JP7417664B2 - 心臓バイオマーカーのインピーダンス測定による検出のための垂直配向のプラチナワイヤ・アプタセンサアレイの作成およびパラメータ評価 - Google Patents
心臓バイオマーカーのインピーダンス測定による検出のための垂直配向のプラチナワイヤ・アプタセンサアレイの作成およびパラメータ評価 Download PDFInfo
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Description
本出願は、米国特許法第119条(e)の下、2015年10月5日に出願された「DEVELOPMENT AND PARAMETER ASSESSMENT FOR VERTICALLY ALIGNED PLATINUM WIRE APTASENSOR ARRAYS FOR IMPEDIMETRIC DETECTION OF CARDIAC BIOMARKERS」と題する米国仮特許出願第62/237,104号の優先権を主張するものであり、その内容は引用により本明細書に援用されるものとする。
本発明は、生物学的サンプル中の心臓バイオマーカーのインピーダンス測定による検出、並びに、患者の心血管疾患リスクの評価を含む心血管疾患の診断および予後診断を行うためのマルチアレイ垂直配向プラチナワイヤ・アプタセンサ(aptasensors)に関する。より詳細には、本発明は、オンデマンドのポイントオブケアスクリーニング、分析および結果を提供するためのアプタセンサデバイスに関する。
3種類の表面研磨(50μm、5μm、50nm)および3種類のプラチナワイヤ直径(0.25mm、0.5mm、1.0mm)を特徴付け、機能化した後、臨床的に関連する濃度のBNPおよびTnTについて試験し、精度や感度を損なうことなくBNPとTnTを検出するのにどのパラメータが最適であったのかを評価した。垂直に配向されたプラチナワイヤアレイの理想的なパラメータは、5μmに研磨された直径0.5mmのワイヤであることが分かった。すなわち、作成されたプラチナアプタセンサの実現可能性、およびアプタセンサに必要な理想的なパラメーターが実証された。
2.1.試薬
フェロシアン化カリウムおよびフェリシアン化カリウムはFisher Scientific社から購入し、システアミンはAcros Organics社から購入し、グルタルアルデヒドはSigma-Aldrich社から購入し、アビジンはThermo-Fisher Scientific社から購入し、脳ナトリウム利尿ペプチド(BNP)およびトロポニンT(TnT)ビオチン化アプタマーは、OTC Biotech社から購入し、脳ナトリウム利尿ペプチド抗原はABDSerotec社から購入し、トロポニンT抗原はLeeBio社から購入した。すべての水溶液を、Lonza社から購入したリン酸緩衝生理食塩水(PBS)またはMillipore脱イオン水(18MΩcm-1)の何れかにおいて調製した。
非導電性エポキシ樹脂ディスク(Buehler社)に、垂直に配向したプラチナワイヤ(直径0.25mm、直径0.5mm、直径1.0mm、金属基準で99.9%、Alfa Aesar社)を円形のパターンでキャスティングし、320グリットの炭化ケイ素紙(Allied High Tech Products社)で50μmに、1200グリッドで5μmに、2400グリッドで50nmにそれぞれ研磨した。電気化学的特性評価および機能化の前に、得られたディスクを脱イオン水、続いて95%EtOH中でそれぞれ5分間、超音波処理した。
参照電極として銀ワイヤ、対電極としてプラチナワイヤを用いて、10mMPBS中の5mMフェロ/フェリシアン化カリウム酸化還元対(Fe(CN6)3-/4-)の電解質溶液において、GamryシリーズGポテンシオスタットを使用してすべての電気化学的特性評価を行った。電極の特性評価のために、サイクリックボルタンメトリー(CV)試験および電気化学的インピーダンス分光法(EIS)試験の両方を行い、機能化および抗原結合評価のために、各ステップの後にEIS試験を行った。走査速度100mV/sで、-0.4V~0.6Vの電位範囲にわたってCV試験を行い、AC振幅電圧10mVrmsで、300,000Hz~0.01Hzの周波数範囲にわたってEIS試験を行った。Z-view(Scribner Associates社)を使用して、得られたナイキスト線図を分析し、電荷移動抵抗値を求めた。
