JP7439248B2 - グリコール酸オキシダーゼ阻害剤としてのヘテロ環式カルボキシレート化合物 - Google Patents

グリコール酸オキシダーゼ阻害剤としてのヘテロ環式カルボキシレート化合物 Download PDF

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Description

関連出願の相互参照
本願は、合衆国法典第35巻第119条(e)の規定により2019年11月1日出願の米国仮特許出願第62/929,476号及び2020年10月16日出願の同第63/093,094号(各々その全体が本願をもって参照により組み込まれる)に基づく利益を主張する。
本開示は、原発性高シュウ酸尿症1型及び再発腎結石形成物(recurrent kidney stone former)の治療のための化合物、組成物、及び方法に関する。本開示は、新規置換ヘテロ環式カルボキシレート化合物及びその調製方法並びに治療剤又は予防剤としての使用に関する。特定的には、本開示は、ヒトグリコール酸オキシダーゼ酵素の新規阻害剤、かかる化合物を含有する医薬組成物、並びに原発性高シュウ酸尿症1型及び再発腎結石形成物を治療するためのこの化合物の使用方法を提供する。
腎結石は、広範なヒト集団に影響を及ぼす。米国では、腎結石の有病率は、8.8%(そのうち男性では10.6%及び女性では7.1%)であった。この疾患はまた、ジェネティック欠損酵素活性に起因しうる原発性高シュウ酸尿症1型(PH1)で発生する。グリコール酸オキシダーゼの活性が高いため、それらの患者は、グリオキシル酸及びシュウ酸の産生並びにシュウ酸カルシウム結石の沈着の有意な増加を示しうる。腎結石を除去する医学的手順は存在し且つ有効である。しかしながら、そうした手順後の腎結石の再発率は高い可能性がある(たとえば50%超)。
それゆえ、PH1患者を治療するとともに腎結石形成物の腎結石再発率を低減するために、グリコール酸オキシダーゼ酵素活性を阻害する作用剤の必要性が存在する。
本開示は、ヒトグリコール酸オキシダーゼ活性を阻害する新規置換ヘテロ環式カルボキシレート化合物(その立体異性体、薬学的に許容可能な塩、及びプロドラッグを含む)並びに原発性高シュウ酸尿症1型の治療におけるかかる化合物の使用に関する。本開示の化合物は、再発腎結石形成物を治療するために使用されうる。
一態様では、式I:
の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは重水素化類似体(式中、A、R、及びRは、本明細書に記載の通りである)が提供される。
ある特定の実施形態では、本開示は、治療有効量の本開示の化合物(たとえば、式I又は全体を通して記載の追加の式の化合物)と、少なくとも1種の薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む医薬組成物を提供する。ある特定の実施形態では、本明細書には、化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは重水素化類似体を含む医薬組成物が提供される。
いくつかの実施形態は、哺乳動物とくにヒトにおいて疾患又は病態の治療で式I又は全体を通して記載の追加の式の化合物を使用(又は投与)する方法であって、ヒトグリコール酸オキシダーゼ酵素の阻害剤による治療に適用可能な方法を提供する。
いくつかの実施形態は、哺乳動物とくにヒトにおいて疾患又は病態の治療で本明細書に記載の化合物を使用(又は投与)する方法であって、ヒトグリコール酸オキシダーゼ酵素の阻害剤による治療に適用可能な方法を提供する。
SDラットにおける5.0mg/kgの実施例2の経口投与後の実施例2及び実施例68の血漿中濃度-時間プロファイル(平均±SD、n=3)を示す。 SDラットにおける1.0mg/kgの30分間静脈内注入後及び5.0mg/kgのPO投与後の実施例68の血漿中濃度-時間プロファイル(平均±SD、n=3)を示す。 SDラットにおける実施例168及び実施例175の血漿中濃度-時間プロファイルを示す。 雄ビーグル犬における実施例168及び実施例175の血漿中濃度-時間プロファイルを示す。
定義及び一般的パラメーター
下記説明では、模範的方法、パラメーターなどを示す。しかしながら、かかる説明は、本開示の範囲を限定することが意図されるものではなく、むしろ模範的実施形態の説明として提供されるものであることが認識されるべきである。
本明細書で用いられる場合、以下の語、語句、及び記号は、それが使用される文脈において他の意味で用いられる場合を除き、以下に示される意味を有することが意図される。
2つの文字間又は記号間にないダッシュ(「-」)は、置換基への結合点を意味するものとして用いられる。たとえば、-C(O)NHは、炭素原子を介して結合する。化学基の前又は後のダッシュは、便宜的なものであり、化学基は、その通常の意味を失うことなく、1つ以上のダッシュを用いて、又は、用いないで描かれうる。構造中の線を通って引かれた波線は、基の結合点を意味する。化学的又は構造的に必要とされない限り、方向性は、化学基が書かれる又は名付けられる順序により示唆も暗示もされない。
接頭辞「Cu~v」は、下記の基がu~v個の炭素原子を有することを意味する。たとえば、「C1~6アルキル」は、アルキル基が1~6個の炭素原子を有することを意味する。
量との関連で用いられる「約」という修飾語は、明記された値を包含するとともに文脈により決まる意味を有する(たとえば、その特定量の測定に関連する程度の誤差を含む)。また、単数形の「a」及び「the」は、とくに文脈上明確に規定されない限り、複数形の参照を含む。そのため、たとえば、「化合物」への参照は、複数のかかる化合物を含み、「アッセイ」への参照は、1つ以上のアッセイ及び、当業者に公知のその同等物への参照を含む。
「アルキル」とは、非分岐状又は分岐状の飽和炭化水素鎖を意味する。本明細書で用いられる場合、アルキルは、1~20個の炭素原子(すなわちC1~20アルキル)、1~8個の炭素原子(すなわちC1~8アルキル)、1~6個の炭素原子(すなわちC1~6アルキル)、又は1~4個の炭素原子(すなわちC1~4アルキル)を有する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、iso-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、2-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、2-ヘキシル、3-ヘキシル、及び3-メチルペンチルが挙げられる。具体数の炭素を有するアルキル残基が化学名により命名されたとき、又は、分子式により同定されたとき、その数の炭素を有するすべての位置異性体が包含されうる。そのため、たとえば、「ブチル」は、n-ブチル(すなわち-(CHCH)、sec-ブチル(すなわち-CH(CH)CHCH)、イソブチル(すなわち-CHCH(CH)、及びtert-ブチル(すなわち-C(CH)を含み、並びに「プロピル」は、n-プロピル(すなわち-(CHCH)及びイソプロピル(すなわち-CH(CH)を含む。
「アルケニル」とは、少なくとも1個の炭素-炭素二重結合を含有し及び2~20個の炭素原子(すなわちC2~20アルケニル)、2~8個の炭素原子(すなわちC2~8アルケニル)、2~6個の炭素原子(すなわちC2~6アルケニル)、又は2~4個の炭素原子(すなわちC2~4アルケニル)を有するアルキル基を意味する。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、ブタジエニル(1,2-ブタジエニル及び1,3-ブタジエニルを含む)が挙げられる。
「アルキニル」とは、少なくとも1個の炭素-炭素三重結合を含有し及び2~20個の炭素原子(すなわちC2~20アルキニル)、2~8個の炭素原子(すなわちC2~8アルキニル)、2~6個の炭素原子(すなわちC2~6アルキニル)、又は2~4個の炭素原子(すなわちC2~4アルキニル)を有するアルキル基を意味する。「アルキニル」という用語には、1個の三重結合と1個の二重結合とを有する基も含まれる。
「アルコキシ」とは、「アルキル-O-」基を意味する。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、iso-プロポキシ、n-ブトキシ、tert-ブトキシ、sec-ブトキシ、n-ペントキシ、n-ヘキソキシ、及び1,2-ジメチルブトキシが挙げられる。
「ハロアルコキシ」とは、1個以上の水素原子がハロゲンに置き換えられた以上に定義されるアルコキシ基を意味する。
「アルキルチオ」とは、「アルキル-S-」基を意味する。
「アシル」とは、-C(O)R基(式中、Rは、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、又はヘテロアリールである)を意味し、その各々は、本明細書に定義されるように、任意に置換されていてもよい。アシルの例としては、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル(cylcohexylcarbonyl)、シクロヘキシルメチル-カルボニル、及びベンゾイルが挙げられる。
「アミド」とは、-C(O)NR基を意味する「C-アミド」基及び-NRC(O)R基を意味する「N-アミド」基(ここで、R及びRは、水素、アルキル、アリール、ハロアルキル、又はヘテロアリールからなる群から独立して選択される)の両方を意味し、これらはそれぞれ任意に置換されていてもよい。
「アミノ」とは、-NR基(ここで、R及びRは、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、又はヘテロアリールからなる群から独立して選択される)を意味し、その各々は、任意に置換されていてもよい。
「アリール」とは、縮合系を含む単環(たとえば単環式)又は多環(たとえば二環式若しくは三環式)を有する芳香族炭素環式基を意味する。本明細書で用いられる場合、アリールは、6~20個の環炭素原子(すなわちC6~20アリール)、6~12個の炭素環原子(すなわちC6~12アリール)、又は6~10個の炭素環原子(すなわちC6~10アリール)を有する。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、フルオレニル、及びアントリルが挙げられる。しかしながら、アリールは、以下に定義されるヘテロアリールをなんら包含せずそれとオーバーラップもしない。1個以上のアリール基がヘテロアリールと縮合された場合、得られる環系はヘテロアリールである。1個以上のアリール基がヘテロシクリルと縮合された場合、得られる環系はヘテロシクリルである。
「カルバモイル」とは、-OC(O)NR基を意味する「O-カルバモイル」基及び-NRC(O)OR基を意味する「N-カルバモイル」基(ここで、R及びRは、水素、アルキル、アリール、ハロアルキル、又はヘテロアリールからなる群から独立して選択される)の両方を意味し、これらはそれぞれ、任意に置換されていてもよい。
「カルボキシルエステル」とは、-OC(O)R及び-C(O)OR(ここで、Rは、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、又はヘテロアリールである)の両方を意味し、これらはそれぞれ、本明細書に定義されるように、任意に置換されていてもよい。
「シクロアルキル」とは、縮合系、架橋系、及びスピロ環系を含む単環又は多環を有する飽和又は部分的に不飽和の環状アルキル基を意味する。「シクロアルキル」という用語は、シクロアルケニル基(すなわち、少なくとも1個の二重結合を有する環式基)を含む。本明細書で用いられる場合、シクロアルキルは、3~20個の環炭素原子(すなわちC3~20シクロアルキル)、3~12個の環炭素原子(すなわちC3~12シクロアルキル)、3~10個の環炭素原子(すなわちC3~10シクロアルキル)、3~8個の環炭素原子(すなわちC3~8シクロアルキル)、又は3~6個の環炭素原子(すなわちC3~6シクロアルキル)を有する。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが挙げられる。
「イミノ」とは、-C(NR)R基(ここで、各Rは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、又はヘテロアリールである)を意味し、その各々は、本明細書に定義されるように、任意に置換されていてもよい。
「ハロゲン」又は「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを含む。「ハロアルキル」とは、1個以上の水素原子がハロゲンに置き換えられた以上に定義される非分岐状又は分岐状アルキル基を意味する。たとえば、残基が2個以上のハロゲンで置換された場合、それは結合されたハロゲン部分の数に対応する接頭辞を用いることにより参照されうる。ジハロアルキル及びトリハロアルキルとは、必ずとは限らないが同一ハロゲンであってもよい2個の(「ジ」)又は3個の(「トリ」)ハロ基で置換されたアルキルを意味する。ハロアルキルの例としては、ジフルオロメチル(-CHF)及びトリフルオロメチル(-CF)が挙げられる。
「ヘテロアルキル」とは、炭素原子(及びいずれかの関連水素原子)の1個以上が各々独立して同一又は異なるヘテロ原子基に置き換えられたアルキル基を意味する。「ヘテロアルキル」という用語は、炭素原子とヘテロ原子とを有する非分岐状又は分岐状飽和鎖を含む。例として、1、2、又は3個の炭素原子は、独立して同一又は異なるヘテロ原子基に置き換えられうる。ヘテロ原子基としては、限定されるものではないが、-NR-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)-など(式中、Rは、H、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルである)が挙げられ、その各々は、任意に置換されていてもよい。ヘテロアルキル基の例としては、-OCH、-CHOCH、-SCH、-CHSCH、-NRCH、及び-CHNRCH(ここで、Rは、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、又はヘテロアリールである)が挙げられ、これらはそれぞれ、任意に置換されていてもよい。本明細書で用いられる場合、ヘテロアルキルは、1~10個の炭素原子、1~8個の炭素原子、又は1~4個の炭素原子と、1~3個のヘテロ原子、1~2個のヘテロ原子、又は1個のヘテロ原子と、を含む。
「ヘテロアリール」とは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1個以上の環ヘテロ原子を含む単環、多環、又は多縮合環を有する芳香族基を意味する。本明細書で用いられる場合、ヘテロアリールは、1~20個の環炭素原子(すなわちC1~20ヘテロアリール)、3~12個の環炭素原子(すなわちC3~12ヘテロアリール)、又は3~8個の炭素環原子(すなわちC3~8ヘテロアリール)と、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子、1~4個のヘテロ原子、1~3個の環ヘテロ原子、1~2個の環ヘテロ原子、又は1個の環ヘテロ原子と、を含む。ヘテロアリール基の非限定的例としては、限定されるものではないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ[b][1,4]ジオキセピニル、1,4-ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル(ベンゾチオフェニル)、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ[4,6]イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、2-オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、1-オキシドピリジニル、1-オキシドピリミジニル、1-オキシドピラジニル、1-オキシドピリダジニル、1-フェニル-1H-ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、及びチオフェニルが挙げられる。縮合-ヘテロアリール環は、縮合系のいずれかを介して結合可能である。少なくとも1個のヘテロ原子を含有する単一または複数の縮合環を有するいずれの芳香環も、分子の残りの部分への結合(すなわち、縮合環のいずれか1つを介する)にかかわらず、ヘテロアリールとみなされる。ヘテロアリールは、上記で定義したアリールを包含または重複しない。
「ヘテロシクリル」とは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1個以上の環ヘテロ原子を含む飽和又は不飽和の環状アルキル基を意味する。「ヘテロシクリル」という用語は、ヘテロシクロアルケニル基(すなわち、少なくとも1個の二重結合を有するヘテロシクリル基)、架橋ヘテロシクリル基、縮合ヘテロシクリル基、及びスピロヘテロシクリル基を含む。ヘテロシクリルは、単環又は多環でありうるとともに、多環は、縮合、架橋、又はスピロであってもよい。少なくとも1個のヘテロ原子を含有するいずれの非芳香環も、その結合にかかわらずヘテロシクリルとみなされる(すなわち、炭素原子又はヘテロ原子を介して結合可能である)。さらに、ヘテロシクリルという用語は、少なくとも1個のヘテロ原子を含有するいずれの非芳香環も包含することが意図され、環は、分子の残りの部分への結合にかかわらずアリール環又はヘテロアリール環に縮合されていてもよい。本明細書で用いられる場合、ヘテロシクリルは、2~20個の環炭素原子(すなわちC2~20ヘテロシクリル)、2~12個の環炭素原子(すなわちC2~12ヘテロシクリル)、2~10個の環炭素原子(すなわちC2~10ヘテロシクリル)、2~8個の環炭素原子(すなわちC2~8ヘテロシクリル)、3~12個の環炭素原子(すなわちC3~12ヘテロシクリル)、3~8個の環炭素原子(すなわちC3~8ヘテロシクリル)、又は3~6個の環炭素原子(すなわちC3~6ヘテロシクリル)を有するとともに、窒素、硫黄、又は酸素から独立して選択される1~5個の環ヘテロ原子、1~4個の環ヘテロ原子、1~3個の環ヘテロ原子、1~2個の環ヘテロ原子、又は1個の環ヘテロ原子、及び任意に1個以上のオキソ基を有する。ヘテロシクリル基の例としては、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキセタニル、ジオキソラニル、アゼチジニル、及びモルホリニルが挙げられる。本明細書で用いられる場合、「架橋ヘテロシクリル」という用語は、各ヘテロ原子が窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子を有する1個以上(たとえば、1又は2個)の4~10員環状部分を含むヘテロシクリルの2個の非隣接原子が接続された4~10員環状部分を意味する。本明細書で用いられる場合、架橋ヘテロシクリルは、二環式及び三環式環系を含む。本明細書で同様に用いられる「スピロヘテロシクリル」という用語は、3~10員ヘテロシクリルが1個以上の追加の環を有し、1個以上の追加の環が3~10員シクロアルキル又は3~10員ヘテロシクリルであり、1個以上の追加の環の単一原子が3~10員ヘテロシクリルの原子でもある、環系を意味する。スピロヘテロシクリル環の例としては、2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタニル、6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタニルなどの二環式及び三環式環系が挙げられる。縮合ヘテロシクリル環の例としては、限定されるものではないが、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル、4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジニル、インドリニル、及びイソインドリニル(たとえば、2-メチルイソキノリン-1(2H)-オン)が挙げられ、ヘテロシクリルは、縮合系のどれかの環を介して結合可能である。
「オキソ」とは、(=O)基又は(O)基を意味する。
「スルホニル」とは、-S(O)R基(ここで、Rは、アルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はアリールである)を意味する。スルホニルの例は、メチルスルホニル、エチルスルホニル、フェニルスルホニル、及びトルエンスルホニルである。
「アルキルスルホニル」とは、-S(O)R基(ここで、Rはアルキルである)を意味する。
「アルキルスルフィニル」とは、-S(O)R基(ここで、Rはアルキルである)を意味する。
「チオール」とは、-SR基(式中、Rは、アルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はアリールである)を意味する。
ある特定の通常用いられる代替化学名が用いられうる。たとえば、2価「アルキル」基、2価「アリール」基などの2価基は、それぞれ、「アルキレン」基又は「アルキレニル」基、「アリーレン」基又は「アリーレニル」基としても参照されうる。また、とくに明示的な指示がない限り、基の組合せが1つの部分たとえばアリールアルキルとして本明細書で参照された場合、最後に挙げた基は、その部分が分子の残りの部分に結合される原子を含有する。
「任意の」又は「任意に」という用語は、それに続いて説明される事象又は状況が発生する場合と発生しない場合があることを意味し、その説明には、前記事象又は状況が発生する場合と発生しない場合とを含む。また、「任意に置換され」という用語は、指定された原子又は基上のいずれか1個以上の水素原子が水素以外の部分に置き換えられていてもよく、置き換えられていなくてもよいことを意味する。
化合物のいくつかは、互変異性体として存在する。互変異性体は、互いに平衡状態にある。たとえば、アミド含有化合物は、イミド酸互変異性体と平衡状態で存在しうる。どの互変異性体が示されるかにかかわらず及び互変異性体間の平衡の性質にかかわらず、化合物は、アミド及びイミド酸互変異性体の両方を含むものと当業者により理解される。そのため、アミド含有化合物は、そのイミド酸互変異性体を含むものと理解される。同様に、イミド酸含有化合物は、そのアミド互変異性体を含むものと理解される。
本明細書に与えられた式又は構造はいずれも、化合物の非標識形さらには同位体標識形を表すことも意図される。同位体標識化合物は、1個以上の原子が、選択された原子質量又は質量数を有する原子に置き換えられていることを除き、本明細書に与えられた式により描かれる構造を有する。本開示の化合物に取込み可能な同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位体、たとえば、限定されるものではないが、H(重水素、D)、H(トリチウム)、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、及び125Iが挙げられる。本開示の各種同位体標識化合物は、たとえば、H、13C、14Cなどの放射性同位体が取り込まれたものである。かかる同位体標識化合物は、代謝研究、反応速度論的研究、検出若しくはイメージング技術、たとえば、薬剤若しくは基質の組織内分布アッセイを含めて陽電子放出断層撮影(PET)若しくは単一光子放射型コンピュータ断層撮影(SPECT)、又は患者の放射線治療に有用でありうる。
本開示はまた、炭素原子に結合された1~n個の水素が重水素に置き換えられた式Iの化合物の「重水素化類似体」を含む(ただし、nは、分子中の水素の数である)。かかる化合物は、代謝に対する抵抗性の増加を呈するので、哺乳動物とくにヒトに投与したときに式Iのいずれの化合物に対してもその半減期を増加させるのに有用である。たとえば、Foster,“Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism,”Trends Pharmacol.Sci.5(12):524-527(1984)を参照されたい。かかる化合物は、当技術分野で周知の手段により、たとえば、1個以上の水素が重水素に置き換えられた出発材料を利用することにより、合成される。
本開示の重水素標識又は置換治療用化合物は、分布、代謝、及び排泄(ADME)に関して、改善されたDMPK(薬剤代謝及び薬動学)の性質を有しうる。重水素などのより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性から生じるある特定の治療上の利点、たとえば、in vivo半減期の増加、投与量要件の低減、及び/又は治療指数の改善を与えうる。18F標識化合物は、PET又はSPECT研究に有用でありうる。本開示の同位体標識化合物及びそのプロドラッグは、非同位体標識試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識試薬を用いて、以下に記載のスキーム又は実施例及び調製に開示される手順を行うことにより、一般に調製可能である。これとの関連での重水素は、式Iの化合物の置換基とみなされるものと理解される。
かかるより重い同位体(具体的には重水素)の濃度は、同位体濃縮係数により定義されうる。本開示の化合物では、特定同位体として具体的に指定されていない原子はいずれも、その原子のいずれかの安定同位体を表すことを意味する。とくに明記されていない限り、位置が「H」又は「水素」として具体的に指定されたとき、その位置は、その天然存在量の同位体組成で水素を有するものと理解される。それゆえ、本開示の化合物では、重水素(D)として具体的に指定された原子はいずれも、重水素を表すことを意味する。
多くの場合、本開示の化合物は、アミノ基及び/若しくはカルボキシル基又はそれらに類似した基の存在により、酸塩及び/又は塩基塩を形成する能力がある。
また、本明細書に記載の化合物の薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、互変異性形、多形体、及びプロドラッグも提供される。「薬学的に許容可能」又は「生理学的に許容可能」とは、獣又はヒト医薬使用に好適な医薬組成物の調製に有用な化合物、塩、組成物、製剤、及び他の材料を意味する。
所与の化合物の「薬学的に許容可能な塩」という用語は、所与の化合物の生物学的有効性及び性質を保持するとともに生物学的にもそれ以外でも望ましくないものでない塩を意味する。「薬学的に許容可能な塩」又は「生理学的に許容可能な塩」としては、たとえば、無機酸との塩及び有機酸との塩が挙げられる。そのほか、本明細書に記載の化合物が酸付加塩として得られる場合、遊離塩基は、酸塩の溶液を塩基性化することにより得ることが可能である。反対に、生成物が遊離塩基である場合、付加塩とくに薬学的に許容可能な付加塩は、塩基化合物から酸付加塩を調製するための従来手順に従って、遊離塩基を好適な有機溶媒に溶解して溶液を酸で処理することにより生成されうる。非毒性の薬学的に許容可能な付加塩の調製に使用されうる各種合成方法は、当業者であれば分かるであろう。薬学的に許容可能な酸付加塩は、無機酸及び有機酸から調製されうる。無機酸から誘導される塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含む。有機酸から誘導される塩は、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む。同様に、薬学的に許容可能な塩基付加塩は、無機塩基及び有機塩基から調製可能である。無機塩基から誘導される塩としては、単なる例にすぎないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、及びマグネシウムの塩が挙げられる。有機塩基から誘導される塩としては、限定されるものではないが、アルキルアミン(すなわちNH(アルキル))、ジアルキルアミン(すなわちHN(アルキル))、トリアルキルアミン(すなわちN(アルキル))、置換アルキルアミン(すなわちNH(置換アルキル))、ジ(置換アルキル)アミン(すなわちHN(置換アルキル))、トリ(置換アルキル)アミン(すなわちN(置換アルキル))、アルケニルアミン(すなわちNH(アルケニル))、ジアルケニルアミン(すなわちHN(アルケニル))、トリアルケニルアミン(すなわちN(アルケニル))、置換アルケニルアミン(すなわちNH(置換アルケニル))、ジ(置換アルケニル)アミン(すなわち、HN(置換アルケニル))、トリ(置換アルケニル)アミン(すなわちN(置換アルケニル))、モノ、ジ、若しくはトリシクロアルキルアミン(すなわち、NH(シクロアルキル)、HN(シクロアルキル)、N(シクロアルキル))、モノ、ジ、若しくはトリアリールアミン(すなわち、NH(アリール)、HN(アリール)、N(アリール))、混合アミンなどの第1級、第2級、及び第3級アミンの塩が挙げられる。好適なアミンの具体例としては、単なる例にすぎないが、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ(イソプロピル)アミン、トリ(n-プロピル)アミン、エタノールアミン、2-ジメチルアミノエタノール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、N-エチルピペリジンなどが挙げられる。
「置換」という用語は、指定された原子の通常の原子価を超えないことを条件として、指定された原子又は基上の任意の1個以上の水素原子が、水素以外の1個以上の置換基に置き換えられることを意味する。1個以上の置換基としては、限定されるものではないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アミノ、アミド、アミジノ、アリール、アジド、カルバモイル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、グアニジノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ヒドラジノ、イミノ、オキソ、ニトロ、アルキルスルフィニル、スルホン酸、アルキルスルホニル、チオシアネート、チオール、チオン、又はそれらの組合せが挙げられる。ポリマー又は無限に付加されるさらなる置換基を含む置換基を定義することによりに到達する類似の不定構造(たとえば、それ自体が置換アリール基で置換され、さらに置換ヘテロアルキル基により置換された置換アルキルを有する置換アリールなど)は、本明細書に含まれることが意図されない。とくに断りのない限り、本明細書に記載の化合物の連続置換の最大数は3である。たとえば、2個の他の置換アリール基による置換アリール基の連続置換は、((置換アリール)置換アリール)置換アリールに限定される。同様に、上記の定義は、許容できない置換パターン(たとえば、5個のフッ素で置換されたメチル又は2個の隣接酸素環原子を有するヘテロアリール基)を含むことが意図されない。かかる許容できない置換パターンは、当業者に周知である。化学基の修飾に用いられたとき、「置換」という用語は、本明細書に定義される他の化学基を記述しうる。とくに明記されていない限り、基が任意に置換されていてもよいとして記述された場合、基の任意の置換基はそれ自体が非置換である。たとえば、いくつかの実施形態では、「置換アルキル」という用語は、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールをはじめとする1個以上の置換基を有するアルキル基を意味する。他の実施形態では、1個以上の置換基は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールでさらに置換されていてもよく、その各々は、置換されている。他の実施形態では、置換基は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールでさらに置換されていてもよく、その各々は、非置換である。
ある特定の実施形態では、本明細書で用いられる場合、「1個以上」という語句は1~5個を意味する。ある特定の実施形態では、本明細書で用いられる場合、「1個以上)」という語句は1~3個を意味する。
本明細書で用いられる場合、「薬学的に許容可能な担体」又は「薬学的に許容可能な賦形剤」は、いかなる溶媒、分散媒、コーティング、抗細菌剤及び抗真菌剤、等張化剤及び吸収遅延剤などであろうともすべて含む。医薬活性物質に対するかかる媒体及び作用剤の使用は、当技術分野で周知である。いずれの従来媒体又は作用剤も、活性成分に適合不能でない限り、治療用組成物でのその使用が企図される。サプリメント活性成分もまた、組成物に組込み可能である。
「溶媒和物」は、溶媒と化合物との相互作用により形成される。本明細書に記載の化合物の塩の溶媒和物もまた、提供される。本明細書に記載の化合物の水和物もまた、提供される。
化合物
本明細書には、グリコール酸オキシダーゼの阻害剤として機能する化合物が提供される。ある特定の実施形態では、本明細書には、式I:
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは重水素化類似体が提供され、式中、
Aは、N又はCHであり、
は、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、その各々は、1~3個のRで任意に置換され、
は、水素、-(CHCHO)1~9CHCHOCH、1~3個のRで任意に置換されたC1~6アルキル、シクロアルキル、又は1~3個のRで任意に置換されたヘテロアリールであり、
各Rは、独立して、シアノ、ハロ、-L-C1~9アルキル、-L-C1~4ハロアルキル、-L-OC1~4ハロアルキル、-NR、-C(O)NR、-S(O)NR、-NRC(O)R、-OR、-L-アリール、-L-ヘテロアリール、又は-L-ヘテロシクリルであり、その各々は、1~3個のRで任意に置換され、及び、各Lは独立して、-C≡C-であるか存在しない、
各Rは、独立して、ハロ、ヒドロキシ、-OC1~6アルキル、-NH、-NHC1~6アルキル、-N(C1~6アルキル)、-OC(O)R、-OC(O)OR、-OP(O)(OR、又は単環式ヘテロシクリルであり、その各々は、1~3個のRで任意に置換され、ただし、1個のRのみは、ヘテロシクリルであり、
各Rは、独立して、シアノ、ハロ、C1~4アルキル、ヒドロキシ、-OC1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、又は-OC1~4ハロアルキルであり、
各Rは、独立して、シアノ、ハロ、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR、-S(O)NR、-NRC(O)R、-OR、C1~4アルキル、-OC1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、-OC1~4ハロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、その各々は、1~3個のC1~4アルキル、-C(O)OH、又はC1~4ハロアルキルで任意に置換され、
及びRは、各々独立して、水素、C1~4アルキル、若しくはフェニル、ピリジルであり、又はR及びRは、それらが結合されている窒素原子と一緒になってヘテロシクリルを形成し、
各Rは、独立して、-NH、-NHC1~6アルキル、-N(C1~6アルキル)、又は-OP(O)(ORで任意に置換されたC1~6アルキルであり、
各Rは、独立して、水素又はC1~4アルキルである。
いくつかの実施形態では、AがNであるとき、下記の少なくとも1つは真である:
1)Rは、1~3個のRで任意に置換された縮合三環式環であるか、
2)Rは、シアノ、-C≡C-C1~9アルキル、1~3個のRで置換された-C1~9アルキル、-C≡C-C1~4ハロアルキル、-C≡C-OC1~4ハロアルキル、-NR、-C(O)NR、-S(O)NR、-NRC(O)R、-O-C1~4アルキル、-O-フェニル、-L-アリール、-L-ヘテロアリール、又は-L-ヘテロシクリルから選択される少なくとも1個のRで置換された任意に置換された縮合二環式環であり、その各々は、1~3個のRでさらに任意に置換された、及び、各Lは独立して、-C≡C-であるか存在しない、
3)Rは、以下:
i)シアノ、-C≡C-C1~9アルキル、-C≡C-C1~4ハロアルキル、-C≡C-OC1~4ハロアルキル、-NR、-C(O)NR、-S(O)NR、-NRC(O)R、-C≡C-アリール、-C≡C-ヘテロアリール、又は-C≡C-ヘテロシクリル、その各々は、1~3個のRでさらに任意に置換され、
ii)単環式アリール、単環式ヘテロアリール、若しくは単環式ヘテロシクリルであり、その各々は、1~3個のシアノ、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR、-S(O)NR、-NRC(O)R、C1~4アルキル、-OC1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、若しくはヘテロアリールでさらに置換され、その各々は、1~3個のC1~4アルキル、-C(O)OH、若しくはC1~4ハロアルキルで任意に置換され、
iii)任意に置換された縮合アリール、任意に置換された縮合ヘテロアリール、若しくは任意に置換された縮合ヘテロシクリルであり、その各々は、1~3個のRでさらに任意に置換され、若しくは
iv)式-L-Lの置換基、ここで、Lは、アリール、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリルであり、その各々は、1~3個のRで任意に置換され、及びLは、フェニル、ヘテロシクリル、若しくはヘテロアリールであり、その各々は、1~3個のC1~4アルキル、-C(O)OH、若しくはC1~4ハロアルキルで任意に置換された、
から選択される少なくとも1個のRで置換された置換単環式環であるか、又は
4)Rは、-(CHCHO)1~9CHCHOCH、1~3個のRで置換されたC1~6アルキル、シクロアルキル、又は1~3個のRで任意に置換されたヘテロアリールであるか、及び。
いくつかの実施形態では、AがCHであるとき、Rは、メトキシ及びメチルで置換された10員ヘテロアリールではなく、Rは、シアノ、ハロ、C1~4アルキル、-OR、C1~4ハロアルキル、及びNRから独立して選択される1~3個の置換基で任意に置換されたCアリールでもなく、ここで、R及びRは、各々独立して、水素若しくはC1~4アルキルであり、Rは、非置換C10アリールでもなく、Rは、非置換ヘテロシクリル(heterocylyl)でもない。
一態様では、式I:
の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは重水素化類似体が提供される。式中、
Aは、N又はCHであり、
は、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、その各々は、1~3個のRで任意に置換され、
は、水素、-(CHCHO)1~9CHCHOCH、1~3個のRで任意に置換されたC1~6アルキル、又は1~3個のRで任意に置換されたヘテロアリールであり、
各Rは、独立して、シアノ、ハロ、-L-C1~9アルキル、-L-C1~4ハロアルキル、-L-OC1~4ハロアルキル、-NR、-C(O)NR、-S(O)NR、-NRC(O)R、-OR、-L-アリール、-L-ヘテロアリール、又は-L-ヘテロシクリルであり、その各々は、1~3個のRで任意に置換されく、及び各Lは、独立して、結合又は-C≡C-であり、
各Rは、独立して、ハロ、ヒドロキシ、-OC1~6アルキル、-NH、-NHC1~6アルキル、-N(C1~6アルキル)、又は単環式ヘテロシクリルであり、その各々は、1~3個のRで任意に置換され、ただし、1個のRのみは、ヘテロシクリルであり、
各Rは、独立して、シアノ、ハロ、C1~4アルキル、ヒドロキシ、-OC1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、又は-OC1~4ハロアルキルであり、
各Rは、独立して、シアノ、ハロ、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR、-S(O)NR、-NRC(O)R、-OR、C1~4アルキル、-OC1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、-OC1~4ハロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、その各々は、1~3個のC1~4アルキル、-C(O)OH、又はC1~4ハロアルキルで任意に置換され、
及びRは、各々独立して、水素、C1~4アルキル、若しくはフェニル、ピリジルであり、又はR及びRは、それらが結合されている窒素原子と一緒になってヘテロシクリルを形成する。
ある特定の実施形態では、Rがフェニルであるとき、Rはアリール又はヘテロアリールであり、その各々は、1~3個のRで任意に置換されている。
ある特定の実施形態では、Rがヘテロアリールであるとき、Rは非置換C1~6アルキルではない。
ある特定の実施形態では、
Aは、N又はCHであり、
は、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、その各々は、1~3個のRで任意に置換され、
は、水素、-(CHCHO)1~9CHCHOCH、1~3個のRで任意に置換されたC1~6アルキル、又は1~3個のRで任意に置換されたヘテロアリールであり、
各Rは、独立して、ハロ、-L-C1~9アルキル、-C(O)NR、-S(O)NR、-NRC(O)R、-OR-L-5~6員ヘテロアリール、又は-L-5~6員ヘテロシクリルであり、その各々は、1~3個のRで任意に置換され、及び各Lは、独立して、結合又は-C≡C-であり、
