JP7426168B2 - 非ヒト動物への微生物の治療的投与用の生成物及び方法 - Google Patents
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Description
ヒト及び他の哺乳動物を含めた、多くの動物の消化管には、微生物、例えば、消化を助け、動物の全般的な健康を支援することのできる細菌が含まれる。微生物のタイプ及び微生物のタイプの存在量の多様性を含めた、消化管中の微生物のコミュニティーである微生物叢の多様性は、健康及びウエルネスに影響を与え得る。例えば、抗生物質は、消化管中の細菌の多くの種を全滅させるおそれがあり、1種若しくは複数の耐性種によって、微生物叢が支配される。場合によっては、抗生物質による治療によって、下痢、筋痙攣、脱水症、出血、さらに、腎不全を引き起こすおそれがあるクロストリジウム・ディフィシル(Clostridium difficile)(C.ディフィシル又はC.diff.)を爆発的に増殖させる。これらの生物が、抗生物質に耐性するため、これらの増殖を減らし、正常な微生物叢を再建するために、他の治療方法が必要である。
本発明の実施形態は、ある種の非ヒト動物におけるある種の状態について潜在的な若しくは実証された治療効果を有する微生物叢の同定及び特徴付けを包含する。いくつかの実施形態では、微生物叢の同定及び特徴付けは、潜在的なドナーの微生物叢を同定する及び特徴付ける、潜在的なドナーを特徴付ける、及び複数の個体から得られたかかるデータの分析に基づいた潜在的に治療的な微生物叢を同定することを含むことができる。いくつかの実施形態では、微生物叢の同定及び特徴付けは、試験すること、すなわち、潜在的なドナーの微生物叢を、疾患又は状態に罹患している動物に投与し、任意の治療応答を記録し、及び治療前及び治療後にレシピエントの微生物叢を任意選択で同定する及び特徴付け、並びに実証された治療的な微生物叢を任意選択で同定することを含むことができる。
本特許は、微生物(例えば、それだけには限らないが、ある特定の微生物叢において存在するもの)を含めた組成物、並びに例えば,疾患若しくは状態を治療するために及び/又は健康を維持するために、微生物(例えば、それだけには限らないが、ある特定の微生物叢において存在するもの)の非ヒト動物への治療的投与のための生成物及び方法を記載している。
語句「本明細書で使用される場合」は、本明細書、要約、図面(図)、及び特許請求の範囲のすべてを包含する。
上記で述べた通り、本発明の実施形態は、良好な健康状態を伴う及び/又は潜在的に有する又はある種の非ヒト動物においてある種の疾患若しくは状態についての治療効果を実証された微生物叢の同定及び特徴付けを包含する。
本発明の実施形態では、微生物叢を含めた、微生物のドナー及びレシピエントは、非ヒト動物である。好ましい実施形態では、ドナー及びレシピエントは、非ヒト哺乳動物であり、微生物は、微生物叢である。いくつかの実施形態では、ドナー及びレシピエントは、農業用家畜及び伴侶動物を含めた、家畜化された哺乳動物である。農業用家畜(家畜)の例には、それだけには限らないが、雌ウシ、ウマ、ロバ、ラバ、ブタ、ヒツジ、及びヤギが含まれる。伴侶哺乳動物の例には、それだけには限らないが、ネコ、イヌ、フェレット、ウサギ、マウス、スナネズミ、ラット、ハムスター、及びモルモットが含まれる。いくつかの実施形態では、ドナー及びレシピエントは、伴侶哺乳動物のみである。いくつかの実施形態では、ドナー及びレシピエントは、ネコ、イヌ、及びフェレットのみである。
本明細書で使用される場合、「微生物叢」とは、ある特定の領域の微生物のコミュニティーを意味する。例えば、微生物叢は、個体の胃腸管に存在する微生物のコミュニティーであり得る。領域の他の限定しない例には、個体の耳、鼻、咽喉、膣領域、及び皮膚が含まれる。微生物には、少なくとも細菌が含まれ、それだけには限らないが、ウイルス、真菌、酵母、又はその組み合わせを含むこともできる。
ドナーから原料微生物叢サンプルを得た後、病原体及び/又は他の危険因子についてスクリーニングすることができる。危険因子には、ある特定のレシピエントについての微生物の適当でない発生源及び/又はレシピエントのタイプのいずれか又は両方を作るおそれがあるドナー及び/又は微生物叢サンプルの態様が含まれる。危険因子は、レシピエントが、ドナーからの微生物叢サンプルを施されることから恩恵を受ける可能性を高めることも下げることもある及び/又はさらなる健康上の複雑さのリスクを示し得る。
