JP7330281B2 - 哺乳動物対象の生理学的パラメータを非侵襲的に測定するための装置及び方法並びにその適用 - Google Patents

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関連出願への相互参照
このPCT出願は、2018年10月31日に出願された米国仮特許出願第62/753,03号、第62/753,453号及び第62/753,625号、並びに2019年6月4日に出願された米国仮特許出願第62/857,179号の優先権及び利益を主張する。本出願の内容は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。

このPCT出願は、代理人整理番号第0116936.213WO2を有しJohn A. Rogersらによる「APPARATUS AND METHOD FOR MEASURING PHYSIOLOGICAL PARAMETERS OF MAMMAL SUBJECT AND APPLICATIONS OF SAME」と題された同時係属中のPCT特許出願と、代理人整理番号第0116936.214WO2を有しJohn A. Rogersらによる「SENSOR NETWORK FOR MEASURING PHYSIOLOGICAL PARAMETERS OF MAMMAL SUBJECT AND APPLICATIONS OF SAME」と題された同時係属中のPCT特許出願と、代理人整理番号0116936.215US2を有しJohn A. Rogersらによる「APPARATUS AND METHOD FOR NON-INVASIVELY MEASURING BLOOD PRESSURE OF MAMMAL SUBJECT」と題された同時係属中の米国特許出願とに関連し、これらの各々は、このPCT出願が出願されたのと同じ日に出願され、本出願の譲受人と同じ譲受人との間で締結されており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

特許、特許出願及び様々の刊行物を含み得るいくつかの参考文献は、本発明の記載において引用及び議論される。このような参考文献の引用及び/又は議論は、単に本発明の説明を明確にするために提供され、このような参考文献が本明細書に記載される本発明に対する「先行技術」であることを認めるものではない。本明細書中で引用及び議論される全ての参考文献は、その全体が、そして各参考文献が個々に参考として組み込まれる場合と同程度に、本明細書中に参考として組み込まれる。

本発明は、概して、医療に関し、より詳細には、哺乳動物対象の生理学的パラメータを非侵襲的に測定するための装置及び方法、並びにその適用に関する。

本明細書で提供される背景技術の説明は、本発明の文脈を一般的に提示する目的のためのものである。発明の背景の項で説明した主題は、単に発明の背景の項で述べた結果として従来技術であると仮定すべきではない。同様に、発明の背景の節で述べた問題、又は発明の背景の節の主題に関連する問題は、従来技術において以前に認識されていると仮定されるべきではない。本発明の背景技術の節における主題は、単に異なる手法を表しているにすぎず、それらも発明であり得る。現在の発明者の研究は、本発明の背景技術の項に記載されている範囲では、出願時に従来技術とみなされない説明の態様と同様に、本発明に対する従来技術として明示的にも暗示的にも認められない。

現在の新生児及び小児の救命救急治療は、健康状態を連続的に測定するために、複数のワイヤデバイス(しばしば侵襲的カテーテルを伴う)が関与することによって複雑になる。例えば、米国では毎年480,000人以上の重篤な乳児及び子供が集中治療室に入院しており、1歳未満の乳児は19歳未満の年齢層の中で最も死亡率が高く、より年長の子供と比較してより集中的なケアを必要とする。さらに、米国では毎年300,000人の新生児がNICUに入院しており、2022年までに市場は11,860,000,000ドルに達すると予測されている。こうした脆弱な患者には、体重が500g(1.1ポンド)にもなる可能性のある早産児が含まれるが、正期産児の体重は約7倍になる。救命救急にはバイタルサインの連続的な監視が不可欠であるが、既存の技術ではまだ、しばしば壁につながれていた電子処理システムに接続された硬いワイヤと共に複数のリード線及び皮膚接触インターフェースを使用する必要があり、臨床ケアの有効性を妨げ、カンガルーマザーケア(KMC)と呼ばれる皮膚と皮膚の治療的接触を実行することを困難にし、親子間の心理的結合を妨げる。したがって、新生児及び小児の集中治療室におけるバイタルサインの連続的な監視は、一般に、皮膚に適用される複数のワイヤデバイス及び動脈管などの侵襲的技術を必要とし、合併症のリスクを高め、皮膚と皮膚の治療の機会を妨げる。そのため、独自の要求を満たすための新しい技術が必要とされる。

したがって、上述の欠点及び不備に対処するために、これまで対処されていない必要性が当技術分野に存在する。

本発明の目的のうちの1つは、バイタルサイン監視システム及び/又は小児医療デバイスとして使用され得る、哺乳動物対象の生理学的パラメータを非侵襲的に測定するための装置、その方法、並びにその適用を提供することである。

一態様において、本発明は、哺乳動物対象の生理学的パラメータを非侵襲的に測定するための装置に関する。特定の実施形態において、装置は：前記哺乳動物対象に取り付けられた複数のセンサシステムであって、前記センサシステムは、時間同期されており、互いに無線で双方向に通信し、前記センサシステムのそれぞれは、前記哺乳動物対象のバイタルサインを検出し、前記生理学的パラメータの対応する1つを生成するように構成された少なくとも1つのセンサを含む、複数のセンサシステムと；前記複数のセンサシステムと無線通信するように適合され、前記センサシステムから受信し、前記哺乳動物対象の生理学的パラメータを表示するように構成されたマイクロコントローラユニット(MCU)と、を含む。

一実施形態では、センサは、心電図(ECG)及び筋電図(EMG)技術のうちの少なくとも1つに関連する電気信号；動き、呼吸及び動脈トノメトリーに関連する機械信号；声帯の発声、呼吸音及び心音に関連する音響信号；並びに血液酸素化に関連する光信号；のうちの1つを含む信号としてバイタルサインを検出するように構成される。

一実施形態では、センサシステムの各々は：複数の電子部品、及び、異なる電子部品に電気的に接続された複数の可撓性かつ伸縮性の相互接続部と；前記哺乳動物対象に取り付けられた、組織に面する表面及び環境に面する表面を形成するために、前記電子部品及び前記可撓性かつ伸縮性の相互接続部を少なくとも部分的に囲むエラストマー封止層と；を含む表皮電子システム(EES)である。一実施形態では、前記複数の可撓性かつ伸縮性の相互接続部は、蛇行相互接続部及びジグザグ相互接続部のうちの少なくとも1つを含む。一実施形態では、前記センサシステムの各々は、折り畳み可能な電子基板をさらに備え、前記複数の電子部品及び前記複数の可撓性かつ伸縮性の相互接続部は、前記折り畳み可能な前記電子基板上に配置される。

一実施形態では、前記センサシステムは：前記哺乳動物対象の胴体領域に配置された第1のEESと；前記哺乳動物対象の四肢領域に配置された第2のEESと；を含む。一実施形態では、前記第1のEESは、心電図(ECG)EESであり、前記ECG EESの前記電子部品は、ECG生成のために互いに空間的に離れた少なくとも2つの電極を含む。一実施形態では、前記第2のEESはフォトプレチスモグラフィ(PPG)EESであり、前記PPG EESの前記電子部品は、光源と、センサのフットプリント内に配置された光検出器とを含むPPGセンサを含む。一実施形態では、前記センサシステムの各々の、前記電子部品は、温度計を含む。

一実施形態では、前記センサシステムの各々は、電源をさらに含み、前記電源は、埋め込み型電源又は取り外し可能なモジュール式電源である。

一実施形態では、前記センサシステムは：前記哺乳動物対象の胴体領域に配置された第1のセンサシステムであって、慣性運動センサシステム又は加速度計システムである第1のセンサシステムと；前記哺乳動物対象の四肢領域に配置された第2のセンサシステムであって、フォトプレチスモグラフィ(PPG)表皮電子システム(EES)である第2のセンサシステムと、を含む。

一実施形態では、前記センサシステムの各々は、近距離無線通信(NFC)プロトコル又はBluetooth(登録商標)プロトコルを介して前記MCUと無線通信する。一実施形態では、前記センサシステムの各々は、前記NFCプロトコルに準拠する磁気コイルを備え、単一のリンクを介した無線データ送信及び無線電力送信を可能にする。

一実施形態では、前記センサシステムの各々は：位置又は動きを監視するための加速度計と；温度を測定するための温度センサと；のうちの1つ以上をさらに含む。

一実施形態では、前記センサシステムの各々は防水性である。

一実施形態では、前記哺乳動物対象の前記生理学的パラメータが、心拍数、心拍変動、心音、血圧、胸壁変位、筋電図、心電図、血液酸素化、呼吸数、呼吸努力、呼吸周期、1回換気量、咳、いびき、くしゃみ、咳払い、喘鳴、無呼吸、低呼吸、身体活動、体幹位置、末梢四肢位置、引っ掻き、発声、擦り、歩行、睡眠の質、睡眠時間、睡眠時覚醒時間、皮膚温度、中核体温、及びそれらの組み合わせのうちの1つ以上を含む。

一実施形態では、前記血圧が：前記哺乳動物対象の第1の位置に配置された第1のセンサと、前記哺乳動物対象の第2の位置に配置された第2のセンサとの出力信号を受信する受信ステップと；前記出力信号を処理して、前記第1のセンサによる第1の信号の検出と前記第2のセンサによる第2の信号の検出との間の時間遅延Δtとして、パルス到達時間(PAT)を決定するステップと；前記PATと、前記第1の位置と前記第2の位置との間のパルス到達距離Lとに基づいて、脈波伝播速度(PWV)を決定するステップであって、

である、ステップと；前記PWVから前記哺乳動物対象の前記血圧Pを決定するステップであって、P=αPWV²+β、並びにα及びβは、前記哺乳動物対象の動脈形状及び動脈材料特性に依存して経験的に決定される定数である、ステップと；によって測定される。一実施形態では、5kPaから20kPaの間の血圧範囲において、
0.13kPa×s²/m²≦α≦0.23kPa×s²/m²;かつ
2.2kPa≦β≦3.2kPa、である。

一実施形態では、前記哺乳動物対象が、ヒト対象又は非ヒト対象である。

別の態様では、本発明は、哺乳動物対象上の疾患のためのワクチンを開発するための方法に関連し：前記疾患を有していない前記哺乳動物対象にワクチン剤を提供するステップと；上述したような装置を使用して、前記哺乳動物対象の生理学的パラメータを一定期間連続的に監視するステップと；前記生理学的パラメータに基づいて、前記一定期間における前記哺乳動物対象に対する前記ワクチン剤の効果を評価するステップと；を含む。

さらに別の態様では、本発明は、哺乳動物対象上の疾患のための治療薬を開発するための方法に関連し：前記疾患を有する前記哺乳動物対象に治療剤を提供するステップと；上述したような装置を使用して、前記哺乳動物対象の生理学的パラメータを一定期間連続的に監視するステップと；前記生理学的パラメータに基づいて、前記一定期間における前記疾患に対する前記治療剤の効果を評価するステップと；を含む。

さらなる態様では、本発明は、哺乳動物対象上の疾患を診断するための方法に関連し：上述したような装置を使用して、前記哺乳動物対象の生理学的パラメータを一定期間連続的に監視するステップと；前記生理学的パラメータに基づいて、前記哺乳動物対象が前記疾患を有するか否かを決定するステップと；を含む。

一実施形態では、本方法は、前記生理学的パラメータに基づいて前記疾患の、対応する治療を実行するステップをさらに含む。一実施形態では、前記治療が、前記哺乳動物対象に呼吸器系疾患治療薬を提供するステップを含む。

よりさらなる態様では、本発明は、哺乳動物対象の生理学的パラメータを非侵襲的に測定する方法に関連し：前記哺乳動物対象上の複数のセンサシステムを利用するステップであって、前記センサシステムは、時間同期され、互いに無線で双方向に通信し、前記センサシステムの各々は、前記生理学的パラメータのうちの1つを監視するための少なくとも1つのセンサを含む、ステップと；前記センサシステムによって、前記哺乳動物対象の前記生理学的パラメータを測定するステップと；前記センサシステムに遠隔通信可能に接続されたマイクロコントローラにおいて、前記哺乳動物対象の前記生理学的パラメータを受信するステップと；前記マイクロコントローラにおいて、前記哺乳動物対象の前記生理学的パラメータを表示するステップと；を含む。

一実施形態では、前記センサが：心電図(ECG)及び筋電図(EMG)技術のうちの少なくとも1つに関連する電気信号と；動き、呼吸及び動脈トノメトリーに関連する機械的信号と；声帯の発声、呼吸音及び心音に関連する音響信号と；血液の酸素化に関係する光信号と；からなる群から選択される信号として前記哺乳動物対象のバイタルサインを検出するように構成される。

一実施形態では、前記複数のセンサシステムの各々は：複数の電子部品、及び、異なる電子部品に電気的に接続された複数の可撓性かつ伸縮性の相互接続部と；前記哺乳動物対象に取り付けられた、組織に面する表面及び環境に面する表面を形成するために、前記電子部品及び前記可撓性かつ伸縮性の相互接続部を少なくとも部分的に囲むエラストマー封止層と；を含む表皮電子システム(EES)である。一実施形態では、前記複数の可撓性かつ伸縮性の相互接続部は、蛇行相互接続部及びジグザグ相互接続部のうちの少なくとも1つを含む。一実施形態では、前記センサシステムの各々は、折り畳み可能な電子基板をさらに備え、前記複数の電子部品及び前記複数の可撓性かつ伸縮性の相互接続部は、前記折り畳み可能な前記電子基板上に配置される。

一実施形態では、前記複数のセンサシステムは：前記哺乳動物対象の胴体領域に配置された第1のEESと；前記哺乳動物対象の四肢領域に配置された第2のEESと；を含む。一実施形態では、前記第1のEESは、心電図(ECG)EESであり、ECG生成のために互いに空間的に離れた少なくとも2つの電極を含む。一実施形態では、前記第2のEESは、フォトプレチスモグラフィ(PPG)EESであり、センサのフットプリント内に配置された光源及び光検出器を含むPPGセンサを含む。

一実施形態では、前記センサシステムは：前記哺乳動物対象の胴体領域に配置された第1のセンサシステムであって、慣性運動センサシステム又は加速度計システムである第1のセンサシステムと；前記哺乳動物対象の四肢領域に配置された第2のセンサシステムであって、フォトプレチスモグラフィ(PPG)表皮電子システム(EES)である第2のセンサシステムと；を含む。

一実施形態では、前記哺乳動物対象の前記生理学的パラメータが、心拍数、心拍変動、心音、血圧、胸壁変位、筋電図、心電図、血液酸素化、呼吸数、呼吸努力、呼吸周期、1回換気量、咳、いびき、くしゃみ、咳払い、喘鳴、無呼吸、低呼吸、身体活動、体幹位置、末梢四肢位置、引っ掻き、発声、擦り、歩行、睡眠の質、睡眠時間、睡眠時覚醒時間、皮膚温度、中核体温、及びそれらの組み合わせのうちの1つ以上を含む。

一実施形態では、前記血圧が：前記哺乳動物対象の第1の位置に配置された第1のセンサと、前記哺乳動物対象の第2の位置に配置された第2のセンサとの出力信号を受信する受信ステップと；前記出力信号を処理して、前記第1のセンサによる第1の信号の検出と前記第2のセンサによる第2の信号の検出との間の時間遅延Δtとして、パルス到達時間(PAT)を決定するステップと；前記PATと、前記第1の位置と前記第2の位置との間のパルス到達距離Lとに基づいて、脈波伝播速度(PWV)を決定するステップであって、

である、ステップと；前記PWVから前記哺乳動物対象の前記血圧Pを決定するステップであって、P=αPWV²+β、並びにα及びβは、前記哺乳動物対象の動脈形状及び動脈材料特性に依存して経験的に決定される定数である、ステップと；によって測定される。一実施形態では、5kPaから20kPaの間の血圧範囲において、
0.13kPa×s²/m²≦α≦0.23kPa×s²/m²;かつ
2.2kPa≦β≦3.2kPa、である。

一実施形態では、前記複数のセンサシステムの各々は、電源をさらに含み、前記電源は、埋め込み型電源又は取り外し可能なモジュール式電源である。

一実施形態では、前記複数のセンサシステムの各々は、近距離通信(NFC)プロトコル又はBluetooth(登録商標)プロトコルを介して前記マイクロコントローラと無線通信する。

一実施形態では、前記複数のセンサシステムの各々は：位置又は動きを監視するための加速度計と；温度を測定するための温度センサと；のうちの1つ以上をさらに含む。一実施形態では、前記複数のセンサシステムの各々は、前記NFCプロトコルに準拠する磁気コイルを備え、単一のリンクを介した無線データ送信及び無線電力送信を可能にする。

さらなる態様では、本発明は、1つ又は複数のプロセッサによって実行されると、上述したような方法を実行させる命令を記憶する非一時的有形コンピュータ可読媒体に関する。

本発明のこれらの態様及び他の態様は、以下の図面とともに好ましい実施形態の以下の説明から明らかになるが、本発明の新規な概念の精神及び範囲から逸脱することなく、その変形及び修正を行うことができる。

以下の図面は、本明細書の一部を形成し、本発明の特定の態様をさらに実証するために含まれる。本発明は、本明細書に提示される特定の実施形態の詳細な説明と組み合わせて、これらの図面のうちの1つ以上を参照することによって、より理解され得る。以下に記載される図面は、例示のみを目的とする。図面は、決して本教示の範囲を限定するものではない。

