JP7404246B2 - フォン・ヴィレブランド因子のレベルを調節する化合物、及び血液疾患の治療におけるそれらの使用 - Google Patents
フォン・ヴィレブランド因子のレベルを調節する化合物、及び血液疾患の治療におけるそれらの使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7404246B2 JP7404246B2 JP2020541532A JP2020541532A JP7404246B2 JP 7404246 B2 JP7404246 B2 JP 7404246B2 JP 2020541532 A JP2020541532 A JP 2020541532A JP 2020541532 A JP2020541532 A JP 2020541532A JP 7404246 B2 JP7404246 B2 JP 7404246B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- independently
- subject
- formula
- von willebrand
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 89
- 108010047303 von Willebrand Factor Proteins 0.000 title claims description 38
- 102100036537 von Willebrand factor Human genes 0.000 title claims description 38
- 229960001134 von willebrand factor Drugs 0.000 title claims description 36
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 title claims description 34
- 208000018706 hematopoietic system disease Diseases 0.000 title claims description 32
- 208000019838 Blood disease Diseases 0.000 title claims description 28
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title description 34
- -1 plistimeline Chemical compound 0.000 claims description 77
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N para-benzoquinone Natural products O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 32
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 22
- KQJSQWZMSAGSHN-UHFFFAOYSA-N (9beta,13alpha,14beta,20alpha)-3-hydroxy-9,13-dimethyl-2-oxo-24,25,26-trinoroleana-1(10),3,5,7-tetraen-29-oic acid Natural products CC12CCC3(C)C4CC(C)(C(O)=O)CCC4(C)CCC3(C)C2=CC=C2C1=CC(=O)C(O)=C2C KQJSQWZMSAGSHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- KQJSQWZMSAGSHN-JJWQIEBTSA-N celastrol Chemical compound C([C@H]1[C@]2(C)CC[C@@]34C)[C@](C)(C(O)=O)CC[C@]1(C)CC[C@]2(C)C4=CC=C1C3=CC(=O)C(O)=C1C KQJSQWZMSAGSHN-JJWQIEBTSA-N 0.000 claims description 19
- AQKDBFWJOPNOKZ-UHFFFAOYSA-N Celastrol Natural products CC12CCC3(C)C4CC(C)(C(O)=O)CCC4(C)CCC3(C)C2=CC=C2C1=CC(=O)C(=O)C2C AQKDBFWJOPNOKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 claims description 17
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 claims description 15
- 108010060159 Apolipoprotein E4 Proteins 0.000 claims description 10
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 10
- 239000002417 nutraceutical Substances 0.000 claims description 10
- 235000021436 nutraceutical agent Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 5
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 4
- WSTYNZDAOAEEKG-UHFFFAOYSA-N Mayol Natural products CC1=C(O)C(=O)C=C2C(CCC3(C4CC(C(CC4(CCC33C)C)=O)C)C)(C)C3=CC=C21 WSTYNZDAOAEEKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WSTYNZDAOAEEKG-QSPBTJQRSA-N Maytenin Natural products CC1=C(O)C(=O)C=C2[C@@](CC[C@@]3([C@@H]4C[C@H](C(C[C@@]4(CC[C@]33C)C)=O)C)C)(C)C3=CC=C21 WSTYNZDAOAEEKG-QSPBTJQRSA-N 0.000 claims description 4
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims description 4
- WSTYNZDAOAEEKG-GWJSGULQSA-N tingenone Chemical compound CC1=C(O)C(=O)C=C2[C@@](CC[C@]3([C@@H]4C[C@H](C(C[C@@]4(CC[C@@]33C)C)=O)C)C)(C)C3=CC=C21 WSTYNZDAOAEEKG-GWJSGULQSA-N 0.000 claims description 4
- XLSRVRBFPQIONB-UHFFFAOYSA-N tingenone Natural products CC1CC2C(C)(CCC3(C)C4=CC=C5C=C(O)C(=O)C=C5C4(C)CCC23C)CC1=O XLSRVRBFPQIONB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 claims description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 3
