JP7334122B2 - 妊娠高血圧腎症に特異的な循環rnaシグネチャー - Google Patents
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Description
本出願は、2018年5月25日に出願された米国仮特許出願第62/676,436号、及び2019年5月15日に出願された米国仮特許出願第62/848,219号の利益を主張するものであり、これらの仮特許出願はそれぞれ、全体が参照により本明細書に援用される。
妊婦から採取された生体試料中で、複数の循環RNA(C-RNA)分子を同定する工程を含み;
ここで、複数のC-RNA分子が、
(a)ARRDC2、JUN、SKIL、ATP13A3、PDE8B、GSTA3、PAPPA2、TIPARP、LEP、RGP1、USP54、CLEC4C、MRPS35、ARHGEF25、CUX2、HEATR9、FSTL3、DDI2、ZMYM6、ST6GALNAC3、GBP2、NES、ETV3、ADAM17、ATOH8、SLC4A3、TRAF3IP1、TTC21A、HEG1、ASTE1、TMEM108、ENC1、SCAMP1、ARRDC3、SLC26A2、SLIT3、CLIC5、TNFRSF21、PPP1R17、TPST1、GATSL2、SPDYE5、HIPK2、MTRNR2L6、CLCN1、GINS4、CRH、C10orf2、TRUB1、PRG2、ACY3、FAR2、CD63、CKAP4、TPCN1、RNF6、THTPA、FOS、PARN、ORAI3、ELMO3、SMPD3、SERPINF1、TMEM11、PSMD11、EBI3、CLEC4M、CCDC151、CPAMD8、CNFN、LILRA4、ADA、C22orf39、PI4KAP1、及びARFGAP3のうちのいずれか1つ以上、いずれか2つ以上、いずれか3つ以上、いずれか4つ以上、いずれか5つ以上、いずれか6つ以上、いずれか7つ以上、いずれか8つ以上、いずれか9つ以上、いずれか10個以上、いずれか11個以上、いずれか12個、いずれか13個以上、いずれか14個以上、いずれか15個以上、いずれか16個以上、いずれか17個以上、いずれか18個以上、いずれか19個以上、いずれか20個以上、いずれか21個以上、いずれか22個以上、いずれか23個以上、いずれか24個以上、いずれか25個以上、最大で75個全てから選択されるタンパク質の少なくとも一部をコードする複数のC-RNA分子;又は
(b)TIMP4、FLG、HTRA4、AMPH、LCN6、CRH、TEAD4、ARMS2、PAPPA2、SEMA3G、ADAMTS1、ALOX15B、SLC9A3R2、TIMP3、IGFBP5、HSPA12B、CLEC4C、KRT5、PRG2、PRX、ARHGEF25、ADAMTS2、DAAM2、FAM107A、LEP、NES、及びVSIG4のうちのいずれか1つ以上、いずれか2つ以上、いずれか3つ以上、いずれか4つ以上、いずれか5つ以上、いずれか6つ以上、いずれか7つ以上、いずれか8つ以上、いずれか9つ以上、いずれか10個以上、いずれか11個以上、いずれか12個以上、いずれか13個以上、いずれか14個以上、いずれか15個以上、いずれか16個以上、いずれか17個以上、いずれか18個以上、いずれか19個以上、いずれか20個以上、いずれか21個以上、いずれか22個以上、いずれか23個以上、いずれか24個以上、いずれか25個以上、いずれか26個以上、又は27個全てから選択されるタンパク質の少なくとも一部をコードする複数のC-RNA分子;又は
(c)CYP26B1、IRF6、MYH14、PODXL、PPP1R3C、SH3RF2、TMC7、ZNF366、ADCY1、C6、FAM219A、HAO2、IGIP、IL1R2、NTRK2、SH3PXD2A、SSUH2、SULT2A1、FMO3、FSTL3、GATA5、HTRA1、C8B、H19、MN1、NFE2L1、PRDM16、AP3B2、EMP1、FLNC、STAG3、CPB2、TENC1、RP1L1、A1CF、NPR1、TEK、ERRFI1、ARHGEF15、CD34、RSPO3、ALPK3、SAMD4A、ZCCHC24、LEAP2、MYL2、NRG3、ZBTB16、SERPINA3、AQP7、SRPX、UACA、ANO1、FKBP5、SCN5A、PTPN21、CACNA1C、ERG、SOX17、WWTR1、AIF1L、CA3、HRG、TAT、AQP7P1、ADRA2C、SYNPO、FN1、GPR116、KRT17、AZGP1、BCL6B、KIF1C、CLIC5、GPR4、GJA5、OLAH、C14orf37、ZEB1、JAG2、KIF26A、APOLD1、PNMT、MYOM3、PITPNM3、TIMP4、HTRA4、AMPH、LCN6、CRH、TEAD4、ARMS2、PAPPA2、SEMA3G、ADAMTS1、ALOX15B、SLC9A3R2、TIMP3、IGFBP5、HSPA12B、PRG2、PRX、ARHGEF25、ADAMTS2、DAAM2、FAM107A、LEP、NES、VSIG4、HBG2、CADM2、LAMP5、PTGDR2、NOMO1、NXF3、PLD4、BPIFB3、PACSIN1、CUX2、FLG、CLEC4C、及びKRT5のうちのいずれか1つ以上、いずれか2つ以上、いずれか3つ以上、いずれか4つ以上、いずれか5つ以上、いずれか6つ以上、いずれか7つ以上、いずれか8つ以上、いずれか9つ以上、いずれか10個以上、いずれか11個以上、いずれか12個、いずれか13個以上、いずれか14個以上、いずれか15個以上、いずれか16個以上、いずれか17個以上、いずれか18個以上、いずれか19個以上、いずれか20個以上、いずれか21個以上、いずれか22個以上、いずれか23個以上、いずれか24個以上、いずれか25個以上、最大で122個全てから選択されるタンパク質の少なくとも一部をコードする複数のC-RNA分子;又は
(d)VSIG4、ADAMTS2、NES、FAM107A、LEP、DAAM2、ARHGEF25、TIMP3、PRX、ALOX15B、HSPA12B、IGFBP5、CLEC4C、SLC9A3R2、ADAMTS1、SEMA3G、KRT5、AMPH、PRG2、PAPPA2、TEAD4、CRH、PITPNM3、TIMP4、PNMT、ZEB1、APOLD1、PLD4、CUX2、及びHTRA4のうちのいずれか1つ以上、いずれか2つ以上、いずれか3つ以上、いずれか4つ以上、いずれか5つ以上、いずれか6つ以上、いずれか7つ以上、いずれか8つ以上、いずれか9つ以上、いずれか10個以上、いずれか11個以上、いずれか12個以上、いずれか13個以上、いずれか14個以上、いずれか15個以上、いずれか16個以上、いずれか17個以上、いずれか18個以上、いずれか19個以上、いずれか20個以上、いずれか21個以上、いずれか22個以上、いずれか23個以上、いずれか24個以上、いずれか25個以上、いずれか26個以上、いずれか27個以上、いずれか28個以上、いずれか29個以上、又は30個全てから選択されるタンパク質の少なくとも一部をコードする複数のC-RNA分子;又は
(e)ADAMTS1、ADAMTS2、ALOX15B、AMPH、ARHGEF25、CELF4、DAAM2、FAM107A、HSPA12B、HTRA4、IGFBP5、KCNA5、KRT5、LCN6、LEP、LRRC26、NES、OLAH、PACSIN1、PAPPA2、PRX、PTGDR2、SEMA3G、SLC9A3R2、TIMP3、及びVSIG4のうちのいずれか1つ以上、いずれか2つ以上、いずれか3つ以上、いずれか4つ以上、いずれか5つ以上、いずれか6つ以上、いずれか7つ以上、いずれか8つ以上、いずれか9つ以上、いずれか10個以上、いずれか11個以上、いずれか12個以上、いずれか13個以上、いずれか14個以上、いずれか15個以上、いずれか16個以上、いずれか17個以上、いずれか18個以上、いずれか19個以上、いずれか20個以上、いずれか21個以上、いずれか22個以上、いずれか23個以上、いずれか24個以上、いずれか25個以上、又は26個全てから選択されるタンパク質の少なくとも一部をコードする複数のC-RNA分子;又は
(f)ADAMTS1、ADAMTS2、ALOX15B、ARHGEF25、CELF4、DAAM2、FAM107A、HTRA4、IGFBP5、KCNA5、KRT5、LCN6、LEP、LRRC26、NES、OLAH、PRX、PTGDR2、SEMA3G、SLC9A3R2、TIMP3、及びVSIG4のうちのいずれか1つ以上、いずれか2つ以上、いずれか3つ以上、いずれか4つ以上、いずれか5つ以上、いずれか6つ以上、いずれか7つ以上、いずれか8つ以上、いずれか9つ以上、いずれか10個以上、いずれか11個以上、いずれか12個以上、いずれか13個以上、いずれか14個以上、いずれか15個以上、いずれか16個以上、いずれか17個以上、いずれか18個以上、いずれか19個以上、いずれか20個以上、いずれか21個以上、又は22個全てから選択されるタンパク質の少なくとも一部をコードする複数のC-RNA分子;又は
(g)CLEC4C、ARHGEF25、ADAMTS2、LEP、ARRDC2、SKIL、PAPPA2、VSIG4、ARRDC4、CRH、及びNESのうちのいずれか1つ以上、いずれか2つ以上、いずれか3つ以上、いずれか4つ以上、いずれか5つ以上、いずれか6つ以上、いずれか7つ以上、いずれか8つ以上、いずれか9つ以上、いずれか10個以上、又は11個全て(いくつかの実施形態において、ADAMTS2、ARHGEF25、ARRDC2、CLEC4C、LEP、PAPPA2、及びVSIG4の7つ;ADAMTS2、ARHGEF25、ARRDC2、CLEC4C、LEP、PAPPA2、SKIL、及びVSIG4の8つ;ADAMTS2、ARHGEF25、ARRDC4、CLEC4C、LEP、NES、SKIL、及びVSIG4の8つ;ADAMTS2、ARHGEF25、ARRDC2、ARRDC4、CLEC4C、CRH、LEP、PAPPA2、SKIL、及びVSIG4の10個;ADAMTS2、ARHGEF25、ARRDC2、CLEC4C、LEP、及びSKILの6つ;又はADAMTS2、ARHGEF25、ARRDC2、ARRDC4、CLEC4C、LEP、PAPPA2、及びSKILの8つを含む)から選択されるタンパク質の少なくとも一部をコードする複数のC-RNA分子;又は
(h)LEP、PAPPA2、KCNA5、ADAMTS2、MYOM3、ATP13A3、ARHGEF25、ADA、HTRA4、NES、CRH、ACY3、PLD4、SCT、NOX4、PACSIN1、SERPINF1、SKIL、SEMA3G、TIPARP、LRRC26、PHEX、LILRA4、及びPER1のうちのいずれか1つ以上、いずれか2つ以上、いずれか3つ以上、いずれか4つ以上、いずれか5つ以上、いずれか6つ以上、いずれか7つ以上、いずれか8つ以上、いずれか9つ以上、いずれか10個以上、いずれか11個以上、いずれか12個以上、いずれか13個以上、いずれか14個以上、いずれか15個以上、いずれか16個以上、いずれか17個以上、いずれか18個以上、いずれか19個以上、いずれか20個以上、いずれか21個以上、いずれか22個以上、いずれか23個以上、又は24個全てから選択されるタンパク質の少なくとも一部をコードする複数のC-RNA分子
から選択され、
妊婦の妊娠高血圧腎症及び/又は妊娠高血圧腎症のリスクの増加を示す、方法を含む。
妊婦から生体試料を採取する工程と;
生体試料から循環RNA(C-RNA)分子の集団を精製する工程と;
C-RNA分子の精製された集団内のC-RNA分子によってコードされるタンパク質コード配列を同定する工程を含み;
タンパク質の少なくとも一部をコードするC-RNA分子によってコードされるタンパク質コード配列が、
