CN114080199A - 电纺心脏瓣膜 - Google Patents

Abstract

通过在具有复杂表面形状的芯轴上电纺单一形状来提供方法和所得的结构，如瓣膜装置(例如心脏或血管)。这些单一的形状然后被成形为具有多个瓣叶的瓣膜。描述了形状的复杂性的三个水平。1)圆锥形形状，2)圆锥形和圆筒形形状的组合，以及3)圆锥形和/或圆筒形形状，该圆锥形和/或圆筒形形状由于一个或多个三维形状具有进一步的复杂性。与仅在圆筒形芯轴上电纺的心脏瓣膜相比，由这些复杂的电纺形状的芯轴产生的心脏瓣膜具有更好的活动性动态。

Description

电纺心脏瓣膜

技术领域

本发明涉及复杂形状的结构，比如心脏瓣膜，其使用复杂的预制件以电纺这些心脏瓣膜，目的是为了实现更好的瓣膜活动性。

背景技术

通过电纺产生的制件经常被用于医学领域，特别是用于植入材料、组织修复、药物递送、伤口敷料和医用纺织材料。一个感兴趣的领域是产生植入材料，如假体瓣膜或复杂的血管移植物。

假体瓣膜通常是用动物组织(例如心包)制作的。也有一些本领域已知的不使用动物组织的假体瓣膜。所使用的组织通常是以平坦件生产的，必须将其拼接起来才能形成三维(3D)的形状。这是不利的，因为必须生产若干部件并手工缝合在一起。这是非常耗时和劳动密集并且因此成本高的过程，容易出现错误和偏差。

在一个示例中，使用的材料可以通过电纺生产。因此，瓣叶的材料是单独电纺的，并从芯轴移除。然后将三个瓣叶安装在“瓣膜目标部”上。然后，瓣膜导管被电纺，从而也将三个瓣叶组装起来，形成完整的瓣膜。这个制造过程很复杂，因为在制造整个瓣膜之前，你需要先制造三个独立的瓣叶。替代地，瓣叶也可以以管状形式进行电纺。在从目标部移除该管状件后，将管状件缝制到框架(用合成织物或动物组织覆盖)，以便用它来制造瓣膜。

假体心脏瓣膜的问题是，它们通常不能正确闭合。当血液随着瓣叶闭合回流通过瓣膜，或者当瓣膜应该完全闭合时血液通过瓣膜渗漏，就会发生反流。瓣膜反流可能给心脏带来压力。它可能引起心脏更难工作，而且它可能无法泵送正确的血液量。

本发明至少解决了一些问题，其目的是开发出更容易制造和心脏瓣膜的更好的动力学的技术。

发明内容

本发明通过在具有复杂表面形状的芯轴上电纺单一形状来提供方法和这些方法所得的结构，如瓣膜装置(例如心脏或血管)。然后，这些单一形状被成形为具有多个瓣叶(如2或3个瓣叶)的瓣膜。本发明将形状的复杂性区分为三个水平：1)圆锥形形状，2)圆锥形和圆筒形形状的组合，以及3)圆锥形和/或圆筒形形状，该圆锥形和/或圆筒形形状由于一个或多个三维形状具有进一步的复杂性。

首先，本发明是一种使用圆锥形形状的芯轴电纺具有多个瓣叶的心脏瓣膜的方法。在该实施例中，圆锥形芯轴具有在从16mm到28mm范围内的直径，并具有在从1到12.5度范围内的线性斜角。通过将聚合物电纺在圆锥形形状的芯轴上，形成单一的圆锥形形状的电纺支架。单一的圆锥形形状的电纺支架然后被成形为具有多个瓣叶的心脏瓣膜。应当注意，在使多个瓣叶成形时，单一的圆锥形形状的电纺支架保持为一个单一件。此外，在该实施例中，该方法通过包括使聚合物电纺到圆锥形形状的芯轴上来限定。

第二，本发明是一种使用具有圆锥形形状的部段和圆筒形形状的部段的芯轴电纺具有多个瓣叶的心脏瓣膜的方法。在该实施例中，芯轴的圆锥形形状的部段具有在从16mm到28mm范围内的直径，并且芯轴的圆锥形形状的部段具有在从1到12.5度范围内的线性斜角。通过将聚合物电纺到芯轴的圆锥形形状的部段和圆筒形形状的部段上，形成单一的圆筒形和圆锥形形状的电纺支架。单一的圆筒形和圆锥形形状的电纺支架然后被成形为具有多个瓣叶的心脏瓣膜。应当注意，在使多个瓣叶成形时，单一的圆筒形和圆锥形形状的电纺支架保持为一个单一件。此外，在该实施例中，该方法通过包括使聚合物电纺到芯轴的圆锥形形状的部段和圆筒形形状的部段两者上来限定。