各Rは、独立して、ハロ、ヒドロキシ、-OC1~6アルキル、-NH、-NHC1~6アルキル、-N(C1~6アルキル)、又は単環式ヘテロシクリルであり、その各々は、1~3個のRで任意に置換され、ただし、1個のRのみは、ヘテロシクリルであり、
各Rは、独立して、シアノ、ハロ、C1~4アルキル、ヒドロキシ、-OC1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、又は-OC1~4ハロアルキルであり、
各Rは、独立して、シアノ、ハロ、C1~4アルキル、ヒドロキシ、-OC1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、又は-OC1~4ハロアルキルであり、並びに
及びRは、各々独立して、水素若しくはC1~4アルキルであり、又はR及びRは、それらが結合されている窒素原子と一緒になって-(CH-O-(CH-を形成する。
また、式IIa:
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは重水素化類似体が提供される。式中、
は、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、その各々は、1~3個のRで任意に置換され、
は、水素、-(CHCHO)1~9CHCHOCH、1~3個のRで任意に置換されたC1~6アルキル、又は1~3個のRで任意に置換されたヘテロアリールであり、
各Rは、独立して、シアノ、ハロ、C1~9アルキル、C1~4ハロアルキル、-OC1~4ハロアルキル、-NR、-C(O)NR、-S(O)NR、-NRC(O)R、-OR、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、その各々は、1~3個のRで任意に置換され、及び各Lは、独立して、結合又は-C≡C-であり、
各Rは、独立して、ハロ、ヒドロキシ、-OC1~6アルキル、-NH、-NHC1~6アルキル、-N(C1~6アルキル)、又は単環式ヘテロシクリルであり、その各々は、1~3個のRで任意に置換され、ただし、1個のRのみは、ヘテロシクリルであり、
各Rは、独立して、シアノ、ハロ、C1~4アルキル、ヒドロキシ、-OC1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、又は-OC1~4ハロアルキルであり、
各Rは、独立して、シアノ、ハロ、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR、-S(O)NR、-NRC(O)R、-OR、C1~4アルキル、-OC1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、-OC1~4ハロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、その各々は、1~3個のC1~4アルキル、-C(O)OH、又はC1~4ハロアルキルで任意に置換され、
及びRは、各々独立して、水素、C1~4アルキル、若しくはフェニル、ピリジルであり、又はR及びRは、それらが結合されている窒素原子と一緒になってヘテロシクリルを形成する。
ある特定の実施形態では、式IIa:
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは重水素化類似体が提供される。式中、
は、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、その各々は、1~3個のRで任意に置換され、
は、水素、-(CHCHO)1~9CHCHOCH、1~3個のRで任意に置換されたC1~6アルキル、シクロアルキル、又は1~3個のRで任意に置換されたヘテロアリールであり、
各Rは、独立して、シアノ、ハロ、-L-C1~9アルキル、-L-C1~4ハロアルキル、-L-OC1~4ハロアルキル、-NR、-C(O)NR、-S(O)NR、-NRC(O)R、-OR、-L-アリール、-L-ヘテロアリール、又は-L-ヘテロシクリルであり、その各々は、1~3個のRで任意に置換され、及び、各Lは独立して、-C≡C-であるか存在しない、
各Rは、独立して、ハロ、ヒドロキシ、-OC1~6アルキル、-NH、-NHC1~6アルキル、-N(C1~6アルキル)、-OC(O)R、-OC(O)OR、-OP(O)(OR、又は単環式ヘテロシクリルであり、その各々は、1~3個のRで任意に置換され、ただし、1個のRのみは、ヘテロシクリルであり、
各Rは、独立して、シアノ、ハロ、C1~4アルキル、ヒドロキシ、-OC1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、又は-OC1~4ハロアルキルであり、
各Rは、独立して、シアノ、ハロ、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR、-S(O)NR、-NRC(O)R、-OR、C1~4アルキル、-OC1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、-OC1~4ハロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、その各々は、1~3個のC1~4アルキル、-C(O)OH、又はC1~4ハロアルキルで任意に置換され、
及びRは、各々独立して、水素、C1~4アルキル、若しくはフェニル、ピリジルであり、又はR及びRは、それらが結合されている窒素原子と一緒になってヘテロシクリルを形成し、
各Rは、独立して、-NH、-NHC1~6アルキル、-N(C1~6アルキル)、又は-OP(O)(ORで任意に置換されたC1~6アルキルであり、
各Rは、独立して、水素又はC1~4アルキルである。
いくつかの実施形態では、式IIaの化合物に関して、下記の少なくとも1つは真である:
1)Rは、1~3個のRで任意に置換された縮合三環式環であるか、
2)Rは、シアノ、-C≡C-C1~9アルキル、1~3個のRで置換された-C1~9アルキル、-C≡C-C1~4ハロアルキル、-C≡C-OC1~4ハロアルキル、-NR、-C(O)NR、-S(O)NR、-NRC(O)R、-O-C1~4アルキル、-O-フェニル、-L-アリール、-L-ヘテロアリール、又は-L-ヘテロシクリルから選択される少なくとも1個のRで置換された任意に置換された縮合二環式環であり、その各々は、1~3個のRでさらに任意に置換され、及び、各Lは独立して、-C≡C-であるか存在しない、
3)Rは、
i)シアノ、-C≡C-C1~9アルキル、-C≡C-C1~4ハロアルキル、-C≡C-OC1~4ハロアルキル、-NR、-C(O)NR、-S(O)NR、-NRC(O)R、-C≡C-アリール、-C≡C-ヘテロアリール、若しくは-C≡C-ヘテロシクリルであり、その各々は、1~3個のRでさらに任意に置換され、
ii)単環式アリール、単環式ヘテロアリール、若しくは単環式ヘテロシクリルであり、その各々は、1~3個のシアノ、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR、-S(O)NR、-NRC(O)R、C1~4アルキル、-OC1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、若しくはヘテロアリールでさらに置換され、その各々は、1~3個のC1~4アルキル、-C(O)OH、若しくはC1~4ハロアルキルで任意に置換され、
iii)任意に置換された縮合アリール、任意に置換された縮合ヘテロアリール、若しくは任意に置換された縮合ヘテロシクリルであり、その各々は、1~3個のRでさらに任意に置換され、若しくは
iv)式-L-Lの置換基、ここで、Lは、アリール、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリルであり、その各々は、1~3個のRで任意に置換され、及びLは、フェニル、ヘテロシクリル、若しくはヘテロアリールであり、その各々は、1~3個のC1~4アルキル、-C(O)OH、若しくはC1~4ハロアルキルで任意に置換されてた、
から選択される少なくとも1個のRで置換された置換単環式環であるか、又は
4)Rは、-(CHCHO)1~9CHCHOCH、1~3個のRで置換されたC1~6アルキル、シクロアルキル、又は1~3個のRで任意に置換されたヘテロアリールである。
また、式IIb:
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは重水素化類似体が提供される。式中、
は、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、その各々は、1~3個のRで任意に置換され、
は、水素、-(CHCHO)1~9CHCHOCH、1~3個のRで任意に置換されたC1~6アルキル、シクロアルキル、又は1~3個のRで任意に置換されたヘテロアリールであり、
各Rは、独立して、シアノ、ハロ、-L-C1~9アルキル、-L-C1~4ハロアルキル、-L-OC1~4ハロアルキル、-NR、-C(O)NR、-S(O)NR、-NRC(O)R、-OR、-L-アリール、-L-ヘテロアリール、又は-L-ヘテロシクリルであり、その各々は、1~3個のRで任意に置換され、及び、各Lは独立して、-C≡C-であるか存在しない、
各Rは、独立して、ハロ、ヒドロキシ、-OC1~6アルキル、-NH、-NHC1~6アルキル、-N(C1~6アルキル)、-OC(O)R、-OC(O)OR、-OP(O)(OR、又は単環式ヘテロシクリルであり、その各々は、1~3個のRで任意に置換され、ただし、1個のRのみは、ヘテロシクリルであり、
各Rは、独立して、シアノ、ハロ、C1~4アルキル、ヒドロキシ、-OC1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、又は-OC1~4ハロアルキルであり、
各Rは、独立して、シアノ、ハロ、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR、-S(O)NR、-NRC(O)R、-OR、C1~4アルキル、-OC1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、-OC1~4ハロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、その各々は、1~3個のC1~4アルキル、-C(O)OH、又はC1~4ハロアルキルで任意に置換され、
及びRは、各々独立して、水素、C1~4アルキル、若しくはフェニル、ピリジルであり、又はR及びRは、それらが結合されている窒素原子と一緒になってヘテロシクリルを形成し、
各Rは、独立して、-NH、-NHC1~6アルキル、-N(C1~6アルキル)、又は-OP(O)(ORで任意に置換されたC1~6アルキルであり、
各Rは、独立して、水素又はC1~4アルキルである。
いくつかの実施形態では、式IIbの化合物に関して、Rは、メトキシ及びメチルで置換された10員ヘテロアリールではなく、Rは、シアノ、ハロ、C1~4アルキル、-OR、C1~4ハロアルキル、及びNRから独立して選択される1~3個の置換基で任意に置換されたCアリールでもなく、ここで、R及びRは、各々独立して、水素若しくはC1~4アルキルであり、Rは、非置換C10アリールでもなく、Rは、非置換ヘテロシクリル(heterocylyl)でもない。
ある特定の実施形態では、AはNである。ある特定の実施形態では、AはCHである。
ある特定の実施形態では、Rは、1~3個のRで任意に置換されたいアリールである。
ある特定の実施形態では、Rは、1~3個のRで任意に置換されたヘテロアリールである。
ある特定の実施形態では、Rは、1~3個のRで任意に置換されたヘテロシクリルである。
ある特定の実施形態では、Rは、1~3個のRで任意に置換されたシクロアルキルである。
ある特定の実施形態では、Rは、
であり、各nは、独立して、1、2、又は3であり、Yは、CR、C(O)、O、又はNR10であり、R及びRの各々は、独立して、水素、ハロ、又はC1~4アルキルであり、並びにR10は、水素又はC1~4アルキルである。
ある特定の実施形態では、Lは結合(すなわち、存在しない)である。ある特定の実施形態では、Lは-C≡C-である。
ある特定の実施形態では、R及びRの各々はハロである。ある特定の実施形態では、R及びRの各々はフルオロである。
ある特定の実施形態では、R及びRの各々は水素である。
ある特定の実施形態では、Rは水素である。
ある特定の実施形態では、Rは、ハロ、C1~9アルキル、C1~4ハロアルキル、又は-ORである。
ある特定の実施形態では、少なくとも1個のRは、ハロ、C1~9アルキル、又は-ORである。ある特定の実施形態では、Rは、ハロ、C1~9アルキル、又は-ORである。
ある特定の実施形態では、少なくとも1個のRは、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、tert-ブチル、メトキシ、又はフェノキシである。ある特定の実施形態では、Rは、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、tert-ブチル、メトキシ、又はフェノキシである。
ある特定の実施形態では、Rは、1~3個のRで任意に置換されたアリールである。
ある特定の実施形態では、Rは、
である。
ある特定の実施形態では、少なくとも1個のRは、フェニル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールで置換されたアリールである。ある特定の実施形態では、Rは、フェニル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールで置換されたアリールである。
ある特定の実施形態では、少なくとも1個のRは、
である。
ある特定の実施形態では、Rは、
である。
ある特定の実施形態では、少なくとも1個のRは、ヘテロアリールで置換されたアリールであり、そのヘテロアリールは、C1~4アルキル、-C(O)OH、又はC1~4ハロアルキルで置換されている。ある特定の実施形態では、Rは、ヘテロアリールで置換されたアリールであり、そのヘテロアリールは、C1~4アルキル、-C(O)OH、又はC1~4ハロアルキルで置換されている。
ある特定の実施形態では、少なくとも1個のRは、
である。
ある特定の実施形態では、Rは、
である。
ある特定の実施形態では、少なくとも1個のRは、1~3個のRで任意に置換されたヘテロシクリルである。ある特定の実施形態では、Rは、1~3個のRで任意に置換されたヘテロシクリルである。
ある特定の実施形態では、少なくとも1個のRは、
である。ある特定の実施形態では、Rは、
である。
ある特定の実施形態では、少なくとも1個のRは、1~3個のRで任意に置換されていてもよいヘテロアリールである。ある特定の実施形態では、Rは、1~3個のRで任意に置換されたヘテロアリールである。
ある特定の実施形態では、少なくとも1個のRは、
である。ある特定の実施形態では、Rは、
である。
ある特定の実施形態では、Rは、水素、1~3個のRで任意に置換されたC1~6アルキル、又はシクロアルキルであり、各Rは、独立して、-OC(O)R、-OC(O)OR、-OP(O)(OR、又は単環式ヘテロシクリルであり、ただし、1個のRのみは、ヘテロシクリルであり、各Rは独立して、-NH又は-OP(O)(ORで任意に置換されたC1~6アルキルであり、及びRは水素である。
ある特定の実施形態では、本明細書には、式III:
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは重水素化類似体が提供される。式中、
は、水素、-(CHCHO)1~9CHCHOCH、1~3個のRで任意に置換されたC1~6アルキル、シクロアルキル、又は1~3個のRで任意に置換されたヘテロアリールであり、
各Rは、独立して、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、その各々は、1~3個のRで任意に置換され、
各Rは独立して、ハロ、ヒドロキシ、-OC1~6アルキル、-NH、-NHC1~6アルキル、-N(C1~6アルキル)、-OC(O)R、-OC(O)OR、-OP(O)(OR、又は単環式ヘテロシクリルであり、その各々は、1~3個のRで任意に置換され、ただし、1個のRのみは、ヘテロシクリルであり、
各Rは、独立して、シアノ、ハロ、C1~4アルキル、ヒドロキシ、-OC1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、又は-OC1~4ハロアルキルであり、
各Rは、独立して、シアノ、ハロ、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR、-S(O)NR、-NRC(O)R、-OR、C1~4アルキル、-OC1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、-OC1~4ハロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、その各々は、1~3個のC1~4アルキル、-C(O)OH、又はC1~4ハロアルキルで任意に置換され、
及びRは、各々独立して、水素、C1~4アルキル、フェニル、若しくはピリジルであり、又はR及びRは、それらが結合されている窒素原子と一緒になってヘテロシクリルを形成し、
各Rは、独立して、-NH、-NHC1~6アルキル、-N(C1~6アルキル)、又は-OP(O)(ORで任意に置換されたC1~6アルキルであり、並びに
各Rは、独立して、水素又はC1~4アルキルである。
ある特定の実施形態では、本明細書には、式IV:
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは重水素化類似体が提供される。式中、
は、水素、-(CHCHO)1~9CHCHOCH、1~3個のRで任意に置換されたC1~6アルキル、シクロアルキル、又は1~3個のRで任意に置換されたヘテロアリールであり、
各Rは独立して、ハロ、ヒドロキシ、-OC1~6アルキル、-NH、-NHC1~6アルキル、-N(C1~6アルキル)、-OC(O)R、-OC(O)OR、-OP(O)(OR、又は単環式ヘテロシクリルであり、その各々は、1~3個のRで任意に置換され、ただし、1個のRのみは、ヘテロシクリルであり、
各Rは独立して、シアノ、ハロ、C1~4アルキル、ヒドロキシ、-OC1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、又は-OC1~4ハロアルキルであり、
各Rは独立して、-NH、-NHC1~6アルキル、-N(C1~6アルキル)、又は-OP(O)(ORで任意に置換されたC1~6アルキルであり、並びに
各Rは独立して、水素又はC1~4アルキルである。
ある特定の実施形態では、Rは、水素、1~3個のRで任意に置換されたC1~6アルキル、又はシクロアルキルである。ある特定の実施形態では、Rは、水素又は1~3個のRで任意に置換されたC1~6アルキルである。ある特定の実施形態では、Rは、水素又は1個のRで任意に置換されたC1~6アルキルである。ある特定の実施形態では、Rは水素である。ある特定の実施形態では、Rは、1~3個のRで任意に置換されたC1~6アルキルである。ある特定の実施形態では、Rは、C1~6アルキルである。ある特定の実施形態では、Rは、C1~4アルキルである。
ある特定の実施形態では、Rは、水素、1~3個のRで任意に置換されたC1~6アルキル、又はシクロアルキルであり、各Rは、独立して、-OC1~6アルキル、-OC(O)R、-OC(O)OR、-OP(O)(OR、又は単環式ヘテロシクリルであり、各Rは、独立して、-NH又は-OP(O)(ORで任意に置換されたC1~6アルキルであり、及びRは水素である。
ある特定の実施形態では、各Rは独立して、-OC1~6アルキル、-OC(O)R、-OC(O)OR、-OP(O)(OR、又は単環式ヘテロシクリルであり、その各Rは、独立して、-NH又は-OP(O)(ORで任意に置換されたC1~6アルキルであり、及びRは水素である。
ある特定の実施形態では、各Rは、独立して、-OC(O)R、-OC(O)OR、-OP(O)(OR、又は単環式ヘテロシクリルであり、その各Rは、独立して、-NH又は-OP(O)(ORで任意に置換されたC1~6アルキルであり、及びRは水素である。
ある特定の実施形態では、表1から選択される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは重水素化類似体が提供される。ある特定の実施形態では、化合物は、表1の化合物から選択される。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは重水素化類似体が提供される。ある特定の実施形態では、化合物は、以下から選択される。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは重水素化類似体が提供される。ある特定の実施形態では、化合物は、
(式中、Rは、本明細書に定義される通りである)
から選択される。
ある特定の実施形態では、Rは、1~3個のRで任意に置換されたC1~6アルキルである。ある特定の実施形態では、Rは、C1~6アルキルである。ある特定の実施形態では、Rはエチルである。
ある特定の実施形態では、化合物は、
から選択される。
一般的には、本明細書に例示される具体的化合物は、ChemBioDraw Ultraを用いて命名される。しかしながら、他の名称を用いて同一構造の化合物を同定しうるものと理解される。特定的には、化合物はまた、たとえば、ケミカル・アブストラクト・サービス(Chemical Abstract Service)(CAS)及び国際純正・応用化学連合(International Union of Pure and Applied Chemistry)(IUPAC)を含めて、化学技術分野で通常認識されている他の命名システム及び記号を用いても命名されうる。他の化合物又は基は、通常名又は体系名又は非体系名で命名されうる。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物の光学異性体、ラセミ体、若しくはそれらの他の混合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩若しくは混合物が提供される。そうした状況では、単一のエナンチオマー又は、ジアステレオマー、すなわち光学活性形は、不斉合成により又は分割により得ることが可能である。分割は、たとえば、分割剤の存在下での結晶化などの従来の方法により、又はキラル高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)カラムなどを用いてクロマトグラフィーにより、達成可能である。
本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、異性体、若しくは混合物を含む本明細書に提供される組成物は、ラセミ混合物若しくはエナンチオマー過剰の1種のエナンチオマーを含有する混合物又は単一ジアステレオマー若しくはジアステレオマー混合物を含みうる。こうした化合物のかかる異性形はすべて、あらゆる異性形が具体的且つ個別的に列挙された場合と同様に本明細書に明示的に含まれる。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物のキレート、非共有結合錯体、及びそれらの混合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、若しくは重水素化類似体もまた、提供される。「キレート」は、2つ(又はそれ以上)の点で化合物が金属イオンに配位することにより形成される。「非共有結合錯体」は、化合物と他の分子との相互作用により形成され、この場合、化合物と分子との間に共有結合は形成されない。たとえば、錯体化は、ファンデルワールス相互作用、水素結合、及び静電相互作用(イオン結合とも呼ばれる)を介して発生可能である。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物のプロドラッグが提供される。「プロドラッグ」とは、生物学的系に投与されたとき、自発化学反応、酵素触媒化学反応、光分解、及び/又は代謝化学反応の結果として薬剤物質又は活性成分を発生するいずれかの化合物を意味する。そのため、プロドラッグは、治療活性化合物の共有結合修飾アナログ又は潜在形である。プロドラッグの非限定的例は、エステル部分、第4級アンモニウム部分、グリコール部分などを含む。
ある特定の実施形態では、Rが、
である、式I又はIIaの化合物が提供される。式中、
各R12は、独立して、水素、C1~9アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~15シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルはいずれも、1~4個のZ1b基で任意に置換され、及び、
各Z1bは、独立して、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、ハロ、-NO、-N、シアノ、C1~9アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~15シクロアルキル、C1~8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O(C1~9アルキル)、-O(C2~6アルケニル)、-O(C2~6アルキニル)、-O(C3~15シクロアルキル)、-O(C1~8ハロアルキル)、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-O(ヘテロシクリル)、-NH、-NH(C1~9アルキル)、-NH(C2~6アルケニル)、-NH(C2~6アルキニル)、-NH(C3~15シクロアルキル)、-NH(C1~8ハロアルキル)、-NH(アリール)、-NH(ヘテロアリール)、-NH(ヘテロシクリル)、-N(C1~9アルキル)、-N(C3~15シクロアルキル)、-N(C2~6アルケニル)、-N(C2~6アルキニル)、-N(C3~15シクロアルキル)、-N(C1~8ハロアルキル)、-N(アリール)、-N(ヘテロアリール)、-N(ヘテロシクリル)、-N(C1~9アルキル)(C3~15シクロアルキル)、-N(C1~9アルキル)(C2~6アルケニル)、-N(C1~9アルキル)(C2~6アルキニル)、-N(C1~9アルキル)(C3~15シクロアルキル)、-N(C1~9アルキル)(C1~8ハロアルキル)、-N(C1~9アルキル)(アリール)、-N(C1~9アルキル)(ヘテロアリール)、-N(C1~9アルキル)(ヘテロシクリル)、-C(O)(C1~9アルキル)、-C(O)(C2~6アルケニル)、-C(O)(C2~6アルキニル)、--C(O)(C3~15シクロアルキル)、-C(O)(C1~8ハロアルキル)、-C(O)(アリール)、-C(O)(ヘテロアリール)、-C(O)(ヘテロシクリル)、-C(O)O(C1~9アルキル)、-C(O)O(C2~6アルケニル)、-C(O)O(C2~6アルキニル)、-C(O)O(C3~15シクロアルキル)、-C(O)O(C1~8ハロアルキル)、-C(O)O(アリール)、-C(O)O(ヘテロアリール)、-C(O)O(ヘテロシクリル)、-C(O)NH、-C(O)NH(C1~9アルキル)、-C(O)NH(C2~6アルケニル)、-C(O)NH(C2~6アルキニル)、-C(O)NH(C3~15シクロアルキル)、-C(O)NH(C1~8ハロアルキル)、-C(O)NH(アリール)、-C(O)NH(ヘテロアリール)、-C(O)NH(ヘテロシクリル)、-C(O)N(C1~9アルキル)、-C(O)N(C3~15シクロアルキル)、-C(O)N(C2~6アルケニル)、-C(O)N(C2~6アルキニル)、-C(O)N(C3~15シクロアルキル)、-C(O)N(C1~8ハロアルキル)、-C(O)N(アリール)、-C(O)N(ヘテロアリール)、-C(O)N(ヘテロシクリル)、-NHC(O)(C1~9アルキル)、-NHC(O)(C2~6アルケニル)、-NHC(O)(C2~6アルキニル)、--NHC(O)(C3~15シクロアルキル)、-NHC(O)(C1~8ハロアルキル))-NHC(O)(アリール)、-NHC(O)(ヘテロアリール)、-NHC(O)(ヘテロシクリル)、-NHC(O)O(C1~9アルキル)、-NHC(O)O(C2~6アルケニル)、-NHC(O)O(C2~6アルキニル)、-NHC(O)O(C3~15シクロアルキル)、-NHC(O)O(C1~8ハロアルキル)、-NHC(O)O(アリール)、-NHC(O)O(ヘテロアリール)、-NHC(O)O(ヘテロシクリル)、-NHC(O)NH(C1~9アルキル)、-NHC(O)NH(C2~6アルケニル)、-NHC(O)NH(C2~6アルキニル)、-NHC(O)NH(C3~15シクロアルキル)、-NHC(O)NH(C1~8ハロアルキル)、-NHC(O)NH(アリール)、-NHC(O)NH(ヘテロアリール)、-NHC(O)NH(ヘテロシクリル)、-SH、-S(C1~9アルキル)、-S(C2~6アルケニル)、-S(C2~6アルキニル)、-S(C3~15シクロアルキル)、-S(C1~8ハロアルキル)、-S(アリール)、-S(ヘテロアリール)、-S(ヘテロシクリル)、-NHS(O)(C1~9アルキル)、-N(C1~9アルキル)(S(O)(C1~9アルキル)、-S(O)N(C1~9アルキル)、-S(O)(C1~9アルキル)、-S(O)(NH)(C1~9アルキル)、-S(O)(C2~6アルケニル)、-S(O)(C2~6アルキニル)、-S(O)(C3~15シクロアルキル)、-S(O)(C1~8ハロアルキル)、-S(O)(アリール)、-S(O)(ヘテロアリール)、-S(O)(ヘテロシクリル)、-S(O)(C1~9アルキル)、-S(O)(C2~6アルケニル)、-S(O)(C2~6アルキニル)、-S(O)(C3~15シクロアルキル)、-S(O)(C1~8ハロアルキル)、-S(O)(アリール)、-S(O)(ヘテロアリール)、-S(O)(ヘテロシクリル)、-S(O)NH(C1~9アルキル)、又は-S(O)N(C1~9アルキル)であり、
ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルはいずれも、1~4個のハロ、C1~9アルキル、C1~8ハロアルキル、-OH、-NH、-NH(C1~9アルキル)、-NH(C3~15シクロアルキル)、-NH(C1~8ハロアルキル)、-NH(アリール)、-NH(ヘテロアリール)、-NH(ヘテロシクリル)、-N(C1~9アルキル)、-N(C3~15シクロアルキル)、-NHC(O)(C3~15シクロアルキル)、-NHC(O)(C1~8ハロアルキル)、-NHC(O)(アリール)、-NHC(O)(ヘテロアリール)、-NHC(O)(ヘテロシクリル)、-NHC(O)O(C1~9アルキル)、-NHC(O)O(C2~6アルキニル)、-NHC(O)O(C3~15シクロアルキル)、-NHC(O)O(C1~8ハロアルキル)、-NHC(O)O(アリール)、-NHC(O)O(ヘテロアリール)、-NHC(O)O(ヘテロシクリル)、-NHC(O)NH(C1~9アルキル)、-S(O)(NH)(C1~9アルキル)、S(O)(C1~9アルキル)、-S(O)(C3~15シクロアルキル)、-S(O)(C1~8ハロアルキル)、-S(O)(アリール)、-S(O)(ヘテロアリール)、-S(O)(ヘテロシクリル)、-S(O)NH(C1~9アルキル)、-S(O)N(C1~9アルキル)、-O(C3~15シクロアルキル)、-O(C1~8ハロアルキル)、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-O(ヘテロシクリル)、又は-O(C1~9アルキル)で任意に置換される。
ある特定の実施形態では、Rが、
である、本明細書に提供される式I又はいずれかの部分式の化合物が提供される。
かかる置換基はまた、限定されるものではないが、以上に示された模範的部分などのリン原子のキラリティーを含めて、すべての個別立体異性体及びそれらの混合物を含む。
また、本明細書には、本明細書に記載の化合物のin vivo代謝産物も提供される。かかる産物は、たとえば、投与化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などから、主に酵素プロセスに起因して生じうる。
化合物の治療的使用
「treatment(治療)」又は「treating(~を治療すること)」とは、有益な又は所望の結果を含む臨床結果を得るための、アプローチのことである。有益な又は所望の臨床結果は、下記:a)疾患又は病態を阻害すること(たとえば、疾患又は病態から生じる1つ以上の症状を減少させること、及び/又は、疾患又は病態の範囲を小さくすること)、b)疾患又は病態に関連する1つ以上の臨床症状の発生を緩徐化又は停止すること(たとえば、疾患又は病態を安定化させること、疾患又は病態の悪化又は進行を予防又は遅延させること、及び/又は、疾患若しくは病態の広がり(たとえば転移)予防又は遅延させること)、及び/又は、c)疾患を軽減すること、すなわち、臨床症状の退縮を引き起こすこと(たとえば、疾患状態を回復させること、疾患又は病態の部分又は完全な寛解を提供すること、他の投薬の効果を増強すること、疾患の進行を遅延させること、生活の質を向上させること、及び/又は生存を延長させること)の1つ以上を含みうる。
「prevention(予防)」又は「preventing(~を予防すること)」とは、疾患又は病態の臨床症状の発生を引き起こさないようにする疾患又は病態のいずれかの治療を意味する。化合物は、いくつかの実施形態では、疾患又は病態のリスクのある又は家族歴を有する被験者(ヒトを含む)に投与されうる。原発性高シュウ酸尿症1型は、腎移植の必要性をもたらしうる。移植後、寛解の可能性が非常に高い。ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物は寛解を予防する目的で、移植後に患者に投与される。
「被験者」とは、治療、観察、又は実験の対象となった又は対象となる動物たとえば哺乳動物(ヒトを含む)を意味する。本明細書に記載の方法は、ヒトの療法用途及び/又は獣医用途に有用でありうる。いくつかの実施形態では、被験者は哺乳動物である。一実施形態では、被験者はヒトである。
本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、若しくは重水素化類似体の「治療有効量」又は「有効量」という用語は、被験者に投与したときに、症状の回復又は疾患進行の緩徐化などの治療上の利益を提供するように治療を行うのに十分な量を意味する。たとえば、治療有効量は、グリコール酸オキシダーゼ活性の阻害に反応して疾患又は病態の症状を減少させるのに十分な量でありうる。治療有効量は、被験者並びに治療される疾患又は病態、被験者の体重及び年齢、疾患又は病態の重症度、及び投与方式に依存して変動しうるとともに、これは当業者により簡単に決定可能である。
「阻害」という用語は、生物学的活性又はプロセスのベースライン活性の減少を意味する。「グリコール酸オキシダーゼの活性の阻害」又はその変形表現は、本願の化合物の非存在下でのグリコール酸オキシダーゼの活性と比べて、本願の化合物の存在に対する直接又は間接反応としてのグリコール酸オキシダーゼ酵素の活性の減少を意味する。「グリコール酸オキシダーゼの阻害」とは、本明細書に記載の化合物の存在に対する直接又は間接反応として、本明細書に記載の化合物の不在下でのグリコール酸オキシダーゼの活性と比べてグリコール酸オキシダーゼ酵素活性の減少を意味する。いくつかの実施形態では、グリコール酸オキシダーゼ酵素活性の阻害は、治療前の同一被験者又は治療を受けていない他の被験者で比較されうる。
本明細書に記載の方法は、in vivo又はex vivoで細胞集団に適用されうる。「in vivo」とは、動物内又はヒト内のような生きている個体内を意味する。これとの関連では、本明細書に記載の方法は、個体において治療的に使用されうる。「ex vivo」とは、生きている個体外を意味する。ex vivo細胞集団の例としては、in vitro細胞培養物及び個体から得られる流体又は組織サンプルを含む生物学的サンプルが挙げられる。かかるサンプルは、当技術分野で周知の方法により得られうる。模範的生物学的流体サンプルとしては、血液、脳脊髄液、尿、及び唾液が挙げられる。模範的組織サンプルとしては、腫瘍及びその生検物が挙げられる。これとの関連では、本明細書に記載の化合物及び組成物は、治療目的及び実験目的を含めて、さまざまな目的に使用されうる。たとえば、本明細書に記載の化合物及び組成物は、最適スケジュールを決定するために、並びに/又は所与の適応症、細胞型、個体、及び他のパラメーターに対してグリコール酸オキシダーゼ阻害剤の投与量を設定するために、ex vivoで使用されうる。かかる使用から収集された情報は、in vivo治療のプロトコルを設定するために実験目的で又は診療で使用されうる。本明細書に記載の化合物及び組成物が適しうる他のex vivo使用は、以下に記載されるか又は当業者に明らかになるであろう。選択化合物は、ヒト又は非ヒト被験者において安全性又は耐容性投与量を調べるためにさらに特徴付けられうる。かかる性質は、当業者に通常知られる方法を用いて調べられうる。
本明細書に開示される化合物は、グリコール酸オキシダーゼにより媒介される疾患又は病態の治療、予防、診断、又はモニタリングに有用である。グリコール酸オキシダーゼにより媒介される疾患又は病態の非限定的例としては、限定されるものではないが、腎結石症(腎結石)、腎石灰化症、膀胱結石、高シュウ酸尿症1型、バード病、グリコール酸尿症、末期腎疾患(ESRD)、腎不全、腎移植不全、及びII型糖尿病が挙げられる。
ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、シュウ酸又はシュウ酸カルシウム又はグリコール酸オキシダーゼより媒介される疾患又は病態の治療、予防、診断、又はモニタリングに有用である。いくつかの実施形態では、疾患又は病態は、腎結石症(腎結石)、腎石灰化症、膀胱結石、高シュウ酸尿症1型、バード病、グリコール酸尿症、末期腎疾患(ESRD)、腎不全、腎移植不全、及びII型糖尿病である。
さらなる実施形態では、本方法は、グリコール酸オキシダーゼより媒介される疾患又は障害の症状を軽減するために提供される。いくつかの実施形態では、本方法は、グリコール酸オキシダーゼより媒介される疾患又は障害の症状を有する哺乳動物を同定することと、症状を回復させる(すなわち、重症度を小さくする)のに有効な量の本明細書に記載の化合物を哺乳動物に提供することと、を含む。
さらなる実施形態では、方法は、シュウ酸又はシュウ酸カルシウム又はグリコール酸オキシダーゼにより媒介される疾患又は障害の症状を軽減するために提供される。いくつかの実施形態では、本方法は、シュウ酸又はシュウ酸カルシウム又はグリコール酸オキシダーゼにより媒介される疾患又は障害の症状を有する哺乳動物を同定することと、症状を回復させる(すなわち、重症度を小さくする)のに有効な量の本明細書に記載の化合物を哺乳動物に提供することと、を含む。
いくつかの実施形態では、グリコール酸オキシダーゼにより媒介される疾患又は病態は、腎結石形成である。いくつかの実施形態では、シュウ酸又はシュウ酸カルシウム又はグリコール酸オキシダーゼにより媒介される疾患又は病態は、腎結石形成である。特定の実施形態では、腎結石形成は再発である。特定実施形態では、腎結石形成は原発性高シュウ酸尿症1型に関連する。
いくつかの実施形態では、グリコール酸オキシダーゼにより媒介される疾患又は病態は、腎不全であり、単腎及び両腎不全を含む。いくつかの実施形態では、シュウ酸又はシュウ酸カルシウム又はグリコール酸オキシダーゼにより媒介される疾患又は病態は、腎不全である。いくつかの実施形態では、腎不全は、片方の腎臓又は両方の腎臓の不全である。
いくつかの実施形態では、予防される疾患又は病態は、腎移植不全である。
いくつかの実施形態では、グリコール酸オキシダーゼにより媒介される疾患又は病態は、糖尿病(1型及び2型糖尿病を含む)、妊娠糖尿病、前糖尿病、インスリン抵抗性、メタボリック症候群、空腹時血糖障害、及びグルコース耐性障害である。いくつかの実施形態では、シュウ酸又はシュウ酸カルシウム又はグリコール酸オキシダーゼにより媒介される疾患又は病態は、糖尿病である。いくつかの実施形態では、糖尿病は、1型及び2型糖尿病、妊娠糖尿病、前糖尿病、インスリン抵抗性、メタボリック症候群、空腹時血糖障害、又はグルコース耐性障害である。1型糖尿病は、インスリン依存性糖尿病(IDDM)としても知られる。2型は、非インスリン依存性糖尿病(NIDDM)としても知られる。
いくつかの実施形態では、グリコール酸オキシダーゼにより媒介される疾患又は病態は、膀胱結石形成である。いくつかの実施形態では、シュウ酸又はシュウ酸カルシウム又はグリコール酸オキシダーゼにより媒介される疾患又は病態は、膀胱結石形成である。
原発性高シュウ酸尿症1型の被験者における疾患活動性の評価に有用な基準は、Brooks et.al.(2016)Am.J.Nephrol.43,4:293-303に見いだされうる。尿中のシュウ酸及びカルシウムの量は、モニター可能である。
