JP7379480B2 - ワクチン接種及び抗体作製プラットホーム - Google Patents
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Description
(a)免疫原性化合物、
(aa)任意選択的に、リンカー配列(例えばG3S)、
(b)ソルタギングドナー配列(例えばLPXTG/A)、
(c)ソルタギングアクセプター配列(例えばAA又はGG)、
(d)リンカー配列(例えば(G4S)3)、
(e)全長又は本質的に全長のVSGタンパク質、例えば本明細書中に記載するブルーストリパノソーマのVSGタンパク質
を含む免疫原性改変VSG(ieVSG)タンパク質に関する。
(a')任意選択的に、シグナルペプチド、
(b')ソルタギングアクセプター配列(例えばAA又はGG)、
(c')リンカー配列(例えば(G4S)3)、
(d')全長又は本質的に全長のVSGタンパク質、例えばブルーストリパノソーマのVSGタンパク質
を含む、システムを提供する。
免疫原性化合物に結合することができる抗体を作製する方法であって、
本発明による抗原性粒子を用意するステップであって、抗原性粒子の免疫原性化合物は、作製される抗体が結合できる免疫原性化合物又はその免疫原性部分である、ステップ、
抗体を産生するヒト又は非ヒト動物を抗原性粒子で免疫化するステップ、
免疫化したヒト若しくは動物から、前記免疫原に対する抗体を産生する免疫細胞を単離するステップ、及び
任意選択的に、前記細胞から前記の通り作製された抗体を単離するステップ
を含む方法に関する。
本発明は以下の態様も提供する。
[1] 改変変異表面糖タンパク質(eVSG)でコートされた抗原性粒子であって、eVSGが、免疫原性化合物に連結したVSGを含み、免疫原性化合物が低分子化合物であり、リンカーを介してVSGのN末端に共有結合している、抗原性粒子。
[2] eVSGが、N末端からC末端に、以下の共有結合構造体:免疫原性化合物、ソルタギングドナー配列、ソルタギングアクセプター配列、任意選択的にリンカー及びVSGタンパク質配列を有する、[1]に記載の抗原性粒子。
[3] 免疫原性化合物が、低分子薬物、例えば及び/又は治療用化合物、依存性誘発物質である、[1]又は[2]に記載の抗原性粒子。
[4] 免疫原性化合物が、(i)デルタ-9-テトラヒドロカンナビノール(THC)又は合成カンナビノイド、例えば古典的カンナビノイド、非古典的カンナビノイド、ハイブリッドカンナビノイド、アミノアルキルインドール及びエイコサノイド、例えばΔ9-THC HU-210、(C8)CP47,497、JWH-018、AM-2201(フッ素化JWH-018)、UR-144、XLR-11(フッ素化UR-144)、APICA、STS-135(フッ素化APICA)、AB-PINACA、PB-22、5F-PB-22(フッ素化PB-22)、又は(ii)メタンフェタミン及びその誘導体、例えば3,4-メチレンジオキシ-メタンフェタミン(MDMA)エクスタシー/モリー、又は(iii)合成カチノン様アルファ-ピロリジノペンチオフェノン(アルファ-PVP)、又は(iv)オピオイド、例えばヘロイン、合成オピオイド、例えばフェンタニル及び他のオピオイド鎮痛薬、例えばオキシコドン(OxyContin(登録商標))、ヒドロコドン(Vicodin(登録商標))、コデイン、モルヒネ、デソモルヒネ(クロコダイル)、又は(v)ステロイド(同化物質)から選択される依存性誘発物質であるか、又はニコチンである、[1]から[3]のいずれかに記載の抗原性粒子。
[5] 生体細胞、小胞、ナノ粒子又はビーズである、[1]から[4]のいずれかに記載の抗原性粒子。
[6] 生体細胞が、微生物、好ましくは原生生物、より好ましくはトリパノソーマである、[5]に記載の抗原性粒子。
[7] 生体細胞が不活化生体細胞、好ましくはUV架橋生体細胞である、[5]又は[6]に記載の抗原性粒子。
[8] VSGが、ブルーストリパノソーマ(T. brucei)のゲノム由来のVSG、例えばVSG1、VSG2、VSG3又はILTat1.24である、[1]から[7]のいずれかに記載の抗原性粒子。