原料微生物叢サンプルを得た後、各サンプル中に存在する微生物は、同定される。同定には、任意の分類学的な単位、例えば、ファミリー、属、及び/又は種、又は他の認識された若しくは意味ある群への関連により、ある特定の微生物の同定、並びに他の手段により、例えば、特定のマーカー、配列及び/又は他の要素についてのゲノム材料の分析による同定が含まれる。いくつかの実施形態では、微生物の同定は、ファミリーレベルで、及びいくつかの実施形態では、ファミリー、例えば、属、種及び/又は菌株等よりも洗練されたレベルで、微生物の存在量及び分類学を記載している。いくつかの実施形態では、微生物の同定は、ファミリー、属、種、亜種及び/又は菌株レベルのうちの1種又は複数で同定された微生物により、異なるレベルにおける微生物の存在量及び分類学を記載している。
いくつかの実施形態では、微生物の同定及びサンプルの任意の特徴付けが終了した後、微生物叢が潜在的に治療的なものであるか否かに関して、評価される。
いくつかの実施形態では、治療的な微生物叢の同定には、それだけに限らないが、投与用の潜在的に治療的な微生物叢又は微生物叢の一部の組成物を調製する、潜在的に治療的な微生物叢を含む組成物を、動物(レシピエント、例えば、試験対象)に投与する(それらの少なくとも一部は、健康状態、例えば、下痢等の症状がある)、並びにその治療効果がもしあればそれを記録する及び評価することが含まれる。図2では、非ヒト動物における疾患又は状態の治療におけるある特定の微生物叢又は微生物のセットの治療効果の実証のための一実施形態を例証する。
微生物を含む組成物は、治療のための並びに試験及び評価のための、レシピエントへの微生物の投与のために作製される。
治療的投与のための(及び潜在的なドナーの評価のための)微生物を含む組成物は、剤形と称されるが、経腸投与に適した任意の医薬剤形が含まれる。経腸投与は、消化管としてもやはり公知の胃腸管内又は胃腸管を経由して投与される。経腸投与には、それだけには限らないが、経口、頬側、舌下、及び直腸投与が含まれる。
本発明の実施形態は、疾患又は状態に罹患している非ヒト動物への微生物を含む組成物の投与の方法を包含する。本発明の実施形態は、上記組成物、それだけには限らないが、同定された組成物のうちのいずれかの投与を包含する。本発明の実施形態は、微生物を含む固形経口剤形(経口投与用の固形組成物)の疾患又は状態に罹患している非ヒト動物への投与の方法を包含する。
(a)1匹又は複数の個別の非ヒト哺乳動物ドナーから糞便物質のサンプルを得る(ドナーは、同種である)ステップと;
(b)少なくとも1種の病原体について糞便物質サンプルをスクリーニングするステップと;
(c)病原体を含む糞便物質サンプル(複数可)がもしあればそれを除去するステップと;
(d)細菌の多様性についての病原体のスクリーニング後に残存する糞便物質サンプルをスクリーニングするステップと;
(e)次の基準、すなわち、
特定の病原体の存在;糞便のコンシステンシーの不足
を満たさない糞便物質サンプル(複数可)がもしあればそれを除去するステップと、
(f)基準を満たす場合、糞便物質サンプルを処理して、非ヒト哺乳動物への経口投与用の組成物を形成するステップと
を含む。
(a)次の分類群のうちの少なくとも1種の微生物:
ルミノコッカス、クロストリジウム科ファミリーのうちの少なくとも1メンバー、ブラウティアでなく且つドレアでないラクノスピラ科ファミリーのうちの少なくとも1メンバー、ブラウティア、フソバクテリウム、ドレア、クロストリジウム目の少なくとも1メンバー、バクテロイデス属、サテレラ、ユーバクテリウム属、コリンセラ属、メガモナス属、ルミノコッカス科ファミリーのうちの少なくとも1メンバー、クロストリジウム属、プレボテラ属、クロストリジウム科ファミリーの少なくとも別のメンバー、ブラウティアでなく且つドレアでないラクノスピラ科ファミリーの少なくとも別のメンバー、フィーカリバクテリウム属;
及び
(b)(a)中の少なくとも1種の分類群の微生物と同じでも異なっていてもよい、次の分類群のうちの少なくとも1種の微生物:クロストリジウム目の少なくとも1メンバー、ルミノコッカス科ファミリーのうちの少なくとも1メンバー、クロストリジウム属、クロストリジウム科ファミリーのうちの少なくとも1メンバー、サテレラ、ユーバクテリウム属、オシロスピラ、ルミノコッカス属、コプロコッカス属、パラバクテロイデス属、フソバクテリウム、フィーカリバクテリウム属、メガモナス属;