(a)ARRDC2、JUN、SKIL、ATP13A3、PDE8B、GSTA3、PAPPA2、TIPARP、LEP、RGP1、USP54、CLEC4C、MRPS35、ARHGEF25、CUX2、HEATR9、FSTL3、DDI2、ZMYM6、ST6GALNAC3、GBP2、NES、ETV3、ADAM17、ATOH8、SLC4A3、TRAF3IP1、TTC21A、HEG1、ASTE1、TMEM108、ENC1、SCAMP1、ARRDC3、SLC26A2、SLIT3、CLIC5、TNFRSF21、PPP1R17、TPST1、GATSL2、SPDYE5、HIPK2、MTRNR2L6、CLCN1、GINS4、CRH、C10orf2、TRUB1、PRG2、ACY3、FAR2、CD63、CKAP4、TPCN1、RNF6、THTPA、FOS、PARN、ORAI3、ELMO3、SMPD3、SERPINF1、TMEM11、PSMD11、EBI3、CLEC4M、CCDC151、CPAMD8、CNFN、LILRA4、ADA、C22orf39、PI4KAP1、及びARFGAP3のうちのいずれか1つ以上、いずれか2つ以上、いずれか3つ以上、いずれか4つ以上、いずれか5つ以上、いずれか6つ以上、いずれか7つ以上、いずれか8つ以上、いずれか9つ以上、いずれか10個以上、いずれか11個以上、いずれか12個、いずれか13個以上、いずれか14個以上、いずれか15個以上、いずれか16個以上、いずれか17個以上、いずれか18個以上、いずれか19個以上、いずれか20個以上、いずれか21個以上、いずれか22個以上、いずれか23個以上、いずれか24個以上、いずれか25個以上、いずれか50個以上、いずれか70個以上、又は75個全て;又は
(b)TIMP4、FLG、HTRA4、AMPH、LCN6、CRH、TEAD4、ARMS2、PAPPA2、SEMA3G、ADAMTS1、ALOX15B、SLC9A3R2、TIMP3、IGFBP5、HSPA12B、CLEC4C、KRT5、PRG2、PRX、ARHGEF25、ADAMTS2、DAAM2、FAM107A、LEP、NES、及びVSIG4のうちのいずれか1つ以上、いずれか2つ以上、いずれか3つ以上、いずれか4つ以上、いずれか5つ以上、いずれか6つ以上、いずれか7つ以上、いずれか8つ以上、いずれか9つ以上、いずれか10個以上、いずれか11個以上、いずれか12個以上、いずれか13個以上、いずれか14個以上、いずれか15個以上、いずれか16個以上、いずれか17個以上、いずれか18個以上、いずれか19個以上、いずれか20個以上、いずれか21個以上、いずれか22個以上、いずれか23個以上、いずれか24個以上、いずれか25個以上、いずれか26個以上、又は27個全て;又は
(c)CYP26B1、IRF6、MYH14、PODXL、PPP1R3C、SH3RF2、TMC7、ZNF366、ADCY1、C6、FAM219A、HAO2、IGIP、IL1R2、NTRK2、SH3PXD2A、SSUH2、SULT2A1、FMO3、FSTL3、GATA5、HTRA1、C8B、H19、MN1、NFE2L1、PRDM16、AP3B2、EMP1、FLNC、STAG3、CPB2、TENC1、RP1L1、A1CF、NPR1、TEK、ERRFI1、ARHGEF15、CD34、RSPO3、ALPK3、SAMD4A、ZCCHC24、LEAP2、MYL2、NRG3、ZBTB16、SERPINA3、AQP7、SRPX、UACA、ANO1、FKBP5、SCN5A、PTPN21、CACNA1C、ERG、SOX17、WWTR1、AIF1L、CA3、HRG、TAT、AQP7P1、ADRA2C、SYNPO、FN1、GPR116、KRT17、AZGP1、BCL6B、KIF1C、CLIC5、GPR4、GJA5、OLAH、C14orf37、ZEB1、JAG2、KIF26A、APOLD1、PNMT、MYOM3、PITPNM3、TIMP4、HTRA4、AMPH、LCN6、CRH、TEAD4、ARMS2、PAPPA2、SEMA3G、ADAMTS1、ALOX15B、SLC9A3R2、TIMP3、IGFBP5、HSPA12B、PRG2、PRX、ARHGEF25、ADAMTS2、DAAM2、FAM107A、LEP、NES、VSIG4、HBG2、CADM2、LAMP5、PTGDR2、NOMO1、NXF3、PLD4、BPIFB3、PACSIN1、CUX2、FLG、CLEC4C、及びKRT5のうちのいずれか1つ以上、いずれか2つ以上、いずれか3つ以上、いずれか4つ以上、いずれか5つ以上、いずれか6つ以上、いずれか7つ以上、いずれか8つ以上、いずれか9つ以上、いずれか10個以上、いずれか11個以上、いずれか12個、いずれか13個以上、いずれか14個以上、いずれか15個以上、いずれか16個以上、いずれか17個以上、いずれか18個以上、いずれか19個以上、いずれか20個以上、いずれか21個以上、いずれか22個以上、いずれか23個以上、いずれか24個以上、いずれか25個以上、いずれか50個以上、いずれか75個以上、いずれか100個以上、又はいずれか122個全て;又は
(d)VSIG4、ADAMTS2、NES、FAM107A、LEP、DAAM2、ARHGEF25、TIMP3、PRX、ALOX15B、HSPA12B、IGFBP5、CLEC4C、SLC9A3R2、ADAMTS1、SEMA3G、KRT5、AMPH、PRG2、PAPPA2、TEAD4、CRH、PITPNM3、TIMP4、PNMT、ZEB1、APOLD1、PLD4、CUX2、及びHTRA4のうちのいずれか1つ以上、いずれか2つ以上、いずれか3つ以上、いずれか4つ以上、いずれか5つ以上、いずれか6つ以上、いずれか7つ以上、いずれか8つ以上、いずれか9つ以上、いずれか10個以上、いずれか11個以上、いずれか12個以上、いずれか13個以上、いずれか14個以上、いずれか15個以上、いずれか16個以上、いずれか17個以上、いずれか18個以上、いずれか19個以上、いずれか20個以上、いずれか21個以上、いずれか22個以上、いずれか23個以上、いずれか24個以上、いずれか25個以上、いずれか26個以上、いずれか27個以上、いずれか28個以上、いずれか29個以上、又は30個全て;又は
(e)ADAMTS1、ADAMTS2、ALOX15B、AMPH、ARHGEF25、CELF4、DAAM2、FAM107A、HSPA12B、HTRA4、IGFBP5、KCNA5、KRT5、LCN6、LEP、LRRC26、NES、OLAH、PACSIN1、PAPPA2、PRX、PTGDR2、SEMA3G、SLC9A3R2、TIMP3、及びVSIG4のうちのいずれか1つ以上、いずれか2つ以上、いずれか3つ以上、いずれか4つ以上、いずれか5つ以上、いずれか6つ以上、いずれか7つ以上、いずれか8つ以上、いずれか9つ以上、いずれか10個以上、いずれか11個以上、いずれか12個以上、いずれか13個以上、いずれか14個以上、いずれか15個以上、いずれか16個以上、いずれか17個以上、いずれか18個以上、いずれか19個以上、いずれか20個以上、いずれか21個以上、いずれか22個以上、いずれか23個以上、いずれか24個以上、いずれか25個以上、又は26個全て;又は
(f)ADAMTS1、ADAMTS2、ALOX15B、ARHGEF25、CELF4、DAAM2、FAM107A、HTRA4、IGFBP5、KCNA5、KRT5、LCN6、LEP、LRRC26、NES、OLAH、PRX、PTGDR2、SEMA3G、SLC9A3R2、TIMP3、及びVSIG4のうちのいずれか1つ以上、いずれか2つ以上、いずれか3つ以上、いずれか4つ以上、いずれか5つ以上、いずれか6つ以上、いずれか7つ以上、いずれか8つ以上、いずれか9つ以上、いずれか10個以上、いずれか11個以上、いずれか12個以上、いずれか13個以上、いずれか14個以上、いずれか15個以上、いずれか16個以上、いずれか17個以上、いずれか18個以上、いずれか19個以上、いずれか20個以上、いずれか21個以上、又は22個全て;又は
(g)CLEC4C、ARHGEF25、ADAMTS2、LEP、ARRDC2、SKIL、PAPPA2、VSIG4、ARRDC4、CRH、及びNESのうちのいずれか1つ以上、いずれか2つ以上、いずれか3つ以上、いずれか4つ以上、いずれか5つ以上、いずれか6つ以上、いずれか7つ以上、いずれか8つ以上、いずれか9つ以上、いずれか10個以上、又は11個全て(いくつかの実施形態において、ADAMTS2、ARHGEF25、ARRDC2、CLEC4C、LEP、PAPPA2、及びVSIG4の7つ;ADAMTS2、ARHGEF25、ARRDC2、CLEC4C、LEP、PAPPA2、SKIL、及びVSIG4の8つ;ADAMTS2、ARHGEF25、ARRDC4、CLEC4C、LEP、NES、SKIL、及びVSIG4の8つ;ADAMTS2、ARHGEF25、ARRDC2、ARRDC4、CLEC4C、CRH、LEP、PAPPA2、SKIL、及びVSIG4の10個;ADAMTS2、ARHGEF25、ARRDC2、CLEC4C、LEP、及びSKILの6つ;又はADAMTS2、ARHGEF25、ARRDC2、ARRDC4、CLEC4C、LEP、PAPPA2、及びSKILの8つを含む);又は
(h)LEP、PAPPA2、KCNA5、ADAMTS2、MYOM3、ATP13A3、ARHGEF25、ADA、HTRA4、NES、CRH、ACY3、PLD4、SCT、NOX4、PACSIN1、SERPINF1、SKIL、SEMA3G、TIPARP、LRRC26、PHEX、LILRA4、及びPER1のうちのいずれか1つ以上、いずれか2つ以上、いずれか3つ以上、いずれか4つ以上、いずれか5つ以上、いずれか6つ以上、いずれか7つ以上、いずれか8つ以上、いずれか9つ以上、いずれか10個以上、いずれか11個以上、いずれか12個以上、いずれか13個以上、いずれか14個以上、いずれか15個以上、いずれか16個以上、いずれか17個以上、いずれか18個以上、いずれか19個以上、いずれか20個以上、いずれか21個以上、いずれか22個以上、いずれか23個以上、又は24個全て
から選択され、
妊婦の妊娠高血圧腎症及び/又は妊娠高血圧腎症のリスクの増加を示す、方法を含む。
妊婦から生体試料を採取する工程と;
生体試料から無傷の細胞を除去する工程と;
生体試料を、デオキシヌクレアーゼ(DNase)で処理して、セルフリーDNA(cfDNA)を除去する工程と;
生体試料中のRNA分子から相補的DNA(cDNA)を合成する工程と;
タンパク質をコードするDNA配列についてcDNA配列をエンリッチする工程(エクソームエンリッチメント)と;
得られたエンリッチされたcDNA配列をシーケンシングする工程と;
エンリッチされたC-RNA分子によってコードされるタンパク質コード配列を同定する工程と
を含み;
(a)ARRDC2、JUN、SKIL、ATP13A3、PDE8B、GSTA3、PAPPA2、TIPARP、LEP、RGP1、USP54、CLEC4C、MRPS35、ARHGEF25、CUX2、HEATR9、FSTL3、DDI2、ZMYM6、ST6GALNAC3、GBP2、NES、ETV3、ADAM17、ATOH8、SLC4A3、TRAF3IP1、TTC21A、HEG1、ASTE1、TMEM108、ENC1、SCAMP1、ARRDC3、SLC26A2、SLIT3、CLIC5、TNFRSF21、PPP1R17、TPST1、GATSL2、SPDYE5、HIPK2、MTRNR2L6、CLCN1、GINS4、CRH、C10orf2、TRUB1、PRG2、ACY3、FAR2、CD63、CKAP4、TPCN1、RNF6、THTPA、FOS、PARN、ORAI3、ELMO3、SMPD3、SERPINF1、TMEM11、PSMD11、EBI3、CLEC4M、CCDC151、CPAMD8、CNFN、LILRA4、ADA、C22orf39、PI4KAP1、及びARFGAP3のうちのいずれか1つ以上、いずれか2つ以上、いずれか3つ以上、いずれか4つ以上、いずれか5つ以上、いずれか6つ以上、いずれか7つ以上、いずれか8つ以上、いずれか9つ以上、いずれか10個以上、いずれか11個以上、いずれか12個、いずれか13個以上、いずれか14個以上、いずれか15個以上、いずれか16個以上、いずれか17個以上、いずれか18個以上、いずれか19個以上、いずれか20個以上、いずれか21個以上、いずれか22個以上、いずれか23個以上、いずれか24個以上、いずれか25個以上、最大で75個全て;又は