- 208000027744 congestion Diseases 0.000 claims description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005665 thrombophilia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010008132 Cerebral thrombosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 2
- 206010048620 Intracardiac thrombus Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001429 Intracranial Thrombosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 claims description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 43
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 23
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 20
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 19
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 19
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 19
- 229930004069 diterpene Natural products 0.000 description 17
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 16
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 13
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 10
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 9
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- LGRLWUINFJPLSH-UHFFFAOYSA-N methanide Chemical compound [CH3-] LGRLWUINFJPLSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 8
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 7
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 7
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 7
- 150000003648 triterpenes Chemical class 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 6
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 6
- 150000004141 diterpene derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 5
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 108010060215 Apolipoprotein E3 Proteins 0.000 description 4
- 102000008128 Apolipoprotein E3 Human genes 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 230000036541 health Effects 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 3
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 3
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 3
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 3
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 3
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 235000013376 functional food Nutrition 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 3
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 3
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 3
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 3
- FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 4',6-Diamino-2-phenylindol Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C1=CC2=CC=C(C(N)=N)C=C2N1 FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- KVSNMTUIMXZPLU-UHFFFAOYSA-N D:A-friedo-oleanane Natural products CC12CCC3(C)C4CC(C)(C)CCC4(C)CCC3(C)C2CCC2(C)C1CCCC2C KVSNMTUIMXZPLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- JUUHNUPNMCGYDT-UHFFFAOYSA-N Friedelin Natural products CC1CC2C(C)(CCC3(C)C4CC(C)(C)CCC4(C)CCC23C)C5CCC(=O)C(C)C15 JUUHNUPNMCGYDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037328 acute stress Effects 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 125000000567 diterpene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- OFMXGFHWLZPCFL-SVRPQWSVSA-N friedelin Chemical compound C([C@H]1[C@]2(C)CC[C@@]34C)C(C)(C)CC[C@]1(C)CC[C@]2(C)[C@H]4CC[C@@]1(C)[C@H]3CCC(=O)[C@@H]1C OFMXGFHWLZPCFL-SVRPQWSVSA-N 0.000 description 2