[9] N末端からC末端の方向に、
(a)免疫原性化合物、
(b)ソルタギングドナー配列、
(c)ソルタギングアクセプター配列、
(d)リンカー配列、
(e)全長又は本質的に全長のVSGタンパク質
を含む免疫原性改変VSG(ieVSG)タンパク質。
[10] 構成成分として(i)プレieVSGタンパク質と、(ii)ソルタギングドナー配列を含む化合物とを含むシステム又はキットであって、プレieVSGタンパク質が、N末端からC末端の方向に、
(a')任意選択的にシグナルペプチド、
(b')ソルタギングアクセプター配列、
(c')リンカー配列、
(d')全長又は本質的に全長のVSGタンパク質
を含む、システム又はキット。
[11] ソルターゼ酵素又はソルターゼ酵素の作製用の手段をさらに含む、[9]に記載のシステム又はキット。
[12] プレieVSGタンパク質が、プレieVSGタンパク質の発現、例えば生体細胞におけるプレieVSGの発現用の核酸配列として提供される、[10]又は[11]に記載のシステム又はキット。
[13] ソルタギングドナー配列を、免疫原として使用される化合物に共有結合するための手段をさらに含む、[10]から[12]のいずれかに記載のシステム又はキット。
[14] 医学的状態を予防、管理及び/又は治療するのに使用するための抗原性粒子であって、[1]から[8]のいずれかに記載の抗原性粒子である、抗原性粒子。
[15] 医学的状態が依存性誘発物質に対する中毒であり、抗原性粒子の免疫原が依存性誘発物質である、[14]に記載の抗原性粒子。
[16] 医学的状態が感染性疾患又はがんであり、抗原性粒子の免疫原が、それぞれ感染性疾患を引き起こす感染性生物又はがんに由来する免疫原性化合物又は配列(エピトープ)である、[14]に記載の抗原性粒子。
[17] 抗原性粒子が、医学的状態の予防、管理及び/又は治療を必要とする対象に、例えばワクチン組成物の形態で投与される、[14]から[16]のいずれかに記載の抗原性粒子。
[18] 免疫原性化合物に結合することができる抗体を作製する方法であって、
[1]から[8]のいずれかに記載の抗原性粒子を用意するステップであって、抗原性粒子の免疫原性化合物は、作製される抗体が結合することができるか若しくは結合することを意図されている免疫原性化合物又はその免疫原性部分である、ステップ、
抗体を産生する非ヒト動物を抗原性粒子で免疫化するステップ、
免疫化した動物から、前記免疫原に対する抗体を産生する免疫細胞を単離するステップ、及び
任意選択的に、前記細胞から前記の通り生成された抗体を単離するステップ
を含む方法。
[19] 増強された免疫応答を必要とする対象にワクチン接種する方法であって、
免疫応答が免疫原性化合物に特異的であり、
前記方法が、対象において免疫原性化合物に対する免疫応答を誘発するのに十分な量の[1]から[8]のいずれかに記載の抗原性粒子を対象に投与するステップを含み、
抗原性粒子に含まれる免疫原性化合物が、増強された免疫応答が特異的である免疫原性化合物と同一であるか、又はその免疫原性部分である、方法。
[20] 医学的状態を予防、管理又は治療するためのものであり、免疫原性化合物が医学的状態に関連している、[19]に記載の方法。
項目1: 改変変異表面糖タンパク質(eVSG)でコートされた抗原性粒子であって、eVSGが免疫原性化合物を含む抗原性粒子。
項目2: 免疫原性化合物が低分子、核酸又はペプチドである、項目1に記載の抗原性粒子。
項目3: 免疫原性化合物が、任意選択的にリンカーを介して、VSGのN末端に共有結合している、項目1に記載の抗原性粒子。
項目4: リンカーが野生型VSGのN末端のN末端延長部であり、好ましくは5から30のアミノ酸、好ましくは10から20、より好ましくは約15のアミノ酸を含む、項目3に記載の抗原性粒子。
項目5: リンカーがG4Sリンカー、例えばリンカー配列GGGGSGGGGSGGGGS(配列番号8)を有するリンカーである、項目4に記載の抗原性粒子。
項目6: リンカーが、リンカー配列のN末端にソルタギングアクセプター配列、例えばAA-をさらに含む、項目1から5のいずれか1つに記載の抗原性粒子。