(b)TIMP4、FLG、HTRA4、AMPH、LCN6、CRH、TEAD4、ARMS2、PAPPA2、SEMA3G、ADAMTS1、ALOX15B、SLC9A3R2、TIMP3、IGFBP5、HSPA12B、CLEC4C、KRT5、PRG2、PRX、ARHGEF25、ADAMTS2、DAAM2、FAM107A、LEP、NES、及びVSIG4のうちのいずれか1つ以上、いずれか2つ以上、いずれか3つ以上、いずれか4つ以上、いずれか5つ以上、いずれか6つ以上、いずれか7つ以上、いずれか8つ以上、いずれか9つ以上、いずれか10個以上、いずれか11個以上、いずれか12個、いずれか13個以上、いずれか14個以上、いずれか15個以上、いずれか16個以上、いずれか17個以上、いずれか18個以上、いずれか19個以上、いずれか20個以上、いずれか21個以上、いずれか22個以上、いずれか23個以上、いずれか24個以上、いずれか25個以上、いずれか26個以上、又は27個全て;又は
(c)CYP26B1、IRF6、MYH14、PODXL、PPP1R3C、SH3RF2、TMC7、ZNF366、ADCY1、C6、FAM219A、HAO2、IGIP、IL1R2、NTRK2、SH3PXD2A、SSUH2、SULT2A1、FMO3、FSTL3、GATA5、HTRA1、C8B、H19、MN1、NFE2L1、PRDM16、AP3B2、EMP1、FLNC、STAG3、CPB2、TENC1、RP1L1、A1CF、NPR1、TEK、ERRFI1、ARHGEF15、CD34、RSPO3、ALPK3、SAMD4A、ZCCHC24、LEAP2、MYL2、NRG3、ZBTB16、SERPINA3、AQP7、SRPX、UACA、ANO1、FKBP5、SCN5A、PTPN21、CACNA1C、ERG、SOX17、WWTR1、AIF1L、CA3、HRG、TAT、AQP7P1、ADRA2C、SYNPO、FN1、GPR116、KRT17、AZGP1、BCL6B、KIF1C、CLIC5、GPR4、GJA5、OLAH、C14orf37、ZEB1、JAG2、KIF26A、APOLD1、PNMT、MYOM3、PITPNM3、TIMP4、HTRA4、AMPH、LCN6、CRH、TEAD4、ARMS2、PAPPA2、SEMA3G、ADAMTS1、ALOX15B、SLC9A3R2、TIMP3、IGFBP5、HSPA12B、PRG2、PRX、ARHGEF25、ADAMTS2、DAAM2、FAM107A、LEP、NES、VSIG4、HBG2、CADM2、LAMP5、PTGDR2、NOMO1、NXF3、PLD4、BPIFB3、PACSIN1、CUX2、FLG、CLEC4C、及びKRT5のうちのいずれか1つ以上、いずれか2つ以上、いずれか3つ以上、いずれか4つ以上、いずれか5つ以上、いずれか6つ以上、いずれか7つ以上、いずれか8つ以上、いずれか9つ以上、いずれか10個以上、いずれか11個以上、いずれか12個以上、いずれか13個以上、いずれか14個以上、いずれか15個以上、いずれか16個以上、いずれか17個以上、いずれか18個以上、いずれか19個以上、いずれか20個以上、いずれか21個以上、いずれか22個以上、いずれか23個以上、いずれか24個以上、いずれか25個以上、最大で122個全て;又は
(d)VSIG4、ADAMTS2、NES、FAM107A、LEP、DAAM2、ARHGEF25、TIMP3、PRX、ALOX15B、HSPA12B、IGFBP5、CLEC4C、SLC9A3R2、ADAMTS1、SEMA3G、KRT5、AMPH、PRG2、PAPPA2、TEAD4、CRH、PITPNM3、TIMP4、PNMT、ZEB1、APOLD1、PLD4、CUX2、及びHTRA4のうちのいずれか1つ以上、いずれか2つ以上、いずれか3つ以上、いずれか4つ以上、いずれか5つ以上、いずれか6つ以上、いずれか7つ以上、いずれか8つ以上、いずれか9つ以上、いずれか10個以上、いずれか11個以上、いずれか12個以上、いずれか13個以上、いずれか14個以上、いずれか15個以上、いずれか16個以上、いずれか17個以上、いずれか18個以上、いずれか19個以上、いずれか20個以上、いずれか21個以上、いずれか22個以上、いずれか23個以上、いずれか24個以上、いずれか25個以上、いずれか26個以上、いずれか27個以上、いずれか28個以上、いずれか29個以上、又は30個全て;又は
(e)ADAMTS1、ADAMTS2、ALOX15B、AMPH、ARHGEF25、CELF4、DAAM2、FAM107A、HSPA12B、HTRA4、IGFBP5、KCNA5、KRT5、LCN6、LEP、LRRC26、NES、OLAH、PACSIN1、PAPPA2、PRX、PTGDR2、SEMA3G、SLC9A3R2、TIMP3、及びVSIG4のうちのいずれか1つ以上、いずれか2つ以上、いずれか3つ以上、いずれか4つ以上、いずれか5つ以上、いずれか6つ以上、いずれか7つ以上、いずれか8つ以上、いずれか9つ以上、いずれか10個以上、いずれか11個以上、いずれか12個以上、いずれか13個以上、いずれか14個以上、いずれか15個以上、いずれか16個以上、いずれか17個以上、いずれか18個以上、いずれか19個以上、いずれか20個以上、いずれか21個以上、いずれか22個以上、いずれか23個以上、いずれか24個以上、いずれか25個以上、又は26個全て;又は
(f)ADAMTS1、ADAMTS2、ALOX15B、ARHGEF25、CELF4、DAAM2、FAM107A、HTRA4、IGFBP5、KCNA5、KRT5、LCN6、LEP、LRRC26、NES、OLAH、PRX、PTGDR2、SEMA3G、SLC9A3R2、TIMP3、及びVSIG4のうちのいずれか1つ以上、いずれか2つ以上、いずれか3つ以上、いずれか4つ以上、いずれか5つ以上、いずれか6つ以上、いずれか7つ以上、いずれか8つ以上、いずれか9つ以上、いずれか10個以上、いずれか11個以上、いずれか12個以上、いずれか13個以上、いずれか14個以上、いずれか15個以上、いずれか16個以上、いずれか17個以上、いずれか18個以上、いずれか19個以上、いずれか20個以上、いずれか21個以上、又は22個全て;又は
(g)CLEC4C、ARHGEF25、ADAMTS2、LEP、ARRDC2、SKIL、PAPPA2、VSIG4、ARRDC4、CRH、及びNESのうちのいずれか1つ以上、いずれか2つ以上、いずれか3つ以上、いずれか4つ以上、いずれか5つ以上、いずれか6つ以上、いずれか7つ以上、いずれか8つ以上、いずれか9つ以上、いずれか10個以上、又は11個全て(いくつかの実施形態において、ADAMTS2、ARHGEF25、ARRDC2、CLEC4C、LEP、PAPPA2、及びVSIG4の7つ;ADAMTS2、ARHGEF25、ARRDC2、CLEC4C、LEP、PAPPA2、SKIL、及びVSIG4の8つ;ADAMTS2、ARHGEF25、ARRDC4、CLEC4C、LEP、NES、SKIL、及びVSIG4の8つ;ADAMTS2、ARHGEF25、ARRDC2、ARRDC4、CLEC4C、CRH、LEP、PAPPA2、SKIL、及びVSIG4の10個;ADAMTS2、ARHGEF25、ARRDC2、CLEC4C、LEP、及びSKILの6つ;又はADAMTS2、ARHGEF25、ARRDC2、ARRDC4、CLEC4C、LEP、PAPPA2、及びSKILの8つを含む);又は
(h)LEP、PAPPA2、KCNA5、ADAMTS2、MYOM3、ATP13A3、ARHGEF25、ADA、HTRA4、NES、CRH、ACY3、PLD4、SCT、NOX4、PACSIN1、SERPINF1、SKIL、SEMA3G、TIPARP、LRRC26、PHEX、LILRA4、及びPER1のうちのいずれか1つ以上、いずれか2つ以上、いずれか3つ以上、いずれか4つ以上、いずれか5つ以上、いずれか6つ以上、いずれか7つ以上、いずれか8つ以上、いずれか9つ以上、いずれか10個以上、いずれか11個以上、いずれか12個以上、いずれか13個以上、いずれか14個以上、いずれか15個以上、いずれか16個以上、いずれか17個以上、いずれか18個以上、いずれか19個以上、いずれか20個以上、いずれか21個以上、いずれか22個以上、いずれか23個以上、又は24個全て
から選択されるタンパク質の少なくとも一部をコードするC-RNA分子によってコードされるタンパク質コード配列が、妊婦の妊娠高血圧腎症及び/又は妊娠高血圧腎症のリスクの増加を示す、方法を含む。
妊婦から生体試料を採取する工程と;
生体試料から無傷の細胞を除去する工程と;
生体試料を、デオキシヌクレアーゼ(DNase)で処理して、セルフリーDNA(cfDNA)を除去する工程と;
生体試料中のRNA分子から相補的DNA(cDNA)を合成する工程と;
タンパク質をコードするDNA配列についてcDNA配列をエンリッチする工程(エクソームエンリッチメント)と;
得られたエンリッチされたcDNA配列をシーケンシングする工程と;
エンリッチされたC-RNA分子によってコードされるタンパク質コード配列を同定する工程と
を含む方法であって;
ここで、タンパク質コード配列が、
(a)ARRDC2、JUN、SKIL、ATP13A3、PDE8B、GSTA3、PAPPA2、TIPARP、LEP、RGP1、USP54、CLEC4C、MRPS35、ARHGEF25、CUX2、HEATR9、FSTL3、DDI2、ZMYM6、ST6GALNAC3、GBP2、NES、ETV3、ADAM17、ATOH8、SLC4A3、TRAF3IP1、TTC21A、HEG1、ASTE1、TMEM108、ENC1、SCAMP1、ARRDC3、SLC26A2、SLIT3、CLIC5、TNFRSF21、PPP1R17、TPST1、GATSL2、SPDYE5、HIPK2、MTRNR2L6、CLCN1、GINS4、CRH、C10orf2、TRUB1、PRG2、ACY3、FAR2、CD63、CKAP4、TPCN1、RNF6、THTPA、FOS、PARN、ORAI3、ELMO3、SMPD3、SERPINF1、TMEM11、PSMD11、EBI3、CLEC4M、CCDC151、CPAMD8、CNFN、LILRA4、ADA、C22orf39、PI4KAP1、及びARFGAP3のうちのいずれか1つ以上、いずれか2つ以上、いずれか3つ以上、いずれか4つ以上、いずれか5つ以上、いずれか6つ以上、いずれか7つ以上、いずれか8つ以上、いずれか9つ以上、いずれか10個以上、いずれか11個以上、いずれか12個、いずれか13個以上、いずれか14個以上、いずれか15個以上、いずれか16個以上、いずれか17個以上、いずれか18個以上、いずれか19個以上、いずれか20個以上、いずれか21個以上、いずれか22個以上、いずれか23個以上、いずれか24個以上、いずれか25個、最大で75個全て;又は
(b)TIMP4、FLG、HTRA4、AMPH、LCN6、CRH、TEAD4、ARMS2、PAPPA2、SEMA3G、ADAMTS1、ALOX15B、SLC9A3R2、TIMP3、IGFBP5、HSPA12B、CLEC4C、KRT5、PRG2、PRX、ARHGEF25、ADAMTS2、DAAM2、FAM107A、LEP、NES、及びVSIG4のうちのいずれか1つ以上、いずれか2つ以上、いずれか3つ以上、いずれか4つ以上、いずれか5つ以上、いずれか6つ以上、いずれか7つ以上、いずれか8つ以上、いずれか9つ以上、いずれか10個以上、いずれか11個以上、いずれか12個以上、いずれか13個以上、いずれか14個以上、いずれか15個以上、いずれか16個以上、いずれか17個以上、いずれか18個以上、いずれか19個以上、いずれか20個以上、いずれか21個以上、いずれか22個以上、いずれか23個以上、いずれか24個以上、いずれか25個以上、いずれか26個以上、又は27個全て;又は
