７１．３ｍｍｏｌ）の異性体混合物及び４，４’－ビス（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，１’－ビフェニル（７、４５ｇ、１１０．８ｍｍｏｌ）に、２．０ＭＮａ２ＣＯ３水溶液（１０６ｍＬ、２１５．９ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５．２ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ２雰囲気下７０℃で反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却して水で希釈した後、生成物をエチルアセテート（３×５００ｍＬ）で抽出した。有機画分をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、エチルアセテート含有石油エーテル（１：３０）溶出のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、油としてエチル５－（４’－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレートの異性体混合物（８、１１．５ｇ、２９％）を得た：ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２９Ｈ４１ＢＮ３Ｏ５Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：５５０．２９、実測値：５５０．４５。
中間体１０の合成
工程１
１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中のエチル５－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート（６、３５８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の異性体混合物及び１，４－ジブロモベンゼン（９、１７８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８７ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）及び２．０ＭＮａ２ＣＯ３水溶液（１．１３ｍＬ）を添加した。混合物をアルゴンガスで１０分間パージした後、反応混合物を１１０℃で４０分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却して飽和ＮａＨＣＯ３で希釈した後、生成物をエチルアセテートで抽出し、洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、１～１００％エチルアセテート含有ヘキサン溶出のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、油としてエチル５－（４’－ブロモ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレートの異性体混合物（１０、３８０ｍｇ、８３％）を得た。
中間体１１及び１２の合成
工程１
反応を室温で８時間実施したことを除き、２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロライドの代わりにパラ－メトキシベンジルクロライドを用いて、エチル５－ブロモ－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレートの異性体混合物（３）の手順に類似した方式で、油としてエチル５－ブロモ－２－（４－メトキシベンジル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート（１１、２７ｇ、４９％）の異性体混合物を調製した。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１３Ｈ１４ＢｒＮ３ＮａＯ３（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：３６２．０１、実測値：３６２．０５。
工程２
エチル５－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレートの異性体混合物（６）の手順に類似した方式で、油としてエチル２－（４－メトキシベンジル）－５－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレートの異性体混合物（１２）を調製した。
中間体１３の合成
工程１
エチル５－（４’－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレートの異性体混合物（８）の手順に類似した方式で、油としてエチル２－（４－メトキシベンジル）－５－（４’－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレートの異性体混合物（１３、１０．５ｇ、２６％）を調製した。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ３１Ｈ３５ＢＮ３Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：５４０．２７、実測値：５４０．５５。
中間体１５及び１６の合成
工程１
中間体４の調製手順に類似した方式で、メチル－４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（１４、５．０ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）から油としてメチル４－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（１５、５．１ｇ、５９％）を調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．５６（ｓ，１Ｈ），５．８１（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），０．０４（ｓ，９Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１１Ｈ２０ＢｒＮ２Ｏ３Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：３３５．０４、分子量は検出されなかった。
工程２
反応を１１０℃で一晩実施したことを除き、炭酸ナトリウムの代わりに炭酸カリウムを用いて、６の調製手順に類似した方式で、油としてメチル４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（１６、５．８３ｇ、３８％）を調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．８５（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｓ，１２Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），０．０４（ｓ，９Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２３Ｈ３６ＢＮ２Ｏ５Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：４５９．２５、分子量は検出されなかった。
中間体１８の合成
２種の位置異性体の混合物としての中間体１５の調製手順に類似した方式で、エチル３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（１７、３３５ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）から油としてエチル－３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（１８、５１１ｍｇ、９６％）を調製した：ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１２Ｈ２２ＢｒＮ２Ｏ３Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：３４９．０６、実測値：３４８．４６。
中間体２０の合成
２種の位置異性体の混合物としての中間体１５の調製手順に類似した方式で、メチル－４－ブロモ－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート（１９、３３５ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）から油としてメチル４－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート（２０、６９０ｍｇ、７７％）を調製した：ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１２Ｈ２２ＢｒＮ２Ｏ３Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：３３５．０４、実測値：３３４．８６。
鈴木反応の代表的手順
５ｍＬマイクロ波バイアル中に、メチル５－ブロモ－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレートの異性体混合物（４’、４６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（ｏ－トリル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１７、２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、２Ｎ炭酸カリウム（０．１４ｍＬ）、及びジオキサン（２ｍＬ）を添加した。アルゴンガスで５分間パージした後、得られた混合物を１１０℃で１時間撹拌した。冷却後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈してから生成物をエチルアセテートで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮し、そしてエチルアセテート含有ヘキサン溶出のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル５－（ｏ－トリル）－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート（１８）を得た：ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１７Ｈ２６Ｎ３Ｏ３Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：３４８．１７、実測値：３４７．５８。
ＨＣｌによるＳＥＭ脱保護の代表的手順
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）中のメチル５－（ｏ－トリル）－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート（１８、４９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に３Ｎ ＨＣｌ（０．２１ｍＬ）を添加し、得られた混合物を８０℃で２時間、次いで、５０℃で一晩撹拌した。得られた反応混合物を濃縮して、粗メチル４－（ｏ－トリル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキシレート（１９）を得た：ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１１Ｈ１０Ｎ３Ｏ２（Ｍ－Ｈ）に対する計算値：２１６．０８、実測値：２１６．１５。
ＴＢＡＦによるＳＥＭ脱保護の代表的手順
エチル４－（４’－（モルホリノスルホニル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキシレート（２０）を１Ｎ ＴＢＡＦ（５ｅｑ．）に溶解し、溶液を６０℃に３時間加熱した。冷却後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈してからエチルアセテートで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮し、そしてエチルアセテート含有ヘキサン溶出のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル４－（４’－（モルホリノスルホニル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキシレート（２１）を得た：ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２１Ｈ２３Ｎ４Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：４４３．４９、実測値：４４３．１６。
ＴＦＡによるＰＭＢ脱保護の代表的手順
エチル１－（４－メトキシベンジル）－４－（４’－（５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキシレート（２２）を１ｍＬのＴＦＡに溶解し、混合物を４０℃に８０分間加熱した。冷却後、反応混合物を濃縮して飽和ＮａＨＣＯ３で希釈してから生成物をエチルアセテートで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮し、そしてエチルアセテート含有ヘキサン及び１０％メタノール含有エチルアセテート溶出のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル４－（４’－（５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキシレート（２３）を得た：ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ１８Ｎ５Ｏ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：３９２．４５、実測値：３９２．１６。
エステル加水分解の代表的手順
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）中の粗メチル４－（ｏ－トリル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキシレート（２１）に２Ｎ ＮａＯＨ（１ｍＬ）を添加し、得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却して１Ｎ ＨＣｌで中和した後、固形分を濾過し、固形分をＨＰＬＣにより精製し、そして凍結乾燥して、４－（ｏ－トリル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（２４）を得た：ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１０Ｈ８Ｎ３Ｏ２（Ｍ－Ｈ）に対する計算値：２０２．０８、実測値：２０１．９７。
ヘテロ環式Ｎ－ＨのＳＥＭ保護の代表的手順
鉱油中の６０％水素化ナトリウム（４１０ｍｇ、１０．２５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加しながら、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の５－ブロモ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（２５、９９６．３ｍｇ、６．７３３ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴にて撹拌した。３０分後、（２－（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（１．２５ｍＬ、７．０６３ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、得られた混合物を氷浴中で１ｈ、続いて室温で一晩撹拌した。１９時間後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（約１００ｍＬ）及びエチルアセテート（約１００ｍＬ）で希釈し、２つの層を分離した。水性画分をエチルアセテート（×１）で抽出した後、有機画分を水（約１５０ｍＬ×１）で洗浄し、合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮した。残油を、０～３０％エチルアセテート含有ヘキサン溶出のシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製して、７２６．０ｍｇ（３９％）の４－ブロモ－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール（２６）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．６３（ｓ，１Ｈ），５．６３（ｓ，２Ｈ），３．７２－３．６０（ｍ，２Ｈ），０．９９－０．８６（ｍ，２Ｈ），－０．０２（ｓ，９Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１１Ｈ２０ＢｒＮ２Ｏ３Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：３３５．０４、分子量は検出されなかった。
アリール臭化物からのボロネートエステルの調製の代表的手順
２０ｍＬ μＷバイアル内の１，４－ジオキサン（６ｍＬ）中の４－ブロモ－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール（２６、３５９ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２７、３６２ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、ジクロロ１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン（１１６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（３８４ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）の混合物をＡｒガスで１５分間パージしてから、混合物を１１０℃で１ｈ加熱した。反応混合物をエチルアセテート（約６０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で処理し、そして濾過した。濾液を濃縮して残渣を、０～４０％エチルアセテート含有ヘキサン溶出のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２８２ｍｇ（６７％）の４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール（２８）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．９９（ｓ，１Ｈ），５．７４（ｓ，２Ｈ），３．７０－３．５６（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，１２Ｈ），０．９６－０．８５（ｍ，２Ｈ），－０．０４（ｓ，９Ｈ）。
市販のボロネートと共に先に述べた臭化物中間体４（若しくは４’）、１０、若しくは１５を用いるか、又は市販の臭化物と共に先に述べたボロネート中間体６（若しくは６’）、８、１２、１３、及び１６を用いるかのどれかにより、鈴木反応、以上に記載のＳＥＭ若しくはＰＭＢ脱保護、及びエステル加水分解の代表的手順に類似した方式で、下記化合物を調製した：
実施例１：エチル４－（４’－クロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキシレート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，５．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６０－７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．９Ｈｚ，２Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｑｄ，Ｊ＝７．２，４．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１７Ｈ１３ＣｌＮ３Ｏ２（Ｍ－Ｈ）に対する計算値：３２６．０８、実測値：３２６．３１。
実施例２：エチル４－（４’－カルバモイル－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキシレート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９９－７．９１（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ，４Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ１７Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：３３７．１３、実測値：３３７．０３。
実施例３：４－（ｏ－トリル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．４２－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．３１－７．２１（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１０Ｈ１０Ｎ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：２０４．０８、実測値：３４７．５８。
実施例４：４－（ｍ－トリル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．６５－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１０Ｈ１０Ｎ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：２０４．２０、実測値：２０３．９２。
実施例５：４－（ｐ－トリル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１０Ｈ１０Ｎ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：２０４．２０、実測値：２０３．９２。
実施例６：４－（３－エチルフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．６８－７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４２－７．２８（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１１Ｈ１２Ｎ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：２１８．０９、実測値：２１７．９７。
実施例７：４－（２－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）：δ７．６１－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３２－７．１７（ｍ，２Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ９Ｈ７ＦＮ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：２０８．０４、実測値：２０７．９４。
実施例８：４－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．７４－７．６６（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｔｄ，Ｊ＝８．１，５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ９Ｈ７ＦＮ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：２０８．０４、実測値：２０７．９１。
実施例９：４－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）：δ７．８９－７．８１（ｍ，２Ｈ），７．５１－７．４２（ｍ，２Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ９Ｈ７ＣｌＮ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：２２４．０１、実測値：２２３．９４。
実施例１０：４－（３－メトキシフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．４５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０６－６．９８（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１０Ｈ８Ｎ３Ｏ３（Ｍ－Ｈ）に対する計算値：２１８．２０、実測値：２１７．９８。
実施例１１：４－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０６－６．９８（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１０Ｈ１０Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：２２０．０６、実測値：２１９．９３。
実施例１２：４－（２，４’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．３４（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１０Ｈ７Ｎ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：２１５．０５、実測値：２１４．９６。
実施例１３：４－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．２４（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１０Ｈ７Ｆ３Ｎ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：２５８．０７、実測値：２５７．９７。
実施例１４：４－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９０（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，２．０，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１３Ｈ１６Ｎ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：２４６．１２、実測値：２４６．０４。
実施例１５：４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）：δ７．７８－７．７０（ｍ，２Ｈ），７．５５－７．４７（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１３Ｈ１６Ｎ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：２４６．１２、実測値：２４６．０１。
実施例１６：４－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｔｄ，Ｊ＝７．９，７．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．３１（ｍ，１Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１０Ｈ７ＦＮ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：２７４．０４、実測値：２７３．９５。
実施例１７：５－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．００（ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，４．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｓ，３Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１０Ｈ９ＣｌＦＮ３Ｏ２（Ｍ－Ｈ）に対する計算値：２５４．６３、実測値：２５４．０４。
実施例１８：４－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，４．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝９．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１０Ｈ７ＣｌＦＮ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：２４１．０１、実測値：２４０．８８。
実施例１９：４－（３，４－ジクロロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．１３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ９Ｈ６Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：２５７．９８、実測値：２５７．９５。
実施例２０：４－（３，５－ジクロロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９５（ｓ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ９Ｈ６Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：２５７．９８、実測値：２５７．９２。
実施例２１：４－（３，５－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．００（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，２Ｈ），７．５８－７．４４（ｍ，１Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１０Ｈ５Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２（Ｍ－Ｈ）に対する計算値：２５４．９８、実測値：２５５．０２。
実施例２２：４－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，７．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，６．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔｄ，Ｊ＝７．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ９Ｈ６ＣｌＦＮ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：２４２．０１、実測値：２４１．９４。
実施例２３：５－（４－ブロモ－３－クロロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）：δ８．０４（ｓ，１Ｈ），７．７０－７．６５（ｍ，２Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ９Ｈ４ＢｒＣｌＮ３Ｏ２（Ｍ－Ｈ）に対する計算値：２９９．９３、実測値：３００．０２。
実施例２４：４－（３，５－ジクロロ－４－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．０９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ９Ｈ４Ｃｌ２ＦＮ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：２７５．９７、実測値：２７５．９６。
実施例２５：４－（３－フェノキシフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，１．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．４０－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．０８（ｍ，１Ｈ），７．０８－６．９９（ｍ，３Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１５Ｈ１２Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：２８２．０８、実測値：２８２．０１。