項目7: 免疫原性化合物が、ソルタギングドナー配列、例えば(G)3SLPSTGG及びソルタギングアクセプター配列を介して、ソルターゼが介在する共有結合によりVSGへの連結を形成する、項目1から6のいずれか1つに記載の抗原性粒子。
項目8: ソルタギングドナー配列及びソルタギングアクセプター配列により構成される連結が、配列-(G)3SLPSTGAA-又はそのソルタギング-機能性バリアントを含む、項目7に記載の抗原性粒子。
項目9: eVSGが、N末端からC末端に、以下の(共有結合)構造体:免疫原性化合物、ソルタギングドナー配列、ソルタギングアクセプター配列、リンカー、VSGタンパク質配列を有する、項目1から8のいずれか1つに記載の抗原性粒子。
項目10: 免疫原性化合物が、低分子薬物、例えば治療用化合物及び/又は依存性誘発物質である、項目1から9のいずれか1つに記載の抗原性粒子。
項目11: 免疫原性化合物が、(i)デルタ-9-テトラヒドロカンナビノール(THC)又は合成カンナビノイド、例えば古典的カンナビノイド、非古典的カンナビノイド、ハイブリッドカンナビノイド、アミノアルキルインドール及びエイコサノイド、例えばΔ9-THC HU-210、(C8)CP47,497、JWH-018、AM-2201(フッ素化JWH-018)、UR-144、XLR-11(フッ素化UR-144)、APICA、STS-135(フッ素化APICA)、AB-PINACA、PB-22、5F-PB-22(フッ素化PB-22)、又は(ii)メタンフェタミン及びその誘導体、例えば3,4-メチレンジオキシ-メタンフェタミン(MDMA)エクスタシー/モリー、又は(iii)合成カチノン様アルファ-ピロリジノペンチオフェノン(アルファ-PVP)、又は(iv)オピオイド、例えばヘロイン、合成オピオイド、例えばフェンタニル及び他のオピオイド鎮痛薬、例えばオキシコドン(OxyContin(登録商標))、ヒドロコドン(Vicodin(登録商標))、コデイン、モルヒネ、デソモルヒネ(クロコダイル)、又は(v)ステロイド(同化物質)から選択される依存性誘発物質であるか、又はニコチンである、項目10に記載の抗原性粒子[明細書中でより詳細に記載する]。
項目12: 生体細胞、小胞、ナノ粒子又はビーズである、項目1から11のいずれか1つに記載の抗原性粒子。
項目13: 生体細胞が、微生物、好ましくは原生生物、より好ましくはトリパノソーマである、項目12に記載の抗原性粒子。
項目14: トリパノソーマが酵素ホスホリパーゼC(又はPLC)陰性トリパノソーマである、項目13に記載の抗原性粒子。
項目15: 生体細胞が非生存、好ましくは非感染性生体細胞、例えば不活化生体細胞、好ましくはUV架橋細胞である、項目12から14のいずれか1つに記載の抗原性粒子。
項目16: eVSGが、VSG配列に挿入された免疫原性アミノ酸配列として免疫原を含む、前記項目のいずれか1つに記載の抗原性粒子。
項目17: 挿入がVSGの表面ループ、例えばVSGの2つの二次構造モチーフ間の領域に位置しており、好ましくは、前記表面ループが、VSGがVSGコート内に含まれる場合にコート表面提示されるVSG内の3次元位置に位置する、項目16に記載の抗原性粒子。
項目18: 免疫原が疾患関連抗原、例えばペプチド抗原であり、疾患が増殖性障害、感染性疾患及び炎症性障害及び免疫不全障害又は自己免疫障害から選択される、前記項目のいずれか1つに記載の抗原性粒子。
項目19: 粒子が生体細胞であり、eVSGが生体細胞中で完全又は部分的に発現している、前記項目のいずれか1つに記載の抗原性粒子。
項目20: 部分的な発現が、内部ペプチド免疫原を含むVSGの発現であるか、又はリンカー配列を含み、任意選択的にソルタギングアクセプター部位を、細胞表面発現用のN末端シグナルペプチドと共に含むVSGの内部発現であって、ソルタギングアクセプター部位が、シグナルペプチド配列とリンカー配列との間にあるVSGの内部発現である、項目19に記載の抗原性粒子。
項目21: N末端からC末端の方向に、
(a)免疫原性化合物、
(b)ソルタギングドナー配列、