(c)CYP26B1、IRF6、MYH14、PODXL、PPP1R3C、SH3RF2、TMC7、ZNF366、ADCY1、C6、FAM219A、HAO2、IGIP、IL1R2、NTRK2、SH3PXD2A、SSUH2、SULT2A1、FMO3、FSTL3、GATA5、HTRA1、C8B、H19、MN1、NFE2L1、PRDM16、AP3B2、EMP1、FLNC、STAG3、CPB2、TENC1、RP1L1、A1CF、NPR1、TEK、ERRFI1、ARHGEF15、CD34、RSPO3、ALPK3、SAMD4A、ZCCHC24、LEAP2、MYL2、NRG3、ZBTB16、SERPINA3、AQP7、SRPX、UACA、ANO1、FKBP5、SCN5A、PTPN21、CACNA1C、ERG、SOX17、WWTR1、AIF1L、CA3、HRG、TAT、AQP7P1、ADRA2C、SYNPO、FN1、GPR116、KRT17、AZGP1、BCL6B、KIF1C、CLIC5、GPR4、GJA5、OLAH、C14orf37、ZEB1、JAG2、KIF26A、APOLD1、PNMT、MYOM3、PITPNM3、TIMP4、HTRA4、AMPH、LCN6、CRH、TEAD4、ARMS2、PAPPA2、SEMA3G、ADAMTS1、ALOX15B、SLC9A3R2、TIMP3、IGFBP5、HSPA12B、PRG2、PRX、ARHGEF25、ADAMTS2、DAAM2、FAM107A、LEP、NES、VSIG4、HBG2、CADM2、LAMP5、PTGDR2、NOMO1、NXF3、PLD4、BPIFB3、PACSIN1、CUX2、FLG、CLEC4C、及びKRT5のうちのいずれか1つ以上、いずれか2つ以上、いずれか3つ以上、いずれか4つ以上、いずれか5つ以上、いずれか6つ以上、いずれか7つ以上、いずれか8つ以上、いずれか9つ以上、いずれか10個以上、いずれか11個以上、いずれか12個、いずれか13個以上、いずれか14個以上、いずれか15個以上、いずれか16個以上、いずれか17個以上、いずれか18個以上、いずれか19個以上、いずれか20個以上、いずれか21個以上、いずれか22個以上、いずれか23個以上、いずれか24個以上、いずれか25個以上、最大で122個全て;又は
(d)VSIG4、ADAMTS2、NES、FAM107A、LEP、DAAM2、ARHGEF25、TIMP3、PRX、ALOX15B、HSPA12B、IGFBP5、CLEC4C、SLC9A3R2、ADAMTS1、SEMA3G、KRT5、AMPH、PRG2、PAPPA2、TEAD4、CRH、PITPNM3、TIMP4、PNMT、ZEB1、APOLD1、PLD4、CUX2、及びHTRA4のうちのいずれか1つ以上、いずれか2つ以上、いずれか3つ以上、いずれか4つ以上、いずれか5つ以上、いずれか6つ以上、いずれか7つ以上、いずれか8つ以上、いずれか9つ以上、いずれか10個以上、いずれか11個以上、いずれか12個以上、いずれか13個以上、いずれか14個以上、いずれか15個以上、いずれか16個以上、いずれか17個以上、いずれか18個以上、いずれか19個以上、いずれか20個以上、いずれか21個以上、いずれか22個以上、いずれか23個以上、いずれか24個以上、いずれか25個以上、いずれか26個以上、いずれか27個以上、いずれか28個以上、いずれか29個以上、又は30個全て;又は
(e)ADAMTS1、ADAMTS2、ALOX15B、AMPH、ARHGEF25、CELF4、DAAM2、FAM107A、HSPA12B、HTRA4、IGFBP5、KCNA5、KRT5、LCN6、LEP、LRRC26、NES、OLAH、PACSIN1、PAPPA2、PRX、PTGDR2、SEMA3G、SLC9A3R2、TIMP3、及びVSIG4のうちのいずれか1つ以上、いずれか2つ以上、いずれか3つ以上、いずれか4つ以上、いずれか5つ以上、いずれか6つ以上、いずれか7つ以上、いずれか8つ以上、いずれか9つ以上、いずれか10個以上、いずれか11個以上、いずれか12個以上、いずれか13個以上、いずれか14個以上、いずれか15個以上、いずれか16個以上、いずれか17個以上、いずれか18個以上、いずれか19個以上、いずれか20個以上、いずれか21個以上、いずれか22個以上、いずれか23個以上、いずれか24個以上、いずれか25個以上、又は26個全て;又は
(f)ADAMTS1、ADAMTS2、ALOX15B、ARHGEF25、CELF4、DAAM2、FAM107A、HTRA4、IGFBP5、KCNA5、KRT5、LCN6、LEP、LRRC26、NES、OLAH、PRX、PTGDR2、SEMA3G、SLC9A3R2、TIMP3、及びVSIG4のうちのいずれか1つ以上、いずれか2つ以上、いずれか3つ以上、いずれか4つ以上、いずれか5つ以上、いずれか6つ以上、いずれか7つ以上、いずれか8つ以上、いずれか9つ以上、いずれか10個以上、いずれか11個以上、いずれか12個以上、いずれか13個以上、いずれか14個以上、いずれか15個以上、いずれか16個以上、いずれか17個以上、いずれか18個以上、いずれか19個以上、いずれか20個以上、いずれか21個以上、又は22個全て;又は
(g)CLEC4C、ARHGEF25、ADAMTS2、LEP、ARRDC2、SKIL、PAPPA2、VSIG4、ARRDC4、CRH、及びNESのうちのいずれか1つ以上、いずれか2つ以上、いずれか3つ以上、いずれか4つ以上、いずれか5つ以上、いずれか6つ以上、いずれか7つ以上、いずれか8つ以上、いずれか9つ以上、いずれか10個以上、又は11個全て(いくつかの実施形態において、ADAMTS2、ARHGEF25、ARRDC2、CLEC4C、LEP、PAPPA2、及びVSIG4の7つ;ADAMTS2、ARHGEF25、ARRDC2、CLEC4C、LEP、PAPPA2、SKIL、及びVSIG4の8つ;ADAMTS2、ARHGEF25、ARRDC4、CLEC4C、LEP、NES、SKIL、及びVSIG4の8つ;ADAMTS2、ARHGEF25、ARRDC2、ARRDC4、CLEC4C、CRH、LEP、PAPPA2、SKIL、及びVSIG4の10個;ADAMTS2、ARHGEF25、ARRDC2、CLEC4C、LEP、及びSKILの6つ;又はADAMTS2、ARHGEF25、ARRDC2、ARRDC4、CLEC4C、LEP、PAPPA2、及びSKILの8つを含む);又は
(h)LEP、PAPPA2、KCNA5、ADAMTS2、MYOM3、ATP13A3、ARHGEF25、ADA、HTRA4、NES、CRH、ACY3、PLD4、SCT、NOX4、PACSIN1、SERPINF1、SKIL、SEMA3G、TIPARP、LRRC26、PHEX、LILRA4、及びPER1のうちのいずれか1つ以上、いずれか2つ以上、いずれか3つ以上、いずれか4つ以上、いずれか5つ以上、いずれか6つ以上、いずれか7つ以上、いずれか8つ以上、いずれか9つ以上、いずれか10個以上、いずれか11個以上、いずれか12個以上、いずれか13個以上、いずれか14個以上、いずれか15個以上、いずれか16個以上、いずれか17個以上、いずれか18個以上、いずれか19個以上、いずれか20個以上、いずれか21個以上、いずれか22個以上、いずれか23個以上、又は24個全て
から選択されるタンパク質の少なくとも一部を含む、方法を含む。
妊娠に特有のC-RNAシグネチャー
母体血漿中の循環核酸の存在は、胎児及び胎盤の進行及び健康を知る手段を提供する(図1)。循環RNA(C-RNA)は、母体循環系中で検出され、2つの主な源に由来する。C-RNAのかなりの割合が、C-RNAを含有する小胞を血流中に放出するアポトーシス細胞に由来する。C-RNAはまた、様々な細胞型からのエクソソーム及び微小胞などの活性なシグナル伝達小胞の放出によって母体循環系に入る。図2に示されるように、したがって、C-RNAは、細胞死の副産物並びに活性なシグナル伝達産物から構成される。C-RNAの特性は、共通のプロセスによる産生、全身にわたる細胞からの放出、及び安定しており、小胞に含まれることが挙げられる。それは、遺伝子発現、シグナル伝達、及び細胞死における組織特異的な変化を反映する循環トランスクリプトームを表す。
1)全てのC-RNAは、分解からC-RNAを保護する膜結合小胞内に含まれるため、血液中でかなり安定している。
2)C-RNAは、全ての細胞型に由来する。例えば、C-RNAは、胎盤及び発育中の胎児の両方からの転写産物を含むことが示されている。C-RNAの多様な起源は、胎児及び全体的な母体の健康の両方についての情報を得るための宝庫である可能性をC-RNAに与える。
妊娠期間にわたるC-RNAシグネチャー
この実施例は、妊娠を通して異なる妊娠期間にわたるC-RNAシグネチャーを特徴付けた。妊娠にわたる縦断的に異なる時点でのC-RNAシグネチャーの変化が、実施例1において示される妊娠及び非妊娠試料のC-RNAシグネチャー間の差よりわずかであることが予測される。図5に示されるように、シグネチャー遺伝子のC-RNAプロファイルの明らかな経時変化が、妊娠初期に上方制御される遺伝子の明らかな群及び妊娠後期に増加する遺伝子の明らかな群と共に、妊娠が進行するにつれて観察された。
妊娠高血圧腎症のC-RNAシグネチャー
この実施例では、妊娠高血圧腎症に特有のC-RNAシグネチャーを同定した。C-RNAシグネチャーを、2つの試験、RGH14試験(clinical trials.gov as NCT0208494に登録されている)及びPearl試験(本明細書においてPearl Biobankとも呼ばれる;clinical trials.gov as NCT02379832に登録されている))から妊娠高血圧腎症であると診断された妊婦から採取された試料において決定し、アッセイした(図6)。2つの管の血液を、妊娠高血圧腎症の診断時に採取した。妊娠高血圧腎症の病態に関連しない転写変動性を最小限に抑え、C-RNAシグネチャーにおける妊娠期間の差を制御するために、妊娠期間を適合させた80の対照試料を採取した。RGH14試験からの試料を用いて、一連の生物学的に関連する遺伝子を同定し、これらのバイオマーカーの予測値を、Pearl Biobankからの試料の独立したコホートにおいて検証した。
Adaboostを用いたC-RNAシグネチャーの同定
この実施例では、代替的な手法である、adaboostと呼ばれる公表された機械学習アルゴリズムを用いて、妊娠高血圧腎症に関連する特異的なC-RNAシグネチャーを同定した。図12に示されるように、この手法は、妊娠高血圧腎症(PE)又は正常であると試料を分類するのに最も高い予測能力を有する一連の遺伝子を同定する。この遺伝子リストを用いて、健康な対照からの妊娠高血圧腎症コホートの最も明らかな分離が観察された。しかしながら、この手法はまた、モデルを構築するのに使用される試料に対する過学習を非常に起こしやすいことがある。したがって、PEARL試験からの完全に独立したデータセットを用いて、予測モデルを検証した(図13)。このAdaboost遺伝子リストを用いて、85%の妊娠高血圧腎症試料を、85%の特異度で正確に分類した(図14)。全体的に、Adaboost機械学習手法は、妊娠高血圧腎症についての最も正確な予測モデルを構築する。
トランスポソームに基づくライブラリー作製を用いたC-RNAシグネチャーの同定
RGH14試料がまた、Illumina Nextera Flex for Enrichmentプロトコルによって処理され、全エクソームについてエンリッチされ、4000万を超えるリードまでシーケンシングされた。この手法は、低いインプットでより高感度で且つロバストであり、したがって、妊娠高血圧腎症を予測するさらなる遺伝子を同定する可能性が高い。このデータセットを、3つの分析方法、標準的な発現差異解析(TREAT)、ジャックナイフ法、及び精密化されたAdaboostモデルによって実行した。これらの分析方法の詳細な説明については、実施例3及び実施例4を参照されたい。