- MFVJCHSUSSRHRH-UHFFFAOYSA-N friedeline Natural products CC1(C)CCC2(C)CCC3C4(C)CCC5C(C)(C)C(=O)CCC5(C)C4CCC3(C)C2C1 MFVJCHSUSSRHRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000021056 liquid food Nutrition 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000020786 mineral supplement Nutrition 0.000 description 2
- 229940029985 mineral supplement Drugs 0.000 description 2
- 235000020772 multivitamin supplement Nutrition 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 235000019520 non-alcoholic beverage Nutrition 0.000 description 2
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 235000021067 refined food Nutrition 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 235000014214 soft drink Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 235000014347 soups Nutrition 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006729 (C2-C5) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006730 (C2-C5) alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- 108091005670 ADAMTS13 Proteins 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 239000012099 Alexa Fluor family Substances 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005865 C2-C10alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 241000282461 Canis lupus Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 108010082495 Dietary Plant Proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000010777 Disulfide Reduction Effects 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000283074 Equus asinus Species 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 description 1
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 description 1
- RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O Chemical compound Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N 0.000 description 1
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 1
- 102100037362 Fibronectin Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 241000699694 Gerbillinae Species 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920001732 Lignosulfonate Polymers 0.000 description 1
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 1
- 238000006957 Michael reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000282339 Mustela Species 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- 239000006057 Non-nutritive feed additive Substances 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 101000882917 Penaeus paulensis Hemolymph clottable protein Proteins 0.000 description 1
- 102000023159 Platelet Glycoprotein GPIb-IX Complex Human genes 0.000 description 1
- 108010045766 Platelet Glycoprotein GPIb-IX Complex Proteins 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 238000010162 Tukey test Methods 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 208000024248 Vascular System injury Diseases 0.000 description 1
- 208000012339 Vascular injury Diseases 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 235000013334 alcoholic beverage Nutrition 0.000 description 1
- 125000000033 alkoxyamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000006598 aminocarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000007640 basal medium Substances 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 230000007211 cardiovascular event Effects 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 1