プラチナ電極を、脱イオン水中で調製した10mg/mLのシステアミンにより、室温で1時間処理した後、表面チオール化およびカルボキシル化のために、室温で1時間、水中において25%のグルタルアルデヒドにより処理した。その後、表面を、10mMのPBS中で調製した1mg/mLのニュートラアビジンにより室温で2時間処理し、続いてビオチン化アプタマーとともにインキュベートした(室温で2時間)。その後、電極を使用時までPBS中に4℃で保存した。
BNPおよびTnTの両方について、それぞれ心血管疾患の低リスクから高リスクの臨床範囲内の4種類の濃度で調製した。BNP-アプタマーバイオセンサを、0.2ng/mL、0.6ng/mL、1.0ng/mL、2.0ng/mLのBNPで順次処理し、TnT-アプタマーバイオセンサを0.005ng/mL、0.01ng/mL、0.02ng/mL、0.04ng/mLのTnTで順次処理し、それにより、将来のバイオセンサ試験のための検量線を作成した。検量線の作成のために、各抗原のインキュベート後にEIS測定を行った。
3.1 電極パラメータの特性評価
垂直に配向されたプラチナワイヤ電極の3枚のディスク-直径0.25mm、直径0.5mm、直径1.0mmのプラチナワイヤ電極-を用意し、各ディスクを50μm、5μm、50nmのグリットまで研磨した。すなわち、合計9個のパラメータについて、特徴付け、機能化、抗原検出の試験を行った。9個の可能性のあるパラメータに対する裸のプラチナ電極の電気化学的特性評価は(図1に示すように)、直径の増加が(図1のa-cに示すように)電極を通る電流通路を増加させ、よって(図1のd-fに示すように)電荷移動抵抗を減少させることを実証した。電極の直径が増加するに連れて、ピーク電流が集まる傾向があるが、これは研磨が電流通路に与える影響がより少ないことを証明している。しかしながら、50μmの研磨された電極は常に最も高いピーク電流を有するのに対して、5μmは常に最も低いピーク電流を有していた。50μmの研磨された電極は最も低い電荷移動抵抗を有し、5μmの研磨された電極は最も高い電荷移動抵抗を有していた。研磨それぞれの電荷移動抵抗の範囲は減少したが、研磨間、特に50μmと5μmとの間には実質的な差異があった。これにより、サイクリックボルタンメトリーのような既知の技術と比較して、非常に感度の高い技術としてEISが確立された。
試験のいずれの段階でもEIS特性評価から得られたすべての電荷移動抵抗は、図2aに示す等価回路に適合しており、同図は、2つのCPE(Constant Phase Element)成分とともに、直列の溶液抵抗(フェロ/フェリシアン化物電解質による)を示し、各CPE成分が抵抗成分と平行になっている。CPE成分は、電極の電解質への曝露を示す電気化学的な二重の層の結果であり、それにより2つの平行な電荷の層、すなわち、表面上の化学的相互作用から生じる表面電荷である第1の層と、表面電荷に引き付けられているが表面電荷に緩く結合されているイオンである(拡散層として知られている)第2の層とが形成された。各CPE-Rct回路は、内層または外層として示されており、内層はナイキスト線図の半円形部分であり、外層はナイキスト線図の第二部分であり、これはプロットの更なる外挿で第二の半円形を示すものとなる。内層は目的の化学的相互作用を示す一方、外層はイオンと電極/バイオセンサのその他の電荷層との可能性のある相互作用を示している。図2bは、センサエレメント(アプタマー)をプラチナ電極表面に結合させるのに必要な複数の化学的相互作用を実証している。システアミン、グルタルアルデヒド、アビジンおよびアプタマーを順次加え、続いて(緩衝液として機能するとともに、抗原検出試験のための0.00ng/mLの基準値として機能する)PBS中に保存した。