(c)ソルタギングアクセプター配列、
(d)リンカー配列、
(e)全長又は本質的に全長のVSGタンパク質、例えばブルーストリパノソーマのVSGタンパク質
を含み、
任意選択的に、可溶性タンパク質である、免疫原性改変VSG(ieVSG)タンパク質。
項目22: (a)から(e)のいずれか一つ、任意の組合せ又は全てが、項目1から20のいずれか1つに記載の抗原性粒子の対応する(a)から(e)から選択される、項目21に記載のieVSG。
項目23: 構成成分としてプレieVSGタンパク質と、ソルタギングドナー配列を含む化合物とを含むシステムであって、プレ-ieVSGタンパク質が、N末端からC末端の方向に、
(a')任意選択的に、シグナルペプチド、
(b')ソルタギングアクセプター配列、
(c')リンカー配列、
(d')全長又は本質的に全長のVSGタンパク質、例えばブルーストリパノソーマのVSGタンパク質
を含む、システム。
項目24: ソルターゼ酵素又はソルターゼ酵素の作製用の手段をさらに含む、項目23に記載のシステム。
項目25: プレieVSGタンパク質が、プレieVSGタンパク質の発現、例えば生体細胞におけるプレieVSGの発現用の核酸配列として提供される、項目23又は24に記載のシステム。
項目26: ソルタギングドナー配列を、免疫原として使用される化合物に共有結合するための手段をさらに含む、項目23から25のいずれか1つに記載されるシステム。
項目27: 生体細胞、好ましくはトリパノソーマ細胞、例えばブルーストリパノソーマ細胞、より好ましくはPLC陰性ブルーストリパノソーマ細胞をさらに含む、項目23から26のいずれか1つに記載のシステム。
項目28: VSGがブルーストリパノソーマのゲノム由来のVSG、好ましくはVSG1、VSG2、VSG3又はILTat1.24である、前記項目のいずれか1つに記載の抗原性粒子、ieVSG又はシステム。
項目29: 医学的状態を予防、管理及び/又は治療するのに使用するための項目1から20のいずれか1つに記載の抗原性粒子。
項目30: 医学的状態が依存性誘発物質への中毒であり、抗原性粒子の免疫原が依存性誘発物質である、項目29に記載の使用するための抗原性粒子。
項目31: 医学的状態が感染性疾患であり、抗原性粒子の免疫原が、感染性疾患を引き起こす感染性生物に由来する免疫原性化合物又は配列である、項目29に記載の使用するための抗原性粒子。
項目32: 感染性疾患がマラリアであり、免疫原がプラスモジウム由来の化合物である、項目31に記載の使用するための抗原性粒子。
項目33: 医学的状態ががんであり、抗原性粒子の免疫原が、がんのがん細胞に関連するか又はそれに特異的な化合物である、項目29に記載の使用するための抗原性粒子。
項目34: 抗原性粒子が医学的状態の予防、管理及び/又は治療を必要とする対象に、例えばワクチン組成物の形態で投与される、項目29から34のいずれか1つに記載の使用するための抗原性粒子。
項目35: 免疫原性化合物に結合することができる抗体を作製する方法であって、
項目1から20のいずれか1つに記載の抗原性粒子をするステップであって、抗原性粒子の免疫原性化合物は、作製される抗体が結合することができる免疫原性化合物又はその免疫原性部分である、ステップ、
抗体を産生する非ヒト動物を抗原性粒子で免疫化するステップ、
免疫化した動物から、前記免疫原に対する抗体を産生する免疫細胞を単離するステップ、及び
任意選択的に、前記細胞から前記の通り作製された抗体を単離するステップ
を含む、方法。
項目36: 抗体を産生する非ヒト動物が、マウス、ウサギ、ラクダ、ヤギ、ラット、イヌ、ネコ、サル、ハムスター又は他の哺乳動物から選択される、項目35に記載の方法。
項目37: 好ましくは項目35又は26に記載の方法による抗体の作製における、項目23から27のいずれか1つに記載のシステムの使用。
項目38: 免疫原性化合物に特異的な増強された免疫応答を必要とする対象にワクチン接種する方法であって、対象において免疫原性化合物に対する免疫応答を誘導するのに十分な量の項目1から20のいずれか1つに記載の抗原性粒子を対象に投与するステップを含み、抗原性粒子に含まれる免疫原性化合物が、増強された免疫応答が特異的である免疫原性化合物と同一であるか、又はその免疫原性部分である、方法。