実施例２６：４－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４４－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２１－７．１２（ｍ，１Ｈ），７．１０－７．０１（ｍ，４Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１５Ｈ１２Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：２８２．０８、実測値：２８１．９８。
実施例２７：４－（［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．０３（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７－７．５４（ｍ，３Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．３１－７．２２（ｍ，１Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１５Ｈ１２Ｎ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：２６６．０９、実測値：２６６．０１。
実施例２８：４－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７７－７．６４（ｍ，４Ｈ），７．５１－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．４１－７．３２（ｍ，１Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１５Ｈ１２Ｎ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：２６６．０９、実測値：２６５．９６。
実施例２９：４－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．７９（ｄｄ，Ｊ＝１．７，０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１０Ｈ６ＣＦ２Ｎ３Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：２７０．０２、実測値：２６９．９７。
実施例３０：４－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－１Ｈ－１、２、３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノールｄ４）δ７．３５（ｄ、Ｊ ＝ １．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．９５－６．８６（ｍ、１Ｈ）６．０２（ｓ、２Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１０Ｈ６Ｎ３Ｏ４（Ｍ－Ｈ）に対する計算値：２３２．０４、実測値：２３２．００。
実施例３１：４－（４－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．４６－７．３５（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｄｔ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８９－６．８１（ｍ，２Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１６Ｈ８Ｆ２Ｎ３Ｏ４（Ｍ－Ｈ）に対する計算値＝３４４．０６、実測値３４４．０４。
実施例３２：４－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３２－４．２４（ｓ，４Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１１Ｈ１０Ｎ３Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：２４８．０６、実測値：２４８．００。
実施例３３：４－（ナフタレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）：δ８．３９（ｓ，１Ｈ），７．９８－７．８６（ｍ，４Ｈ），７．５９－７．４９（ｍ，２Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ９Ｈ６ＣｌＦＮ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：２４２．０１、実測値：２３９．９７。
実施例３４：４－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ９．６１－９．５３（ｍ，１Ｈ），９．２４（ｄｔ，Ｊ＝８．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．８９（ｄｔ，Ｊ＝５．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，５．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ８Ｈ７Ｎ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：１９１．０５、実測値：１９１．０１。
実施例３５：４－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ９．４０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），９．００（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝５．６，１．４，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，５．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ９Ｈ７Ｎ３Ｏ２（Ｍ－Ｈ）に対する計算値：１９０．０５、実測値：１９０．０２。
実施例３６：４－（キノリン－７－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．０５－８．９８（ｍ，１Ｈ），８．６２－８．５２（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６９－７．４８（ｍ，４Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１２Ｈ９Ｎ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：２４１．０６、実測値：２４１．０７。
実施例３７：４－（イソキノリン－７－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ９．８０（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１２Ｈ８Ｎ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：２４１．０６、実測値：２４１．０５。
実施例３８：４－（６－フェニルナフタレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．４３（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８９－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．８１－７．７４（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４３－７．３４（ｍ，１Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１９Ｈ１４Ｎ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：３１６．１０、実測値：３１６．００。
実施例３９：４－（３－クロロイソキノリン－７－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ９．１７（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１２－７．８６（ｍ，２Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１２Ｈ８ＣｌＮ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値＝２７５．０３、実測値２７５．０５。
実施例４０：４－（３－メトキシイソキノリン－７－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ９．０６（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４０－８．３５（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ）。
実施例４１：４－（３－フェニルイソキノリン－７－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ９．５５（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，２Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６４－７．５１（ｍ，３Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ１３Ｎ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）に対する＝３１７．１０、実測値３１７．０９。
実施例４２：４－（４－（ナフタレン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．０２－７．８５（ｍ，５Ｈ），７．６１－７．４０（ｍ，６Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１９Ｈ１４Ｎ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値＝３１６．１１、実測値３１６．０３。
実施例４３：４－（４－（ピリジン－２－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６９（ｄｔ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．９Ｈｚ，３Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．９Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１４Ｈ１１Ｎ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：２６７．０８、実測値：２６７．１０。
実施例４４：４－（４－（ピリジン－３－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ９．１７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．８８－８．７６（ｍ，２Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１４Ｈ１１Ｎ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：２６７．０９、実測値：２６７．０４。
実施例４５：４－（４－（ナフタレン－２－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．３１（ｓ，１Ｈ），８．０９－７．９９（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｔｔ，Ｊ＝８．６，４．４Ｈｚ，６Ｈ），７．５４（ｔｔ，Ｊ＝６．９，５．４Ｈｚ，２Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１９Ｈ１２Ｎ３Ｏ２（Ｍ－Ｈ）に対する計算値：３１４．１０、実測値：３１４．１４。
実施例４６：４－（４－（６－クロロナフタレン－２－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．３１（ｓ，１Ｈ），８．０７－７．９１（ｍ，６Ｈ），７．８９（ｓ，２Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１９Ｈ１３ＣｌＮ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：３５０．０６、実測値：３５０．００。
実施例４７：４－（４－（イソキノリン－６－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ９．５１（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，４Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１４Ｈ１１Ｎ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：２６７．０９、実測値：２６７．０４。
実施例４８：４－（４－（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．３６（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｔ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，４Ｈ），７．７０（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１７Ｈ１４Ｎ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：３２０．１１、実測値：３２０．１４。
実施例４９：４－（４’－クロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６－７．７１（ｍ，１Ｈ），７．７１－７．６５（ｍ，２Ｈ），７．６５－７．５５（ｍ，１Ｈ），７．６１－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５５－７．４２（ｍ，２Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１５Ｈ１１ＣｌＮ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：３００．０５、実測値：２９９．９７。
実施例５０：４－（３’－クロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．０２－７．９０（ｍ，２Ｈ），７．７６－７．６６（ｍ，３Ｈ），７．６５－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１５Ｈ１１ＣｌＮ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：３００．０５、実測値：２９９．９８。
実施例５１：４－（４’－ブロモ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８８（ｓ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．７２－７．６０（ｍ，４Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１５Ｈ１１ＢｒＮ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：３４４．００、実測値：３４４．０６。
実施例５２：４－（２，４’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９２（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ），７．８４－７．６９（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１５Ｈ１１ＢｒＮ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：３４４．００、実測値：３４３．９５。
実施例５３：４－（４’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６１－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．３１－７．２４（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１６Ｈ１４Ｎ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：２８０．１０、実測値：２７９．９６。
実施例５４：４－（４’－（ｔｅｒｔ－ブチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６６－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５５－７．４６（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１９Ｈ２０Ｎ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：３２２．１５、実測値：３２２．０６。
実施例５５：４－（４’－（トリフルオロメトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４１－７．３４（ｍ，２Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１６Ｈ１１Ｆ３Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：３５０．０８、実測値：３５０．００。
実施例５６：４－（４’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１６Ｈ１４Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：２９６．１０、実測値：２９６．０３。
実施例５７：４－（４’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．５７－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４３－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１４－７．０５（ｍ，２Ｈ），６．８７－６．８０（ｍ，２Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１５Ｈ１１ＦＮ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値＝２８４．０８、実測値２８４．３１。
実施例５８：４－（３’，４’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６８－７．５８（ｍ，２Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１５Ｈ１０Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：３３４．０２、実測値：３３４．０８。
実施例５９：４－（４’－シアノ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．００（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．９３－７．７７（ｍ，６Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１６Ｈ９Ｎ４Ｏ２（Ｍ－Ｈ）に対する計算値＝２８９．０７、実測値：２８９．０１。
実施例６０：４－（４’－クロロ－３’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９－７．４８（ｍ，５Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１５Ｈ８ＣｌＦＮ３Ｏ２（Ｍ－Ｈ）に対する計算値：３１６．０４、実測値：３１６．０９。
実施例６１：４－（３’－クロロ－４’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，４．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１５Ｈ１０ＣｌＦＮ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：３１８．０４、実測値：３１７．９７。
実施例６２：４－（３’－フェノキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４９－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．４１－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄｔ，Ｊ＝２．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．０８（ｍ，１Ｈ），７．０６－７．００（ｍ，２Ｈ），７．００－６．９５（ｍ，１Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２１Ｈ１６Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：３５８．１１、実測値：３５８．０１。
実施例６３：４－（４’－フェノキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７８－７．６３（ｍ，４Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－６．９７（ｍ，４Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２１Ｈ１６Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：３５８．１１、実測値：３５７．９８。
実施例６４：４－（４’－（ピリジン－２－イルオキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝５．０，２．０，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，７．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７－７．６８（ｍ，４Ｈ），７．２７－７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．２，５．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｔ，Ｊ＝８．３，０．９Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ１５Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：３５９．１１、実測値：３５９．１４。
実施例６５：４－（４’－アセチル－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．１４－８．０７（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，８．３Ｈｚ，４Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１７Ｈ１４Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値＝３０８．１０、実測値３０８．００。
実施例６６：４－（３’－カルバモイル－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．２１（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０１－７．９３（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．９Ｈｚ，２Ｈ），７．８３－７．７４（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１６Ｈ１３Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：３０９．０９、実測値：３０９．０９。
実施例６７：４－（３’－（メチルカルバモイル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．１４（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１－７．９１（ｍ，２Ｈ），７．９１－７．７４（ｍ，４Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１７Ｈ１５Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：３２３．１１、実測値：３２３．１２。
実施例６８：４－（４’－カルバモイル－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）：δ７．９８（ｄ，４Ｈ），７．７７（ｄ，４Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１６Ｈ１３Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：３０９．０９、実測値：３０９．０５。
実施例６９：４－（４’－（メチルカルバモイル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９５－７．８７（ｍ，２Ｈ），７．８４－７．７２（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１７Ｈ１５Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：３２３．１１、実測値：３２３．１６。
実施例７０：４－（４’－（ジメチルカルバモイル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）：δ８．０３－７．９２（ｍ，２Ｈ），７．８７－７．７４（ｍ，４Ｈ），７．６０－７．４７（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ１７Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：３３７．３５、実測値：３３８．０６。
実施例７１：４－（４’－カルバモイル－３’－クロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８６－７．７４（ｍ，３Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１６Ｈ１２ＣｌＮ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：３４３．０５、実測値：３４３．１３。
実施例７２：４－（３’－スルファモイル－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．２２（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｄｔｔ，Ｊ＝８．５，３．６，１．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８４－７．７３（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１５Ｈ１３Ｎ４Ｏ４Ｓ（Ｍ－Ｈ）に対する計算値：３４５．０６、実測値：３４５．０３。
実施例７３：４－（３’－（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）：δ８．０６－７．９７（ｍ，４Ｈ），７．８５－７．６９（ｍ，４Ｈ），２．７４（ｓ，６Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１７Ｈ１７Ｎ４Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：３７３．０９、実測値：３７３．１１。
実施例７４：４－（３’－（ピペリジン－１－イルスルホニル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，２Ｈ），７．９３－７．７９（ｍ，３Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，４Ｈ），１．５６（ｄｔ，Ｊ＝１０．７，５．９Ｈｚ，４Ｈ），１．４２－１．３０（ｍ，２Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ２１Ｎ４Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：４１３．１３、実測値：４１３．１７。
実施例７５：４－（３’－（モルホリノスルホニル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）：δ８．０８－７．９６（ｍ，４Ｈ），７．８６－７．６５（ｍ，４Ｈ），３．７８－３．６５（ｍ，４Ｈ），３．０７－２．９５（ｍ，４Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１９Ｈ１９Ｎ４Ｏ５Ｓ（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：４１５．１０、実測値：４１５．１１。
実施例７６：４－（４’－クロロ－３’－スルファモイル－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．３５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．９０－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．８２－７．７２（ｍ，２Ｈ），７．７１－７．６２（ｍ，１Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１５Ｈ１２ＣｌＮ４Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：３７９．０２、実測値：３７９．０７。
実施例７７：４－（４’－スルファモイル－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，４Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１５Ｈ１１Ｎ４Ｏ４Ｓ（Ｍ－Ｈ）に対する計算値：３４３．０６、実測値：３４２．３１。
実施例７８：４－（４’－（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．０１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９６－７．９３（ｍ，２Ｈ），７．９１－７．８６（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｓ，６Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１７Ｈ１７Ｎ４Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：３７３．０９、実測値：３７３．０６。
実施例７９：４－（４’－（ピペリジン－１－イルスルホニル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９７－７．８５（ｍ，４Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，４Ｈ），１．５６（ｐ，Ｊ＝６．２，５．４Ｈｚ，４Ｈ），１．４５－１．３２（ｍ，２Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ２１Ｎ４Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：４１３．１３、実測値：４１３．１０。
実施例８０：４－（４’－（モルホリノスルホニル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．０５－７．９３（ｍ，４Ｈ），７．９３－７．７６（ｍ，４Ｈ），３．７８－３．６５（ｍ，４Ｈ），３．０７－２．９６（ｍ，４Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１９Ｈ１９Ｎ４Ｏ５Ｓ（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：４１５．１１、実測値：４１５．０７。