母体血液からの循環トランスクリプトーム測定が、早発型妊娠高血圧腎症シグネチャーを検出する
受胎から出産まで妊婦の健康を非侵襲的にモニターするための分子ツールは、有害転帰のリスクがある妊婦の正確な検出を可能にするであろう。循環RNA(C-RNA)は、全ての組織によって、血流中に放出されて、胎盤、胎児及び母体の健康の利用しやすい包括的な測定を提供する(Koh et al.,2014,Proceedings of the National Academy of Sciences;111:7361-7366;及びTsui et al.,2014,Clinical Chemistry;60:954-962)。一般的な、命に関わる可能性のある妊娠合併症である妊娠高血圧腎症(PE)は、胎盤が起源であるが、疾患が進行するにつれてかなりの母体構成要素に広がる(Staff et al.,2013,Hypertension;61:932-942;及びChaiworapongsa et al.,2014,Nature Reviews Nephrology;10,466-480)。未だに、バイオマーカーは、限られた臨床的有用性を示したとされている(Poon and Nicolaides,2014,Obstetrics and Gynecology International;2014:1-11;Zeisler et al.,2016,N Engl J Med;374:13-22;及びDuhig etal.,2018,F1000Research;7:242)。循環トランスクリプトームの特徴付けがより良好なバイオマーカーを同定し得ると仮定して、C-RNAを、113人の妊婦から(40は早発型PE診断の時点で)分析した。新規なワークフローを用いて、PEの生物学と一致し、胎盤、胎児、及び母体寄与を表す、30の転写産物の存在量の差を同定した。さらに、機械学習モデルを開発し、7つのみのC-RNA転写産物が、2つの独立したコホートにおいてPEを分類するのに必要とされることを実証した(92~98%の正確性)。この実施例に開示されるC-RNAの全体的な測定は、母体及び胎児健康の両方をモニターする際の有用性を強調し、リスクのある妊娠の診断及び予測にかなり有望である。
調査の次の段階では、ワークフローを、臨床試料に適用して、PEにおけるC-RNA変化を測定した(iPC、Illumina妊娠高血圧腎症コホート)。PEは、異質性疾患であり、様々な重症度に関連し、患者の転帰は、PEが妊娠34週以前(早発型)に現れるか又は妊娠34週以降(遅発型)に現れるかに基づいている(Staff et al.,2013,Hypertension;61:932-942;Chaiworapongsa et al.,2014,Nature Reviews Nephrology;10,466-4803;及びDadelszen et al.,2003,Hypertension in Pregnancy;22:143-148)。この試験は、より重症のPEの早発型に焦点を合わせ、クリーンなコホートを得るために、明確な選択及び除外要件(慢性高血圧歴のある個体を最も厳密に除外する)で厳しい診断基準を定義した(表6)(Nakanishi et al.,2017,Pregnancy Hypertension;7:39-43;及びHiltunen et al.,2017,PLoS ONE;12:e0187729)。母体特性、妊娠結果、及び使用する薬剤を、試験を通して記録した(表7)。113の試料を、8つの場所にわたって採取し(表8)、40はPE診断の時点で採取し、妊娠期間を適合させた73の対照を1週間以内に採取した(図23A)。対照の9.5%に対して、一人を除く全てのPEの女性が、早産し、これらの診断基準が、この疾患によって深刻な影響を受ける個体を同定するものであると確認した(図23C)。
前向き臨床試料採取。良き臨床上の基準(Good Clinical Practice)についての医薬品規制調和国際会議(International Conference on Harmonization)に準拠して、Illuminaが後援する臨床試験プロトコルにおいて、妊娠患者を採用した。インフォームド・コンセントの後、ACOGガイドラインにしたがって定義される重度の特徴を有する妊娠34週以前に妊娠高血圧腎症の診断を受けた40人の妊婦から、20mLの全血試料を採取した(表6)。76人の健康な妊婦からの試料も採取し、妊娠高血圧腎症群に妊娠期間を適合させた。3つの対照試料が、採血後に後期妊娠高血圧腎症を発症し、データ分析から除外された。詳細な選択及び除外基準については、表6を参照されたい。患者病歴、治療及び出産結果情報も記録した(表7)。
この試験は、早発型PEに広く存在する差の同定に焦点を合わせ、これは、臨床的に実施可能なバイオマーカー発見の最終的な目標を補助する。これは、データにおいて観察される変動性を説明するために分析方法を調整することを必要とした。この変動は、C-RNA測定におけるかなりの生物学的ノイズ並びにPEの表現型多様性の両方に由来する。C-RNAは、本質的に、単一の組織転写学より可変であり、これは、C-RNAが、全ての器官にわたる細胞死、シグナル伝達、及び遺伝子発現の組合せを表すためである。さらに、PEは、様々な根底にある分子の原因に関連し得る広範囲の母体及び胎児結果を示す。除去される遺伝子が、PEにおいて生物学的に関連し得る一方、それらは、コホートにおいて広く存在していない。興味深いことに、除外された転写産物が、PEの分子サブセットを表し得る特定の女性において増加された。より大きいコホートは、C-RNAがPEサブタイプを明らかにし得るかどうかを解明するのに役立ち、これは、この条件の多様な病態生理学の理解にとって重要である。
Claims (14)
- 妊婦の妊娠高血圧腎症を検出し、及び/又は妊娠高血圧腎症のリスクの増加を決定する方法であって、
前記妊婦から採取された生体試料中で、複数の循環RNA(C-RNA)分子を同定する工程を含み;
ここで、複数のC-RNA分子が、
(a)ARRDC2、JUN、SKIL、ATP13A3、PDE8B、GSTA3、PAPPA2、TIPARP、LEP、RGP1、USP54、CLEC4C、MRPS35、ARHGEF25、CUX2、HEATR9、FSTL3、DDI2、ZMYM6、ST6GALNAC3、GBP2、NES、ETV3、ADAM17、ATOH8、SLC4A3、TRAF3IP1、TTC21A、HEG1、ASTE1、TMEM108、ENC1、SCAMP1、ARRDC3、SLC26A2、SLIT3、CLIC5、TNFRSF21、PPP1R17、TPST1、GATSL2、SPDYE5、HIPK2、MTRNR2L6、CLCN1、GINS4、CRH、C10orf2、TRUB1、PRG2、ACY3、FAR2、CD63、CKAP4、TPCN1、RNF6、THTPA、FOS、PARN、ORAI3、ELMO3、SMPD3、SERPINF1、TMEM11、PSMD11、EBI3、CLEC4M、CCDC151、CPAMD8、CNFN、LILRA4、ADA、C22orf39、PI4KAP1、及びARFGAP3のうちのいずれか3つ以上、いずれか4つ以上、いずれか5つ以上、いずれか6つ以上、いずれか7つ以上、いずれか8つ以上、いずれか9つ以上、いずれか10個以上、いずれか11個以上、いずれか12個、いずれか13個以上、いずれか14個以上、いずれか15個以上、いずれか16個以上、いずれか17個以上、いずれか18個以上、いずれか19個以上、いずれか20個以上、いずれか21個以上、いずれか22個以上、いずれか23個以上、いずれか24個以上、いずれか25個以上、いずれか50個以上、いずれか70個以上、又は75個全てから選択されるタンパク質をコードする複数のC-RNA分子;又は
(b)TIMP4、FLG、HTRA4、AMPH、LCN6、CRH、TEAD4、ARMS2、PAPPA2、SEMA3G、ADAMTS1、ALOX15B、SLC9A3R2、TIMP3、IGFBP5、HSPA12B、CLEC4C、KRT5、PRG2、PRX、ARHGEF25、ADAMTS2、DAAM2、FAM107A、LEP、NES、及びVSIG4のうちのいずれか4つ以上、いずれか5つ以上、いずれか6つ以上、いずれか7つ以上、いずれか8つ以上、いずれか9つ以上、いずれか10個以上、いずれか11個以上、いずれか12個以上、いずれか13個以上、いずれか14個以上、いずれか15個以上、いずれか16個以上、いずれか17個以上、いずれか18個以上、いずれか19個以上、いずれか20個以上、いずれか21個以上、いずれか22個以上、いずれか23個以上、いずれか24個以上、いずれか25個以上、いずれか26個以上、又は27個全てから選択されるタンパク質をコードする複数のC-RNA分子;又は
(c)CYP26B1、IRF6、MYH14、PODXL、PPP1R3C、SH3RF2、TMC7、ZNF366、ADCY1、C6、FAM219A、HAO2、IGIP、IL1R2、NTRK2、SH3PXD2A、SSUH2、SULT2A1、FMO3、FSTL3、GATA5、HTRA1、C8B、H19、MN1、NFE2L1、PRDM16、AP3B2、EMP1、FLNC、STAG3、CPB2、TENC1、RP1L1、A1CF、NPR1、TEK、ERRFI1、ARHGEF15、CD34、RSPO3、ALPK3、SAMD4A、ZCCHC24、LEAP2、MYL2、NRG3、ZBTB16、SERPINA3、AQP7、SRPX、UACA、ANO1、FKBP5、SCN5A、PTPN21、CACNA1C、ERG、SOX17、WWTR1、AIF1L、CA3、HRG、TAT、AQP7P1、ADRA2C、SYNPO、FN1、GPR116、KRT17、AZGP1、BCL6B、KIF1C、CLIC5、GPR4、GJA5、OLAH、C14orf37、ZEB1、JAG2、KIF26A、APOLD1、PNMT、MYOM3、PITPNM3、TIMP4、HTRA4、AMPH、LCN6、CRH、TEAD4、ARMS2、PAPPA2、SEMA3G、ADAMTS1、ALOX15B、SLC9A3R2、TIMP3、IGFBP5、HSPA12B、PRG2、PRX、ARHGEF25、ADAMTS2、DAAM2、FAM107A、LEP、NES、VSIG4、HBG2、CADM2、LAMP5、PTGDR2、NOMO1、NXF3、PLD4、BPIFB3、PACSIN1、CUX2、FLG、CLEC4C、及びKRT5のうちのいずれか5つ以上、いずれか6つ以上、いずれか7つ以上、いずれか8つ以上、いずれか9つ以上、いずれか10個以上、いずれか11個以上、いずれか12個、いずれか13個以上、いずれか14個以上、いずれか15個以上、いずれか16個以上、いずれか17個以上、いずれか18個以上、いずれか19個以上、いずれか20個以上、いずれか21個以上、いずれか22個以上、いずれか23個以上、いずれか24個以上、いずれか25個以上、いずれか50個以上、いずれか75個以上、いずれか100個以上、又はいずれか122個全てから選択されるタンパク質をコードする複数のC-RNA分子;又は
(d)VSIG4、ADAMTS2、NES、FAM107A、LEP、DAAM2、ARHGEF25、TIMP3、PRX、ALOX15B、HSPA12B、IGFBP5、CLEC4C、SLC9A3R2、ADAMTS1、SEMA3G、KRT5、AMPH、PRG2、PAPPA2、TEAD4、CRH、PITPNM3、TIMP4、PNMT、ZEB1、APOLD1、PLD4、CUX2、及びHTRA4のうちのいずれか4つ以上、いずれか5つ以上、いずれか6つ以上、いずれか7つ以上、いずれか8つ以上、いずれか9つ以上、いずれか10個以上、いずれか11個以上、いずれか12個以上、いずれか13個以上、いずれか14個以上、いずれか15個以上、いずれか16個以上、いずれか17個以上、いずれか18個以上、いずれか19個以上、いずれか20個以上、いずれか21個以上、いずれか22個以上、いずれか23個以上、いずれか24個以上、いずれか25個以上、いずれか26個以上、いずれか27個以上、いずれか28個以上、いずれか29個以上、又は30個全てから選択されるタンパク質をコードする複数のC-RNA分子;又は