項目39: 医学的状態を予防、管理又は治療する方法であり、免疫原性化合物が医学的状態に関連している、項目38に記載の方法。
項目B1: 改変変異表面糖タンパク質(eVSG)でコートされた抗原性粒子であって、eVSGが、免疫原性化合物に連結されたVSGを含み、免疫原性化合物が低分子化合物であり、VSGのN末端にリンカーを介して共有結合している、抗原性粒子。
項目B2: eVSGがN末端からC末端に、以下の共有結合構造体:免疫原性化合物、ソルタギングドナー配列、ソルタギングアクセプター配列、任意選択的にリンカー、及びVSGタンパク質配列を有する、項目B1に記載の抗原性粒子。
項目B3: 免疫原性化合物が、低分子薬物及び/又は治療用化合物、依存性誘発物質である、項目B1又は2に記載の抗原性粒子。
項目B4: 免疫原性化合物が、(i)デルタ-9-テトラヒドロカンナビノール(THC)又は合成カンナビノイド、例えば古典的カンナビノイド、非古典的カンナビノイド、ハイブリッドカンナビノイド、アミノアルキルインドール及びエイコサノイド、例えばΔ9-THC HU-210、(C8)CP47,497、JWH-018、AM-2201(フッ素化JWH-018)、UR-144、XLR-11(フッ素化UR-144)、APICA、STS-135(フッ素化APICA)、AB-PINACA、PB-22、5F-PB-22(フッ素化PB-22)、又は(ii)メタンフェタミン及びその誘導体、例えば3,4-メチレンジオキシ-メタンフェタミン(MDMA)エクスタシー/モリー、又は(iii)合成カチノン様アルファ-ピロリジノペンチオフェノン(アルファ-PVP)、又は(iv)オピオイド、例えばヘロイン、合成オピオイド、例えばフェンタニル、及び他のオピオイド鎮痛薬、例えばオキシコドン(OxyContin(登録商標))、ヒドロコドン(Vicodin(登録商標))、コデイン、モルヒネ、デソモルヒネ(クロコダイル)、又は(v)ステロイド(同化物質)から選択される依存性誘発物質であるか又はニコチンである、項目B1から3のいずれか1つに記載の抗原性粒子。
項目B5: 生体細胞、小胞、ナノ粒子又はビーズである、項目B1から4のいずれか1つに記載の抗原性粒子。
項目B6: 生体細胞が微生物、好ましくは原生生物、より好ましくはトリパノソーマである、項目B5に記載の抗原性粒子。
項目B7: 生体細胞が不活化生体細胞、好ましくはUV架橋生体細胞である、B5から6のいずれか1つに記載の抗原性粒子。
項目B8: VSGがブルーストリパノソーマのゲノム由来のVSG、例えばVSG1、VSG2、VSG3又はILTat1.24である、先行項目Bのいずれか1つに記載の抗原性粒子。
項目B9: N末端からC末端の方向に、
(a)免疫原性化合物、
(b)ソルタギングドナー配列、
(c)ソルタギングアクセプター配列、
(d)リンカー配列、
(e)全長又は本質的に全長のVSGタンパク質
を含む免疫原性改変VSG(ieVSG)タンパク質。
項目B10: 構成成分として(i)プレieVSGタンパク質と、(ii)ソルタギングドナー配列を含む化合物とを含むシステム又はキットであって、プレieVSGタンパク質が、N末端からC末端の方向に、
(a')任意選択的に、シグナルペプチド、
(b')ソルタギングアクセプター配列、
(c')リンカー配列、
(d')全長、又は本質的に全長のVSGタンパク質
を含む、システム又はキット。
項目B11: ソルターゼ酵素又はソルターゼ酵素の作製用の手段をさらに含む、項目B9に記載のシステム又はキット。
項目B12: プレieVSGタンパク質が、プレieVSGタンパク質の発現、例えば生体細胞におけるプレieVSGの発現用の核酸配列として提供される、項目B10又は11に記載のシステム又はキット。
項目B13: 免疫原として使用する化合物にソルタギングドナー配列を共有結合するための手段をさらに含む、項目B10から12のいずれか1つに記載のシステム又はキット。