本発明の特定の実施形態による装置の機能ブロック図を概略的に示す。 図2A～図2Dは、本発明の実施形態による、新生児集中治療室(NICU)における生理学的パラメータを測定するための装置における極薄の皮膚様無線モジュールの概略図及び写真画像を示し、臨床標準器具と比較する。アナログフロントエンド及び各EESの電子部品、マイクロコントローラ、汎用入力/出力(GPIO)、及び無線インターフェースを含む、近距離通信(NFC)システムオンチップ(SoC)の部品、を示す機能ブロック図であり、ホストリーダープラットフォームは、NFCリーダーモジュールと、循環バッファを伴うBluetooth（登録商標）低エネルギー(BLE)インターフェースとを含む。 本発明の別の実施形態による2つのセンサシステムの機能ブロック図を示す。 本発明の一実施形態による、胸部などの胴体に装着するように構成されたセンサシステムの概略図である。 本発明の一実施形態に従って、足、脚、手、腕の指、つま先又は爪などの端部に装着するように構成されたセンサシステムを示し、例えば、ラッピングタイプの機構によって装着して、主要回路構成要素を、それに接続された機械的に分離されたセンサシステムによって固定する。 本発明の特定の実施形態による、哺乳動物対象の生理学的パラメータを非侵襲的かつ連続的に測定する方法のフローチャートを示す。 本発明の特定の実施形態による、哺乳動物対象の血圧を非侵襲的かつ連続的に測定する方法のフローチャートを示す。 本発明の特定の実施形態による、哺乳動物対象上の疾患に対するワクチンを開発する方法のフローチャートを示す。 本発明の特定の実施形態による、哺乳動物対象上の疾患に対する治療薬を開発するための方法のフローチャートを示す。 本発明の特定の実施形態による、哺乳動物対象上の疾患を診断するための方法のフローチャートを示す。 本発明の特定の実施形態による、広範囲の治療剤の開発、試験、承認、及び市販後追跡をサポートするためのウェアラブルセンサ技術の使用を示す流れ図を示す。 本発明の特定の実施形態による、NICU/PICUに入院した新生児の臨床的特徴の表を示す。 ECG処理のためのアナログフロントエンド、3軸加速度計、温度計IC、及び、胸部EESとパルスオキシメータICとのためのBLE SoC、温度計、及び、四肢EESのためのBLE SoCを含む2つの時間同期されたEESを含む装置のコア構成要素の機能ブロック図を概略的に示す。 本発明の特定の実施形態による、埋め込み型バッテリモジュール式電源オプションを備えた胸部EESセンサの分解図を概略的に示す。 図6Bに示すような胸部EESセンサの形成を概略的に示す。 本発明の特定の実施形態による可撓性かつ無線センサの例を概略的に示しており、パネル(a)は、リアルな乳児ドール上の胸部EESの写真画像を示し、パネル(b)は、EESの防水性機能を示し、パネル(c)は、足インターフェースの手首からベースにかけての周りで曲げられた四肢EES FPCBの全体の写真画像を示し、パネル(d)は、相互接続部が引き伸ばされたときの胸部EES FPCBの機構を示す。 本発明の特定の実施形態による、パネル(a)モジュール式電源コイル胸部EESバージョン、及びパネル(b)埋め込み型バッテリバージョン、を有する、リアルなベビードール上の胸部EESの写真画像を示す。 本発明の特定の実施形態による、胸部EES及び四肢EESの展開の写真画像を示し、パネル(a)は、足インターフェースの手首からベースにかけてNICU乳児への四肢EESの展開を示し、パネル(b)は、足からつま先までのインターフェースにおけるPICU乳児への四肢EESの展開を示し、パネル(c)は、手首から手までのインターフェースにおけるPICU乳児への四肢EESの展開を示し、パネル(d)は、胸部が欠損した呼吸器疾患を有するPICU乳児への胸部EESの展開を示し、パネル(e)は、胸部が欠損したNICU乳児への胸部EESの展開を示す。 本発明の特定の実施形態による、3.9mmの曲げ半径まで最適化された四肢EESの蛇行相互接続部の伸縮及び屈曲特性を示す。 図7A～7Dは、本発明の特定の実施形態による、新生児/小児集中治療室におけるデータ収集を示す。新生児からリアルタイムでEESによって収集された代表的なECG、PPG及び呼吸波形を示す(GA:wks)。 HR、SpO₂、RR、及び温度を含むEESによって捕捉されたバイタルサインと臨床ゴールドスタンダードとの代表的な比較を示す。 パネル(a)SpO₂における信号処理アルゴリズム及びパネル(b)信号処理の2つの異なる結果を示す。 24時間動作中のデバイスの発熱に関連する安全性に関する代表的な図を示し、パネル(a)は、胸部ユニットが24時間動作後に有意な加熱を生じなかったことを示し、パネル(b)は、四肢ユニットが24時間動作後に有意な加熱を生じなかったことを示す。 図8A～8Dは、本発明の特定の実施形態による、臨床設定におけるEESによる新生児/小児ケアのための高度な機能を示す。カンガルーマザーケア(KMC)追跡及びバイタルサイン監視を示し、パネル(a)は、仰臥位及び右側臥位などの安静時インベッド位置、並びに親の非KMC保持及び典型的なKMC位置を含む、様々な新生児ドール位置に関する加速度測定信号を示し、パネル(b)は、EES(N=3)によって捕捉された重力ベクトルに対するNICUの新生児における様々な位置の新生児向きを示し、パネル(c)は、未熟児(GA 31 w)におけるKMCの前、間及び後のEESによる中核体及び末梢温度監視を示す。 新生児患者の啼泣信号分析を示し、パネル(a)は、哺乳困難なGA37週、LGA(在胎不当過大)乳児の新生児からの時間－周波数信号のスペクトログラムを示す。新生児の機械的音響信号は、親のパッティング、新生児の啼泣、及び休息事象から提示され；パネル(b)は、啼泣及び非啼泣事象中の新生児の機械的音響信号の高速フーリエ変換処理時の信号周波数の代表的なパワースペクトルを示し；パネル(c)は、EESと、合計11の啼泣事象を有する個々の新生児(N=3)のヒト記録との間の啼泣持続時間分析の比較を示す。 啼泣検出の統計を示す。 時間同期検証を示しており、パネル(a)はデバイスの概略構造を示し、パネル(b)は検証データを示す。 EESからのパルス到達時間(PAT)追跡及び新生児の血圧とのその相関を示し、パネル(a)は、健康な成人でのサイクリング試験中のPAT由来の収縮期血圧と血圧カフ(ゴールドスタンダード)との間の比較を示し、パネル(b)は、EES(PAT由来)及び動脈管(A－ライン)による連続的な新生児血圧監視を示し、パネル(c)は、PAT由来の血圧及びゴールドスタンダードとのその相関を示す。 本発明の特定の実施形態によるEESの取り外し可能なバッテリサイズオプションを示し、パネル(a)は、磁石及び1又は2コインセルバッテリの位置を強調する概略レイアウトを示し、窒息危険限界に対応する直径31.7mmの円との比較を示し、パネル(b)は、封止バッテリの前面(左)及び後面(右)の写真画像を示す。 本発明の特定の実施形態による、胸部ユニットに使用される蛇行相互接続部の概略図を示す。 本発明の特定の実施形態による、胸部ユニットの機械的特性の計算上の実証を示す。ここで、パネル(a)は、相互接続部の初期長さ(サブシステム間の間隔)がL₀=5mmであることを示し、弾性伸縮性を増大させるために、相互接続部は、初期水平長さがL₀=5mmからL*=1.65mmに減少するように事前に圧縮される。パネル(b)は、設計されかつ最適化された相互接続部の弾性伸縮性が503%に達することを示す有限要素解析(FEA)からのシミュレーション結果を示す。ここで、相互接続部の弾性伸縮性は、ε=(L－L*)/L*と定義される。ここで、Lは、相互接続部内の銅層が生じる伸縮長さである。パネル(c)は、曲げ半径が約20mmの胸部ユニットの銅層の歪みのシミュレーション結果を示す。ここで、胸部ユニットの等価曲げ剛性は約9.6Nmm²である。 本発明の特定の実施形態による、四肢ユニットにおいて使用される代表的な相互接続部を概略的に示す。 本発明の特定の実施形態による、四肢ユニットの機械的特性を概略的に示しており、ここで、代表的な相互接続部の封止層(左)及び銅層(右)における歪み分布は、パネル(a)伸縮、パネル(b)捻転、パネル(c)半径3.9mmでの曲げ、及びパネル(d)四肢ユニットにおける全体的な曲げ機構の間である。 図10A－10Cは、本発明の特定の実施形態による、新生児/小児集中治療室におけるデータ収集を示す。パネル(a)心拍数、(b)呼吸数、(c)血液酸素化、並びに(d)パルス到着及び通過時間に対する信号処理アルゴリズムを示す。 SpO₂のための詳細な信号処理アルゴリズムを示しており、ここで、信号に対するSpO₂計算アルゴリズムの処理は、パネル(a)にはモーションアーチファクトなし、及びパネル(b)にはモーションアーチファクトありで示されている。 24時間動作中のデバイスの発熱に関連する安全性に関する代表的な図を示し、パネル(a)は、胸部ユニットが24時間動作後に有意な加熱を生じなかったことを示し、パネル(b)は、四肢ユニットが24時間動作後に有意な加熱を生じなかったことを示す。 本発明の特定の実施形態による、胸部ユニットにおける加速度測定データによってモーションアーチファクトを伴う事象を捕捉するための概略図を示し、加速度測定データにおける、より大きな動きの観察は、Aライン(赤色)によって測定されるSBPのスパイクが対象の運動から直接的な影響を有することを示唆する。 本発明の特定の実施形態による、ウィンドウサイズの較正及び再較正間隔の効果を示し、ここで、パネル(a)は、最初の1分間で単一の較正が行われることを示し、パネル(b)は、Aラインに対して5分間のPTデータを示し、パネル(c)は、30分ごとに5分間のデータの継続時間で再較正を伴う別の較正スキームを示す。較正時間が長くなると、平均差及び標準偏差の両方において改善が見られる。再較正は、平均差を減少させる効果を示す。 本発明の特定の実施形態による、NICU内の胸部ユニットによって捕捉された啼泣の特徴を示し、パネル(a)～(c)は、NICU内の新生児からの啼泣及び非啼泣事象中の新生児機械音響信号の高速フーリエ変換処理時の信号周波数の代表的なパワースペクトルを示す。新生児の機械的音響信号は、(a)親のパッティング、(b)休息事象、及び(c)新生児の啼泣から示され、パネル(d)は、胸部ユニットと個々の啼泣事象のヒト記録との間の啼泣持続時間分析の比較を示し、パネル(e)は、各新生児(n=3)からの啼泣の基本周波数を示す。 本発明の特定の実施形態による、全集団(0.4Mを超えるデータ点)において得られた心拍数及び血液酸素化に関する全体的なBAプロットを示す。

以下、本発明の例示的な実施形態が示される添付した図面を参照して本発明をより完全に説明する。しかしながら、本発明は、多くの異なる形態で具現化されてもよく、本明細書に記載される実施形態に限定されると解釈されるべきではない。むしろ、これらの実施形態は、本開示が徹底的かつ完全であり、本発明の範囲を当業者に十分に伝えるように提供される。同様の参照番号は、全体を通して同様の要素を指す。

本明細書で使用される用語は、一般に、本発明の文脈内で、及び各用語が使用される特定の文脈において、当技術分野におけるそれらの通常の意味を有する。本発明を説明するために使用される特定の用語は、本発明の説明に関して実施者にさらなる指針を提供するために、以下又は本明細書中の他の箇所で議論される。便宜上、特定の用語は、例えば、イタリック体及び/又は引用符を使用して強調され得る。強調表示及び/又は大文字の使用は、用語の範囲及び意味に影響を及ぼさず、用語の範囲及び意味は、強調表示及び/又は大文字であるか否かにかかわらず、同じ文脈において同じである。同じことが複数の方法で言えることが理解されよう。したがって、代替言語及び同義語が、本明細書で論じられる用語のうちの任意の1つ又はそれを上回るもののために使用されてもよく、用語が本明細書で詳述又は論じられるかどうかに応じて、いかなる特別な重要性も置かれない。特定の用語の同義語が提供される。1つ又は複数の同義語の記述は、他の同義語の使用を除外しない。本明細書中で議論される任意の用語の例を含む、本明細書中の任意の場所での例の使用は、例示にすぎず、本発明又は任意の例示される用語の範囲及び意味を決して限定しない。同様に、本発明は、本明細書で与えられる様々な実施形態に限定されない。

第1、第2、第3などの用語は、様々な要素、構成要素、領域、層、及び/又はセクションを説明するために本明細書で使用され得るが、これらの要素、構成要素、領域、層、及び/又はセクションは、これらの用語によって限定されるべきではないことが理解されよう。これらの用語は、1つの要素、構成要素、領域、層又はセクションを別の要素、構成要素、領域、層又はセクションから区別するためにのみ使用される。したがって、以下で説明する第1の要素、構成要素、領域、層又はセクションは、本発明の教示から逸脱することなく、第2の要素、構成要素、領域、層又はセクションと呼ぶことができる。

本明細書の説明及び以下の特許請求の範囲全体で使用されるように、「a」、「an」、及び「the」の意味は、文脈明らかにそうでないことを示さない限り、複数の参照を含むことが理解されるであろう。また、ある要素が、別の要素の「上に」、「取り付けられた」、「接続された」、「結合された」、「接触している」などと呼ばれるとき、それは、他の要素の直接上にある、取り付けられた、接続された、結合された、又は接触していることが可能であり、あるいは介在要素も存在し得ることが理解されよう。対照的に、ある要素が、例えば、別の要素の「直接上にある」、「直接取り付けられている」、「直接接続されている」、「直接結合されている」、又は「直接接触している」と称される場合、介在要素は存在しない。また、別の特徴に「隣接して」配置される構造又は特徴への言及は、隣接する特徴と重複するか、又はその下にある部分を有し得ることも、当業者によって理解されるであろう。

本明細書で使用される場合、「含む(comprises)」及び/又は「含む(comprising)」又は「含む(includes)」及び/又は「含む(including)」又は「有する(has)」及び/又は「有する(having)」という用語は、述べられた特徴、領域、整数、ステップ、動作、要素、及び/又は構成要素の存在を特定するが、1つ又は複数の他の特徴、領域、整数、ステップ、動作、要素、構成要素、及び/又はそれらのグループの存在又は追加を排除しないことがさらに理解されよう。

さらに、「下部」又は「底部」及び「上部」又は「頂部」などの相対的な用語は、本明細書では、図に示されるように、ある要素の別の要素に対する関係を説明するために使用され得る。相対的な用語は、図に示される向きに加えて、デバイスの異なる向きを包含することが意図されることが理解されるであろう。例えば、図のうちの1つのデバイスがひっくり返された場合、他の要素の「下」側にあると説明された要素は、他の要素の「上」側に向けられる。したがって、例示的な用語「下方」は、図の特定の向きに応じて、下方及び上方の両方の向きを包含することができる。同様に、図のうちの1つにおけるデバイスがひっくり返された場合、他の要素の「下」又は「真下」として説明される要素は、次いで、他の要素の「上」に向けられるであろう。したがって、例示的な用語「下に(below)」又は「真下に(beneath)」は、上及び下の両方の向きを包含することができる。

別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての用語(技術用語及び科学用語を含む)は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。一般的に使用される辞書で定義されるものなどの用語は、関連技術及び本開示の文脈におけるそれらの意味と一致する意味を有するものとして解釈されるべきであり、本明細書で明示的にそのように定義されない限り、理想化された又は過度に形式的な意味で解釈されないことがさらに理解されよう。

本開示で使用される場合、「約(around)」、「約(about)」、「およそ(approximately)」又は「実質的に(substantially)」は、一般に、所与の値又は範囲の20パーセント以内、好ましくは10パーセント以内、より好ましくは5パーセント以内を意味するものとする。本明細書で与えられる数量は近似値であり、「約(around)」、「約(about)」、「およそ(approximately)」又は「実質的に(substantially)」という用語は、明示的に述べられていない場合、推測され得ることを意味する。

本開示で使用される場合、「A、B、及びCのうちの少なくとも1つ」という言い回しは、非排他的論理和ORを使用する論理(A又はB又はC)を意味すると解釈されるべきである。本明細書で使用される場合、「及び/又は」という用語は、関連する列挙された項目のうちの1つ又は複数の任意及びすべての組み合わせを含む。

本開示で使用される場合、「空間的に分離された」という用語は、皮膚上の2つの異なる位置を指し、それらの位置に配置された2つのセンサシステムは物理的に接触していない。例えば、1つのセンサシステムが胴体上にあり、別のセンサシステムが四肢上にあってもよい。

本開示で使用される場合、「哺乳動物対象」という用語は、生きているヒト対象又は生きている非ヒト対象を指す。本発明の例示の目的のために、装置及び方法は、新生児又は乳児の生理学的パラメータを監視及び/又は測定するために適用される。当業者であれば、本発明を実施する際に、子供又は成人の生理学的パラメータを監視及び/又は測定するために装置を適用することもできることを理解されたい。

以下の説明は、本質的に単なる例示であり、本発明、その適用又は使用を限定することを意図するものではない。本発明の広範な教示は、様々な形態で実施することができる。したがって、本発明は特定の例を含むが、本発明の真の範囲はそのように限定されるべきではなく、その理由は、図面、明細書、及び添付の特許請求の範囲を検討すると、他の修正が明らかになるからである。明確にするために、図面において同じ参照番号を使用して同様の要素を識別する。方法内の1つ又は複数のステップは、本発明の原理を変更することなく、異なる順序で(又は同時に)実行され得ることを理解されたい。

互いに時間的に同化したマルチモーダルの連続的なバイタルサインを収集する能力は、生理学に関する深い洞察を提供する。これは、医療監視に直接適用できる。しかし、より具体的に言うと、この技術は、生理学的バイタルサインが新しい薬剤の安全性と有効性の両方を決定する重要なエンドポイントである臨床試験研究において直接的な有用性を有する。これは、本開示によって測定された以下の生理学的バイタルサインのいずれかの明白な変化をもたらす任意の薬剤に特に関連する。これには、心拍数、心拍変動、1回拍出量、胸壁変位、ECG、呼吸数、呼吸音(例えば、喘鳴)、血液酸素化、動脈緊張、温度(中枢及び末梢の両方)、咳嗽数、嚥下、運動、睡眠及び発声が含まれる。