実施例８１：４－（３’－アセトアミド－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）：δ８．０６－７．８５（ｍ，３Ｈ），７．７７－７．６８（ｍ，２Ｈ），７．６０－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４７－７．３２（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１７Ｈ１５Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：３２３．１１、実測値：３２３．１３。
実施例８２：４－（４’－アセトアミド－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．０３（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｓ，４Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１７Ｈ１５Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：３２３．１１、実測値：３２３．１２。
実施例８３：４－（４’－（２－オキソピロリジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．７６（ｍ，８Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０７（ｐ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１９Ｈ１７Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：３４９．１２、実測値：３４９．１３。
実施例８４：４－（２，４’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９３－３．８１（ｍ，４Ｈ），３．２３－３．１６（ｍ，４Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１９Ｈ１９Ｎ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：３５１．１４、実測値：３５０．０１。
実施例８５：４－（４’－クロロ－２’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９４－７．８７（ｍ，２Ｈ），７．４４－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．１８（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１６Ｈ１３ＣｌＮ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値＝３１４．０７、実測値３１４．０１。
実施例８６：４－（９Ｈ－フルオレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９４－７．８０（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｄｔ，Ｊ＝７．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．２９（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１６Ｈ１２Ｎ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：２７８．０９、実測値：２７８．０２。
実施例８７：４－（ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．１６（ｄｄ，Ｊ＝１．３，０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１４－８．０４（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｔ，Ｊ＝８．３，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，７．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１５Ｈ１０Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：２８０．０６、実測値：２８０．００。
実施例８８：４－（９Ｈ－カルバゾール－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ６．７７（ｄｄ，Ｊ＝１８．７，８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１５Ｈ１１Ｎ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値＝２７９．０９、実測値２７９．０１。
実施例８９：４－（９－オキソ－９Ｈ－フルオレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．１１（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６９－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１６Ｈ１０Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：２９２．０６、実測値：２９２．０８。
実施例９０：４－（９，９－ジメチル－９Ｈ－フルオレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８８－７．７６（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．２９（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｓ，６Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ１６Ｎ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値＝３０６．１２、実測値３０６．０６。
実施例９１：４－（４’－クロロ－３’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．１２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７２－６．５２（ｍ，３Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１６Ｈ１１ＣｌＮ３Ｏ２（Ｍ－Ｈ）に対する計算値：３１２．０６、実測値：３１２．０８。
実施例９２：４－（４’－カルバモイル－３’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６２－７．４５（ｍ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１７Ｈ１５Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：３２３．１１、実測値：３２３．１０。
実施例９３：４－（４－（１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．０１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），７．７４－７．６３（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ１５Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：３３５．１１、実測値：３３５．１６。
実施例９４：４－（４－（１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７７－７．５６（ｍ，５Ｈ），３．４０（ｄｔ，Ｊ＝７．２，３．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１９Ｈ１６Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：３３４．１１、実測値：３３４．１３。
実施例９５：４－（４－（３－メチル－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．０１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９９－７．９３（ｍ，２Ｈ），７．８２－７．７５（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄｑｄ，Ｊ＝１２．９，６．５，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｄｄ，Ｊ＝１５．７，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１９Ｈ１７Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：３４９．１３、実測値：３４９．１０。
実施例９６：４－（４－（２－メチル－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．１４（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｍ，４Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１９Ｈ１７Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：３４９．１３、実測値：３４９．０９。
実施例９７：４－（４－（１－オキソイソインドリン－５－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２ｌ４，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）：δ８．００（ｍ，３Ｈ），７．９４－７．７７（ｍ，４Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１７Ｈ１３Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：３２１．０９、実測値：３２１．０７。
実施例９８：４－（４－（３，３－ジメチル－１－オキソイソインドリン－５－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２ｌ４，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９０－７．７６（ｍ，５Ｈ），１．６０（ｓ，６Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１９Ｈ１８Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値＝３４９．１３、実測値３４９．１３。
実施例９９：４－（［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０６－７．８３（ｍ，５Ｈ），７．８１－７．７６（ｍ，２Ｈ），７．７３－７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４３－７．３０（ｍ，１Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２１Ｈ１６Ｎ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：３４２．１２、実測値：３４２．０１。
実施例１００：４－（［１，１’：４’，１’’－テルフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９７－７．６３（ｍ，１０Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４６－７．２５（ｍ，２Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２１Ｈ１４Ｎ３Ｏ２（Ｍ－Ｈ）に対する計算値：３４０．１２、実測値：３３９．９５。
実施例１０１：４－（４’－（ピリジン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．８３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｓ，２Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１７－７．９３（ｍ，６Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，２Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ１５Ｎ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：３４３．１１、実測値：３４３．１５。
実施例１０２：４－（４’－（ピリジン－３－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５６－８．５０（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．９４－７．８６（ｍ，４Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ１５Ｎ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：３４３．１２、実測値：３４３．１３。
実施例１０３：４－（４’－（ピリジン－４－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．７９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），８．３０－８．２３（ｍ，２Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ１５Ｎ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：３４３．１２、実測値：３４３．１３。
実施例１０４：４－（４’－（ピリミジン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．８７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｓ，２Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，６．４Ｈｚ，４Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１９Ｈ１４Ｎ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値＝３４４．１１、実測値３４４．０３。
実施例１０５：４－（４’－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．３３（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，８．３Ｈｚ，４Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，４Ｈ），４．１８（ｓ，３Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ１５Ｎ６Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値＝３４７．１３、実測値３４７．１４。
実施例１０６：４－（４’－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．５３（ｓ，１Ｈ），８．１４－８．０４（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，６Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ１５Ｎ６Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：３４７．１２、実測値：３４７．１０。
実施例１０７：４－（４’－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９６－７．８７（ｍ，４Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１９Ｈ１６Ｎ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：３４６．１３、実測値：３４６．１５。
実施例１０８：４－（４’－（チアゾール－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，４Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ１３Ｎ４Ｏ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：３４９．０７、実測値：３４９．０３。
実施例１０９：４－（４’－（５－メチルチアゾール－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．０３－７．７４（ｍ，８Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１９Ｈ１５Ｎ４Ｏ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：３６２．０８、実測値：３６２．１１。
実施例１１０：４－（４’－（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．５８（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９４－７．８５（ｍ，４Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１９Ｈ１２Ｆ３Ｎ４Ｏ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：４１７．０６、実測値：４１７．００。
実施例１１１：４－（４’－（５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，２Ｈ），７．９６－７．８９（ｍ，３Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ１２Ｎ５Ｏ２Ｓ（Ｍ－Ｈ）に対する計算値：３６２．０７、実測値：３６２．０３。
実施例１１２：４－（４’－（オキサゾール－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．１３（ｓ，１Ｈ），δ８．０９－７．９１（ｍ，４Ｈ），δ７．９１－７．７７（ｍ，３Ｈ），δ７．３９－７．２８（ｓ，２Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ１３Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値＝３３３．１０、実測値３３３．００。
実施例１１３：４－（４’－（イソオキサゾール－３－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．０２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０７－７．９７（ｍ，３Ｈ），７．９３－７．８６（ｍ，５Ｈ），７．２４－７．１９（ｍ，１Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ１３Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値＝３３３．１０、実測値３３３．０５。
実施例１１４：４－（４’－（４－メチルチアゾール－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，４Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１９Ｈ１５Ｎ４Ｏ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：３６３．０９、実測値：３６３．０８。
実施例１１５：４－（４’－（２－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．３０（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），７．９０－７．８０（ｍ，４Ｈ），４．２２（ｓ，３Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ１５Ｎ６Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：３４７．１３、実測値：３４７．０２。
実施例１１６：４－（４’－（チアゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．１０（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，８Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ１３Ｎ４Ｏ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：３４９．０７、実測値：３４８．９６。
実施例１１７：４－（４’－（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．８８－７．７９（ｍ，４Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ１８Ｎ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：３６０．１５、実測値：３６０．１６。
実施例１１８：４－（４’－（１，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．１３（ｓ，１Ｈ），７．９５－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．８９－７．７５（ｍ，８Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１９Ｈ１７Ｎ６Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：３６１．１４、実測値：３６１．１３。
実施例１１９：４－（４’－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．２８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９１－７．６２（ｍ，６Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ１４Ｎ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値＝３３２．１１、実測値３３２．１４。
実施例１２０：４－（４’－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．５９（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，２Ｈ），８．０１－７．８５（ｍ，５Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１７Ｈ１３Ｎ６Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値＝３３３．１１、実測値３３３．１１。
実施例１２１：４－（４’－（５－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９７－７．９０（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７０－７．６１（ｍ，３Ｈ），２．４２（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ１５Ｎ６Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：３４７．１３、実測値：３４７．０９。
実施例１２２：４－（４’－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．２０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，５Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２２Ｈ１５Ｎ４Ｏ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：３９９．０９、実測値：３９９．０８。
実施例１２３：４，４’－（［１，１’－ビフェニル］－４，４’－ジイル）ビス（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸）
鈴木反応、続いてＰＭＢ脱保護及びエステル加水分解の一般的手順に類似した方式で、エチル５－ブロモ－２－（４－メトキシベンジル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート（１１）、及び、エチル２－（４－メトキシベンジル）－５－（４’－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート（１３）から、４，４’－（［１，１’－ビフェニル］－４、４’－ジイル）ビス（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸）を調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９５（ｓ，４Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ１３Ｎ６Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：３７７．１０、実測値：３７７．０３。
実施例１８１：４－（４’－（５，６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｄ］チアゾール－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｍ，６Ｈ），３．１７（ｓ，２Ｈ），２．９６（ｓ，２Ｈ），２．８９－２．７８（ｍ，２Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２１Ｈ１７Ｎ４Ｏ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：３８９．１１、実測値：３８９．１１。
ヘテロ環式Ｎ－ＨのＳＥＭ保護後、市販の臭化物含有ヘテロ環と共に先に述べたボロネート中間体６又は８を用いて、以上に記載の鈴木反応及びＳＥＭ又はＰＭＢ脱保護の代表的手順に類似した方式で、続いてエステル加水分解により、下記化合物を調製した： 実施例１２４：４－（４’－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１１（ｓ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，４Ｈ），７．７２（ｓ，４Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ１４Ｎ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：３３２．１１、実測値：３３２．０７。
実施例１２５：４－（４’－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９９－７．８６（ｍ，４Ｈ），７．８８－７．７４（ｍ，４Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ１４Ｎ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：３３２．１１、実測値：３３２．１１。
実施例１２６：４－（４－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ９．３１（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝１．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０２－７．８９（ｍ，３Ｈ），７．８８－７．７９（ｍ，２Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１６Ｈ１２Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：３０６．０９、実測値：３０６．１４。
実施例１２７：４－（４’－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，５Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１６Ｈ１２Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：３３３．１０、実測値：３３３．０７。
実施例１２８：４－（４’－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．２９－７．０５（ｍ，４Ｈ），６．９５－６．６２（ｍ，６Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ１４Ｎ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値＝３３２．１１、実測値３３２．１２。
実施例１２９：４－（４’－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）：δ９．０２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１０－７．９５（ｍ，３Ｈ），７．８５（ｄｔ，Ｊ＝２４．３，８．３Ｈｚ，６Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ１４Ｎ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値＝３３２．１１、実測値３３２．１２。
実施例１３０：４－（４’－（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．９８（ｓ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１９Ｈ１６Ｎ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値＝３４６．１３、実測値３４６．１８。
ピナコールボロネートへの変換後、市販の臭化物と共に先に述べた臭化物中間体４又は１０のどちらかを用いて、鈴木反応及びＨＣｌによるＳＥＭ脱保護、続いてエステル加水分解の代表的手順に類似した方式で、下記化合物を調製した：
実施例１３１：４－（４’－（５－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ＋ＮａＨＣＯ３）δ７．５－８．０（ｍ，８Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ１５Ｎ６Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：３４７．１３、実測値：３４７．１２。
実施例１３２：４－（６－クロロナフタレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．４５（ｍ，１Ｈ）７．９２（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，８．２Ｈｚ，４Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１３Ｈ９ＣｌＮ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：２７４．０４、実測値：２７３．９６。
実施例１３３：４－（フェナントレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８８（ｓ，２Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．２２－７．８２（ｍ，４Ｈ），７．８０－７．５９（ｍ，３Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１７Ｈ１２Ｎ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値＝２９０．０９、実測値、２９０．０３。
実施例１３４：４－（７－アミノ－９Ｈ－フルオレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１６Ｈ１３Ｎ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：２９３．１０、実測値：２９３．０５。