本開示の治療方法はまた、疾患過程のいずれの時点でも適用可能である。ある特定の実施形態では、本方法は、寛解期間中の原発性高シュウ酸尿症1型(すなわち、腎移植後の非活動性疾患)を有する被験者に適用される。かかる実施形態では、本方法は、寛解期間を延長させる(たとえば、非活動性疾患の期間を延長させる)ことにより、又は活動性疾患の発症を予防、低減、若しくは遅延することにより、利益を提供する。例としては、腎結石インシデント間の時間の増加が挙げられよう。他の実施形態では、方法は、活動性疾患期間中の原発性高シュウ酸尿症1型を有する被験者に適用されうる。かかる方法は、活動性疾患期間の継続を低減することにより、原発性高シュウ酸尿症1型の1つ以上の症状を低減若しくは回復させることにより、又は原発性高シュウ酸尿症1型を治療することにより、利益を提供する。かかる回復は、腎結石のサイズ、数、又は頻度の低減状態でありうる。
臨床診療での原発性高シュウ酸尿症1型の治療の効能を決定するための尺度は、記載されており、たとえば、下記:症状抑制、体液中のシュウ酸カルシウム濃度、腎機能アッセイ、及び生活の質の向上が挙げられる。
ある特定の実施形態では、本明細書には、必要とする患者に治療有効量の本明細書に記載の化合物若しくは本明細書に記載の医薬組成物若しくは式I:
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは重水素化類似体を投与することを含む、原発性高シュウ酸尿症1型の治療方法が提供される。式中、
Aは、N又はCHであり、
は、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、その各々は、1~3個のRで任意に置換され、
は、水素、-(CHCHO)1~9CHCHOCH、1~3個のRで任意に置換されたC1~6アルキル、シクロアルキル、又は1~3個のRで任意に置換されたヘテロアリールであり、
各Rは、独立して、シアノ、ハロ、-L-C1~9アルキル、-L-C1~4ハロアルキル、-L-OC1~4ハロアルキル、-NR、-C(O)NR、-S(O)NR、-NRC(O)R、-OR、-L-アリール、-L-ヘテロアリール、又は-L-ヘテロシクリルであり、その各々は、1~3個のRで任意に置換され、及び、各Lは独立して、-C≡C-であるか存在しない、
各Rは、独立して、ハロ、ヒドロキシ、-OC1~6アルキル、-NH、-NHC1~6アルキル、-N(C1~6アルキル)、-OC(O)R、-OC(O)OR、-OP(O)(OR、又は単環式ヘテロシクリルであり、その各々は、1~3個のRで任意に置換され、ただし、1個のRのみは、ヘテロシクリルであり、
各Rは、独立して、シアノ、ハロ、C1~4アルキル、ヒドロキシ、-OC1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、又は-OC1~4ハロアルキルであり、
各Rは、独立して、シアノ、ハロ、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR、-S(O)NR、-NRC(O)R、-OR、C1~4アルキル、-OC1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、-OC1~4ハロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、その各々は、1~3個のC1~4アルキル、-C(O)OH、又はC1~4ハロアルキルで任意に置換され、
及びRは、各々独立して、水素、C1~4アルキル、若しくはフェニル、ピリジルであり、又はR及びRは、それらが結合されている窒素原子と一緒になってヘテロシクリルを形成し、
各Rは、独立して、-NH、-NHC1~6アルキル、-N(C1~6アルキル)、又は-OP(O)(ORで任意に置換されたC1~6アルキルであり、並びに
各Rは、独立して、水素又はC1~4アルキルである。
ある特定の実施形態では、Rがフェニルであるとき、Rはアリール又はヘテロアリールであり、その各々は、1~3個のRで任意に置換され、及びRがヘテロアリールであるとき、Rは非置換C1~6アルキルではない。
ある特定の実施形態では、本明細書には、必要とする患者に治療有効量の本明細書に記載の化合物、本明細書に記載の医薬組成物、又は式I:
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは重水素化類似体を投与することを含む、再発腎結石形成物の治療方法が提供される。式中、
Aは、N又はCHであり、
は、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、その各々は、1~3個のRで任意に置換され、
は、水素、-(CHCHO)1~9CHCHOCH、1~3個のRで任意に置換されたC1~6アルキル、シクロアルキル、又は1~3個のRで任意に置換されたヘテロアリールであり、
各Rは、独立して、シアノ、ハロ、-L-C1~9アルキル、-L-C1~4ハロアルキル、-L-OC1~4ハロアルキル、-NR、-C(O)NR、-S(O)NR、-NRC(O)R、-OR、-L-アリール、-L-ヘテロアリール、又は-L-ヘテロシクリルであり、その各々は、1~3個のRで任意に置換され、及び、各Lは独立して、-C≡C-であるか存在しない、
各Rは、独立して、ハロ、ヒドロキシ、-OC1~6アルキル、-NH、-NHC1~6アルキル、-N(C1~6アルキル)、-OC(O)R、-OC(O)OR、-OP(O)(OR、又は単環式ヘテロシクリルであり、その各々は、1~3個のRで任意に置換され、ただし、1個のRのみは、ヘテロシクリルであり、
各Rは、独立して、シアノ、ハロ、C1~4アルキル、ヒドロキシ、-OC1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、又は-OC1~4ハロアルキルであり、
各Rは、独立して、シアノ、ハロ、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR、-S(O)NR、-NRC(O)R、-OR、C1~4アルキル、-OC1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、-OC1~4ハロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、その各々は、1~3個のC1~4アルキル、-C(O)OH、又はC1~4ハロアルキルで任意に置換され、
及びRは、各々独立して、水素、C1~4アルキル、若しくはフェニル、ピリジルであり、又はR及びRは、それらが結合されている窒素原子と一緒になってヘテロシクリルを形成し、
各Rは、独立して、-NH、-NHC1~6アルキル、-N(C1~6アルキル)、又は-OP(O)(ORで任意に置換されたC1~6アルキルであり、並びに
各Rは、独立して、水素又はC1~4アルキルである。
ある特定の実施形態では、Rがフェニルであるとき、Rはアリール又はヘテロアリールであり、その各々は、1~3個のRで任意に置換され、及びRがヘテロアリールであるとき、Rは非置換C1~6アルキルではない。
ある特定の実施形態では、本明細書には、必要とする患者に治療有効量の本明細書に記載の化合物、本明細書に記載の医薬組成物、又は式I:
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは重水素化類似体を投与することを含む、グリオキシル酸及び/若しくはシュウ酸の産生の阻害方法並びに/又はグリコール酸オキシダーゼ(GO)の阻害方法が提供される。式中、
Aは、N又はCHであり、
は、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、その各々は、1~3個のRで任意に置換され、
は、水素、-(CHCHO)1~9CHCHOCH、1~3個のRで任意に置換されたC1~6アルキル、シクロアルキル、又は1~3個のRで任意に置換されたヘテロアリールであり、
各Rは、独立して、シアノ、ハロ、-L-C1~9アルキル、-L-C1~4ハロアルキル、-L-OC1~4ハロアルキル、-NR、-C(O)NR、-S(O)NR、-NRC(O)R、-OR、-L-アリール、-L-ヘテロアリール、又は-L-ヘテロシクリルであり、その各々は、1~3個のRで任意に置換され、及び、各Lは独立して、-C≡C-であるか存在しない、
各Rは、独立して、ハロ、ヒドロキシ、-OC1~6アルキル、-NH、-NHC1~6アルキル、-N(C1~6アルキル)、-OC(O)R、-OC(O)OR、-OP(O)(OR、又は単環式ヘテロシクリルであり、その各々は、1~3個のRで任意に置換され、ただし、1個のRのみは、ヘテロシクリルであり、
各Rは、独立して、シアノ、ハロ、C1~4アルキル、ヒドロキシ、-OC1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、又は-OC1~4ハロアルキルであり、
各Rは、独立して、シアノ、ハロ、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR、-S(O)NR、-NRC(O)R、-OR、C1~4アルキル、-OC1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、-OC1~4ハロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、その各々は、1~3個のC1~4アルキル、-C(O)OH、又はC1~4ハロアルキルで任意に置換され、
及びRは、各々独立して、水素、C1~4アルキル、若しくはフェニル、ピリジルであり、又はR及びRは、それらが結合されている窒素原子と一緒になってヘテロシクリルを形成し、
各Rは、独立して、-NH、-NHC1~6アルキル、-N(C1~6アルキル)、又は-OP(O)(ORで任意に置換されたC1~6アルキルであり、並びに
各Rは、独立して、水素又はC1~4アルキルである。
いくつかの実施形態では、Rがフェニルであるとき、Rはアリール又はヘテロアリールであり、その各々は、1~3個のRで任意に置換され、及びRがヘテロアリールであるとき、Rは非置換C1~6アルキルではない。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物又は本明細書に記載の医薬組成物の使用は、必要とする患者において再発腎結石形成物の生成を抑制又は阻害するためである。
ある特定の実施形態では、式Iの化合物又はその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは重水素化類似体の使用は、必要とする患者において再発腎結石形成物の生成を抑制又は阻害するためである。式I:
の化合物中、
Aは、N又はCHであり、
は、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、その各々は、1~3個のRで任意に置換され、
は、水素、-(CHCHO)1~9CHCHOCH、1~3個のRで任意に置換されたC1~6アルキル、シクロアルキル、又は1~3個のRで任意に置換されたヘテロアリールであり、
各Rは、独立して、シアノ、ハロ、-L-C1~9アルキル、-L-C1~4ハロアルキル、-L-OC1~4ハロアルキル、-NR、-C(O)NR、-S(O)NR、-NRC(O)R、-OR、-L-アリール、-L-ヘテロアリール、又は-L-ヘテロシクリルであり、その各々は、1~3個のRで任意に置換され、及び、各Lは独立して、-C≡C-であるか存在しない、
各Rは、独立して、ハロ、ヒドロキシ、-OC1~6アルキル、-NH、-NHC1~6アルキル、-N(C1~6アルキル)、-OC(O)R、-OC(O)OR、-OP(O)(OR、又は単環式ヘテロシクリルであり、各々は、1~3個のRで任意に置換され、ただし、1個のRのみは、ヘテロシクリルであり、
各Rは、独立して、シアノ、ハロ、C1~4アルキル、ヒドロキシ、-OC1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、又は-OC1~4ハロアルキルであり、
各Rは、独立して、シアノ、ハロ、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR、-S(O)NR、-NRC(O)R、-OR、C1~4アルキル、-OC1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、-OC1~4ハロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、その各々は、1~3個のC1~4アルキル、-C(O)OH、又はC1~4ハロアルキルで任意に置換され、
及びRは、各々独立して、水素、C1~4アルキル、若しくはフェニル、ピリジルであり、又はR及びRは、それらが結合されている窒素原子と一緒になってヘテロシクリルを形成し、
各Rは、独立して、-NH、-NHC1~6アルキル、-N(C1~6アルキル)、又は-OP(O)(ORで任意に置換されたC1~6アルキルであり、並びに
各Rは、独立して、水素又はC1~4アルキルであり、
ただし、Rがフェニルであるとき、Rはアリール又はヘテロアリールであり、その各々は、1~3個のRで任意に置換され、及びRがヘテロアリールであるとき、Rは非置換C1~6アルキルではない。
<組合せ療法>
一実施形態では、本明細書に開示される化合物は、原発性高シュウ酸尿症1型を治療するために使用及び/又は開発されている1種以上の追加の治療剤又は介入との組合せで使用されうる。かかる治療剤の例は、シュウ酸カルシウム結晶化阻害剤、シュウ酸分解酵素阻害剤、siRNA、オキサザイム、及びルマシランである。かかる治療的介入の例は、高水分摂取、透析、及び腎移植である。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、SGLT2阻害剤との組合せで使用されうる。SGL2阻害剤の非限定的例としては、ダパグリフロジン、エルツグリフロジン、ルセオグリフロジン、カナグリフロジン、トホグリフロジン、イプラグリフロジン、イプラグリフロジン、エンパグリフロジン、及びクエン酸カリウムが挙げられる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、追加の治療剤を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、追加の治療剤との組合せで本明細書に記載の使用が提供される。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、シュウ酸カルシウム結晶化阻害剤、シュウ酸分解酵素阻害剤、siRNA、オキサザイム、ルマシラン、ネドシラン、オキシベート、又はレロキサリアーゼである。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、SGLT2阻害剤である。いくつかの実施形態では、SGL2阻害剤は、ダパグリフロジン、エルツグリフロジン、ルセオグリフロジン、カナグリフロジン、トホグリフロジン、イプラグリフロジン、イプラグリフロジン、エンパグリフロジン、又はクエン酸カリウムである。
キット
本明細書にはまた、式I(又は本明細書に記載のいずれかの他の式)の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、プロドラッグ、若しくは重水素化類似体と、好適なパッケージングと、を含むキットが提供される。一実施形態では、キットは、使用のための説明書をさらに含む。一態様では、キットは、式I(又は本明細書に記載のいずれかの他の式)の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、プロドラッグ、若しくは重水素化類似体と、本明細書に記載の適応症(疾患又は病態を含む)の治療における化合物の使用のためのラベル及び/又は説明書と、を含む。
本明細書にはまた、好適な容器内に本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、プロドラッグ、若しくは重水素化類似体を含む製造品が提供される。容器は、バイアル、ジャー、アンプル、プレロードシリンジ、及び静脈内バッグでありうる。
<医薬組成物及び投与モード>
本明細書に提供される化合物は、医薬組成物の形態で通常投与される。そのため、本明細書にはまた、1種以上の本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、プロドラッグ、若しくは重水素化類似体と、担体、佐剤、及び賦形剤から選択される1種以上の薬学的に許容可能な媒体と、を含有する医薬組成物が提供される。好適な薬学的に許容可能な媒体は、たとえば、不活性固形希釈剤及び充填剤、希釈剤(無菌水性溶液及び各種有機溶媒を含む)、透過促進剤、可溶化剤、並びに佐剤を含みうる。かかる組成物は、医薬技術分野で周知の方式で調製される。たとえば、Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mace Publishing Co.,Philadelphia,Pa.17th Ed.(1985)、及びModern Pharmaceutics,Marcel Dekker,Inc.3rd Ed.(G.S.Banker & C.T.Rhodes,Eds.)を参照されたい。
医薬組成物は、単回又は複数回のどちらでも投与されうる。医薬組成物は、たとえば、直腸、頬腔、鼻内、及び経真皮経路をはじめとする各種方法により、投与されうる。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、動脈内注射により、静脈内に、腹腔内に、非経口的に、筋肉内に、皮下に、経口的に、局所的に、又は吸入剤として投与されうる。
1つの投与モードは、注射などの非経口によるものである。注射による投与に供すべく本明細書に記載の医薬組成物が組み込まれうる形態は、たとえば、水性又は油性のサスペンジョン又はエマルジョン(ゴマ油、トウモロコシ油、メンジツ油、又はピーナッツ油を含む)、さらにはエリキシル、マンニトール、デキストロース、又は無菌水性溶液、及び類似の医薬媒体を含む。
経口投与は、本明細書に記載の化合物の他の投与経路でありうる。投与は、たとえば、カプセル剤又は腸溶性コーティング錠剤を介するものでありうる。少なくとも1種の本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、若しくは重水素化類似体を含む医薬組成物の製造では、活性成分は、通常、賦形剤により希釈され、及び/又はカプセル、サシェ、ペーパー、若しくは他の容器の形態でありうる担体内に封入される。賦形剤が希釈剤の働きをするとき、それは、固形、半固形、又は液状材料の形態でありうるとともに、活性成分に対する媒質、担体、又は媒体として作用する。そのため、組成物は、錠剤、丸剤、粉末剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、サスペンジョン剤、エマルジョン剤、溶液剤、シロップ剤、エアロゾル剤(固体として又は液状媒体で)、たとえば10重量%までの活性化合物を含有する軟膏剤、ソフト及びハードゼラチンカプセル剤、無菌注射用溶液剤、並びに無菌パッケージ化粉末剤の形態でありうる。
好適な賦形剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、マイクロ結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、無菌水、シロップ、及びメチルセルロースが挙げられる。製剤は、そのほか、滑沢剤、たとえば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、及び鉱油、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、保存剤、たとえば、メチル及びプロピルヒドロキシベンゾエート、甘味剤、並びに風味剤を含むことが可能である。
少なくとも1種の本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、プロドラッグ、若しくは重水素化類似体を含む組成物は、当技術分野で公知の手順を利用することにより、被験者への投与後に活性成分の急速放出、持続放出、又は遅延放出を提供するように製剤化可能である。経口投与用制御放出薬剤送達システムとしては、ポリマーコーティングリザーバー又は薬剤-ポリマーマトリックス製剤を含有する浸透圧ポンプシステム及び溶解システムが挙げられる。制御放出システムの例は、米国特許第3,845,770号明細書、同第4,326,525号明細書、同第4,902,514号明細書、及び同第5,616,345号明細書に与えられている。本明細書に開示される方法での使用のための他の製剤では、経真皮送達デバイス(「パッチ剤」)が採用される。かかる経真皮パッチ剤は、制御量で本明細書に記載の化合物の連続又は不連続注入を提供するために使用されうる。医薬剤を送達するための経真皮パッチ剤の構築及び使用は、当技術分野で周知である。かかるパッチ剤は、医薬剤の連続、拍動、又はオンデマンド送達のために構築されうる。
錠剤などの固形組成物を調製する場合、主要活性成分は、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、若しくは重水素化類似体の均一混合物を含有する固形プレ製剤組成物を形成するように医薬賦形剤と混合されうる。このプレ製剤組成物を均一として参照するとき、活性成分は、組成物が同じように有効なユニット製剤、たとえば、錠剤、丸剤、及びカプセル剤に簡単に細分されうるように、組成物全体にわたり一様に分散されうる。
本明細書に記載の化合物の錠剤又は丸剤は、遷延作用の利点を与える製剤を提供するように又は胃の酸性条件から保護するように、コーティングまたはそうでなければ、配合されうる。たとえば、錠剤又は丸剤は、内側投与成分及び外側投与成分を含みうるとともに、後者は前者を覆うエンベロープの形態である。2つの成分は、胃の中での崩壊に抵抗し、内部成分が無傷で十二指腸内を通過するか、又はその放出を遅らせ得る働きをする腸溶性層によって分離することができる。さまざまな材料を、かかる腸溶性層又はコーティングのために使用することができ、かかる材料としては、いくつかの高分子酸及び高分子酸とシェラック、セチルアルコール、セルロースアセテートなどの材料との混合物が挙げられる。
吸入用又は吹送用組成物は、薬学的に許容可能な水性溶媒中若しくは有機溶媒中又はそれらの混合物中の溶液剤及びサスペンジョン剤並びに粉末剤を含みうる。液状又は固形組成物は、本明細書に記載の好適な薬学的に許容可能な賦形剤を含有しうる。いくつかの実施形態では、組成物は、局所又は全身効果のために経口又は経鼻呼吸経路により投与される。他の実施形態では、薬学的に許容可能な溶媒中の組成物は、不活性ガスの使用により噴霧されうる。噴霧された溶液は、噴霧装置から直接吸入されてもよいし、噴霧装置は、フェイスマスクテント若しくは間欠的な陽圧呼吸機に取り付けられていてもよい。。溶液、サスペンジョン、又は粉末組成物は、好ましくは、適切な方式で製剤を送達するデバイスから経口的又は経鼻的に投与されうる。
用量
いずれかの特定被験者に対する本願の化合物の具体的用量レベルは、利用される具体的化合物の活性、治療を受ける被験者の年齢、体重、全般的健康、性別、食事、投与時期、投与経路、及び排泄速度、薬剤の組合せ、並びに特定疾患の重症度を含めて、さまざまな因子に依存するであろう。たとえば、投与量は、被験者の体重1キログラム当たりの本明細書に記載の化合物のミリグラム数(mg/kg)として表されうる。約0.1~150mg/kgの投与量が適切でありうる。いくつかの実施形態では、約0.1及び100mg/kgが適切でありうる。他の実施形態では、0.5~60mg/kgの投与量が適切でありうる。被験者の体重により規格化することは、たとえば、子供及びヒト成人の両方で薬剤を使用する場合や、イヌなどの非ヒト被験者での有効投与量をヒト被験者に好適な投与量に変換する場合に生じるような、大幅に異なる体格の被験者間で投与量を調整するときにとくに有用である。。
1日投与量はまた、1回当たり又は1日当たり投与される本明細書に記載の化合物の合計量として記述されうる。式Iの化合物の1日投与量は、約1mg~4,000mg、約2,000~4,000mg/日、約1~2,000mg/日、約1~1,000mg/日、約10~500mg/日、約20~500mg/日、約50~300mg/日、約75~200mg/日、又は約15~150mg/日でありうる。
経口投与されたとき、ヒト被験者の1日合計投与量は、1mg~1,000mg、約1,000~2,000mg/日、約10~500mg/日、約50~300mg/日、約75~200mg/日、又は約100~150mg/日でありうる。
本願の化合物又はその組成物は、以上に記載のいずれかの好適なモードを用いて、1日1回、2回、3回、又は4回投与されうる。また、本化合物による投与又は治療は、ある日数にわたり継続されうる。たとえば、通常、治療は、1回の治療サイクルで少なくとも7日間、14日間、又は28日間継続するであろう。治療サイクルは、癌化学療法で周知であり、サイクル間で約1~28日間、通常は約7日間又は約14日間の休息期間と頻繁に交互に行われる。治療サイクルはまた、他の実施形態では、連続でありうる。
特定実施形態では、本方法は、約1~800mgの初期1日用量の本明細書に記載の化合物を被験者に投与することと、臨床効能が達成されるまで用量を段階的に増加させることと、を含む。用量を増加させるために、約5、10、25、50、又は100mgの増分を使用可能である。投与量は、1日1回、2日に1回、週2回、又は週1回増加可能である。
式Iの化合物の合成
本化合物は、本明細書に開示される方法及びその日常的な変更を用いて調製されうるとともに、こうした変更は、本明細書の開示及び当技術分野で周知の方法が与えられれば、明らかになるであろう。本明細書の教示に加えて、従来の周知の合成方法が使用されうる。本明細書に記載の典型的化合物の合成は、下記実施例に記載のように達成されうる。入手可能な場合、試薬は、Sigma Aldrich又は他の化学品供給元から購入されうる。
一般的合成
本明細書に記載の化合物の典型的実施形態は、以下に記載の一般的反応スキームを用いて合成されうる。一般的スキームは、出発材料を類似の構造を有する他の材料に置き換えることにより、それに対応して異なる生成物をもたらすように改変されうることは、本明細書の説明を考慮すれば明らかになるであろう。対応する生成物を提供するように出発材料をどのように変更しうるかの数多くの例を提供するために、合成の説明を続ける。置換基が定義された所望の生成物が与えられると、必要な出発材料は、一般に、調査により決定されうる。出発材料は、典型的には、供給業者から得られるか又は公開された方法を用いて合成される。本開示に記載の実施形態の化合物を合成する場合、合成される化合物の構造の調査は、各置換基の同一性を提供するであろう。最終生成物の同一性は、一般に、本明細書の実施例を考慮して単純な調査プロセスにより必要な出発材料の同一性を明らかにするであろう。一般的には、本明細書に記載の化合物は、室温及び室圧で典型的には安定で単離可能である。
<合成反応パラメーター>
本開示の化合物は、たとえば、下記の一般的方法及び手順を用いて、簡単に入手可能な出発材料から調製可能である。典型的又は好ましいプロセス条件(すなわち、反応温度、時間、反応剤のモル比、溶媒、圧力など)が与えられた場合、とくに明記されていない限り、他のプロセス条件も使用可能であることは、理解されるであろう。最適な反応条件は、使用される特定の反応剤又は溶媒により変動しうるが、かかる条件は、当業者であれば日常的な最適化手順により決定することができる。
そのほか、当業者には明らかなことであろうが、ある特定の官能基が望ましくない反応を受けるのを防止するために、従来保護基が必要なこともある。各種官能基に好適な保護基さらには特定官能基の保護及び脱保護に好適な条件は、当技術分野で周知である。たとえば、T.W.Greene and G.M.Wuts(1999)Protecting Groups in Organic Synthesis,3rd Edition,Wiley,New York及びそこに引用されている参考文献には、数多くの保護基が記載されている。
下記反応用の出発材料は、一般に知られる化合物であるか、又は公知の手順若しくはその自明な変更により調製可能である。たとえば、出発材料の多くは、Aldrich Chemical Co.(Milwaukee,Wisconsin,USA)、Bachem(Torrance,California,USA)、Emka-Chemce、又はSigma(St.Louis,Missouri,USA)などの供給業者から入手可能である。他のものは、Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis,Volumes 1-15(John Wiley,and Sons,1991)、Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds,Volumes 1-5、及びSupplementals(Elsevier Science Publishers,1989)organic Reactions,Volumes 1-40(John Wiley,and Sons,1991)、March’s Advanced Organic Chemistry,(John Wiley,and Sons,5th Edition,2001)、及びLarock’s Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.,1989)などの標準的参考文献に記載の手順又はその自明な変更により調製されうる。
「溶媒」という用語は、一般に、それとの関連で記載される反応の条件下で不活性な溶媒を意味する(たとえば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン(THF)、ジメチルホルムアミド(DMF)、クロロホルム、メチレンクロライド(又はジクロロメタン)、ジエチルエーテル、メタノールなどが挙げられる)。相反して明記されていない限り、溶媒は、不活性有機溶媒であり、及び反応は、不活性ガス下、好ましくはアルゴン下又は窒素下で行われうる。
「q.s.」という用語は、明記された機能を達成するのに、たとえば、溶液を所望の体積(すなわち100%)にするのに、十分な量を添加することを意味する。
スキーム1中、A、R、R、R、及びRは、本明細書に定義される通りであり、各Xは、独立して、ハロ(たとえば、クロロ、ブロモ、又はヨード)であり、各R50は、独立して、アルキルであり、又は2個のR50は、一緒になって環(たとえば、4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン)を形成し、及びPGは、ヘテロ原子に結合された保護基である。
スキーム1では、式Iの化合物は、適切に保護された化合物100’と対応するボロン酸又はそのエステル200とを触媒(たとえば、パラジウム、ニッケル、銅など)の存在下でカップリングしてから脱保護することにより調製される。スキーム1に示される式Iの化合物の調製での使用のための化合物300はまた、適切に保護された化合物400と対応するハロ置換化合物500とを触媒(たとえば、パラジウム、ニッケル、銅など)の存在下でカップリングすることにより調製される。化合物400は、適切に保護された化合物100’と対応するボロン酸又はそのエステル600とを触媒(たとえば、パラジウム、ニッケル、銅など)の存在下でカップリングすることにより調製される。本明細書に提供される方法での使用のための式100’、200、500、及び600の各種化合物は、供給業者から購入可能であるか、又は公知の方法により合成可能である。
いくつかの実施形態では、Rが水素である化合物300は、Rが本明細書に定義される通り(たとえば、-(CHCHO)1~9CHCHOCH、1~3個のRで任意に置換されるC1~6アルキル、シクロアルキル、又は1~3個のRで任意に置換されるヘテロアリール)である化合物300を形成するように、標準的カップリング条件を介してエステル化されうる。
下記実施例は、本開示の具体的実施形態を実証するために含まれる。以下の実施例に開示される技術は、本開示の実用時に十分に機能する技術を表しており、そのため、その具体的実用モードを構成するものとみなしうることが、当業者により認識されるべきである。しかしながら、当業者であれば、本開示に照らして、開示される具体的実施形態に多くの変更を加えうること且つそれでもなお本開示の趣旨及び範囲から逸脱することなく同一又は類似の結果が得られることを認識すべきである。
中間体3、4、及び6(及びそれらのメチルエステル3’、4’、及び6’)の合成
工程1
水(2.3L)中のアジ化ナトリウム(150.0g、2.25mol)及びテトラブチルアンモニウム重硫酸塩(41.9g、123mmol)の混合物に、ヘキサン(900mL)中の無水トリフル酸(375mL、2.25mol)の溶液を、0℃で徐々に添加した。得られた混合物を0℃で1h撹拌した後、有機溶性材料をヘキサン(1.8L)で抽出し、水酸化ナトリウムペレットで乾燥させ、デカントした。溶液にアセトニトリル(1.1L)及びピリジン(300mL、4.0mol)中のエチル2-シアノアセテート1(150.0g、0.8mol)を添加した。得られた混合物を室温で2日間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、エチルアセテート含有石油エーテル(1:6)溶出シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、不純なエチル2-シアノ-2-ジアゾアセテート2(111g、99%)を得た。
工程2
ジオキサン(7L)中のエチル2-シアノ-2-ジアゾアセテート2(111g、795mmol)の溶液に臭化水素ガスを0℃で3hバブリングした。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗エチル4-ブロモ-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキシレート3(125g)を得て、これをさらなる精製を行うことなくこれをその次の工程に直接使用した。
工程3
DMF(500mL)中の粗エチル4-ブロモ-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキシレート3(50g、227mmol)の溶液に水素化ナトリウム(60%、10.1g、275mmol)を0℃で添加し、N下で30分間撹拌した後、2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロライド(40.5g、238mmol)を0℃で添加した。0℃で1h撹拌した後、反応混合物を5%塩化リチウム水溶液でクエンチし、そして生成物をエチルアセテートで抽出した。有機画分を乾燥(MgSO)し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、エチルアセテート含有ヘキサン(2:5)溶出のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油としてエチル5-ブロモ-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレートの異性体混合物(4、30g、38%)を得た:ES/MS m/z:C1120BrNNaOSi(M+Na)に対する計算値:372.04、実測値:372.15。
メチル5-ブロモ-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレートの異性体混合物(4’)もまた、市販のメチル4-ブロモ-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキシレート(3’)から以上の手順に類似した方式で、油として調製された:ES/MS m/z:C1019BrNNaOSi(M+Na)に対する計算値:337.27、実測値:336.53。
工程4
1,4-ジオキサン(800mL)中のエチル5-ブロモ-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート(4、45g、129mmol)の異性体混合物、及び、1,4-ビス(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゼン(5、85.0g、257mmol)の溶液に、2.0M炭酸ナトリウム水溶液(193mL、386mmol)、及び、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(9.45g、12.9mmol)を添加した。反応混合物をN雰囲気下70℃で4h撹拌した。反応混合物を室温に冷却して水で希釈した後、生成物をエチルアセテート(3×1L)で抽出した。有機画分をブラインで洗浄し、乾燥(NaSO)し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、エチルアセテート含有石油エーテル(1:30)溶出のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、油としてエチル5-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレートの異性体混合物(6、25.5g、43%)を得た:ES/MS m/z:C2336BNNaOSi(M+Na)に対する計算値:496.44、実測値:496.45。
中間体8の合成
工程1
1,4-ジオキサン(500mL)中のエチル5-ブロモ-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート(4、25g、71.3mmol)の異性体混合物及び4,4’-ビス(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,1’-ビフェニル(7、45g、110.8mmol)に、2.0MNaCO水溶液(106mL、215.9mmol)及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(5.2g、7.1mmol)を添加した。N雰囲気下70℃で反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却して水で希釈した後、生成物をエチルアセテート(3×500mL)で抽出した。有機画分をブラインで洗浄し、乾燥(NaSO)し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、エチルアセテート含有石油エーテル(1:30)溶出のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、油としてエチル5-(4’-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレートの異性体混合物(8、11.5g、29%)を得た:ES/MS m/z:C2941BNSi(M+H)に対する計算値:550.29、実測値:550.45。
中間体10の合成
工程1
1,4-ジオキサン(3mL)中のエチル5-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート(6、358mg、0.76mmol)の異性体混合物及び1,4-ジブロモベンゼン(9、178mg、0.76mmol)に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(87mg、0.076mmol)及び2.0MNaCO水溶液(1.13mL)を添加した。混合物をアルゴンガスで10分間パージした後、反応混合物を110℃で40分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却して飽和NaHCOで希釈した後、生成物をエチルアセテートで抽出し、洗浄し、乾燥(MgSO)し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、1~100%エチルアセテート含有ヘキサン溶出のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、油としてエチル5-(4’-ブロモ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレートの異性体混合物(10、380mg、83%)を得た。
中間体11及び12の合成
工程1
反応を室温で8時間実施したことを除き、2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロライドの代わりにパラ-メトキシベンジルクロライドを用いて、エチル5-ブロモ-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレートの異性体混合物(3)の手順に類似した方式で、油としてエチル5-ブロモ-2-(4-メトキシベンジル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート(11、27g、49%)の異性体混合物を調製した。ES/MS m/z:C1314BrNNaO(M+H)に対する計算値:362.01、実測値:362.05。
工程2
エチル5-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレートの異性体混合物(6)の手順に類似した方式で、油としてエチル2-(4-メトキシベンジル)-5-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレートの異性体混合物(12)を調製した。
中間体13の合成
工程1