一態様において、本発明は、哺乳動物対象の生理学的パラメータを非侵襲的かつ連続的に測定するための装置に関する。図1は、本発明の特定の実施形態による装置の機能ブロック図を概略的に示す。図1に示すように、装置100は、複数のセンサシステム110及び150、すなわち、第1のセンサシステム110及び第2のセンサシステム150と、センサシステム110及び150と無線通信するように適合されたマイクロコントローラユニット(MCU)190とを含む。センサシステム110及び150は、時間同期され、互いに無線及び双方向で通信し、それぞれ、哺乳動物対象に取り付けられる。特定の実施形態では、センサシステムの各々は、表皮電子システム(EES)である。例えば、図1は、第1のセンサシステム110が、哺乳動物対象の第1の信号を検出するために哺乳動物対象の第1の位置410に取り付けられ、第2のセンサシステム150が、哺乳動物対象の第2の信号を検出するために哺乳動物対象の第2の位置420に取り付けられることを示す。特定の実施形態では、第2の位置420は、第1の位置410よりも哺乳動物対象の心臓に対してより遠位又は近位である。例えば、1つの例示的な実施形態において、第1の位置410は、哺乳動物対象の胴体領域に位置し、第2の位置420は、哺乳動物対象の先端領域又は四肢領域に位置する。この場合、第1の信号は胴体領域から測定された心拍信号であってよく、第2の信号は先端領域又は四肢領域から測定されたパルス信号であってよい。換言すれば、第1のセンサシステム110は胴体センサシステムであり、第2のセンサシステム150は四肢センサシステムである。他の実施形態では、第1の位置410及び第2の位置420は、第1の位置410及び第2の位置420が空間的に分離される限り、哺乳動物対象の異なる領域に位置してもよい。特定の実施形態では、第1のセンサシステム110は、心電図(ECG)センサシステムとすることができ、第2のセンサシステム120は、フォトプレチスモグラフィ(PPG)センサシステムとすることができる。特定の実施形態では、第1のセンサシステム110及び第2のセンサシステム150は、別個の物理デバイスとして実装することができる。代替として、特定の実施形態では、第1のセンサシステム110及び第2のセンサシステム150は、単一の物理デバイス内に一体的に存在することができる。

センサシステム110及び150の各々は、哺乳動物対象のバイタルサインを検出し、次いで1つ以上の対応する生理学的パラメータを生成するために使用される1つ以上のセンサを含む。特定の実施形態では、センサは、バイタルサインを信号として検出するための様々なタイプのセンサとすることができ、信号は、例えば、心電図(ECG)及び筋電図(EMG)技術のうちの少なくとも1つに関連する電気信号；運動、呼吸及び動脈トノメトリーに関連する機械信号；声帯の発声及び心音に関連する音響信号；並びに、血液酸素化に関連する光信号；とすることができる。MCU190は、センサシステム110及び150から生理学的パラメータを表す出力信号を受信し、哺乳動物対象の生理学的パラメータを表示するように構成される。特定の実施形態では、MCU190は、出力信号をさらに処理して、哺乳動物対象の特定のバイタルサインを得ることができる。

上述したように、特定の実施形態では、センサシステムの各々はEESとすることができる。特定の実施形態では、第1のEES 110は心電図(ECG)EESとすることができ、第2のEES 150はフォトプレチスモグラフィ(PPG)EESとすることができる。特定の実施形態では、第1のセンサシステム110はECG EES 110(胴体センサシステムである)であり、第2のセンサシステム150はPPG EES 150(四肢センサシステム又は先端センサシステムである)である。

図2A～図2Dは、本発明の実施形態による、新生児集中治療室(NICU)における生理学的パラメータを測定するための装置における極薄の皮膚様無線モジュールの概略図及び写真画像を示し、臨床標準器具と比較する。具体的には、図2A及び2Bは、2つの異なる例示的実施形態におけるEESの機能ブロック図を示す。

図2Aを参照すると、特定の実施形態において、センサ部材123は、ECG生成のために、電極距離Dだけ互いに空間的に分離された2つの電極121及び122を含むが、これらに限定されない。電極121及び122は、メッシュ電極又は中実電極のいずれかであり得る。さらに、センサ部材123はまた、2つの電極121及び122に電気的に結合され、入力インピーダンス整合の必要性を排除し、それゆえ、増幅器を測定及び試験装置での使用に特に適したものとするように適合された計装用増幅器（例えば、Inst.Amp）と、計装用増幅器に電気的に結合され、信号サンプラーの前に使用され、関心のある帯域にわたってナイキスト・シャノンのサンプリング定理をほぼ又は完全に満たすように信号の帯域幅を制限するアンチエイリアシングフィルタ（AAF）とを含むが、これらに限定されない。

さらに図2Aを参照すると、胴体センサシステム110のSoC124は、マイクロプロセッサユニット、例えばCPU、近距離通信(NFC)インターフェース、例えばNFC ISO 15693インターフェース、汎用入力/出力(GPIO)ポート、1つ以上の温度センサ(Temp.センサ)、センサ部材123からデータを受信し、受信したデータを処理するために、互いに通信するアナログ－デジタル変換器(ADC)を含むが、これらに限定されない。

また図2Aを参照すると、胴体センサシステム110のトランシーバ125は、無線データ送信及び無線電力ハーベスティングのためにSoC124に結合される。例示的な実施形態では、トランシーバ125は、NFCプロトコルに準拠するように調整され、単一のリンクを通して同時無線データ送信及び無線電力ハーベスティングを可能にするように構成された磁気ループアンテナを含む。

図2Aに示すように、先端センサシステム150のセンサ部材163は、センサフットプリント内に配置されたPPGセンサを含み、PPGセンサは、赤外線(IR)発光ダイオード(LED)161及び赤色LED162を有する光源と、IR LED161及び赤色LED162に電気的に結合された光検出器(PD)とを有する。センサ部材163はまた、IR LED161及び赤色LED162を駆動するために2つの電極161及び162に電気的に結合されたLEDドライバと、PDに電気的に結合されたトランスZ増幅器とを含むが、これらに限定されない。

図2Aを参照すると、先端センサシステム150のSoC 164は、マイクロプロセッサユニット、例えばCPU、近距離通信(NFC)インターフェース、例えばNFC ISO 15693インターフェース、汎用入力/出力(GPIO)ポート、1つ以上の温度センサ(Temp.センサ)、センサ部材163からデータを受信し、受信したデータを処理するために、互いに通信するアナログ－デジタル変換器(ADC)を含むが、これらに限定されない。

さらに図2Bを参照すると、トランシーバ165は、無線データ送信及び無線電力ハーベスティングのためにSoC 164に結合される。例示的な実施形態では、トランシーバ165は、NFCプロトコルに準拠するように調整され、単一のリンクを通して同時無線データ送信及び無線電力ハーベスティングを可能にするように構成されたループアンテナを含む。

加えて、複数の空間的に分離されたセンサシステムの各々は、センサ部材、SoC、及びトランシーバを含む複数の電子部品に電気的に接続する複数の可撓性かつ伸縮性の相互接続部（図2C-2D）と；組織に面する表面及び環境に面する表面を形成するために、前記電子部品及び前記複数の可撓性かつ伸縮性の相互接続部を取り囲むエラストマー封止層であって、前記組織に面する表面が、前記哺乳動物対象の皮膚表面に適合するように構成される、エラストマー封止層（図2C-2D）と、をさらに含む。一実施形態では、封止層は難燃性材料を含む。

動作中、胴体センサシステム110(ECG EES 110)及び先端センサシステム150(PPG EES 150)は、リーダーシステム190、代替的に、アンテナ195を有するマイクロコントローラユニット(MCU)と無線通信する。具体的には、胴体センサシステム110(ECG EES 110)及び四肢センサシステム150(PPG EES 150)の両方におけるRFループアンテナ125及び165は、アンテナ195と無線通信しており、図2Aに示すように、電力転送及びデータ通信において二重の目的を果たす。一実施形態では、リーダーシステム190はまた、NFC ISO 15693リーダー、循環バッファ、及びBluetooth（登録商標）Low Energy(BLE)インターフェースとを含むが、これらに限定されず、これらは、データが、二重チャネルを用いて800バイト/秒までのレートで連続的にストリーミングされ得るように構成され、これは、NFCセンサにおいて以前に達成されたものよりも数桁高い。このような高速を実現するための鍵は、循環バッファ内でデータを6ブロック(24バイト)にパッケージ化することによって、転送に関連するオーバヘッドを最小限に抑えることである。一次アンテナ195は、ECG EES 110及びPPG EES 150へのRF電力の同時転送のためにホストシステムに接続される。したがって、装置は、典型的な保育器内でのフルカバレッジ無線動作のために、NICU保育器内に見られる生体組織、寝具、ブランケット、パッド付きマットレス、ワイヤ、センサ、及び他の材料を通して最大25cmまでの垂直距離で動作することができる。BLE無線送信は、最大20mの範囲を有するパーソナルコンピュータ、タブレットコンピュータ又はスマートフォンへのデータの転送を可能にする。病院の中央監視システムへの接続は、簡単な方法で確立することができる。

図2B～2Dに示す別の実施形態では、第1のセンサシステム210及び第2のセンサシステム250は、図2Aに示す第1のセンサシステム110及び第2のセンサシステム150と同様であるが、第1のセンサシステム210及び第2のセンサシステム250の各々は、前記センサシステムに電力を供給するためのバッテリ205と、バッテリ205、SoC 224/264及びトランシーバ(アンテナ)195と電気的に結合された電力管理ユニット/IC(PMIC)206とをさらに含む。電力管理ユニット206は、携帯性のために、一次無線電力転送及び二次バッテリ205からの二重電力動作モードを動作可能に伴う。さらに、第1のセンサシステム(ECG EES)210のセンサ部材(又はセンサ回路)223はまた、ECGアナログフロントエンド(AFE)の上部に、fECG測定のための任意選択の電極と、心理心電図(SCG)及び呼吸数測定のための6軸慣性測定ユニット(IMU)とを含む。第2のセンサシステム(PPG EES)250のセンサ部材(又はセンサ回路)263はまた、モーションアーチファクト低減アルゴリズムのためのPPG AFE及び6軸IMUも含む。第1のセンサシステム210及び第2のセンサシステム250の各々のSoC 224/264は、ダウンサンプラー及びBLE無線機をさらに含む。電力管理ユニット206並びにセンサ部材223及び263の各々は、BLE SoC 224/264によって制御される。

特定の実施形態では、バッテリ205は、無線再充電によって動作可能に再充電される再充電可能バッテリである。一実施形態では、第1のセンサシステム210及び第2のセンサシステム250の各々の電子部品は、バッテリ爆発を回避するための短絡保護部品又はバッテリ回路(図示せず)である故障防止要素をさらに含む。

上述した実施形態では、センサシステムの各々はEESとすることができる。しかしながら、特定の実施形態では、1つ以上のセンサシステムは、EES以外のシステムであってもよい。例えば、一実施形態では、図1に示される第1のセンサシステム110は、慣性運動センサシステム又は加速度計システムとして実装されてもよく、第2のセンサシステム110は、依然としてPPG EESであってもよい。

図3Aは、本発明の特定の実施形態による、哺乳動物対象の生理学的パラメータを非侵襲的に測定する方法のフローチャートを示す。特定の実施形態では、図3Aに示される方法は、図1に示される装置に実装されてもよい。本開示において別段の記載がない限り、本方法のステップは、異なる順序で配置されてもよく、したがって、図3Aに示す順序に限定されないことに特に留意されたい。

図3Aに示されるように、手順310において、センサシステム(すなわち、図1に示されるような第1のセンサシステム110及び第2のセンサシステム150)は、哺乳動物対象と共に利用される。例えば、第1のセンサシステム110は、哺乳動物対象の心拍を測定するために哺乳動物対象の胴体領域410内の第1の位置に取り付けられ、第2のセンサシステム150は、哺乳動物対象の脈拍を測定するために哺乳動物対象の四肢領域420内の第2の位置に取り付けられる。さらに、センサシステム110及び150は、MCU190と無線通信しており、時間同期され、第1及び第2の位置によって画定される距離だけ空間的に分離されている。

手順320において、センサシステム110及び150は、哺乳動物対象の生理学的パラメータを測定又は監視するために使用される。特定の実施形態では、前記哺乳動物対象の前記生理学的パラメータが、心拍数、心拍変動、心音、血圧、胸壁変位、筋電図、心電図、血液酸素化、呼吸数、呼吸努力、呼吸周期、1回換気量、咳、いびき、くしゃみ、咳払い、喘鳴、無呼吸、低呼吸、身体活動、体幹位置、末梢四肢位置、引っ掻き、発声、擦り、歩行、睡眠の質、睡眠時間、睡眠時覚醒時間、皮膚温度、中核体温、及びそれらの組み合わせのうちの1つ以上を含むことができる。一旦生理学的パラメータが得られると、センサシステム110及び150は、それぞれ対応する出力信号を生成することができ、この出力信号は無線でMCU190に送信される。

手順330において、MCU190は、センサシステム110及び150から生理学的パラメータを受信する。具体的には、MCU190は、第1のセンサシステム110及び第2のセンサシステム150からの出力信号を受信し、その出力信号を処理して生理学的パラメータを取得する。手順340において、MCU190は、生理学的パラメータを表示することができる。

上述したように、監視又は測定することができる生理学的パラメータのうちの1つは、哺乳動物対象の血圧である。図3Bは、本発明の特定の実施形態による、哺乳動物対象の血圧を非侵襲的かつ連続的に測定する方法のフローチャートを示す。特定の実施形態では、図3Bに示される方法は、図1に示される装置に実装されてもよい。本開示において別段の記載がない限り、本方法のステップは、異なる順序で配置されてもよく、したがって、図3Bに示す順序に限定されないことに特に留意されたい。

図3Bに示すように、手順350において、MCU190は、哺乳動物対象の第1の信号を測定するために哺乳動物対象の第1の位置410に配置された第1のセンサシステム110、及び哺乳動物対象の第2の信号を測定するために哺乳動物対象の第2の位置420に配置された第2のセンサシステム150からの出力信号を受信する。特定の実施形態では、第1の位置410は、哺乳動物対象の胴体領域にあり、第2の位置420は、哺乳動物対象の先端領域又は四肢領域にある。この場合、第1の信号は胴体領域から検出された心拍信号であってもよく、第2の信号は先端領域又は四肢領域から検出されたパルス信号であってもよい。手順355において、MCU190は、出力信号を処理して、パルス到達時間(PAT)を、第1の信号の検出と第2の信号の検出との間の時間遅延Δtとして決定することができる。PATが決定されると、手順360において、MCU190は、PAT及び第1の位置410と第2の位置420との間のパルス到達距離Lに基づいて、脈波伝播速度(PWV)を決定することができる。一実施形態では、PWVは、以下によって決定される。

PWVが式1に基づいて得られると、手順365において、MCU190は、PWVから哺乳動物対象の血圧Pをさらに計算し、決定することができる。ここで、PはPWVの放物線関数である。一実施形態では、PとPWVとの間の関係は、以下によって表すことができる。

ここで、α及びβは、哺乳動物対象の動脈形状及び動脈材料特性に依存して経験的に決定される定数である。一実施形態では、5kPaから20kPaの間の血圧範囲において、
0.13kPa×s²/m²≦α≦0.23kPa×s²/m²;かつ
2.2kPa≦β≦3.2kPa、である。

一実施形態では、センサシステムの各々は、電源をさらに含み、電源は、埋め込み型電源又は取り外し可能なモジュール式電源である。

一実施形態では、センサシステムの各々は、近距離無線通信(NFC)プロトコル又はBluetooth(登録商標)プロトコルを介してMCUと無線通信する。一実施形態では、前記センサシステムの各々は、前記NFCプロトコルに準拠する磁気コイルを含み、単一のリンクを介した無線データ送信及び無線電力送信を可能にする。

一実施形態では、前記センサシステムの各々は：位置又は動きを監視するための加速度計と；温度を測定するための温度センサと；のうちの1つ以上をさらに含む。

一実施形態では、前記センサシステムの各々は防水性である。

特定の実施形態では、上述したセンサシステム、装置及び方法は汎用性があり、以下のような臨床用途を含む様々な医療用途に使用することができる。
・新生児集中治療室での救命救急監視
・小児集中治療室における救命救急監視
・新生児/小児心臓治療室における救命救急監視
・新生児/小児神経治療室における救命救急監視
・高リスク新生児に対する退院後の在宅監視
・高リスクの母体/胎児監視のための分娩前の自宅監視
・分娩中の女性に対する分娩時監視
・高リスク女性に対する分娩後の監視
・デジタルヘルス/デジタル医学
・臨床試験

特定の実施形態では、上述のようなセンサシステム及び装置は、生理学的パラメータに影響を及ぼす治療剤の支持及び開発において、包括的、連続的、及び身体センサシステムとしてさらに使用することができる。臨床試験は依然として高価で高リスクの新薬の提案である。小さいが臨床的に意味のある変化を検出し、測定する新しい結果測定ツールが常に必要である。これらのツールには、いくつかの目的がある。
・救命救急、急性期治療、外来治療、在宅治療のいずれにおいても、投与された薬剤の効用とリスクを客観的に示す。
・規制当局(例えばFDA)による新規治療薬の承認を容易にする規制上のエンドポイントとして機能する
・医薬品の安全性及び有効性に関する製造販売後調査
・ラベル情報の処方とマーケティングをサポートするデータ
・生理学的結果を追跡し、患者報告の結果を求め、ユーザーと臨床提供者の両方にリアルタイム又は要約のフィードバックを提供するためのデジタルエコシステム内での患者の関与

特定の実施形態では、上述した装置及び方法は、様々な異なる用途で使用することができる。例えば、この技術の適用可能性は、広範な治療剤にわたって広範である。電気信号(例えば、ECG、EMG)、機械信号(例えば、胸壁の動き、呼吸、動脈トノメトリー)、音響信号(例えば、声帯発声、心音)、及び光信号(例えば、血液酸素化)として特徴付けられる生理学的バイタルサインに影響を及ぼす任意の作用因子は、本明細書に記載される技術と組み合わせるために適用可能であろう。