項目B14: 医学的状態の予防、管理及び/又は治療に使用するための抗原性粒子であって、項目B1から8のいずれか1つに記載の抗原性粒子である抗原性粒子。
項目B15: 医学的状態が依存性誘発物質への中毒であり、抗原性粒子の免疫原が依存性誘発物質である、項目B14に記載の使用するための抗原性粒子。
項目B16: 医学的状態が感染性疾患又はがんであり、抗原性粒子の免疫原が、それぞれ感染性疾患を引き起こす感染性生物又はがんに由来する免疫原性化合物又は配列(エピトープ)である、項目B14に記載の使用するための抗原性粒子。
項目B17: 抗原性粒子が、医学的状態の予防、管理及び/又は治療を必要とする対象に、例えばワクチン組成物の形態で投与される、項目B14から16のいずれか1つに記載の使用するための抗原性粒子。
項目B18: 免疫原性化合物に結合することができる抗体を作製する方法であって、
項目B1から8のいずれか1つに記載の抗原性粒子を用意するステップであって、抗原性粒子の免疫原性化合物は、作製される抗体が結合することができるか若しくは結合することを意図されている免疫原性化合物又はその免疫原性部分である、ステップ、
抗体を産生する非ヒト動物を抗原性粒子で免疫化するステップ、
免疫化した動物から、前記免疫原に対する抗体を産生する免疫細胞を単離するステップ、及び
任意選択的に、前記細胞から前記の通り作製された抗体を単離するステップ
を含む、方法。
項目B19: 増強された免疫応答を必要とする対象にワクチン接種する方法であって、免疫応答が免疫原性化合物に特異的であり、前記方法が、対象において免疫原性化合物に対する免疫応答を誘導するのに十分な量の項目B1から8のいずれか1つに記載の抗原性粒子を対象に投与するステップを含み、抗原性粒子に含まれる免疫原性化合物が、増強された免疫応答が特異的である免疫原性化合物と同一であるか、又はその免疫原性部分である、方法。
項目B20: 医学的状態を予防、管理又は治療するためのものであり、免疫原性化合物が医学的状態に関連している、項目B19に記載の方法。
配列番号1>Tb427VSG-1: GBアクセションX56761.2|ブルーストリパノソーマ|リスター427|変異表面糖タンパク質MITat1.1(リスター427-1|本発明者らが完全に構築したものではない)|ソース=GenBankダウンロード170507|タンパク質長=492
薬物修飾VSGコート
本発明者らは、抗体を産生する必要がある(任意の)抗原用の提示プラットホームとして使用するためのアフリカトリパノソーマ(ブルーストリパノソーマ)の高密度かつ均質な表面コートを誘導体化するためのツールを作製した。これらのツールは以下からなる:
(a)発現しているVSG(VSG2)を目的の任意の他のVSGと効率的に置換するための特定のベクター(下記参照)、図1は、2つのそのようなプラスミドベクターマップを含む。
(b)目的のVSGの特定のセット:これらは、酵素ソルターゼ(ここでは化膿性連鎖球菌(Streptococcus pyogenes)由来)にアクセス可能である延長N末端を含む。N末端アクセス可能性は、(i)VSG上の相対配置(構造的に決定される-図2は、N末端がアクセス可能であるVSG2及びVSG3、及びまた、比較としてN末端が立体障害によりアクセス可能でないVSG13を含む)によって決定される。これはまた、(ii)開始アミノ酸によって決定され、これは、使用する特定のソルターゼについてはAla-Alaでなくてはならない(又は他の生物由来のソルターゼについてはGly-Glyである)。
(c)これらの基準を満たすVSGを、活性VSGを置換することにより、ブルーストリパノソーマの改変リスター427系統に改変する(上記(a)参照-図4は、3つのそのようなVSG: VSG3(A)、VSG2(B)及びILTat1.24(C)のアミノ酸配列を含む。ソルタギング目的のために改変されているVSG3が本発明者らが近年免疫抑制性であることを示している天然グリコシル化事象を除く変異(S317A)を含むことは言及に値する-Pingerら、Nat. Microbiology、2018)。