第三，本发明是一种使用具有复杂表面的复杂形状的芯轴电纺具有多个瓣叶的心脏瓣膜的方法。复杂形状的芯轴区分为圆筒形形状的部分、圆锥形的部分或其组合，并且复杂表面还具有一个或多个三维形状。在该实施例中，芯轴的圆锥形形状的部分具有在从16mm到28mm范围内的直径，芯轴的圆锥形部分具有在从1到12.5度范围内的线性斜角，并且圆筒形形状的部分具有在从16mm到28mm范围内的直径。通过将聚合物电纺在包括一个或多个三维形状的复杂形状的芯轴上，形成单一复杂形状的电纺支架。一个或多个三维形状可以是一个或多个隆起，以在多个瓣叶中产生一个或多个局部隆起，和/或可以是一个或多个瓣片，以在多个瓣叶中产生一个或多个局部瓣片。单一复杂形状的电纺支架被成形为具有多个瓣叶的心脏瓣膜。应当注意，在使多个瓣叶成形时，单一复杂形状的电纺支架保持为一个单一件。此外，在该实施例中，该方法通过包括使聚合物电纺到复杂形状的芯轴上来限定。

通常，对于这些方法和装置中的任何一种，在一个实施例中，聚合物是生物可吸收的聚合物或生物可降解的聚合物，其在植入后可由新的自体组织取代(内源性组织修复(ETR))。在另一个实施例中，这些聚合物也可以是不可生物吸收的，即不可降解的。

这些方法和所得的装置的目的是开发更好的几何形状，而不是纤维对齐，以便与例如由纯圆筒形芯轴设计的心脏瓣膜相比，在瓣叶中确保更好的打开、闭合和应力分布。另一个目标是增加/优化瓣叶表面区域和/或在成形后限定瓣叶的三维形状，以优化/均化瓣叶打开和闭合期间的应力分布。

与圆筒形形状相比，圆锥形形状，即在自由边缘处的较小直径，将具有较小的瓣叶，有较少的合紧面，这可能有利于减少瓣叶的冗余/风车状扭转(pinwheeling)(见例如图2-3)。

与圆筒形形状相比，倒圆锥形形状(在自由边缘处的较大直径)将具有更大的瓣叶，有更多的合紧面，这在需要通过增加合紧面进行更好的负荷分配时可能是有益的。

如本发明所教导的复杂形状，或者更进一步的复杂形状，可以用来根据高度调整瓣膜和瓣叶的几何形状，其允许更精确地调整瓣叶的打开和闭合行为。例如，通过沿瓣叶的瓣膜高度最小化第二面积矩(又称惯性矩面积)，特别是朝向瓣叶的自由端，能够进一步优化或改进瓣叶打开和闭合。

附图说明

图1根据本发明的示例性实施例示出了圆锥形芯轴(顶部)，用于通过将聚合物电纺到圆锥形形状的芯轴(顶部)上而形成单一的圆锥形形状的电纺支架(中间)。应当注意，在多个瓣叶已成形之后，单一的圆锥形形状的电纺支架保持为一个单一件。

图2根据本发明的示例性实施例示出了通过将聚合物电纺在圆锥形形状的芯轴(图1)上而形成的单一的圆锥形形状的电纺支架(右列)。在左列中，示出了单片圆锥形形状的电纺支架(底部)，并且基于单个圆锥形形状的电纺支架示出了形成有多个瓣叶的成形心脏瓣膜(顶部)。应当注意，在多个瓣叶已成形的同时，单一的圆锥形形状的电纺支架保持为一个单一件。在中间列中，示出了该专门设计的心脏瓣膜的打开(底部)和闭合(顶部)。与由单一的圆筒形制成的心脏瓣膜的图3中的类似组图像相比，由单一的锥形制成的心脏瓣膜示出了更好的闭合和打开动态性。

图3根据本发明的示例性实施例示出了通过将聚合物电纺在圆筒形形状的芯轴(图1)上而形成的单一的圆筒形形状的电纺支架(右列)。在左列中，示出了单片圆筒形形状的电纺支架(底部)，并且基于单个圆筒形形状的电纺支架示出了形成有多个瓣叶的成形心脏瓣膜(顶部)。应当注意，在多个瓣叶已成形的同时，单个圆筒形形状的电纺支架保持为一个单一件。在中间列中，示出了该专门设计的心脏瓣膜的打开(底部)和闭合(顶部)。与由单一的圆锥形制成的心脏瓣膜的图2中的类似组图像相比，由单一的圆筒形制成的心脏瓣膜示出了更差的闭合和打开动态性。