実施例１３５：５－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸
工程１
ＤＭＦ中のメチル４－ブロモ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（２７５ｍｇ、１．２５５ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ナトリウム（６０％懸濁液、１．３８ｍｍｏｌ）、続いてＳＥＭ－Ｃｌ（０．２３３ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１０分後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈してから生成物をエチルアセテートで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮し、そしてエチルアセテート含有ヘキサン溶出のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル４－ブロモ－３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートの異性体混合物を得た：ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１２Ｈ２２ＢｒＮ２ＯｓＳｉ（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：３４９．０５、実測値：３４８．９３。
工程２、工程３、及び工程４
（３－クロロ－４－フルオロフェニル）ボロン酸を用いて鈴木反応、続いてＨＣｌによるＳＥＭ脱保護、及びエステル加水分解の一般的手順に類似した方式で、４－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸を調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝７．２，１．９，０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．１９（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１１Ｈ９ＣｌＦＮ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：２５５．０３、実測値：２５４．９４。
実施例１３６：４－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸
工程１
ジメチルカーボネート（４．９ｍＬ、５８ｍｍｏｌ）中の１－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）エタン－１－オン（３０１、５．００ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）の溶液をＴＨＦ（３０ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ－ブトキサイド（６．５０ｇ、５７．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮ２下で滴下し、そして水浴中で冷却した。９０分後、反応混合物を氷浴中で冷却し、次いで２Ｍ ＨＣｌでクエンチした。次いで、混合物をエチルアセテートで抽出し、有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして真空下で濃縮した。得られた粗残渣を０～４０％エチルアセテート含有ヘキサン溶出のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル３－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－オキソプロパノエート（２．９７ｇ、４４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１０Ｈ９ＣｌＦＯ３（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：２３１．０２、実測値：２３１．０。
工程２
ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）中のメチル３－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－オキソプロパノエート（５３７ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）、ｐ－メトキシベンジルアジド（４００ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１．３６ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で激しく一晩撹拌した。反応後、次いで、混合物を冷却し水で希釈し、得られた固形分を濾過により単離し、次いで、０～５０％エチルアセテート含有ヘキサン溶出のシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、白色固体としてメチル５－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート（４００ｍｇ、４３％）を得た：ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ１６ＣｌＦＮ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：３７６．０９、実測値３７６．１。
工程３及び工程４
１：１ＴＨＦ／メタノール（２ｍＬ）中のメチル５－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート（７５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ ＬｉＯＨ（１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１時間攪拌した後、反応混合物を２Ｎ ＨＣｌで酸性化して生成物をエチルアセテート（×３）で抽出した。合わせた有機分抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下で濃縮した。次いで、得られた残渣をＴＦＡ中に溶解して６５℃で２ｈ撹拌した。反応後、混合物を真空下で濃縮し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、５－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ９Ｈ６ＣｌＦＮ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：２４２．０１、実測値２４２．０。
実施例１３７：４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
実施例１３６の手順に類似した方式で、アセトフェノンから４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸を調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．５１－７．４２（ｍ，３Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ９Ｈ８Ｎ３Ｏ２（ｍ＋Ｈ）に対する計算値：１９０．０６、実測値１９０．０。
実施例１３８：４－（３－クロロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
実施例１３６の手順に類似した方式で、３－クロロアセトフェノンから４－（３－クロロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸を調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５４－７．４８（ｍ，２Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ９Ｈ７ＣｌＮ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：２２４．０２、実測値２２４．０。
実施例１３９：４－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
工程１
５ｍＬマイクロ波バイアル中に、メチル５－ブロモ－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレートの異性体混合物（１９２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、２－（トリブチルスタンニル）ピリジン（２２２ｍｇ、０．１９３ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６３ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、及びトルエン（２ｍＬ）を添加した。アルゴンガスで５分間パージした後、得られた混合物を１１０℃で２時間撹拌した。冷却後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈してから生成物をエチルアセテートで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮し、そしてエチルアセテート含有ヘキサン溶出のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル５－（ピリジン－２－イル）－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレートを得た：ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１６Ｈ２５Ｎ４Ｏ３Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：３４９．１６、実測値：３４９．０５。
工程２及び工程３
ＨＣｌによるＳＥＭ脱保護、続いてエステル加水分解の一般的手順に類似した方式で、４－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸を調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．７８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．４，５．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ８Ｈ７Ｎ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：１９１．０５、実測値：１９０．９９。
実施例１４０：４－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸
実施例１４１の手順に類似した方式で、４－（トリブチルスタンニル）ピリジンから４－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸を調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．８５－８．７８（ｍ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｔｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄｔ，Ｊ＝８．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．３，５．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ９Ｈ８Ｎ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：１９０．０５、実測値：１９０．００。
実施例１４１：４－（チアゾール－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
実施例１４１の手順に類似した方式で、４－（トリブチルスタンニル）チアゾールから４－（チアゾール－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸を調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ９．３２（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），３．１５（ｓ，１Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ６Ｈ３Ｎ４Ｏ２Ｓ（Ｍ－Ｈ）に対する計算値：１９１．０５、実測値：１９４．９５。
実施例１４２及び１４３：４－（３’－（ジメチルカルバモイル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸及び４－（３’－カルボキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
工程１
鈴木反応の一般的手順に類似した方式で、３－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミドから、エチル５－（３’－（ジメチルカルバモイル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレートの異性体混合物を調製した：
工程２及び工程３
ＨＣｌによるＳＥＭ脱保護、続いてエステル加水分解の一般的手順に類似した方式で、４－（３’－（ジメチルカルバモイル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸及び４－（３’－カルボキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸を調製した。沈澱、続いて分取ＨＰＬＣ精製により、２種の化合物を分離した：
実施例１４２：４－（３’－（ジメチルカルバモイル）－［１，１’－ビフェニル］４－イル）－１Ｈ－１、２、３－トリアゾール５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．３３（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１０－７．８７（ｍ，３Ｈ），７．８７－７．７１（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１６Ｈ１２Ｎ３Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：３１０．０７、実測値：３１０．０５。
実施例１４３：４－（３’－カルボキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８６－７．７２（ｍ，４Ｈ），７．５７（ｔｄ，Ｊ＝７．７，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ１７Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：３３７．１２、実測値：３３７．１７。
実施例１４４：４－（４－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
工程１
ジクロロメタン（２．０ｍＬ）中の５－ブロモ－１Ｈ－インダゾール（１００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸（９．０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）及び３，４－ジヒドロピラン（０．０８９ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３５℃に一晩加熱した後、反応混合物を水性飽和ＮａＨＣＯ３で希釈してから生成物をエチルアセテート（×２）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し（×１）、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。残渣をエチルアセテート含有ヘキサン溶出のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾールを与えた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ８．０３－７．９３（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄｔ，Ｊ＝８．９，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｔ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，０Ｈ），４．０１－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８６－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，６．０Ｈｚ，０Ｈ），２．４７（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，１２．２，９．７，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１７－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．６０（ｍ，３Ｈ），１．６４－１．４８（ｍ，１Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１２Ｈ１４ＢｒＮ２Ｏ（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値＝２８１．０３、実測値２８０．７５。
工程２、３、及び４
中間体６及び５－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾールを用いて鈴木反応、並びにＴＦＡによるＰＭＢ及びＴＨＰ脱保護、続いてエステル加水分解の一般的手順に類似した方式で、４－（４－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸を調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．１０－８．０５（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．３５（ｍ，６Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１５Ｈ１１ＣｌＮ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：３００．０５、実測値：３００．００。
実施例１４５：４－（４－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
実施例１４６の手順に類似した方式で、６－ブロモ－１Ｈ－インダゾールから４－（４－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸を調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．１０－７．９２（ｍ，３Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１６Ｈ１２Ｎ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値＝３０６．１０、実測値３０６．１５。
実施例１４６：４－（４’－クロロ－３’－（モルホリノスルホニル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
工程１
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の５－ブロモ－２－クロロベンゼンスルホニルクロライド（３６６ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（２２０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１０分後、反応混合物をエチルアセテートで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（×２）、水（×１）、及び飽和ＮａＨＣＯ３（×１）で洗浄した。得られた有機画分を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮した。残渣を０～１００％エチルアセテート含有ヘキサン溶出のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、４－（５－ブロモ－２－クロロフェニル）（スルホニル）モルホリンを得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）：δ７．６０（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），３．７０（ｍ，４Ｈ），３．２８（ｍ，４Ｈ）。
工程２、３、及び４
中間体６及び４－（（５－ブロモ－２－クロロフェニル）スルホニル）モルホリンを用いて鈴木反応並びにＰＭＢ脱保護、続いてエステル加水分解の一般的手順に類似した方式で、４－（４’－クロロ－３’－（モルホリノスルホニル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸を調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．３０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０７－７．９１（ｍ，３Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，８．２Ｈｚ，３Ｈ），３．７５－３．６５（ｍ，４Ｈ），３．２９（ｍ，４Ｈ）：ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１９Ｈ１８ＣｌＮ４Ｏ５Ｓ（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：４４９．０６、実測値：４４９．１６。
実施例１４７：４－（３－ブロモフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
工程１
中間体４’及び（３－アミノフェニル）ボロン酸を用いて鈴木反応の一般的手順に類似した方式で、メチル５－（３－アミノフェニル）－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレートの異性体混合物を調製した：ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１６Ｈ２５Ｎ４Ｏ３Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：３４７．１７、実測値：３４８．９６。
工程２：
３ｍＬアセトニトリル中のメチル４－（３－アミノフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキシレート（１０２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルナイトライト（０．０４２ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）及び臭化銅（ＩＩ）（７８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。３０分後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈してから生成物をエチルアセテートで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮し、そしてエチルアセテート含有ヘキサン溶出のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル５－（３－ブロモフェニル）－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレートの異性体混合物を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）：δ８．１２－７．３０（ｍ，４Ｈ），６．１８－５．７６（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｄ，３Ｈ），３．７８－３．６８４（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｍ，２Ｈ），０．００（ｄ，９Ｈ）。
工程３及び工程４
ＨＣｌによるＳＥＭ脱保護、続いてエステル加水分解の一般的手順に類似した方式で、５－（４－ブロモフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸を調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ９Ｈ７ＢｒＮ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：２６７．９６、実測値：２６７．９０。
実施例１４８：４－（２－クロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
工程１及び２
２－クロロ４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリンを用いて実施例１４９の工程１及び２の手順に類似した方式で、メチル５－（４－ブロモ－３－クロロフェニル）－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレートの異性体混合物を調製した：ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１６Ｈ２２ＢｒＣｌＮ３Ｏ３Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：４４６．０３、実測値：４４５．６９。
工程３、工程４、及び工程５
フェニルボロン酸を用いて鈴木反応、ＨＣｌによるＳＥＭ脱保護、及びエステル加水分解の一般的手順に類似した方式で、４－（２－クロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸を調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．１０－８．０５（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．３５（ｍ，６Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１５Ｈ１１ＣｌＮ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：３００．０５、実測値：３００．００。
実施例１４９：４－（２，４’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
メチル５－（４－ブロモ３－クロロフェニル）－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレートの異性体混合物及び４－クロロフェニルボロン酸から鈴木反応の一般的手順に類似した方式で、続いてＨＣｌによるＳＥＭ脱保護及びエステル加水分解の一般的手順により、４－（２，４’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸を調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．００（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｍ，５Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１５Ｈ１０Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：３３４．０１、実測値：３３３．９７。
実施例１５０：４－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
０．５ｍＬのＤＭＦ中の５－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（１０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０％油性サスペンジョン、６ｍｇ）を０℃で添加した。０℃で１０分後、ヨードメタン（７μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を０℃で１０分間撹拌した。メタノールの添加により反応をクエンチした後、生成物をＨＰＬＣ精製により精製して、５－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸を与えた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，４．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｓ，３Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１０Ｈ６ＣｌＦＮ３Ｏ２（Ｍ－Ｈ）に対する計算値：２５４．０１、実測値：２５３．９６。
実施例１５１：４－（４’－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
工程１
２ｍＬのＤＭＦ中の４－（４－ブロモフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（２４２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、油性サスペンジョンの６０％ＮａＨ（４８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で１０分後、ヨードメタン（７１μＬ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を０℃で１０分間撹拌した。ブラインと共にエチルアセテートを用いて反応混合物を抽出し、有機層を濃縮し、そしてエチルアセテート及びヘキサン溶出のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して５－（４－ブロモフェニル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾールを与えた：ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ９Ｈ９ＢｒＮ３（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：２３７．９９、実測値：２３８．０９。
工程２、工程３、及び工程４
化合物２８を用いて鈴木反応、続いてＨＣｌによるＳＥＭ脱保護及びエステル加水分解の一般的手順に類似した方式で、４－（４’－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸を調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．２７（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，２Ｈ），７．９７－７．８８（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄｔ，Ｊ＝１３．６，５．３Ｈｚ，４Ｈ），４．２０（ｓ，３Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ１５Ｎ６Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：３４７．１２、実測値：３４７．０４。
実施例１５２：４－（４－（２，３，３－トリメチル－１－オキソイソインドリン－５－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
工程１
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の５－ブロモ－３，３－ジメチルイソインドリン－１－オン（２０５ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、鉱油中の６０％水素化ナトリウム（４３ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１５分後、ヨードメタン（０．１ｍＬ、１．６１ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。得られた溶液を０℃で１ｈ撹拌した。反応混合物をエチルアセテート（約２５ｍＬ）で希釈してから約５０％飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄した。水性画分をエチルアセテート（２５ｍＬ×１）で抽出した後、有機画分を合わせて乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮した。残渣を０～１００％ＥＡ含有ヘキサン溶出のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５－ブロモ－２，３，３－トリメチルイソインドリン－１－オンを得た：ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１１Ｈ１３ＢｒＮＯ（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：２５４．０２、実測値：２５４．１２。