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229940114081 cinnamate Drugs 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 125000004465 cycloalkenyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 230000003467 diminishing effect Effects 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000020774 essential nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 230000028023 exocytosis Effects 0.000 description 1
- 229960000301 factor viii Drugs 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 235000014106 fortified food Nutrition 0.000 description 1
- 235000015203 fruit juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 239000007887 hard shell capsule Substances 0.000 description 1
- 235000013402 health food Nutrition 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005368 heteroarylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004470 heterocyclooxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004468 heterocyclylthio group Chemical group 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical group [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000416 hydrocolloid Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 125000002349 hydroxyamino group Chemical group [H]ON([H])[*] 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 210000004263 induced pluripotent stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 1
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 235000020124 milk-based beverage Nutrition 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000003094 perturbing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000009894 physiological stress Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 210000004739 secretory vesicle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011257 shell material Substances 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000007886 soft shell capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011496 sports drink Nutrition 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 239000006068 taste-masking agent Substances 0.000 description 1
- 235000013616 tea Nutrition 0.000 description 1
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 description 1
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
- A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
Description
式中、
結合bは、単結合又は二重結合であり、
R1、R4、R9、R13、R14、R17、及びR20aは、各々独立して、任意に置換された及び/若しくは任意に分枝状のC1~C10アルキル、好ましくはC1~5アルキル;任意に置換された及び/若しくは任意に分枝状のC2~C10アルケニル、好ましくはC2~C5アルケニル;又は、任意に置換された及び/若しくは任意に分枝状のC2~C10アルキニル、好ましくはC2~C5アルキニルである。
セラストロールは、実験式(Hill表記)としてC29H38O4を有する。これは、450.61の分子量を有する。CAS番号は、34157-83-0である。これは、同義語として、10-ヒドロキシ-2,4a,6a,9,12b,14a-ヘキサメチル-11-オキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b-テトラデカヒドロ-ピセン-2-カルボン酸を有する。
式中、
環Aは、芳香族であり;
R2は、独立して、OH;メトキシ;エーテル、エステル、カーボネート若しくはグリコシドから選択されるO-結合誘導基であり、好ましくは、R2は、表2aに列挙された置換基から選択され;
R3は、R2と同じ、又はアセチルであり;
R2-R3は、環を形成してもよく;
R4は、独立して、H、メチル、CH2OH、OH、CO2H、CO2CH3、又はホルミルであり;
R6は、独立して、H;OH;カルボニル;アセチル;ニトリル;アリル;又は、OH、アミノ、ケト、若しくはエステル基を含有するアルキル基;S-結合基;ヘテロアリール;又は表2bに定義されたとおりのものであり;
R7は、独立して、H、又はOHであり;
R17は、独立して、H、又はメチルであり;
R20aは、独立して、メチル、CH2OH、若しくはアセチル-エステル誘導基、又は表2cに定義されたとおりのものであり、R20bは、独立して、H、OH、CH2OH、又は、カルボン酸、アミド、エステルを含むアシル誘導基であり;又は、ニトリル、アミン、アミド、尿素を含むN-結合基及びその誘導体、又は表2dに定義されたとおりのものであり;
R21は、独立して、H、OH、カルボニル、又はO-結合アセテートエステルであり;
R22は、独立して、H、メチル、OH、又はO-結合アセテートエステルである。
式中、
R2、R3は、独立して、OH、メトキシ、又はO-結合アセチルエステルであり;
R4は、独立して、H、メチル、CHO、又はCO2Hであり;
R6aは、独立して、H、又はカルボニルであり、R6bは、独立して、H、又はスルホネートであり;