各成分がバイオセンシング表面に添加されるに連れて、電荷移動が増加し(図2b)、アビジン結合が、システアミン、グルタルアルデヒドおよびアプタマーと比較して相対的にサイズが大きいことに起因して、前の層からの電荷移動抵抗の最大変化を示した。バイオセンサの準備が整ってから、BNP(図2c)およびTnT(図2d)の4種類の臨床的に関連する濃度について、バイオセンサを抗原検出について試験した。抗原濃度が増加するに連れて、電荷移動抵抗が増加した。これは、バイオセンサの表面上のアプタマーに結合する抗原が増加するに連れてインピーダンスが増加すること、それにより、濃度を電気化学的に電荷移動抵抗値として定量化できることを示している。
EISによりBNPおよびTnT抗原検出の両方について9個のパラメータのすべてを電気化学的に試験した後、BNP(図3a-c)およびTnT(図3d-f)の両方の各パラメータについて検量線を決定するために、各抗原の電荷移動抵抗値とベースライン電荷移動抵抗値との間の変化率を計算し、それを濃度に対してプロットした。これらの臨床的に関連するレベルにおける飽和は、これらの重要な濃度でのバイオセンサの感度の欠如を示している。しかしながら、直線性は、重要な濃度範囲内の検出に、場合によってはその範囲外の検出にもバイオセンサが成功することを示している。標準誤差(n=3)は、各パラメータで各濃度について計算され、より小さい標準誤差が精度および再現性を示し、より大きな標準誤差が電極間の不一致を示している。したがって、BNPとTnTの両方について優れた直線性と精度を示したパラメータが理想的なパラメータであると考えられる。直径0.25mmでは、BNP(図3a)については1つのパラメータ(50nm)を除いてすべて飽和し、TnT(図3d)についてはすべてのパラメータが飽和する。直径0.5mmでは、BNPについては50μmおよび5μmの両方とも直線性を示したが、濃度と電荷移動抵抗の変化率との間の相関は、5μm(R2=0.98)よりも、50μm(R2=0.89)の方が小さかった。TnT(図3e)においては5μmを除く全てのパラメータが飽和し、5μmの検量線は優れた相関(R2=0.98)を有していた。直径1.0mmでは、BNP(図3c)およびTnT(図3f)の両方についてすべてのパラメータが飽和した。したがって、理想的なパラメータは、5μmに研磨された0.5mmのワイヤであることが見出された。このパラメータは、表面が粗いほど(50μm)表面積が大きくなるため滑らかな表面(50nm)よりもタンパク質の付着が良好となる傾向があるが、表面が粗いほどタンパク質変性もより大きくなる可能性がある(Rechendorff 2006、Dolatshahi-Pirouz 2008)という事実から、理想的である可能性がある。したがって、これら2つのスペクトル間にある表面が、理想的(5μm)であろう。同じ妥協点をワイヤの直径にも拡張することができ、より小さい直径(0.25mm)は結合面積を減少させる一方、より大きい直径(1.0mm)は結合面積を大きくするが、表面上の不一致または欠陥を示す可能性も高くなる(Nishida 1992、Van Noort 2013)。したがって、中間の直径(0.5mm)が理想的であった。
要約すると、単純化した直立プラチナワイヤベースのマルチアレイのインピーダンス測定バイオセンサは、筋細胞負荷(BNP)および筋細胞損傷(TnT)を示す指標を検出するのに有効であった。この単純化した設計はラベリングを必要とせず、費用対効果が高く、また、その後に縮小および小型化されても、高価で複雑な機器を必要としない。効果的かつ一貫した検出を達成するのに理想的なパラメータは、5μmに研磨された0.5mmのプラチナワイヤであることが見出された。
Claims (9)
- 体液サンプル中の複数の心臓バイオマーカーの存在を同時に検出するポータブルなハンドヘルド式のデバイスであって、前記デバイスは試験ストリップを含むものであり、
前記試験ストリップは、