工程２、工程３、及び工程４
中間体６及び５－ブロモ－２，３，３－トリメチルイソインドリン－１－オンを用いて鈴木反応及びＰＭＢ脱保護、続いてエステル加水分解の一般的手順に対する手順に類似した方式で、４－（４－（２，３，３－トリメチル－１－オキソイソインドリン－５－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸を調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，２Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝７．７，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，６Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ１９Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：３６３．１５、実測値：３６３．１２。
実施例１５３：４－（４－（３，３－ジメチル－１－オキソ－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）イソインドリン－５－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネートを用いて、実施例１５４の手順に類似した方式で、５－ブロモ－３，３－ジメチルイソインドリン－１－オンから４－（４－（３，３－ジメチル－１－オキソ－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）イソインドリン－５－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸を調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１１（ｄ，Ｊ＝１９．７Ｈｚ，３Ｈ），８．００－７．８３（ｍ，３Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５８（ｓ，６Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２１Ｈ１８Ｆ３Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：４３１．１３、実測値：４３１．１５。
実施例１５４：４－（９－メチル－９Ｈ－カルバゾール－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
工程１
中間体４及び２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－９Ｈ－カルバゾールを用いて、鈴木反応の一般的手順に対する手順に類似した方式で、エチル５－（９Ｈ－カルバゾール－２－イル）－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレートを調製した。
工程２
ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中のエチル５－（９Ｈカルバゾール２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート（０．０６０ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）の溶液に、鉱油中の６０％水素化ナトリウム（０．００８ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加して３０分間撹拌し、その後、ＭｅＩ（０．００９ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を常温で一晩撹拌した。完了したら、混合物をエチルアセテート（１０ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ（１ｍＬ）で洗浄した。水性画分をエチルアセテート（２×１０ｍＬ）で抽出した後、有機画分を合わせて５％ＬｉＣｌ（３×５ｍＬ）で洗浄した。最後に、有機画分を水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮乾固させ、その後、エチルアセテート含有ヘキサン溶出のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル５－（９－メチル－９Ｈ－カルバゾール－２－イル）－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレートを与えた：ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２４Ｈ３１Ｎ４Ｏ３Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値＝４５１．２２、実測値４５０．９０。
工程３
ＴＢＡＦによるＳＥＭ脱保護、続いてエステル加水分解の一般的手順に対する手順に類似した方式で、４－（９－メチル－９Ｈ－カルバゾール－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸を調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．２１－８．０９（ｍ，２Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，６．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１６Ｈ１１Ｎ４Ｏ２（Ｍ－Ｈ）に対する計算値＝２９１．０９、実測値２９１．１１。
実施例１５５：４－（４－（６－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリダジン－３－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
工程１
中間体１０の調製手順に類似した方式で、中間体６及び３，６－ジブロモピリダジンからエチル５－（４－（６－ブロモピリダジン－３－イル）フェニル）－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレートの異性体混合物を調製した：ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２１Ｈ２７ＢｒＮ５Ｏ３Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：５０４．１１、実測値：５０４．１４及び５０４．１８。
工程２、工程３、及び工程４
化合物２８を用いて鈴木反応、続いてＨＣｌによるＳＥＭ脱保護及びエステル加水分解の一般的手順に類似した方式で、４－（４－（６－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリダジン－３－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸を調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．５３（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２４－８．１５（ｍ，２Ｈ），８．１２－８．０３（ｍ，２Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１５Ｈ１１Ｎ８Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：３３５．１０、実測値：３３５．１１。
実施例１５６：４－（４－（５－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピラジン－２－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
実施例１５７の手順に類似した方式で、２，５－ジブロモピラジンから４－（４－（５－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピラジン－２－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸を調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ９．３０（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１５Ｈ１１Ｎ８Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：３３５．１０、実測値：３３５．１０。
実施例１５７：４－（３’－メチル－４’－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
工程１
中間体１０の調製手順に類似した方式で、中間体６及び１－ブロモ－４－ヨード－２－メチルベンゼンからエチル５－（４－（６－ブロモピリダジン－３－イル）フェニル）－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレートの異性体混合物を調製した：ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２４Ｈ３１ＢｒＮ３Ｏ３Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：５１６．１１、実測値：５１６．０２。
工程２、工程３、及び工程４
化合物２８を用いて鈴木反応、続いてＨＣｌによるＳＥＭ脱保護及びエステル加水分解の一般的手順に類似した方式で、４－（３’－メチル－４’－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸を調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７３－７．５３（ｍ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ１５Ｎ６Ｏ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：３４７．１２、実測値：３４７．１５。
実施例１５８：４－（４’－クロロ－２－シアノ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
工程１
５－ブロモ－２－ヨードベンゾニトリル（１０００ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）、（４－クロロフェニル）ボロン酸（５５９ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２６ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）、パラジウムアセテート（３６ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１３４７ｍｇ、９．７４ｍｍｏｌ）、トルエン（４ｍＬ）、及び水（２ｍＬ）を合わせてフラスコに導入し、Ａｒで５分間パージした。次いで、反応系を６０℃に７０分間加熱した。次いで、反応混合物を水で希釈してエチルアセテートで抽出してから珪藻土／セライトに通して濾過し、その後、減圧下で濃縮乾固させた。粗反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（０～１００％エチルアセテート／ヘキサン）により精製して、４－ブロモ－４’－クロロ－［１，１’－ビフェニル］－２－カルボニトリルを与えた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．８９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，４Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）。
工程２
ボロネートエステル調製の代表的手順に類似した方式で、４－ブロモ－４’－クロロ－［１，１’－ビフェニル］－２－カルボニトリルから、４’－クロロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－カルボニトリルを調製した。
工程３、４、及び５
化合物４及び４’－クロロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－カルボニトリルを用いて鈴木反応、続いてＴＢＡＦによるＳＥＭ脱保護及びエステル加水分解の一般的手順に類似した方式で、４－（４’－クロロ－２－シアノ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸を調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．４６（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２－７．５９（ｍ，３Ｈ），７．５８－７．５０（ｍ，２Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１６Ｈ１０ＣｌＮ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値＝３２５．０５、実測値３２５．０３。
実施例１５９：４－（４’－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
工程１
トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２０ｍｇ、０．００３９ｍｍｏｌ）、２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－３，４，５，６－テトラメチル－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル（８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、及び第三リン酸カリウム（８３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を反応容器に仕込み、ヘッドスペースを窒素ガスで１０分間パージした。個別に、イミダゾール（１６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びエチル５－（４’－ブロモ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート（９８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を５：１（ｖ／ｖ）トルエン－ジオキサン（３．０ｍＬ）に溶解し、窒素ガスで１０分間パージした。イミダゾール溶液を反応ベッセルに添加し、反応が完成するまで反応系を１１０℃に加熱した。反応混合物をエチルアセテート（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３×５ｍＬ）で洗浄した。水性層をエチルアセテート（２×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機分画分を水で洗浄した（２×５ｍＬ）。最後に、有機画分を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮乾固し、その後、エチルアセテート含有ヘキサン溶出のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル５－（４’－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレートを得た：ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２６Ｈ３２Ｎ５Ｏ３Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値＝４９０．２３、実測値４９０．３９。
工程２及び３
ＴＢＡＦによるＳＥＭ脱保護、続いてエステル加水分解の一般的手順に類似した方式で、４－（４’－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸を調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ９．４８（ｓ，３Ｈ），８．１４５（ｔ，１Ｈ）８．００（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，８．５Ｈｚ，３Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．２Ｈｚ，４Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ１４Ｎ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値＝３３２．１１、実測値３３２．１４。
実施例１６０：４－（（４－クロロフェニル）エチニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
工程１
アセトニトリル（３ｍＬ）中のエチル５－ブロモ－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート（１１４ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１９ｍｇ、０．００９８ｍｍｏｌ）、１－クロロ－４－エチニルベンゼン（５５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３６３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）、及びジクロロビス（トリフェニル－ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（４１ｍｇ、０．００６５ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２で１０分間パージし、６０℃に一晩加熱した。所要により、所望の生成物への変換を改善するために、より多くのヨウ化銅（Ｉ）及びジクロロビス（トリフェニル－ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）を添加した。ＬＣ／ＭＳで十分に完了したと判断されたら、反応系をエチルアセテート（１０ｍＬ）で希釈し、そしてセライトに通して濾過した。濾液を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２×９ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄した。水性層をエチルアセテート（１×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機分を水（１×１０ｍＬ）洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮してから０～１００％エチルアセテート含有ヘキサン溶出のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル５－（（４－クロロフェニル）エチニル）－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレートを与えた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ７．６４－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．４５（ｍ，１Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｓ，０Ｈ），４．５１－４．３７（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．５８（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｓ，２Ｈ），２．１１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，０Ｈ），１．４５－１．３４（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｓ，０Ｈ），０．９７－０．８３（ｍ，１Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１９Ｈ２５ＣｌＮ３Ｏ３Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値＝４０６．１４、実測値４０６．８６。
工程２及び３
ＴＢＡＦによるＳＥＭ脱保護、続いてエステル加水分解に対する一般的手順を用いて、４－（（４－クロロフェニル）エチニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸を調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１１Ｈ７ＣｌＮ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値＝２４８．０２、実測値：２４７．９６。
実施例１６１：４－（１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
工程１
マイクロ波反応バイアル中に、エチル５－ブロモ－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレートの異性体混合物（４、２８５ ｍｇ、０．８１４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（２７７ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９４ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、２Ｎ炭酸カリウム（１０２２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）、及び１，４－ジオキサン（４ｍＬ）を添加した。アルゴンガスで５分間パージした後、得られた混合物を１１０℃で２時間撹拌した。冷却後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈してから生成物をエチルアセテートで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮し、そしてエチルアセテート含有ヘキサン溶出のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（エトキシカルボニル）－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレートを得た：ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２１Ｈ３６Ｎ４Ｏ５Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：４５３．２５、実測値：４５２．６８。
工程２
４Ｎ ＨＣｌ含有１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（エトキシカルボニル）－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物を濃縮した後、残渣をメタノール含有エチルアセテート溶出のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、不純エチル４－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキシレートを得た：ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１０Ｈ１５Ｎ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：２２３．１１、実測値：２２３．０１。
工程３
エタノール中のエチル４－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキシレート（２２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及び１０％パラジウム担持カーボン（２０ｍｇ）（１ｍＬ）の混合物を水素雰囲気下で２時間撹拌した。反応混合物を濾過して濾液を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、エチル４－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキシレートを得た：ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１０Ｈ１７Ｎ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：２２５．１３、実測値：２２５．１７。
工程４
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のエチル４－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキシレート（２２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及び３－オキセタノン（３５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のサスペンジョンに、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（１０４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、続いて１滴の酢酸を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮した後、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、エチル４－（１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキシレートを得た：ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１３Ｈ２１Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：２８１．１５、実測値：２８１．１８。
工程５：
エステル加水分解の一般的手順に類似した方式で、エチル４－（１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキシレートから４－（１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸を調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）：δ４．８９（ｍ，４Ｈ），４．１７－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．４２（ｍ，３Ｈ），３．２６－３．０５（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．０２（ｍ，４Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１１Ｈ１７Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：２５３．１２、実測値：２５３．１３。
実施例１６２：４－（４－（１－アセチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
工程１
鈴木反応の一般的手順に類似した方式で、中間体１１及びｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレートから、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（５－（エトキシカルボニル）－２－（４－メトキシベンジル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレートの異性体混合物を調製した：ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２９Ｈ３５Ｎ４Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：５１９．２６、実測値：５１８．９８及び５１８．９６。
工程２
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（５－（エトキシカルボニル）－２－（４－メトキシベンジル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレートの異性体混合物（１２８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、４ＮのＨＣｌ含有１，４－ジオキサン（３ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。溶液を完全に濃縮した後、ジクロロメタン（３ｍＬ）中の残渣及びピリジン（０．０５ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）に０℃で無水酢酸（０．０５ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で３０分及び室温で３０分後、反応混合物をエチルアセテート（約２５ｍＬ）で希釈し、飽和水性塩化アンモニウム（×１）、飽和水性重炭酸ナトリウム（×１）、及びブライン（×１）で洗浄した。水性画分をエチルアセテート（約２０ｍＬ×１）で抽出した後、有機画分を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮した。残渣を５０～１００％エチルアセテート含有ヘキサン溶出、続いて０～２０％メタノール含有エチルアセテート溶出のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル５－（４－（１－アセチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）フェニル）－２－（４－メトキシベンジル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレートの異性体混合物を得た：ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２６Ｈ２９Ｎ４Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：４６１．２２、実測値：４６０．９４及び４６１．１７。
工程３及び工程４
ＰＭＢ脱保護、続いてエステル加水分解の一般的手順に類似した方式で、４－（４－（１－アセチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸を調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｄｑ，Ｊ＝５．８，２．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，０．８３Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１．１７Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１．１７Ｈ），２．５９（ｓ，０．８３Ｈ），２．１８（ｓ，１．７５５Ｈ），２．１５（ｓ，１．２４５Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１６Ｈ１７Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：３１３．１３、実測値：３１３．１０。
実施例１６３：４－（４－（１－アセチルピペリジン－４－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
工程１