並びに/又は
(a)中の少なくとも1種の分類群の微生物と同じでも異なっていてもよい、次の分類群のうちの少なくとも1種の微生物:ドレア、クロストリジウム目の少なくとも1メンバー、サテレラ、ユーバクテリウム属、コリンセラ属、エリシペロトリクス科ファミリーのうちの少なくとも1メンバー、メガモナス属、ルミノコッカス科ファミリーのうちの少なくとも1メンバー、クロストリジウム属、クロストリジウム科ファミリーの少なくとも別のメンバー、ブラウティアでなく且つドレアでないラクノスピラ科ファミリーの少なくとも別のメンバー、フィーカリバクテリウム属
を含む。
段落[0083]本発明のいくつかの実施形態、例えば、それだけには限らないが、段落[0080]~[0082]に記載されているもの等では、組成物は、(a)中の分類群のうちの少なくとも2種を含む。
(a)1匹又は複数の個別の非ヒト哺乳動物ドナーから糞便物質のサンプルを得る(ドナーは、同種である)ステップと;
(b)少なくとも1種の病原体について糞便物質サンプルをスクリーニングするステップと;
(c)病原体を含む糞便物質サンプル(複数可)がもしあればそれを除去するステップと;
(d)細菌の多様性についての病原体のスクリーニング後に残存する糞便物質サンプルをスクリーニングするステップと;
(e)次の基準、すなわち、
特定の病原体の非存在;許容される糞便のコンシステンシー;次のグループ(a)の少なくとも1種の分類群、及び/又は次のグループ(b)の少なくとも1種の分類群の微生物の存在:
グループ(a):次の分類群、すなわち、クロストリジウム目の少なくとも1メンバー、ルミノコッカス科ファミリーのうちの少なくとも1メンバー、クロストリジウム属、クロストリジウム科ファミリーのうちの少なくとも1メンバー、サテレラ、ユーバクテリウム属、オシロスピラ、ルミノコッカス属、コプロコッカス属、パラバクテロイデス属、フソバクテリウム、フィーカリバクテリウム属、メガモナス属;
グループ(b):次の分類群、すなわち、ドレア、クロストリジウム目の少なくとも1メンバー、サテレラ、ユーバクテリウム属、コリンセラ属、エリシペロトリクス科ファミリーのうちの少なくとも1メンバー、メガモナス属、ルミノコッカス科ファミリーのうちの少なくとも1メンバー、クロストリジウム属、クロストリジウム科ファミリーの少なくとも別のメンバー、ブラウティアでなく且つドレアでないラクノスピラ科ファミリーの少なくとも別のメンバー、フィーカリバクテリウム属
を満たさない糞便物質サンプル(複数可)がもしあればそれを除去するステップと:
(f)基準を満たす場合、糞便物質サンプル(複数可)のうちの少なくとも1つのうちの少なくとも一部を処理して、非ヒト哺乳動物への経口投与用の組成物を形成するステップと
を含む。
スクリーニングされる病原体は、クロストリジウム・ディフィシル毒素A及びB、クリプトスポリジウム属菌種、サルモネラ菌種、ネココロナウイルス、ネコパルボウイルス(汎白血球減少症)、ジアルジア属菌種、イヌパルボウイルス2、及びウシ胎仔トリコモナスを含む。
スクリーニングされる病原体には、クロストリジウム・ディフィシル毒素A及びB、クリプトスポリジウム属菌種、サルモネラ菌種、ジアルジア属菌種、イヌパルボウイルス2、クロストリジウム・パーフリンジェンス抗原、α毒素、及びβ毒素が含まれる。
スクリーニングされる病原体には、クリプトスポリジウム属、ジアルジア属菌種、イヌジステンパーウイルス、ローソニア属、カンピロバクター・ジェジュニ、フェレットコロナウイルス、ヘリコバクター属菌種、サルモネラ菌種が含まれる。
微生物を含む組成物を非ヒト哺乳動物に投与するステップを含み、これらの微生物は、
(a)次の分類群、すなわち、ルミノコッカス、クロストリジウム科ファミリーのうちの少なくとも1メンバー、ブラウティアでなく且つドレアでないラクノスピラ科ファミリーのうちの少なくとも1メンバー、ブラウティア、フソバクテリウム、ドレア、クロストリジウム目の少なくとも1メンバー、バクテロイデス属、サテレラ、ユーバクテリウム属、コリンセラ属、メガモナス属、ルミノコッカス科ファミリーのうちの少なくとも1メンバー、クロストリジウム属、プレボテラ属、クロストリジウム科ファミリーの少なくとも別のメンバー、ブラウティアでなく且つドレアでないラクノスピラ科ファミリーの少なくとも別のメンバー、フィーカリバクテリウム属のうちの少なくとも1種の微生物;