エチル5-(4’-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレートの異性体混合物(8)の手順に類似した方式で、油としてエチル2-(4-メトキシベンジル)-5-(4’-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレートの異性体混合物(13、10.5g、26%)を調製した。ES/MS m/z:C3135BN(M+H)に対する計算値:540.27、実測値:540.55。
中間体15及び16の合成
工程1
中間体4の調製手順に類似した方式で、メチル-4-ブロモ-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート(14、5.0g、24.5mmol)から油としてメチル4-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート(15、5.1g、59%)を調製した:H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ7.56(s,1H),5.81(s,2H),3.96(s,3H),3.54(t,J=8.0Hz,2H),0.88(t,J=8.0Hz,2H),0.04(s,9H)。ES/MS m/z:C1120BrNSi(M+H)に対する計算値:335.04、分子量は検出されなかった。
工程2
反応を110℃で一晩実施したことを除き、炭酸ナトリウムの代わりに炭酸カリウムを用いて、6の調製手順に類似した方式で、油としてメチル4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート(16、5.83g、38%)を調製した:H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ7.82(d,J=8.4Hz,2H),7.60(s,1H),7.40(d,J=8.4Hz,2H),5.85(s,2H),3.77(s,3H),3.60(t,J=7.2Hz,2H),1.32(s,12H),0.89(t,J=7.2Hz,2H),0.04(s,9H)。ES/MS m/z:C2336BNSi(M+H)に対する計算値:459.25、分子量は検出されなかった。
中間体18の合成
2種の位置異性体の混合物としての中間体15の調製手順に類似した方式で、エチル3-ブロモ-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート(17、335mg、1.53mmol)から油としてエチル-3-ブロモ-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート(18、511mg、96%)を調製した:ES/MS m/z:C1222BrNSi(M+H)に対する計算値:349.06、実測値:348.46。
中間体20の合成
2種の位置異性体の混合物としての中間体15の調製手順に類似した方式で、メチル-4-ブロモ-1H-イミダゾール-5-カルボキシレート(19、335mg、1.53mmol)から油としてメチル4-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-5-カルボキシレート(20、690mg、77%)を調製した:ES/MS m/z:C1222BrNSi(M+H)に対する計算値:335.04、実測値:334.86。
鈴木反応の代表的手順
5mLマイクロ波バイアル中に、メチル5-ブロモ-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレートの異性体混合物(4’、46mg、0.14mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(o-トリル)-1,3,2-ジオキサボロラン(17、20mg、0.15mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(16mg、0.014mmol)、2N炭酸カリウム(0.14mL)、及びジオキサン(2mL)を添加した。アルゴンガスで5分間パージした後、得られた混合物を110℃で1時間撹拌した。冷却後、反応混合物を飽和NaHCOで希釈してから生成物をエチルアセテートで抽出し、乾燥(MgSO)し、濃縮し、そしてエチルアセテート含有ヘキサン溶出のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル5-(o-トリル)-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート(18)を得た:ES/MS m/z:C1726Si(M+H)に対する計算値:348.17、実測値:347.58。
HClによるSEM脱保護の代表的手順
テトラヒドロフラン(1mL)及びメタノール(1mL)中のメチル5-(o-トリル)-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート(18、49mg、0.14mmol)の溶液に3N HCl(0.21mL)を添加し、得られた混合物を80℃で2時間、次いで、50℃で一晩撹拌した。得られた反応混合物を濃縮して、粗メチル4-(o-トリル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキシレート(19)を得た:ES/MS m/z:C1110(M-H)に対する計算値:216.08、実測値:216.15。
TBAFによるSEM脱保護の代表的手順
エチル4-(4’-(モルホリノスルホニル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキシレート(20)を1N TBAF(5eq.)に溶解し、溶液を60℃に3時間加熱した。冷却後、反応混合物を飽和NaHCOで希釈してからエチルアセテートで抽出し、乾燥(MgSO)し、濃縮し、そしてエチルアセテート含有ヘキサン溶出のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル4-(4’-(モルホリノスルホニル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキシレート(21)を得た:ES/MS m/z:C2123(M+H)に対する計算値:443.49、実測値:443.16。
TFAによるPMB脱保護の代表的手順
エチル1-(4-メトキシベンジル)-4-(4’-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキシレート(22)を1mLのTFAに溶解し、混合物を40℃に80分間加熱した。冷却後、反応混合物を濃縮して飽和NaHCOで希釈してから生成物をエチルアセテートで抽出し、乾燥(MgSO)し、濃縮し、そしてエチルアセテート含有ヘキサン及び10%メタノール含有エチルアセテート溶出のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル4-(4’-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキシレート(23)を得た:ES/MS m/z:C2018S(M+H)に対する計算値:392.45、実測値:392.16。
エステル加水分解の代表的手順
テトラヒドロフラン(1mL)及びメタノール(1mL)中の粗メチル4-(o-トリル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキシレート(21)に2N NaOH(1mL)を添加し、得られた混合物を80℃で2時間撹拌した。反応混合物を冷却して1N HClで中和した後、固形分を濾過し、固形分をHPLCにより精製し、そして凍結乾燥して、4-(o-トリル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(24)を得た:ES/MS m/z:ES/MS m/z:C10(M-H)に対する計算値:202.08、実測値:201.97。
ヘテロ環式N-HのSEM保護の代表的手順
鉱油中の60%水素化ナトリウム(410mg、10.25mmol)を少しずつ添加しながら、DMF(20mL)中の5-ブロモ-1H-1,2,3-トリアゾール(25、996.3mg、6.733mmol)の溶液を氷浴にて撹拌した。30分後、(2-(クロロメトキシ)エチル)トリメチルシラン(1.25mL、7.063mmol)を反応混合物に添加し、得られた混合物を氷浴中で1h、続いて室温で一晩撹拌した。19時間後、反応混合物をNHCl飽和水溶液(約100mL)及びエチルアセテート(約100mL)で希釈し、2つの層を分離した。水性画分をエチルアセテート(×1)で抽出した後、有機画分を水(約150mL×1)で洗浄し、合わせ、乾燥(MgSO)し、そして濃縮した。残油を、0~30%エチルアセテート含有ヘキサン溶出のシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製して、726.0mg(39%)の4-ブロモ-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-1,2,3-トリアゾール(26)を得た:H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ7.63(s,1H),5.63(s,2H),3.72-3.60(m,2H),0.99-0.86(m,2H),-0.02(s,9H)。ES/MS m/z:C1120BrNSi(M+H)に対する計算値:335.04、分子量は検出されなかった。
アリール臭化物からのボロネートエステルの調製の代表的手順
20mL μWバイアル内の1,4-ジオキサン(6mL)中の4-ブロモ-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-1,2,3-トリアゾール(26、359mg、1.29mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(27、362mg、1.43mmol)、ジクロロ1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロロメタン(116mg、0.14mmol)、及び酢酸カリウム(384mg、3.92mmol)の混合物をArガスで15分間パージしてから、混合物を110℃で1h加熱した。反応混合物をエチルアセテート(約60mL)で希釈し、NaSOで処理し、そして濾過した。濾液を濃縮して残渣を、0~40%エチルアセテート含有ヘキサン溶出のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、282mg(67%)の4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-1,2,3-トリアゾール(28)を得た:H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ7.99(s,1H),5.74(s,2H),3.70-3.56(m,2H),1.37(s,12H),0.96-0.85(m,2H),-0.04(s,9H)。
市販のボロネートと共に先に述べた臭化物中間体4(若しくは4’)、10、若しくは15を用いるか、又は市販の臭化物と共に先に述べたボロネート中間体6(若しくは6’)、8、12、13、及び16を用いるかのどれかにより、鈴木反応、以上に記載のSEM若しくはPMB脱保護、及びエステル加水分解の代表的手順に類似した方式で、下記化合物を調製した:
実施例1:エチル4-(4’-クロロ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキシレート
H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ7.95(dd,J=8.3,6.7Hz,2H),7.65(dd,J=8.2,5.5Hz,2H),7.60-7.49(m,2H),7.43(dd,J=8.5,1.9Hz,2H),5.90(s,1H),4.45(qd,J=7.2,4.8Hz,2H),1.41(t,J=7.1Hz,3H)。ES/MS m/z:C1713ClN(M-H)に対する計算値:326.08、実測値:326.31。
実施例2:エチル4-(4’-カルバモイル-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキシレート
H NMR(400MHz,メタノール-d)δ7.99-7.91(m,2H),7.88(d,J=8.1Hz,2H),7.72(dd,J=8.4,1.8Hz,4H),4.38(q,J=7.2Hz,2H),1.35(t,J=7.1Hz,3H)。ES/MS m/z:C1817(M+H)に対する計算値:337.13、実測値:337.03。
実施例3:4-(o-トリル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,メタノール-d)δ7.42-7.31(m,2H),7.31-7.21(m,2H),2.17(s,3H)。ES/MS m/z:C1010(M+H)に対する計算値:204.08、実測値:347.58。
実施例4:4-(m-トリル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,メタノール-d)δ7.65-7.55(m,2H),7.34(t,J=7.6Hz,1H),7.27(d,J=7.7Hz,1H),2.40(s,3H)。ES/MS m/z:C1010(M+H)に対する計算値:204.20、実測値:203.92。
実施例5:4-(p-トリル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,メタノール-d)δ7.81(d,J=7.8Hz,2H),7.23(d,J=7.9Hz,2H),2.36(s,3H)。ES/MS m/z:C1010(M+H)に対する計算値:204.20、実測値:203.92。
実施例6:4-(3-エチルフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,メタノール-d)δ7.68-7.56(m,2H),7.42-7.28(m,2H),2.71(q,J=7.6Hz,2H),1.27(t,J=7.6Hz,3H)。ES/MS m/z:C1112(M+H)に対する計算値:218.09、実測値:217.97。
実施例7:4-(2-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,メタノール-d):δ7.61-7.45(m,2H),7.32-7.17(m,2H)。ES/MS m/z:CFN(M+H)に対する計算値:208.04、実測値:207.94。
実施例8:4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,メタノール-d)δ7.74-7.66(m,2H),7.46(td,J=8.1,5.9Hz,1H),7.16(td,J=8.6,2.5Hz,1H)。ES/MS m/z:CFN(M+H)に対する計算値:208.04、実測値:207.91。
実施例9:4-(4-クロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,メタノール-d):δ7.89-7.81(m,2H),7.51-7.42(m,2H)。ES/MS m/z:CClN(M+H)に対する計算値:224.01、実測値:223.94。
実施例10:4-(3-メトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,メタノール-d)δ7.45(d,J=2.5Hz,1H),7.37(d,J=7.1Hz,2H),7.06-6.98(m,1H),3.84(s,3H)。ES/MS m/z:C10(M-H)に対する計算値:218.20、実測値:217.98。
実施例11:4-(4-メトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,メタノール-d)δ7.78(d,J=8.4Hz,2H),7.06-6.98(m,2H),3.85(s,3H)。ES/MS m/z:C1010(M+H)に対する計算値:220.06、実測値:219.93。
実施例12:4-(2,4’-ジクロロ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,メタノール-d)δ8.34(s,1H),8.24(d,J=8.0Hz,1H),7.78(dt,J=7.8,1.4Hz,1H),7.64(t,J=7.9Hz,1H)。ES/MS m/z:C10(M+H)に対する計算値:215.05、実測値:214.96。
実施例13:4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,メタノール-d)δ8.24(t,J=1.7Hz,1H),8.15(d,J=7.9Hz,1H),7.74(d,J=7.8Hz,1H),7.66(t,J=7.8Hz,1H)。ES/MS m/z:C10(M+H)に対する計算値:258.07、実測値:257.97。
実施例14:4-(3-(tert-ブチル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,メタノール-d)δ7.90(t,J=1.9Hz,1H),7.59(dt,J=7.6,1.4Hz,1H),7.51(ddd,J=7.9,2.0,1.1Hz,1H),7.39(t,J=7.8Hz,1H),1.36(s,9H)。ES/MS m/z:C1316(M+H)に対する計算値:246.12、実測値:246.04。
実施例15:4-(4-(tert-ブチル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,メタノール-d):δ7.78-7.70(m,2H),7.55-7.47(m,2H),1.36(s,9H)。ES/MS m/z:C1316(M+H)に対する計算値:246.12、実測値:246.01。
実施例16:4-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,メタノール-d)δ7.89(d,J=7.8Hz,2H),7.55(td,J=7.9,7.4,1.0Hz,1H),7.39-7.31(m,1H)。ES/MS m/z:C10FN(M+H)に対する計算値:274.04、実測値:273.95。
実施例17:5-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸
H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ8.00(dd,J=7.1,2.2Hz,1H),7.83(ddd,J=8.7,4.6,2.2Hz,1H),7.21(t,J=8.7Hz,1H),4.32(s,3H)。ES/MS m/z:C10ClFN(M-H)に対する計算値:254.63、実測値:254.04。
実施例18:4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸
H NMR(400MHz,メタノール-d)δ7.80(s,1H),7.71(dd,J=7.2,2.2Hz,1H),7.50(ddd,J=8.6,4.6,2.2Hz,1H),7.22(dd,J=9.2,8.6Hz,1H)。ES/MS m/z:C10ClFN(M+H)に対する計算値:241.01、実測値:240.88。
実施例19:4-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,メタノール-d)δ8.13(d,J=2.1Hz,1H),7.85(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),7.61(d,J=8.5Hz,1H)。ES/MS m/z:CCl(M+H)に対する計算値:257.98、実測値:257.95。
実施例20:4-(3,5-ジクロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,メタノール-d)δ7.95(s,2H),7.52(s,1H)。ES/MS m/z:CCl(M+H)に対する計算値:257.98、実測値:257.92。
実施例21:4-(3,5-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸
H NMR(400MHz,DMSO-d):δ8.00(s,1H),7.68(s,2H),7.58-7.44(m,1H)。ES/MS m/z:C10Cl2N2(M-H)に対する計算値:254.98、実測値:255.02。
実施例22:4-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,メタノール-d)δ7.59(ddd,J=8.6,7.0,1.7Hz,1H),7.50(ddd,J=7.9,6.3,1.7Hz,1H),7.27(td,J=7.9,1.2Hz,1H)。ES/MS m/z:CClFN(M+H)に対する計算値:242.01、実測値:241.94。
実施例23:5-(4-ブロモ-3-クロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸
H NMR(400MHz,メタノール-d):δ8.04(s,1H),7.70-7.65(m,2H)。ES/MS m/z:CBrClN(M-H)に対する計算値:299.93、実測値:300.02。
実施例24:4-(3,5-ジクロロ-4-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,メタノール-d)δ8.09(d,J=6.4Hz,2H)。ES/MS m/z:CClFN(M+H)に対する計算値:275.97、実測値:275.96。
実施例25:4-(3-フェノキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,メタノール-d)δ7.57(ddd,J=7.7,1.6,1.0Hz,1H),7.52-7.40(m,2H),7.40-7.31(m,2H),7.18-7.08(m,1H),7.08-6.99(m,3H)。ES/MS m/z:C1512(M+H)に対する計算値:282.08、実測値:282.01。
実施例26:4-(4-フェノキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,メタノール-d)δ7.83(d,J=8.4Hz,2H),7.44-7.34(m,2H),7.21-7.12(m,1H),7.10-7.01(m,4H)。ES/MS m/z:C1512(M+H)に対する計算値:282.08、実測値:281.98。
実施例27:4-([1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,メタノール-d)δ8.03(t,J=1.8Hz,1H),7.71(dt,J=7.7,1.4Hz,1H),7.67-7.54(m,3H),7.46(t,J=7.8Hz,1H),7.41-7.32(m,2H),7.31-7.22(m,1H)。ES/MS m/z:C1512(M+H)に対する計算値:266.09、実測値:266.01。
実施例28:4-([1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,メタノール-d)δ7.92(d,J=8.0Hz,2H),7.77-7.64(m,4H),7.51-7.41(m,2H),7.41-7.32(m,1H)。ES/MS m/z:C1512(M+H)に対する計算値:266.09、実測値:265.96。
実施例29:4-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,メタノール-d)δ7.79(dd,J=1.7,0.5Hz,1H),7.72(dd,J=8.4,1.7Hz,1H),7.29(d,J=8.4Hz,1H)。ES/MS m/z:C10CF(M+H)に対する計算値:270.02、実測値:269.97。
実施例30:4-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1H-1、2、3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz、メタノールd4)δ7.35(d、J = 1.7Hz、2H)、6.95-6.86(m、1H)6.02(s、2H)。ES/MS m/z:C10(M-H)に対する計算値:232.04、実測値:232.00。
実施例31:4-(4-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,メタノール-d)δ7.46-7.35(m,3H),7.32(dt,J=8.4,1.6Hz,1H),7.19(dd,J=8.4,1.3Hz,1H),6.89-6.81(m,2H)。ES/MS m/z:C16(M-H)に対する計算値=344.06、実測値344.04。
実施例32:4-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,メタノール-d)δ7.39(s,1H),7.31(d,J=7.1Hz,1H),6.90(d,J=8.5Hz,1H),4.32-4.24(s,4H)。ES/MS m/z:C1110(M+H)に対する計算値:248.06、実測値:248.00。
実施例33:4-(ナフタレン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,メタノール-d):δ8.39(s,1H),7.98-7.86(m,4H),7.59-7.49(m,2H)。ES/MS m/z:CClFN(M+H)に対する計算値:242.01、実測値:239.97。
実施例34:4-(ピリジン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,メタノール-d)δ9.61-9.53(m,1H),9.24(dt,J=8.2,1.7Hz,1H),8.89(dt,J=5.7,1.2Hz,1H),8.18(ddd,J=8.2,5.8,0.8Hz,1H)。ES/MS m/z:C(M+H)に対する計算値:191.05、実測値:191.01。
実施例35:4-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸
H NMR(400MHz,メタノール-d)δ9.40(d,J=1.9Hz,1H),9.00(ddd,J=8.2,2.0,1.5Hz,1H),8.79(ddd,J=5.6,1.4,0.7Hz,1H),8.35(s,1H),8.03(ddd,J=8.2,5.7,0.8Hz,1H)。ES/MS m/z:C(M-H)に対する計算値:190.05、実測値:190.02。
実施例36:4-(キノリン-7-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,DMSO-d)δ9.05-8.98(m,1H),8.62-8.52(m,1H),8.11(d,J=11.3Hz,1H),7.69-7.48(m,4H)。ES/MS m/z:C12(M+H)に対する計算値:241.06、実測値:241.07。
実施例37:4-(イソキノリン-7-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,メタノール-d)δ9.80(s,1H),9.11(s,1H),8.74(d,J=9.3Hz,1H),8.60(d,J=6.6Hz,1H),8.47(d,J=6.6Hz,1H),8.36(d,J=8.8Hz,1H)。ES/MS m/z:C12(M+H)に対する計算値:241.06、実測値:241.05。
実施例38:4-(6-フェニルナフタレン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,メタノール-d)δ8.43(s,1H),8.15(s,1H),8.02(d,J=8.4Hz,2H),7.95(s,1H),7.89-7.81(m,1H),7.81-7.74(m,2H),7.49(t,J=7.7Hz,2H),7.43-7.34(m,1H)。ES/MS m/z:C1914(M+H)に対する計算値:316.10、実測値:316.00。
実施例39:4-(3-クロロイソキノリン-7-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,メタノール-d)δ9.17(s,1H),8.70(s,1H),8.29(dd,J=8.6,1.7Hz,1H),8.12-7.86(m,2H)。ES/MS m/z:C12ClN(M+H)に対する計算値=275.03、実測値275.05。
実施例40:4-(3-メトキシイソキノリン-7-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,メタノール-d)δ9.06(d,J=0.9Hz,1H),8.40-8.35(m,1H),8.12(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),7.94(d,J=8.8Hz,1H),7.19(s,1H),4.04(s,3H)。
実施例41:4-(3-フェニルイソキノリン-7-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,メタノール-d)δ9.55(s,1H),8.86(s,1H),8.45(d,J=15.6Hz,2H),8.20(d,J=8.5Hz,1H),8.07(d,J=7.7Hz,2H),7.64-7.51(m,3H)。ES/MS m/z:C1813(M+H)に対する=317.10、実測値317.09。
実施例42:4-(4-(ナフタレン-1-イル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,メタノール-d)δ8.02-7.85(m,5H),7.61-7.40(m,6H)。ES/MS m/z:C1914(M+H)に対する計算値=316.11、実測値316.03。
実施例43:4-(4-(ピリジン-2-イル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,DMSO-d)δ8.69(dt,J=4.7,1.5Hz,1H),8.19(d,J=12.8Hz,2H),8.03(d,J=8.0Hz,1H),7.90(td,J=7.7,1.9Hz,3H),7.38(dd,J=7.6,4.9Hz,1H)。ES/MS m/z:C1411(M+H)に対する計算値:267.08、実測値:267.10。
実施例44:4-(4-(ピリジン-3-イル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,メタノール-d)δ9.17(d,J=2.1Hz,1H),8.88-8.76(m,2H),8.11(d,J=8.4Hz,2H),8.06(dd,J=8.2,5.6Hz,1H),7.91(d,J=8.5Hz,2H)。ES/MS m/z:C1411(M+H)に対する計算値:267.09、実測値:267.04。
実施例45:4-(4-(ナフタレン-2-イル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,DMSO-d)δ8.31(s,1H),8.09-7.99(m,2H),7.93(tt,J=8.6,4.4Hz,6H),7.54(tt,J=6.9,5.4Hz,2H)。ES/MS m/z:C1912(M-H)に対する計算値:314.10、実測値:314.14。
実施例46:4-(4-(6-クロロナフタレン-2-イル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,DMSO-d)δ8.31(s,1H),8.07-7.91(m,6H),7.89(s,2H),7.51(dd,J=8.7,2.2Hz,1H)。ES/MS m/z:C1913ClN(M+H)に対する計算値:350.06、実測値:350.00。
実施例47:4-(4-(イソキノリン-6-イル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,メタノール-d)δ9.51(s,1H),8.59(d,J=6.0Hz,1H),8.48(d,J=2.1Hz,1H),8.36(d,J=8.5Hz,1H),8.21(d,J=8.7Hz,1H),8.08(s,1H),8.02(s,4H)。ES/MS m/z:C1411(M+H)に対する計算値:267.09、実測値:267.04。
実施例48:4-(4-(1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,DMSO-d)δ8.36(s,1H),8.00(s,1H),7.85(t,J=15.5Hz,4H),7.70(s,2H),3.88(s,3H)。ES/MS m/z:C1714(M+H)に対する計算値:320.11、実測値:320.14。
実施例49:4-(4’-クロロ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,メタノール-d)δ7.94(d,J=8.0Hz,1H),7.76-7.71(m,1H),7.71-7.65(m,2H),7.65-7.55(m,1H),7.61-7.58(m,1H),7.55-7.42(m,2H)。ES/MS m/z:C1511ClN(M+H)に対する計算値:300.05、実測値:299.97。
実施例50:4-(3’-クロロ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,メタノール-d)δ8.02-7.90(m,2H),7.76-7.66(m,3H),7.65-7.59(m,1H),7.45(t,J=7.9Hz,1H),7.38(ddd,J=8.0,2.1,1.1Hz,1H)。ES/MS m/z:C1511ClN(M+H)に対する計算値:300.05、実測値:299.98。
実施例51:4-(4’-ブロモ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,DMSO-d)δ7.88(s,2H),7.77(d,J=7.9Hz,2H),7.72-7.60(m,4H)。ES/MS m/z:C1511BrN(M+H)に対する計算値:344.00、実測値:344.06。
実施例52:4-(2,4’-ジクロロ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,DMSO-d)δ7.92(t,J=1.9Hz,2H),7.84-7.69(m,3H),7.58(dt,J=7.9,1.4Hz,1H),7.44(t,J=7.9Hz,2H)。ES/MS m/z:C1511BrN(M+H)に対する計算値:344.00、実測値:343.95。
実施例53:4-(4’-メチル-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,メタノール-d)δ7.90(d,J=8.0Hz,2H),7.71(d,J=8.1Hz,2H),7.61-7.53(m,2H),7.31-7.24(m,2H),2.38(s,3H)。ES/MS m/z:C1614(M+H)に対する計算値:280.10、実測値:279.96。
実施例54:4-(4’-(tert-ブチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,メタノール-d)δ7.90(d,J=8.1Hz,2H),7.73(d,J=8.1Hz,2H),7.66-7.58(m,2H),7.55-7.46(m,2H),1.36(s,9H)。ES/MS m/z:C1920(M+H)に対する計算値:322.15、実測値:322.06。
実施例55:4-(4’-(トリフルオロメトキシ)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,メタノール-d)δ7.95(d,J=8.1Hz,2H),7.78(d,J=8.8Hz,2H),7.75(d,J=8.0Hz,2H),7.41-7.34(m,2H)。ES/MS m/z:C1611(M+H)に対する計算値:350.08、実測値:350.00。
実施例56:4-(4’-メトキシ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,メタノール-d)δ7.89(d,J=8.0Hz,2H),7.69(d,J=8.1Hz,2H),7.62(d,J=8.8Hz,2H),7.02(d,J=8.8Hz,2H),3.84(s,3H)。ES/MS m/z:C1614(M+H)に対する計算値:296.10、実測値:296.03。
実施例57:4-(4’-フルオロ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,メタノール-d)δ7.57-7.48(m,2H),7.43-7.36(m,2H),7.14-7.05(m,2H),6.87-6.80(m,2H)。ES/MS m/z:C1511FN(M+H)に対する計算値=284.08、実測値284.31。
実施例58:4-(3’,4’-ジクロロ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,メタノール-d)δ7.96(d,J=7.9Hz,2H),7.87(d,J=1.7Hz,1H),7.75(d,J=8.0Hz,2H),7.68-7.58(m,2H)。ES/MS m/z:C1510Cl(M+H)に対する計算値:334.02、実測値:334.08。
実施例59:4-(4’-シアノ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,メタノール-d)δ8.00(d,J=7.9Hz,2H),7.93-7.77(m,6H)。ES/MS m/z:C16(M-H)に対する計算値=289.07、実測値:289.01。
実施例60:4-(4’-クロロ-3’-フルオロ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,メタノール-d)δ7.96(d,J=8.1Hz,1H),7.75(d,J=8.2Hz,1H),7.69-7.48(m,5H)。ES/MS m/z:C15ClFN(M-H)に対する計算値:316.04、実測値:316.09。
実施例61:4-(3’-クロロ-4’-フルオロ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,メタノール-d)δ7.95(d,J=8.3Hz,2H),7.81(dd,J=7.0,2.3Hz,1H),7.72(d,J=8.2Hz,2H),7.65(ddd,J=8.6,4.5,2.3Hz,1H),7.34(t,J=8.9Hz,1H)。ES/MS m/z:C1510ClFN(M+H)に対する計算値:318.04、実測値:317.97。
実施例62:4-(3’-フェノキシ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,メタノール-d)δ7.91(d,J=7.9Hz,2H),7.68(d,J=8.2Hz,2H),7.49-7.42(m,2H),7.41-7.31(m,2H),7.29(dt,J=2.4,1.0Hz,1H),7.17-7.08(m,1H),7.06-7.00(m,2H),7.00-6.95(m,1H)。ES/MS m/z:C2116(M+H)に対する計算値:358.11、実測値:358.01。
実施例63:4-(4’-フェノキシ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,メタノール-d)δ7.91(d,J=8.0Hz,2H),7.78-7.63(m,4H),7.37(dd,J=8.5,7.3Hz,2H),7.12(d,J=7.4Hz,1H),7.09-6.97(m,4H)。ES/MS m/z:C2116(M+H)に対する計算値:358.11、実測値:357.98。
実施例64:4-(4’-(ピリジン-2-イルオキシ)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,メタノール-d)δ8.16(ddd,J=5.0,2.0,0.9Hz,1H),7.93(d,J=7.8Hz,2H),7.84(ddd,J=8.3,7.2,2.0Hz,1H),7.77-7.68(m,4H),7.27-7.19(m,2H),7.14(ddd,J=7.2,5.0,1.0Hz,1H),6.99(dt,J=8.3,0.9Hz,1H)。ES/MS m/z:C2015(M+H)に対する計算値:359.11、実測値:359.14。
実施例65:4-(4’-アセチル-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,メタノール-d)δ8.14-8.07(m,2H),7.98(d,J=8.2Hz,2H),7.83(dd,J=11.8,8.3Hz,4H),2.65(s,3H)。ES/MS m/z:C1714(M+H)に対する計算値=308.10、実測値308.00。
実施例66:4-(3’-カルバモイル-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,メタノール-d)δ8.21(t,J=1.9Hz,1H),8.01-7.93(m,2H),7.89(dd,J=7.8,1.9Hz,2H),7.83-7.74(m,2H),7.58(t,J=7.8Hz,1H)。ES/MS m/z:C1613(M+H)に対する計算値:309.09、実測値:309.09。