图4根据本发明的示例性实施例示出了具有圆锥形形状的部段和圆筒形形状的部段(顶部)的替代芯轴，用于通过将聚合物同时电纺到芯轴(顶部)的圆锥形形状的部段和圆筒形形状的部段上，形成单一的圆筒形和圆锥形形状的电纺支架(中间)。应当注意，在多个瓣叶已成形之后，单一的圆筒形和圆锥形形状的电纺支架保持为一个单一件。

图5根据本发明的示例性实施例(A-E)示出了从不规则或复杂形状的芯轴(未示出)生产的支架，作为图1-4的示例的变型。复杂形状的芯轴可能具有圆筒形形状的芯轴，其表面进一步限定了一个或多个三维形状(隆起或瓣片)。尽管如此，像图1-4的示例一样，单一复杂形状的电纺支架通过将聚合物电纺到包括一个或多个三维形状的复杂形状的芯轴上来形成。单一复杂形状的电纺支架被成形为具有多个瓣叶的心脏瓣膜形状。应当注意，在多个瓣叶成形后，单一复杂形状的电纺支架保持为一个单一件。

图6根据本发明的一个示例性实施例示出了心脏瓣膜的瓣叶活动性的改善(每组条形图中的左边条形图)和心脏瓣膜的闭合的改善(每组条形图中的右边条形图)。竖轴上的数字是百分比。

具体实施方式

在本发明中，提出了一种具有专用三维形状的瓣膜设计，其改善了瓣叶的闭合--在完全闭合和正确闭合方面具有改进的活动特性。此外，与从若干平坦件或其它多个部件建造瓣膜相比，直接生产3D形状的实施例在制造方面提供了优势。

在用于生产瓣膜的本发明的一个实施例中，生产了具有圆锥形形状的预制件(图1)。当使用这种圆锥形形状的预制件来生产瓣叶时，发现瓣叶的活动性显著增加。该预制件可以通过在圆锥形芯轴上进行电纺来生产。替代地，也可以使用其它技术来产生薄的膜状结构，如3D打印、浸渍涂覆、喷雾涂覆、成型和针织技术。

当使用天然组织用于瓣叶时，材料通常比假体支架更薄。使用天然组织会导致在活动性方面的更好的特性。当使用假体支架时，材料较厚，并且当在瓣膜打开和闭合期间折叠时出现出问题。

令人惊讶的是，发明人发现，圆锥形形状会使心脏瓣膜在闭合期间更好的折叠。因此，显著改善了心脏瓣膜的活动性。

使用圆锥形形状的预制件生产圆锥形形状的支架的实施例可以具有长度在20到300mm之间的电纺支架的总长度。取决于瓣膜的形状，最终支架装置的总长度可以在10到100mm之间。

支架装置的最大直径可以在10到40mm的范围内，较佳地在16到28mm之间。更大的直径会对纤维对齐产生负面影响，特别是在圆锥形区域中。

操作限制导致最大直径为100mm。通过为了本发明目的的实验，发明人在16到28mm的范围内已积累了大量的经验，任何在其之外的在理论上是可能，但会对纤维对齐具有影响。

为了产生圆锥形设计，角度超过0.5°，并且它最大将不超过12.5°。较佳地是1°到6°之间的角度。预制件的设计以及显然所得的支架可以在上述尺寸范围内具有整体的圆锥形。

该设计的第二个实施例可以具有圆筒形的下部部分，以及圆锥形的上部部分(图4)。在此，目标基部具有24mm的直径，其在15mm的长度上渐缩为22mm的直径，产生～3.5°的渐缩角。在电纺期间，通过两端处具有圆筒形部段，电场变得更加稳定，这对支架的可预测性和纤维的正确对齐是有利的。

设计可以具有圆形的径向形状，以及不规则的径向形状。对于三尖瓣，可以产生三角形的几何形状，对于二尖瓣，可以应用具有两个圆凸的或椭圆形的形状的几何形状。图5中示出了可能的不规则形状的选择。半径可以沿轴线变化。

示例A-不规则径向形状可以与不规则轴向形状相结合。这具有额外的益处，即所需的有益效果可以被定位到用于瓣叶的支架的区域。瓣膜支架材料的其它部段可以不受影响。它可以用于三尖瓣心脏瓣膜。

示例B-具有不规则径向形状的支架可以对最终心脏瓣膜的材料行为具有有利影响。上面使用的预制件允许改变发生在瓣膜内的应力。根据改变，这可能会引起耐久性的改善，因为引起失效的峰值应力可以减少。此外，该成形允许产生偏向于常开或常闭的瓣膜。这种效果可以用来改善瓣膜的活动性。这种形状可用于从内向外翻转，以达到更明显的效果。不从内向外翻转也可以实现该效果。它可以用于三尖瓣心脏瓣膜。

示例C-D-与其它示例一样的有益效果可以应用于二尖瓣的心脏瓣膜。对于二尖瓣，产生支架的芯轴不使用三瓣式形状，而是使用两瓣式或D形，以便更紧密地模仿本地解剖结构。

示例E-通过增加芯轴形状的复杂性，可以进一步优化支架的形状，使最终心脏瓣膜的瓣叶实现更局部化的有益效果。它可以用于三尖瓣心脏瓣膜。

活动性的测量

关于图6，针对其活动性特征测试了四种不同的设计。三种设计是具有不同直径(24mm、23mm、21.5mm)的管状形状，并且一种是直径在21.5至24mm之间的圆锥形设计(“圆锥体”)。测试的支架的长度为34mm，以便产生长度为30mm的瓣膜。

“活动性商数”是基于打开的时间乘以打开的程度。基于所有三个瓣叶的平均值，商数得分越高，活动性越好-理论上较佳的瓣膜会得分100％。锥形设计在测试中表现最好并因此是较佳的。

瓣膜闭合的测量

关于图6，关于其闭合特征测试了四种不同的设计。三种设计是具有不同直径(24mm、23mm、21.5mm)的管状形状，并且一种是直径在21.5至24mm之间的圆锥形设计(“圆锥体”)。测试的支架的长度为34mm，以便产生长度为30mm的瓣膜。

“瓣叶之间的STD”是每个瓣叶的得分标准偏差。该值得分较低，说明闭合时的特性较好，得分较高，说明瓣叶关于彼此不对称打开和闭合。到目前为止，圆锥形瓣膜具有最低的数值，因此在瓣膜的较佳闭合方面表现出最好的特性。

本文献中提到的电纺材料可以包括脲基-嘧啶酮(UPy)四重氢键基序(Sijbesma(1997)、科学278，1601-1604开创)和聚合物骨架，例如选自以下群组：可生物降解的聚酯、聚氨酯、聚碳酸酯、聚(原酸酯)、聚磷酸酯、聚酸酐、聚磷腈、聚羟基链烷酸酯、聚乙烯醇、聚丙烯富马酸酯。聚酯的示例是聚己内酯、聚(L-丙交酯)、聚(DL-丙交酯)、聚(戊内酯)、聚乙交酯、聚二恶烷酮及其共聚酯。聚碳酸酯的示例是聚(碳酸三亚甲基酯)、聚(碳酸二亚甲基三亚甲基酯)、聚(碳酸六亚甲基酯)。

如果仔细选择特性并处理好材料以确保所需的表面特点，则可以使用替代的非超分子聚合物获得相同的结果。这些聚合物可以包括可生物降解或不可生物降解的聚酯、聚氨酯、聚碳酸酯、聚(原酸酯)、聚磷酸酯、聚酸酐、聚磷腈，聚羟基链烷酸酯、聚乙烯醇、聚丙烯富马酸酯。聚酯的示例是聚己内酯、聚(L-丙交酯)、聚(DL-丙交酯)、聚(戊内酯)、聚乙交酯、聚二恶烷酮及其共聚酯。聚碳酸酯的示例是聚(碳酸三亚甲基酯)、聚(碳酸二亚甲基三亚甲基酯)、聚(碳酸六亚甲基酯)。

内源性组织修复(ETR)

在一个实施方案中，所得的装置由生物可吸收和/或生物可降解的聚合物制成，其形成多孔聚合物网络。孔隙有足够的尺寸，在植入装置后，用于患者自身的细胞和营养物质生长到装置的孔隙中，以形成自体组织，并最终取代植入的装置。该概念的关键方面是，该装置在植入时具有完全的功能，例如作为心脏瓣膜，并且鉴于足够的多孔结构，该装置允许细胞和营养物质渗入和渗透，并用患者自己的组织取代该材料。

电纺方法

电纺技术在本领域是已知的。读者例如参考WO2010041944，其中公开了通过电纺聚合物微纤维制备物品。

使单一形状成形的方法

在将单一形状成形为例如心脏瓣膜的方法中，单一形状可以围绕半刚性的瓣膜支承框架模制。单一形状围绕该支持框架成形/折叠，或定位在支持框架内部。可以使用缝合线将形状装配到框架上。替代地，框架也可以在2层瓣膜形状之间进行层压。代替使用半刚性的框架，也可以使用可自扩张或球囊可扩张的框架来产生经导管瓣膜。该形状的顶部(瓣叶自由边缘)通常会被切割，以优化自由边缘的形状，以用于合紧和应力分布，而该形状的底部(基部)则被切割，以顺应支承框架的基部(环形环)。