(e)ADAMTS1、ADAMTS2、ALOX15B、AMPH、ARHGEF25、CELF4、DAAM2、FAM107A、HSPA12B、HTRA4、IGFBP5、KCNA5、KRT5、LCN6、LEP、LRRC26、NES、OLAH、PACSIN1、PAPPA2、PRX、PTGDR2、SEMA3G、SLC9A3R2、TIMP3、及びVSIG4のうちのいずれか4つ以上、いずれか5つ以上、いずれか6つ以上、いずれか7つ以上、いずれか8つ以上、いずれか9つ以上、いずれか10個以上、いずれか11個以上、いずれか12個以上、いずれか13個以上、いずれか14個以上、いずれか15個以上、いずれか16個以上、いずれか17個以上、いずれか18個以上、いずれか19個以上、いずれか20個以上、いずれか21個以上、いずれか22個以上、いずれか23個以上、いずれか24個以上、いずれか25個以上、又は26個全てから選択されるタンパク質をコードする複数のC-RNA分子;又は
(f)ADAMTS1、ADAMTS2、ALOX15B、ARHGEF25、CELF4、DAAM2、FAM107A、HTRA4、IGFBP5、KCNA5、KRT5、LCN6、LEP、LRRC26、NES、OLAH、PRX、PTGDR2、SEMA3G、SLC9A3R2、TIMP3、及びVSIG4のうちのいずれか3つ以上、いずれか4つ以上、いずれか5つ以上、いずれか6つ以上、いずれか7つ以上、いずれか8つ以上、いずれか9つ以上、いずれか10個以上、いずれか11個以上、いずれか12個以上、いずれか13個以上、いずれか14個以上、いずれか15個以上、いずれか16個以上、いずれか17個以上、いずれか18個以上、いずれか19個以上、いずれか20個以上、いずれか21個以上、又は22個全てから選択されるタンパク質をコードする複数のC-RNA分子;又は
(g)CLEC4C、ARHGEF25、ADAMTS2、LEP、ARRDC2、SKIL、PAPPA2、VSIG4、ARRDC4、CRH、及びNESのうちのいずれか3つ以上、いずれか4つ以上、いずれか5つ以上、いずれか6つ以上、いずれか7つ以上、いずれか8つ以上、いずれか9つ以上、いずれか10個以上、又は11個全てから選択されるタンパク質をコードする複数のC-RNA分子;又は
(h)LEP、PAPPA2、KCNA5、ADAMTS2、MYOM3、ATP13A3、ARHGEF25、ADA、HTRA4、NES、CRH、ACY3、PLD4、SCT、NOX4、PACSIN1、SERPINF1、SKIL、SEMA3G、TIPARP、LRRC26、PHEX、LILRA4、及びPER1のうちのいずれか3つ以上、いずれか4つ以上、いずれか5つ以上、いずれか6つ以上、いずれか7つ以上、いずれか8つ以上、いずれか9つ以上、いずれか10個以上、いずれか11個以上、いずれか12個以上、いずれか13個以上、いずれか14個以上、いずれか15個以上、いずれか16個以上、いずれか17個以上、いずれか18個以上、いずれか19個以上、いずれか20個以上、いずれか21個以上、いずれか22個以上、いずれか23個以上、又は24個全てから選択されるタンパク質をコードする複数のC-RNA分子;又は
(i)CLEC4C、ARHGEF25、ADAMTS2、ARRDC2、SKIL、VSIG4、ARRDC4、及びNESのうちのいずれか2つ以上、いずれか3つ以上、いずれか4つ以上、いずれか5つ以上、いずれか6つ以上、いずれか7つ以上、または8つ全てから選択されるタンパク質をコードする複数のC-RNA分子
から選択され、
前記複数のC-RNA分子が、前記妊婦の妊娠高血圧腎症及び/又は妊娠高血圧腎症のリスクの増加を示す、方法。 - 妊婦の妊娠高血圧腎症を検出し、及び/又は妊娠高血圧腎症のリスクの増加を決定する方法であって、
前記妊婦から得られた生体試料から循環RNA(C-RNA)分子の集団を精製する工程と;
C-RNA分子の前記精製された集団内の前記C-RNA分子によってコードされるタンパク質コード配列を同定する工程を含み;
ここで、前記C-RNA分子によってコードされる前記タンパク質コード配列が、
(a)ARRDC2、JUN、SKIL、ATP13A3、PDE8B、GSTA3、PAPPA2、TIPARP、LEP、RGP1、USP54、CLEC4C、MRPS35、ARHGEF25、CUX2、HEATR9、FSTL3、DDI2、ZMYM6、ST6GALNAC3、GBP2、NES、ETV3、ADAM17、ATOH8、SLC4A3、TRAF3IP1、TTC21A、HEG1、ASTE1、TMEM108、ENC1、SCAMP1、ARRDC3、SLC26A2、SLIT3、CLIC5、TNFRSF21、PPP1R17、TPST1、GATSL2、SPDYE5、HIPK2、MTRNR2L6、CLCN1、GINS4、CRH、C10orf2、TRUB1、PRG2、ACY3、FAR2、CD63、CKAP4、TPCN1、RNF6、THTPA、FOS、PARN、ORAI3、ELMO3、SMPD3、SERPINF1、TMEM11、PSMD11、EBI3、CLEC4M、CCDC151、CPAMD8、CNFN、LILRA4、ADA、C22orf39、PI4KAP1、及びARFGAP3のうちのいずれか3つ以上、いずれか4つ以上、いずれか5つ以上、いずれか6つ以上、いずれか7つ以上、いずれか8つ以上、いずれか9つ以上、いずれか10個以上、いずれか11個以上、いずれか12個、いずれか13個以上、いずれか14個以上、いずれか15個以上、いずれか16個以上、いずれか17個以上、いずれか18個以上、いずれか19個以上、いずれか20個以上、いずれか21個以上、いずれか22個以上、いずれか23個以上、いずれか24個以上、いずれか25個以上、いずれか50個以上、いずれか70個以上、又は75個全て;又は
(b)TIMP4、FLG、HTRA4、AMPH、LCN6、CRH、TEAD4、ARMS2、PAPPA2、SEMA3G、ADAMTS1、ALOX15B、SLC9A3R2、TIMP3、IGFBP5、HSPA12B、CLEC4C、KRT5、PRG2、PRX、ARHGEF25、ADAMTS2、DAAM2、FAM107A、LEP、NES、及びVSIG4のうちのいずれか4つ以上、いずれか5つ以上、いずれか6つ以上、いずれか7つ以上、いずれか8つ以上、いずれか9つ以上、いずれか10個以上、いずれか11個以上、いずれか12個以上、いずれか13個以上、いずれか14個以上、いずれか15個以上、いずれか16個以上、いずれか17個以上、いずれか18個以上、いずれか19個以上、いずれか20個以上、いずれか21個以上、いずれか22個以上、いずれか23個以上、いずれか24個以上、いずれか25個以上、いずれか26個以上、又は27個全て;又は
(c)CYP26B1、IRF6、MYH14、PODXL、PPP1R3C、SH3RF2、TMC7、ZNF366、ADCY1、C6、FAM219A、HAO2、IGIP、IL1R2、NTRK2、SH3PXD2A、SSUH2、SULT2A1、FMO3、FSTL3、GATA5、HTRA1、C8B、H19、MN1、NFE2L1、PRDM16、AP3B2、EMP1、FLNC、STAG3、CPB2、TENC1、RP1L1、A1CF、NPR1、TEK、ERRFI1、ARHGEF15、CD34、RSPO3、ALPK3、SAMD4A、ZCCHC24、LEAP2、MYL2、NRG3、ZBTB16、SERPINA3、AQP7、SRPX、UACA、ANO1、FKBP5、SCN5A、PTPN21、CACNA1C、ERG、SOX17、WWTR1、AIF1L、CA3、HRG、TAT、AQP7P1、ADRA2C、SYNPO、FN1、GPR116、KRT17、AZGP1、BCL6B、KIF1C、CLIC5、GPR4、GJA5、OLAH、C14orf37、ZEB1、JAG2、KIF26A、APOLD1、PNMT、MYOM3、PITPNM3、TIMP4、HTRA4、AMPH、LCN6、CRH、TEAD4、ARMS2、PAPPA2、SEMA3G、ADAMTS1、ALOX15B、SLC9A3R2、TIMP3、IGFBP5、HSPA12B、PRG2、PRX、ARHGEF25、ADAMTS2、DAAM2、FAM107A、LEP、NES、VSIG4、HBG2、CADM2、LAMP5、PTGDR2、NOMO1、NXF3、PLD4、BPIFB3、PACSIN1、CUX2、FLG、CLEC4C、及びKRT5のうちのいずれか5つ以上、いずれか6つ以上、いずれか7つ以上、いずれか8つ以上、いずれか9つ以上、いずれか10個以上、いずれか11個以上、いずれか12個、いずれか13個以上、いずれか14個以上、いずれか15個以上、いずれか16個以上、いずれか17個以上、いずれか18個以上、いずれか19個以上、いずれか20個以上、いずれか21個以上、いずれか22個以上、いずれか23個以上、いずれか24個以上、いずれか25個以上、いずれか50個以上、いずれか75個以上、いずれか100個以上、又はいずれか122個全て;又は
(d)VSIG4、ADAMTS2、NES、FAM107A、LEP、DAAM2、ARHGEF25、TIMP3、PRX、ALOX15B、HSPA12B、IGFBP5、CLEC4C、SLC9A3R2、ADAMTS1、SEMA3G、KRT5、AMPH、PRG2、PAPPA2、TEAD4、CRH、PITPNM3、TIMP4、PNMT、ZEB1、APOLD1、PLD4、CUX2、及びHTRA4のうちのいずれか4つ以上、いずれか5つ以上、いずれか6つ以上、いずれか7つ以上、いずれか8つ以上、いずれか9つ以上、いずれか10個以上、いずれか11個以上、いずれか12個以上、いずれか13個以上、いずれか14個以上、いずれか15個以上、いずれか16個以上、いずれか17個以上、いずれか18個以上、いずれか19個以上、いずれか20個以上、いずれか21個以上、いずれか22個以上、いずれか23個以上、いずれか24個以上、いずれか25個以上、いずれか26個以上、いずれか27個以上、いずれか28個以上、いずれか29個以上、又は30個全て;又は
(e)ADAMTS1、ADAMTS2、ALOX15B、AMPH、ARHGEF25、CELF4、DAAM2、FAM107A、HSPA12B、HTRA4、IGFBP5、KCNA5、KRT5、LCN6、LEP、LRRC26、NES、OLAH、PACSIN1、PAPPA2、PRX、PTGDR2、SEMA3G、SLC9A3R2、TIMP3、及びVSIG4のうちのいずれか4つ以上、いずれか5つ以上、いずれか6つ以上、いずれか7つ以上、いずれか8つ以上、いずれか9つ以上、いずれか10個以上、いずれか11個以上、いずれか12個以上、いずれか13個以上、いずれか14個以上、いずれか15個以上、いずれか16個以上、いずれか17個以上、いずれか18個以上、いずれか19個以上、いずれか20個以上、いずれか21個以上、いずれか22個以上、いずれか23個以上、いずれか24個以上、いずれか25個以上、又は26個全て;又は
(f)ADAMTS1、ADAMTS2、ALOX15B、ARHGEF25、CELF4、DAAM2、FAM107A、HTRA4、IGFBP5、KCNA5、KRT5、LCN6、LEP、LRRC26、NES、OLAH、PRX、PTGDR2、SEMA3G、SLC9A3R2、TIMP3、及びVSIG4のうちのいずれか3つ以上、いずれか4つ以上、いずれか5つ以上、いずれか6つ以上、いずれか7つ以上、いずれか8つ以上、いずれか9つ以上、いずれか10個以上、いずれか11個以上、いずれか12個以上、いずれか13個以上、いずれか14個以上、いずれか15個以上、いずれか16個以上、いずれか17個以上、いずれか18個以上、いずれか19個以上、いずれか20個以上、いずれか21個以上、又は22個全て;又は