実施例67:4-(3’-(メチルカルバモイル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,メタノール-d)δ8.14(t,J=1.8Hz,1H),8.01-7.91(m,2H),7.91-7.74(m,4H),7.56(t,J=7.8Hz,1H),2.95(s,3H)。ES/MS m/z:C1715(M+H)に対する計算値:323.11、実測値:323.12。
実施例68:4-(4’-カルバモイル-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,メタノール-d):δ7.98(d,4H),7.77(d,4H)。ES/MS m/z:C1613(M+H)に対する計算値:309.09、実測値:309.05。
実施例69:4-(4’-(メチルカルバモイル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,メタノール-d)δ7.97(d,J=8.0Hz,2H),7.95-7.87(m,2H),7.84-7.72(m,4H),2.95(s,3H)。ES/MS m/z:C1715(M+H)に対する計算値:323.11、実測値:323.16。
実施例70:4-(4’-(ジメチルカルバモイル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,メタノール-d):δ8.03-7.92(m,2H),7.87-7.74(m,4H),7.60-7.47(m,2H),3.13(s,3H),3.06(s,3H)。ES/MS m/z:C1817(M+H)に対する計算値:337.35、実測値:338.06。
実施例71:4-(4’-カルバモイル-3’-クロロ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,メタノール-d)δ7.97(d,J=8.0Hz,2H),7.86-7.74(m,3H),7.70(dd,J=8.1,1.7Hz,1H),7.62(d,J=8.1Hz,1H)。ES/MS m/z:C1612ClN(M+H)に対する計算値:343.05、実測値:343.13。
実施例72:4-(3’-スルファモイル-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,メタノール-d)δ8.22(t,J=1.8Hz,1H),7.99(d,J=8.0Hz,2H),7.91(dtt,J=8.5,3.6,1.8Hz,2H),7.84-7.73(m,2H),7.65(t,J=7.9Hz,1H)。ES/MS m/z:C1513S(M-H)に対する計算値:345.06、実測値:345.03。
実施例73:4-(3’-(N,N-ジメチルスルファモイル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,メタノール-d):δ8.06-7.97(m,4H),7.85-7.69(m,4H),2.74(s,6H)。ES/MS m/z:C1717S(M+H)に対する計算値:373.09、実測値:373.11。
実施例74:4-(3’-(ピペリジン-1-イルスルホニル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,DMSO-d)δ8.09(d,J=6.6Hz,1H),7.96(s,2H),7.93-7.79(m,3H),7.77(d,J=6.6Hz,2H),2.95(t,J=5.5Hz,4H),1.56(dt,J=10.7,5.9Hz,4H),1.42-1.30(m,2H)。ES/MS m/z:C2021S(M+H)に対する計算値:413.13、実測値:413.17。
実施例75:4-(3’-(モルホリノスルホニル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,メタノール-d):δ8.08-7.96(m,4H),7.86-7.65(m,4H),3.78-3.65(m,4H),3.07-2.95(m,4H)。ES/MS m/z:C1919S(M+H)に対する計算値:415.10、実測値:415.11。
実施例76:4-(4’-クロロ-3’-スルファモイル-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,メタノール-d)δ8.35(d,J=2.3Hz,1H),7.98(d,J=8.1Hz,2H),7.90-7.83(m,1H),7.82-7.72(m,2H),7.71-7.62(m,1H)。ES/MS m/z:C1512ClNS(M+H)に対する計算値:379.02、実測値:379.07。
実施例77:4-(4’-スルファモイル-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,メタノール-d)δ7.99(d,J=8.2Hz,4H),7.86(d,J=8.2Hz,2H),7.80(d,J=8.1Hz,2H)。ES/MS m/z:C1511S(M-H)に対する計算値:343.06、実測値:342.31。
実施例78:4-(4’-(N,N-ジメチルスルファモイル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,メタノール-d)δ8.01(d,J=8.2Hz,2H),7.96-7.93(m,2H),7.91-7.86(m,2H),7.83(dd,J=7.6,5.6Hz,2H),2.73(s,6H)。ES/MS m/z:C1717S(M+H)に対する計算値:373.09、実測値:373.06。
実施例79:4-(4’-(ピペリジン-1-イルスルホニル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,DMSO-d)δ8.01(d,J=8.2Hz,2H),7.97-7.85(m,4H),7.82(d,J=8.3Hz,2H),2.94(t,J=5.5Hz,4H),1.56(p,J=6.2,5.4Hz,4H),1.45-1.32(m,2H)。ES/MS m/z:C2021S(M+H)に対する計算値:413.13、実測値:413.10。
実施例80:4-(4’-(モルホリノスルホニル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,メタノール-d)δ8.05-7.93(m,4H),7.93-7.76(m,4H),3.78-3.65(m,4H),3.07-2.96(m,4H)。ES/MS m/z:C1919S(M+H)に対する計算値:415.11、実測値:415.07。
実施例81:4-(3’-アセトアミド-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,メタノール-d):δ8.06-7.85(m,3H),7.77-7.68(m,2H),7.60-7.51(m,1H),7.47-7.32(m,2H),2.15(s,3H)。ES/MS m/z:C1715(M+H)に対する計算値:323.11、実測値:323.13。
実施例82:4-(4’-アセトアミド-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,DMSO-d)δ10.03(s,1H),7.85(s,2H),7.73(d,J=8.1Hz,2H),7.68(s,4H),2.05(s,3H)。ES/MS m/z:C1715(M+H)に対する計算値:323.11、実測値:323.12。
実施例83:4-(4’-(2-オキソピロリジン-1-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,DMSO-d)δ7.76(m,8H),3.87(t,J=7.0Hz,2H),2.52(d,J=8.0Hz,2H),2.07(p,J=7.6Hz,2H)。ES/MS m/z:C1917(M+H)に対する計算値:349.12、実測値:349.13。
実施例84:4-(2,4’-ジクロロ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,メタノール-d)δ7.88(d,J=8.0Hz,2H),7.69(d,J=8.1Hz,2H),7.61(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.8Hz,2H),3.93-3.81(m,4H),3.23-3.16(m,4H)。ES/MS m/z:C1919(M+H)に対する計算値:351.14、実測値:350.01。
実施例85:4-(4’-クロロ-2’-メチル-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,メタノール-d)δ7.94-7.87(m,2H),7.44-7.37(m,2H),7.32(d,J=2.0Hz,1H),7.29-7.18(m,2H),2.27(s,3H)。ES/MS m/z:C1613ClN(M+H)に対する計算値=314.07、実測値314.01。
実施例86:4-(9H-フルオレン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,メタノール-d)δ8.02(s,1H),7.94-7.80(m,3H),7.58(dt,J=7.3,1.0Hz,1H),7.43-7.29(m,2H),3.97(s,2H)。ES/MS m/z:C1612(M+H)に対する計算値:278.09、実測値:278.02。
実施例87:4-(ジベンゾ[b,d]フラン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,メタノール-d)δ8.16(dd,J=1.3,0.6Hz,1H),8.14-8.04(m,2H),7.87(d,J=8.0Hz,1H),7.61(dt,J=8.3,0.9Hz,1H),7.52(ddd,J=8.4,7.3,1.3Hz,1H),7.39(ddd,J=7.7,7.2,1.0Hz,1H)。ES/MS m/z:C1510(M+H)に対する計算値:280.06、実測値:280.00。
実施例88:4-(9H-カルバゾール-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,アセトニトリル-d)δ6.77(dd,J=18.7,8.0Hz,2H),6.64(s,1H),6.23(s,1H),6.12(d,J=8.1Hz,1H),6.05(t,J=7.6Hz,1H),5.83(t,J=7.4Hz,1H)。ES/MS m/z:C1511(M+H)に対する計算値=279.09、実測値279.01。
実施例89:4-(9-オキソ-9H-フルオレン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,メタノール-d)δ8.11(d,J=13.5Hz,2H),7.77(dd,J=14.9,7.6Hz,2H),7.69-7.53(m,2H),7.39(t,J=7.3Hz,1H)。ES/MS m/z:C1610(M+H)に対する計算値:292.06、実測値:292.08。
実施例90:4-(9,9-ジメチル-9H-フルオレン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,メタノール-d)δ7.96(d,J=1.5Hz,1H),7.88-7.76(m,3H),7.50(dd,J=5.8,2.9Hz,1H),7.39-7.29(m,2H),1.51(s,6H)。ES/MS m/z:C1816(M+H)に対する計算値=306.12、実測値306.06。
実施例91:4-(4’-クロロ-3’-メチル-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,DMSO-d)δ7.12(d,J=7.9Hz,2H),6.91(d,J=8.2Hz,2H),6.81(d,J=2.3Hz,1H),6.72-6.52(m,3H),1.64(s,3H)。ES/MS m/z:C1611ClN(M-H)に対する計算値:312.06、実測値:312.08。
実施例92:4-(4’-カルバモイル-3’-メチル-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,メタノール-d)δ7.95(d,J=7.7Hz,2H),7.75(d,J=8.1Hz,2H),7.62-7.45(m,3H),2.53(s,3H)。ES/MS m/z:C1715(M+H)に対する計算値:323.11、実測値:323.10。
実施例93:4-(4-(1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,メタノール-d)δ8.01(t,J=7.3Hz,2H),7.79(d,J=8.0Hz,3H),7.74-7.63(m,2H),3.55(t,J=6.7Hz,2H),3.08(t,J=6.6Hz,2H)。ES/MS m/z:C1815(M+H)に対する計算値:335.11、実測値:335.16。
実施例94:4-(4-(1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,DMSO-d)δ7.89(d,J=8.1Hz,2H),7.77-7.56(m,5H),3.40(dt,J=7.2,3.6Hz,2H),2.97(t,J=6.6Hz,2H)。ES/MS m/z:C1916(M+H)に対する計算値:334.11、実測値:334.13。
実施例95:4-(4-(3-メチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,メタノール-d)δ8.01(d,J=8.1Hz,1H),7.99-7.93(m,2H),7.82-7.75(m,2H),7.69(dd,J=8.1,1.8Hz,1H),7.62(d,J=1.7Hz,1H),3.84(dqd,J=12.9,6.5,4.6Hz,1H),3.11(dd,J=15.8,4.5Hz,1H),2.84(dd,J=15.7,10.1Hz,1H),1.33(d,J=6.5Hz,3H)。ES/MS m/z:C1917(M+H)に対する計算値:349.13、実測値:349.10。
実施例96:4-(4-(2-メチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,DMSO-d)δ13.14(s,1H),7.96(d,J=8.1Hz,1H),7.85(m,4H),7.72(dd,J=8.2,1.8Hz,1H),7.69(s,2H),3.59(t,J=6.6Hz,2H),3.07(t,J=6.6Hz,2H),3.05(s,3H)。ES/MS m/z:C1917(M+H)に対する計算値:349.13、実測値:349.09。
実施例97:4-(4-(1-オキソイソインドリン-5-イル)フェニル)-1H-1,2l4,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,メタノール-d):δ8.00(m,3H),7.94-7.77(m,4H),4.55(s,2H)。ES/MS m/z:C1713(M+H)に対する計算値:321.09、実測値:321.07。
実施例98:4-(4-(3,3-ジメチル-1-オキソイソインドリン-5-イル)フェニル)-1H-1,2l4,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,メタノール-d)δ7.98(d,J=8.0Hz,2H),7.90-7.76(m,5H),1.60(s,6H)。ES/MS m/z:C1918(M+H)に対する計算値=349.13、実測値349.13。
実施例99:4-([1,1’:3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,DMSO-d)δ8.06-7.83(m,5H),7.81-7.76(m,2H),7.73-7.62(m,2H),7.57(t,J=7.7Hz,1H),7.48(dd,J=8.4,6.9Hz,2H),7.43-7.30(m,1H)。ES/MS m/z:C2116(M+H)に対する計算値:342.12、実測値:342.01。
実施例100:4-([1,1’:4’,1’’-テルフェニル]-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,DMSO-d)δ7.97-7.63(m,10H),7.48(t,J=7.6Hz,2H),7.46-7.25(m,2H)。ES/MS m/z:C2114(M-H)に対する計算値:340.12、実測値:339.95。
実施例101:4-(4’-(ピリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,メタノール-d)δ8.83(d,J=5.3Hz,1H),8.62(s,2H),8.41(d,J=9.3Hz,1H),8.17-7.93(m,6H),7.87(d,J=9.7Hz,2H)。ES/MS m/z:C2015(M+H)に対する計算値:343.11、実測値:343.15。
実施例102:4-(4’-(ピリジン-3-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,メタノール-d)δ9.04(s,1H),8.67(d,J=5.0Hz,1H),8.56-8.50(m,1H),7.99(d,J=8.1Hz,2H),7.94-7.86(m,4H),7.83(d,J=8.1Hz,3H)。ES/MS m/z:C2015(M+H)に対する計算値:343.12、実測値:343.13。
実施例103:4-(4’-(ピリジン-4-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,メタノール-d)δ8.79(d,J=6.1Hz,2H),8.30-8.23(m,2H),8.07(d,J=8.2Hz,2H),8.02(d,J=8.0Hz,2H),7.97(d,J=8.3Hz,2H),7.86(d,J=8.3Hz,2H)。ES/MS m/z:C2015(M+H)に対する計算値:343.12、実測値:343.13。
実施例104:4-(4’-(ピリミジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,メタノール-d)δ8.87(d,J=4.8Hz,2H),8.52(d,J=8.5Hz,2H),7.98(s,2H),7.85(dd,J=8.2,6.4Hz,4H),7.37(t,J=4.9Hz,1H)。ES/MS m/z:C1914(M+H)に対する計算値=344.11、実測値344.03。
実施例105:4-(4’-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,メタノール-d)δ8.33(s,1H),7.95(dd,J=14.0,8.3Hz,4H),7.79(d,J=8.2Hz,4H),4.18(s,3H)。ES/MS m/z:C1815(M+H)に対する計算値=347.13、実測値347.14。
実施例106:4-(4’-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,DMSO-d)δ8.53(s,1H),8.14-8.04(m,2H),7.84(d,J=8.7Hz,6H),3.93(s,3H)。ES/MS m/z:C1815(M+H)に対する計算値:347.12、実測値:347.10。
実施例107:4-(4’-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,DMSO-d)δ7.96-7.87(m,4H),7.83(d,J=8.0Hz,2H),7.78(d,J=8.3Hz,2H),7.76(d,J=2.2Hz,1H),6.76(d,J=2.3Hz,1H),3.91(s,3H)。ES/MS m/z:C1916(M+H)に対する計算値:346.13、実測値:346.15。
実施例108:4-(4’-(チアゾール-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,メタノール-d)δ8.07(d,J=8.4Hz,2H),7.97(d,J=7.7Hz,2H),7.89(d,J=3.3Hz,1H),7.83(t,J=8.7Hz,4H),7.63(d,J=3.3Hz,1H)。ES/MS m/z:C1813S(M+H)に対する計算値:349.07、実測値:349.03。
実施例109:4-(4’-(5-メチルチアゾール-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,DMSO-d):δ8.03-7.74(m,8H),7.62(s,1H),2.50(s,3H)。ES/MS m/z:C1915S(M+H)に対する計算値:362.08、実測値:362.11。
実施例110:4-(4’-(5-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,DMSO-d)δ8.58(s,1H),8.15(d,J=8.0Hz,2H),7.97(d,J=8.0Hz,2H),7.94-7.85(m,4H)。ES/MS m/z:C1912S(M+H)に対する計算値:417.06、実測値:417.00。
実施例111:4-(4’-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,DMSO-d)δ8.03(d,J=6.5Hz,1H),8.00(d,J=16.3Hz,2H),7.96-7.89(m,3H),7.85(d,J=8.3Hz,2H),2.78(s,3H)。ES/MS m/z:C1812S(M-H)に対する計算値:362.07、実測値:362.03。
実施例112:4-(4’-(オキサゾール-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,メタノール-d)δ8.13(s,1H),δ8.09-7.91(m,4H),δ7.91-7.77(m,3H),δ7.39-7.28(s,2H)。ES/MS m/z:C1813(M+H)に対する計算値=333.10、実測値333.00。
実施例113:4-(4’-(イソオキサゾール-3-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,DMSO-d)δ9.02(d,J=1.7Hz,1H),8.07-7.97(m,3H),7.93-7.86(m,5H),7.24-7.19(m,1H)。ES/MS m/z:C1813(M+H)に対する計算値=333.10、実測値333.05。
実施例114:4-(4’-(4-メチルチアゾール-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,DMSO-d)δ8.03(d,J=8.4Hz,2H),7.95(d,J=8.0Hz,2H),7.87(t,J=7.9Hz,4H),7.36(d,J=1.2Hz,1H),3.33(s,3H)。ES/MS m/z:C1915S(M+H)に対する計算値:363.09、実測値:363.08。
実施例115:4-(4’-(2-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,DMSO-d)δ8.30(s,1H),7.95(t,J=7.0Hz,4H),7.90-7.80(m,4H),4.22(s,3H)。ES/MS m/z:C1815(M+H)に対する計算値:347.13、実測値:347.02。
実施例116:4-(4’-(チアゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,DMSO-d)δ9.10(s,1H),8.39(s,1H),7.81(q,J=8.4Hz,8H)。ES/MS m/z:C1813S(M+H)に対する計算値:349.07、実測値:348.96。
実施例117:4-(4’-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,DMSO-d)δ7.92(d,J=8.1Hz,2H),7.88-7.79(m,4H),7.76(d,J=8.2Hz,2H),6.54(s,1H),3.78(s,3H),2.30(s,3H)。ES/MS m/z:C2018(M+H)に対する計算値:360.15、実測値:360.16。
実施例118:4-(4’-(1,5-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,DMSO-d)δ13.13(s,1H),7.95-7.90(m,1H),7.89-7.75(m,8H),4.00(s,3H),2.51(s,3H)。ES/MS m/z:C1917(M+H)に対する計算値:361.14、実測値:361.13。
実施例119:4-(4’-(1H-ピラゾール-1-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,メタノール-d)δ8.28(d,J=2.4Hz,1H),7.96(d,J=7.8Hz,2H),7.91-7.62(m,6H),6.56(d,J=2.4Hz,2H)。ES/MS m/z:C1814(M+H)に対する計算値=332.11、実測値332.14。
実施例120:4-(4’-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,メタノール-d)δ8.59(s,1H),8.07(s,2H),8.01-7.85(m,5H),7.79(d,J=8.2Hz,2H)。ES/MS m/z:C1713(M+H)に対する計算値=333.11、実測値333.11。
実施例121:4-(4’-(5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,メタノール-d)δ8.01(d,J=8.0Hz,2H),7.97-7.90(m,2H),7.83(d,J=8.2Hz,2H),7.70-7.61(m,3H),2.42(d,J=0.9Hz,3H)。ES/MS m/z:C1815(M+H)に対する計算値:347.13、実測値:347.09。
実施例122:4-(4’-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,DMSO-d)δ8.20(d,J=8.2Hz,2H),8.16(d,J=8.0Hz,1H),8.08(d,J=8.1Hz,1H),7.96(d,J=8.2Hz,5H),7.88(d,J=8.3Hz,2H),7.55(t,J=7.6Hz,1H),7.47(t,J=7.6Hz,1H)。ES/MS m/z:C2215S(M+H)に対する計算値:399.09、実測値:399.08。
実施例123:4,4’-([1,1’-ビフェニル]-4,4’-ジイル)ビス(1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸)
鈴木反応、続いてPMB脱保護及びエステル加水分解の一般的手順に類似した方式で、エチル5-ブロモ-2-(4-メトキシベンジル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート(11)、及び、エチル2-(4-メトキシベンジル)-5-(4’-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート(13)から、4,4’-([1,1’-ビフェニル]-4、4’-ジイル)ビス(1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸)を調製した:H NMR(400MHz,DMSO-d)δ7.95(s,4H),7.86(d,J=8.1Hz,4H)。ES/MS m/z:C1813(M+H)に対する計算値:377.10、実測値:377.03。
実施例181:4-(4’-(5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,DMSO-d)δ7.99(d,J=8.1Hz,2H),7.86(m,6H),3.17(s,2H),2.96(s,2H),2.89-2.78(m,2H)。ES/MS m/z:C2117S(M+H)に対する計算値:389.11、実測値:389.11。
ヘテロ環式N-HのSEM保護後、市販の臭化物含有ヘテロ環と共に先に述べたボロネート中間体6又は8を用いて、以上に記載の鈴木反応及びSEM又はPMB脱保護の代表的手順に類似した方式で、続いてエステル加水分解により、下記化合物を調製した: 実施例124:4-(4’-(1H-ピラゾール-4-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,DMSO-d)δ8.11(s,2H),7.79(d,J=14.4Hz,4H),7.72(s,4H)。ES/MS m/z:C1814(M+H)に対する計算値:332.11、実測値:332.07。
実施例125:4-(4’-(1H-ピラゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,DMSO-d)δ7.99-7.86(m,4H),7.88-7.74(m,4H),7.72(d,J=2.2Hz,1H),6.76(t,J=2.3Hz,1H)。ES/MS m/z:C1814(M+H)に対する計算値:332.11、実測値:332.11。
実施例126:4-(4-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,メタノール-d)δ9.31(s,1H),8.09(dd,J=1.6,0.8Hz,1H),8.03(d,J=1.8Hz,1H),8.02-7.89(m,3H),7.88-7.79(m,2H)。ES/MS m/z:C1612(M+H)に対する計算値:306.09、実測値:306.14。
実施例127:4-(4’-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,メタノール-d)δ7.96(d,J=7.6Hz,4H),7.80(d,J=7.9Hz,5H)。ES/MS m/z:C1612(M+H)に対する計算値:333.10、実測値:333.07。
実施例128:4-(4’-(1H-イミダゾール-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,メタノール-d)δ7.29-7.05(m,4H),6.95-6.62(m,6H)。ES/MS m/z:C1814(M+H)に対する計算値=332.11、実測値332.12。
実施例129:4-(4’-(1H-イミダゾール-4-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,メタノール-d):δ9.02(d,J=1.4Hz,1H),8.10-7.95(m,3H),7.85(dt,J=24.3,8.3Hz,6H)。ES/MS m/z:C1814(M+H)に対する計算値=332.11、実測値332.12。
実施例130:4-(4’-(4-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,DMSO-d)δ12.98(s,2H),7.82(d,J=8.1Hz,4H),7.75(d,J=8.1Hz,2H),7.51(s,1H),2.23(d,J=0.7Hz,3H)。ES/MS m/z:C1916(M+H)に対する計算値=346.13、実測値346.18。
ピナコールボロネートへの変換後、市販の臭化物と共に先に述べた臭化物中間体4又は10のどちらかを用いて、鈴木反応及びHClによるSEM脱保護、続いてエステル加水分解の代表的手順に類似した方式で、下記化合物を調製した:
実施例131:4-(4’-(5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,DO+NaHCO)δ7.5-8.0(m,8H),2.48(s,3H)。ES/MS m/z:C1815(M+H)に対する計算値:347.13、実測値:347.12。
実施例132:4-(6-クロロナフタレン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,メタノール-d)δ8.45(m,1H)7.92(dd,J=13.0,8.2Hz,4H),7.50(d,J=8.7Hz,1H)。ES/MS m/z:C13ClN(M+H)に対する計算値:274.04、実測値:273.96。
実施例133:4-(フェナントレン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,DMSO-d)δ8.88(s,2H),8.43(s,1H),8.22-7.82(m,4H),7.80-7.59(m,3H)。ES/MS m/z:C1712(M+H)に対する計算値=290.09、実測値、290.03。
実施例134:4-(7-アミノ-9H-フルオレン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,メタノール-d)δ8.07(s,1H),7.97(dd,J=14.0,8.1Hz,2H),7.88(d,J=7.9Hz,1H),7.55(s,1H),7.36(d,J=8.3Hz,1H),4.05(s,2H)。ES/MS m/z:C1613(M+H)に対する計算値:293.10、実測値:293.05。
実施例135:5-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸
工程1
DMF中のメチル4-ブロモ-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート(275mg、1.255mmol)の溶液に水素化ナトリウム(60%懸濁液、1.38mmol)、続いてSEM-Cl(0.233mL、1.31mmol)を0℃で添加した。10分後、反応混合物を飽和NaHCOで希釈してから生成物をエチルアセテートで抽出し、乾燥(MgSO)し、濃縮し、そしてエチルアセテート含有ヘキサン溶出のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル4-ブロモ-3-メチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキシレートの異性体混合物を得た:ES/MS m/z:C1222BrNOsSi(M+H)に対する計算値:349.05、実測値:348.93。
工程2、工程3、及び工程4
(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ボロン酸を用いて鈴木反応、続いてHClによるSEM脱保護、及びエステル加水分解の一般的手順に類似した方式で、4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸を調製した:H NMR(400MHz,メタノール-d)δ7.43(ddd,J=7.2,1.9,0.5Hz,1H),7.31-7.19(m,2H),2.22(s,3H)。ES/MS m/z:C11ClFN(M+H)に対する計算値:255.03、実測値:254.94。
実施例136:4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸
工程1
ジメチルカーボネート(4.9mL、58mmol)中の1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)エタン-1-オン(301、5.00g、29.0mmol)の溶液をTHF(30mL)中のカリウムtert-ブトキサイド(6.50g、57.9mmol)の撹拌溶液にN下で滴下し、そして水浴中で冷却した。90分後、反応混合物を氷浴中で冷却し、次いで2M HClでクエンチした。次いで、混合物をエチルアセテートで抽出し、有機抽出物を乾燥(MgSO)し、そして真空下で濃縮した。得られた粗残渣を0~40%エチルアセテート含有ヘキサン溶出のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-オキソプロパノエート(2.97g、44%)を得た。LC/MS m/z:C10ClFO(M+H)に対する計算値:231.02、実測値:231.0。
工程2
ジメチルスルホキシド(5mL)中のメチル3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-オキソプロパノエート(537mg、2.33mmol)、p-メトキシベンジルアジド(400mg、2.45mmol)、及び炭酸カリウム(1.36g、9.80mmol)の混合物を80℃で激しく一晩撹拌した。反応後、次いで、混合物を冷却し水で希釈し、得られた固形分を濾過により単離し、次いで、0~50%エチルアセテート含有ヘキサン溶出のシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、白色固体としてメチル5-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(4-メトキシベンジル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート(400mg、43%)を得た:ES/MS m/z:C1816ClFN(M+H)に対する計算値:376.09、実測値376.1。
工程3及び工程4
1:1THF/メタノール(2mL)中のメチル5-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(4-メトキシベンジル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート(75mg、0.20mmol)の溶液に、1M LiOH(1.0mL、1.0mmol)を室温で添加した。1時間攪拌した後、反応混合物を2N HClで酸性化して生成物をエチルアセテート(×3)で抽出した。合わせた有機分抽出物を乾燥(MgSO)し、真空下で濃縮した。次いで、得られた残渣をTFA中に溶解して65℃で2h撹拌した。反応後、混合物を真空下で濃縮し、残渣を逆相分取HPLCにより精製して、5-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸を得た:H NMR(400MHz,DMSO-d)δ13.33(br s,1H),8.07(br s,1H),7.84(br s,1H),7.54(br t,J=8.0Hz,1H)。ES/MS m/z:CClFN(M+H)に対する計算値:242.01、実測値242.0。
実施例137:4-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
実施例136の手順に類似した方式で、アセトフェノンから4-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸を調製した:H NMR(400MHz,DMSO-d)δ13.14(br s,1H),7.79(br s,2H),7.51-7.42(m,3H)。ES/MS m/z:C(m+H)に対する計算値:190.06、実測値190.0。
実施例138:4-(3-クロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
実施例136の手順に類似した方式で、3-クロロアセトフェノンから4-(3-クロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸を調製した:H NMR(400MHz,DMSO-d)δ7.92(s,1H),7.80(br s,1H),7.54-7.48(m,2H)。ES/MS m/z:CClN(M+H)に対する計算値:224.02、実測値224.0。
実施例139:4-(ピリジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
工程1
5mLマイクロ波バイアル中に、メチル5-ブロモ-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレートの異性体混合物(192mg、0.55mmol)、2-(トリブチルスタンニル)ピリジン(222mg、0.193mL、0.60mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(63mg、0.055mmol)、及びトルエン(2mL)を添加した。アルゴンガスで5分間パージした後、得られた混合物を110℃で2時間撹拌した。冷却後、反応混合物を飽和NaHCOで希釈してから生成物をエチルアセテートで抽出し、乾燥(MgSO)し、濃縮し、そしてエチルアセテート含有ヘキサン溶出のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル5-(ピリジン-2-イル)-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレートを得た:ES/MS m/z:C1625Si(M+H)に対する計算値:349.16、実測値:349.05。
工程2及び工程3