R7aは、独立して、H、又はカルボニルであり、R7bは、独立して、H、又はOHであり;
R15は、独立して、H、又はOHであり;
R17は、独立して、H、又はメチルであり;
R20aは、独立して、メチル、OH、又はCO2Hであり、R20bは、独立して、H、カルボニル、CO2H、又はCO2CH3であり;
R21は、独立して、H、又はカルボニルであり;
R22は、独立して、H、OH、又はO-結合アセチルエステルである。
式中、
R6、及びR22は、独立して、H又はOHであり;
R20aはメチルであり、R20bは独立して、H、又はCO2Hであり;
R21は、独立して、H、又はカルボニルである。
式中、
R2は、独立して、OH、又はO-結合アセチルエステルであり;
R9、R10、R13、R19は、独立して、H、又はメチルであり;
R17は、メチルであり;
R17、R19はまた、エーテル基又はエステル基を含有する分子内環を形成し得;
R20aはメチルであり、R20bは独立して、メチルである、又はエステル含有分子内環を17位に形成する。
式中、
R6は、独立して、H、又はOHであり;
R8、R10、R14は、メチルであり;
R11、R12は、エポキシドであり;
R13-R17は、エステル含有環であり;
R19は、独立して、H、又はメチルであり;
R20aは独立して、メチル、又はメチレンであり、R20bは独立して、H、メチル、又はOHである。
式中、
R20aはメチルであり、R20bは独立して、CO2H、又はエステル及びアミド誘導基である。
式中、
結合bは、単結合又は二重結合であり;
R1は、独立して、H、OH、又はO-結合アセテートエステル(OAc)であり;
R3は、表3に列挙された置換基から選択され得;
R4は、独立して、H、メチル、イソプロピル、OH、メトキシ、OAc、又はCH2CH2OHであり;
R3、R4はまた、エーテル含有環を形成し得;
R6は、独立して、H、OH、メトキシ、NH2、又は(CH2)4C(=O)CH3、ジテルペンであり;
R7は、独立して、H、OH、OMe、カルボニル、又はBrであり;
R7、R14はまた、エーテル含有環を形成し得;
R9は、独立して、メチル、CO2Me、又はCH2CO2Meであり;
R12は、独立して、H、OH、カルボニル、O-結合アセテートエステル、又はO-結合ベンゾエートエステル(誘導基)であり;
R13は、独立して、H、OH、カルボニル、O-結合ホルメートエステル、O-結合ベンゾエートエステル、又はO-結合シンナメートエステルであり;
R14aは独立して、メチル、CH2OH、又はCH2O-結合エステルであり、R14bはメチルであり;
R3は、以下のように更に定義され得る。
一実施形態では、式(II)の化合物は、化合物4の構造を有する。
好ましい一実施形態では、R6は、Oである。
化合物5は、実験式(Hill表記)としてC20H26O4を有する。これは、330.424の分子量を有する。
式中、
R2は、独立して、OH、メトキシ、アルコキシ、又はO-結合アセチルエステルであり;
R3は、独立して、H、n-プロピル、イソプロピル、アリル、又は、アセチルエステル基を有するイソプロピル誘導基であり;
R8は、独立して、H、又はOHであり;
R9は、メチルであり;
R13は、独立して、H、OH、又はO-結合ホルメートエステルであり;
R14は、独立して、メチル、又はCH2OH及びそのホルメートエステルであり;
R9、R14は、エステル含有環であり得る。
式中、
R2は、独立して、OH、メトキシ、エーテル誘導基、又はエステル誘導基であり;
R3は、独立して、H、イソプロピル、アリル、イソプロペニル、又は、ヒドロキシル、エーテル及びエステル基を含有するn-プロピル及びイソプロピル誘導基であり;
R6は、独立して、H、メチル、OH、メトキシ、エトキシ、カルボニル、O-結合ホルメート、アセテート、ヒドロキシアセテート、又は脂肪酸エステルであり;
R7は、独立して、H、OH、カルボニル、O-結合ホルメート、アセテート、プロピオネート、ブチレート、又はベンゾエートエステル及びこれらの誘導基であり;
R8は、独立して、H、又はメトキシであり;
R9は、独立して、メチル、CH2OH、又はカルボン酸であり;
R9、R14は、独立して、ヒドロキシル、エーテル、又はエステル基含有環であり;
R12は、独立して、H、又はOHであり;
R13は、独立して、H、OH、カルボニル、又はO-結合ホルメート若しくはアセテートエステルであり;
R14は、独立して、メチル、CH2OH又はそのホルメートエステル若しくはアセテートエステル、又はCO2CH3である。
式中、
R1、R2、R4は、独立して、OH、メトキシ、又はO-結合アセテートエステルであり;
R3は、独立して、H、イソプロピル、プロペン-1-イル、プロペン-2-イル、又はアセチルエステル誘導化n-プロピルであり;
R6は、独立して、H、又はアセチルであり;
R7は、Hであり;
R7、R14は、エーテル含有環であり得;
R9は、独立して、メチル、又はCO2Hであり;
R14は、メチルである。
式中、
R1は、独立して、OH、メトキシ、又はO-結合アセテートエステルであり;
R2は、独立して、OH、メトキシ、O-結合アセテート又はベンゾエートエステルであり;
R3は、独立して、H、直鎖状及び分枝状のアルキル又はアルケニル、並びに、OH、エーテル若しくはエステル基を含有する誘導基であり;
R2、R3は、エーテル含有環であり得;
R4は、独立して、OH、メトキシ、又はO-結合アセテートエステルであり;
R3、R4は、エーテル含有環であり得;
R6は、独立して、H、OH、メトキシ、カルボニル、又はO-結合アセテートエステルであり;
R6、R7、R8、R9、及びR14は、独立して、エステル含有環であり得;
R7は、独立して、H、OH、メトキシ、カルボニル、O-結合アセテートエステルであり;
R8は、独立して、H、メチル、CH2OH、又はホルミルであり;
R9、R14は、エーテル又はエステル含有環であり得;
R12は、独立して、H、OH、又はO-結合アセテートエステルであり;
R13は、独立して、H、OH、カルボニル、メチレン、又はO-結合ホルメート若しくはアセテートエステルであり;
R14は、独立して、メチル、メチレン、CH2OHホルメートエステル、又はCO2CH3である。
式中、
R4は、独立して、OH、又はメトキシであり;
R6は、独立して、OH、又はO-結合アセチルエステルであり;
R7は、Hであり;
R9は、メチルであり;
R7、R9は、エステル含有環であり得る。
式中、
R1は、独立して、H、OH、カルボニル、又はO-結合アセチルエステルであり;
R2は、独立して、OH、エポキシド、又はO-結合アセチルエステルであり;
R3は、独立して、H、メチル、エポキシド、イソプロピル、又は1,2-プロピレン及びそのエステル誘導基であり;
R6は、独立して、H、OH、エトキシ、カルボニル、O-結合ホルメート、アセテート、又はベンゾエートエステル誘導基であり;
R7は、独立して、H、OH、又はO-結合アセチルエステルであり;
R9は、メチルであり;
R13は、独立して、H、OH、カルボニル、1,4-ブチレン誘導基、O-結合ホルメート又はアセテートエステルであり;
R6、R9は、二重結合含有環であり得;
R14は、独立して、メチル、1,4-ブチレン誘導基、CH2OH、又はそのホルメートエステル若しくはアセテートエステル、又はCO2CH3である。
本明細書に記載する全てのパーセンテージは、別途記載のない限り、組成物の総重量によるものである。本明細書で使用するとき、「約」、「およそ」、及び「実質的に」は、数値範囲内、例えば、参照数字の-10%から+10%の範囲内、好ましくは-5%から+5%の範囲内、より好ましくは、参照数字の-1%から+1%の範囲内、最も好ましくは参照数字の-0.1%から+0.1%の範囲内の数を指すものと理解される。本明細書における全ての数値範囲は、その範囲内の全ての整数又は分数を含むと理解されるべきである。更に、これらの数値範囲は、この範囲内の任意の数又は数の部分集合を対象とする請求項を支持するために与えられていると解釈すべきである。例えば、1~10という開示は、1~8、3~7、1~9、3.6~4.6、3.5~9.9などの範囲を支持するものと解釈すべきである。