特定の実施形態では、センサが測定する測定可能な生理学的パラメータへの直接的な影響が与えられた場合に最大の関連性を保持するこの技術と対になる治療法が存在する。具体的には、救命医療、感染症、呼吸器学、及び心臓学において使用される治療薬が最も関連性が高い。

特定の実施形態では、上述の装置及び方法は、感染症への適用に関連して、診断、監視、管理及び治療にも適用可能である。
・RSVウイルス(呼吸器合胞体ウイルス)感染症に対する開発ワクチン及び治療薬:例としては、RSV 6120/ΔNS1, RSV 6120/F1/G2/ΔNS1, RSV－MVA－BN（登録商標） Vaccine, RSV F Vaccine, ALS－008176, BTA－C585, PC786, ALN－RSV01, PanAd3－RSV, MVA－RSV, Presatovir, GSK3844766A, GSK3389245A, GSK3003891A, GSK3888550A, AK0529, Heliox, Palivizumab, GS－5806, MDI8897, PC786, EDP－938, RSV ΔNS2/Δ1313/I1314L, RSV 276, RSV D46/NS2/N/ΔM2－2－HindIII, D46/NS2/N/ΔM2－2－HindIII, RSV LID ΔM2－2 1030s, GSK3003892A, GSK3003893A, GSK3003895A, GSK3003896A, GSK3003898A, GSK3003899A, motavizumab (MEDI－524), presatovir, RSV cps2 Vaccine, RSV ΔNS2 Δ1313 I1314L Vaccine, virazole, A－60444, GS－5806, suptavumab, RV521, AK0529, RSV polyclonal immunoglobulin, VRC－RSVRGP084－00VP, Ad26.RSV.preF, RSV A Memphis 37, Influenza A/California/04/2009, rRSV A/Maryland/001/11, Ad35.RSV.FA2, DPX－RSV(A), RSV(A)－Alum, JNJ－53718678, ALS－008176, BTA9881, MEDI8897, lumicitabine, ALX－0171, EDP－938, SeVRSV vaccine, EDP－938, rBCG－N－hRSV 1/100, danirixin, CXCL1, ALS－008176, MDT－637, ALS－008176, ALS－008112, PC786, Bexsero, GSK3389245A_HD, RSV preF Protein, JNJ－64417184, adenovirus RSV－TK, and MDT－637, GSK3389245A, MEDI8897, MVA－BN RSV, rBCG－N－hRSV, synGEM, VXA－RSV－f oral, SeVRSV, RSV 6120/delta NS2/1030s
・エボラウイルスの開発ワクチン及び治療薬:例としては、BCX4430、brincidofovir、favipiravir、GS－5734
・結核に対する開発ワクチン及び治療薬:例としては、sutezolid、BTZ 043、nitazoxanie、Q203、SQ109、Ad5Ag85A、DAR－901、H1:IC31、H4:IC31、H56:IC31、ID93+GLA－SE、M72+AS01E、MTBVAC、RUTI、TB/FLU－04L、vaccae、VPM1002(rBCG)、bedaquiline、delpazolid、GSK－3036656、OPC－167832、PBTZ－169、Q203、SQ109、sutezolid、TBA－7371
・ジカウイルスに対する開発ワクチン及び治療薬:butantan attenuated、Butantan ZIKV、ChadOx1－Zk、Chimerivax－Zika、GEO－ZM05、GLS－500、mRNA－1325、MV－Zika、NI.LV－Zk、レプリキンジカワクチン、rZIKV－3D4デルタ30
・マラリアに対する開発ワクチン及び治療薬:ACT451840、AQ13、artefnomel、artemisinin－napthoquine、artesunate+ferroquine、CDRI87/78、DSM265、fosmidomycin、KAE609、KAF156/lumefantrine、MMV390048、P218、SAR97276、sevuparin、SJ557733、tafenoquine
・デング熱に対する開発ワクチン及び治療薬:CYD－TDV、TDENV－PIV、TDENV－LAV
・TDV、TV003、TVDV、V180
・リフトバレー熱（rift valley rever）に対する開発ワクチン及び治療薬:例としては、RVP MP－12
・肺炎球菌感染症に対する開発ワクチン及び治療薬
・敗血症又は救命救急に関連して使用される抗生物質、抗ウイルス剤、抗真菌剤、又は抗寄生虫薬である開発ワクチン及び治療薬
・インフルエンザに対する開発ワクチン及び治療薬
・肺炎(細菌,真菌,及びウイルス)に対する開発ワクチン及び治療薬

特定の実施形態では、上述した装置及び方法は、睡眠医学の文脈における診断、監視、管理及び治療にも適用可能である。
・閉塞性睡眠時無呼吸に対する開発ワクチン及び治療薬:例として、ノルアドレナリン（noraderaneline）及びドーパミンを標的とする治療薬、カリウムチャネル遮断薬を標的とする治療薬、セロトニンを調節する治療薬、アセチルコリンを標的とする治療薬、テトラヒドロカンナビノール、キサンチン、炭酸脱水酵素阻害薬、及びγ－アミノ酪酸ベンゾジアゼピン受容体複合体を標的とする治療薬。

特定の実施形態では、上述した装置及び方法は、心臓学を含む用途の診断、監視、管理及び治療にも適用可能である。
・心不整脈に対する開発ワクチン及び治療薬
・血圧に影響する開発ワクチン及び治療薬(昇圧薬及び降圧薬の両方)

特定の実施形態では、上述した装置及び方法は、呼吸器内科を含む用途の診断、監視、管理及び治療にも適用可能である。
・喘息に対する開発ワクチン及び治療薬
・慢性閉塞性肺疾患に対する開発ワクチン及び治療薬
・乳児呼吸窮迫症候群に対する開発ワクチン及び治療薬
・嚢胞性線維症に対する開発ワクチン及び治療薬

特定の実施形態では、上述した装置及び方法は、アレルギー/免疫学を含む用途の診断、監視、管理及び治療にも適用可能である。
・アナフィラキシーを含むアレルギー疾患に対する開発ワクチン及び治療薬
・肺に影響を及ぼすアレルギー疾患に対する開発ワクチン及び治療薬

図3C～図3Eは、本発明の特定の実施形態に従って上述した装置及び方法の異なる用途の複数のフローチャートを示す。特定の実施形態では、図3C～3Eに示される用途及び方法は、図1に示される装置上に実装されてもよい。本開示に別段の記載がない限り、方法のステップは、異なる順序で配置されてもよく、したがって、図3C～3Eの各々に示されるような順序に限定されないことに特に留意されたい。

図3Cは、本発明の特定の実施形態による、哺乳動物対象上の疾患に対するワクチンを開発する方法のフローチャートを示す。図3Cに示されるように、手順370において、ワクチン剤は、疾患を有さない哺乳動物対象に提供される。一旦ワクチン剤が提供されると、手順372において、哺乳動物対象は、哺乳動物対象の生理学的パラメータを得るために、一定期間連続的に監視される。手順375において、一定期間における哺乳動物対象に対するワクチン剤の効果は、得られた生理学的パラメータに基づいて評価することができる。

図3Dは、本発明の特定の実施形態による、哺乳動物対象上の疾患に対する治療薬を開発するための方法のフローチャートを示す。図3Dに示すように、手順380において、治療剤が、疾患を有する哺乳動物対象に提供される。一旦治療剤が提供されると、手順382において、哺乳動物対象は、哺乳動物対象の生理学的パラメータを得るために、一定期間連続的に監視される。手順385において、一定期間における疾患に対する治療剤の効果は、生理学的パラメータに基づいて評価することができる。

図3Eは、本発明の特定の実施形態による、哺乳動物対象上の疾患を診断するための方法のフローチャートを示す。図3Eに示すように、手順390において、哺乳動物対象は、一定期間連続的に監視され、哺乳動物対象の生理学的パラメータが得られる。手順392において、生理学的パラメータに基づいて、哺乳動物対象が疾患を有するか否かに関する決定を行うことができる。哺乳動物対象が疾患を有すると診断された場合、手順395において、生理学的パラメータに基づいて疾患の、対応する治療を行うことができる。一実施形態では、治療は、哺乳動物対象に呼吸器系疾患治療薬を提供することを含み、ここで、呼吸器系疾患治療薬の種類及び用量は、生理学的パラメータに基づいて決定され得る。

上述した装置及び方法は、バイタルサイン監視システム及び/又は小児医療デバイスにおいて、又はその一部として使用することができる。特定の実施形態では、本明細書で提供されるのは、生存能力の限界に近づく妊娠期間であっても、新生児の皮膚上に穏やかかつ非侵襲的に接触することができる、薄い低弾性率測定モジュールの双ノード対を利用するバッテリ式無線(例えば、Bluetooth（登録商標）5対応)バイタルサイン監視システムである。この技術の重要な際立った特徴は、充電と充電との間の少なくとも24時間の連続使用を可能にする一方で、バイタルサインの完全な一式の監視を可能にする低バッテリ電力動作を含む。本設計は、現在測定されていない高度な生理学的パラメータに加えて、従来のバイタルサインの測定を可能にする。皮膚インターフェース及びセンサの電気的/機械的設計は、心臓除細動などの救命介入中であっても、脆弱な新生児皮膚との安全な統合を可能にする。本発明はまた、無線エネルギーハーベスティングアプローチを使用するような無線手段を使用して電力供給されるシステムを含む。

特定の実施形態では、上述の方法は、本明細書に記載されるセンサネットワーク、センサシステム及び電子部品のいずれかを使用することができる。特定の実施形態では、本発明はまた、本明細書に記載される任意の方法を実行するための任意のセンサネットワークに関する。

特定の実施形態では、複数の時間同期されたセンサシステムであって、各センサシステムは、生理学的パラメータを測定又は監視するためのセンサとを含む、複数の時間同期されたセンサシステムと；複数の時間同期されたセンサシステムとの間でデータを無線送信するための双方向無線通信システムと；監視された生理学的パラメータのリアルタイム表示、監視された生理学的パラメータの記録、及び/又は不一致状態のアラームのための双方向無線通信システムと通信する遠隔リーダーと；を備える生理学的パラメータの無線監視のためのセンサネットワークを提供する。

特定の実施形態では、本発明は、取り外し可能な電源(例えば、バッテリ)を可能にする本質的にモジュール式の無線センサシステムを提供する。一実施形態では、本発明は、防水性機能を備えた無線センサシステムを提供し、水中又は高湿度の条件又は高発汗での使用を可能にする。一実施形態では、本発明は、臨床試験研究に関連する使用事例のための無線センサシステムを提供し、新しい治療薬の承認を支援し、デジタルヘルスを提供する。

特定の実施形態では、本発明の特徴は以下を含むことができる。
・蛇行相互接続部によって可能にされるセンサの表面積を最小化するための新規な折り畳まれた電子基板設計
・脆弱な皮膚上にデバイスを保持することができるが、迅速なバッテリ交換による継続的な動作が可能にするための、電子回路基板から完全に分離された取り外し可能なモジュール式バッテリを含むマルチモーダル電力オプション
・最低72時間に及ぶ低電力動作でのより長い動作時間
・デジタル医学の評価へのこの技術の適用－具体的には、このデバイスを臨床試験のための医薬品開発ツールとして結合させること。

図4は、本発明の特定の実施形態による、広範囲の治療剤の開発、試験、承認、及び市販後追跡をサポートするためのウェアラブルセンサ技術の使用を示す流れ図を示す。

特定の実施形態では、上述した装置及び方法は、広範な用途に関連する利点を提供する。
・機構:折り畳まれた電子機器基板及び蛇行相互接続部の使用は、電子機器部品を組み込んだ最小の表面積を有する基板の高い伸縮性を提供する。ECG及びPPGの両方を柔らかいシリコーンシェルに封止することにより、ワイヤ及び電子機器が露出されない。より正確には、封止処理は、接着剤層を用いて電子機器が積層されるシリコーン(例としては、Elkem社のSilbione RTV4420が挙げられる)の平坦層、及びこの電子機器を覆う同じシリコーンのシェル層の使用を含む。平坦層及びシェルは、未硬化シリコーン層を介して接合される。封止の前に、柔らかいシリコーンゲルの層もシリコーン基板(例としては、Silbione RT GEL4717又はEcoflex Gelが挙げられる)上に加えられ、デバイスの全体的な柔らかさを増強し、歪み絶縁層として作用する。全てのシリコーンの硬化ステップは、オーブン(温度範囲70～100℃)中で行われる。結果として得られるデバイスは、皮膚適合性と、身体に配置されたときに受ける通常の変形に適合するレベルでの伸縮能力とを組み合わせる。
・電極防水:ECGデバイスは、身体からのECG電気信号を捕捉するための2つの電極を備える。防水性デバイスを提供するために、2つの測定点における電気的接触は、メインのシリコーン封止シェルに(例えば、コロナ処理を使用して)完全に結合されたカーボンブラックPDMS(CB－PDMS)パッドを通して行われ、その結果、開口部のないシリコーン封止が得られる。CB－PDMSパッドから電子機器基板上の金電極への接触は、導電性接着剤を介して行われる。
・出力:より良いモジュール性を可能にするために、設計は、(i)埋め込み型バッテリ、(ii)モジュール式バッテリ、(iii)モジュール式コイルの3つの異なる電力供給スキームを含む。(ii)及び(iii)については、バッテリ及びコイルモジュールは交換可能であり、磁石接続を介してメインモジュール(電力供給部分を除くすべての電子機器を含む)と接続される。脆弱な皮膚からデバイスを取り外すことなくバッテリの交換を可能にすることは、限られた数の接着剤剥離事象を可能にする。さらに、メインモジュール内にバッテリがないので、この部品は、より広範な消毒実施の適合性のためにオートクレーブ可能である。交換可能なバッテリユニットは、センサ基板上の磁石相互接続部に結合するバッテリユニットの容量及びサイズの変動に関連する様々な寿命を含む。CR1216コインセルバッテリを使用して最も薄い外形を実現し、最大厚さ3mmのバッテリモジュールとなっている。

特定の実施形態では、上述の装置及び方法は、関連技術のシステムに対して特定の利点を提供する。これまでのグループは、埋め込み型センサと無線通信機能を有する新生児用ベストを開発してきた。他は新生児用ベッドを搭載してきた。これらのシステムは、かさばるとともに新生児のかなりの表面積をカバーするので実用的ではなく、医療ケアを簡素化する代わりにさらに複雑にする。これまでに報告された別の技術は、研究段階にすぎず、複数のワイヤをいまだに必要とし、特に動いている新生児の状況において、高忠実度のセンシングを可能にする密な皮膚接続を欠いている。

本発明のこれら及び他の態様を以下でさらに説明する。以下、本発明の実施形態に係る実施例を示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。タイトル又はサブタイトルは、読者の便宜のために実施例において使用され得、本発明の範囲を限定するものでは決してないことに留意されたい。さらに、特定の理論が提案され、本明細書に開示されているが、本発明が特定の理論又は作用スキームに関係なく本発明に従って実施される限り、それらが正しいか間違っているかにかかわらず、本発明の範囲を限定するものではない。

実施例1
この実施例は、本発明の一態様に関連しており、新生児及び小児の患者において最大24時間にわたって生理学的信号を連続的かつ非侵襲的に監視するバイノーダル、無線、及び機械的にソフトな電子プラットフォームに関する。このウェアラブルプラットフォームの技術的な進歩には、マルチモーダルな電源オプション、ソフト機構、並びに新生児及び小児患者のケアを強化することを目的とした高度な臨床診断機能：治療的な皮膚と皮膚とのケア又はいわゆるカンガルーマザーケア(KMC)の定量化、啼泣信号パターン及び持続時間、非侵襲的で連続的な血圧評価、並びに心拍数、呼吸数、体温及びパルス酸素化を含む臨床バイタルサインの無線捕捉、が含まれる。プラットフォームは、新生児集中治療室(NICU)に入院している在胎期間23～41週(GA)の新生児患者40名及び小児集中治療室(PICU)に入院している慢性期間(CA)3歳までの小児患者10名を対象とした臨床試験によって検証された。臨床研究によれば、このプラットフォームは、病院の臨床基準と比較して、24時間まで連続して正確なバイタルサイン測定を行うと同時に、カンガルーマザーケア及び啼泣行為の追跡など、バイタルサインを測定することを超えた、より高度な機能を確実に提供することが示されている。

具体的には、この実施例は、EESと呼ばれる新生児に適した、柔らかく伸縮性のある電子プラットフォームを示しており、これにより、24時間までの生理学的信号の長期間の無線監視が可能となる。このプラットフォームは、新生児/小児集中治療室において臨床的に検証され、臨床ゴールドスタンダードと比較した場合に、心拍数(HR)、呼吸数(RR)、パルス酸素化(SpO₂)、体温及び血圧(BP)を含むバイタルサインの長期間の正確な非侵襲的測定を実証した。さらに、マルチモーダル無線デバイスは、新生児及び小児のケアの改善のために、啼泣解析及び治療的皮膚と皮膚とのケア追跡のような、従来の臨床スタンダード外の生理学的信号の探査を可能にする。

KMCは、新生児を親の胸に当てて皮膚と皮膚を接触させる治療法である。KMCは新生児死亡率を低下させ、心拍数、体温及び呼吸数を安定化させ、感染リスクを低下させることが知られている。低資源国では、新生児の健康と親/乳児の絆を強化するために、高コストの保育器の代わりにKMCが連続的に実施されている。しかし、KMCの治療的効用にもかかわらず、KMC準拠を定量化することは依然として困難であり、親による自己報告に依存していることが多い。さらに、KMCセッション中のバイタルサイン監視は、新生児にワイヤセンサを使用する場合、特に困難である。皮膚と皮膚の接触を妨げず、KMC事象を識別するだけでなく、バイタルサインを同時に測定することができる無線動作モード及び機構を有するシステムは、したがって、KMCの効用及び結果的に親及び介護者に対する有益な情報を定量化する手段を提供する。

この例では、機械的に柔らかくで伸縮可能な無線電子プラットフォームが、24時間までの連続動作で検証される新生児及び小児のバイタルサイン監視のために提供される。このプラットフォームは、臨床及びユーザーの好みに基づいて動作できるマルチモーダル電力オプションを提供する。(1)埋め込み型バッテリプラットフォーム(センサ内の再充電可能なバッテリが、システムを動作させるために必要な電力をサポートし、長期的なバイタルサイン監視、安定した動作、及び費用対効果の利点を提供する)、(2)交換可能なバッテリプラットフォーム(皮膚/センサインターフェースを乱すことなく交換できるバッテリインターフェースを介して電力が提供され、皮膚が未発達の未熟児のケアを提供する場合に特に魅力的なオプション)、(3)無線電力転送プラットフォーム(RFループアンテナを備えたモジュール式ユニットが、典型的な保育器の下に位置する一次アンテナによって給電され、センサ全体の最も薄いプロファイルで完全なバッテリフリー動作を提供する)。この実施例において、本発明者らは、新生児及び小児科の集中治療室にいる3歳未満の50人の患者によってプラットフォームを検証しており、これらの新生児の臨床的特徴は、図5に示されるような表に列挙される。ゴールドスタンダードとの比較による、あらゆる能力の定量的検証には、最長24時間までの連続的な監視が含まれる。結果は、このプラットフォームが24時間までの連続的なリアルタイムバイタルサイン監視を提供し、脆弱な皮膚を有する新生児であっても皮膚に悪影響を及ぼさず、臨床ゴールドスタンダードと比較して高い精度を有することを示す。さらに、このプラットフォームは、新生児ストレスの指標としての啼泣活動監視及びKMC追跡などの非標準的な生理学的信号の検出に光を当て、新生児及び小児のケアを改善するための新規の洞察のためのプラットフォームを提供する。

結果
無線バイタルサイン監視システムセンサ設計
図6Aは、ECG処理のためのアナログフロントエンド、3軸加速度計、温度計IC、及び、胸部EESとパルスオキシメータICとのためのBLE SoC、温度計、及び、四肢EESのためのBLE SoCを含む2つの時間同期されたEESを含む装置のコア構成要素の機能ブロック図を概略的に示す。具体的には、図6Aに示される装置は、胸部EES及び四肢EESを含む。各EESに関して動作するために必要な電力を供給する3つの異なる電源。胸部EESは、ECGセンシングユニット、3軸加速度計(BMI160、Bosch Sensortec)を介する運動センシングユニット、及び臨床グレード温度計(MAX30205、Maxim Integrated)を含む。ECGセンシングユニットは、2つの金メッキ電極、計装用増幅器、アナログフィルタ及び増幅器、並びにBLE SoC(nRF52832、Nordic Semiconductor)を含む。黒のPDMS用に残された。加速度計による運動センシングのデータ取得は、Serial Peripheral Interface(SPI)通信プロトコルを介してBLE SoCにより制御される一方で、温度計による温度データは、Inter－integrated Circuit(I2C)通信プロトコルを介して取得される。四肢EESには、血液酸素化(SpO₂)を測定するための統合パルスオキシメトリモジュール(MAX30101、Maxim Integrated)、及び温度計(MAX30205、Maxim Integrated)が含まれている。両ICはI2Cプロトコルを介してBLE SoCにより制御される。埋め込み型及び取り外し可能バッテリ動作のための電力管理回路は、電圧を3.3V又は1.8Vのいずれかで様々なICの供給電圧まで低下させる電圧調整器を含む。無線電力伝送プラットフォームは、13.56MHzで調整された誘導コイル、全波整流器、2段電圧調整器、及びヒートシンクを含む。

図6Bは、本発明の特定の実施形態による、埋め込み型バッテリモジュール式電源オプションを備えた胸部EESセンサの分解図を概略的に示す。図6Bに示すように、胸部EESセンサ600は、一次セルを含み、この一次セルは、複数の可撓性回路610が折り畳まれて、上部封止640と底部封止670との間に複数の磁石650と共に配置されることによって形成される。さらに、複数の磁石630が、上部封止640とバッテリ封止620との間に封止される。胸部EESは胸部に装着され、心電図(ECG)、機械的音響信号、及び皮膚温度を記録する。

図6Cは、図6Bに示される胸部EESセンサの形成を概略的に示しており、可撓性回路610は、回路チップを可撓性基板612(2層プリント回路基板であり得る)上に配置することによって形成され、平坦構造を形成する。次に、平坦構造が折り畳まれ、折り畳まれた構造が、封止と共に取り付けられて、胸部EESセンサ600が形成される。四肢EESと呼ばれる他のEESは、反射モード及び末梢皮膚温度によってフォトプレチスモグラム(PPG)を記録するために、足、つま先及び手の基部などの四肢に装着する。図6D、6E及び6Fは、本発明の特定の実施形態による可撓性センサ及び無線センサの例及び写真画像を示す。胸部EESのユニークな構造は、Bluetooth（登録商標） Low Energy(BLE)プロトコルにおける無線通信に必要なIC部品の最適な分布のための折り畳み可能なアイランド、生理学的信号のセンシング、埋め込み型バッテリ(Liポリマー、45mAh)動作のための無線充電回路、又は2つの異なる電源に適合する磁気的に解放可能な電源回路を含む。(1)取り外し可能なバッテリユニットは、コインセル(例:CR1216)及び磁石からなる。(2)バッテリフリーの誘導的に誘導される無線電力転送プラットフォームは、13.56MHzで調整されたRFコイルと電力調整回路からなる。ミドルアイランドに位置するBLEシステム・オン・チップ(SoC)は、臍帯相互接続部を介して接続され、電力回路及びセンシングアイランドの両方を制御し、光学及び温度センサからなる別の臍帯相互接続部を介して最小のアイランド(cmでL×W×H=1.9×1.5×0.4)と接続される。同様に、四肢EESは、捻転及び曲げのために最適化された独特の実施形態で設計される。最も長いアイランドは、埋め込み型バッテリ動作又は磁気的に解放可能なモジュール式電力動作の無線充電をサポートする電力回路からなる。臍帯相互接続部を備えたコアユニットのこのような分布は、複数の四肢のインターフェースに可撓性ラッピングを提供する。NICUの新生児では足の足首から足底まで(足底の光センサ)、一方PICUの高齢者では足からつま先まで、手首から手まで(足指又は手の光センサ)である。シリコーン材料(Silbione RTV 4420、Elkem)でのコーティングは、EES及びモジュール式ユニットを封止する。モジュール式電源ソリューションには、次のようなメリットがある。(1)ヒドロゲル接着剤を介して皮膚に接着するセンサの頻繁な除去を防止することができるバッテリ容量によって制限されるポイントを超える動作寿命の延長。これは、特に在胎期間が過度に短い未熟児の場合、発育不全の皮膚を損傷する主要因子であることが多い。(2)埋め込み型バッテリでは達成できないセンサのオートクレーブ滅菌への適合性、及び(3)親と子の間の安全な皮膚と皮膚の相互作用を可能にする薄いセンサプロファイルを提供する。マットレスの下に配置されたアンテナに関連するコイルを使用することにより、薄いプロファイルのプラットフォームを有するベッド上の新生児の連続的なバイタルサイン監視が可能になる。コイルモジュール式ユニットをバッテリユニットに交換することは、摂食やカンガルーマザーケア事象など、ベッドまでの物理的距離を意味する事象に対しても効率的な解決策を提供する。交換可能なバッテリユニットは、容量及びサイズの変動に関連する様々な寿命を含む。CR1216コインセルバッテリを用いて最も薄いプロファイルを達成し、最大厚さ3mmのバッテリモジュールを実現した。胸部EESのアイランドを接続する蛇行相互接続部の有限要素解析(FEA)は、圧縮時に垂直に座屈するインターフェースを形成するように設計されており、この座屈インターフェースがセンサの柔軟性及び最大503%までの可逆的な弾性二軸歪みに寄与することを示し、それによって、気胸のような極端な湾曲があっても、乳児の胸部に適合する装着を提供する。図6Gは、3.9mmの曲げ半径まで最適化された四肢EESの蛇行相互接続部の伸縮及び曲げ特性を示す。FEAの結果は、四肢EES全体の歪み特性を示す。四肢EESは、足のインターフェースの手首からベースにかけてラップされていると想定される。

図6D～図6Fに示されるように、胸部EESの可撓性は、欠損した胸壁による胸部の周りのこのような高度に湾曲した表面にさえも装着を可能にし、その結果、様々な皮膚インターフェースに装着される四肢EESの汎用性がもたらされる。四肢EESは、通常NICUで見られる足のサイズが小さい乳児に対して、足の足首からベースまで巻き付けることができる。EESは通常、暦年齢の数ヶ月以上の乳児に対しては、足からつま先又は手首から手の周囲に取り付けることができる。四肢EESの機構は、ねじれと曲げに対して最適化されており、様々な年齢層に適用するのに適している。

新生児/小児集中治療室における臨床データのリアルタイム測定
リアルタイムのデータ分析をサポートするコンピュータシステムへの連続的な無線データ送信は、看護師、医師及び親に対して直感的な方法でグラフ表示することができる結果をもたらす。動作のBLEモードでの無線及びリアルタイムストリーミングにより、患者中心で正確なバイタルサインの測定が可能である。胸部EESは、それぞれ504Hz、100Hz及び5Hzで各々サンプリングされたECG、加速度計を通る胸部の動き及び皮膚温度を測定する。四肢EESは、100Hz及び5HzでそれぞれサンプリングされたPPG及び皮膚温度を測定する。図7Aは、基地局(Surface Pro)にストリーミングされる新生児のリアルタイムで測定されたECG、PPG、及び胸部の動きの波形を示す。Pythonで開発されたプログラムは、データを受け取り、リアルタイムの信号処理を実行してバイタルサインを生成する。フィルタリング及びRピーク検出プロセスから構成される合理化されたPan－Tompkinsアルゴリズムにより、HRが得られる。Z軸から測定された胸部の動きのデータは、帯域通過フィルタリング(f_c1=0.1Hz、f_c2=1Hz)及び合理化された自動マルチスケールベースのピーク検出(AMPD)によって処理されて、RRが得られる。

図7Bは、新生児のEESシステムによって得られたHR、SpO₂、RR及び温度データの1時間の表示を示す。これらの代表的なデータは、ソフトウェアライセンス(BedMaster,Anandic Medical Systems)から導出された出力によって臨床ゴールドスタンダードの器具(Intellivue MX800,Philips for HR and SpO₂;Giraffe Omnibed Incubator,GE for temperature;医師による呼吸数の直接観察)を用いて同時に捕捉されたデータとよく一致している。算出されたバイタルサインは、ゴールドスタンダード(Intellivue MX800,Philips)からの同じバイタルサインと比較して、測定可能な差を示さない。本発明者らは、重症の新生児及び子供における呼吸数をECG、PPG、又は挿管されていない対象における気流測定値から導出する際の既知の不正確さを考慮して、呼吸数の直接的な医師観察を使用することを選択した。

SpO₂の計算は、効果的なモーションアーチファクト低減のために知られているアルゴリズムを伴い、これは、NICU及びPICUにおける乳児がしばしばそわそわしているときに正確な値を計算するために重要である（図7C）。帯域通過フィルタ処理(f_c1=0.5Hz、f_c2=5Hz)され、正規化されたPPG信号は、信号の連続時間－周波数分析を構築する連続ウェーブレット変換(CWT)によってさらに処理される。CWTは時間領域における周波数の急速な変化を検出するのに有効であり,これは最初のモーションアーチファクト低減段階として機能するモーション駆動アーチファクトによって引き起こされる。出力比の計算とメジアン値の取得に続いて、信号処理は離散飽和変換(DST)アルゴリズムによりモーションアーチファクトをさらに抑制する。DSTアルゴリズムは、適応フィルタリング及び光学密度比に基づく基準ノイズ信号及び真の信号のファミリーの決定を伴う。適応フィルタリングは、所定の基準に基づくノイズ成分を自動的にキャンセルする。この一連の信号処理は、正確なSpO₂値を得るためにリアルタイムで行われている。

Bland－Altman法を用いた図7Dにおける定量的比較は、EESとゴールドスタンダードとの間の良好な一致をさらに支持する。図7Dに示すように、HR、SpO₂、RR及び温度の平均差は、それぞれ－0.11拍/分、0.18%、0.45呼吸/分及び0.2℃である。HR、SpO₂、RR及び温度の標準偏差は、それぞれ1.56拍/分、2.9%、1.64呼吸/分及び0.26℃である。

カンガルーマザーケア及び啼泣の分析
EESセンサは、既存のゴールドスタンダードと同等の精度で中核的なバイタルサインを測定できるだけでなく、より高度な機能を提供する。図8Aは、カンガルーマザーケア(KMC)追跡及びバイタルサイン監視を示し、図8Bは、本発明の特定の実施形態による新生児患者の啼泣信号分析を示す。

具体的には、図8Aのパネル(a)は、胸部EESの加速度計からの動き情報を用いた姿勢検出を示す。KMCが乳児の健康状態を促進する可能性があることは多くの文献で報告されており、二次的な臨床診療として特に低資源の環境で広く行われている。したがって、KMCの効果を特徴付けるためには、正常な運動関連の結果からKMC活動を識別することが重要である。世界保健機関(WHO)のガイドラインによれば、KMC中、新生児は親の胸部に直立した位置で保持され、新生児の腹部は親の上腹部のレベルに置かれ、新生児の頭部は親とアイコンタクトできるように片側に向けられる。KMC中の新生児体位は、典型的な日常活動中の新生児体位とは明らかに異なっていた。KMC位置は、x、y及びz方向においてそれぞれ－0.048±0.003g、－0.786±0.003g及び0.637±0.003gの加速力を示し、重力ベクトルとそれぞれ90.418°±0.156°、138.178°±0.249°、及び47.360°±0.230°の角度に対応した。新生児の仰臥位、典型的な新生児の保持(新生児は直立ではなく水平位置にある)、及び右側臥位は、KMC位置と比較した場合、3軸加速力において有意差を示した(KMCと比較した全ての位置でp=0)。これらの結果は、このデバイスを用いて他の日常活動からKMC事象を識別する可能性を実証した。図8Aのパネル(b)は、KMCセッション中にNICUで取得された姿勢情報の3次元表現を提供する。KMC事象は、重力ベクトルを基準として、x、y及びz方向にそれぞれ118.5±43.4°、103.7±5.3°、52.0±22.3°の角度を示した。新生児安静時事象(右側臥位)、典型的な新生児保持事象、臨床環境におけるKMC事象での検証では、3軸加速力に有意差が認められた(p=0、図4B、N=3)。図8Aのパネル(c)は、研究期間を通して、後部及び末梢における新生児皮膚温度の良好な監視を示す。図8Aのパネル(c)の新生児患者は、右側臥位での新生児休息、KMC、続く、KMC後の新生児休息事象中の末梢温度がそれぞれ32.84±0.25℃、37.59±0.03℃、34.98±0.16℃であることを示した。これは、以前の研究で示されたように、KMCが保育器ケアに代わる費用対効果の高い選択肢として機能し、新生児に効果的な温度管理及び保護を提供する能力があることを示している。同じ位置におけるそれぞれ36.38±0.09℃、36.27±0.26℃、36.60±0.14℃の後部温度は、臨床的に関連する差を示さなかった。これは、EESがKMCセッションを追跡するだけでなく、KMC活動中のバイタルサインを監視して、親及び介護者に対して新生児の生理学的状態に関するフィードバックを提供する能力を表す。

新生児神経系の発達期には、神経障害の早期診断により迅速な介入と治療が可能となる。啼泣解析は、出生時外傷,脳損傷、疼痛ストレスなど新生児の神経生理学的状態を解析する非侵襲的方法として報告されている。啼泣信号を捕捉することは、典型的には、信号が環境中の非特定の音声信号によって容易に汚染され得る音声測定を伴う。本発明者らは、胸部EESの加速度計機能を利用して、啼泣活動中の新生児皮膚から機械的振動を捕捉する。図8Bは、啼泣事象の捕捉及び啼泣持続時間の測定のために新生児胸部から捕捉された時間－周波数信号を示す。啼泣信号は心拍(1～3Hz)や筋肉振戦(<20Hz)のような他の生理学的信号とは異なる周波数を持っていた。図8Bのパネル(a)は、新生児に対する休息事象又はパッティングと比較した典型的な啼泣信号のスペクトログラムを示す。啼泣活動は、400～500Hzの間の強い信号を反映しており、これは、パッティングによって誘発された筋肉振戦の強い高調波が周波数パワー分析において周期的なパターンを誘発するパッティング信号とは異なっていた(図8Cの啼泣検出の統計も参照)。図8Bのパネル(b)は、0.2秒の時間枠における啼泣事象の高速フーリエ変換処理時の周波数パワースペクトルを示し、460Hzにおける極大値が観察された。NICU患者から得られた啼泣信号の基本周波数は410.7±47.9(図S8,N=3)であり、これは以前に報告された啼泣研究の結果と一致していた。図8Bのパネル(c)は、胸部EESによって識別された新生児毎の啼泣の持続時間を示す。合計11件の啼泣事象が記録されたが、臨床ベッドサイドでの手動記録と比較して差は認められなかった(N=3)。さらに、胸部EESによって識別された各啼泣事象の持続時間を臨床記録と比較したところ、平均差は－3.9±13.9秒(平均差4.5%を示す)であり、啼泣持続時間解析の精度が高いことが示された。

図8A及び8Bは、NICUにおけるKMC事象追跡及び新生児バイタルサイン監視の概念実証を示す。KMCは、医療施設が限られている低資源国において特に重要である。それは、保育器のケアに代わる低コストの選択肢を提供し、バイタルサインの安定性を高め、感染リスクを低下させ、新生児死亡率及び罹患率を低下させる。胸部EESのKMC識別特徴(図8A)は、親及び医師が治療的な皮膚と皮膚とのケア活動を追跡することを可能にする。さらに、このプラットフォームは、KMCセッション中にバイタルサインを無線でリアルタイムに捕捉することを可能にし、新生児の生理学的状態を監視しながら新生児と親の間の結合を強化する。本発明者らは、胸部EESが、NICU及び低資源国を含む外来患者環境の両方において、新生児ケアの向上のためにKMC追跡及び無線バイタルサイン監視を提供することを想定している。ここに示した研究は3時間の研究であり、新生児は所定の位置(右側臥位－KMC－右側臥位)にいる。

新生児の啼泣は、新生児が苦痛を表現するための主要なコミュニケーション方法の一つである。最近、Sudden Infant Death Syndrome、仮死、先天性心臓疾患及びRespiratory Distress Syndromeの検出を含む新生児の神経発達及び生理学的状態を反映するために、啼泣活動及びパターンの解析が示唆されている。本発明者らは、胸部EESが、啼泣活動の明確な基本周波数に基づいてNICUにおける新生児の啼泣信号を捕捉する能力を有することを実証した(図8B)。胸部EESによる啼泣事象の捕捉の成功及び啼泣持続時間の高レベル相関は、啼泣検出プラットフォームの開発の成功の証拠を提供する。このような啼泣活動を比較するために使用された臨床ログは手で取られたものであり、比較に人為的エラーが導入されたことは注目すべきであり、デバイスの精度はより高い時間分解能の代替的方法でさらに検証されるべきであることを示している。さらに、啼泣パターン及び発声特徴のより詳細な分析は、このプラットフォームの精度及び機能性(すなわち、潜在的な健康リスクの検出)を向上させることができ、関心のある追加のパラメータは、啼泣の振幅、タイミング変数(開始、持続時間、発話間隔など)、及び時間に関する基本周波数の変化を含む。リアルタイムのマルチモーダルバイタルサイン情報と結合されて、健康な新生児及び病的な新生児の両方の啼泣パターンをさらに解析することにより、胸部EESは新生児の健康管理にさらなる洞察を与えることができる。

非侵襲的血圧監視のための時間同期されたバイノーダル通信
血圧は血行動態状態及び心臓血管の健康を反映しており、その障害は新生児及び小児集中治療室に入院した新生児及び子供によくみられるため、監視すべき重要なバイタルサインの1つである。現在の臨床診療における測定には、動脈管への侵襲的カテーテルが関与しており、親及び介護者の双方に対して重大な障壁となっている。この例において、本発明者らは、多数の文献によって血圧の有望な代用物として注目されているパルス到達時間(PAT)によって血圧を計算する非侵襲的方法を提示する。PATは、圧脈波が心臓から遠位先端まで伝わるのに必要な時間として定義され、血管系の幾何学的形状及び弾性並びに血圧に依存する。物理的に離れた2つのEESセンサ間の時間同期は、正確なPAT読み取りを達成するための鍵である。これは、タイムスロットAPIによって許容されるBLE SoCのマルチプロトコル能力によって達成される。各EESがBLE動作モードで基地局(Surface Pro)と独立に通信している間、1秒ごとに、四肢EESは、そのローカルクロック情報を胸部EESに送信し、2つのEESのローカルクロック間の時間差を同期させる(図8D)。その結果、24時間動作の連続運転(図8D)にわたって3.6msの平均標準偏差で1ms未満の時間遅延が達成され、EESはECG RピークとPPG信号の足との間の正確なPAT読み取り値を計算することができる。PATから導出されたSBP間の検証の2つの測定値は、2サイクルの安静及び運動中に健常成人で測定されたゴールドスタンダード(BP742N5 Series, Omron)と一致しており、傾向において同等の差は示されていない。図8Eは、PICU内の2つの異なる乳児について測定されたPAT由来のSBPを示す。

図8Eに示すデータは、プラットフォームを用いてPATを捕捉することが、新生児及び小児集中治療室の患者の血圧傾向を連続的かつ非侵襲的なプロービング技術によって連続的に監視する有望な方法であり、測定に関連するリスクを低減し、快適性を向上させることを確認する。従来の血圧測定は、実際には非侵襲的であるが非連続的であり、短い間隔で繰り返すことができない血流を止めるために腕に圧力を加えるカフの膨張に依存しているか、又はゴールドスタンダードの読み取り値を提供する動脈内カニューレを介する直接的な圧力測定に基づくように連続的であるが侵襲的であり、出血、血腫、神経損傷及び感染症のリスクを増大させる。PAT測定に関してソフト無線バイノーダルプラットフォームの能力は、脆弱な集団における血圧傾向を連続的に測定するためのソフトウェアラブル代替物を提供する。これまでのところ、血圧とPATとの関係は主に成人コホート及び乳児コホートにおいて、一般にワイヤデバイスを用いた睡眠研究との関連で研究されてきた。新生児集中治療室における血圧の代用物の探索は限定的であり、最近では、ワイヤデバイスの代わりにウェアラブルプラットフォームを使用することが、その集団に特に適合している。

方法
製造
製造は、レーザープロセスによって得られた可撓性の電子機器基板上に電子機器部品を半田付けすることを含む。組み立てられた回路基板を柔らかいシリコーンエラストマーシェル内に埋め込むことにより、電子機器部分の望ましくない露出が回避される。デバイスの埋め込み型バッテリバージョンに対しては、アルミニウムモールド内で鋳造されたSilbione RTV 4420(Silc－Pigシリコーン不透明染料5%と混合されたPart A & Part B)層が上部シェルを提供する。250rpmでスピンコートされたSilbione 4420RTV底部層は、平坦な底部層をもたらす。両方の層を100℃のオーブンで20分間完全に硬化させる。ECGデバイスの封止に関しては、平坦な底部Silbione RTV 4420層上に積層された3M 96042の二重コーティングテープの層は、電子機器部分と底部側との良好な接触を可能にする。PPGデバイスの封止に関しては、平坦なSilbione RTV 4420の底部層は裸のままである。CO₂ Universalレーザーカッターを使用して、底部層上で切断された開口部は、PPGのLEDモジュールのためのECG電極の電気的接触及び光透過性を可能にする。ECGデバイスに関しては、可撓性の回路基板は3M 96042の二重コーティングテープ層に接着し、デバイスの左、中、右の部分にSilbione RT GEL 4717を加えると、折り畳まれた電子機器基板部分のための柔らかいクッションとなる。未硬化Silbione RTV 4420を使用して最終的に組み立てられた上部層及び底部層は、100℃のオーブン内に50分間配置され、その結果、デバイスのシール封止が得られる。PPGデバイスについては、透明なSilbione RTV 4420の薄層を、底面に250rpmでスピンコーティングし、100℃のオーブン中で20分間硬化させて、LEDモジュールの完全なシールを提供する。レーザー切断は最終的に両方のデバイスの輪郭に対してきれいな切断を与える。

モジュール式デバイスのセンサ部分の封止プロセスの変更には、基板上に半田付けされた磁石の露出を可能にするために、レーザー切断穴を有する3M 96042二重コーティングテープで被覆された平坦なSilbione RTV 4420による上部シェルの交換が含まれる。さらに、薄いプロファイルのバッテリ(コインセル及びLi－Polymer)又はコイルを別々に封止することは、ドロップキャスティング技術から利益を得て、柔らかなテーパ状エッジと共に封止の薄いプロファイルを達成する。

カーボンブラックPDMS(CB－PDMS)の合成
Ease Release 200(Mann Release Technologies)でコーティングされたガラススライドにテープマスクを適用して、厚さ250μmのCB－PDMSフィルムを生成した。撹拌棒を備えた200mL丸底フラスコに、カーボンブラック4.5g及びSylgard 184ベース15.0gを秤量した。両成分をn－ヘキサン(約100mL)に溶解し、室温で10分間激しく撹拌した。混合溶液に、ヘキサンで10倍に希釈したSylgard184硬化剤1.5gを加え、反応物を2～3分間撹拌した。溶媒を迅速に除去し、滑らかな展延性ペーストが達成されるまで、40℃での回転蒸発によってポリマーを同時に脱気した。ポリマーをガラスモールド上に広げ、平坦なエッジを有する過剰なn－ヘキサン蒸発からのクラックがないことを確実にした。試料を一晩70℃で硬化させ、CB－PMDSフィルムを生成した。

CB－PDMS封止デバイス
上部シェルは、上記のように調製した。簡単に説明すると、CB－PDMSシール底部層は、Silbione 4420 RTVをスピンコーティングし、上述のように硬化させることによって調製された。CO₂ Universalレーザーカッターを使用して、同じ寸法のセンサ開口部を生成した。CB－PDMS電極パッドを、全てのエッジ上に2mmの過剰なオーバーラップを有する同じ形状に切断した。Silbione底部層及びCB－PDMSパッドの両方を、BD－20A High Frequency Generator(Electro－Technic Products,Inc.)で40秒間コロナ処理し、15秒間一緒にプレスし、70℃で一晩硬化させた。硬化した底部層に、パッド用の孔を有するデバイスの形に切断された3M 96042の二重コーティングテープの層を積層した。両面3M電気テープ接着剤を使用して、CB－PDMSをAu電極に接着した。デバイス部品及び上部層と底部層との間のシールは、上述のように行った。

CB－PDMSシールデバイスの防水性解析
非機能性デバイスCB－PDMSシールデバイスは、水透過性を監視するために電子部品をDrieriteで置き換えることによって調製された。非機能性デバイスを1×DPBS中に37℃で浸漬し、重量変化を測定した。3つの水分インジケーターで内部裏打ちされた機能性CB－PDMSシールデバイスを、1×DPBS中、70℃で連続的にインキュベートした。ECGデバイスの毎日の測定値は、装置が故障するまで測定された。

PAT時間同期特性評価
本発明者らは、ベンチトップ検証実験を通して、2つのノード(ECG及びPPG)間の時間同期を特徴付けた:2チャネル関数発生器は、2つのチャネル間の制御された時間遅延を有する周期的信号(1秒間隔で20msの3.5Vの矩形パルス)を提供した。第1のチャネルを適切なECGレイアウトピンに接続し、第2のチャネルをPPG光モジュールの上部で点滅する赤色LEDに接続することによって、本発明者らは、関数発生器に接続されたオシロスコープを介して測定された時間遅延が、平均遅延が1ms未満で平均標準偏差が3.6msのバイノーダルシステムによって測定された時間遅延と一致することを成功裏に実証した(図8D)。

オートクレーブ可否試験
Heidolph Tuttnauer 3545E Autoclave Sterilizer Electronic Model AE－Kを用いて、センサモジュール式部品(バッテリなしを含む)と磁石のオートクレーブ可否試験を行った。滅菌には、121℃までの温度上昇とそれに続く15分間の滅菌時間、その後の乾燥が含まれた。このプロセスはデバイス性能の変化をもたらさず、プラットフォームのオートクレーブ滅菌の実現可能性を成功裏に実証した。

温度センサの特性評価
温度センサの精度は、基準温度計(Fisherbrand^TM 13202376、Fisher Scientific)測定を標準として用いて決定した。EESの温度計と基準温度計は共に42℃に加熱した湯浴中に配され、室温まで冷却された。冷却期間中、EESと温度計間の温度測定値を記録し、30℃～41℃の温度範囲でEESの温度センサの精度を特性評価した。

データ分析とアルゴリズム－KMC及び啼泣分析
KMC分析は、100Hzのサンプリングレートでの加速度計測定に基づいていた。加速度計は、x軸、y軸及びz軸を重力ベクトルと整列させ、加速度計信号を重力と相関させることによって較正された。加速度信号は0.1Hzのカットオフ周波数のButterworth低域フィルタで処理し、重力に対するデバイス軸の角度は三角法処理で計算した。x,y,z軸の加速度計信号を三次元的にプロットし、臨床的に記録した体位と相関させた。

啼泣信号記録は1600Hzのサンプリング速度でEESにより達成された。加速度計信号は、カットオフ周波数20HzのButterworth高域フィルタによって処理された。200msセグメントに対して高速フーリエ変換を行った。啼泣事象は、350Hzと500Hzの間の極大値が有意であり、(パッティングのような)より低い周波数信号からの周期的な高調波が除外される場合に識別されされた。

実施例2
この実施例は、本発明の一態様に関連しており、新生児及び小児の集中治療室における高度な無線生理学的監視のための皮膚インターフェースバイオセンサ及びパイロット研究の適用に関する。

NICU及びPICUの患者を対象としたパイロット研究では、従来のハードワイヤインターフェースを使用する臨床標準監視システムと比較して、高レベルの信頼性及び精度でHR、SpO₂、RR、並びに中核及び末梢温度を捕捉するための一対の柔らかな皮膚インターフェース無線デバイスの実現可能性が実証されている。実際、データは、多くの場合、無線動作及び機械的に安定した緩やかな測定インターフェースが、ワイヤシステムと比較して、運動及び他の寄生効果に関連するノイズアーチファクトの大きさ及び発生率を減少させることを示す。これらの基本的なバイタルサインに加えて、時間同期技術は、SBPの有望な代用物として役立つデータをもたらし、それによって、一時的な測定のためのカフス及び連続的な追跡のための動脈管の使用を回避する可能性を提供する⁴⁸。NICU及びPICUの患者において加速度計ベースのPTTを利用した第1の測定値として、成人及び小児集団における予測結果は、ここに提示された所見に信頼性を与える。デバイスの設計とユーザーインターフェースのシンプルさは、従来のNICU/PICU施設の外、発展途上国、さらには家庭への展開の機会を示唆している。これらの状況及び他の状況における連続的で高品質のデジタルデータストリームの利用可能性は、臨床及び遠隔ケアにおける有用性の範囲を拡大するために高度な分析を使用する機会を示唆する。

この研究のもう1つの重要な成果は、SCG、身体の向き、活動及び音声バイオマーカーなどの高度で異常な生理学的信号を捕捉する能力の実証である。SCGによる心臓監視は、ECGに関連するデータを補完する重要なデータをもたらし、心臓合併症の早期検出における有用性が高まる。SCG測定値は成人集団で報告されているが、ルーチンの臨床診療での使用はまれであり、新生児及び/又は小児の状況では、少なくとも部分的には、胸部の高度の屈曲及び皮膚表面の脆弱性に起因して存在しない。同じデータストリームは、デジタルフィルタリング技術を通じて、KMC、摂食、保持、休息、パッティング、及び潜在的な睡眠パターンの識別及び定量化に関連する身体の向き及び活動に関する情報をもたらす。このような測定値を定量化することにより、これらの活動が生理学的安定性、神経発達、及びその他の短期的及び長期的な結果に及ぼす役割についての洞察を提供する可能性がある。集合的な一式の測定値により、治療の最適化及び強化が可能となり、バイタルサイン及びその他のパラメータは、有効性の指標として役立つことができる。従来のバイタルサインの監視と同様に、機械学習などの方法を含む高度な分析は非常に強力である。このような技術は、新生児が苦痛を伝えるための主要な方法を表す豊富な情報源として、新生児の啼泣の分析において特別な価値を提供することができる⁵⁵。マイクロホン記録を用いた管理された環境での研究では、啼泣パターンが神経発達及び生理学的状態を反映しており、乳幼児突然死症候群、仮死、先天性心臓疾患、及び呼吸窮迫症候群の検出に関連する可能性があることが示されている⁵⁷。ここで紹介するプラットフォームは、NICU及びPICUのノイズの多い環境における周囲の音に関連する困難を排除し、それによって、この比較的十分に調査されていないが、実際に関心のある設定において豊富な情報源を活用する機会を生み出す。

プラットフォームの堅牢性、電源のオプション、密閉/防水性構造、ソフト機構、デバイスに関連する皮膚裂傷又は皮膚炎の事例のない皮膚に安全な接着インターフェース、確立された滅菌技術との適合性、デバイスの再利用可能性、並びに、構成部品、材料及び設計と高度な製造実務との整合性は、広範な展開可能性を示唆する。結果は、新生児/小児患者のケアに責任を負う医師、看護師及び親にとって、情報の質と幅を高める可能性がある。多角的な生理学的データ、特に連続的な心臓活動、呼吸、温度、血圧、運動、身体の向き、及び音声バイオマーカーの増加しつつあるベースは、高度な学習アルゴリズムと相まって、関連する臨床研究からのデータの広範な収集及び分析に基づいて、発作及び無呼吸を含むこれらの集団における多くの一般的な合併症の早期診断を容易にし得る。このコアテクノロジーは、新生児及び小児の救命救急にとどまらず、急性期後の監視、外来又は自宅環境、外傷の状況、リソースの少ない環境などにも明確に適用される。

特定の実施形態では、これらの満たされていない臨床ニーズに対処するために、柔らかな皮膚様電子システムが提供される。NICUにおける評価研究は、NICUにおける心拍数(HR)、血液酸素化(SpO₂)、温度、呼吸数(RR)及び脈波伝播速度(PWV)の臨床的に正確な測定の能力を確認する。しかしながら、このシステムは、(1)電力転送及びデータ通信に使用されるNFCプロトコルによってサポートされる適度な最大動作距離(～30cm)、(2)超薄で適合する機構設計の機械的に脆弱な性質、(3)十分であるが制限された範囲の測定能力、及び、(4)カスタマイズされたツールを備えた特別な施設においてのみ製造可能な高度に進歩したデバイス構成に対する要求、によって制限される。以下に報告される結果は、ソフトエレクトロニクス設計において同様の原理を採用し、拡張するが、機械的に堅牢で製造可能なシステムにおいて、これらの制限を回避するためにBluetooth(登録商標)技術に依存する。これらのシステムは、モジュール式一次バッテリから一体型二次バッテリ、無線電力ハーベスティングスキームに至るまで、広い範囲の臨床使用事例及びプロバイダの好みに対処する動作及び電源における一連のオプションを含む。これらのプラットフォームはさらに、標準治療と以前に報告されたシステムの能力の両方を超えた監視における重要なモダリティをサポートする。これには次の機能が含まれる。(1)身体の向きの動きと変化を監視し、(2)KMCやその他の手によるケアの治療効果を追跡し、評価し、(3)心臓弁機能を反映する胸壁の皮膚を通して発生する機械的振動を捕捉することによって心臓活動に関連する音響的特徴を捕捉し、(4)声調と啼泣の時間的特性に関連する音声バイオマーカーを記録し、(5)収縮期血圧の信頼できる代用物として、複数の測定によって脈波の動態を定量化する。

心拍数、呼吸数及び血液オキシメトリのコアなバイタルサインを超えて、血行動態及び心臓血管健康状態に関する定量的な追加情報を提供するこのシステムの能力は、NICU/PICUにおける患者の管理に直接関連している。振動性心臓図(SCG)と呼ばれる心臓振動の可視化は、一般的な臨床診療、特にNICU/PICUではほとんど実施されていないが、ECGデータにはない心筋活動、弁運動及び他の特徴の機械的結果に関する基本的な情報を提供する。新生児及び小児患者に対する現在の臨床診療におけるBPの一時的な測定には、四肢を包む小型化された、しかし他の点では従来のBPカフスが含まれるが、連続的な追跡には末梢動脈に挿入するカテーテルベースの圧力センサ(動脈管)が必要である。どちらの方法も、特に後者は侵襲的であり、複数の危険因子を伴うため、情報の本質的な有用性にもかかわらず、限られた症例にのみ使用される程度である。このシステムの能力は、未熟児に一般的であり、発声、運動範囲及び姿勢制御に異常をもたらす可能性がある神経学的、呼吸器及び病的障害の態様に対処する能力を可能にする。このような行動を定量的かつ連続的に追跡することにより、分娩外傷、脳損傷又は疼痛ストレスに関連する合併症を早期に検出できる可能性がある。動きと身体活動の測定は、具体的に感覚運動の発達に関する洞察を与えることができる。これらの同じデータはまた、KMCのような新生児ケアのための効果的な方法を知らせることができる。KMCは治療的な皮膚と皮膚との「治療」であり、小児患者は死亡率を低下させ、心拍数、体温及び呼吸数を安定させ、感染のリスクを低下させるような方法で親の胸に押し付けられる。

この実施例のデバイス及びシステム設計は、実施例1で使用したものと同様である。NICU及びPICUの両方における広範囲の年齢にわたる図5の同じ50人の患者についてのパイロット研究を通じた技術プラットフォーム、測定能力、臨床的有効性及び安全性は、以下に詳細に記載される。患者50人のうち、皮膚スコアの変化は修正Neonatal Skin Condition Scale(3～9)を用いて決定された。このスケールは、各センサを除去してから15分後に下の皮膚にスコアを付けるために使用される。スコアはテスト前の皮膚と比較される。スコアが高いほど、皮膚の紅斑(1－3)、乾燥(1－3)、崩壊(1－3)が大きいことを示す。完全スコアは3であり、皮膚の乾燥、紅斑又は崩壊の証拠がない。スコア9は、ひび割れ/亀裂を伴う非常に乾燥した皮膚、センサの下の50%を超える皮膚における目に見える紅斑、及び広範な崩壊を示す最悪のものである。スコアの平均変化(負の変化は改善を示唆する)は－0.02であった。増加が認められた被験者は2被験者(4%)のみであり、1ポイントの増加にとどまった。

結果
デバイス及びシステム設計
この実施例は、薄いヒドロゲル結合層を介して胸部(胸部ユニット)の湾曲した皮膚上に穏やかに配置して、心電図(ECG)、発声及び心臓/呼吸活動の音響信号、身体の向き及び動き、並びに皮膚温度を記録することを可能にする設計における電源のためのモジュール式バッテリユニットを使用し、これらは全て、BLE SoC及び関連するセンサの集合によって可能になる。全体的なレイアウトは、薄い可撓性プリント回路基板(PCB)と、蛇行相互接続部トレースを有する開放設計で構成された実装部品とを含む。この構造は、組み立て及びパッケージングにおける重要なステップとして、別個であるが接続されたプラットフォームの折りたたみを含む。システムレベルの機構の3次元有限要素解析(FEA)からの定量的洞察は、デバイスの横方向寸法を約250%減少させるために、有効部品の最適分布を画定するのに役立った。組み立てにおける予備圧縮プロセスは、蛇行構成の座屈レイアウトを形成して、柔軟性及び伸縮性を高める。内側シリコーンゲルライナー(～300μm厚、～4kPa)を有するエラストマーエンクロージャは、デバイスの柔らかさを増強し、最も低い在胎齢で生まれた新生児の脆弱な皮膚及び高度に湾曲した解剖学的特徴との適合性を確保する。ドープシリコーン材料(「CB PDMS」と略称されるポリジメチルシロキサン中のカーボンブラック;4.2Ω・cmのバルク抵抗率)を使用して形成された一対の薄い導電性要素は、可撓性プリント回路基板上の対応する金電極及びECG測定のための導電性ヒドロゲル皮膚インターフェースへの柔らかな電気接続として役立つ。その結果、NICUとPICUに限定されるものではないが、広範囲の設定に適用できる、柔らかく完全にシールされた防水性システムが得られた。

新規な電力管理スキーム
モジュール式バッテリユニットは、一対の対応する組の埋め込み型磁石を介して機械的及び電気的にデバイスに結合され、それによって以下のことが行われる。(1)臨床ケアの中断を最小限に抑え、臨床スタッフの負担を軽減し、結果的に皮膚損傷のリスクを軽減することを目的として、デバイスを患者から取り外すことなくバッテリの交換を可能にすること、(2)バッテリを取り外してデバイスのオートクレーブ滅菌を可能にすること、及び、(3)バッテリをデバイスから機械的に切り離すことによって、曲げ加工性を向上させ、したがって皮膚インターフェースにおける準拠を向上させること。磁気スキームはまた、バッテリサイズ、形状及び蓄積容量(したがって動作寿命)の選択だけでなく、無線電力転送に依存するバッテリフリースキームを含む代替モダリティにおいても、電源のための他のオプションを可能にする。この後者の可能性の例として、磁気的に結合されたハーベスティングユニットは、ベッドの下に配置され、生体組織における吸収が無視できる13.56MHzの無線周波数で動作するように設計された送信アンテナから電力を受信するように構成することができる。

モジュール式バッテリは様々な形状で封止されており、窒息危険防止要件との適合性が示されている。取り外し可能なバッテリが、より年長の乳児において嚥下及び窒息の危険として作用し得ることを考慮すると、バッテリは、3歳未満の子供によって使用される消費者製品の最小サイズ要件よりも大きい幾何学的形状で設計され得る(図9A参照)。第3のオプションは、外部接続を排除するためにデバイスのシールエンクロージャ内に配置された無線再充電可能バッテリ(Liポリマー、45mAh)を提供することである。

センサ機構及び設計
図9Bは、胸部ユニット内で使用される蛇行相互接続部の概略図を示し、図9Cは、本発明の特定の実施形態による胸部ユニットの機械的特性の計算による実証を示す。3つのサブシステムは、柔らかな蛇行相互接続部によって機械的及び電気的にリンクされており、この蛇行相互接続部は、高い伸縮性を提供し、デバイスが人体に装着されたときの生理学的変形に従順に適合する。柔らかい蛇行相互接続部は、ポリイミド(PI)中に封止され、面外方向に25μm離れた2つの12μm厚さの銅層から成る。各銅層は幅W=75μmの三つの蛇行トレースを特徴とし、トレース間の面内間隔は75μmであった。蛇行相互接続部の総厚さは99μmである。胸部ユニットにおいて、ポリイミド(PI)で封止された蛇行相互接続部、折り畳まれた構成、及びゲルライナーを有する柔らかなエンクロージャは、デバイスレベルで約33%を超える一軸弾性伸縮性をもたらし、これは、外側シリコーンシェルにおける封止前の相互接続部における約500%の伸縮性に対応する(図9B及び9C)。ゲル(厚さ約300μm、弾性率約4kPa)は、折り畳まれたアイランドの間の歪み隔離を提供し、皮膚インターフェースにおける応力を、最大20%の一軸伸縮に対する感覚知覚の閾値(20kPa)未満のレベルに低下させる。この値は、実用において期待される範囲の上限である。図9Cのパネル(c)に示すように、結果として得られる弾性曲げ半径及び等価曲げ剛性は、それぞれ～20mm及び～9.6Nmm²である。これらの機械的特性は、小さい乳児及び/又は低い在胎期間で遭遇する極端な曲率の場合であっても、柔らかく、刺激のない皮膚インターフェースを確実にする。

この四肢ユニットは、様々な年齢及び生体構造の新生児及び小児患者を収容するために、足、手のひら又はつま先の周りに巻き付けることを容易にするレイアウトを特徴とする。四肢ユニットの全体的な設計は、180°という大きな角度を介して約3.9mmという小さな半径のねじれに屈曲し、17%という大きな一軸歪みに弾性的に伸長することができる臍帯相互接続部を備えている(図9D及び9E参照)。図9Dは、本発明の特定の実施形態による、四肢ユニットにおいて使用される代表的な相互接続部を概略的に示す。柔らかい蛇行相互接続部は、ポリイミド(PI)中に封止され、面外方向に25μm離れた2つの12μm厚さの銅層から成る。各銅層は幅W=75μmの三つの蛇行トレースを特徴とし、トレース間の面内間隔は75μmであった。蛇行相互接続部の総厚さは99μmである。図9Eは、本発明の特定の実施形態による、四肢ユニットの機械的特性を概略的に示しており、ここで、代表的な相互接続部の封止層(左)及び銅層(右)における歪み分布は、パネル(a)伸縮、(b)捻転、(c)半径3.9mmでの曲げ、及び(d)四肢ユニットにおける全体的な曲げ機構の間である。四肢ユニットの基本的な設計上の特徴は胸部ユニットのそれと類似しているが、解剖学的に異なる四肢のインターフェースに一致する構成である。すなわち、NICUの新生児では足首から足裏まで、PICUのより大きな小児患者では手首から手まで、足からつま先までである。

胸部ユニットは、広帯域幅3軸加速度計(BMI160、Bosch Sensortec)、臨床グレード温度センサ(MAX30205、Maxim Integrated)、及び2つの金メッキ電極からなるECGシステムを含む。四肢ユニットは、二波長PPGを測定するための統合パルスオキシメトリモジュール(MAX30101、Maxim Integrated)と温度センサ(MAX30205、Maxim Integrated)を含む。バッテリ動作用の電力管理回路は、電圧調整器を使用して、様々な部品に必要な供給電圧(3.3V又は1.8V)を提供する。モジュール式バッテリフリープラットフォームは、13.56MHzに調整された誘導コイル、全波整流器、及び2段カスケード式電圧調整ユニットを含む。

集中治療室(ICU)における新生児／小児患者の臨床試験
柔らかな機械的特性及び無線動作モードは特に、限定された表面領域上の解剖学的構造の高度に湾曲した領域に位置する場合、新生児及び小児ICUの患者に効果的に使用するために極めて重要である。NICUでよくみられるように、未熟児には足首から足底までを包むことが効果的である。他のオプションには、足からつま先又は手首から手の周りに取り付けることが含まれ、典型的には、暦年齢が12ヵ月を超える乳児に最も適している。これらの取り付けオプションは、KMC中の密な接触や親の抱っこから授乳、おむつの交換、乳児への入浴に至るまで、臨床ケアにおける日常的で専門的な手順のほぼすべての態様を強化する。

新生児/小児集中治療室における臨床データのリアルタイム測定
リアルタイムのデータ分析をサポートするコンピュータシステムへの連続的な無線データ送信は、看護師、医師及び親に対して直感的な方法でグラフ表示することができる結果をもたらす。胸部ユニットは、ECGと皮膚温度を測定するとともに、サンプリング周波数が504Hz(ECG)、0.2Hz(温度)、100Hz(SCG)のSCG、呼吸数、その他を含む高帯域幅3軸加速度計で収集されたデータから推測できる豊富な情報を測定する。SCGはHRだけでなく、収縮期間隔、前駆出期(PEP)及び左室駆出時間に関する情報も提供する。四肢ユニットは、100Hz及び0.2Hzでそれぞれサンプリングされた赤(660nm)及び赤外(IR、880nm)の波長、並びに皮膚温度でPPGを測定する。

デバイスからのストリーミング生データは、モバイルタブレット上でリアルタイムの信号処理を受け、無視できる時間遅延で動的かつ適応的なバイタルサイン表示を可能にする。多くの場合、関連する情報は、異なる独立したデータストリームから抽出できる。図10Aは、パネル(a)心拍数、(b)呼吸数、(c)血液酸素化、並びに(d)パルス到着及び通過時間に対する信号処理アルゴリズムを示す。例えば、HRは、ECG(図10Aのパネル(a))、PPG及びSCGデータから別々に得られ、複数の冗長な推定値を得ることができる。同様に、RRは、これらのデータ源のいずれか1つからだけでなく、加速度測定からも決定することができる(図10Aのパネル(b))。完全なマルチモーダルデータ一式によって提供される冗長性を活用する機会は、現在の調査のトピックを表している。

末梢毛細血管酸素飽和度(SpO₂)の計算は、自然に発生する動き(図10Aのパネル(c))に起因して、NICU及びPICUにおいて一般的に遭遇するモーションアーチファクトの影響を最小化するように設計されたアルゴリズムを用いて、二色PPGを利用する。このプラットフォームは、最も一般的にはモーションアーチファクトに起因する周波数の急速な時間的変化を検出するのに効果的であり、モーションアーチファクトの影響を低減するための単純であるが効果的な手段である(図10B)。

HR及びSpO₂の結果は、米国食品医薬品局(FDA)が設定した規制ガイドラインの範囲内にあり、HRの誤差は±10%又は±5bpm未満、反射モードSpO₂に関するA_rmsの誤差は3.5%未満である必要がある。21 CFR 870.2375に基づくRR監視に関するFDAガイドラインでは、精度に関する要件は規定されていないが、510(k)クリアのベッドサイド監視システム(Siemens SC6000)では、目標精度は±3呼吸/分である。追加の新生児(n=50)に対してさらなる安全性試験が実施され、皮膚忍容性が評価され、標準的な監視システムと同時に動作するセンサからの発熱が無視できる程度であることが確認された。これらの結果は、様々な範囲の年齢群(23～40週の在胎期間及び1週間～4年の慢性期間)、並びに民族(白人16人、ヒスパニック/ラテン系24人、及び黒人/アフリカ系アメリカ人10人)を含んでいた(図5)。熱安全性試験は、3人の患者のサブセットにおいていずれのデバイス(図10C)からも熱が発生しないことを示した。最後に、Neonatal Skin Condition Score(NSCS)によって等級付けされた50名の被験者全てにおいて皮膚有害事象は認められなかった(図5)。

非侵襲的血圧監視のための時間同期されたバイノーダル通信
パルス到達時間(PAT)及びパルス通過時間(PTT)は、収縮期BP(SBP)との相関関係が確立されている2つの、関連しているが異なる測定値である。PATは、胸部ユニットにおけるECGのRピークと四肢ユニットにおけるPPGの谷領域との間の時間差から計算され、各心臓周期において大動脈から末梢の四肢の位置まで伝わる圧脈波の時間遅延を表す。PATからPEPを除外することによりSBPとの相関が改善される可能性があることを示唆する研究もある。SCG波形とPPG波形との間のピークから足までの時間遅延から計算されたPTTは、大動脈弁が開いたときの残留ピークを捕捉することによってこの除外を達成する。最終的には、PAT及びPTTはいずれも血管系の幾何学的形状、弾性、SBP、及びその他の因子に依存する。成人被験者に関する広範な研究は、経験的及び理論的モデルの両方を用いて、PAT、PTT及びSBPの間の較正された相関関係を確立し、それらのいくつかは、特定のシナリオ(例えば、Sotera ViSi Mobile(登録商標)System)における監視のために臨床的に承認されている。乳児におけるPATとSBPとの相関を報告した研究はほとんどなく、主に睡眠研究との関連で、また中核的な臨床ツールではなくスクリーニング方法として報告されている。この救命救急集団におけるPTTの測定値を報告するものはない。

この設計は、胸部デバイス及び四肢デバイスの同期動作を統合し、各心臓周期に対するPAT及びPTTの測定を可能にする。タイミング精度を確保するため、胸部ユニットは1秒に1回、16MHzのローカルクロック情報を四肢ユニットに送信する。その結果、タイミングドリフトが排除され、連続した24時間の動作期間にわたって、平均して1msを超える同期精度及び3.6msの標準偏差が可能になる(図8D参照)。このスキームは、標準的な動作モードと比較して約0.2mAの追加の電流消費を必要とする。ここで関心のある測定された時間遅延が典型的には>100msである場合、1秒のタイミング間隔は、電力消費とタイミング精度との間のトレードオフを提供する。比例モデルは、PTがPAT又はPTTのいずれかを表すことができる式3に示されるSBPに対するPAT及びPTTデータの線形関係を導出する。

方程式の係数の計算には、初期較正として機能するAラインを用いて測定したSBPデータの5分間に対するPAT及びPTTデータの線形回帰が含まれる。ここでのPTTの形でのPEPの除外の実証は、NICU/PICUで最初に報告されたものである。胸部ユニットの加速度計測データ(図11)は、Aラインデータのオーバーシュートとモーションアーチファクトとの相関挙動を示す。そのようなモダリティは、より信頼性の高いSBP出力を導出するために、動きの事象におけるデータの信頼性を決定するために信号品質指標を測定する機会を提供する。結果は5時間の測定期間を通して強い一致を示した。PAT及びPTT由来SBP値の平均差はそれぞれ1.31mmHg及び－1.25mmHgであり、標準偏差はそれぞれ7.64mmHg及び6.11mmHgであり、統計的妥当性が示されている。結果はANSI/AAMI SP10標準の範囲内であり、平均差と標準偏差はそれぞれ<5mmHgと<8mmHgを必要とした。図12は、データに対する効果をまとめたものである。