エポキシ基板と、第1の端部およびそれとは反対側の第2の端部を有し、前記第1の端部が前記エポキシ基板内に埋め込まれ、前記第2の端部が前記エポキシ基板の外に露出している垂直配向のプラチナワイヤのマルチアレイとを含む表面を有する導電性物質界面と、
固定化物質と、前記固定化物質と相互作用するように選択されるとともに患者から採取された体液サンプルと接触すると複数の心臓バイオマーカーと結合するように選択された複数のアプタマーとを含む生物学的センサ物質と、
前記複数のアプタマーと前記複数の心臓バイオマーカーとの結合によって電気化学的インピーダンス信号を生成するように構成されたシグナル媒介因子とを備え、
前記試験ストリップは、前記試験ストリップ中の前記複数のアプタマーの、前記患者から採取した前記体液サンプル中の心臓バイオマーカーとの結合を示すものである、電気化学的インピーダンスの変化を呈するように構成されており、
前記デバイスはさらに、前記試験ストリップ上に表示される視覚的変化を解釈するための標準チャートを含む、デバイス。 - 請求項1に記載のデバイスにおいて、
前記視覚的変化が前記試験ストリップの少なくとも一部の色彩の変化であることを特徴とするデバイス。 - 請求項1に記載のデバイスにおいて、
前記視覚的変化が前記試験ストリップの少なくとも一部の色彩強度の変化であることを特徴とするデバイス。 - 請求項1に記載のデバイスにおいて、
前記体液サンプルが血液サンプルであることを特徴とするデバイス。 - 請求項1に記載のデバイスにおいて、
前記複数の心臓バイオマーカーが、C反応性タンパク質、クレアチニンキナーゼ、トロポニンT、ミオグロビン、IL-6、IL-18、脳性ナトリウム利尿ペプチドおよびDダイマーであることを特徴とするデバイス。 - 請求項1に記載のデバイスにおいて、
前記標準チャートは前記体液サンプル中の心臓バイオマーカーの量的レベルに相関する前記試験ストリップ上の視覚的変化の程度または強度を含むことを特徴とするデバイス。 - 患者の体液サンプル中の複数の心臓バイオマーカーの存在を同時に検出する方法であって、
エポキシ基板と、第1の端部およびそれとは反対側の第2の端部を有し、前記第1の端部が前記エポキシ基板内に埋め込まれ、前記第2の端部が前記エポキシ基板の外に露出している垂直配向のプラチナワイヤのマルチアレイとを含む表面を有する導電性物質界面を備える試験ストリップを形成するステップと、
固定化物質と、前記固定化物質と相互作用するように選択されるとともに患者から採取された体液サンプルと接触すると複数の心臓バイオマーカーと結合するように選択された複数のアプタマーとを含む生物学的センサ物質を形成するステップと、
前記生物学的センサ物質を前記プラチナワイヤのマルチアレイに付着させるステップと、
前記複数のアプタマーと前記複数の心臓バイオマーカーとの結合によって電気化学的インピーダンス信号を生成するように構成されたシグナル媒介因子を形成するステップと、
前記試験ストリップを前記患者から採取した前記体液サンプルと接触させるステップと、
前記試験ストリップ基板の表面で視覚的変化が有ること、または前記試験ストリップ基板の表面で視覚的変化が無いことを含む、結果を生成するステップとを含み、
前記試験ストリップは、前記試験ストリップ中の前記複数のアプタマーの、前記患者から採取した前記体液サンプル中の心臓バイオマーカーとの結合を示すものである、電気化学的インピーダンスの変化を呈するように構成されており、
前記方法はさらに、
標準チャートを提供するステップと、
前記試験ストリップ上に表示される視覚的変化を解釈する解釈ステップと
を含む、方法。 - 請求項7に記載の方法において、
前記解釈ステップはさらに、前記体液サンプル中に存在する前記複数の心臓バイオマーカーの量的レベルを判定するステップを含むことを特徴とする方法。 - 請求項7に記載の方法において、
前記視覚的変化は、前記試験ストリップ基板の表面の少なくとも一部での、色彩変化の形態であることを特徴とする方法。
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