1)アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-S(O)-アルキル、-S(O)-シクロアルキル、-S(O)-ヘテロシクリル、-S(O)-アリール、-S(O)-ヘテロアリール、-S(O)2-アルキル、-S(O)2-シクロアルキル、-S(O)2-ヘテロシクリル、-S(O)2-アリール、及び-S(O)2-ヘテロアリールからなる群から選択される1、2、3、4、又は5つの置換基(いくつかの実施形態では、1、2、又は3つの置換基)を有する、上記で定義されたアルキル基。定義によって特に制約されない限り、全ての置換基は、任意に、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及び-S(O)nR<a>(式中、R<a>はアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、nは0、1、又は2である)から選択される1、2、又は3つの置換基によって更に置換され得る;又は
2)酸素、硫黄から独立して選択される1~10個の原子(例えば、1、2、3、4、又は5個の原子)、及びNR<a>(式中、R<a>は水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルから選択される)によって介在される、上記で定義されたアルキル基。全ての置換基は、任意に、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及び-S(O)nR<a>(式中、R<a>はアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、nは0、1、又は2である)によって更に置換され得る;又は
3)上記で定義された1、2、3、4、又は5つの置換基を有し、また、上記で定義された1~10個の原子(例えば、1、2、3、4、又は5個の原子)によって介在もされる、上記で定義されたアルキル基。
特定の実施形態によると、本発明の化合物又はその組成物は、栄養補助組成物、医薬組成物、機能性食品、機能性栄養製品、医療用食品、医療用栄養製品、又は健康補助食品であり得ることが理解される。
本発明の化合物又はその組成物は、経口投与、静脈内投与、局所投与、非経口投与、腹腔内投与、筋肉内投与、髄腔内投与、病巣内投与、頭蓋内投与、鼻腔内投与、眼内投与、心臓内投与、硝子体内投与、骨内投与、脳内投与、動脈内投与、関節内投与、皮内投与、経皮投与、経粘膜投与、舌下投与、経腸投与、口唇下投与、吹送投与、坐剤投与、吸入投与、又は皮下投与によって投与され得る。
以下の非限定的な実施例は、培養内皮細胞(EC)、すなわちヒト脈管のモデルにおけるvWF産生を低減するためのトリテルペンキノンメチドの使用をサポートする実験例である。
ヒト誘導多能性幹細胞由来内皮細胞及び付属の増殖培地を、Cellular Dynamics Internationalから購入した。ECを、製造業者のプロトコル(Cellular Dynamics International)に従って培養した。ECを、フィブロネクチン(Invitrogen)でコーティングされた培養容器内に10,000~15,000個/cm2の密度で播種し、低酸素インキュベータ(37℃、5%のCO2、5%のO2)内で維持した。EC維持培地を一日置きに交換し、VascuLife Basal培地+VascuLife VEGF培地の完全キット(Lifeline Cell Technologies)とした。全ての実験で、継代数0又は1のECを使用した。使用したセラストロールは、米国で製造され、Novusから購入した合成有機化学物質(カタログ参照番号NBP2-29362)であった。vWF一次抗体は、Abcamから入手(ab6994)し、チューブリン一次抗体は、Abcamから入手(ab7291)し、二次抗体は、Thermo Fisher Scientificから入手したAlexa fluor(抗マウス及び抗ウサギ)であった。
96ウェルガラス底プレートに、10,000個/ウェルの密度で内皮細胞を播種した。処理前に、加湿した細胞培養インキュベータ内にて、37℃で4日かけて、細胞をコンフルエントな状態になるまで増殖させた。10mMの凍結原液(DMSO中、-20℃で保管)を、増殖培地で必要濃度0.01μM、0.1μM、1μM、及び10μMまで希釈することによって、セラストロール処理剤を新たに調製した。適切な量のDMSOを、対照条件に添加した。処理の日に、細胞から全ての培地を吸引し、各ウェルに100μLのセラストロール処理剤(又は対照)をそっと添加して、細胞単層が乱れることを回避した(実験当たりN=24)。処理した細胞を細胞培養インキュベータに戻した。24時間後、細胞をインキュベータから取り出し、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)で1回洗浄した後、4%パラホルムアルデヒドにより37℃で5分かけて固定した。固定した細胞をPBSにより3回洗浄し、PBS中0.1%(体積/体積)のTriton X-100により透過処理し、PBSにより再度洗浄し、5%ウシ血清アルブミン(BSA)を用い1時間インキュベートして、非特異的な抗体結合をブロッキングした。次いで、細胞を、1%のBSA並びにvWF及びチューブリンに対する抗体を含有する一次抗体溶液中で、4℃で終夜インキュベートした。細胞をPBSにより3回洗浄し、一次抗体に対する蛍光標識抗体を含有する二次抗体溶液中で、室温で1時間インキュベートした。再度、細胞をPBSにより3回洗浄した。次に、細胞を、4’,6-ジアミジノ-2-フェニルインドール(DAPI;1:50,000希釈;Sigma Aldrich)、すなわち、DNAに結合し、細胞核を可視化させる蛍光染色物質を含有する溶液中でインキュベートした。ImageXpress(Molecular Devices社)プラットフォームを使用してイメージを取得した。MetaXpressソフトウェアを使用して蛍光強度の定量(タンパク質レベルを示す)を実施した。
データを、平均±SEMとして表した。一元配置ANOVA及びTukeyの多重比較試験を用いて統計的有意性を算出した。P<0.05未満を有意とみなした。
Bockenstedt,P.,Greenberg,J.M.& Handin,R.I.(1986)Structural basis of von Willebrand factor binding to platet glycoprotein Ib and collagen.Effects of disulfide reduction and limited proteolysis of polymeric von Willebrand factor.J Clin Invest,77,743-749。
Claims (7)
- 対象におけるフォン・ヴィレブランド因子のレベルを低下させることによって、対象における血液疾患の予防又は治療するための組成物であり、前記組成物が、セラストロール、プリスチメリン、及びチンゲノンのうちの1以上から選択されるトリテルペンキノンメチド化合物を含み、前記血液疾患が、血栓形成、鬱血、凝固亢進、及び内皮細胞機能不全のうちの1つ以上である、組成物。
- 前記化合物がセラストロールである、請求項1に記載の組成物。
- 前記血液疾患が、末梢血栓形成、心臓血栓形成、又は脳血栓である、請求項1に記載の組成物。