HClによるSEM脱保護、続いてエステル加水分解の一般的手順に類似した方式で、4-(ピリジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸を調製した:H NMR(400MHz,DMSO-d)δ8.78(d,J=5.2Hz,1H),8.41(d,J=8.0Hz,1H),8.25(t,J=8.0Hz,1H),7.69(dd,J=7.4,5.4Hz,1H)。ES/MS m/z:C(M+H)に対する計算値:191.05、実測値:190.99。
実施例140:4-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボン酸
実施例141の手順に類似した方式で、4-(トリブチルスタンニル)ピリジンから4-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボン酸を調製した:H NMR(400MHz,メタノール-d)δ8.85-8.78(m,1H),8.70(s,1H),8.54(td,J=8.0,1.6Hz,1H),8.43(dt,J=8.4,1.0Hz,1H),7.89(ddd,J=7.3,5.9,1.2Hz,1H)。ES/MS m/z:C(M+H)に対する計算値:190.05、実測値:190.00。
実施例141:4-(チアゾール-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
実施例141の手順に類似した方式で、4-(トリブチルスタンニル)チアゾールから4-(チアゾール-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸を調製した:H NMR(400MHz,DMSO-d):δ9.32(s,1H),8.65(s,1H),3.15(s,1H)。ES/MS m/z:CS(M-H)に対する計算値:191.05、実測値:194.95。
実施例142及び143:4-(3’-(ジメチルカルバモイル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸及び4-(3’-カルボキシ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
工程1
鈴木反応の一般的手順に類似した方式で、3-ブロモ-N,N-ジメチルベンズアミドから、エチル5-(3’-(ジメチルカルバモイル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレートの異性体混合物を調製した:
工程2及び工程3
HClによるSEM脱保護、続いてエステル加水分解の一般的手順に類似した方式で、4-(3’-(ジメチルカルバモイル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸及び4-(3’-カルボキシ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸を調製した。沈澱、続いて分取HPLC精製により、2種の化合物を分離した:
実施例142:4-(3’-(ジメチルカルバモイル)-[1,1’-ビフェニル]4-イル)-1H-1、2、3-トリアゾール5-カルボン酸
H NMR(400MHz,メタノール-d)δ8.33(t,J=1.7Hz,1H),8.10-7.87(m,3H),7.87-7.71(m,2H),7.59(t,J=7.9Hz,2H)。ES/MS m/z:C1612(M+H)に対する計算値:310.07、実測値:310.05。
実施例143:4-(3’-カルボキシ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,メタノール-d)δ7.96(d,J=8.4Hz,2H),7.86-7.72(m,4H),7.57(td,J=7.7,0.6Hz,1H),7.44(dt,J=7.6,1.3Hz,1H),3.14(s,3H),3.06(s,3H)。ES/MS m/z:C1817(M+H)に対する計算値:337.12、実測値:337.17。
実施例144:4-(4-(1H-インダゾール-5-イル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
工程1
ジクロロメタン(2.0mL)中の5-ブロモ-1H-インダゾール(100mg、0.49mmol)の溶液に、p-トルエンスルホン酸(9.0mg、0.049mmol)及び3,4-ジヒドロピラン(0.089mL、0.97mmol)を添加した。混合物を35℃に一晩加熱した後、反応混合物を水性飽和NaHCOで希釈してから生成物をエチルアセテート(×2)で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し(×1)、乾燥(NaSO)し、そして濃縮した。残渣をエチルアセテート含有ヘキサン溶出のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、5-ブロモ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾールを与えた:H NMR(400MHz,アセトニトリル-d)δ8.03-7.93(m,2H),7.62(dt,J=8.9,0.8Hz,1H),7.52(dd,J=8.9,1.9Hz,1H),5.77(dd,J=9.8,2.6Hz,1H),4.89(t,J=3.8Hz,0H),4.01-3.91(m,1H),3.86-3.72(m,1H),3.48(dd,J=11.0,6.0Hz,0H),2.47(dddd,J=13.7,12.2,9.7,4.0Hz,1H),2.17-1.97(m,2H),1.87-1.60(m,3H),1.64-1.48(m,1H)。ES/MS m/z:C1214BrNO(M+H)に対する計算値=281.03、実測値280.75。
工程2、3、及び4
中間体6及び5-ブロモ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾールを用いて鈴木反応、並びにTFAによるPMB及びTHP脱保護、続いてエステル加水分解の一般的手順に類似した方式で、4-(4-(1H-インダゾール-5-イル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸を調製した:H NMR(400MHz,メタノール-d)δ8.10-8.05(m,1H),7.89(d,J=8.0Hz,1H),7.50-7.35(m,6H)。ES/MS m/z:C1511ClN(M+H)に対する計算値:300.05、実測値:300.00。
実施例145:4-(4-(1H-インダゾール-6-イル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
実施例146の手順に類似した方式で、6-ブロモ-1H-インダゾールから4-(4-(1H-インダゾール-6-イル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸を調製した:H NMR(400MHz,メタノール-d)δ8.10-7.92(m,3H),7.81(d,J=8.4Hz,1H),7.75(s,1H),7.65(d,J=8.2Hz,2H),7.46(d,J=8.7Hz,2H)。ES/MS m/z:C1612(M+H)に対する計算値=306.10、実測値306.15。
実施例146:4-(4’-クロロ-3’-(モルホリノスルホニル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
工程1
THF(3mL)中の5-ブロモ-2-クロロベンゼンスルホニルクロライド(366mg、10mmol)の溶液に、モルホリン(220mg、3mmol)を0℃で添加した。10分後、反応混合物をエチルアセテートで希釈し、1N HCl(×2)、水(×1)、及び飽和NaHCO(×1)で洗浄した。得られた有機画分を乾燥(MgSO)し、そして濃縮した。残渣を0~100%エチルアセテート含有ヘキサン溶出のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、4-(5-ブロモ-2-クロロフェニル)(スルホニル)モルホリンを得た:H NMR(400MHz,クロロホルム-d):δ7.60(s,1H),7.60(d,1H),7.29(d,1H),3.70(m,4H),3.28(m,4H)。
工程2、3、及び4
中間体6及び4-((5-ブロモ-2-クロロフェニル)スルホニル)モルホリンを用いて鈴木反応並びにPMB脱保護、続いてエステル加水分解の一般的手順に類似した方式で、4-(4’-クロロ-3’-(モルホリノスルホニル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸を調製した:H NMR(400MHz,メタノール-d)δ8.30(d,J=2.3Hz,1H),8.07-7.91(m,3H),7.76(dd,J=16.0,8.2Hz,3H),3.75-3.65(m,4H),3.29(m,4H):ES/MS m/z:C1918ClNS(M+H)に対する計算値:449.06、実測値:449.16。
実施例147:4-(3-ブロモフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
工程1
中間体4’及び(3-アミノフェニル)ボロン酸を用いて鈴木反応の一般的手順に類似した方式で、メチル5-(3-アミノフェニル)-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレートの異性体混合物を調製した:ES/MS m/z:C1625Si(M+H)に対する計算値:347.17、実測値:348.96。
工程2:
3mLアセトニトリル中のメチル4-(3-アミノフェニル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキシレート(102mg、0.29mmol)の溶液に、tert-ブチルナイトライト(0.042mL、0.35mmol)及び臭化銅(II)(78mg、0.35mmol)を0℃で添加した。30分後、反応混合物を飽和NaHCOで希釈してから生成物をエチルアセテートで抽出し、乾燥(MgSO)し、濃縮し、そしてエチルアセテート含有ヘキサン溶出のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル5-(3-ブロモフェニル)-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレートの異性体混合物を得た:H NMR(400MHz,クロロホルム-d):δ8.12-7.30(m,4H),6.18-5.76(m,2H),3.98(d,3H),3.78-3.684(m,2H),0.95(m,2H),0.00(d,9H)。
工程3及び工程4
HClによるSEM脱保護、続いてエステル加水分解の一般的手順に類似した方式で、5-(4-ブロモフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸を調製した:H NMR(400MHz,メタノール-d)δ8.07(s,1H),7.85(d,J=7.8Hz,1H),7.63-7.56(m,1H),7.38(t,J=7.9Hz,1H)。ES/MS m/z:CBrN(M+H)に対する計算値:267.96、実測値:267.90。
実施例148:4-(2-クロロ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
工程1及び2
2-クロロ4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリンを用いて実施例149の工程1及び2の手順に類似した方式で、メチル5-(4-ブロモ-3-クロロフェニル)-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレートの異性体混合物を調製した:ES/MS m/z:C1622BrClNSi(M+H)に対する計算値:446.03、実測値:445.69。
工程3、工程4、及び工程5
フェニルボロン酸を用いて鈴木反応、HClによるSEM脱保護、及びエステル加水分解の一般的手順に類似した方式で、4-(2-クロロ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸を調製した:H NMR(400MHz,メタノール-d)δ8.10-8.05(m,1H),7.89(d,J=8.0Hz,1H),7.50-7.35(m,6H)。ES/MS m/z:C1511ClN(M+H)に対する計算値:300.05、実測値:300.00。
実施例149:4-(2,4’-ジクロロ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
メチル5-(4-ブロモ3-クロロフェニル)-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレートの異性体混合物及び4-クロロフェニルボロン酸から鈴木反応の一般的手順に類似した方式で、続いてHClによるSEM脱保護及びエステル加水分解の一般的手順により、4-(2,4’-ジクロロ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸を調製した:H NMR(400MHz,メタノール-d)δ8.00(d,J=1.7Hz,1H),7.81(dd,J=8.0,1.8Hz,1H),7.37(m,5H)。ES/MS m/z:C1510Cl(M+H)に対する計算値:334.01、実測値:333.97。
実施例150:4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
0.5mLのDMF中の5-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸(10mg、0.038mmol)の溶液に、NaH(60%油性サスペンジョン、6mg)を0℃で添加した。0℃で10分後、ヨードメタン(7μL、0.11mmol)を添加し、得られた混合物を0℃で10分間撹拌した。メタノールの添加により反応をクエンチした後、生成物をHPLC精製により精製して、5-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸を与えた:H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ7.99(dd,J=7.1,2.2Hz,1H),7.82(ddd,J=8.6,4.6,2.2Hz,1H),7.20(t,J=8.7Hz,1H),4.31(s,3H)。ES/MS m/z:C10ClFN(M-H)に対する計算値:254.01、実測値:253.96。
実施例151:4-(4’-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
工程1
2mLのDMF中の4-(4-ブロモフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール(242mg、1.05mmol)の溶液に、油性サスペンジョンの60%NaH(48mg、1.2mmol)を0℃で添加した。0℃で10分後、ヨードメタン(71μL、1.1mmol)を添加し、得られた混合物を0℃で10分間撹拌した。ブラインと共にエチルアセテートを用いて反応混合物を抽出し、有機層を濃縮し、そしてエチルアセテート及びヘキサン溶出のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して5-(4-ブロモフェニル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾールを与えた:ES/MS m/z:CBrN(M+H)に対する計算値:237.99、実測値:238.09。
工程2、工程3、及び工程4
化合物28を用いて鈴木反応、続いてHClによるSEM脱保護及びエステル加水分解の一般的手順に類似した方式で、4-(4’-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸を調製した:H NMR(400MHz,DMSO-d)δ8.27(s,1H),8.09(s,2H),7.97-7.88(m,2H),7.81(dt,J=13.6,5.3Hz,4H),4.20(s,3H)。ES/MS m/z:C1815(M+H)に対する計算値:347.12、実測値:347.04。
実施例152:4-(4-(2,3,3-トリメチル-1-オキソイソインドリン-5-イル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
工程1
N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)中の5-ブロモ-3,3-ジメチルイソインドリン-1-オン(205mg、0.85mmol)の溶液に、鉱油中の60%水素化ナトリウム(43mg、1.08mmol)を0℃で添加した。15分後、ヨードメタン(0.1mL、1.61mmol)を反応混合物に添加した。得られた溶液を0℃で1h撹拌した。反応混合物をエチルアセテート(約25mL)で希釈してから約50%飽和NHCl溶液で洗浄した。水性画分をエチルアセテート(25mL×1)で抽出した後、有機画分を合わせて乾燥(MgSO)し、そして濃縮した。残渣を0~100%EA含有ヘキサン溶出のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、5-ブロモ-2,3,3-トリメチルイソインドリン-1-オンを得た:ES/MS m/z:C1113BrNO(M+H)に対する計算値:254.02、実測値:254.12。
工程2、工程3、及び工程4
中間体6及び5-ブロモ-2,3,3-トリメチルイソインドリン-1-オンを用いて鈴木反応及びPMB脱保護、続いてエステル加水分解の一般的手順に対する手順に類似した方式で、4-(4-(2,3,3-トリメチル-1-オキソイソインドリン-5-イル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸を調製した:H NMR(400MHz,DMSO-d)δ8.10(d,J=1.5Hz,1H),8.00(s,2H),7.89(dd,J=7.7,5.6Hz,2H),7.83(dd,J=7.9,1.6Hz,1H),7.73(d,J=7.9Hz,1H),2.95(s,3H),1.50(s,6H)。ES/MS m/z:C2019(M+H)に対する計算値:363.15、実測値:363.12。
実施例153:4-(4-(3,3-ジメチル-1-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)イソインドリン-5-イル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
2,2,2-トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネートを用いて、実施例154の手順に類似した方式で、5-ブロモ-3,3-ジメチルイソインドリン-1-オンから4-(4-(3,3-ジメチル-1-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)イソインドリン-5-イル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸を調製した:H NMR(400MHz,DMSO-d)δ8.11(d,J=19.7Hz,3H),8.00-7.83(m,3H),7.79(d,J=7.9Hz,1H),4.34(q,J=9.6Hz,2H),1.58(s,6H)。ES/MS m/z:C2118(M+H)に対する計算値:431.13、実測値:431.15。
実施例154:4-(9-メチル-9H-カルバゾール-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
工程1
中間体4及び2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-9H-カルバゾールを用いて、鈴木反応の一般的手順に対する手順に類似した方式で、エチル5-(9H-カルバゾール-2-イル)-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレートを調製した。
工程2
ジメチルホルムアミド(1mL)中のエチル5-(9Hカルバゾール2-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート(0.060g、0.068mmol)の溶液に、鉱油中の60%水素化ナトリウム(0.008g、0.21mmol)を添加して30分間撹拌し、その後、MeI(0.009mL、0.13mmol)を添加した。溶液を常温で一晩撹拌した。完了したら、混合物をエチルアセテート(10mL)で希釈し、そして飽和NHCl(1mL)で洗浄した。水性画分をエチルアセテート(2×10mL)で抽出した後、有機画分を合わせて5%LiCl(3×5mL)で洗浄した。最後に、有機画分を水(5mL)で洗浄し、乾燥(NaSO)し、そして濃縮乾固させ、その後、エチルアセテート含有ヘキサン溶出のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル5-(9-メチル-9H-カルバゾール-2-イル)-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレートを与えた:ES/MS m/z C2431Si(M+H)に対する計算値=451.22、実測値450.90。
工程3
TBAFによるSEM脱保護、続いてエステル加水分解の一般的手順に対する手順に類似した方式で、4-(9-メチル-9H-カルバゾール-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸を調製した:H NMR(400MHz,メタノール-d)δ8.21-8.09(m,2H),8.06(d,J=1.3Hz,1H),7.65(d,J=8.0Hz,1H),7.56-7.45(m,2H),7.23(ddd,J=7.9,6.6,1.6Hz,1H),3.92(s,3H)。ES/MS m/z:C1611(M-H)に対する計算値=291.09、実測値291.11。
実施例155:4-(4-(6-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピリダジン-3-イル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
工程1
中間体10の調製手順に類似した方式で、中間体6及び3,6-ジブロモピリダジンからエチル5-(4-(6-ブロモピリダジン-3-イル)フェニル)-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレートの異性体混合物を調製した:ES/MS m/z:C2127BrNSi(M+H)に対する計算値:504.11、実測値:504.14及び504.18。
工程2、工程3、及び工程4
化合物28を用いて鈴木反応、続いてHClによるSEM脱保護及びエステル加水分解の一般的手順に類似した方式で、4-(4-(6-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピリダジン-3-イル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸を調製した:H NMR(400MHz,メタノール-d)δ8.53(s,1H),8.43(d,J=9.0Hz,1H),8.28(d,J=8.9Hz,1H),8.24-8.15(m,2H),8.12-8.03(m,2H)。ES/MS m/z:C1511(M+H)に対する計算値:335.10、実測値:335.11。
実施例156:4-(4-(5-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピラジン-2-イル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
実施例157の手順に類似した方式で、2,5-ジブロモピラジンから4-(4-(5-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピラジン-2-イル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸を調製した:H NMR(400MHz,メタノール-d)δ9.30(s,1H),9.22(d,J=1.5Hz,1H),8.26(d,J=8.2Hz,2H),8.06(d,J=7.7Hz,3H)。ES/MS m/z:C1511(M+H)に対する計算値:335.10、実測値:335.10。
実施例157:4-(3’-メチル-4’-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
工程1
中間体10の調製手順に類似した方式で、中間体6及び1-ブロモ-4-ヨード-2-メチルベンゼンからエチル5-(4-(6-ブロモピリダジン-3-イル)フェニル)-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレートの異性体混合物を調製した:ES/MS m/z:C2431BrNSi(M+H)に対する計算値:516.11、実測値:516.02。
工程2、工程3、及び工程4
化合物28を用いて鈴木反応、続いてHClによるSEM脱保護及びエステル加水分解の一般的手順に類似した方式で、4-(3’-メチル-4’-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸を調製した:H NMR(400MHz,メタノール-d)δ7.97(d,J=8.0Hz,3H),7.77(d,J=8.3Hz,2H),7.73-7.53(m,3H),2.54(s,3H)。ES/MS m/z:C1815S(M+H)に対する計算値:347.12、実測値:347.15。
実施例158:4-(4’-クロロ-2-シアノ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
工程1
5-ブロモ-2-ヨードベンゾニトリル(1000mg、3.25mmol)、(4-クロロフェニル)ボロン酸(559mg、3.57mmol)、トリフェニルホスフィン(26mg、0.097mmol)、パラジウムアセテート(36mg、0.162mmol)、リン酸カリウム(1347mg、9.74mmol)、トルエン(4mL)、及び水(2mL)を合わせてフラスコに導入し、Arで5分間パージした。次いで、反応系を60℃に70分間加熱した。次いで、反応混合物を水で希釈してエチルアセテートで抽出してから珪藻土/セライトに通して濾過し、その後、減圧下で濃縮乾固させた。粗反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(0~100%エチルアセテート/ヘキサン)により精製して、4-ブロモ-4’-クロロ-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリルを与えた:H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ7.89(d,J=2.1Hz,1H),7.77(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),7.47(s,4H),7.36(d,J=8.4Hz,1H)。
工程2
ボロネートエステル調製の代表的手順に類似した方式で、4-ブロモ-4’-クロロ-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリルから、4’-クロロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリルを調製した。
工程3、4、及び5
化合物4及び4’-クロロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリルを用いて鈴木反応、続いてTBAFによるSEM脱保護及びエステル加水分解の一般的手順に類似した方式で、4-(4’-クロロ-2-シアノ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸を調製した:H NMR(400MHz,メタノール-d)δ8.46(s,1H),8.30(d,J=8.2Hz,1H),7.72-7.59(m,3H),7.58-7.50(m,2H)。ES/MS m/z:C1610ClN(M+H)に対する計算値=325.05、実測値325.03。
実施例159:4-(4’-(1H-イミダゾール-1-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
工程1
トリス(ベンジリデンアセトン)ジパラジウム(20mg、0.0039mmol)、2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-3,4,5,6-テトラメチル-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル(8mg、0.016mmol)、及び第三リン酸カリウム(83mg、0.39mmol)を反応容器に仕込み、ヘッドスペースを窒素ガスで10分間パージした。個別に、イミダゾール(16mg、0.23mmol)及びエチル5-(4’-ブロモ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート(98mg、0.2mmol)を5:1(v/v)トルエン-ジオキサン(3.0mL)に溶解し、窒素ガスで10分間パージした。イミダゾール溶液を反応ベッセルに添加し、反応が完成するまで反応系を110℃に加熱した。反応混合物をエチルアセテート(10mL)で希釈し、飽和NHCl(3×5mL)で洗浄した。水性層をエチルアセテート(2×5mL)で抽出し、合わせた有機分画分を水で洗浄した(2×5mL)。最後に、有機画分を乾燥(NaSO)し、濃縮乾固し、その後、エチルアセテート含有ヘキサン溶出のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル5-(4’-(1H-イミダゾール-1-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレートを得た:ES/MS m/z:C2632Si(M+H)に対する計算値=490.23、実測値490.39。
工程2及び3
TBAFによるSEM脱保護、続いてエステル加水分解の一般的手順に類似した方式で、4-(4’-(1H-イミダゾール-1-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸を調製した:H NMR(400MHz,メタノール-d)δ9.48(s,3H),8.145(t,1H)8.00(dd,J=12.2,8.5Hz,3H),7.83(dd,J=8.4,6.2Hz,4H)。ES/MS m/z:C1814(M+H)に対する計算値=332.11、実測値332.14。
実施例160:4-((4-クロロフェニル)エチニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
工程1
アセトニトリル(3mL)中のエチル5-ブロモ-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート(114mg、0.033mmol)、ヨウ化銅(I)(19mg、0.0098mmol)、1-クロロ-4-エチニルベンゼン(55mg、0.40mmol)、トリエチルアミン(0.363mL、3mmol)、及びジクロロビス(トリフェニル-ホスフィン)パラジウム(II)(41mg、0.0065mmol)の混合物をNで10分間パージし、60℃に一晩加熱した。所要により、所望の生成物への変換を改善するために、より多くのヨウ化銅(I)及びジクロロビス(トリフェニル-ホスフィン)パラジウム(II)を添加した。LC/MSで十分に完了したと判断されたら、反応系をエチルアセテート(10mL)で希釈し、そしてセライトに通して濾過した。濾液を飽和NHCl(2×9mL)及びNaHCO(水溶液)で洗浄した。水性層をエチルアセテート(1×10mL)で抽出した。合わせた有機分を水(1×10mL)洗浄し、乾燥(NaSO)し、そして濃縮してから0~100%エチルアセテート含有ヘキサン溶出のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル5-((4-クロロフェニル)エチニル)-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレートを与えた:H NMR(400MHz,アセトニトリル-d)δ7.64-7.56(m,1H),7.52-7.45(m,1H),5.98(d,J=9.7Hz,1H),5.72(s,0H),4.51-4.37(m,1H),3.75-3.58(m,1H),2.14(s,2H),2.11(d,J=1.2Hz,0H),1.45-1.34(m,2H),1.29(s,0H),0.97-0.83(m,1H)。ES/MS m/z C1925ClNSi(M+H)に対する計算値=406.14、実測値406.86。
工程2及び3
TBAFによるSEM脱保護、続いてエステル加水分解に対する一般的手順を用いて、4-((4-クロロフェニル)エチニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸を調製した:H NMR(400MHz,メタノール-d)δ7.57(d,J=8.4Hz,2H),7.43(d,J =8.4Hz,2H)、ES/MS m/z:C11ClN(M+H)に対する計算値=248.02、実測値:247.96。
実施例161:4-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
工程1
マイクロ波反応バイアル中に、エチル5-ブロモ-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレートの異性体混合物(4、285 mg、0.814mmol)、tert-ブチル4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(277mg、0.89mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(94mg、0.081mmol)、2N炭酸カリウム(1022mL、2mmol)、及び1,4-ジオキサン(4mL)を添加した。アルゴンガスで5分間パージした後、得られた混合物を110℃で2時間撹拌した。冷却後、反応混合物を飽和NaHCOで希釈してから生成物をエチルアセテートで抽出し、乾燥(MgSO)し、濃縮し、そしてエチルアセテート含有ヘキサン溶出のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、tert-ブチル4-(5-(エトキシカルボニル)-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレートを得た:ES/MS m/z:C2136Si(M+H)に対する計算値:453.25、実測値:452.68。
工程2
4N HCl含有1,4-ジオキサン(2mL)中のtert-ブチル4-(5-(エトキシカルボニル)-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(120mg、0.27mmol)の溶液をrtで一晩撹拌した。反応混合物を濃縮した後、残渣をメタノール含有エチルアセテート溶出のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、不純エチル4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキシレートを得た:ES/MS m/z:C1015(M+H)に対する計算値:223.11、実測値:223.01。
工程3
エタノール中のエチル4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキシレート(22mg、0.01mmol)及び10%パラジウム担持カーボン(20mg)(1mL)の混合物を水素雰囲気下で2時間撹拌した。反応混合物を濾過して濾液を濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製して、エチル4-(ピペリジン-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキシレートを得た:ES/MS m/z:C1017(M+H)に対する計算値:225.13、実測値:225.17。
工程4
THF(1mL)中のエチル4-(ピペリジン-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキシレート(22mg、0.01mmol)及び3-オキセタノン(35mg、0.05mmol)のサスペンジョンに、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(104mg、0.05mmol)、続いて1滴の酢酸を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮した後、残渣を分取HPLCにより精製して、エチル4-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキシレートを得た:ES/MS m/z:C1321(M+H)に対する計算値:281.15、実測値:281.18。
工程5:
エステル加水分解の一般的手順に類似した方式で、エチル4-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキシレートから4-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸を調製した:H NMR(400MHz,メタノール-d):δ4.89(m,4H),4.17-4.01(m,1H),3.80(m,1H),3.72-3.42(m,3H),3.26-3.05(m,1H),2.37-2.02(m,4H)。ES/MS m/z:C1117(M+H)に対する計算値:253.12、実測値:253.13。
実施例162:4-(4-(1-アセチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
工程1
鈴木反応の一般的手順に類似した方式で、中間体11及びtert-ブチル4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレートから、tert-ブチル4-(4-(5-(エトキシカルボニル)-2-(4-メトキシベンジル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)フェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレートの異性体混合物を調製した:ES/MS m/z:C2935(M+H)に対する計算値:519.26、実測値:518.98及び518.96。
工程2
tert-ブチル4-(4-(5-(エトキシカルボニル)-2-(4-メトキシベンジル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)フェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレートの異性体混合物(128mg、0.25mmol)を含有するフラスコに、4NのHCl含有1,4-ジオキサン(3mL)を添加し、得られた混合物を室温で15分間撹拌した。溶液を完全に濃縮した後、ジクロロメタン(3mL)中の残渣及びピリジン(0.05mL、0.62mmol)に0℃で無水酢酸(0.05mL、0.53mmol)を添加した。0℃で30分及び室温で30分後、反応混合物をエチルアセテート(約25mL)で希釈し、飽和水性塩化アンモニウム(×1)、飽和水性重炭酸ナトリウム(×1)、及びブライン(×1)で洗浄した。水性画分をエチルアセテート(約20mL×1)で抽出した後、有機画分を合わせ、乾燥(MgSO)し、そして濃縮した。残渣を50~100%エチルアセテート含有ヘキサン溶出、続いて0~20%メタノール含有エチルアセテート溶出のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル5-(4-(1-アセチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル)-2-(4-メトキシベンジル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレートの異性体混合物を得た:ES/MS m/z:C2629(M+H)に対する計算値:461.22、実測値:460.94及び461.17。
工程3及び工程4
PMB脱保護、続いてエステル加水分解の一般的手順に類似した方式で、4-(4-(1-アセチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸を調製した:H NMR(400MHz,メタノール-d)δ7.82(d,J=8.2Hz,2H),7.54(d,J=8.1Hz,2H),6.24(s,1H),4.23(dq,J=5.8,2.6Hz,2H),3.81(t,J=5.8Hz,0.83H),3.76(t,J=5.7Hz,1.17H),2.66(d,J=6.6Hz,1.17H),2.59(s,0.83H),2.18(s,1.755H),2.15(s,1.245H)。ES/MS m/z:C1617(M+H)に対する計算値:313.13、実測値:313.10。