エチル４－（４－（１－アセチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン４－イル）フェニル）－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキシレートの異性体混合物（実施例１６４工程２の生成物、５５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、２０％水酸化パラジウム担持カーボン（６．６ｍｇ）及びエタノール（４ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＨ２雰囲気下室温で３．５時間撹拌した。反応混合物をメタノール及びジクロロメタンで希釈し、セライトパッドに通して濾過した。セライトパッドをエタノールで洗浄した後、濾液を完全に濃縮し、トルエン（×１）で共蒸発し、エチル５－（４－（１－アセチルピペリジン－４－イル）フェニル）－２－（４－メトキシベンジル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレートの粗異性体混合物を得た：ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２６Ｈ３１Ｎ４Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：４６３．２３、実測値：４６３．０４及び４６３．０６。
工程２及び工程３
ＰＭＢ脱保護、続いてエステル加水分解の一般的手順に類似した方式で、４－（４－（１－アセチルピペリジン－４－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸を調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８０－７．７０（ｍ，２Ｈ），７．４１－７．３０（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｄｄｔ，Ｊ＝１３．２，４．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１５－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｄｔ，Ｊ＝１３．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｔｔ，Ｊ＝１２．１，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｔｄ，Ｊ＝１３．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．２，１４．８，２．９Ｈｚ，２Ｈ），１．７３及び１．６２（ｔｗｏ ｑｄ，Ｊ＝１２．５，４．１Ｈｚ，２Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１６Ｈ１９Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：３１５．１５、実測値：３１５．１４。
実施例１６４：４－（４’－（ピラジン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
工程１
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）中のピラジン（２００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－フェニルボロン酸（５５２ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（０．１９１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウム臭化物（４０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、過硫酸カリウム（２．０ｇ、７ｍｍｏｌ）、及び鉄（ｉｉｉ）アセチルアセトネート（４４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物をｃｈ２ｃｌ２（１０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）で希釈し、ｐＨ＞８まで固形炭酸カリウムを添加した。２つの層を分離した後、水性画分をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機分画分を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮し、そして０～１００％エチルアセテート含有ヘキサン溶出のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２－（４－ブロモフェニル）ピラジンを与えた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ９．０１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９４－７．８６（ｍ，２Ｈ），７．６９－７．６１（ｍ，２Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１０Ｈ８ＢｒＮ２（ｍ＋Ｈ）に対する計算値＝２３４．９９、実測値、２３５．０５。
工程２、３、及び４
中間体６を用いて鈴木反応、ＨＣｌによるＳＥＭ脱保護及びエステル加水分解に対する代表的手順を用いて、２－（４－ブロモフェニル）ピラジンから４－（４’－（ピラジン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．２１（ｓ，１Ｈ），９．３２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３０－８．２３（ｍ，２Ｈ），７．９６－７．８６（ｍ，６Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１９Ｈ１４Ｎ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値＝３４４．１１、実測値３４４．０４。
実施例１６５：４－（４’－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
工程１
鈴木反応の一般的手順に類似した方式で、４－ブロモベンズアミド及び中間体６からエチル５－（４’－カルバモイル－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレートの異性体混合物を調製した：ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２４Ｈ３０Ｎ４Ｏ４Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値＝４６７．２、実測値４６７．１６。
工程２
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のエチル５－（４’－カルバモイル－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート（１１７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ－ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン（ブレデレック試薬、６２μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、出発材料が消費されてエチル（Ｅ）－５－（４’－（（（ジメチルアミノ）メチレン）カルバモイル）－［１，１’－ビフェニル］４－イル）－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレートが現れるまで、混合物を６０℃に加熱した。この反応からの材料は、工程３に直接使用された：ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２７Ｈ３５Ｎ５Ｏ４Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値＝５２２．２５、実測値５２２．１１。
工程３
工程２からの反応混合物にヒドラジン（３９μＬ、１ｍｍｏｌ）及び酢酸（１０９μＬ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃に加熱した。ＬＣ／ＭＳにより完了したら、反応混合物をエチルアセテート（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×５ｍＬ）で洗浄した。水性画分をエチルアセテート（２×１０ｍＬ）で抽出した後、有機画分を合わせて、１ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮乾固した。さらなる精製を行うことなく、粗生成物エチル５－（４’－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレートを工程４で直接使用した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．３６（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝２６．９，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝２１．３，１２．８，７．８Ｈｚ，３Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，０Ｈ），７．５３－７．４５（ｍ，０Ｈ），６．０５（ｓ，０Ｈ），５．７７（ｓ，１Ｈ），４．５０－４．３６（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８１－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．６１（ｍ，０Ｈ），２．１１（ｓ，１Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．４５－１．３１（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ），０．９５（ｄｔ，Ｊ＝１５．９，８．３Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２５Ｈ３０Ｎ６Ｏ３Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値＝４９１．２１、実測値４９１．２５。
工程４及び５
ＨＣｌによるｓｅｍ脱保護、続いてエステル加水分解の一般的手順に類似した方式で、４－（４’－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸を調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．４９（ｓ，１Ｈ），８．１５－８．０８（ｍ，２Ｈ），７．９６－７．８１（ｍ，６Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１７Ｈ１３Ｎ６Ｏ２（ｍ＋Ｈ）に対する計算値３３３．１０、実測値３３３．１１。
実施例１６６：４－（７－ブロモ－９Ｈ－フルオレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
工程１
ビス（ピナコラト）ジボロン（２７）を用いて、ボロネート合成の代表的手順に類似した方式で、芳香族臭化物から７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－９Ｈ－フルオレン－２－アミンを調製した：
工程２
鈴木反応の一般的手順に類似した方式で、中間体４及び７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－９Ｈ－フルオレン－２－アミンからエチル５－（７－アミノ－９Ｈ－フルオレン－２－イル）－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレートの異性体混合物を調製した：ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２４Ｈ３１Ｎ４Ｏ３Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：４５１．２２、実測値：４５１．３３。
工程３
アセトニトリル（１２ｍＬ）中のエチル５－（７－アミノ－９Ｈ－フルオレン－２－イル）－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート（１．００ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ－ブチルナイトライト（０．３２ｍＬ、２．６９ｍｍｏｌ）及び臭化第２銅（５９５ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。４５分後、反応混合物を１ＭのＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液でクエンチし、生成物をエチルアセテートで抽出した。抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮し、そして０～１００％エチルアセテート含有ヘキサン溶出のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、脱アミノ化副生成物を伴って所望のエチル５－（７－ブロモ－９Ｈ－フルオレン－２－イル）－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレートの混合物を得た。さらなる精製を行うことなく混合物をその次の反応に使用した。
工程４及び５
ＨＣｌによるＳＥＭ脱保護及びエステル加水分解の一般的手順に類似した方式で、４－（７－ブロモ－９Ｈ－フルオレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸を調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９４－７．８２（ｍ，２Ｈ），７．８１－７．７１（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１６Ｈ１１ＢｒＣｌＮ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：３５５．９２、実測値：３５６．００。
実施例１６７：４－（７－クロロ－９Ｈ－フルオレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
臭化銅（ＩＩ）の代わりに塩化銅（ＩＩ）を用いて実施例１６８工程３の手順、続いてＨＣｌによるＳＥＭ脱保護及びエステル加水分解の一般的手順に類似した方式で、４－（７－クロロ－９Ｈ－フルオレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（５６）を調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９４－７．８１（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１６Ｈ１１ＣｌＮ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：３１２．０５、実測値：３１１．９３。
実施例１６８：４－（７－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－９Ｈ－フルオレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
工程１
ビス（ピナコラト）ジボロン（２７）を用いて芳香族臭化物から、ボロネート合成の代表的手順に類似した方式で、エチル５－（７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－９Ｈ－フルオレン－２－イル）－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレートを調製した。
工程２、３、及び４
エチル５－（７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－９Ｈ－フルオレン－２－イル）－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート及びボロネート２８から鈴木反応の一般的手順に類似した方式で、続いてＨＣｌによるＳＥＭ脱保護及びエステル加水分解で、４－（７－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－９Ｈ－フルオレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸を調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８０－７．７０（ｍ，２Ｈ），７．４１－７．３０（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｄｄｔ，Ｊ＝１３．２，４．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１５－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｄｔ，Ｊ＝１３．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｔｔ，Ｊ＝１２．１，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｔｄ，Ｊ＝１３．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．２，１４．８，２．９Ｈｚ，２Ｈ），１．７３及び１．６２（２ｑｄ，Ｊ＝１２．５，４．１Ｈｚ，２Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ１３Ｎ６Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：３４５．１０、実測値：３４５．１１。
実施例１６９：４－（９，９－ジフルオロ－７－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－９Ｈ－フルオレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
工程１
２－ブロモ－９，９－ジフルオロ－７－ヨード－９Ｈ－フルオレン及びボロネート２８から、鈴木反応の一般的手順に類似した方式で、４－（７－ブロモ－９，９－ジフルオロ－９Ｈ－フルオレン－２－イル）－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾールを調製した：ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２１Ｈ２３ＢｒＦ２Ｎ３ＯＳｉ（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：４７８．０８、実測値：４７７．７６。
工程２
ビス（ピナコラト）ジボロン（２７）を用いて、芳香族臭化物からのボロネート合成の代表的手順に類似した方式で、４－（７－ブロモ－９，９－ジフルオロ－９Ｈ－フルオレン－２－イル）－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾールから、４－（９，９－ジフルオロ－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－９Ｈ－フルオレン－２－イル）－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾールを調製した：ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２７Ｈ３５ＢＦ２Ｎ３Ｏ３Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：５２６．２５、実測値：５２５．９６。
工程５、工程６、及び工程７
中間体４及び４－（９，９－ジフルオロ－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－９Ｈ－フルオレン－２－イル）－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾールを用いて、鈴木反応の一般的手順に類似した方式で、続いてＨＣｌによるＳＥＭ脱保護及びエステル加水分解で、４－（９，９－ジフルオロ－７－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－９Ｈ－フルオレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸を調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．４５－８．０１（ｍ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．１３－８．０１（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ１１Ｆ２Ｎ６Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：３８１．０９、実測値：３８１．０６。
実施例１７０：４－（９，９－ジフルオロ－７－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－９Ｈ－フルオレン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸
中間体１５及び４－（９，９－ジフルオロ－７－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル－９Ｈ－フルオレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸から、鈴木反応の一般的手順に類似した方式で、続いてＨＣｌによるＳＥＭ脱保護及びエステル加水分解で、４－（９，９－ジフルオロ－７－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－９Ｈ－フルオレン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸を調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８８－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７７－７．７０（ｍ，２Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１９Ｈ１２Ｆ２Ｎ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：３８０．１０、実測値：３８０．１１。
実施例１７１：４－（７－（１，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－９，９－ジフルオロ－９Ｈ－フルオレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
工程１
１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）中の２，７－ジブロモ－９，９－ジフルオロ－９Ｈ－フルオレン（２０００ｍｇ、５．５６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５６４６ｍｇ、２２．２ｍｍｏｌ）、ジクロロ１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン（６７９ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（２９０３ｍｇ、２９．６ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンガスで１５分間パージしてから８０℃で１６ｈ撹拌した。反応混合物を完全に濃縮し、残渣をエチルアセテート（約３００ｍＬ）に溶解し、そして水（約２５０ｍＬ×２）で洗浄した。ａｑ．画分をエチルアセテート（約１００ｍＬ×１）で抽出した後、有機画分を合わせて乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。残渣を０～２０％エチルアセテート含有ヘキサン溶出のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２，２’－（９，９－ジフルオロ－９Ｈ－フルオレン－２，７－ジイル）ビス（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．０８（ｄｔ，Ｊ＝２．０，０．９Ｈｚ，２Ｈ），７．９５－７．８９（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，０．９Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｓ，２４Ｈ）。
質量データなし。
工程２
中間体４及び２，２’－（９，９－ジフルオロ－９Ｈ－フルオレン－２，７－ジイル）ビス（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン）から、鈴木反応の一般的手順に類似した方式で、エチル５－（９，９－ジフルオロ－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－９Ｈ－フルオレン－２－イル）－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレートの異性体混合物を調製した：ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ３０Ｈ３９ＢＦ２Ｎ３Ｏ５Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：５９８．２７、実測値：５９７．８１及び５９７．６７。
工程３、工程４、及び工程５
４－ブロモ－１，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール及びエチル５－（９，９－ジフルオロ－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－９Ｈ－フルオレン－２－イル）－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレートの異性体混合物を用いて鈴木反応の一般的手順に類似した方式で、続いてＨＣｌによるＳＥＭ脱保護及びエステル加水分解で、４－（７－（１，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－９，９－ジフルオロ－９Ｈ－フルオレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸を調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ１５Ｆ２Ｎ６Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：４０９．１２、実測値：４０９．１４。
実施例１７２：４－（９，９－ジフルオロ－７－（２－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－９Ｈ－フルオレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
４－ブロモ－２－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール及びエチル５－（９，９－ジフルオロ－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－９Ｈ－フルオレン－２－イル）－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレートの異性体混合物を用いて鈴木反応の一般的手順に類似した方式で、続いてＨＣｌによるＳＥＭ脱保護及びエステル加水分解で、４－（９，９－ジフルオロ－７－（２－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－９Ｈ－フルオレン２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸を調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，３Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２４（ｓ，３Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１９Ｈ１３Ｆ２Ｎ６Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：３９５．１１、実測値：３９５．０３。
実施例１７３：４－（６－クロロ－９Ｈ－フルオレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
工程１
トリフルオロ酢酸（３５ｍＬ）及びジメチルアセトアミド（１．７５ｍＬ）中の１－ブロモ－４－ヨードベンゼン（１．００ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、４－クロロベンゾニトリル（９７３ｍｇ、７．１ｍｍｏｌ）、ビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）クロライド（９２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、及び酸化銀（Ｉ）（９０１ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンガスでパージした。１５分後、アルゴンパージングを行いながら、混合物に水（６４μＬ）を徐々に滴下した。１分後、フラスコを耐密に保って１４０℃に９０時間加熱した。冷却後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、セライトパッドに通して濾過し、得られた濾液を濃縮した。残渣をジクロロメタン及びａｑ．ＨＣｌに溶解した後、不溶性材料を再びセライトパッドに通して濾別し、濾液の２つの層を分離した。有機画分を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮し、そして０～１００％エチルアセテート含有ヘキサン溶出のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２－ブロモ－６－クロロ－９Ｈ－フルオレン－９－オンを得た。
工程２
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の２－ブロモ－６－クロロ－９Ｈ－フルオレン－９－オン（３３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍリチウムトリエチルボロハイドライド（０．３４ｍＬ）を－７８℃で添加した。２５分後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。生成物をエチルアセテート（×４）で抽出した後、有機抽出物を合わせてブラインで洗浄し（×１）、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮して粗２－ブロモ－６－クロロ－９Ｈ－フルオレン－９－オールを得て、これをその次の工程に使用した。
工程３
粗２－ブロモ－６－クロロ－９Ｈ－フルオレン－９－オールにトリエチルシリン（０．３ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で１．７時間撹拌した。濃縮後、残渣を０～１００％エチルアセテート含有ヘキサン溶出のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２－ブロモ－６－クロロ－９Ｈ－フルオレンを得た。
工程４
ジオキサン（１．５ｍＬ）中の２－ブロモ－６－クロロ－９Ｈ－フルオレン（２７ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７．８ｍｇ、９．５μｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（２８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応バイアルに入れてアルゴンガスでパージした。得られた混合物を９５℃で２．２５時間撹拌して冷却した後、混合物を水で希釈し、生成物をエチルアセテート（×４）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮し、そして０～１００％エチルアセテート含有ヘキサン溶出のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２－（６－クロロ－９Ｈ－フルオレン－２－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを得た。
工程５、工程６、及び工程７
中間体４及び２－（６－クロロ－９Ｈ－フルオレン－２－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを用いて鈴木反応、続いてＨＣｌによるＳＥＭ脱保護及びエステル加水分解の一般的手順に類似した方式で、４－（６－クロロ－９－オキソ－９Ｈ－フルオレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸を調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２－７．８４（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１６Ｈ１１ＣｌＮ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：３１２．０５、実測値：３１１．９６。