(g)CLEC4C、ARHGEF25、ADAMTS2、LEP、ARRDC2、SKIL、PAPPA2、VSIG4、ARRDC4、CRH、及びNESのうちのいずれか3つ以上、いずれか4つ以上、いずれか5つ以上、いずれか6つ以上、いずれか7つ以上、いずれか8つ以上、いずれか9つ以上、いずれか10個以上、又は11個全て;又は
(h)LEP、PAPPA2、KCNA5、ADAMTS2、MYOM3、ATP13A3、ARHGEF25、ADA、HTRA4、NES、CRH、ACY3、PLD4、SCT、NOX4、PACSIN1、SERPINF1、SKIL、SEMA3G、TIPARP、LRRC26、PHEX、LILRA4、及びPER1のうちのいずれか3つ以上、いずれか4つ以上、いずれか5つ以上、いずれか6つ以上、いずれか7つ以上、いずれか8つ以上、いずれか9つ以上、いずれか10個以上、いずれか11個以上、いずれか12個以上、いずれか13個以上、いずれか14個以上、いずれか15個以上、いずれか16個以上、いずれか17個以上、いずれか18個以上、いずれか19個以上、いずれか20個以上、いずれか21個以上、いずれか22個以上、いずれか23個以上、又は24個全て;又は
(i)CLEC4C、ARHGEF25、ADAMTS2、ARRDC2、SKIL、VSIG4、ARRDC4、及びNESのうちのいずれか2つ以上、いずれか3つ以上、いずれか4つ以上、いずれか5つ以上、いずれか6つ以上、いずれか7つ以上、または8つ全てから選択されるタンパク質をコードする複数のC-RNA分子
から選択されるタンパク質をコードし、
前記C-RNA分子によってコードされるタンパク質コード配列が、前記妊婦の妊娠高血圧腎症及び/又は妊娠高血圧腎症のリスクの増加を示す、方法。 - 前記生体試料内のC-RNA分子によってコードされるタンパク質コード配列を同定する工程が、ハイブリダイゼーション、逆転写PCR、マイクロアレイチップ分析、又はシーケンシングを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記生体試料内の前記C-RNA分子によってコードされるタンパク質コード配列を同定する工程が、シーケンシングを含む、請求項1に記載の方法。
- シーケンシングが、クローン増幅された分子の超並列シーケンシングを含む、請求項4に記載の方法。
- シーケンシングが、RNAシーケンシングを含む、請求項4又は5に記載の方法。
- 前記循環RNA(C-RNA)分子によってコードされるタンパク質コード配列を同定する前に、
前記生体試料から無傷の細胞を除去する工程;
前記生体試料を、デオキシヌクレアーゼ(DNase)で処理して、セルフリーDNA(cfDNA)を除去する工程;
前記生体試料中のC-RNA分子から相補的DNA(cDNA)を合成する工程;及び/又は
エクソームエンリッチメントによって、タンパク質をコードするDNA配列について前記cDNA配列をエンリッチする工程
をさらに含む、請求項1~6のいずれか一項に記載の方法。 - 妊婦の妊娠高血圧腎症を検出し、及び/又は妊娠高血圧腎症のリスクの増加を決定する方法であって、
前記妊婦から得られた生体試料から無傷の細胞を除去する工程と;
前記生体試料を、デオキシヌクレアーゼ(DNase)で処理して、セルフリーDNA(cfDNA)を除去する工程と;
前記生体試料中のRNA分子から相補的DNA(cDNA)を合成する工程と;
タンパク質をコードするDNA配列について前記cDNA配列をエンリッチする工程(エクソームエンリッチメント)と;
前記得られたエンリッチされたcDNA配列をシーケンシングする工程と;
エンリッチされたC-RNA分子によってコードされるタンパク質コード配列を同定する工程と
を含み;
前記C-RNA分子によってコードされるタンパク質コード配列が、
(a)ARRDC2、JUN、SKIL、ATP13A3、PDE8B、GSTA3、PAPPA2、TIPARP、LEP、RGP1、USP54、CLEC4C、MRPS35、ARHGEF25、CUX2、HEATR9、FSTL3、DDI2、ZMYM6、ST6GALNAC3、GBP2、NES、ETV3、ADAM17、ATOH8、SLC4A3、TRAF3IP1、TTC21A、HEG1、ASTE1、TMEM108、ENC1、SCAMP1、ARRDC3、SLC26A2、SLIT3、CLIC5、TNFRSF21、PPP1R17、TPST1、GATSL2、SPDYE5、HIPK2、MTRNR2L6、CLCN1、GINS4、CRH、C10orf2、TRUB1、PRG2、ACY3、FAR2、CD63、CKAP4、TPCN1、RNF6、THTPA、FOS、PARN、ORAI3、ELMO3、SMPD3、SERPINF1、TMEM11、PSMD11、EBI3、CLEC4M、CCDC151、CPAMD8、CNFN、LILRA4、ADA、C22orf39、PI4KAP1、及びARFGAP3のうちのいずれか3つ以上、いずれか4つ以上、いずれか5つ以上、いずれか6つ以上、いずれか7つ以上、いずれか8つ以上、いずれか9つ以上、いずれか10個以上、いずれか11個以上、いずれか12個、いずれか13個以上、いずれか14個以上、いずれか15個以上、いずれか16個以上、いずれか17個以上、いずれか18個以上、いずれか19個以上、いずれか20個以上、いずれか21個以上、いずれか22個以上、いずれか23個以上、いずれか24個以上、いずれか25個以上、いずれか50個以上、いずれか70個以上、又は75個全て;又は
(b)TIMP4、FLG、HTRA4、AMPH、LCN6、CRH、TEAD4、ARMS2、PAPPA2、SEMA3G、ADAMTS1、ALOX15B、SLC9A3R2、TIMP3、IGFBP5、HSPA12B、CLEC4C、KRT5、PRG2、PRX、ARHGEF25、ADAMTS2、DAAM2、FAM107A、LEP、NES、及びVSIG4のうちのいずれか4つ以上、いずれか5つ以上、いずれか6つ以上、いずれか7つ以上、いずれか8つ以上、いずれか9つ以上、いずれか10個以上、いずれか11個以上、いずれか12個以上、いずれか13個以上、いずれか14個以上、いずれか15個以上、いずれか16個以上、いずれか17個以上、いずれか18個以上、いずれか19個以上、いずれか20個以上、いずれか21個以上、いずれか22個以上、いずれか23個以上、いずれか24個以上、いずれか25個以上、いずれか26個以上、又は27個全て;又は
(c)CYP26B1、IRF6、MYH14、PODXL、PPP1R3C、SH3RF2、TMC7、ZNF366、ADCY1、C6、FAM219A、HAO2、IGIP、IL1R2、NTRK2、SH3PXD2A、SSUH2、SULT2A1、FMO3、FSTL3、GATA5、HTRA1、C8B、H19、MN1、NFE2L1、PRDM16、AP3B2、EMP1、FLNC、STAG3、CPB2、TENC1、RP1L1、A1CF、NPR1、TEK、ERRFI1、ARHGEF15、CD34、RSPO3、ALPK3、SAMD4A、ZCCHC24、LEAP2、MYL2、NRG3、ZBTB16、SERPINA3、AQP7、SRPX、UACA、ANO1、FKBP5、SCN5A、PTPN21、CACNA1C、ERG、SOX17、WWTR1、AIF1L、CA3、HRG、TAT、AQP7P1、ADRA2C、SYNPO、FN1、GPR116、KRT17、AZGP1、BCL6B、KIF1C、CLIC5、GPR4、GJA5、OLAH、C14orf37、ZEB1、JAG2、KIF26A、APOLD1、PNMT、MYOM3、PITPNM3、TIMP4、HTRA4、AMPH、LCN6、CRH、TEAD4、ARMS2、PAPPA2、SEMA3G、ADAMTS1、ALOX15B、SLC9A3R2、TIMP3、IGFBP5、HSPA12B、PRG2、PRX、ARHGEF25、ADAMTS2、DAAM2、FAM107A、LEP、NES、VSIG4、HBG2、CADM2、LAMP5、PTGDR2、NOMO1、NXF3、PLD4、BPIFB3、PACSIN1、CUX2、FLG、CLEC4C、及びKRT5のうちのいずれか5つ以上、いずれか6つ以上、いずれか7つ以上、いずれか8つ以上、いずれか9つ以上、いずれか10個以上、いずれか11個以上、いずれか12個、いずれか13個以上、いずれか14個以上、いずれか15個以上、いずれか16個以上、いずれか17個以上、いずれか18個以上、いずれか19個以上、いずれか20個以上、いずれか21個以上、いずれか22個以上、いずれか23個以上、いずれか24個以上、いずれか25個以上、いずれか50個以上、いずれか75個以上、いずれか100個以上、又はいずれか122個全て;又は
(d)VSIG4、ADAMTS2、NES、FAM107A、LEP、DAAM2、ARHGEF25、TIMP3、PRX、ALOX15B、HSPA12B、IGFBP5、CLEC4C、SLC9A3R2、ADAMTS1、SEMA3G、KRT5、AMPH、PRG2、PAPPA2、TEAD4、CRH、PITPNM3、TIMP4、PNMT、ZEB1、APOLD1、PLD4、CUX2、及びHTRA4のうちのいずれか4つ以上、いずれか5つ以上、いずれか6つ以上、いずれか7つ以上、いずれか8つ以上、いずれか9つ以上、いずれか10個以上、いずれか11個以上、いずれか12個以上、いずれか13個以上、いずれか14個以上、いずれか15個以上、いずれか16個以上、いずれか17個以上、いずれか18個以上、いずれか19個以上、いずれか20個以上、いずれか21個以上、いずれか22個以上、いずれか23個以上、いずれか24個以上、いずれか25個以上、いずれか26個以上、いずれか27個以上、いずれか28個以上、いずれか29個以上、又は30個全て;又は
(e)ADAMTS1、ADAMTS2、ALOX15B、AMPH、ARHGEF25、CELF4、DAAM2、FAM107A、HSPA12B、HTRA4、IGFBP5、KCNA5、KRT5、LCN6、LEP、LRRC26、NES、OLAH、PACSIN1、PAPPA2、PRX、PTGDR2、SEMA3G、SLC9A3R2、TIMP3、及びVSIG4のうちのいずれか4つ以上、いずれか5つ以上、いずれか6つ以上、いずれか7つ以上、いずれか8つ以上、いずれか9つ以上、いずれか10個以上、いずれか11個以上、いずれか12個以上、いずれか13個以上、いずれか14個以上、いずれか15個以上、いずれか16個以上、いずれか17個以上、いずれか18個以上、いずれか19個以上、いずれか20個以上、いずれか21個以上、いずれか22個以上、いずれか23個以上、いずれか24個以上、いずれか25個以上、又は26個全て;又は
(f)ADAMTS1、ADAMTS2、ALOX15B、ARHGEF25、CELF4、DAAM2、FAM107A、HTRA4、IGFBP5、KCNA5、KRT5、LCN6、LEP、LRRC26、NES、OLAH、PRX、PTGDR2、SEMA3G、SLC9A3R2、TIMP3、及びVSIG4のうちのいずれか3つ以上、いずれか4つ以上、いずれか5つ以上、いずれか6つ以上、いずれか7つ以上、いずれか8つ以上、いずれか9つ以上、いずれか10個以上、いずれか11個以上、いずれか12個以上、いずれか13個以上、いずれか14個以上、いずれか15個以上、いずれか16個以上、いずれか17個以上、いずれか18個以上、いずれか19個以上、いずれか20個以上、いずれか21個以上、又は22個全て;又は
(g)CLEC4C、ARHGEF25、ADAMTS2、LEP、ARRDC2、SKIL、PAPPA2、VSIG4、ARRDC4、CRH、及びNESのうちのいずれか3つ以上、いずれか4つ以上、いずれか5つ以上、いずれか6つ以上、いずれか7つ以上、いずれか8つ以上、いずれか9つ以上、いずれか10個以上、又は11個全て;又は