実施例163:4-(4-(1-アセチルピペリジン-4-イル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
工程1
エチル4-(4-(1-アセチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン4-イル)フェニル)-1-(4-メトキシベンジル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキシレートの異性体混合物(実施例164工程2の生成物、55mg、0.12mmol)を含有するフラスコに、20%水酸化パラジウム担持カーボン(6.6mg)及びエタノール(4mL)を添加し、得られた混合物をH雰囲気下室温で3.5時間撹拌した。反応混合物をメタノール及びジクロロメタンで希釈し、セライトパッドに通して濾過した。セライトパッドをエタノールで洗浄した後、濾液を完全に濃縮し、トルエン(×1)で共蒸発し、エチル5-(4-(1-アセチルピペリジン-4-イル)フェニル)-2-(4-メトキシベンジル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレートの粗異性体混合物を得た:ES/MS m/z:C2631(M+H)に対する計算値:463.23、実測値:463.04及び463.06。
工程2及び工程3
PMB脱保護、続いてエステル加水分解の一般的手順に類似した方式で、4-(4-(1-アセチルピペリジン-4-イル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸を調製した:H NMR(400MHz,メタノール-d)δ7.80-7.70(m,2H),7.41-7.30(m,2H),4.68(ddt,J=13.2,4.4,2.2Hz,1H),4.15-3.95(m,1H),3.25(dt,J=13.0,2.9Hz,1H),2.89(tt,J=12.1,3.6Hz,1H),2.73(td,J=13.0,2.7Hz,1H),2.14(s,3H),1.92(ddt,J=17.2,14.8,2.9Hz,2H),1.73及び1.62(two qd,J=12.5,4.1Hz,2H)。ES/MS m/z:C1619(M+H)に対する計算値:315.15、実測値:315.14。
実施例164:4-(4’-(ピラジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
工程1
CHCl(10ml)及び水(10ml)中のピラジン(200mg、2mmol)、4-ブロモ-フェニルボロン酸(552mg、3mmol)、トリフルオロ酢酸(0.191mL、2mmol)、テトラブチルアンモニウム臭化物(40mg、0.125mmol)、過硫酸カリウム(2.0g、7mmol)、及び鉄(iii)アセチルアセトネート(440mg、1mmol)の混合物を、周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物をchcl(10ml)及び水(10ml)で希釈し、pH>8まで固形炭酸カリウムを添加した。2つの層を分離した後、水性画分をジクロロメタン(2×10mL)で抽出し、合わせた有機分画分を乾燥(NaSO)し、濃縮し、そして0~100%エチルアセテート含有ヘキサン溶出のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、2-(4-ブロモフェニル)ピラジンを与えた:H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ9.01(d,J=1.5Hz,1H),8.63(dd,J=2.5,1.5Hz,1H),8.53(d,J=2.5Hz,1H),7.94-7.86(m,2H),7.69-7.61(m,2H)。ES/MS m/z C10BrN(m+H)に対する計算値=234.99、実測値、235.05。
工程2、3、及び4
中間体6を用いて鈴木反応、HClによるSEM脱保護及びエステル加水分解に対する代表的手順を用いて、2-(4-ブロモフェニル)ピラジンから4-(4’-(ピラジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸を合成した。H NMR(400MHz,DMSO-d)δ13.21(s,1H),9.32(d,J=1.6Hz,1H),8.73(dd,J=2.5,1.5Hz,1H),8.62(d,J=2.5Hz,1H),8.30-8.23(m,2H),7.96-7.86(m,6H)。ES/MS m/z:C1914(M+H)に対する計算値=344.11、実測値344.04。
実施例165:4-(4’-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
工程1
鈴木反応の一般的手順に類似した方式で、4-ブロモベンズアミド及び中間体6からエチル5-(4’-カルバモイル-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレートの異性体混合物を調製した:ES/MS m/z:C2430Si(M+H)に対する計算値=467.2、実測値467.16。
工程2
THF(1mL)中のエチル5-(4’-カルバモイル-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート(117mg、0.25mmol)の溶液に、t-ブトキシビス(ジメチルアミノ)メタン(ブレデレック試薬、62μL、0.30mmol)を添加した。次いで、出発材料が消費されてエチル(E)-5-(4’-(((ジメチルアミノ)メチレン)カルバモイル)-[1,1’-ビフェニル]4-イル)-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレートが現れるまで、混合物を60℃に加熱した。この反応からの材料は、工程3に直接使用された:ES/MS m/z:C2735Si(M+H)に対する計算値=522.25、実測値522.11。
工程3
工程2からの反応混合物にヒドラジン(39μL、1mmol)及び酢酸(109μL、2.0mmol)を添加し、60℃に加熱した。LC/MSにより完了したら、反応混合物をエチルアセテート(10mL)で希釈し、飽和NaHCO(2×5mL)で洗浄した。水性画分をエチルアセテート(2×10mL)で抽出した後、有機画分を合わせて、1NのHCl(5mL)及び水(5mL)で洗浄し、乾燥(NaSO)し、そして濃縮乾固した。さらなる精製を行うことなく、粗生成物エチル5-(4’-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレートを工程4で直接使用した:H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ8.36(s,1H),8.18(d,J=8.0Hz,1H),7.94(dd,J=26.9,8.1Hz,1H),7.70(ddd,J=21.3,12.8,7.8Hz,3H),7.58(t,J=7.2Hz,0H),7.53-7.45(m,0H),6.05(s,0H),5.77(s,1H),4.50-4.36(m,1H),4.12(q,J=7.1Hz,2H),3.81-3.72(m,1H),3.70-3.61(m,0H),2.11(s,1H),2.04(s,3H),1.45-1.31(m,2H),1.25(t,J=7.1Hz,4H),0.95(dt,J=15.9,8.3Hz,1H)。ES/MS m/z:C2530Si(M+H)に対する計算値=491.21、実測値491.25。
工程4及び5
HClによるsem脱保護、続いてエステル加水分解の一般的手順に類似した方式で、4-(4’-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸を調製した:H NMR(400MHz,DMSO-d)δ8.49(s,1H),8.15-8.08(m,2H),7.96-7.81(m,6H)。ES/MS m/z C1713(m+H)に対する計算値333.10、実測値333.11。
実施例166:4-(7-ブロモ-9H-フルオレン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
工程1
ビス(ピナコラト)ジボロン(27)を用いて、ボロネート合成の代表的手順に類似した方式で、芳香族臭化物から7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-9H-フルオレン-2-アミンを調製した:
工程2
鈴木反応の一般的手順に類似した方式で、中間体4及び7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-9H-フルオレン-2-アミンからエチル5-(7-アミノ-9H-フルオレン-2-イル)-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレートの異性体混合物を調製した:ES/MS m/z:C2431Si(M+H)に対する計算値:451.22、実測値:451.33。
工程3
アセトニトリル(12mL)中のエチル5-(7-アミノ-9H-フルオレン-2-イル)-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート(1.00g、2.22mmol)の溶液に、t-ブチルナイトライト(0.32mL、2.69mmol)及び臭化第2銅(595mg、2.66mmol)を0℃で添加した。45分後、反応混合物を1MのNa溶液でクエンチし、生成物をエチルアセテートで抽出した。抽出物を乾燥(MgSO)し、濃縮し、そして0~100%エチルアセテート含有ヘキサン溶出のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、脱アミノ化副生成物を伴って所望のエチル5-(7-ブロモ-9H-フルオレン-2-イル)-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレートの混合物を得た。さらなる精製を行うことなく混合物をその次の反応に使用した。
工程4及び5
HClによるSEM脱保護及びエステル加水分解の一般的手順に類似した方式で、4-(7-ブロモ-9H-フルオレン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸を調製した:H NMR(400MHz,メタノール-d)δ8.03(s,1H),7.94-7.82(m,2H),7.81-7.71(m,2H),7.54(dd,J=8.1,1.8Hz,1H),3.98(s,2H)。ES/MS m/z:C1611BrClN(M+H)に対する計算値:355.92、実測値:356.00。
実施例167:4-(7-クロロ-9H-フルオレン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
臭化銅(II)の代わりに塩化銅(II)を用いて実施例168工程3の手順、続いてHClによるSEM脱保護及びエステル加水分解の一般的手順に類似した方式で、4-(7-クロロ-9H-フルオレン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(56)を調製した:H NMR(400MHz,メタノール-d)δ8.03(s,1H),7.94-7.81(m,3H),7.60(s,1H),7.39(dd,J=8.1,1.9Hz,1H),3.99(s,2H)。ES/MS m/z:C1611ClN(M+H)に対する計算値:312.05、実測値:311.93。
実施例168:4-(7-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-9H-フルオレン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
工程1
ビス(ピナコラト)ジボロン(27)を用いて芳香族臭化物から、ボロネート合成の代表的手順に類似した方式で、エチル5-(7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-9H-フルオレン-2-イル)-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレートを調製した。
工程2、3、及び4
エチル5-(7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-9H-フルオレン-2-イル)-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート及びボロネート28から鈴木反応の一般的手順に類似した方式で、続いてHClによるSEM脱保護及びエステル加水分解で、4-(7-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-9H-フルオレン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸を調製した:H NMR(400MHz,メタノール-d)δ7.80-7.70(m,2H),7.41-7.30(m,2H),4.68(ddt,J=13.2,4.4,2.2Hz,1H),4.15-3.95(m,1H),3.25(dt,J=13.0,2.9Hz,1H),2.89(tt,J=12.1,3.6Hz,1H),2.73(td,J=13.0,2.7Hz,1H),2.14(s,3H),1.92(ddt,J=17.2,14.8,2.9Hz,2H),1.73及び1.62(2qd,J=12.5,4.1Hz,2H)。ES/MS m/z:C1813(M+H)に対する計算値:345.10、実測値:345.11。
実施例169:4-(9,9-ジフルオロ-7-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-9H-フルオレン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
工程1
2-ブロモ-9,9-ジフルオロ-7-ヨード-9H-フルオレン及びボロネート28から、鈴木反応の一般的手順に類似した方式で、4-(7-ブロモ-9,9-ジフルオロ-9H-フルオレン-2-イル)-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-1,2,3-トリアゾールを調製した:ES/MS m/z:C2123BrFOSi(M+H)に対する計算値:478.08、実測値:477.76。
工程2
ビス(ピナコラト)ジボロン(27)を用いて、芳香族臭化物からのボロネート合成の代表的手順に類似した方式で、4-(7-ブロモ-9,9-ジフルオロ-9H-フルオレン-2-イル)-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-1,2,3-トリアゾールから、4-(9,9-ジフルオロ-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-9H-フルオレン-2-イル)-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-1,2,3-トリアゾールを調製した:ES/MS m/z:C2735BFSi(M+H)に対する計算値:526.25、実測値:525.96。
工程5、工程6、及び工程7
中間体4及び4-(9,9-ジフルオロ-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-9H-フルオレン-2-イル)-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-1,2,3-トリアゾールを用いて、鈴木反応の一般的手順に類似した方式で、続いてHClによるSEM脱保護及びエステル加水分解で、4-(9,9-ジフルオロ-7-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-9H-フルオレン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸を調製した:H NMR(400MHz,メタノール-d)δ8.45-8.01(m,1H),8.19(s,1H),8.15(s,1H),8.13-8.01(m,2H),7.85(t,J=7.0Hz,2H)。ES/MS m/z:C1811(M+H)に対する計算値:381.09、実測値:381.06。
実施例170:4-(9,9-ジフルオロ-7-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-9H-フルオレン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボン酸
中間体15及び4-(9,9-ジフルオロ-7-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル-9H-フルオレン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸から、鈴木反応の一般的手順に類似した方式で、続いてHClによるSEM脱保護及びエステル加水分解で、4-(9,9-ジフルオロ-7-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-9H-フルオレン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボン酸を調製した:H NMR(400MHz,メタノール-d)δ8.27(s,1H),8.11(d,J=1.7Hz,1H),8.03(dd,J=7.9,1.5Hz,1H),7.89(s,1H),7.88-7.84(m,1H),7.79(d,J=7.9Hz,1H),7.77-7.70(m,2H)。ES/MS m/z:C1912(M+H)に対する計算値:380.10、実測値:380.11。
実施例171:4-(7-(1,5-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-9,9-ジフルオロ-9H-フルオレン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
工程1
1,4-ジオキサン(50mL)中の2,7-ジブロモ-9,9-ジフルオロ-9H-フルオレン(2000mg、5.56mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(5646mg、22.2mmol)、ジクロロ1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロロメタン(679mg、0.83mmol)、及び酢酸カリウム(2903mg、29.6mmol)の混合物を、アルゴンガスで15分間パージしてから80℃で16h撹拌した。反応混合物を完全に濃縮し、残渣をエチルアセテート(約300mL)に溶解し、そして水(約250mL×2)で洗浄した。aq.画分をエチルアセテート(約100mL×1)で抽出した後、有機画分を合わせて乾燥(NaSO)し、そして濃縮した。残渣を0~20%エチルアセテート含有ヘキサン溶出のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、2,2’-(9,9-ジフルオロ-9H-フルオレン-2,7-ジイル)ビス(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン)を得た:H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ8.08(dt,J=2.0,0.9Hz,2H),7.95-7.89(m,2H),7.60(dd,J=7.5,0.9Hz,2H),1.36(s,24H)。
質量データなし。
工程2
中間体4及び2,2’-(9,9-ジフルオロ-9H-フルオレン-2,7-ジイル)ビス(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン)から、鈴木反応の一般的手順に類似した方式で、エチル5-(9,9-ジフルオロ-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-9H-フルオレン-2-イル)-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレートの異性体混合物を調製した:ES/MS m/z:C3039BFSi(M+H)に対する計算値:598.27、実測値:597.81及び597.67。
工程3、工程4、及び工程5
4-ブロモ-1,5-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール及びエチル5-(9,9-ジフルオロ-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-9H-フルオレン-2-イル)-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレートの異性体混合物を用いて鈴木反応の一般的手順に類似した方式で、続いてHClによるSEM脱保護及びエステル加水分解で、4-(7-(1,5-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-9,9-ジフルオロ-9H-フルオレン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸を調製した:H NMR(400MHz,メタノール-d)δ8.20(s,1H),8.11(d,J=7.8Hz,1H),7.94(s,1H),7.88(d,J=8.1Hz,1H),7.85(d,J=8.6Hz,2H),4.06(s,3H),2.54(s,3H)。ES/MS m/z:C2015(M+H)に対する計算値:409.12、実測値:409.14。
実施例172:4-(9,9-ジフルオロ-7-(2-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-9H-フルオレン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
4-ブロモ-2-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール及びエチル5-(9,9-ジフルオロ-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-9H-フルオレン-2-イル)-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレートの異性体混合物を用いて鈴木反応の一般的手順に類似した方式で、続いてHClによるSEM脱保護及びエステル加水分解で、4-(9,9-ジフルオロ-7-(2-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-9H-フルオレン2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸を調製した:H NMR(400MHz,メタノール-d)δ8.19(s,1H),8.11(s,3H),8.03(d,J=7.9Hz,1H),7.83(d,J=8.0Hz,2H),4.24(s,3H)。ES/MS m/z:C1913(M+H)に対する計算値:395.11、実測値:395.03。
実施例173:4-(6-クロロ-9H-フルオレン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
工程1
トリフルオロ酢酸(35mL)及びジメチルアセトアミド(1.75mL)中の1-ブロモ-4-ヨードベンゼン(1.00g、3.5mmol)、4-クロロベンゾニトリル(973mg、7.1mmol)、ビス(アセトニトリル)パラジウム(II)クロライド(92mg、0.35mmol)、及び酸化銀(I)(901mg、3.9mmol)の混合物を、アルゴンガスでパージした。15分後、アルゴンパージングを行いながら、混合物に水(64μL)を徐々に滴下した。1分後、フラスコを耐密に保って140℃に90時間加熱した。冷却後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、セライトパッドに通して濾過し、得られた濾液を濃縮した。残渣をジクロロメタン及びaq.HClに溶解した後、不溶性材料を再びセライトパッドに通して濾別し、濾液の2つの層を分離した。有機画分を乾燥(MgSO)し、濃縮し、そして0~100%エチルアセテート含有ヘキサン溶出のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、2-ブロモ-6-クロロ-9H-フルオレン-9-オンを得た。
工程2
テトラヒドロフラン(1mL)中の2-ブロモ-6-クロロ-9H-フルオレン-9-オン(33mg、0.11mmol)の溶液に、1Mリチウムトリエチルボロハイドライド(0.34mL)を-78℃で添加した。25分後、反応混合物を飽和NHCl水溶液でクエンチした。生成物をエチルアセテート(×4)で抽出した後、有機抽出物を合わせてブラインで洗浄し(×1)、乾燥(MgSO)し、そして濃縮して粗2-ブロモ-6-クロロ-9H-フルオレン-9-オールを得て、これをその次の工程に使用した。
工程3
粗2-ブロモ-6-クロロ-9H-フルオレン-9-オールにトリエチルシリン(0.3mL)及びトリフルオロ酢酸(0.3mL)を添加し、得られた混合物を室温で1.7時間撹拌した。濃縮後、残渣を0~100%エチルアセテート含有ヘキサン溶出のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、2-ブロモ-6-クロロ-9H-フルオレンを得た。
工程4
ジオキサン(1.5mL)中の2-ブロモ-6-クロロ-9H-フルオレン(27mg、0.095mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(29mg、0.11mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(7.8mg、9.5μmol)、及び酢酸カリウム(28mg、0.29mmol)の混合物を、マイクロ波反応バイアルに入れてアルゴンガスでパージした。得られた混合物を95℃で2.25時間撹拌して冷却した後、混合物を水で希釈し、生成物をエチルアセテート(×4)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO)し、濃縮し、そして0~100%エチルアセテート含有ヘキサン溶出のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、2-(6-クロロ-9H-フルオレン-2-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランを得た。
工程5、工程6、及び工程7
中間体4及び2-(6-クロロ-9H-フルオレン-2-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランを用いて鈴木反応、続いてHClによるSEM脱保護及びエステル加水分解の一般的手順に類似した方式で、4-(6-クロロ-9-オキソ-9H-フルオレン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸を調製した:H NMR(400MHz,メタノール-d)δ8.05(s,1H),7.94(d,J=8.0Hz,1H),7.92-7.84(m,2H),7.57(d,J=8.0Hz,1H),7.33(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),3.98(s,2H)。ES/MS m/z:C1611ClN(M+H)に対する計算値:312.05、実測値:311.96。
実施例174:4-(2-(ピペリジン-4-イル)-4’-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸
工程1
20mLのマイクロ波反応バイアル内の2M炭酸カリウム(2.9mL)及び1,4-ジオキサン(15mL)中の4-ブロモ-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-1,2,3-トリアゾール(28、403mg、1.45mmol)、1,4-ビス(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゼン(5、1.93g、5.84mmol)、及びパラジウム(0)テトラキス(トリフェニルホスフィン)(168mg、0.15mmol)の混合物を、Arで10分間パージし、次いで110℃の槽にて1.25時間撹拌した。反応混合物をエチルアセテート(約100mL)に溶解して、約50%飽和NaHCO(×1)及び水(×1)で洗浄した。aq.画分をエチルアセテート(約50mL×1)で抽出した後、有機画分を合わせて乾燥(MgSO)し、そして濃縮した。残渣を0~100%エチルアセテート含有ヘキサン溶出のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。部分精製物を0~20%エチルアセテート含有ヘキサン溶出のシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-1,2,3-トリアゾールを得た:ES/MS m/z:C2033BNSi(M+H)に対する計算値:402.24、実測値:401.96。
工程2
DMF(20mL)中の5-ブロモ-2-ヨードベンズアルデヒド(3.11g、10.00mmol)、ジエチルマロネート(6.45g、40.27mmol)、及び炭酸カリウム(5.57g、40.30mmol)の混合物を、85℃の槽にて18時間撹拌した。反応混合物を冷却して水(100mL)で希釈した後、生成物をエチルアセテート(100mL×4)で抽出した。抽出物を水(100mL×1)で洗浄した後、合わせた抽出物を乾燥(NaSO)し、そして濃縮した。残渣を濃HCl(25mL)で処理した後、混合物を36時間還流した。得られた混合物を冷蔵庫で冷却した後、不溶性材料を濾過し、そして水で洗浄した。固形分をエチルアセテート(約100mL)に溶解し、乾燥(MgSO)し、そして濃縮して粗3-(5-ブロモ-2-ヨードフェニル)ペンタン二酸を得た:ES/MS m/z:C1111BrIO(M+H)に対する計算値:412.89、実測値:412.58。
工程3
無水酢酸(約10mL)中の以上の粗3-(5-ブロモ-2-ヨードフェニル)ペンタン二酸の混合物を155℃浴中で3時間還流した。得られた溶液を濃縮した後、残留シロップをトルエン(×2)と共に共蒸発し、そして真空中で乾燥した。残渣をTHF(50mL)に溶解し、室温で撹拌し、その際、28%NH水溶液(各0.65mL)を約15分のインターバルで3回添加した。得られた混合物を室温で7時間撹拌した。得られたサスペンジョンを完全に濃縮し、トルエン(×2)と共に共蒸発し、そして乾燥した。残渣を155℃の槽にて無水酢酸(15mL)で4時間還流し、そして冷却した。溶液を濃縮し、そして残渣を0~60%エチルアセテート含有ヘキサン溶出のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、4-(5-ブロモ-2-ヨードフェニル)ピペリジン-2,6-ジオンを得た:H NMR(400MHz,DMSO-d)δ10.98(s,1H),7.82(d,J=8.4Hz,1H),7.55(d,J=2.4Hz,1H),7.25(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),3.52(tt,J=12.0,4.1Hz,1H),2.90-2.78(m,2H),2.63(dd,J=16.7,4.1Hz,2H)。
工程4
THF(10.2mL)中の1.0Mボランテトラヒドロフラン錯体溶液を滴下しながら、THF(5mL)中の4-(5-ブロモ-2-ヨードフェニル)ピペリジン-2,6-ジオン(1.60g、4.06mmol)を0℃で撹拌した。得られた混合物を20時間還流した後、c.HCl(16mL)を混合物に添加し、得られた溶液を105℃の槽にて4.5時間還流した。NaOH(固体)を添加して混合物を中和しながら、溶液を氷浴にて撹拌した。得られた塩基性溶液をいくらかのNaHCO溶液で希釈し、生成物をエチルアセテート(約60mL×2)で抽出した。抽出物をブライン(×1)で洗浄し、合わせて乾燥(NaSO)し、そして濃縮して油として4-(5-ブロモ-2-ヨードフェニル)ピペリジンを得た。
BocO(1078mg、4.939mmol)及びトリエチルアミン(0.8mL、5.740mmol)を添加しながら、メタノール(約25mL)中の粗4-(5-ブロモ-2-ヨードフェニル)ピペリジン溶液を撹拌した。0℃で2時間及び室温で一晩後、反応混合物を濃縮して残渣をエチルアセテートに溶解してから水(×2)で洗浄した。得られた有機画分を乾燥(MgSO)し、濃縮し、そして0~10%EA含有ヘキサン溶出のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、tert-ブチル4-(5-ブロモ-2-ヨードフェニル)ピペリジン-1-カルボキシレートを得た:H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ7.68(d,J=8.4Hz,1H),7.27(d,J=2.4Hz,1H),7.05(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),4.27(s,2H),2.94-2.85(tt,J=3.4,12.9Hz,1H),2.82(s,2H),1.84(d,J=12.9Hz,2H),1.51(dd,J =3.8,12.9Hz,2H),1.48(s,9H)。
工程5
ジオキサン(6mL)中のtert-ブチル4-(5-ブロモ-2-ヨードフェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート(250mg、0.63mmol)、4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-1,2,3-トリアゾール(273mg、0.68mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(75mg、0.06mmol)、及び2N炭酸カリウム(0.6mL)の混合物を、Arガスで10分間パージしてから110℃の槽にて1.5時間撹拌した。冷却後、混合物をエチルアセテートで希釈し、乾燥(MgSO)し、濃縮し、そして0~50%エチルアセテート含有ヘキサン溶出のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、tert-ブチル4-(4-ブロモ-4’-(2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-[1,1’-ビフェニル]-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートを得た:ES/MS m/z:C3041BrNNaOSi(M+Na)に対する計算値:635.20、実測値:635.14。
工程6
マイクロ波反応バイアル内の1,4-ジオキサン(3mL)中のtert-ブチル4-(4-ブロモ-4’-(2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-[1,1’-ビフェニル]-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(201mg、0.33mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(27、27 mg、0.66mmol)、ジクロロ1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロロメタン(116mg、0.03mmol)、及び酢酸カリウム(102mg、1.04mmol)の混合物を、Arガスで15分間パージしてから混合物を120℃で1.5時間加熱した。冷却後、反応混合物をエチルアセテートで希釈し、乾燥(MgSO)し、そして濃縮した。残渣を0~35%エチルアセテート含有ヘキサン溶出のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、tert-ブチル4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-4’-(2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-[1,1’-ビフェニル]-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートを提供した:ES/MS m/z:C3653BNNaOSi(M+Na)に対する計算値:683.38、実測値:683.35。
工程7、工程8、及び工程9
中間体4及びtert-ブチル4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-4’-(2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-[1,1’-ビフェニル]-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートを用いて鈴木反応、続いてHClによるSEM脱保護及びエステル加水分解の一般的手順に類似した方式で、4-(2-(ピペリジン-4-イル)-4’-(1H-1、2、3-トリアゾール-4-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸を調製した:H NMR(400MHz,メタノール-d)δ8.23(s,1H),7.99(d,J=1.8Hz,1H),7.98-7.91(m,2H),7.78(dd,J=8.0,1.7Hz,1H),7.49-7.41(m,2H),7.36(d,J=7.9Hz,1H),3.41(dd,J=12.8,3.2Hz,2H),3.21-3.03(m,1H),2.93(ddd,J=16.6,8.6,5.2Hz,2H),2.03(tt,J=8.6,3.4Hz,4H)。ES/MS m/z:C2222(M+H)に対する計算値:416.18、実測値:416.14。
実施例175:エチル4-(7-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-9H-フルオレン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキシレート
工程1、工程2、工程3、及び工程4
中間体11及び2,7-ジブロモ-9H-フルオレンを用いて本明細書に記載の手順に類似した方式で、続いてPMB脱保護の一般的手順に類似した方式で、エチル4-(7-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-9H-フルオレン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキシレートを調製した:H NMR(400MHz,DMSO-d)δ8.39(s,1H),8.14(s,1H),8.07-8.02(m,3H),7.95(d,J=8.0Hz,1H),7.82(m,1H),4.32(q,J=7.0Hz,2H),4.08(s,2H),1.28(t,J=7.0Hz,3H)。ES/MS m/z:C2017(M+H)に対する計算値:373.14、実測値:373.30。
実施例176:2-モルホリノエチル4-(7-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-9H-フルオレン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキシレート
工程1
MeOH(36mL)、THF(108mL)、及び水(36mL)中のエチル2-(4-メトキシベンジル)-5-(7-(2-(4-メトキシベンジル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-9H-フルオレン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート(18g、29.4mmol)の撹拌溶液に、アルゴン下、室温で水酸化リチウム一水和物(3.7g、88.18mmol)を添加した。反応混合物を60℃に加熱して5時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これを水で希釈して1NのHCl溶液で酸性化し、そして10分間撹拌した。沈澱固形分を濾過し、固体を水で洗浄し、そして真空下で乾燥して、2-(4-メトキシベンジル)-5-(7-(2-(4-メトキシベンジル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-9H-フルオレン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸を得た:ES/MS m/z:C3429(M+H)に対する計算値:585.23、実測値:585.41。
工程2
DMF(30mL)中の2-(4-メトキシベンジル)-5-(7-(2-(4-メトキシベンジル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-9H-フルオレン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸(3.0g、5.14mmol)の撹拌溶液に、炭酸カリウム(1.41g、10.3mmol)、続いて4-(2-クロロエチル)モルホリン(1.53g、10.3mmol)をアルゴン下、室温で添加した。混合物を50℃に加熱して6時間撹拌した。反応混合物をエチルアセテートで希釈して水で洗浄した。有機層を乾燥(NaSO)して減圧下で濃縮した。残渣を80~100%エチルアセテート含有石油エーテル溶出のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、2-モルホリノエチル2-(4-メトキシベンジル)-5-(7-(2-(4-メトキシベンジル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-9H-フルオレン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレートを得た:ES/MS m/z:C4040(M+H)に対する計算値:683.31、実測値:698.52。
工程3
TFA(30mL)中の2-モルホリノエチル2-(4-メトキシベンジル)-5-(7-(2-(4-メトキシベンジル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-9H-フルオレン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート(3.0g、4.3mmol)の混合物を80℃で16時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、粗残渣をNaHCO飽和水溶液で中和した。生成物をエチルアセテートで抽出した。有機層を乾燥(NaSO)して減圧下で濃縮した。粗化合物をPrep-HPLC(中性法)により精製し、純画分を凍結乾燥して2-モルホリノエチル4-(7-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-9H-フルオレン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキシレートを得た:H NMR(400MHz,DMSO-d)δ8.41(s,1H),8.14(s,1H),8.05(t,J=8.4Hz,2H),8.00(s,1H),7.95(d,J=8.4Hz,1H),7.81(d,J=8.4Hz,1H),4.38(t,J=5.6Hz,2H),4.08(s,2H),3.49(t,J=4.6Hz,4H),2.61(t,J=5.6Hz,2H),2.49-2.33(m,4H)。ES/MS m/z:C2424(M+H)に対する計算値:458.19、実測値:458.32。
実施例177:3-モルホリノプロピル4-(7-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-9H-フルオレン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキシレート
工程1及び工程2
4-(3-クロロプロピル)モルホリン及び2-(4-メトキシベンジル)-5-(7-(2-(4-メトキシベンジル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-9H-フルオレン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸を用いて、実施例175工程2及び工程3の手順に類似した方式で、続いてPMB脱保護の一般的手順に類似した方式で、3-モルホリノプロピル4-(7-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-9H-フルオレン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキシレートを調製した:H NMR(400MHz,DMSO-d)δ15.18(s,1H),8.42(s,1H),8.14(s,1H),8.04(m,2H),7.98(s,1H),7.95(d,J=8.0Hz,1H),7.77(d,J=8.0Hz,1H),4.27(t,J=6.2Hz,2H),4.08(s,2H),3.42(t,J=4.4Hz,4H),2.22-2.18(m,6H),1.77(qn,J=6.7Hz,2H)。ES/MS m/z:C2526(M+H)に対する計算値:472.21、実測値:472.50。
実施例178:2-((L-バリル)オキシ)エチル4-(7-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-9H-フルオレン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキシレート
工程1
MeOH(10mL)、THF(30mL)、及び水(10mL)中のエチル5-ブロモ-2-(4-メトキシベンジル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート(11、5.0g、14.74mmol)の撹拌溶液に、アルゴン下、室温で水酸化リチウム一水和物(1.85g、44.24mmol)を添加した。反応後、混合物を室温で5時間撹拌し、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水で希釈し、1NのHCl溶液で酸性化し、その後、10分間撹拌した。沈澱固形分を濾過し、水で洗浄し、そして真空下で乾燥して、5-ブロモ-2-(4-メトキシベンジル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸(178-a)を得た:ES/MS m/z:C1110BrNNaO(M+H)に対する計算値:333.98、実測値:334.10。
工程2
ジクロロメタン(45mL)中のBoc-L-バリン(3.0g、13.82mmol)、エタン-1,2-ジオール(1.11g、17.96mmol)の撹拌溶液に、アルゴン下、0℃で、4-ジメチルアミノピリジン(0.33g、2.76mmol)、続いてジクロロメタン(15mL)中のジシクロヘキシルカルボジイミド(3.69g、17.96mmol)の溶液を添加した。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた粗残渣を0~30%エチルアセテート含有石油エーテル溶出のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、2-ヒドロキシエチル(tert-ブトキシカルボニル)-L-バリネート(178-b)を得た:H NMR(400MHz,DMSO-d)δ7.11(d,2ZH),4.77(t,J=5.4Hz,1H),4.06(m,2H),3.87(dd,J=7.8及び6.0Hz,1H),3.56(appt q,J=5.2Hz,2H),2.50(m,1H),2.01(m,1H),1.39(s,9H),0.87(d,J=6.6Hz,6H)。
工程3
ジクロロメタン(37.5mL)中の5-ブロモ-2-(4-メトキシベンジル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸(178-a、2.55g、8.17mmol)、2-ヒドロキシエチル(tert-ブトキシカルボニル)-L-バリネート(178-b、2.77g、10.62mmol)の撹拌溶液に、アルゴン下、0℃で、4-ジメチルアミノピリジン(0.2g、1.63mmol)、続いてジクロロメタン(12.5mL)中のジシクロヘキシルカルボジイミド(2.18g、10.62mmol)の溶液を添加した。混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、残渣を0~60%エチルアセテート含有石油エーテル溶出のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、2-(((tert-ブトキシカルボニル)-L-バリル)オキシ)エチル5-ブロモ-2-(4-メトキシベンジル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレートを得た:ES/MS m/z:C2332BrN(M+H)に対する計算値:555.15、実測値:555.34。
工程4
2-(4-メトキシベンジル)-4-(7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-9H-フルオレン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール及び2-(((tert-ブトキシカルボニル)-L-バリル)オキシ)エチル5-ブロモ-2-(4-メトキシベンジル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレートを用いて鈴木反応の一般的手順に類似した方式で、2-(((tert-ブトキシカルボニル)-L-バリル)オキシ)エチル2-(4-メトキシベンジル)-5-(7-(2-(4-メトキシベンジル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-9H-フルオレン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレートを調製した:ES/MS m/z:C4649NaO(M+Na)に対する計算値:850.35、実測値:850.86。
工程5
トリフルオロ酢酸(45mL)中の2-(((tert-ブトキシカルボニル)-L-バリル)オキシ)エチル2-(4-メトキシベンジル)-5-(7-(2-(4-メトキシベンジル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-9H-フルオレン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート(4.5g、5.44mmol)の混合物を、70℃で48時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、残渣をprep-HPLCにより精製し、合わせた純画分を凍結乾燥して、2-((L-バリル)オキシ)エチル4-(7-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-9H-フルオレン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキシレートを得た:H NMR(400MHz,DMSO-d)δ8.42(s,1H),8.28(s,3H),8.14(s,1H),8.07-8.03(m,3H),7.96(d,J=8.0Hz,1H),7.83(d,J=6.0Hz,1H),4.56(m,1H),4.55(m,2H),4.43(m,1H),4.08(s,2H),3.92(m,1H),2.05(h,J=6.8Hz,1H),0.86(d,J=6.8Hz,3H),0.83(d,J=6.8Hz,3H)。ES/MS m/z:C2526(M+H)に対する計算値:488.20、実測値:488.39。
実施例179:2-(ホスホノオキシ)エチル4-(7-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-9H-フルオレン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキシレート
工程1
THF(200mL)中のジベンジルハドロゲンホスフェート(117、20g、71.94mmol)、2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エタン-1-オール(15.22g、86.33mmol)の撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン(28.27g、107.91mmol)、続いてジエチルアザジカルボキシレート(18.83g、107.91mmol)をアルゴン下、0℃で添加した。得られた混合物をrtで5h撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、残渣を0~10%エチルアセテート含有石油エーテル溶出のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ジベンジル(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)ホスフェートを得た:ES/MS m/z:C2234PSi(M+H)に対する計算値:437.19、実測値:437.34。
工程2
MeOH(230mL)中のジベンジル(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)ホスフェート(23g、52.75mmol)の撹拌溶液に、Dowex-50Wをアルゴン下室温で添加した。混合物を16時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物を0~2%MeOH含有ジクロロメタン溶出のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ジベンジル(2-ヒドロキシエチル)ホスフェートを得た:ES/MS m/z:C1620P(M+H)に対する計算値:323.10、実測値:323.24。
工程3
ジクロロメタン(50mL)中のジベンジル(2-ヒドロキシエチル)ホスフェート(5g、15.52mmol)の撹拌溶液に、NEt(3.23mL、23.28mmol)、続いてMsCl(2.13g、18.63mmol)をアルゴン下、0℃で添加した。混合物を室温で5時間撹拌した後、反応混合物をジクロロメタンで希釈して水で洗浄した。有機層を乾燥(NaSO)し、減圧下で濃縮して、粗2-((ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル)オキシ)エチルメタンスルホネートを得て、さらなる精製をなんら行うことなくこれをその次の工程に直接使用した:ES/MS m/z:C1722PS(M+H)に対する計算値:401.08、実測値:401.27。
工程4
DMF(40mL)中の2-(4-メトキシベンジル)-5-(7-(2-(4-メトキシベンジル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-9H-フルオレン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸(4g、6.84mmol)及び炭酸カリウム(1.41g、10.26mmol)の撹拌混合物に、2-((ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル)オキシ)エチルメタンスルホネート(3.28g、8.21mmol)をアルゴン下、0℃で添加した。混合物を50℃で14時間撹拌した後、反応混合物を氷水で希釈し、生成物をエチルアセテートで抽出した。有機抽出物を乾燥(NaSO)して減圧下で濃縮した。粗残渣を0~60%エチルアセテート含有石油エーテル溶出のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、2-((ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル)オキシ)エチル2-(4-メトキシベンジル)-5-(7-(2-(4-メトキシベンジル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-9H-フルオレン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレートを得た:ES/MS m/z:C5046P(M+H)に対する計算値:889.31、実測値:889.77。
工程5
トリフルオロ酢酸(45mL)中の2-((ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル)オキシ)エチル2-(4-メトキシベンジル)-5-(7-(2-(4-メトキシベンジル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-9H-フルオレン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート(11.5g、12.94mmol)の混合物を70℃で20時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、粗残渣をPrep-HPLCにより精製して、2-(ホスホノオキシ)エチル4-(7-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-9H-フルオレン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキシレートを得た:H NMR(400MHz,DMSO-d)δ8.39(s,1H),8.19(s,1H),8.11(s,1H),8.01-7.97(m,3H),7.92(d,J=7.3Hz,1H),4.36(m,2H),4.06(s,2H),4.03(m,2H)。ES/MS m/z:C2018P(M+H)に対する計算値:469.10、実測値:469.16。
実施例180:(((2-(ホスホノオキシ)エトキシ)カルボニル)オキシ)メチル4-(7-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-9H-フルオレン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキシレート
工程1
ジクロロメタン(100mL)中のジベンジル(2-ヒドロキシエチル)ホスフェート(5g、15.52mmol)及びピリジン(2.5mL、31.04mmol)の撹拌溶液に、クロロメチルカルボノクロリデート(2.97g、23.29mmol)をアルゴン下0℃で添加した。混合物を室温で6時間撹拌した後、反応混合物をジクロロメタンで希釈して水で洗浄した。有機層を乾燥(NaSO)し、減圧下で濃縮して粗2-((ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル)オキシ)エチル(クロロメチル)カーボネートを得て、さらなる精製をなんら行うことなくこれをその次の工程に直接使用した:ES/MS m/z:C1821ClOP(M+H)に対する計算値:415.07、実測値:415.31。
工程2
DMF(50mL)中の2-(4-メトキシベンジル)-5-(7-(2-(4-メトキシベンジル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-9H-フルオレン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸(5.0g、8.56mmol)及び炭酸カリウム(1.77g、12.84mmol)の撹拌溶液に、2-((ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル)オキシ)エチル(クロロメチル)カーボネート(.25g、10.27mmol)をアルゴン下、0℃で添加した。混合物を50℃で18時間撹拌した。反応混合物を氷水で希釈した後、生成物をエチルアセテートで抽出した。有機抽出物を乾燥(NaSO)して減圧下で濃縮した。残渣を0~1%MeOH含有ジクロロメタン溶出のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、(((2-((ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル)オキシ)エトキシ)カルボニル)オキシ)メチル2-(4-メトキシベンジル)-5-(7-(2-(4-メトキシベンジル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-9H-フルオレン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレートを得た:ES/MS m/z:C524811P(M+H)に対する計算値:963.31、実測値:963.39。
工程3
トリフルオロ酢酸(55mL)中の(((2-((ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル)オキシ)エトキシ)カルボニル)オキシ)メチル2-(4-メトキシベンジル)-5-(7-(2-(4-メトキシベンジル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-9H-フルオレン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート(5.5g、5.71mmol)の混合物を70℃で20時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、粗残渣をPrep-HPLCにより精製して、(((2-(ホスホノオキシ)エトキシ)カルボニル)オキシ)メチル4-(7-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-9H-フルオレン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキシレートを得た:H NMR(400MHz,メタノール-d)δ8.42(s,1H),8.15(s,1H),8.06(t,J=8.0Hz,2H),8.00(s,1H),7.95(d,J=8.0Hz,1H),7.80(d,J=8.0Hz,1H),5.94(s,2H),4.32(m,2H),4.08(s,2H),4.01(m,2H)。ES/MS m/z:C2220P(M+H)に対する計算値:543.10、実測値:543.40。
市販のボロネートと共に先に述べた臭化物中間体18又は20のどちらかを用いて、鈴木反応、以上に記載のSEM又はPMB脱保護、及びエステル加水分解の代表的手順に類似した方式で、下記化合物を調製した:
実施例182:3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
H NMR(400MHz,メタノール-d)δ8.17(s,1H),7.90(dd,J=7.2,2.2Hz,1H),7.71(ddd,J=8.6,4.6,2.2Hz,1H),7.29(t,J=8.9Hz,1H)。ES/MS m/z:C10ClFN(M+H)に対する計算値:241.02、実測値:241.02。
実施例183:3-(3,5-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
H NMR(400MHz,メタノール-d)δ8.21(s,1H),7.77(d,J=2.0Hz,2H),7.47(t,J=2.0Hz,1H)。ES/MS m/z:C10l2(M+H)に対する計算値:256.99、実測値:257.03。
実施例184:4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,メタノール-d)8.12(dd,J=7.4,2.2Hz,1H),7.90(ddd,J=8.6,4.7,2.2Hz,1H),7.68(s,1H),7.20(dd,J=9.2,8.7Hz,1H)。ES/MS m/z:C10ClFN(M+H)に対する計算値:241.02、実測値:240.94。
実施例185:4-(3,5-ジクロロフェニル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸
H NMR(400MHz,メタノール-d)δ8.03(s,2H),7.67(s,1H),7.31(s,1H)。ES/MS m/z:C10Cl(M+H)に対する計算値:256.99、実測値:257.03。
生物学的アッセイ
生物学的アッセイ1:生化学的細胞アッセイ
材料
グリコール酸オキシダーゼ(GO)は、Jones et al.,2000(J.Biol.Chem.275:12590-12597)によりHAO1配列を用いてGileadで創出された。Amplex(登録商標)Red Hydrogen Peroxide/Peroxidase Assay Kit(カタログ番号A22188)は、Thermo Fisher(Waltham,MA)から購入した。グリコール酸(カタログNo.124737)及びTris 1M、pH7.8(カタログ番号T2569-1L)は、Sigma(St.Louis,MO)製であり、10%Tween-20(カタログ番号51-12-02)は、SeraCare(Milford,MA)製であり、2%BSA(カタログ番号BSA-1000)は、Rockland Immunochemicals(Pottstown,PA)製であり、及び黒色384ウェル低結合性プレート(カタログ番号3860)は、Corning(Sunnyvale,CA)製であった。
方法
1. GO生化学的アッセイ
GO生化学的酵素反応は、25μLの合計体積で黒色384ウェル低結合性プレート内で実施された。反応混合物は、50mM Tris pH7.8、0.0025%Tween-20、及び0.02%BSAを含有する緩衝液中に、5nMのGO、100μMグリコール酸、0.1U/mLのHRP、50μMのAmplex Red、及び1:3段階希釈試験化合物を含有していた。25ナノリットルの1000X試験化合物を始めに10μMの最終濃度でEcho 555 Liquid Handler(Labcyte Inc.,San Jose,CA)により384ウェル低結合性プレート上にプレスポットし、続いて5μL/ウェルの25nMのGO(5nM最終濃度の5X)を添加して15分間インキュベートした。10マイクロリットルの2.5Xの0.1U/mL最終濃度HRPを各ウェルに添加し、続いて10μL 2.5X 100μM最終濃度のグリコール酸基質、及び2.5X 50μM最終濃度のAmplex Redを添加した。反応系を混合し、室温で20分間インキュベートし、続いて570nm励起及び585nm発光でEnVisionプレートリーダー(Perkin Elmer,San Jose,CA)によりプレートを読み取った。DMSOを有するウェルを陰性コントロールとして(0%阻害として)使用し、一方、GO酵素なしのウェルを陽性コントロールとして(100%阻害として)使用した。100%×(ウェル-陰性)/(陽性-陰性)として%阻害を計算した。
2. HRPカウンタースクリーンアッセイ
GO阻害に影響を及ぼさなかったがHRPを直接阻害するおそれのある化合物を排除するために、GO生化学的アッセイと並行してHRPカウンタースクリーンアッセイを実施した。以上のGO生化学的アッセイに記載のように25ナノリットルの同一セットの1000X試験化合物を384ウェル低結合性プレート上にプレスポットし、続いて、50mM Tris pH7.8、0.0025%Tween、0.02%BSAを含有する緩衝液中に10μL 2.5X 0.1U/mL最終濃度のHRPを添加して15分間インキュベートした。次いで、15μL 1.67X 50μM最終濃度のAmplex Red及び1.67X 10μM最終濃度のHを各ウェルに添加した。反応系を混合して室温で20分間インキュベートした。インキュベーションの終了時、570nm励起及び585nm発光でEnvisionによりプレートを読み取った。DMSOを有するウェルを陰性コントロールとして(0%阻害として)使用し、一方、HR酵素なしのウェルを陽性コントロールとして(100%阻害として)使用した。以上に記載のように%阻害を計算した。
GO細胞ベースアッセイ
1. GO一過性トランスフェクション細胞ベースアッセイ
材料
HAO1プラスミドDNAは、LakePharma(Belmont,CA)によりpcDNA3.1(+)-ネオマイシンベクター中へのHAO1 cDNA(Jones et al.,2000)のPCRクローニングにより生成した。FuGENE6トランスフェクション試薬(カタログ番号E2692)は、Promega(Madison,WI)から購入した。CHO-K1細胞系(カタログ番号ATCC CCL-61)及びF-12K培地(カタログ番号30-2004)は、ATCC(Manassas,VA)から得た。OptiMEM I血清低減培地(カタログ番号31985-070)は、Gibco/Life Technologies(Grand Island,NY)製であった。ウシ胎仔血清(FBS)(カタログ番号SH30071.03)は、HyClone(Logan,Utanh)製であり、100X ペニシリン/ストレプトマイシン/L-グルタミン(カタログ番号30の009-Cl)は、Corning(Fremont,CA)製であった。384ウェル黒色組織培養プレート(カタログNo.781086)は、Greiner Bio-One(Monroe,NC)から購入した。
方法
一過性トランスフェクションは、OptiMEM I血清低減培地中で、μl単位で3部のFuGENE6試薬をμg単位で1部のHAO1プラスミドDNA又はベクターコントロールDNAに混合することにより実施され、室温で15分間インキュベートされた。混合物をCHO-K1細胞と混合し、F-12K培地プラス10%FBS中に0.025μg HAO1プラスミドDNA、0.075μLFuGENE6、及び4000細胞を含有して45μL/ウェルでディスペンスした。GOを発現させるために細胞を37℃インキュベーターで48時間インキュベートした。次いで、細胞培養培地を除去し、1μMの開始濃度の25μLの1:3段階希釈試験化合物に置き換えて、室温で1時間インキュベートした。次いで、HRP(0.1U/mLの最終濃度)、300μMグリコール酸、及び50μM Amplex Redを含有する25μl反応緩衝液(50mM Tris pH7.8、0.0025%Tween、及び0.02%BSA)を各ウェルに添加した。反応系を混合して室温で20分間インキュベートし、続いて、以上に記載のようにEnVisionプレートリーダーによりプレートを読み取った。DMSOを有するウェルを陰性コントロールとして(0%阻害として)使用し、一方、ベクターコントロールDNAトランスフェクションを有するウェルを陽性コントロールとして(100%阻害として)使用した。以上に記載のように%阻害を計算した。
2. GO安定クローン細胞ベースアッセイ
材料
一過性トランスフェクション用の試薬及び組織培養培地は、一過性トランスフェクションアッセイの節に記載された。ウサギ抗HAO1抗体(カタログ番号ab93137)は、Abcam(Cambridge,MA)から購入し、抗ウサギIgG(H+L)、F(ab’)2フラグメント、Alexa Fluor(登録商標)555コンジュゲート(カタログ番号#4413)は、Cell Signaling Technology(Danvers,MA)から得た。
方法
1)CHO-K1-HAO1安定クローンの生成
GO安定クローンは、以上に記載のように、CHO-K1細胞へのGOプラスミドDNAのバルク一過性トランスフェクションを実施することによりインハウスで生成され、48時間インキュベートされた。次いで、細胞をトリプシン処理し、1096ウェル組織培養プレートに対して、2000細胞/200μlをウェルA1に添加し、次いでA2に1:2段階希釈し、A12に至るまで行った。A1~A12の細胞をH1~H12にさらに1:2段階希釈し、500μg/mLでG418が補充された10%FBSを有するF-12K培地中で2週間培養した。各プレートを顕微鏡下でコロニー形成に関してモニターした。28単一コロニーを取り出し、GO発現を試験するために拡大した。
細胞内GO染色のための免疫細胞化学
細胞内GO染色は、最初に384ウェルプレート内で50μL/ウェルの4%ホルムアルデヒド含有PBSにより細胞を室温で30分固定し、続いて、80μL/ウェルの洗浄緩衝液(0.05%Tween-20を含むPBS)で3回洗浄することにより、実施された。次いで、細胞を50μL/ウェルの0.1%Triton含有PBSで30分透過化し、3回洗浄し、そして50μL/ウェルの3%BSA含有PBS(0.05%Tween-20を含む)で1時間ブロックした。細胞を再び3回洗浄し、1%BSA及び0.05%Tween-20を含むPBS中の1:100希釈の50μLのウサギ抗ヒトGOを各ウェルに添加して、4℃で一晩インキュベートした。各洗浄間で15分間インキュベーションを行って細胞を4回洗浄し、続いて、1%BSA及び0.05%Tween-20で40μLの1:250希釈のAlexa Fluor555コンジュゲート抗ウサギIgG(H+L)F(ab’)2フラグメント及び1:500希釈のHoechstを各ウェルに添加した。プレートを室温で160分間インキュベートし、インキュベーションの終了時に4回洗浄した。60マイクロリットルのPBSを各ウェルに添加し、細胞画像をThermo Fisher Scientific(Waltham,MA)製のArrayscan XTI HCSリーダーにより調べた。
2)安定クローン2D2GO酵素活性細胞ベースアッセイ
384ウェル組織培養プレートに25nL試験化合物/ウェルをプレスポットし、続いて、5000細胞/ウェル/25μLのクローン2D2含有反応緩衝液(50mM Tris pH7.8、0.0025%Tween、及び0.02%BSA)をすべてのウェルにディスペンスしたが、ただし、5000細胞/ウェル/25μLのクローン1A1ベクターコントロールが添加されたカラム22を除く。試験化合物を細胞と共に室温で1時間インキュベートし、続いて、HRP(0.1U/mLの最終濃度)、160μMグリコール酸、及び50μM Amplex Redを含有する25μL反応緩衝液(50mM Tris pH7.8、0.0025%Tween、及び0.02%BSA)を添加した。反応系を混合して室温で20分間インキュベートし、生成物レゾルフィンの蛍光を以上に記載のように測定した。2D2及びDMSOを有するウェルを陰性コントロールとして(0%阻害として)使用し、一方、1A1ベクターコントロールクローンを有するウェルを陽性コントロールとして(100%阻害として)使用した。以上に記載のようにパーセント阻害を計算した(表2)。
生物学的アッセイ2:経口生物学的利用率及びPK試験
実施例2の経口用量は、50%水、37.5%PEG300、及び12.5%DMSOの無菌溶液中に1.0mg/mLで処方された。投与群は、3匹の空腹時雄スプラーグドーリーラットからなっていた。投与時、動物は0.26~0.27kgの体重であった。経口投与群では、処方用量は、5.0mg/kgの用量に対して5.0mL/kgで経口胃管投与を介して投与された。血漿中濃度-時間データに対してノンコンパートメント薬動学的解析を実施した。
表3は、SDラットにおける5mg/kgでの実施例2のPO投与後の実施例2の平均血漿薬動学的パラメーターを示す(平均±SD、n=3)。表4は、SDラットにおける5mg/kgでの実施例2のPO投与後の実施例68の平均血漿薬動学的パラメーターを示す(平均±SD、n=3)。表4及び5に示されるように、実施例2のAUCinfは1600±280nM・hであり、Cmaxは2390±246nMであった。実施例68のAUCinfは3250±242nM・hであり、Cmaxは2270±171 nMであった。実施例68の生物学的利用能は、19.0%±1.4%であると推定された。
実施例68の見掛けの全身クリアランス(CL=0.95±0.09L/hr/kg)は、ラットにおける肝血流(CL=4.0L/hr/kg)と比べて低かった。分布容積(Vss=0.44±0.06L/kg)は、合計体内水分の容積(0.7L/kg)よりも少なかった。実施例68の末端t1/2は、1.02±0.06hrであり、平均滞留時間(MRT)は、0.47±0.02hrであった。経口バイオアベイラビリティ(%F)は、2.3%±0.3%であると推定された。表7、表8、及び図2を参照されたい。
実施例168又は実施例175は、経口投与又は静脈内投与のために、15%N-メチル-2-ピロリドン、55%PEG、及び30%水の無菌溶液中に処方された。投与群は、3匹の空腹時雄SDラット又は3匹の空腹時雄ビーグル犬からなっていた。投与時、ラットは0.2~0.3kgの体重であり、イヌは10.72~10.82kgの体重であった。経口投与群では、処方用量は、5.0mg/kg又は5.4mg/kgの用量に対して5.0mL/kgで経口胃管投与を介して投与された。静脈内投与群では、処方用量は1.00mg/kgであった。血漿中濃度-時間データに対してノンコンパートメント薬動学的解析を実施した。これらの試験からのデータは、図3及び図4に示される。

Claims (7)

  1. 又は、その薬学的に許容可能な塩、互変異性体、立体異性体、若しくは重水素化類似体のいずれかであって、ここで:
    は、水素、-(CHCHO)1~9CHCHOCH、1~3個のRで任意に置換されたC1~6アルキル、シクロアルキル、又は1~3個のRで任意に置換されたヘテロアリールのいずれかであり;
    は、各々独立して、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルのいずれかであり、その各々は、1~3個のRで任意に置換されていてもよいし、されていなくてもよく;
    は、各々独立して、ハロ、ヒドロキシ、-OC1~6アルキル、-NH、-NHC1~6アルキル、-N(C1~6アルキル)、-OC(O)R、-OC(O)OR、-OP(O)(OR、又は単環式ヘテロシクリルのいずれかであり;ここで、その各々は、1~3個のRで任意に置換されていてもよいし、されていなくてもよく;ただし、1個のRのみは、ヘテロシクリルであり;
    は、各々独立して、シアノ、ハロ、C1~4アルキル、ヒドロキシ、-OC1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、又は-OC1~4ハロアルキルのいずれかであり;
    は、各々独立して、シアノ、ハロ、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR、-S(O)NR、-NRC(O)R、-OR、C1~4アルキル、-OC1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、-OC1~4ハロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールのいずれかであり;ここで、その各々は、1~3個のC1~4アルキル、-C(O)OH、又はC1~4ハロアルキルで任意に置換されていてもよいし、されていなくてもよく;
    及びRは、各々独立して、水素、C1~4アルキル、であり、又はフェニル、ピリジルのいずれかであるか、又はR及びRは、それらが結合されている窒素原子と一緒になってヘテロシクリルを形成し;
    は、各々独立して、-NH、-NHC1~6アルキル、-N(C1~6アルキル)、又は-OP(O)(ORで任意に置換されたC1~6アルキルのいずれかであり;及び、
    は、各々独立して、水素又はC1~4アルキルのいずれかである、化合物。
  2. 以下の式IVの化合物:
    又は、その薬学的に許容可能な塩、互変異性体、立体異性体、若しくは重水素化類似体のいずれかであって、ここで:
    は、水素、-(CHCHO)1~9CHCHOCH、1~3個のRで任意に置換されたC1~6アルキル、シクロアルキル、又は1~3個のRで任意に置換されたヘテロアリールのいずれかであり、
    は、各々独立して、ハロ、ヒドロキシ、-OC1~6アルキル、-NH、-NHC1~6アルキル、-N(C1~6アルキル)、-OC(O)R、-OC(O)OR、-OP(O)(OR、又は単環式ヘテロシクリルのいずれかであり;ここで、その各々は、1~3個のRで任意に置換されていてもよいし、されていなくてもよく;ただし、1個のRのみは、ヘテロシクリルであり;
    は、各々独立して、シアノ、ハロ、C1~4アルキル、ヒドロキシ、-OC1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、又は-OC1~4ハロアルキルのいずれかであり;
    は、各々独立して、-NH、-NHC1~6アルキル、-N(C1~6アルキル)、又は-OP(O)(ORで任意に置換されたC1~6アルキルのいずれかであり;
    は、各々独立して、水素又はC1~4アルキルのいずれかである、化合物。
  3. 請求項2に記載の化合物であって:
    が、水素、1~3個のRで任意に置換されたC1~6アルキル、又はシクロアルキルのいずれかであり;
    が、各々独立して、-OC1~6アルキル、-OC(O)R、-OC(O)OR、-OP(O)(OR、又は単環式ヘテロシクリルのいずれかであり;
    が、各々独立して、-NH又は-OP(O)(ORで任意に置換されたC1~6アルキルのいずれかであり;及び、
    が水素である、化合物。
  4. 以下の構造を有する化合物
    から選択されるいずれかの化合物。
  5. 以下の構造:
    又は、その薬学的に許容可能な塩、互変異性体、立体異性体、若しくは重水素化類似体のいずれかである、化合物。
  6. 以下の構造:
    又は、その薬学的に許容可能な塩、互変異性体、立体異性体、若しくは重水素化類似体のいずれかである、化合物。
  7. 請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む医薬組成物。
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