- 前記対象が、ApoE4対立遺伝子、心血管疾患、1型糖尿病、2型糖尿病、全身性エリテマトーデス、活動性潰瘍性大腸炎、関節リウマチ、又は、手術、運動、不安、全身性炎症、妊娠をはじめとする生理学的負荷及び急性負荷を有する、請求項3に記載の組成物。
- 対象におけるフォン・ヴィレブランド因子のレベルを低下させることによって、対象における血液疾患の予防又は治療するための栄養補助製品又は食品製品であって、前記製品が、セラストロール、プリスチメリン、及びチンゲノンのうちの1以上から選択されるトリテルペンキノンメチド化合物を含み、前記血液疾患が、血栓形成、鬱血、凝固亢進、及び内皮細胞機能不全のうちの1つ以上である、栄養補助製品又は食品製品。
- 前記化合物が、セラストロールである、請求項5に記載の栄養補助製品又は食品製品。
- 対象におけるフォン・ヴィレブランド因子のレベルを低下させることによって、対象における血液疾患の予防又は治療するための医薬製剤であって、前記製剤が、セラストロール、プリスチメリン、及びチンゲノンのうちの1以上から選択されるトリテルペンキノンメチド化合物及び医薬的に許容される賦形剤を含み、前記血液疾患が、血栓形成、鬱血、凝固亢進、及び内皮細胞機能不全のうちの1つ以上である、医薬製剤。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP18156786 | 2018-02-14 | ||
EP18156786.8 | 2018-02-14 | ||
PCT/EP2019/052179 WO2019158359A1 (en) | 2018-02-14 | 2019-01-30 | Compounds that modulate von willebrand factor levels and their use in the treatment of blood disorders |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2021513513A JP2021513513A (ja) | 2021-05-27 |
JP7404246B2 true JP7404246B2 (ja) | 2023-12-25 |
Family
ID=61223848
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020541532A Active JP7404246B2 (ja) | 2018-02-14 | 2019-01-30 | フォン・ヴィレブランド因子のレベルを調節する化合物、及び血液疾患の治療におけるそれらの使用 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11446312B2 (ja) |
EP (1) | EP3752160A1 (ja) |
JP (1) | JP7404246B2 (ja) |
CN (1) | CN111655266B (ja) |
WO (1) | WO2019158359A1 (ja) |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008058269A2 (en) | 2006-11-09 | 2008-05-15 | Foldrx Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for modulating protein trafficking |
US20160009748A1 (en) | 2007-04-16 | 2016-01-14 | The Regents Of The University Of Michigan | Plasminogen activator inhibitor-1 inhibitors and methods of use thereof to modulate lipid metabolism |
WO2017214709A1 (en) | 2016-06-15 | 2017-12-21 | NOISEUX, Nicolas | Reagents, compositions and methods for improving viability and function of cells, tissues and organs |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1271083C (zh) * | 2002-12-10 | 2006-08-23 | 杭州浙大力夫生物科技有限公司 | 从竹子中提取的三萜总皂甙元的组成、方法及其用途 |
EP2070906A1 (en) * | 2007-12-06 | 2009-06-17 | Amorim Revestimentos, S.A. | Extraction and purification of friedelin |
KR101021975B1 (ko) * | 2008-10-06 | 2011-03-16 | 재단법인 한국원자력의학원 | 암에 대한 방사선 치료 증진용 조성물 |
CN105497098B (zh) * | 2015-12-21 | 2019-08-02 | 江苏省中国科学院植物研究所 | 具有抗炎活性的永瓣藤提取物、制备方法及其应用 |
-
2019
- 2019-01-30 CN CN201980009999.7A patent/CN111655266B/zh active Active
- 2019-01-30 WO PCT/EP2019/052179 patent/WO2019158359A1/en unknown
- 2019-01-30 JP JP2020541532A patent/JP7404246B2/ja active Active
- 2019-01-30 US US16/969,426 patent/US11446312B2/en active Active
- 2019-01-30 EP EP19702851.7A patent/EP3752160A1/en not_active Withdrawn
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008058269A2 (en) | 2006-11-09 | 2008-05-15 | Foldrx Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for modulating protein trafficking |
US20160009748A1 (en) | 2007-04-16 | 2016-01-14 | The Regents Of The University Of Michigan | Plasminogen activator inhibitor-1 inhibitors and methods of use thereof to modulate lipid metabolism |
WO2017214709A1 (en) | 2016-06-15 | 2017-12-21 | NOISEUX, Nicolas | Reagents, compositions and methods for improving viability and function of cells, tissues and organs |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3752160A1 (en) | 2020-12-23 |
WO2019158359A1 (en) | 2019-08-22 |
CN111655266A (zh) | 2020-09-11 |