(h)LEP、PAPPA2、KCNA5、ADAMTS2、MYOM3、ATP13A3、ARHGEF25、ADA、HTRA4、NES、CRH、ACY3、PLD4、SCT、NOX4、PACSIN1、SERPINF1、SKIL、SEMA3G、TIPARP、LRRC26、PHEX、LILRA4、及びPER1のうちのいずれか3つ以上、いずれか4つ以上、いずれか5つ以上、いずれか6つ以上、いずれか7つ以上、いずれか8つ以上、いずれか9つ以上、いずれか10個以上、いずれか11個以上、いずれか12個以上、いずれか13個以上、いずれか14個以上、いずれか15個以上、いずれか16個以上、いずれか17個以上、いずれか18個以上、いずれか19個以上、いずれか20個以上、いずれか21個以上、いずれか22個以上、いずれか23個以上、又は24個全て;又は
(i)CLEC4C、ARHGEF25、ADAMTS2、ARRDC2、SKIL、VSIG4、ARRDC4、及びNESのうちのいずれか2つ以上、いずれか3つ以上、いずれか4つ以上、いずれか5つ以上、いずれか6つ以上、いずれか7つ以上、または8つ全てから選択されるタンパク質をコードする複数のC-RNA分子
から選択されるタンパク質をコードし、
前記C-RNA分子によってコードされるタンパク質コード配列が、前記妊婦の妊娠高血圧腎症及び/又は妊娠高血圧腎症のリスクの増加を示す、方法。 - 妊婦から得られた生体試料から無傷の細胞を除去する工程と;
前記生体試料を、デオキシヌクレアーゼ(DNase)で処理して、セルフリーDNA(cfDNA)を除去する工程と;
前記生体試料中のRNA分子から相補的DNA(cDNA)を合成する工程と;
タンパク質をコードするDNA配列について前記cDNA配列をエンリッチする工程(エクソームエンリッチメント)と;
前記得られたエンリッチされたcDNA配列をシーケンシングする工程と;
前記エンリッチされたC-RNA分子によってコードされるタンパク質コード配列を同定する工程と
を含む方法であって;
ここで、前記C-RNA分子によってコードされるタンパク質コード配列が、
(a)ARRDC2、JUN、SKIL、ATP13A3、PDE8B、GSTA3、PAPPA2、TIPARP、LEP、RGP1、USP54、CLEC4C、MRPS35、ARHGEF25、CUX2、HEATR9、FSTL3、DDI2、ZMYM6、ST6GALNAC3、GBP2、NES、ETV3、ADAM17、ATOH8、SLC4A3、TRAF3IP1、TTC21A、HEG1、ASTE1、TMEM108、ENC1、SCAMP1、ARRDC3、SLC26A2、SLIT3、CLIC5、TNFRSF21、PPP1R17、TPST1、GATSL2、SPDYE5、HIPK2、MTRNR2L6、CLCN1、GINS4、CRH、C10orf2、TRUB1、PRG2、ACY3、FAR2、CD63、CKAP4、TPCN1、RNF6、THTPA、FOS、PARN、ORAI3、ELMO3、SMPD3、SERPINF1、TMEM11、PSMD11、EBI3、CLEC4M、CCDC151、CPAMD8、CNFN、LILRA4、ADA、C22orf39、PI4KAP1、及びARFGAP3のうちのいずれか3つ以上、いずれか4つ以上、いずれか5つ以上、いずれか6つ以上、いずれか7つ以上、いずれか8つ以上、いずれか9つ以上、いずれか10個以上、いずれか11個以上、いずれか12個、いずれか13個以上、いずれか14個以上、いずれか15個以上、いずれか16個以上、いずれか17個以上、いずれか18個以上、いずれか19個以上、いずれか20個以上、いずれか21個以上、いずれか22個以上、いずれか23個以上、いずれか24個以上、いずれか25個以上、いずれか50個以上、いずれか70個以上、又は75個全て;又は
(b)TIMP4、FLG、HTRA4、AMPH、LCN6、CRH、TEAD4、ARMS2、PAPPA2、SEMA3G、ADAMTS1、ALOX15B、SLC9A3R2、TIMP3、IGFBP5、HSPA12B、CLEC4C、KRT5、PRG2、PRX、ARHGEF25、ADAMTS2、DAAM2、FAM107A、LEP、NES、及びVSIG4のうちのいずれか4つ以上、いずれか5つ以上、いずれか6つ以上、いずれか7つ以上、いずれか8つ以上、いずれか9つ以上、いずれか10個以上、いずれか11個以上、いずれか12個以上、いずれか13個以上、いずれか14個以上、いずれか15個以上、いずれか16個以上、いずれか17個以上、いずれか18個以上、いずれか19個以上、いずれか20個以上、いずれか21個以上、いずれか22個以上、いずれか23個以上、いずれか24個以上、いずれか25個以上、いずれか26個以上、又は27個全て;
(c)CYP26B1、IRF6、MYH14、PODXL、PPP1R3C、SH3RF2、TMC7、ZNF366、ADCY1、C6、FAM219A、HAO2、IGIP、IL1R2、NTRK2、SH3PXD2A、SSUH2、SULT2A1、FMO3、FSTL3、GATA5、HTRA1、C8B、H19、MN1、NFE2L1、PRDM16、AP3B2、EMP1、FLNC、STAG3、CPB2、TENC1、RP1L1、A1CF、NPR1、TEK、ERRFI1、ARHGEF15、CD34、RSPO3、ALPK3、SAMD4A、ZCCHC24、LEAP2、MYL2、NRG3、ZBTB16、SERPINA3、AQP7、SRPX、UACA、ANO1、FKBP5、SCN5A、PTPN21、CACNA1C、ERG、SOX17、WWTR1、AIF1L、CA3、HRG、TAT、AQP7P1、ADRA2C、SYNPO、FN1、GPR116、KRT17、AZGP1、BCL6B、KIF1C、CLIC5、GPR4、GJA5、OLAH、C14orf37、ZEB1、JAG2、KIF26A、APOLD1、PNMT、MYOM3、PITPNM3、TIMP4、HTRA4、AMPH、LCN6、CRH、TEAD4、ARMS2、PAPPA2、SEMA3G、ADAMTS1、ALOX15B、SLC9A3R2、TIMP3、IGFBP5、HSPA12B、PRG2、PRX、ARHGEF25、ADAMTS2、DAAM2、FAM107A、LEP、NES、VSIG4、HBG2、CADM2、LAMP5、PTGDR2、NOMO1、NXF3、PLD4、BPIFB3、PACSIN1、CUX2、FLG、CLEC4C、及びKRT5のうちのいずれか5つ以上、いずれか6つ以上、いずれか7つ以上、いずれか8つ以上、いずれか9つ以上、いずれか10個以上、いずれか11個以上、いずれか12個、いずれか13個以上、いずれか14個以上、いずれか15個以上、いずれか16個以上、いずれか17個以上、いずれか18個以上、いずれか19個以上、いずれか20個以上、いずれか21個以上、いずれか22個以上、いずれか23個以上、いずれか24個以上、いずれか25個以上、いずれか50個以上、いずれか75個以上、いずれか100個以上、又はいずれか122個全て;又は
(d)VSIG4、ADAMTS2、NES、FAM107A、LEP、DAAM2、ARHGEF25、TIMP3、PRX、ALOX15B、HSPA12B、IGFBP5、CLEC4C、SLC9A3R2、ADAMTS1、SEMA3G、KRT5、AMPH、PRG2、PAPPA2、TEAD4、CRH、PITPNM3、TIMP4、PNMT、ZEB1、APOLD1、PLD4、CUX2、及びHTRA4のうちのいずれか4つ以上、いずれか5つ以上、いずれか6つ以上、いずれか7つ以上、いずれか8つ以上、いずれか9つ以上、いずれか10個以上、いずれか11個以上、いずれか12個以上、いずれか13個以上、いずれか14個以上、いずれか15個以上、いずれか16個以上、いずれか17個以上、いずれか18個以上、いずれか19個以上、いずれか20個以上、いずれか21個以上、いずれか22個以上、いずれか23個以上、いずれか24個以上、いずれか25個以上、いずれか26個以上、いずれか27個以上、いずれか28個以上、いずれか29個以上、又は30個全て;又は
(e)ADAMTS1、ADAMTS2、ALOX15B、AMPH、ARHGEF25、CELF4、DAAM2、FAM107A、HSPA12B、HTRA4、IGFBP5、KCNA5、KRT5、LCN6、LEP、LRRC26、NES、OLAH、PACSIN1、PAPPA2、PRX、PTGDR2、SEMA3G、SLC9A3R2、TIMP3、及びVSIG4のうちのいずれか4つ以上、いずれか5つ以上、いずれか6つ以上、いずれか7つ以上、いずれか8つ以上、いずれか9つ以上、いずれか10個以上、いずれか11個以上、いずれか12個以上、いずれか13個以上、いずれか14個以上、いずれか15個以上、いずれか16個以上、いずれか17個以上、いずれか18個以上、いずれか19個以上、いずれか20個以上、いずれか21個以上、いずれか22個以上、いずれか23個以上、いずれか24個以上、いずれか25個以上、又は26個全て;又は
(f)ADAMTS1、ADAMTS2、ALOX15B、ARHGEF25、CELF4、DAAM2、FAM107A、HTRA4、IGFBP5、KCNA5、KRT5、LCN6、LEP、LRRC26、NES、OLAH、PRX、PTGDR2、SEMA3G、SLC9A3R2、TIMP3、及びVSIG4のうちのいずれか3つ以上、いずれか4つ以上、いずれか5つ以上、いずれか6つ以上、いずれか7つ以上、いずれか8つ以上、いずれか9つ以上、いずれか10個以上、いずれか11個以上、いずれか12個以上、いずれか13個以上、いずれか14個以上、いずれか15個以上、いずれか16個以上、いずれか17個以上、いずれか18個以上、いずれか19個以上、いずれか20個以上、いずれか21個以上、又は22個全て;又は
(g)CLEC4C、ARHGEF25、ADAMTS2、LEP、ARRDC2、SKIL、PAPPA2、VSIG4、ARRDC4、CRH、及びNESのうちのいずれか3つ以上、いずれか4つ以上、いずれか5つ以上、いずれか6つ以上、いずれか7つ以上、いずれか8つ以上、いずれか9つ以上、いずれか10個以上、又は11個全て;又は
(h)LEP、PAPPA2、KCNA5、ADAMTS2、MYOM3、ATP13A3、ARHGEF25、ADA、HTRA4、NES、CRH、ACY3、PLD4、SCT、NOX4、PACSIN1、SERPINF1、SKIL、SEMA3G、TIPARP、LRRC26、PHEX、LILRA4、及びPER1のうちのいずれか3つ以上、いずれか4つ以上、いずれか5つ以上、いずれか6つ以上、いずれか7つ以上、いずれか8つ以上、いずれか9つ以上、いずれか10個以上、いずれか11個以上、いずれか12個以上、いずれか13個以上、いずれか14個以上、いずれか15個以上、いずれか16個以上、いずれか17個以上、いずれか18個以上、いずれか19個以上、いずれか20個以上、いずれか21個以上、いずれか22個以上、いずれか23個以上、又は24個全て;又は
(i)CLEC4C、ARHGEF25、ADAMTS2、ARRDC2、SKIL、VSIG4、ARRDC4、及びNESのうちのいずれか2つ以上、いずれか3つ以上、いずれか4つ以上、いずれか5つ以上、いずれか6つ以上、いずれか7つ以上、または8つ全てから選択されるタンパク質をコードする複数のC-RNA分子
から選択されるタンパク質を含む、方法。 - 前記生体試料が血漿を含む、請求項1~9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記生体試料が、妊娠16週未満又は妊娠20週未満の妊婦から採取される、請求項1~10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記生体試料が、妊娠20週を超える妊婦から採取される、請求項1~10のいずれか一項に記載の方法。
- 試料が血液試料であり、前記血液試料は、前記血液試料を血漿へと処理する前に、細胞及びDNA安定化特性を有する管中に、採取され、輸送され、及び/又は貯蔵されている、請求項1~12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記管が、Streck Cell-Free DNA BCT(登録商標)採血管を含む、請求項13に記載の方法。
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