(d)ブルーストリパノソーマのリスター427系統の改変は、死に瀕した細胞の表面からVSGを「脱落」させる酵素である内在性グリコホスファチジルイノシトールホスホリパーゼC(GPI-PLC)の遺伝的欠損からなる(これは、ワクチン提示プラットホームとして使用され得るブルーストリパノソーマを作製するのに重要である。なぜなら、GPI-PLCをゲノムから除かない限り、 (i)改変VSGの切り替え及び喪失を不可能にし、(ii)感染性を除去するのに重要である任意の形態の寄生生物の不活化(例えばUV照射)はまた、VSGコート及び細胞そのものの崩壊をも引き起こすためである(一度VSGが、GPI-PLCの作用により脱落すると、VSGコートは崩壊し、細胞は溶解する-図5はその概念を説明している))。
Claims (15)
- 改変変異表面糖タンパク質(eVSG)でコートされた抗原性粒子であって、
eVSGが、免疫原性化合物に連結したVSGを含み、
免疫原性化合物が低分子化合物であり、リンカーを介してVSGのN末端に共有結合しており、
VSGが、ブルーストリパノソーマ(T. brucei)のゲノム由来のVSG3であり、
低分子化合物が50kDa未満の分子量を有し、免疫原性化合物がペプチドではない、
抗原性粒子。 - eVSGが、N末端からC末端に、以下の共有結合構造体:免疫原性化合物、ソルタギングドナー配列、ソルタギングアクセプター配列、及びVSGタンパク質配列を有する、請求項1に記載の抗原性粒子。
- eVSGが、ソルタギングアクセプター配列とVSGタンパク質配列との間にリンカーをさらに有する、請求項1又は2に記載の抗原性粒子。
- 免疫原性化合物が、低分子薬物である、請求項1~3のいずれか一項に記載の抗原性粒子。
- 免疫原性化合物が、(i)デルタ-9-テトラヒドロカンナビノール(THC)又は合成カンナビノイド、又は(ii)メタンフェタミン及びその誘導体、又は(iii)合成カチノン様アルファ-ピロリジノペンチオフェノン(アルファ-PVP)、又は(iv)オピオイド又は(v)ステロイド(同化物質)から選択される依存性誘発物質であるか、又はニコチンである、請求項1から4のいずれか一項に記載の抗原性粒子。
- 生体細胞、小胞、ナノ粒子又はビーズである、請求項1から5のいずれか一項に記載の抗原性粒子。
- 生体細胞が、微生物である、請求項6に記載の抗原性粒子。
- 生体細胞が不活化生体細胞である、請求項6又は7に記載の抗原性粒子。
- 医学的状態を予防、管理及び/又は治療するのに使用するための抗原性粒子であって、請求項1から8のいずれか一項に記載の抗原性粒子である、抗原性粒子。
- 医学的状態が依存性誘発物質に対する中毒であり、抗原性粒子の免疫原が依存性誘発物質である、請求項9に記載の抗原性粒子。
- 医学的状態が感染性疾患又はがんであり、抗原性粒子の免疫原が、それぞれ感染性疾患を引き起こす感染性生物又はがんに由来する免疫原性化合物である、請求項9に記載の抗原性粒子。
- 抗原性粒子が、医学的状態の予防、管理及び/又は治療を必要とする対象に投与される、請求項9から11のいずれか一項に記載の抗原性粒子。
- 免疫原性化合物に結合することができる抗体を作製する方法であって、
請求項1から8のいずれか一項に記載の抗原性粒子を用意するステップであって、抗原性粒子の免疫原性化合物は、作製される抗体が結合することができるか若しくは結合することを意図されている免疫原性化合物又はその免疫原性部分である、ステップ、
抗体を産生する非ヒト動物を抗原性粒子で免疫化するステップ、及び
免疫化した動物から、前記免疫原に対する抗体を産生する免疫細胞を単離するステップ
を含む方法。 - 生成された抗体を前記細胞から単離するステップをさらに含む、請求項13に記載の方法。
- 増強された免疫応答を必要とする対象にワクチン接種するのに使用するための請求項1~8のいずれか1項に記載の抗原性粒子であって、
免疫応答が免疫原性化合物に特異的であり、
抗原性粒子に含まれる免疫原性化合物が、増強された免疫応答が特異的である免疫原性化合物と同一であるか、又はその免疫原性部分である、抗原性粒子。
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