実施例１７４：４－（２－（ピペリジン－４－イル）－４’－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
工程１
２０ｍＬのマイクロ波反応バイアル内の２Ｍ炭酸カリウム（２．９ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中の４－ブロモ－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール（２８、４０３ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、１，４－ビス（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゼン（５、１．９３ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）、及びパラジウム（０）テトラキス（トリフェニルホスフィン）（１６８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒで１０分間パージし、次いで１１０℃の槽にて１．２５時間撹拌した。反応混合物をエチルアセテート（約１００ｍＬ）に溶解して、約５０％飽和ＮａＨＣＯ３（×１）及び水（×１）で洗浄した。ａｑ．画分をエチルアセテート（約５０ｍＬ×１）で抽出した後、有機画分を合わせて乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮した。残渣を０～１００％エチルアセテート含有ヘキサン溶出のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。部分精製物を０～２０％エチルアセテート含有ヘキサン溶出のシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾールを得た：ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ３３ＢＮ３Ｏ３Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：４０２．２４、実測値：４０１．９６。
工程２
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－ヨードベンズアルデヒド（３．１１ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）、ジエチルマロネート（６．４５ｇ、４０．２７ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（５．５７ｇ、４０．３０ｍｍｏｌ）の混合物を、８５℃の槽にて１８時間撹拌した。反応混合物を冷却して水（１００ｍＬ）で希釈した後、生成物をエチルアセテート（１００ｍＬ×４）で抽出した。抽出物を水（１００ｍＬ×１）で洗浄した後、合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。残渣を濃ＨＣｌ（２５ｍＬ）で処理した後、混合物を３６時間還流した。得られた混合物を冷蔵庫で冷却した後、不溶性材料を濾過し、そして水で洗浄した。固形分をエチルアセテート（約１００ｍＬ）に溶解し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮して粗３－（５－ブロモ－２－ヨードフェニル）ペンタン二酸を得た：ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１１Ｈ１１ＢｒＩＯ４（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：４１２．８９、実測値：４１２．５８。
工程３
無水酢酸（約１０ｍＬ）中の以上の粗３－（５－ブロモ－２－ヨードフェニル）ペンタン二酸の混合物を１５５℃浴中で３時間還流した。得られた溶液を濃縮した後、残留シロップをトルエン（×２）と共に共蒸発し、そして真空中で乾燥した。残渣をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、室温で撹拌し、その際、２８％ＮＨ３水溶液（各０．６５ｍＬ）を約１５分のインターバルで３回添加した。得られた混合物を室温で７時間撹拌した。得られたサスペンジョンを完全に濃縮し、トルエン（×２）と共に共蒸発し、そして乾燥した。残渣を１５５℃の槽にて無水酢酸（１５ｍＬ）で４時間還流し、そして冷却した。溶液を濃縮し、そして残渣を０～６０％エチルアセテート含有ヘキサン溶出のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、４－（５－ブロモ－２－ヨードフェニル）ピペリジン－２，６－ジオンを得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．９８（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｔｔ，Ｊ＝１２．０，４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９０－２．７８（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，４．１Ｈｚ，２Ｈ）。
工程４
ＴＨＦ（１０．２ｍＬ）中の１．０Ｍボランテトラヒドロフラン錯体溶液を滴下しながら、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４－（５－ブロモ－２－ヨードフェニル）ピペリジン－２，６－ジオン（１．６０ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）を０℃で撹拌した。得られた混合物を２０時間還流した後、ｃ．ＨＣｌ（１６ｍＬ）を混合物に添加し、得られた溶液を１０５℃の槽にて４．５時間還流した。ＮａＯＨ（固体）を添加して混合物を中和しながら、溶液を氷浴にて撹拌した。得られた塩基性溶液をいくらかのＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、生成物をエチルアセテート（約６０ｍＬ×２）で抽出した。抽出物をブライン（×１）で洗浄し、合わせて乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮して油として４－（５－ブロモ－２－ヨードフェニル）ピペリジンを得た。
Ｂｏｃ２Ｏ（１０７８ｍｇ、４．９３９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．８ｍＬ、５．７４０ｍｍｏｌ）を添加しながら、メタノール（約２５ｍＬ）中の粗４－（５－ブロモ－２－ヨードフェニル）ピペリジン溶液を撹拌した。０℃で２時間及び室温で一晩後、反応混合物を濃縮して残渣をエチルアセテートに溶解してから水（×２）で洗浄した。得られた有機画分を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮し、そして０～１０％ＥＡ含有ヘキサン溶出のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ブロモ－２－ヨードフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレートを得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），２．９４－２．８５（ｔｔ，Ｊ＝３．４，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｓ，２Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），１．５１（ｄｄ，Ｊ ＝３．８，１２．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。
工程５
ジオキサン（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ブロモ－２－ヨードフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール（２７３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、及び２Ｎ炭酸カリウム（０．６ｍＬ）の混合物を、Ａｒガスで１０分間パージしてから１１０℃の槽にて１．５時間撹拌した。冷却後、混合物をエチルアセテートで希釈し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮し、そして０～５０％エチルアセテート含有ヘキサン溶出のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ブロモ－４’－（２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートを得た：ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ３０Ｈ４１ＢｒＮ４ＮａＯ３Ｓｉ（Ｍ＋Ｎａ）に対する計算値：６３５．２０、実測値：６３５．１４。
工程６
マイクロ波反応バイアル内の１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ブロモ－４’－（２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２０１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２７、２７ ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ジクロロ１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン（１１６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（１０２ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒガスで１５分間パージしてから混合物を１２０℃で１．５時間加熱した。冷却後、反応混合物をエチルアセテートで希釈し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮した。残渣を０～３５％エチルアセテート含有ヘキサン溶出のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－４’－（２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートを提供した：ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ３６Ｈ５３ＢＮ４ＮａＯ５Ｓｉ（Ｍ＋Ｎａ）に対する計算値：６８３．３８、実測値：６８３．３５。
工程７、工程８、及び工程９
中間体４及びｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－４’－（２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートを用いて鈴木反応、続いてＨＣｌによるＳＥＭ脱保護及びエステル加水分解の一般的手順に類似した方式で、４－（２－（ピペリジン－４－イル）－４’－（１Ｈ－１、２、３－トリアゾール－４－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸を調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．２３（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８－７．９１（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２１－３．０３（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．６，８．６，５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０３（ｔｔ，Ｊ＝８．６，３．４Ｈｚ，４Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２２Ｈ２２Ｎ７Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：４１６．１８、実測値：４１６．１４。
実施例１７５：エチル４－（７－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－９Ｈ－フルオレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキシレート
工程１、工程２、工程３、及び工程４
中間体１１及び２，７－ジブロモ－９Ｈ－フルオレンを用いて本明細書に記載の手順に類似した方式で、続いてＰＭＢ脱保護の一般的手順に類似した方式で、エチル４－（７－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－９Ｈ－フルオレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキシレートを調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．３９（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０７－８．０２（ｍ，３Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ１７Ｎ６Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：３７３．１４、実測値：３７３．３０。
実施例１７６：２－モルホリノエチル４－（７－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－９Ｈ－フルオレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキシレート
工程１
ＭｅＯＨ（３６ｍＬ）、ＴＨＦ（１０８ｍＬ）、及び水（３６ｍＬ）中のエチル２－（４－メトキシベンジル）－５－（７－（２－（４－メトキシベンジル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－９Ｈ－フルオレン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート（１８ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アルゴン下、室温で水酸化リチウム一水和物（３．７ｇ、８８．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃に加熱して５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これを水で希釈して１ＮのＨＣｌ溶液で酸性化し、そして１０分間撹拌した。沈澱固形分を濾過し、固体を水で洗浄し、そして真空下で乾燥して、２－（４－メトキシベンジル）－５－（７－（２－（４－メトキシベンジル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－９Ｈ－フルオレン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸を得た：ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ３４Ｈ２９Ｎ６Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：５８５．２３、実測値：５８５．４１。
工程２
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２－（４－メトキシベンジル）－５－（７－（２－（４－メトキシベンジル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－９Ｈ－フルオレン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（３．０ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（１．４１ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）、続いて４－（２－クロロエチル）モルホリン（１．５３ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）をアルゴン下、室温で添加した。混合物を５０℃に加熱して６時間撹拌した。反応混合物をエチルアセテートで希釈して水で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して減圧下で濃縮した。残渣を８０～１００％エチルアセテート含有石油エーテル溶出のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２－モルホリノエチル２－（４－メトキシベンジル）－５－（７－（２－（４－メトキシベンジル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－９Ｈ－フルオレン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレートを得た：ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ４０Ｈ４０Ｎ７Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：６８３．３１、実測値：６９８．５２。
工程３
ＴＦＡ（３０ｍＬ）中の２－モルホリノエチル２－（４－メトキシベンジル）－５－（７－（２－（４－メトキシベンジル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－９Ｈ－フルオレン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート（３．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、粗残渣をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で中和した。生成物をエチルアセテートで抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して減圧下で濃縮した。粗化合物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（中性法）により精製し、純画分を凍結乾燥して２－モルホリノエチル４－（７－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－９Ｈ－フルオレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキシレートを得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．４１（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４９－２．３３（ｍ，４Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２４Ｈ２４Ｎ７Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：４５８．１９、実測値：４５８．３２。
実施例１７７：３－モルホリノプロピル４－（７－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－９Ｈ－フルオレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキシレート
工程１及び工程２
４－（３－クロロプロピル）モルホリン及び２－（４－メトキシベンジル）－５－（７－（２－（４－メトキシベンジル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－９Ｈ－フルオレン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸を用いて、実施例１７５工程２及び工程３の手順に類似した方式で、続いてＰＭＢ脱保護の一般的手順に類似した方式で、３－モルホリノプロピル４－（７－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－９Ｈ－フルオレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキシレートを調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１５．１８（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），２．２２－２．１８（ｍ，６Ｈ），１．７７（ｑｎ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２５Ｈ２６Ｎ７Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：４７２．２１、実測値：４７２．５０。
実施例１７８：２－（（Ｌ－バリル）オキシ）エチル４－（７－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－９Ｈ－フルオレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキシレート
工程１
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、ＴＨＦ（３０ｍＬ）、及び水（１０ｍＬ）中のエチル５－ブロモ－２－（４－メトキシベンジル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート（１１、５．０ｇ、１４．７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アルゴン下、室温で水酸化リチウム一水和物（１．８５ｇ、４４．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応後、混合物を室温で５時間撹拌し、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水で希釈し、１ＮのＨＣｌ溶液で酸性化し、その後、１０分間撹拌した。沈澱固形分を濾過し、水で洗浄し、そして真空下で乾燥して、５－ブロモ－２－（４－メトキシベンジル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（１７８－ａ）を得た：ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１１Ｈ１０ＢｒＮ３ＮａＯ３（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：３３３．９８、実測値：３３４．１０。
工程２
ジクロロメタン（４５ｍＬ）中のＢｏｃ－Ｌ－バリン（３．０ｇ、１３．８２ｍｍｏｌ）、エタン－１，２－ジオール（１．１１ｇ、１７．９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アルゴン下、０℃で、４－ジメチルアミノピリジン（０．３３ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、続いてジクロロメタン（１５ｍＬ）中のジシクロヘキシルカルボジイミド（３．６９ｇ、１７．９６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた粗残渣を０～３０％エチルアセテート含有石油エーテル溶出のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２－ヒドロキシエチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－バリネート（１７８－ｂ）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．１１（ｄ，２ＺＨ），４．７７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝７．８及び６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ａｐｐｔ ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
工程３
ジクロロメタン（３７．５ｍＬ）中の５－ブロモ－２－（４－メトキシベンジル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（１７８－ａ、２．５５ｇ、８．１７ｍｍｏｌ）、２－ヒドロキシエチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－バリネート（１７８－ｂ、２．７７ｇ、１０．６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アルゴン下、０℃で、４－ジメチルアミノピリジン（０．２ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、続いてジクロロメタン（１２．５ｍＬ）中のジシクロヘキシルカルボジイミド（２．１８ｇ、１０．６２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、残渣を０～６０％エチルアセテート含有石油エーテル溶出のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－バリル）オキシ）エチル５－ブロモ－２－（４－メトキシベンジル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレートを得た：ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２３Ｈ３２ＢｒＮ４Ｏ７（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：５５５．１５、実測値：５５５．３４。
工程４
２－（４－メトキシベンジル）－４－（７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－９Ｈ－フルオレン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール及び２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－バリル）オキシ）エチル５－ブロモ－２－（４－メトキシベンジル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレートを用いて鈴木反応の一般的手順に類似した方式で、２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－バリル）オキシ）エチル２－（４－メトキシベンジル）－５－（７－（２－（４－メトキシベンジル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－９Ｈ－フルオレン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレートを調製した：ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ４６Ｈ４９Ｎ７ＮａＯ８（Ｍ＋Ｎａ）に対する計算値：８５０．３５、実測値：８５０．８６。
工程５
トリフルオロ酢酸（４５ｍＬ）中の２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－バリル）オキシ）エチル２－（４－メトキシベンジル）－５－（７－（２－（４－メトキシベンジル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－９Ｈ－フルオレン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート（４．５ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製し、合わせた純画分を凍結乾燥して、２－（（Ｌ－バリル）オキシ）エチル４－（７－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－９Ｈ－フルオレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキシレートを得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．４２（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，３Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０７－８．０３（ｍ，３Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２５Ｈ２６Ｎ７Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：４８８．２０、実測値：４８８．３９。
実施例１７９：２－（ホスホノオキシ）エチル４－（７－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－９Ｈ－フルオレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキシレート
工程１
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のジベンジルハドロゲンホスフェート（１１７、２０ｇ、７１．９４ｍｍｏｌ）、２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エタン－１－オール（１５．２２ｇ、８６．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン（２８．２７ｇ、１０７．９１ｍｍｏｌ）、続いてジエチルアザジカルボキシレート（１８．８３ｇ、１０７．９１ｍｍｏｌ）をアルゴン下、０℃で添加した。得られた混合物をｒｔで５ｈ撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、残渣を０～１０％エチルアセテート含有石油エーテル溶出のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ジベンジル（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）ホスフェートを得た：ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２２Ｈ３４Ｏ５ＰＳｉ（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：４３７．１９、実測値：４３７．３４。
工程２
ＭｅＯＨ（２３０ｍＬ）中のジベンジル（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）ホスフェート（２３ｇ、５２．７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｄｏｗｅｘ－５０Ｗをアルゴン下室温で添加した。混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物を０～２％ＭｅＯＨ含有ジクロロメタン溶出のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ジベンジル（２－ヒドロキシエチル）ホスフェートを得た：ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１６Ｈ２０Ｏ５Ｐ（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：３２３．１０、実測値：３２３．２４。
工程３
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のジベンジル（２－ヒドロキシエチル）ホスフェート（５ｇ、１５．５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮＥｔ３（３．２３ｍＬ、２３．２８ｍｍｏｌ）、続いてＭｓＣｌ（２．１３ｇ、１８．６３ｍｍｏｌ）をアルゴン下、０℃で添加した。混合物を室温で５時間撹拌した後、反応混合物をジクロロメタンで希釈して水で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮して、粗２－（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）エチルメタンスルホネートを得て、さらなる精製をなんら行うことなくこれをその次の工程に直接使用した：ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１７Ｈ２２Ｏ７ＰＳ（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：４０１．０８、実測値：４０１．２７。
工程４