及び
(b)(a)中の少なくとも1種の分類群の微生物と同じでも異なっていてもよい、次の分類群、すなわち、クロストリジウム目の少なくとも1メンバー、ルミノコッカス科ファミリーのうちの少なくとも1メンバー、クロストリジウム属、クロストリジウム科ファミリーのうちの少なくとも1メンバー、サテレラ、ユーバクテリウム属、オシロスピラ、ルミノコッカス属、コプロコッカス属、パラバクテロイデス属、フソバクテリウム、フィーカリバクテリウム属、メガモナス属のうちの少なくとも1種の微生物;
並びに/又は
(a)中の少なくとも1種の分類群の微生物と同じでも異なっていてもよい、次の分類群、すなわち、ドレア、クロストリジウム目の少なくとも1メンバー、サテレラ、ユーバクテリウム属、コリンセラ属、エリシペロトリクス科ファミリーのうちの少なくとも1メンバー、メガモナス属、ルミノコッカス科ファミリーのうちの少なくとも1メンバー、クロストリジウム属、クロストリジウム科ファミリーの少なくとも別のメンバー、ブラウティアでなく且つドレアでないラクノスピラ科ファミリーの少なくとも別のメンバー、フィーカリバクテリウム属のうちの少なくとも1種の微生物
を含む。
糞便物質サンプルを、潜在的なネコのドナー3匹から得た。3匹のドナーは、健常な、3~9歳の雌の家猫であった。3匹のドナーのサンプルを、次の、クロストリジウム・ディフィシル毒素A及びB、クリプトスポリジウム属菌種、サルモネラ菌種、ジアルジア属菌種、ネココロナウイルス、ネコパルボウイルス(汎白血球減少症)、イヌパルボウイルス2、及びウシ胎仔トリコモナスについてスクリーニングし、これらは、なかった。
実施例1Aに記載されているものと類似の方法において、健常な飼い猫81匹及び不健康な飼い猫(胃腸疾患又は障害を伴うネコ)48匹の糞便サンプルをスクリーニングした。このスクリーニング分析の結果によって、健常な飼い猫のドナー(n=81)が、有意に高い割合のラクノスピラ科ブラウティア(P=0.00115、DF=117)を有し、不健康な潜在的なドナー(n=48)が、有意に高い割合の腸内細菌科g1(P=0.0345、DF=23)を有することが示された(図5を参照のこと)。
実施例1Aに記載されている通りスクリーニングされ、上記で記載された病原体が無いドナーから得られた糞便物質のサンプルから、キャットリター等の任意の外部の汚染を取り除いた。清掃後、サンプル又はサンプルの一部を、秤量し、凍結保護物質、グリセロール(植物性グリセロール)を、最低でも20重量%(糞便物質5重量部~凍結保護物質1重量部又はそれ以上)加えた。糞便物質を、凍結保護物質と混合し、次いで、凍結乾燥前に硫酸紙上で平らにした。乾燥後、フリーズドライされた材料を、コーヒーミルで粉砕することにより、サイズ縮小させた。得られた粉末を、カプセルに充てんし、続いて、これを、腸溶コーティング、詳細には、食用シェラックでコーティングした。
ネコのドナーから得られた微生物を含むカプセルを、実施例1に記載されているものと類似の方法において、スクリーニングし、固形経口剤形を、実施例2と類似の方法で調製した。胃腸障害又は疾患を伴う多くのネコの対象/レシピエントを、経口の糞便の微生物叢移植カプセルで治療した(本試験は、継続中である)。レシピエントの糞便の微生物叢をスクリーニングし、治療前及び治療後に実施例1に記載されている通り特徴付けた。健常な動物(n=81;実施例1Bと同じ)と比較して、治療を終了している動物のうちの3匹についての(及びデータ分析が終了している動物についての)、治療前及び治療後の、動物の場合の微生物叢の同定の結果を、図4に例示し、一番左のバーは、健常な動物についてのデータであり、真ん中のバーは、治療前の治療動物/試験対象についてのデータであり、一番右のバーは、治療後の治療動物/試験対象についてのデータを示す。
イヌのドナーから得られた微生物を含むカプセルを、実施例1に記載されているものと類似の方法でスクリーニングし、糞便の微生物叢移植(FMT)カプセルと称される固形経口剤形を、実施例2に記載されているものと類似の方法で調製した。様々なソーシャルメディアプラットホームを用いて、慢性の消化状態の症状(下痢、嘔吐、及び/又は便秘)を示すイヌ及びネコを有し、パイロット研究キットを受け取れる人を募集した。パイロット研究キットは、50個のFMTカプセル、健康調査、及び2つの糞便サンプルを収集するための材料を含んだ。参加者は、1~2個のカプセルを、およそ25日間毎日食物と共に経口でイヌ又はネコに与え、これは、FMT治療と称される。参加者はまた、カプセルのコースの「前」及び「後」に糞便サンプルを収集するよう依頼され、「後」のサンプルを、治療のコースが終了した2週間後に収集した。
パイロット研究キットにおいて提供された調査は、飼い主の愛玩動物に、FMTカプセルを与えている間に、飼い主の観察を記録するために設計された。飼い主は、年齢、品種、性別、及び食事を含めた、各動物についての身体的特徴及び生活習慣情報を記録した。さらに、飼い主に、1(激しく低体重)~10(激しく過体重)までの尺度で、飼い主の愛玩動物の身体状態をスコア化するよう依頼し、5匹は、健常な身体状態であると考えられた。飼い主にまた、獣医師から受けている診断を含めた、飼い主の動物の全体的な健康についての説明を提供するよう依頼した。飼い主は、FMT治療で緩和することを望んでいる特定の症状を記録した。特定の症状を、下痢、便秘、嘔吐、及び食欲の欠如を含めて記載した。飼い主に、カプセルを開始する前及びカプセルによる治療のコースを終了した後に、動物の典型的な糞便のコンシステンシーを記録し、その後、ブリストル便性状スケール(Bristol Stool Scale)を行うよう依頼し、このスケールの範囲は、硬い及び便秘の大便の場合の1から水様性下痢の場合の7までであり、3及び4は、正常と考えられる。(Lewis and Heaton 1997年)。飼い主に、大便のコンシステンシーの飼い主の評点を指導するための写真を提供し、写真記録を提供することも依頼した。カプセルのコースの後に、飼い主に、次の選択肢、すなわち、明らかな成功、一部改善、変化なし、又は臨床徴候の悪化のうちの1つを選択することにより、経口FMTカプセルが、全体として成功であると考えたか否かを評価するよう依頼した。
イヌの飼い主28名は、調査に参加し、調査を行ったが、全体的なデータセットをフィルターにかけて、その後、癌を有すると判定されたイヌ、又は最初の症状が、胃腸管系の問題を含まなかったイヌを除外した。フィルターにかけた後、最終のデータセットには、イヌ21匹についての情報が含まれた。
ネコの飼い主63名は、調査に参加し、調査を行ったが、全体的なデータセットをフィルターにかけて、その後、癌を有すると判定されたネコ、又は最初の症状が、胃腸管系の問題を含まなかったネコを除外した。フィルターにかけた後、最終のデータセットには、ネコ55匹についての情報が含まれた。
図8では、約25日間1日1又は2個のカプセルを食物と共に投与している飼い犬16匹において、治療前から治療後まで有意に異なる(P<0.05)細菌分類群を例示している。糞便サンプルを、各イヌが治療コースを受ける前及び受けた後に収集した。細菌を、異なる存在量を有する「A」、「B」、及び「C」で標識された3つの群に分け、従って、各群は、異なるスケールである。有意性検査を、QIIME 1.9(QIIME:J Gregory Caporasoet al.;QIIME allows analysis of high-throughput community sequencing data;Nature Methods、2010;doi:10.1038/nmeth.f.303)における群の有意性試験を用いて行った。イヌ16匹は、本試験におけるイヌ21匹のサブセットであり、イヌについて、本発明者らは、イヌが50個のFMTカプセルのフルコースを終了する前及び終了した後に、糞便サンプルを受け取った。図9は、飼い猫40匹において、治療前から治療後まで有意に異なった(P<0.05)細菌分類群を例示しており、ネコについて、本発明者らは、ネコが50個のFMTカプセルのフルコースを終了する前及び終了した後に、糞便サンプルを受け取った。経口カプセルのフルコースは、約25日間食物と共に1日1又は2個のカプセルである。糞便サンプルを、各ネコが経口の糞便移植を受ける前及び後に収集した。細菌を、異なる存在量を有する「A」及び「B」で標識された2つの群に分ける。有意性検査を、QIIME1.9において、群の有意性試験を用いて、行った。
表4及び5は、イヌのドナー93匹及びネコのドナー85匹の糞便から、同定された微生物の概要を示す。