单一形状的电纺支架的翻转方法

在另一个实施例中，本文所述的单一形状的电纺支架并且作为成形过程的部分可以包括进一步的步骤，这就是使单一形状的电纺支架翻转的步骤。一旦支架被电纺并从芯轴移除，支架被从内向外翻转，导致支架的内表面成为从内向外翻转的支架的外表面，而成形的支架的外表面成为从内向外翻转的支架的内表面。

从内向外翻转的支架的至少一部分形成了诸如假体心脏瓣膜之类的装置。

Claims (21)

1.一种电纺具有多个瓣膜的心脏瓣膜的方法，包括：

(a)具有圆锥形形状的芯轴；

(b)通过将聚合物电纺到所述圆锥形形状的芯轴上，形成单一的圆锥形形状的电纺支架；以及

(c)使单一的圆锥形形状的电纺支架成形为成形有多个瓣叶的心脏瓣膜，其中，在使所述多个瓣叶成形时，所述单一的圆锥形形状的电纺支架保持为一个单一件。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述聚合物是在植入后被新的自体组织取代的生物可吸收的聚合物或生物可降解的聚合物。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述多个是两个或三个，从而具有分别带有两个或三个瓣叶的心脏瓣膜。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述圆锥形形状的芯轴具有在从16mm到28mm范围内的直径。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述圆锥形形状的芯轴具有在从1到12.5度范围内的线性斜角。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法包括将所述单一的圆锥形形状的电纺支架形成到所述圆锥形形状的芯轴上。

7.一种电纺具有多个瓣叶的心脏瓣膜的方法，包括：

(a)具有有着圆锥形形状的部段和圆筒形形状的部段的芯轴；

(b)通过将聚合物电纺到所述芯轴的所述圆锥形形状部段和所述圆筒形形状部段两者上，形成单一圆筒形和圆锥形形状的电纺支架；以及

(c)使所述单一圆筒形和圆锥形形状的电纺支架成形为成形有所述多个瓣叶的所述心脏瓣膜，其中，在使所述多个瓣叶成形时，所述单一圆筒形和圆锥形形状的电纺支架保持为一个单一件。

8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述聚合物是在植入后被新的自体组织取代的生物可吸收或生物可降解的聚合物。

9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述多个是两个或三个，从而具有分别带有两个或三个瓣叶的心脏瓣膜。

10.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述芯轴的所述圆锥形形状的部段具有在从16mm到28mm范围内的直径。

11.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述芯轴的所述锥形形状的部段具有在从1到12.5度范围内的线性斜角。

12.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述方法包括将所述聚合物电纺到所述芯轴的所述圆锥形形状的部段和圆筒形形状的部段。

13.一种电纺具有多个瓣叶的心脏瓣膜的方法，包括：

(a)具有复杂形状的芯轴，其中，所述复杂形状的芯轴具有复杂的表面，其中，所述复杂形状的芯轴包括圆筒形形状的部分、圆锥形形状的部分或其组合，其中，所述复杂的表面还包括一个或多个三维形状；

(b)通过将聚合物电纺到包括所述一个或多个三维形状的所述复杂形状的芯轴上，形成单一复杂形状的电纺支架；以及

(c)使所述单一复杂形状的电纺支架成形为成形有多个瓣叶的心脏瓣膜，在使所述多个瓣叶成形时，所述单一复杂形状的电纺支架保持为一个单一件。

14.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，所述聚合物是在植入后被新的自体组织取代的生物可吸收或生物可降解的聚合物。

15.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，所述多个是两个或三个，从而具有分别带有两个或三个瓣叶的心脏瓣膜。

16.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，所述圆筒形形状的部分具有在从16mm到28mm范围内的直径。

17.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，所述芯轴的所述圆锥形形状的部分具有在从16mm到28mm范围内的直径。

18.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，所述芯轴的所述圆锥形形状的部分具有在从1到12.5度范围内的线性斜角。

19.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，所述方法包括将所述聚合物电纺到所述复杂形状的芯轴上。

20.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，所述的一个或多个三维形状是一个或多个隆起，以在所述多个瓣叶中产生一个或多个局部隆起。

21.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，所述的一个或多个三维形状是一个或多个瓣片，以在所述多个瓣叶中产生一个或多个局部瓣片。

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