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の２－（４－メトキシベンジル）－５－（７－（２－（４－メトキシベンジル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－９Ｈ－フルオレン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（４ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．４１ｇ、１０．２６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、２－（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）エチルメタンスルホネート（３．２８ｇ、８．２１ｍｍｏｌ）をアルゴン下、０℃で添加した。混合物を５０℃で１４時間撹拌した後、反応混合物を氷水で希釈し、生成物をエチルアセテートで抽出した。有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して減圧下で濃縮した。粗残渣を０～６０％エチルアセテート含有石油エーテル溶出のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２－（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）エチル２－（４－メトキシベンジル）－５－（７－（２－（４－メトキシベンジル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－９Ｈ－フルオレン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレートを得た：ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ５０Ｈ４６Ｎ６Ｏ８Ｐ（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：８８９．３１、実測値：８８９．７７。
工程５
トリフルオロ酢酸（４５ｍＬ）中の２－（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）エチル２－（４－メトキシベンジル）－５－（７－（２－（４－メトキシベンジル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－９Ｈ－フルオレン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート（１１．５ｇ、１２．９４ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、粗残渣をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して、２－（ホスホノオキシ）エチル４－（７－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－９Ｈ－フルオレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキシレートを得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．３９（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０１－７．９７（ｍ，３Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｍ，２Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ１８Ｎ６Ｏ６Ｐ（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：４６９．１０、実測値：４６９．１６。
実施例１８０：（（（２－（ホスホノオキシ）エトキシ）カルボニル）オキシ）メチル４－（７－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－９Ｈ－フルオレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキシレート
工程１
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のジベンジル（２－ヒドロキシエチル）ホスフェート（５ｇ、１５．５２ｍｍｏｌ）及びピリジン（２．５ｍＬ、３１．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、クロロメチルカルボノクロリデート（２．９７ｇ、２３．２９ｍｍｏｌ）をアルゴン下０℃で添加した。混合物を室温で６時間撹拌した後、反応混合物をジクロロメタンで希釈して水で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮して粗２－（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）エチル（クロロメチル）カーボネートを得て、さらなる精製をなんら行うことなくこれをその次の工程に直接使用した：ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ２１ＣｌＯ７Ｐ（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：４１５．０７、実測値：４１５．３１。
工程２
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２－（４－メトキシベンジル）－５－（７－（２－（４－メトキシベンジル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－９Ｈ－フルオレン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（５．０ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．７７ｇ、１２．８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２－（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）エチル（クロロメチル）カーボネート（．２５ｇ、１０．２７ｍｍｏｌ）をアルゴン下、０℃で添加した。混合物を５０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を氷水で希釈した後、生成物をエチルアセテートで抽出した。有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して減圧下で濃縮した。残渣を０～１％ＭｅＯＨ含有ジクロロメタン溶出のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（（（２－（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）エトキシ）カルボニル）オキシ）メチル２－（４－メトキシベンジル）－５－（７－（２－（４－メトキシベンジル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－９Ｈ－フルオレン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレートを得た：ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ５２Ｈ４８Ｎ６Ｏ１１Ｐ（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：９６３．３１、実測値：９６３．３９。
工程３
トリフルオロ酢酸（５５ｍＬ）中の（（（２－（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）エトキシ）カルボニル）オキシ）メチル２－（４－メトキシベンジル）－５－（７－（２－（４－メトキシベンジル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－９Ｈ－フルオレン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート（５．５ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、粗残渣をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して、（（（２－（ホスホノオキシ）エトキシ）カルボニル）オキシ）メチル４－（７－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－９Ｈ－フルオレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキシレートを得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．４２（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｍ，２Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ２２Ｈ２０Ｎ６Ｏ９Ｐ（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：５４３．１０、実測値：５４３．４０。
市販のボロネートと共に先に述べた臭化物中間体１８又は２０のどちらかを用いて、鈴木反応、以上に記載のＳＥＭ又はＰＭＢ脱保護、及びエステル加水分解の代表的手順に類似した方式で、下記化合物を調製した：
実施例１８２：３－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．１７（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，４．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１０Ｈ７ＣｌＦＮ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：２４１．０２、実測値：２４１．０２。
実施例１８３：３－（３，５－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．２１（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１０Ｈ７Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：２５６．９９、実測値：２５７．０３。
実施例１８４：４－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）８．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，４．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝９．２，８．７Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１０Ｈ７ＣｌＦＮ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：２４１．０２、実測値：２４０．９４。
実施例１８５：４－（３，５－ジクロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．０３（ｓ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ１０Ｈ７Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：２５６．９９、実測値：２５７．０３。
生物学的アッセイ
生物学的アッセイ１：生化学的細胞アッセイ
材料
グリコール酸オキシダーゼ（ＧＯ）は、Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，２０００（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５：１２５９０－１２５９７）によりＨＡＯ１配列を用いてＧｉｌｅａｄで創出された。Ａｍｐｌｅｘ（登録商標）Ｒｅｄ Ｈｙｄｒｏｇｅｎ Ｐｅｒｏｘｉｄｅ／Ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ（カタログ番号Ａ２２１８８）は、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ（Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）から購入した。グリコール酸（カタログＮｏ．１２４７３７）及びＴｒｉｓ １Ｍ、ｐＨ７．８（カタログ番号Ｔ２５６９－１Ｌ）は、Ｓｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）製であり、１０％Ｔｗｅｅｎ－２０（カタログ番号５１－１２－０２）は、ＳｅｒａＣａｒｅ（Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ）製であり、２％ＢＳＡ（カタログ番号ＢＳＡ－１０００）は、Ｒｏｃｋｌａｎｄ Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｐｏｔｔｓｔｏｗｎ，ＰＡ）製であり、及び黒色３８４ウェル低結合性プレート（カタログ番号３８６０）は、Ｃｏｒｎｉｎｇ（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）製であった。
方法
１． ＧＯ生化学的アッセイ
ＧＯ生化学的酵素反応は、２５μＬの合計体積で黒色３８４ウェル低結合性プレート内で実施された。反応混合物は、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７．８、０．００２５％Ｔｗｅｅｎ－２０、及び０．０２％ＢＳＡを含有する緩衝液中に、５ｎＭのＧＯ、１００μＭグリコール酸、０．１Ｕ／ｍＬのＨＲＰ、５０μＭのＡｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ、及び１：３段階希釈試験化合物を含有していた。２５ナノリットルの１０００Ｘ試験化合物を始めに１０μＭの最終濃度でＥｃｈｏ ５５５ Ｌｉｑｕｉｄ Ｈａｎｄｌｅｒ（Ｌａｂｃｙｔｅ Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，ＣＡ）により３８４ウェル低結合性プレート上にプレスポットし、続いて５μＬ／ウェルの２５ｎＭのＧＯ（５ｎＭ最終濃度の５Ｘ）を添加して１５分間インキュベートした。１０マイクロリットルの２．５Ｘの０．１Ｕ／ｍＬ最終濃度ＨＲＰを各ウェルに添加し、続いて１０μＬ ２．５Ｘ １００μＭ最終濃度のグリコール酸基質、及び２．５Ｘ ５０μＭ最終濃度のＡｍｐｌｅｘ Ｒｅｄを添加した。反応系を混合し、室温で２０分間インキュベートし、続いて５７０ｎｍ励起及び５８５ｎｍ発光でＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，ＣＡ）によりプレートを読み取った。ＤＭＳＯを有するウェルを陰性コントロールとして（０％阻害として）使用し、一方、ＧＯ酵素なしのウェルを陽性コントロールとして（１００％阻害として）使用した。１００％×（ウェル－陰性）／（陽性－陰性）として％阻害を計算した。
２． ＨＲＰカウンタースクリーンアッセイ
ＧＯ阻害に影響を及ぼさなかったがＨＲＰを直接阻害するおそれのある化合物を排除するために、ＧＯ生化学的アッセイと並行してＨＲＰカウンタースクリーンアッセイを実施した。以上のＧＯ生化学的アッセイに記載のように２５ナノリットルの同一セットの１０００Ｘ試験化合物を３８４ウェル低結合性プレート上にプレスポットし、続いて、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７．８、０．００２５％Ｔｗｅｅｎ、０．０２％ＢＳＡを含有する緩衝液中に１０μＬ ２．５Ｘ ０．１Ｕ／ｍＬ最終濃度のＨＲＰを添加して１５分間インキュベートした。次いで、１５μＬ １．６７Ｘ ５０μＭ最終濃度のＡｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ及び１．６７Ｘ １０μＭ最終濃度のＨ２Ｏ２を各ウェルに添加した。反応系を混合して室温で２０分間インキュベートした。インキュベーションの終了時、５７０ｎｍ励起及び５８５ｎｍ発光でＥｎｖｉｓｉｏｎによりプレートを読み取った。ＤＭＳＯを有するウェルを陰性コントロールとして（０％阻害として）使用し、一方、ＨＲ酵素なしのウェルを陽性コントロールとして（１００％阻害として）使用した。以上に記載のように％阻害を計算した。
ＧＯ細胞ベースアッセイ
１． ＧＯ一過性トランスフェクション細胞ベースアッセイ
材料
ＨＡＯ１プラスミドＤＮＡは、ＬａｋｅＰｈａｒｍａ（Ｂｅｌｍｏｎｔ，ＣＡ）によりｐｃＤＮＡ３．１（＋）－ネオマイシンベクター中へのＨＡＯ１ ｃＤＮＡ（Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，２０００）のＰＣＲクローニングにより生成した。ＦｕＧＥＮＥ６トランスフェクション試薬（カタログ番号Ｅ２６９２）は、Ｐｒｏｍｅｇａ（Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）から購入した。ＣＨＯ－Ｋ１細胞系（カタログ番号ＡＴＣＣ ＣＣＬ－６１）及びＦ－１２Ｋ培地（カタログ番号３０－２００４）は、ＡＴＣＣ（Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）から得た。ＯｐｔｉＭＥＭ Ｉ血清低減培地（カタログ番号３１９８５－０７０）は、Ｇｉｂｃｏ／Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｇｒａｎｄ Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ）製であった。ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）（カタログ番号ＳＨ３００７１．０３）は、ＨｙＣｌｏｎｅ（Ｌｏｇａｎ，Ｕｔａｎｈ）製であり、１００Ｘ ペニシリン／ストレプトマイシン／Ｌ－グルタミン（カタログ番号３０の００９－Ｃｌ）は、Ｃｏｒｎｉｎｇ（Ｆｒｅｍｏｎｔ，ＣＡ）製であった。３８４ウェル黒色組織培養プレート（カタログＮｏ．７８１０８６）は、Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ－Ｏｎｅ（Ｍｏｎｒｏｅ，ＮＣ）から購入した。
方法
一過性トランスフェクションは、ＯｐｔｉＭＥＭ Ｉ血清低減培地中で、μｌ単位で３部のＦｕＧＥＮＥ６試薬をμｇ単位で１部のＨＡＯ１プラスミドＤＮＡ又はベクターコントロールＤＮＡに混合することにより実施され、室温で１５分間インキュベートされた。混合物をＣＨＯ－Ｋ１細胞と混合し、Ｆ－１２Ｋ培地プラス１０％ＦＢＳ中に０．０２５μｇ ＨＡＯ１プラスミドＤＮＡ、０．０７５μＬＦｕＧＥＮＥ６、及び４０００細胞を含有して４５μＬ／ウェルでディスペンスした。ＧＯを発現させるために細胞を３７℃インキュベーターで４８時間インキュベートした。次いで、細胞培養培地を除去し、１μＭの開始濃度の２５μＬの１：３段階希釈試験化合物に置き換えて、室温で１時間インキュベートした。次いで、ＨＲＰ（０．１Ｕ／ｍＬの最終濃度）、３００μＭグリコール酸、及び５０μＭ Ａｍｐｌｅｘ Ｒｅｄを含有する２５μｌ反応緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７．８、０．００２５％Ｔｗｅｅｎ、及び０．０２％ＢＳＡ）を各ウェルに添加した。反応系を混合して室温で２０分間インキュベートし、続いて、以上に記載のようにＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダーによりプレートを読み取った。ＤＭＳＯを有するウェルを陰性コントロールとして（０％阻害として）使用し、一方、ベクターコントロールＤＮＡトランスフェクションを有するウェルを陽性コントロールとして（１００％阻害として）使用した。以上に記載のように％阻害を計算した。
２． ＧＯ安定クローン細胞ベースアッセイ
材料
一過性トランスフェクション用の試薬及び組織培養培地は、一過性トランスフェクションアッセイの節に記載された。ウサギ抗ＨＡＯ１抗体（カタログ番号ａｂ９３１３７）は、Ａｂｃａｍ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）から購入し、抗ウサギＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（登録商標）５５５コンジュゲート（カタログ番号＃４４１３）は、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｄａｎｖｅｒｓ，ＭＡ）から得た。
方法
１）ＣＨＯ－Ｋ１－ＨＡＯ１安定クローンの生成
ＧＯ安定クローンは、以上に記載のように、ＣＨＯ－Ｋ１細胞へのＧＯプラスミドＤＮＡのバルク一過性トランスフェクションを実施することによりインハウスで生成され、４８時間インキュベートされた。次いで、細胞をトリプシン処理し、１０９６ウェル組織培養プレートに対して、２０００細胞／２００μｌをウェルＡ１に添加し、次いでＡ２に１：２段階希釈し、Ａ１２に至るまで行った。Ａ１～Ａ１２の細胞をＨ１～Ｈ１２にさらに１：２段階希釈し、５００μｇ／ｍＬでＧ４１８が補充された１０％ＦＢＳを有するＦ－１２Ｋ培地中で２週間培養した。各プレートを顕微鏡下でコロニー形成に関してモニターした。２８単一コロニーを取り出し、ＧＯ発現を試験するために拡大した。
細胞内ＧＯ染色のための免疫細胞化学
細胞内ＧＯ染色は、最初に３８４ウェルプレート内で５０μＬ／ウェルの４％ホルムアルデヒド含有ＰＢＳにより細胞を室温で３０分固定し、続いて、８０μＬ／ウェルの洗浄緩衝液（０．０５％Ｔｗｅｅｎ－２０を含むＰＢＳ）で３回洗浄することにより、実施された。次いで、細胞を５０μＬ／ウェルの０．１％Ｔｒｉｔｏｎ含有ＰＢＳで３０分透過化し、３回洗浄し、そして５０μＬ／ウェルの３％ＢＳＡ含有ＰＢＳ（０．０５％Ｔｗｅｅｎ－２０を含む）で１時間ブロックした。細胞を再び３回洗浄し、１％ＢＳＡ及び０．０５％Ｔｗｅｅｎ－２０を含むＰＢＳ中の１：１００希釈の５０μＬのウサギ抗ヒトＧＯを各ウェルに添加して、４℃で一晩インキュベートした。各洗浄間で１５分間インキュベーションを行って細胞を４回洗浄し、続いて、１％ＢＳＡ及び０．０５％Ｔｗｅｅｎ－２０で４０μＬの１：２５０希釈のＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ５５５コンジュゲート抗ウサギＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）Ｆ（ａｂ’）２フラグメント及び１：５００希釈のＨｏｅｃｈｓｔを各ウェルに添加した。プレートを室温で１６０分間インキュベートし、インキュベーションの終了時に４回洗浄した。６０マイクロリットルのＰＢＳを各ウェルに添加し、細胞画像をＴｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）製のＡｒｒａｙｓｃａｎ ＸＴＩ ＨＣＳリーダーにより調べた。
２）安定クローン２Ｄ２ＧＯ酵素活性細胞ベースアッセイ
３８４ウェル組織培養プレートに２５ｎＬ試験化合物／ウェルをプレスポットし、続いて、５０００細胞／ウェル／２５μＬのクローン２Ｄ２含有反応緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７．８、０．００２５％Ｔｗｅｅｎ、及び０．０２％ＢＳＡ）をすべてのウェルにディスペンスしたが、ただし、５０００細胞／ウェル／２５μＬのクローン１Ａ１ベクターコントロールが添加されたカラム２２を除く。試験化合物を細胞と共に室温で１時間インキュベートし、続いて、ＨＲＰ（０．１Ｕ／ｍＬの最終濃度）、１６０μＭグリコール酸、及び５０μＭ Ａｍｐｌｅｘ Ｒｅｄを含有する２５μＬ反応緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７．８、０．００２５％Ｔｗｅｅｎ、及び０．０２％ＢＳＡ）を添加した。反応系を混合して室温で２０分間インキュベートし、生成物レゾルフィンの蛍光を以上に記載のように測定した。２Ｄ２及びＤＭＳＯを有するウェルを陰性コントロールとして（０％阻害として）使用し、一方、１Ａ１ベクターコントロールクローンを有するウェルを陽性コントロールとして（１００％阻害として）使用した。以上に記載のようにパーセント阻害を計算した（表２）。
生物学的アッセイ２：経口生物学的利用率及びＰＫ試験
実施例２の経口用量は、５０％水、３７．５％ＰＥＧ３００、及び１２．５％ＤＭＳＯの無菌溶液中に１．０ｍｇ／ｍＬで処方された。投与群は、３匹の空腹時雄スプラーグドーリーラットからなっていた。投与時、動物は０．２６～０．２７ｋｇの体重であった。経口投与群では、処方用量は、５．０ｍｇ／ｋｇの用量に対して５．０ｍＬ／ｋｇで経口胃管投与を介して投与された。血漿中濃度－時間データに対してノンコンパートメント薬動学的解析を実施した。
表３は、ＳＤラットにおける５ｍｇ／ｋｇでの実施例２のＰＯ投与後の実施例２の平均血漿薬動学的パラメーターを示す（平均±ＳＤ、ｎ＝３）。表４は、ＳＤラットにおける５ｍｇ／ｋｇでの実施例２のＰＯ投与後の実施例６８の平均血漿薬動学的パラメーターを示す（平均±ＳＤ、ｎ＝３）。表４及び５に示されるように、実施例２のＡＵＣｉｎｆは１６００±２８０ｎＭ・ｈであり、Ｃｍａｘは２３９０±２４６ｎＭであった。実施例６８のＡＵＣｉｎｆは３２５０±２４２ｎＭ・ｈであり、Ｃｍａｘは２２７０±１７１ ｎＭであった。実施例６８の生物学的利用能は、１９．０％±１．４％であると推定された。
実施例６８の見掛けの全身クリアランス（ＣＬ＝０．９５±０．０９Ｌ／ｈｒ／ｋｇ）は、ラットにおける肝血流（ＣＬ＝４．０Ｌ／ｈｒ／ｋｇ）と比べて低かった。分布容積（Ｖｓｓ＝０．４４±０．０６Ｌ／ｋｇ）は、合計体内水分の容積（０．７Ｌ／ｋｇ）よりも少なかった。実施例６８の末端ｔ１／２は、１．０２±０．０６ｈｒであり、平均滞留時間（ＭＲＴ）は、０．４７±０．０２ｈｒであった。経口バイオアベイラビリティ（％Ｆ）は、２．３％±０．３％であると推定された。表７、表８、及び図２を参照されたい。
実施例１６８又は実施例１７５は、経口投与又は静脈内投与のために、１５％Ｎ－メチル－２－ピロリドン、５５％ＰＥＧ、及び３０％水の無菌溶液中に処方された。投与群は、３匹の空腹時雄ＳＤラット又は３匹の空腹時雄ビーグル犬からなっていた。投与時、ラットは０．２～０．３ｋｇの体重であり、イヌは１０．７２～１０．８２ｋｇの体重であった。経口投与群では、処方用量は、５．０ｍｇ／ｋｇ又は５．４ｍｇ／ｋｇの用量に対して５．０ｍＬ／ｋｇで経口胃管投与を介して投与された。静脈内投与群では、処方用量は１．００ｍｇ／ｋｇであった。血漿中濃度－時間データに対してノンコンパートメント薬動学的解析を実施した。これらの試験からのデータは、図３及び図４に示される。

Claims (7)

  1. 又は、その薬学的に許容可能な塩、互変異性体、立体異性体、若しくは重水素化類似体のいずれかであって、ここで：
    Ｒ２は、水素、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１～９ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、１～３個のＲ４で任意に置換されたＣ１～６アルキル、シクロアルキル、又は１～３個のＲ５で任意に置換されたヘテロアリールのいずれかであり；
    Ｒ３は、各々独立して、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルのいずれかであり、その各々は、１～３個のＲ６で任意に置換されていてもよいし、されていなくてもよく；
    Ｒ４は、各々独立して、ハロ、ヒドロキシ、－ＯＣ１～６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１～６アルキル、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｂ）２、又は単環式ヘテロシクリルのいずれかであり；ここで、その各々は、１～３個のＲ５で任意に置換されていてもよいし、されていなくてもよく；ただし、１個のＲ４のみは、ヘテロシクリルであり；
    Ｒ５は、各々独立して、シアノ、ハロ、Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシ、－ＯＣ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、又は－ＯＣ１～４ハロアルキルのいずれかであり；
    Ｒ６は、各々独立して、シアノ、ハロ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＯＲ７、Ｃ１～４アルキル、－ＯＣ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－ＯＣ１～４ハロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールのいずれかであり；ここで、その各々は、１～３個のＣ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、又はＣ１～４ハロアルキルで任意に置換されていてもよいし、されていなくてもよく；
    Ｒ７及びＲ８は、各々独立して、水素、Ｃ１～４アルキル、であり、又はフェニル、ピリジルのいずれかであるか、又はＲ７及びＲ８は、それらが結合されている窒素原子と一緒になってヘテロシクリルを形成し；
    Ｒａは、各々独立して、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１～６アルキル、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、又は－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｂ）２で任意に置換されたＣ１～６アルキルのいずれかであり；及び、
    Ｒｂは、各々独立して、水素又はＣ１～４アルキルのいずれかである、化合物。
  2. 以下の式ＩＶの化合物：
    又は、その薬学的に許容可能な塩、互変異性体、立体異性体、若しくは重水素化類似体のいずれかであって、ここで：
    Ｒ２は、水素、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１～９ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、１～３個のＲ４で任意に置換されたＣ１～６アルキル、シクロアルキル、又は１～３個のＲ５で任意に置換されたヘテロアリールのいずれかであり、
    Ｒ４は、各々独立して、ハロ、ヒドロキシ、－ＯＣ１～６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１～６アルキル、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｂ）２、又は単環式ヘテロシクリルのいずれかであり；ここで、その各々は、１～３個のＲ５で任意に置換されていてもよいし、されていなくてもよく；ただし、１個のＲ４のみは、ヘテロシクリルであり；
    Ｒ５は、各々独立して、シアノ、ハロ、Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシ、－ＯＣ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、又は－ＯＣ１～４ハロアルキルのいずれかであり；
    Ｒａは、各々独立して、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１～６アルキル、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、又は－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｂ）２で任意に置換されたＣ１～６アルキルのいずれかであり；
    Ｒｂは、各々独立して、水素又はＣ１～４アルキルのいずれかである、化合物。
  3. 請求項２に記載の化合物であって：
    Ｒ２が、水素、１～３個のＲ４で任意に置換されたＣ１～６アルキル、又はシクロアルキルのいずれかであり；
    Ｒ４が、各々独立して、－ＯＣ１～６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｂ）２、又は単環式ヘテロシクリルのいずれかであり；
    Ｒａが、各々独立して、－ＮＨ２又は－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｂ）２で任意に置換されたＣ１～６アルキルのいずれかであり；及び、
    Ｒｂが水素である、化合物。
  4. 以下の構造を有する化合物
    から選択されるいずれかの化合物。
  5. 以下の構造：
    又は、その薬学的に許容可能な塩、互変異性体、立体異性体、若しくは重水素化類似体のいずれかである、化合物。
  6. 以下の構造：
    又は、その薬学的に許容可能な塩、互変異性体、立体異性体、若しくは重水素化類似体のいずれかである、化合物。
  7. 請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む医薬組成物。
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