16歳のマクナブシェパード(カニス・ルプス・ファミリアーリス(Canis lupus familiaris))は、14歳の時に、血便及び嘔吐を含めた、出血性胃腸炎(HGE)に関連する臨床徴候を示し始めた。最初これが起こった時は、マクナブシェパードを入院させ、IV液及び抗生物質を終夜投与した。マクナブシェパードのHGEは、茹でた鶏肉及び白米の無刺激食と組み合わせたメトロニダゾールに反応した。しかし、この出来事の後、マクナブシェパードは、多くの食べ物に対するアレルギーを発症し、数週間おきに血性下痢の発作があった。マクナブシェパードが下痢をしていなかった時、しばしば便秘をし、身体状態は減退した。2年近いHGEフレアの上昇後、マクナブシェパードに、50個の経口FMTカプセルPO×QDのコースを4日間行い、BDを23日間行い、食物と共に与え、メトロニダゾールの別のコースを終了した直後に開始した。経口FMT治療のコースの間、マクナブシェパードの糞便のコンシステンシーは改善し、糞便の色は、黄色から褐色に変化し、マクナブシェパードは、最終的に、さらに多くのタンパク源を許容することができた。現在、マクナブシェパードが経口糞便移植を受けてから12ヵ月近くになっており、さらにいかなるHGEの徴候をも示していない。
ボクサーミックス犬(カニス・ルプス・ファミリアーリス)は、5歳になるまで健康であった。わずか数ヵ月の間に、雌のボクサーミックス犬は、重症の下痢及び嘔吐を起こした。抗生物質、制酸薬、プロバイオティクス及び指示された食事を含めて、様々な治療を試みたが、これらのいずれの治療でも、症状は軽減されるように思われず、悪化していった。公定の炎症性腸疾患(IBD)診断後、雌のボクサーミックス犬は、他の薬剤の他にプレドニゾンの高用量の1日量を開始した。下痢は、一時的に回復したが、副作用を最小限にするためにプレドニゾンの用量を下げた後、IBDを再発した。雌のボクサーミックス犬は、再度、水様性下痢を発症し、プレドニゾン用量を有意に増加した後でも緩和しなかった。消化の問題を解決した代わりに、プレドニゾンを増加することによって、薬剤誘発クッシング病の開始を促し、かつては活発な筋肉の発達していたイヌが、虚弱な低エネルギーのイヌになった。ステロイドを使用したが、雌のボクサーミックス犬の消化の問題は、持続した。最後に、雌のボクサーミックス犬を、経口FMTカプセルにより治療し、PO TID×3ヵ月を数カ月間にわたって1日3回投与し、食物と共に与えた。ゆっくりと、雌のボクサーミックス犬の糞便のコンシステンシーは、帯黄色の液体から健常な褐色の固形物に変化し、雌のボクサーミックス犬は、すべての処方箋を必要とする薬剤が次第に減らされている。
2匹のショートヘアの飼い猫(イエネコ(Felis catus))で同腹仔の雌1匹及び雄1匹は、慢性の血性下痢の病歴が、8週齢で始まったことを示した。症状は、指示された食事及びプロバイオティクスサプリメントに対して非応答性であり、糞便の反復PCR試験は、すべての病原体について陰性であった。ポリメラーゼ連鎖反応(PCRs)は、いくつかの病原体と関連するDNAの特異的なセグメントを同定し増幅するために、DNAプライマーを用いる。子ネコは、一貫して、快活で、機敏で、敏感であり、他の健康上の問題の証拠はなかった。下痢をも引き起こす原虫である、ジアルジア属(Giardia)についての糞便の反復PCR試験は、やはり陰性であった。月齢8ヵ月で、2匹のネコは、下痢を引き起こすネコにおいて一般的に見出される寄生虫であるウシ胎仔トリコモナスについての試験の結果が陽性であり、その直後に、ロニダゾールの14日コースを開始した。症状は、ロニダゾールの14日コースで回復せず、それが終了した2週間後に、2匹の猫は、糞便微生物叢移植(FMT)カプセルPO BID×25日を食物と共に投与することを開始した。FMTカプセルの終了までに、1匹の子ネコの下痢は、完全に止まり、もう1匹は、以前よりもかなり重症でない断続的な下痢のみであった。
市の保護施設に引き渡された6歳の雌の柴犬(カニス・ルプス・ファミリアーリス)は、指示された食事、抗生物質、ステロイド及びオクラシチニブに非応答性であった重症のアトピー性皮膚炎を示した。雌の柴犬の皮膚は、激しく炎症を起こし、身体の大部分が明赤色であった。雌の柴犬は、毛がほんのわずかに斑に保持され、これらは傷つきやすくきめが粗かった。雌の柴犬は、常に落ち着かず、興奮し、痒みがあり;予測不可能であり、近づいた人間に頻繁に噛みついた。食物と共に投与した、50個のFMTカプセルPO BID×25日のコースを終了後、雌の柴犬は、身体の大部分が毛で覆われ、著しくより健康になり、穏やかになる。雌の柴犬の皮膚は、赤色でなくなり、炎症を起こしていない。雌の柴犬の気質は、かなり改善され、救助スタッフから、雌の柴犬が、親愛のサインを示し始め、FMTカプセルのわずか1週間後に遊ぼうとすることが報告された。雌の柴犬は、めったに引っ掻かなくなり、全体的にさらに落ち着いたように思われる。