US20210000841A1 (en) | 2021-01-07 |
US11446312B2 (en) | 2022-09-20 |
JP2021513513A (ja) | 2021-05-27 |
CN111655266B (zh) | 2024-04-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11364254B2 (en) | Compositions and methods using a polyphenol for musculoskeletal health | |
WO2017106595A1 (en) | Lipid formulations containing bioactive fatty acids and a non-fatty acid anti-inflammatory agent | |
KR100999429B1 (ko) | 비만 치료 및 항산화 활성을 갖는 효모 가수분해물 | |
Song et al. | SKN-1 is involved in combination of apple peels and blueberry extracts synergistically protecting against oxidative stress in Caenorhabditis elegans | |
Song et al. | Combination of apple peel and blueberry extracts synergistically induced lifespan extension via DAF-16 in Caenorhabditis elegans | |
KR102612706B1 (ko) | 시계 유전자의 발현을 변화시키기 위한 조성물 | |
Li et al. | Dietary naringin supplementation on laying performance and antioxidant capacity of Three-Yellow breeder hens during the late laying period | |
Li et al. | Adipose-derived mesenchymal stem cells ameliorating Pseudomonas aeruginosa–induced acute lung infection via inhibition of NLRC4 Inflammasome | |
Lin et al. | Inhibition of cardiac hypertrophy by probiotic-fermented purple sweet potato yogurt in spontaneously hypertensive rat hearts | |
Meng et al. | β-carotene alleviates LPS-induced inflammation through regulating STIM1/ORAI1 expression in bovine mammary epithelial cells | |
Gouda et al. | Heat shock proteins as a key defense mechanism in poultry production under heat stress conditions | |
JP7404246B2 (ja) | フォン・ヴィレブランド因子のレベルを調節する化合物、及び血液疾患の治療におけるそれらの使用 | |
JP6557893B1 (ja) | 熱中症の予防、軽減及び/又は治療のための組成物 | |
JP7381000B2 (ja) | 睡眠改善剤 | |
KR102159019B1 (ko) | 수벌번데기를 포함하는 비만 예방 또는 치료용 조성물 | |
KR20230061882A (ko) | 락토바실러스 람노서스 4B15(Lacticaseibacillus rhamnosus 4B15) 균주의 스트레스성 질환 예방 또는 개선용 조성물 | |
US10744100B2 (en) | Compositions and methods using a polyphenol for musculoskeletal health | |
Chen et al. | Andrographolide Attenuates Oxidized LDL-Induced Activation of the NLRP3 Inflammasome in Bone Marrow-Derived Macrophages and Mitigates HFCCD-Induced Atherosclerosis in Mice | |
MA et al. | Utilization of dried whole eggs processed by different methods with or without growth promoting mixture on performance and lymphoid organs of broiler chicks | |
AU2019211717B2 (en) | Anti-I-type allergy agent, degranulation inhibitor for basophils and mast cells, anti-dementia agent, agent for improving/inhibiting short-term memory impairment | |
Shehu | The Effect of Beebread on Wound Healing in Malnourished Rabbits | |
INDRAJIT | EFFECT OF PROTECTED AND NON-PROTECTED SODIUM BUTYRATE ON GROWTH PERFORMANCE, GUT HEALTH AND MICROBIOTA IN BROILERS | |
JP2024514417A (ja) | 老化及び関連障害の管理における置換レゾルシル酸化合物 | |
JP2011016728A (ja) | 炎症性疾患の予防剤および/または治療剤 | |
KR20190094028A (ko) | 봉독을 포함하는 비만 예방 또는 치료용 조성물 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220112 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20221018 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20221018 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20230118 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230317 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230530 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20231205 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20231213 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7404246 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |