JP7397889B2 - エレクトロスピニングによって作製された心臓弁 - Google Patents

Description

本発明は、弁尖の可動性をより良好にする目的で、心臓弁の弁尖をエレクトロスピニングするための複雑なプリフォームを使用した、心臓弁の弁尖などの複雑な形状構造に関する。

エレクトロスピニングによって製造されたフォームは、医療分野、特にインプラント材料、組織修復、薬物送達、創傷被覆材、及び医療用繊維材料において使用されることが多い。興味深い分野の１つは、人工弁や複雑な血管のグラフトのようなインプラント材料の作成である。

人工弁は通常、動物の組織（例えば、心膜）を使用して製造される。動物組織を使用しない当該技術分野で知られている人工弁も存在する。使用される組織は通常、平らな部分で製造され、３次元（３Ｄ）形状を作成するためには組み合わせる必要があります。複数の構成要素を製造し、手縫いする必要があるため、これは好ましくない。これには時間及び労力が非常にかかり、したがってコストのかかるプロセスであり、エラー及び逸脱が発生しやすくなる。

一実施例では、使用される材料は、エレクトロスピニングによって製造することができる。これにより、弁尖の材料は個別にエレクトロスピニングされ、マンドレルから取り外される。続いて、３つの弁尖が「ターゲットの弁」に取り付けられる。次に、弁の導管がエレクトロスピニングされ、これにより、３つの弁尖が組み立てられて完全な弁が形成される。弁全体を製造する前に最初の３つの個別の弁尖を製造する必要があるので、この製造方法は複雑である。あるいは、弁尖を管状の形態でエレクトロスピニングすることもできる。このチューブをターゲットから取り外した後、チューブをフレーム（合成繊維または動物組織で覆われている）に縫い付けて、弁を作成する。

人工心臓弁の問題は、それらがしばしば正しく閉じていないことである。逆流（regurgitation）は、弁尖が閉じている場合に血液が弁を通って逆流するとき、または弁尖が完全に閉じるべきである場合に弁尖から血液が漏れるときに発生する。弁の逆流は、心臓に負担をかける可能性がある。弁の逆流により、心臓の働きが悪くなり、正しい量の血液が送り出されない場合がある。

本発明は、心臓弁のより容易な製造及びより良いダイナミクスのための技術を発展させることを目的として、少なくともいくつかの問題に対処する。

本発明は、複雑な表面形状を有するマンドレル上で単一の形状をエレクトロスピニングすることによって弁装置（例えば、心臓または血管）を作製する方法、及びこれらの方法の結果として得られる該弁装置のような構造を提供する。これらの単一の形状は、続いて、複数の弁尖（例えば、２または３の弁尖）を備えた弁に成形される。本発明は、３つのレベルの形状の複雑さを区別する：（１）円錐形、（２）円錐形と円筒形との組み合わせ、及び（３）１以上の３次元形状による、さらに複雑な円錐形及び／または円筒形。

第一に、本発明は、円錐形のマンドレルを使用して、複数の弁尖を有する心臓弁をエレクトロスピニングする方法である。この実施形態では、円錐形のマンドレルは、１６ｍｍ～２８ｍｍの範囲の直径を有し、１～１２．５度の範囲の直線の傾角を有する。単一の円錐形のエレクトロスピニングされた足場は、円錐形のマンドレルにポリマーをエレクトロスピニングすることによって形成される。次に、単一の円錐形のエレクトロスピニングされた足場が、複数の弁尖を備えた心臓弁に成形される。複数の弁尖を形作る間、単一の円錐形のエレクトロスピニングされた足場が単一部品のままであることに注意することが重要である。さらに、この実施形態では、本方法は、円錐形のマンドレルにポリマーをエレクトロスピニングするステップを含むことによって定義される。

第二に、本発明は、円錐形の部分と円筒形の部分とを有するマンドレルを使用して、複数の弁尖を有する心臓弁をエレクトロスピニングする方法である。この実施形態では、マンドレルの円錐形の部分は、１６ｍｍ～２８ｍｍの範囲の直径を有し、マンドレルの円錐形の部分は、１～１２．５度の範囲の直線の傾角を有する。単一の円筒形及び円錐形のエレクトロスピニングされた足場は、マンドレルの円錐形の部分及び円筒形の部分の両方にポリマーをエレクトロスピニングすることによって形成される。単一の円筒形及び円錐形のエレクトロスピニングされた足場は、複数の弁尖を備えた心臓弁に成形される。複数の弁尖を形作る間、単一の円筒形及び円錐形のエレクトロスピニングされた足場が単一部品のままであることに注意することが重要である。さらに、この実施形態では、本方法は、マンドレルの円錐形の部分及び円筒形の部分の両方にポリマーをエレクトロスピニングするステップを含むことによって定義される。

第三に、本発明は、複雑な表面を有する複雑な形状のマンドレルを使用して、複数の弁尖を有する心臓弁をエレクトロスピニングする方法である。複雑な形状のマンドレルは、円筒形の部分、円錐形の部分、またはそれらの組み合わせを区別し、複雑な表面は、１以上の３次元形状をさらに有する。この実施形態では、マンドレルの円錐形の部分は、１６ｍｍ～２８ｍｍの範囲の直径を有し、マンドレルの円錐形の部分は、１～１２．５度の範囲の直線の傾角を有し、円筒形の部分は、１６ｍｍ～２８ｍｍの範囲の直径を有する。単一の複雑な形状のエレクトロスピニングされた足場は、１以上の３次元形状を含む複雑な形状のマンドレルにポリマーをエレクトロスピニングすることによって形成される。１以上の３次元形状は、複数の弁尖に１以上の局所バルジを作成するための１以上のバルジ（膨張部）であり得、及び／または複数の弁尖に１以上の局所ローブを作成するための１以上のローブ（葉部）であり得る。単一の複雑な形状のエレクトロスピニングされた足場は、複数の弁尖を備えた心臓弁に成形される。複数の弁尖を成形している間、単一の複雑な形状のエレクトロスピニングされた足場が単一部品のままであることに注意することが重要である。さらに、この実施形態では、本方法は、複雑な形状のマンドレルにポリマーをエレクトロスピニングするステップを含むことによって定義される。

一般に、これらの方法及び装置のいずれかについて、一実施形態では、ポリマーは、生体吸収性ポリマーまたは生分解性ポリマーであり、移植時に新たな自己組織によって置き換えることができる（内因組織修復（ＥＴＲ））。別の実施形態では、ポリマーはまた、非生体吸収性、すなわち非分解性であり得る。

これらの方法及び結果として得られる装置の目的は、繊維の位置合わせではなく、より優れた形状を開発することにより、例えば純粋な円筒形のマンドレルから設計された心臓弁と比較して、弁尖の開閉及び応力分布を改善することである。さらなる目的は、弁尖の表面積を増加／最適化すること、及び／または形成後の弁尖の３次元形状を画定することにより、弁尖の開閉中の応力分布を最適化／均質化することである。

円錐形、すなわち自由端でのより小さな直径は、円筒形と比較して、接合面がより小さい、より小さな弁尖を有するが、これは、弁尖の余剰（redundancy）／ピンホイールを減少させるのに有益であり得る（例えば、図２－３を参照されたい）。

逆円錐形（自由端でのより大きな直径）は、円筒形と比較して、接合面がより大きい、より大きな弁尖を有するが、これは、接合面の増加による、より良好な荷重分散が必要な場合に有益であり得る。

本発明で教示されるような複雑な形状、またはさらに複雑な形状を使用することにより、高さの関数として弁及び弁尖の形状を調整することができ、弁尖の開閉挙動のより正確な調整が可能になる。例えば、弁尖の弁の高さに沿って、特に弁尖の自由端に向かって、断面二次モーメント（別名、断面の慣性モーメント）を最小化することにより、弁尖の開閉をさらに最適化または改善することができる。

本発明の例示的な実施形態による、円錐形のマンドレル（上）にポリマーをエレクトロスピニングすることによって単一の円錐形のエレクトロスピニングされた足場（中央）を形成するための、円錐形のマンドレル（上）を示す図である。複数の弁尖が成形された後、単一の円錐形のエレクトロスピニングされた足場が単一部品のままであることに留意されたい。 本発明の例示的な実施形態による、円錐形のマンドレルにポリマーをエレクトロスピニングすること（図１）によって形成された単一の円錐形のエレクトロスピニングされた足場（右の列）を示す図である。左の列には、単一の円錐形のエレクトロスピニングされた足場が示され（下）、単一の円錐形のエレクトロスピニングされた足場をベースとした、複数の弁尖で形作られた形状の心臓弁（上）が示されている。複数の弁尖が成形されている間、単一の円錐形のエレクトロスピニングされた足場が単一部品のままであることに留意されたい。中央の列には、この特別に設計された心臓弁の開状態（下）及び閉状態（上）が示されている。単一の円筒形から作成された心臓弁についての図３の同様の画像セットと比較して、単一の円錐形から作成された心臓弁についての、より良い開閉ダイナミクスが示されている。 本発明の例示的な実施形態による、円筒形のマンドレルにポリマーをエレクトロスピニングすること（図１）によって形成された単一の円筒形のエレクトロスピニングされた足場（右の列）を示す図である。左の列には、単一のシート状の円筒形のエレクトロスピニングされた足場が示され（下）、単一の円筒形のエレクトロスピニングされた足場をベースとした、複数の弁尖で形作られた形状の心臓弁（上）が示されている。複数の弁尖が成形されている間、単一の円筒形のエレクトロスピニングされた足場は単一部品のままであることに留意されたい。中央の列には、この特別に設計された心臓弁の開状態（下）及び閉状態（上）が示されている。単一の円錐形から作成された心臓弁についての図２の同様の画像セットと比較して、単一の円筒形から作成された心臓弁の開閉のダイナミクスが低下している。 本発明の例示的な実施形態による、マンドレル（上）の円錐形の部分及び円筒形の部分の両方にポリマーをエレクトロスピニングすることによって単一の円筒形及び円錐形のエレクトロスピニングされた足場（中央）を形成するための、円錐形の部分及び円筒形の部分（上）を有する代替的なマンドレルを示す図である。複数の弁尖が成形された後、単一の円筒形及び円錐形のエレクトロスピニングされた足場が単一部品のままであることに留意されたい。 図１－４の実施例の変形例として、不規則または複雑な形状のマンドレル（図示せず）から製造された本発明の例示的な実施形態（Ａ－Ｅ）による足場を示す図である。複雑な形状のマンドレルは、１以上の３次元形状（バルジまたはローブ）をさらに画定する表面を備えた円筒形のマンドレルを有し得る。この変形例でも、図１－４の実施例のように、１以上の３次元形状を含む複雑な形状のマンドレルにポリマーをエレクトロスピニングすることによって、単一の複雑な形状のエレクトロスピニングされた足場が形成される。単一の複雑な形状のエレクトロスピニングされた足場は、複数の弁尖で形作られた心臓弁に成形される。複数の弁尖が成形された後、単一の複雑な形状のエレクトロスピニングされた足場が単一部品のままであることに留意されたい。 本発明の例示的な実施形態による、心臓弁の弁尖の可動性の改善（各バーのセットの左バー）及び心臓弁の閉鎖の改善（各バーのセットの右バー）を示す。縦軸の数はパーセンテージである。

本発明では、可動性特性が改善された完全な閉鎖及び正しい閉鎖に関して、弁尖の閉鎖を改善する専用の３Ｄ形状を有する弁設計が提案されている。さらに、３Ｄ形状を製造する実施形態は、いくつかの平らな部品または他の複数の構成要素から弁を構築することと比較して、製造における利点を直接提供する。

弁を製造するための本発明の一実施形態では、円錐形のプリフォームが製造される（図１）。この円錐形のプリフォームを弁尖の製造に使用すると、弁尖の可動性が大幅に向上することがわかった。プリフォームは、円錐形のマンドレルにエレクトロスピニングすることによって製造することができる。あるいは、３Ｄ印刷、ディップコーティング、スプレーコーティング、成形、ニッティング技術などの、薄い膜様構造を作成する他の技術を使用することもできる。

弁尖に自然組織を使用する場合、材料は通常、人工的な足場よりも薄い。自然組織の使用は、可動性の点でより良い特性をもたらす。人工的な足場を使用する場合、材料がより厚くなり、弁の開閉中に折りたたむときに問題が発生する。

驚くべきことに、本発明者らは、円錐形が、心臓弁の閉鎖中のより良い折りたたみをもたらすことを発見した。これにより、心臓弁の可動性が大幅に向上する。

円錐形のプリフォームを使用して円錐形の足場を製造する実施形態では、スピニングされた足場の全長が２０～３００ｍｍの間であり得る。最終的な足場装置の全長は、弁の形状に応じて１０～１００ｍｍであり得る。

足場装置の最大直径は、１０～４０ｍｍの範囲であり、好ましくは、１６～２８ｍｍの間である。直径がはるかに大きいと、特に円錐形の領域における繊維の配列に悪影響を及ぼす。

動作上の制限により、最大直径は１００ｍｍになる。本発明の目的のための実験を通して、本発明者は、１６～２８ｍｍの範囲において重要な経験を積んだが、これは、理論上可能であるが繊維の配列に影響を及ぼし得るものではない。

円錐形の設計を作成するためには、角度を、０．５°より大きく、１２．５°未満にする。１°～６°の間の角度が好ましい。プリフォームの設計及び明らかに結果として得られる足場は、上記の寸法内で全体的に円錐形になる。

設計の第２の実施形態は、円筒形の下部と円錐形の上部とを有することができる（図４）。ここで、ターゲットのベースの直径は２４ｍｍであり、１５ｍｍの長さにわたって直径２２ｍｍまでテーパが付けられ、テーパ角度は約３．５°である。エレクトロスピニング中に円筒形の部分を両端に設けることにより、電界がより安定するが、これは、足場の予測可能性及び繊維の正しい位置合わせに有益である。

設計は、円形の放射状の形状と不規則な放射状の形状とを有することができる。三尖弁の場合は３つの尖弁の形状を製造することができ、僧帽弁の場合は２つの膨らみを有する形状または楕円形状を適用することができる。考えられる不規則な形状の選択を図５に示す。半径は軸に沿って変化し得る。

実施例Ａ－不規則な放射状の形状は、不規則な軸方向の形状と組み合わせることができる。これには、必要とされる有益な効果を、弁尖のために使用されるべき足場の領域に限定することができるという追加の利点がある。弁の足場材料の他の部分は影響を受けないままにすることができる。この形状は、三尖弁に使用することができる。

実施例Ｂ－不規則な放射形状の足場は、最終的な心臓弁の材料の挙動に有益な影響を与えることができる。上記で使用されるプリフォームは、弁尖内で発生する応力の変更を可能にする。変更によって、故障につながるピーク応力を低減することができるので、耐久性を改善することができる。さらに、成形により、弁を常開型または常閉型にするためのバイアスを作成することができる。この効果は、弁の可動性を向上させるために使用することができる。この形状は、より顕著な効果を達成するべく裏返し（flipping inside-out）にするために使用することができる。裏返しにすることなく、効果を達成することもできる。この形状は、三尖弁に使用することができる。

実施例Ｃ－Ｄ－他の実施例と同様の有益な効果を二尖心臓弁に適用することができる。二尖弁の場合、足場を作成するためのマンドレルは、三尖葉形状ではなく二尖葉形状またはＤ形状を使用して、自然の解剖学的構造をより厳密に模倣する。

実施例Ｅ－マンドレルの形状の複雑さを増加させることにより、足場の形状をさらに最適化して、最終的な心臓弁の弁尖について、より局所的かつ有益な効果を達成することができる。この形状は、三尖弁に使用することができる。

可動性の測定

図６に関して、４つの異なる設計を、それらの可動特性に関して試験した。３つの設計は、直径の異なる管状の形状（２４ｍｍ、２３ｍｍ、２１．５ｍｍ）であり、１つは、直径が２１．５～２４ｍｍの円錐形の設計（「コーン」）である。長さ３０ｍｍの弁を製造するために、試験した足場の長さは３４ｍｍであった。

「可動度指数」は、開口部の持続時間に開口部の範囲を乗じたものに基づいている。３つの弁尖すべての平均に基づいて、指数はより高いスコアであり、より良い可動性を示す。理論上の完全な弁は１００％のスコアを示す。円錐形の設計は試験で最高のパフォーマンスを示したため、推奨される。

弁の閉鎖の測定

図６に関して、４つの異なる設計を、それらの閉鎖特性に関して試験した。３つの設計は、直径の異なる管状の形状（２４ｍｍ、２３ｍｍ、２１．５ｍｍ）であり、１つは、直径が２１．５～２４ｍｍの円錐形の設計（「コーン」）である。長さ３０ｍｍの弁を製造するために、試験した足場の長さは３４ｍｍであった。

「弁尖間のＳＴＤ」は、弁尖ごとのスコアの標準偏差である。値のスコアは、閉鎖時の特性が優れている場合は低く、相互の弁尖に関して開閉が非対称的である場合は高くなる。円錐形の弁の値ははるかに低く、したがって、弁を完全に閉じるという点で最高の特性を示している。

本明細書で参照されているエレクトロスピニングされた材料は、ウレイド・ピリミジノン（ＵＰｙ）四重水素結合モチーフ（Ｓｉｊｂｅｓｍａ（１９９７）、Ｓｃｉｅｎｃｅ２７８、１６０１－１６０４が先駆けとなった）、及びポリマー骨格（例えば、生分解性ポリエステル、ポリウレタン、ポリカーボネート、ポリ（オルトエステル）、ポリホスホエステル、ポリ無水物、ポリホスファゼン、ポリヒドロキシアルカノエート、ポリビニルアルコール、ポリプロピレンフマレートの群から選択される）を含み得る。ポリエステルの例は、ポリカプロラクトン、ポリ（Ｌ－ラクチド）、ポリ（ＤＬ－ラクチド）、ポリ（バレロラクトン）、ポリグリコリド、ポリジオキサノン、及びそれらのコポリエステルである。ポリカーボネートの例は、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（ジメチルトリメチレンカーボネート）、ポリ（ヘキサメチレンカーボネート）である。

特性を注意深く選択し、必要な表面特性を確保するために材料を処理すれば、代替の非超分子ポリマーによって同一の結果が得られる。これらのポリマーは、生分解性または非生分解性のポリエステル、ポリウレタン、ポリカーボネート、ポリ（オルトエステル）、ポリホスホエステル、ポリ無水物、ポリホスファゼン、ポリヒドロキシアルカノエート、ポリビニルアルコール、ポリプロピレンフマレートを含み得る。ポリエステルの例は、ポリカプロラクトン、ポリ（Ｌ－ラクチド）、ポリ（ＤＬ－ラクチド）、ポリ（バレロラクトン）、ポリグリコリド、ポリジオキサノン、及びそれらのコポリエステルである。ポリカーボネートの例は、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（ジメチルトリメチレンカーボネート）、ポリ（ヘキサメチレンカーボネート）である。

内因組織修復（ＥＴＲ）

一実施形態では、得られる装置は、多孔質ポリマーネットワークを形成する生体吸収性及び／または生分解性ポリマーから作成される。細孔は十分なサイズであり、デバイスの移植時に、患者自身の細胞及び栄養素が装置の細孔内に成長して自家組織を作り、最終的に移植された装置を置き換えることができる。この概念の重要な側面は、装置が、移植時に、例えばヒートバルブのように完全に機能し、十分な多孔性を有する構造が与えられた場合、装置に細胞及び栄養素が浸透し、材料を患者自身の組織に置き換えることが可能である点である。

エレクトロスピニング法

エレクトロスピニングの技術は当該技術分野で知られている。例えば、ポリマーマイクロファイバのエレクトロスピニングによる物品の調製が開示されている国際公開第２０１０／４１９４４号を参照されたい。

単一の形状を成形する方法

単一の形状を例えば心臓弁に成形する方法では、単一の形状を、半剛性の弁支持フレームの周りに成形することができる。単一の形状は、その支持フレームの周りに形成される／折りたたまれるか、支持フレームの内側に配置される。縫合糸を使用して、形状をフレームに組み立てることができる。あるいは、フレームを弁形状の２つの層の間にラミネートすることもできる。半剛性フレームを使用する代わりに、自己拡張型またはバルーン拡張型のフレームを使用して経カテーテル弁を作成することもできる。形状の上部（弁尖の自由端）は通常、接合及び応力分散のために自由端の形状を最適化するべく切断されるが、形状の下部（ベース）は、支持フレームのベース（環状リング）に一致するように切断される。

単一の形状のエレクトロスピニングされた足場の反転方法

さらなる実施形態では、本明細書に記載の単一の形状のエレクトロスピニングされた足場は、成形プロセスの一部として、単一の形状のエレクトロスピニングされた足場を反転させるステップである、さらなるステップを含むことができる。足場がエレクトロスピニングされてマンドレルから取り外されると、足場は裏返しにされ、足場の内面は裏返しにされた足場の外面になり、形成された足場の外面は裏返しにされた足場の内面になる。

裏返しに反転された足場の少なくとも一部は、例えば、人工心臓弁などの装置を形成する。

Claims (18)

1. 複数の弁尖を有する心臓弁をエレクトロスピニングする方法であって、
   （ａ）中心軸を有する円錐形のマンドレルを準備するステップであって、前記円錐形は円錐台形を含む形状を指す、該ステップと、
   （ｂ）前記円錐形のマンドレルにポリマーをエレクトロスピニングすることにより、単一の円錐形のエレクトロスピニングされた足場を形成するステップと、
   （ｃ）前記単一の円錐形のエレクトロスピニングされた足場を、前記複数の弁尖によって形作られた前記心臓弁に成形するステップであって、前記単一の円錐形のエレクトロスピニングされた足場は、前記複数の弁尖を形作る間、単一部品のままである、該ステップと、を含み、
   前記円錐形のマンドレルの前記中心軸を通る断面の形状は等脚台形であり、前記等脚台形の各脚の前記中心軸に対する角度は、１～１２．５度の範囲である方法。
2. 前記ポリマーが、生体吸収性ポリマーまたは生分解性ポリマーであり、移植時に新たな自己組織によって置き換えられる、請求項１に記載の方法。
3. 前記心臓弁は２または３の弁尖を備える、請求項１に記載の方法。
4. 前記円錐形のマンドレルが１６ｍｍ～２８ｍｍの範囲の直径を有する、請求項１に記載の方法。
5. 前記円錐形のマンドレルに前記単一の円錐形のエレクトロスピニングされた足場を形成するステップを含む、請求項１に記載の方法。
6. 複数の弁尖を有する心臓弁をエレクトロスピニングする方法であって、
   （ａ）中心軸を有し、円錐形の部分と円筒形の部分とを有するマンドレルを有するステップであって、前記円錐形は円錐台形を含む形状を指す、該ステップと、
   （ｂ）前記マンドレルの前記円錐形の部分及び前記円筒形の部分の両方にポリマーをエレクトロスピニングすることによって、単一の円筒形及び円錐形のエレクトロスピニングされた足場を形成するステップと、
   （ｃ）前記単一の円筒形及び前記円錐形のエレクトロスピニングされた足場を、前記複数の弁尖によって形作られた前記心臓弁に成形するステップであって、前記複数の弁尖によって形作られた前記心臓弁に成形するステップであって、前記単一の円筒形及び円錐形のエレクトロスピニングされた足場は、前記複数の弁尖を形作る間、単一部品のままである、該ステップと、を含み、
   前記マンドレルの前記円錐形の部分の前記中心軸を通る断面の形状は等脚台形であり、前記等脚台形の各脚の前記中心軸に対する角度は、１～１２．５度の範囲である方法。
7. 前記ポリマーが、生体吸収性ポリマーまたは生分解性ポリマーであり、移植時に新たな自己組織によって置き換えられる、請求項６に記載の方法。
8. 前記心臓弁は２または３の弁尖を備える、請求項６に記載の方法。
9. 前記マンドレルの前記円錐形の部分が１６ｍｍ～２８ｍｍの範囲の直径を有する、請求項６に記載の方法。
10. 前記マンドレルの前記円錐形の部分及び前記円筒形の部分の両方に前記ポリマーをエレクトロスピニングするステップを含む、請求項６に記載の方法。
11. 複数の弁尖を有する心臓弁をエレクトロスピニングする方法であって、
    （ａ）中心軸を有する、複雑な形状のマンドレルを有するステップであって、前記複雑な形状のマンドレルは複雑な表面を有し、前記複雑な形状のマンドレルは、円筒形の部分、円錐形の部分、またはそれらの組み合わせを含み、前記円錐形は円錐台形を含む形状を指し、前記複雑な表面は、１以上の３次元形状をさらに含む、該ステップと、
    （ｂ）前記１以上の３次元形状を含む前記複雑な形状のマンドレルにポリマーをエレクトロスピニングすることにより、単一の複雑な形状のエレクトロスピニングされた足場を形成するステップと、
    （ｃ）前記単一の複雑な形状のエレクトロスピニングされた足場を、前記複数の弁尖によって形作られた前記心臓弁に成形するステップであって、前記単一の複雑な形状のエレクトロスピニングされた足場は、前記複数の弁尖を形作る間、単一部品のままである、該ステップと、を含み、
    前記マンドレルの前記円錐形の部分の前記中心軸を通る断面の形状は等脚台形であり、前記等脚台形の各脚の前記中心軸に対する角度は、１～１２．５度の範囲である方法。
    方法。
12. 前記ポリマーが、生体吸収性ポリマーまたは生分解性ポリマーであり、移植時に新たな自己組織によって置き換えられる、請求項１１に記載の方法。
13. 前記心臓弁は２または３の弁尖を備える、請求項１１に記載の方法。
14. 前記円筒形の部分が１６ｍｍ～２８ｍｍの範囲の直径を有する、請求項１１に記載の方法。
15. 前記マンドレルの前記円錐形の部分が、１６ｍｍ～２８ｍｍの範囲の直径を有する、請求項１１に記載の方法。
16. 前記複雑な形状のマンドレルに前記ポリマーをエレクトロスピニングするステップを含む、請求項１１に記載の方法。
17. 前記１以上の３次元形状は１以上の膨張部であり、複数の弁尖に１以上の局所的な前記膨張部を作成する、請求項１１に記載の方法。
18. 前記１以上の３次元形状は１以上の葉部であり、複数の弁尖に１以上の局所的な前記葉部を作成する、請求項１１に記載の方法。