4歳の雌のシェットランド・シープドッグ(シャルティー)(カニス・ルプス・ファミリアーリス)は、およそ2年間数週間おきにフレア上昇を伴う重症の断続的な下痢に罹患した。糞便のPCRは、カンピロバクターについて一貫して陽性に戻った。4歳までに、雌のシェットランド・シープドッグは、少なくとも5ラウンドのタイロシンが施行され、これによって、短期間で下痢は軽減されたが、長期間で有効でなく、下痢は元に戻り、別のPCRは、カンピロバクターによる感染を示した。下痢の発作によって、普通では活発な若いイヌが静かになり、中程度に抑制され、時折嘔吐及び糞便の失禁を伴った。雌のシェットランド・シープドッグに、50個のFMTカプセルPO BID×25日間の1ラウンドを処方し、食物と共に投与し、これによって、1週間以内に、下痢の現在のエピソードが解決された。さらに、雌のシェットランド・シープドッグは、これまで2ヵ月間下痢をしておらず、過去に経験した下痢がない期間で最長である。
1歳の雌のミニチュアシュナウザー(カニス・ルプス・ファミリアーリス)は、慢性下痢及び緊急入院を要する出血性胃腸炎の断続的な発作を示した。糞便のPCRは、クロストリジウム・パーフリンジェンスについて陽性に戻り、タイロシンの30日コースで治療した。下痢は、抗生物質のコースの間中及びその終了後に持続した。タイロシンのラウンドの終了直後に、雌のミニチュアシュナウザーは、FMTカプセルPO×BID25日間の25日コースを開始し、食物と共に与えた。4週間以内に、雌のミニチュアシュナウザーの下痢は完全に回復し、今まで戻っていない(これまでの6ヵ月)。
14歳の雌のジャーマンシェパード/ハスキーの雑種(カニス・ルプス・ファミリアーリス)の子イヌは、8週でDAPPワクチンを受けたが、12週でブースターワクチンを接種しなかった。14週で、雌のジャーマンシェパード/ハスキーの雑種は、パルボウイルス感染(パルボ)の古典的な徴候、すなわち、重症の嗜眠、脱水症及び制御の効かない血性下痢を発症した。子イヌは、病院に入院し、IV液及び抗生物質を含めた、サポーティブケアを開始した。早期の治療及び綿密なモニタリングにもかかわらず、子イヌは、さらに嗜眠性になり続け、子イヌの白血球数は、急降下し続けた。サポーティブケアの5日目までに、子イヌは、体重が20%減少した。入院6日目に、子イヌは、50個のFMTカプセルPO TIDによる治療を開始し、17日間食物と共に投与した。治療の他の態様は、この時点で改変されなかった。FMTカプセルの最初の投与の18(18)時間後に、飼い主及び病院スタッフは、子イヌのエネルギーレベルが増加し、子イヌが独力で食べ始めたことに気が付いた。36時間以内に、子イヌは、退院しても安全であると考えられた。最後に、子イヌは、完全に回復し、FMTカプセルによる治療のフルコースを終了した。
本出願は、2017年の5月26日出願の米国特許仮出願第62/511,860号の優先権及び利益を主張し、すべての目的のために、その内容全体を参照により及び任意の図面を明示的に含めて本明細書に組み込む。
Claims (19)
- 次の属、すなわち、サテレラ属、コリンセラ属、メガモナス属、プレボテラ属、フィーカリバクテリウム属、ブラウティア属、フソバクテリウム属、ドレア属、バクテロイデス属、ユーバクテリウム属、及びクロストリジウム属を含む微生物群
を含み、
非ヒト哺乳動物から得られた糞便物質を含み、
前記微生物群が、フリーズドライされている、凍結乾燥されている、噴霧乾燥されている、又はその組み合わせである、経口投与用の固形組成物。 - 前記微生物群がフリーズドライされている、請求項1に記載の組成物。
- 非ヒト動物において疾患又は状態を治療するためのものである、請求項1又は2に記載の組成物。
- 繊維を含む、請求項1~3のいずれか一項に記載の組成物。
- 繊維が、1種若しくは複数のオリゴ糖、難消化性デンプン、ペクチン、1種若しくは複数のβグルカン、1種若しくは複数のキシロオリゴ糖、又はその組み合わせを含む、請求項4に記載の組成物。
- 糞便物質が、1匹のみの個別の非ヒト哺乳動物から得られる、請求項1~5のいずれか一項に記載の組成物。
- 糞便物質が、ネコの糞便物質である、請求項1~6のいずれか一項に記載の組成物。
- 糞便物質が、イヌの糞便物質である、請求項1~6のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物の微生物群が、非ヒト哺乳動物の糞便の微生物叢を含む、請求項1~8のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物の微生物群が、1種若しくは複数の培養された微生物の分類群及び/又は菌株を含む、請求項1~9のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物の微生物群が、1種若しくは複数の単離された微生物の分類群及び/又は菌株を含む、請求項1~9のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物の1若しくは複数の微生物が、前記組成物に残存する微生物より高速度で増殖するように、前記組成物の1若しくは複数の微生物に特に適した、食物又は基質をさらに含む、請求項1~9のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物の1種若しくは複数の微生物が発酵由来である、請求項1~9のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物の微生物群が、非ヒト哺乳動物の糞便の微生物叢、及び1種又は複数の微生物の分類群の組み合わせであり、
前記1種又は複数の微生物の分類群が、培養される、単離される、前記組成物の1若しくは複数の微生物の分類群が前記組成物に残存する微生物より高速度で増殖するように、前記組成物の1若しくは複数の微生物の分類群に特に適した食物又は基質で増強される、発酵由来である、又はその組み合わせである、請求項1~8のいずれか一項に記載の組成物。 - 添加剤を含む、請求項1~14のいずれか一項に記載の組成物。
- 散剤、粒子、顆粒剤、ハードシェルカプセル、錠剤、又はその組み合わせの形態である、請求項1~15のいずれか一項に記載の組成物。
- カプセル及び/又は錠剤であり、各カプセル又は錠剤が、約103CFU/ml~約1011CFU/mlまでを含む、請求項16に記載の組成物。
- 微生物を含むカプセル、錠剤、丸剤、散剤及び顆粒剤のうちの少なくとも1つを含む、請求項1~15のいずれか一項に記載の組成物。
- 1種又は複数の添加剤をさらに含み、前記1種又は複数の添加剤のうちの少なくとも1種が、グリコール、グリセロール、植物性グリセロール、ジメチルスルホキシド、1,3-プロパンジオール、エタノール、ポリビニルアルコール、プロピレングリコール、トリメチレングリコール、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレンオキシド、マンニトール、D-マンニトール、D-ソルビトール、ソルビトール、ダルシトール、キシリトール、グルコース、D-グルコース、キシロース、スクロース、乳糖、マルトース、トレハロース、ラフィノース、デキストラン、マンナン、デキストリン、アラビアゴム(アカシア)、アセトアミド、メチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチル-アセトアミド、スクシンイミド、メチルピロリドン、ポリビニルピロリドン、プロリン、グリシン、グルタミン酸、アミノ酪酸、グルタル酸、酢酸アンモニウム、システイン、EDTA、血清、ウシ胎児血清、アルブミン、ウシ血清アルブミン(BSA)、ゼラチン、カゼイン加水分解物、デンプン加水分解物、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ペプトン、殻抽出物、糖タンパク質、ムチン、バリノマイシン、グラミシジン、酵母抽出物、マルツエキス、脱脂乳、酪農牛乳、豆乳、魚油、ハチミツ、ポリソルベート80、ポリソルベート20、ポリソルベート60、ポリエチレングリコールp-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-フェニルエーテル、マクロシクロン、グリシンベタイン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項18に記載の組成物。
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