高度な使用事例:カンガルーケア及び啼泣解析
SCG及びPTTに加えて、高帯域幅3軸加速度計からのデータをさらに使用することによって、いくつかの重要な動作モードが追加される。例としては、モーション/動き(KMC及び乳児の保持の追跡を含む)、並びに、啼泣の声調、動態及び周波数などの音声バイオマーカーの測定が挙げられる。世界保健機関(WHO)のガイドラインによると、KMCでは新生児を親の胸部に直立した位置に保持し、新生児の腹部を親の上腹部のレベルに置き、新生児の頭部を片側に向けて親とアイコンタクトさせる。胸部ユニットの加速度計からの低域フィルタ処理された(0～0.1Hz)データを使用して正確かつ連続的に監視することができるこの体位は、他のほとんどの活動及びケアの形態の間に生じるものとは異なる。

図8Aのパネル(a)は、デバイス及び基準座標フレーム並びにそれらの相対的向きを示す。ここで、ファイ及びシータは、それぞれx及びy軸の周りの回転に対応し、右手の法則と一致する。図8Aのパネル(b)は、新生児の背中に配置された胸部ユニットからのデータを使用した中核身体の向きの測定を示す。向きの時間依存の再現は、直接的な計算アプローチから得られる。ここで、KMC位置における固定保持は、基準フレームに対してそれぞれ2～3rad及び－0.5～0radのファイ及びシータ角度を生じる。仰臥位、水平及び右横向きの場合に収集したデータは、回転角度に関してそれぞれKMC位置と有意に異なっていた(KMCと比較して全ての位置でP値<10^－5)。KMCセッション中にNICUで得られた三次元表示と角度に基づいて、KMC事象はファイ及びシータでそれぞれ2.85±0.10rad、－0.29±0.28rad(2.4hのデータは平均±std)に対応した。この臨床環境における休息(左右の側臥位)、保持、摂食及びKMC事象間の比較では、それぞれ3軸加速度及び回転角度に有意差が認められた(p値<10^－5、n=3)。

HR、SpO₂、中央及び末梢皮膚温度の結果に加えて、新生児のベビーベッドへの移動及び復帰を含むKMC研究前、研究中及び研究後の加速度測定データから得られた活動の測定値に基づくと、活動は1～10Hzの帯域通過フィルタリング後の3軸加速度測定データの二乗平均平方根値に対応する。データは、KMC中の皮膚と皮膚との接触が末梢皮膚温度の顕著で緩やかな上昇をもたらしたことを示しており、これは予想と一致しており、以前の研究で実証されている。安静時及びKMC事象時の平均活動レベルは0.07±0.02g/秒であるのに対して、ハンズオンケア時のこれらの値は0.24±0.05g/秒である(データは新生児3人の平均値±stdあり、合計8時間のKMC/安静及び75分のハンズオンケアである)。これらのデータは、様々な形態の治療中の新生児の障害、したがって、低呼吸、無呼吸、及び酸素飽和度低下のリスクを最小限にするのに役立つ定量的指標を提供する可能性がある。現在の研究では、この機会を探求し、KMCのタイミングと技術に関するフィードバックを提供するために測定結果の完全なセットを使用する方法を確立することを目指しており、特に4時間を超えて延長するセッションでは、生理学的パラメータへの影響が増強されることが期待される。

活動、向き、SCGに加えて、加速度計は、データの高周波成分の分析を介して、一般的に音声バイオマーカーに関する情報、特に啼泣に関する情報も生成する。啼泣解析は、出産外傷、脳損傷又は疼痛ストレスにしばしば影響される神経生理学的状態を解析するための非侵襲的方法として役立つ。マイクロホンを使った測定で捕捉された啼泣は、環境中の周囲の音と容易に混同される。これは、NICU及びPICUの設定では特に困難である。これとは対照的に、加速度計は胸部の機械的振動運動にのみ応答し、周囲のノイズの影響をほとんど受けない。図8Bのパネル(b)は、代表的な新生児から捕捉された典型的なデータ(上)及び時間－周波数信号(下)を示す。啼泣に関連する信号は、特徴的な周波数(典型的には400～500Hzの間であり、強い高調波を伴う)を有し、心臓活動(1～50Hz)及び筋肉振戦(20Hz未満)のような他の生理学的効果から、又はパッティング、擦り若しくはストローキングのようなケアにおける様々な動作から十分に分離される(図13のパネル(a)～(c)参照)。図13は、このようなやり方で、及び、ベッドサイドでの手動記録(n=3の乳児)のプロセスで、測定された11個の啼泣事象を要約したものである。これら2つのアプローチを使用して捕捉された事象の持続時間は、－3.9±13.9秒の平均差を示す(データは、11個の啼泣事象についての平均± stdである)(図13のパネル(d))。410.7±47.9(図13のパネル(e))の基本周波数は、公表された結果と一致している。

図14は、本発明の特定の実施形態による、全集団(0.4Mを超えるデータ点)において得られた心拍数及び血液酸素化に関する全体的なBAプロットを示す。

オンライン方法
胸部及び四肢デバイスの製造及び組み立て
製造には、レーザーアブレーションプロセスを使用してパターン化された可撓性プリント回路基板上に電子部品を半田付けすることが含まれる。組み立てて折り畳んだシステムを柔らかいシリコーンエンクロージャの中に埋め込むことで、このプロセスは完了した。電源のモジュール式電源オプションを備えた胸部ユニットに関しては、250rpmでのスピンキャスト及びガラススライド上での熱硬化(オーブン中で100℃で20分間)によって形成された柔らかなシリコーン材料(Silbione RTV 4420; Part A及びPart B、5%のSilc－Pigシリコーン不透明染料と混合)のフィルムが、封止プロセスのための上部層及び底部層として供された。両層の硬化は、オーブン中で100℃で20分間加熱することを含んだ。CO₂レーザー(ULS)を用いた切断プロセスにより、底部層上のECG電極及び上部層上の磁石のための開口部が画定された。シリコーン系接着剤(3M 96042)が、電子機器を最下層に接着した。このステップ中の蛇行の予備圧縮により、高いレベルの伸縮性が確保され、それに伴って曲げ加工性が向上した。100℃で20分間硬化させたシリコーンゲル(Ecoflex、Smooth－On)は、電子機器の下(中央部分)及び上(全体の被覆)の両方に、柔らかな、歪みを遮断するインターフェース層を提供した。Silbioneのオーバーレイヤーを接着することによって封止プロセスが完成した。ドロップキャスティング技術により、電源用の様々なモジュールの上にSilbioneのコーティングを形成した。

デバイスの一体化された二次バッテリバージョンの製造は、関連する封止プロセスを利用したが、バッテリに関連する機械的負荷を最小限にするために歪み絶縁層として密閉された空気ポケット設計を生じるように設計された。ここでは、機械加工されたアルミニウム型に鋳造されたSilbioneが、上部キャッピング層として機能した。前述のように形成されたこの同じ材料のフィルムは、シェルの外周領域に対する底部シールとして機能し、エンクロージャを完成させる。

類似のプロセスは、PPG測定のためのLEDモジュールの位置に透明領域を有する四肢ユニット用の封止エンクロージャを画定した。全てのデバイスに対して、最終的なレーザー切断ステップは、滑らかでクリーンな外周をもたらした。

カーボンブラック(CB－PDMS)をドープしたPDMSの柔らかな一体化電極の調製
この処方は、n－ヘキサン(100mL)を含有する200mL丸底フラスコ中の15.0gのシリコーンプレポリマー(Sylgard 184ベース)への4.5gのカーボンブラックの添加を含み、室温で10分間、撹拌棒で激しく撹拌した。1mLのヘキサンで予め希釈した1.5gのシリコーン硬化剤(Sylgard 184硬化剤)を添加し、2～3分間連続攪拌して重合を誘導した。40℃での回転蒸発により、溶媒の迅速除去と重合体の脱ガスを同時に行い、滑らかなペーストを得た。モールドリリーススプレー(Ease Release200、Mann Release Technologies)で被覆されたレベルガイドを含むスライドガラス上に平坦なエッジで広げられた未硬化のCB－PDMSは、70℃のオーブン中で一晩硬化後、CB－PDMSの薄い固体フィルム(厚さ250μm)を生じた。胸部ユニットの底部表面上のECG電極のための開口部の全てのエッジに沿って2mm大きい横方向形状にCO₂レーザーで切断された電極パッドは、結合のための重複領域を提供した。両方のエラストマー表面をコロナガン(BD－20A High Frequency Generator, Electro－Technic Products,Inc.)で40秒間処理し、直ちに続いて圧力誘導積層(15秒)し、オーブン中で70℃で一晩硬化させると、優れた接着性が得られた。両面導電性テープ(3M 9719)が、CB－PDMSパッドを可撓性プリント回路基板上のAu電極に結合した。

封止構造の水浸漬試験
電子部品を乾燥剤(Drierite)(n=4)で置き換えたプラットフォームを使用した浸透テスト。試験では、1×DPBS(Dulbecco's Phosphate Buffered Saline)に37℃で連続浸漬した後の毎日の重量測定を行った。CB－PDMSとSilbioneとの間のシールとは対照的に、上部と底部のSilbione層の間の外周シールの部分的剥離から、約19～28日でデバイス重量の急速な増加(24時間で>1000mg)が続いた。機能的胸部ユニットを70℃で1×DPBSに連続的に浸漬した追加試験では、18日間にわたって毎日評価される安定した動作が実証された。

時間同期動作の定量化
時間同期の特性評価は、2チャネル関数発生器を使用して、2つの間の制御された時間遅延を有する1対の周期的信号(1秒間に分離された20ms、3.5Vの平方パルス)を提供した。一方のチャネルをECGモジュールに接続し、他方をPPGモジュールの上部に配置された赤色LEDに接続すると、同期が1ms未満の平均遅延及び3.6msの標準偏差に対して検証されるデータが得られた。

オートクレーブ滅菌との適合性試験
試験は、モジュール式一次バッテリを備えた胸部ユニットとHeidolph Tuttnauer 3545E Autoclave Sterilizer(Electronic Model AE－K)に焦点を当てた。このプロセスには、121℃までの温度上昇、15分の滅菌時間、及び60分の乾燥時間が含まれ、バッテリを取り外したデバイスを使用して実行された。滅菌前後の機能試験では、性能に変化はなかった。

温度センサの特徴付け
温度センサの精度の測定は、水浴に浸漬し、42℃に加熱した後、室温まで冷却し、同時に基準温度計(Fisherbrand^TM 13202376、Fisher Scientific)を標準として測定した。

臨床試験
本研究プロトコルはAnn&Robert H.Lurie Children's Hospital of Chicago及びNorthwestern University's Institutional Review Board(STU00202449)によって承認され、ClinicalTrials.gov(NCT02865070)に登録された。参加者全員に対して少なくとも1人の親からインフォームドコンセントを得た後、訓練を受けた研究スタッフが実験用センサを胸部及び四肢(足又は手)に装着した。センサは、既存のゴールドスタンダードの監視装置を妨害しないように配置された。センサの配置前又はセンサの取り外し時に皮膚の準備は行われなかった。このプロトコルにより、最大24時間の収集時間が可能になった。しかしながら、医療手順(例えば、手術)又は画像化は、センサの除去を必要とした。センサを取り外した後、有資格の皮膚科医が、刺激、発赤、又はただれの証拠がないか、下にある皮膚を評価した。データは、両親及び臨床スタッフから見えないところに置かれたタブレットPC(Surface Pro4、Microsoft)上へ送信され、収集され、さらなるデータ分析のために保存された。Northwestern Prentice Women's Hospital及びLurie Children's Hospitalの全被験者が新生児集中治療室及び小児集中治療室に入院し、在胎週数にかかわらず適格であった。

データ分析とアルゴリズム－KMC及び啼泣分析
KMC解析は、100Hzのサンプリングレートで捕捉された加速度計測定値に依存していた。較正では、デバイスのx、y、及びz軸を重力ベクトルに位置合わせした。信号処理には0.1Hzでのカットオフ周波数を有するButterworth低域フィルタ(3次)を使用した。単純な三角関数は、加速度値からの向き角度を画定する。三次元でプロットされた結果は、手動で記録された体位と相関していた。1～10Hzの間のButterworth帯域通過フィルタ(3次)を通して加速度信号を処理し、続いてx、y及びz軸に沿った加速度値の二乗平均平方根を計算することにより、新生児活動レベルのメトリックが得られ、毎秒決定された。

啼泣を含む発声の振動サインの記録には、1600Hzのサンプリングレートでの加速度計の動作が含まれていた。信号処理には20Hzのカットオフ周波数を湯数るButterworth高域フィルタ(3次)を使用した。高速フーリエ変換は200msの持続時間をもつ時間セグメント上にパワースペクトルを生じた。啼泣事象は、350Hzと500Hzの間に有意なピークを有するスペクトルに対応し、より低い周波数信号(パッティングに起因するものなど)からの高調波は除外される。

統計解析では、MATLAB（登録商標）による一方向多変量分散分析(MANOVA)を使用し、各グループのデータポイントは正規分布していると仮定した。p値<0.05は有意であると考えられた。

特定の実施形態では、本明細書に記載されるシステム及びデバイスのいずれかを使用して、本発明の方法のいずれかを実施することができる。

さらなる態様では、本発明は、1つ又は複数のプロセッサによって実行されると、上述したような方法を実行させる命令を記憶する非一時的有形コンピュータ可読媒体に関する。

本発明の例示的実施形態の前述の説明は、例証及び説明の目的のためにのみ提示されており、網羅的であること、又は本発明を開示される正確な形態に限定することを意図するものではない。上記の教示に照らして、多くの修正及び変形が可能である。

実施形態は、本発明及び様々な実施形態を利用するために当業者を活性化するために、本発明の原理及びそれらの実際的な適用を説明するために、並びに企図される特定の使用に適するように様々な修正を伴って、選択及び説明された。代替実施形態は、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、本発明が属する当業者に明らかになるであろう。したがって、本発明の範囲は、前述の説明及びそこに説明される例示的実施形態ではなく、添付の特許請求の範囲によって定義される。

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Claims (14)

1. 哺乳動物対象の生理学的パラメータを非侵襲的に測定するための装置であって：
   前記哺乳動物対象に取り付けられた複数のセンサシステムであって、前記センサシステムは、時間同期されており、互いに無線で双方向に通信し、前記センサシステムの各々は、前記哺乳動物対象のバイタルサインを検出し、前記生理学的パラメータの対応する1つを生成するように構成された少なくとも1つのセンサを含む、複数のセンサシステムと；
   前記複数のセンサシステムと無線通信するように適合され、前記センサシステムから受信し、前記哺乳動物対象の生理学的パラメータを表示するように構成されたマイクロコントローラユニット(MCU)と、を含み、
   前記バイタルサインは、
   心電図(ECG)及び筋電図(EMG)技術のうちの少なくとも1つに関連する電気信号と；
   動き、呼吸及び動脈トノメトリーに関連する機械的信号と；
   声帯の発声、呼吸音及び心音に関連する音響信号と；
   血液の酸素化に関係する光信号と、のうちの1つを含み、
   前記センサシステムの各々は：
   複数の電子部品、及び、異なる電子部品に電気的に接続された複数の可撓性かつ伸縮性の相互接続部と；
   前記哺乳動物対象に取り付けられた、組織に面する表面及び環境に面する表面を形成するために、前記電子部品及び前記可撓性かつ伸縮性の相互接続部を少なくとも部分的に囲むエラストマー封止層と；を含む表皮電子システム(EES)であり、
   前記複数の可撓性かつ伸縮性の相互接続部は、蛇行相互接続部及びジグザグ相互接続部のうちの少なくとも1つを含み、
   前記センサシステムは：
   前記哺乳動物対象の胴体領域に配置された第1のEESと；
   前記哺乳動物対象の四肢領域に配置された第2のEESと、を含み、
   前記第1のEESは、心電図(ECG)EESであり、前記ECG EESの電子部品は、ECG生成のために互いに空間的に離れた少なくとも2つの電極を含む；及び／又は
   前記第2のEESはフォトプレチスモグラフィ(PPG)EESであり、前記PPG EESの前記電子部品は、光源と、センサのフットプリント内に配置された光検出器とを含むPPGセンサを含む；及び／又は
   前記センサシステムの各々の、前記電子部品は、温度計を含む；装置。
2. 前記センサシステムの各々は、折り畳み可能な電子基板をさらに備え、前記複数の電子部品及び前記複数の可撓性かつ伸縮性の相互接続部は、前記折り畳み可能な前記電子基板上に配置される；及び／又は
   前記センサシステムの各々は、電源をさらに含み、前記電源は、埋め込み型電源又は取り外し可能なモジュール式電源である、請求項1に記載の装置。
3. 前記センサシステムは：
   前記哺乳動物対象の胴体領域に配置された第1のセンサシステムであって、慣性運動センサシステム又は加速度計システムである第1のセンサシステムと；
   前記哺乳動物対象の四肢領域に配置された第2のセンサシステムであって、フォトプレチスモグラフィ(PPG)表皮電子システム(EES)である第2のセンサシステムと、を含む、請求項1または2に記載の装置。
4. 前記センサシステムの各々は、近距離無線通信(NFC)プロトコル又はBluetooth(登録商標)プロトコルを介して前記MCUと無線通信し、前記センサシステムの各々は、前記NFCプロトコルに準拠する磁気コイルを備え、単一のリンクを介した無線データ送信及び無線電力送信を可能にする、請求項1から3のいずれか一項に記載の装置。
5. 前記複数のセンサシステムの各々は：
   位置又は動きを監視するための加速度計と；
   温度を測定するための温度センサと；のうちの1つ以上をさらに含む、請求項1から4のいずれか一項に記載の装置。
6. 前記センサシステムの各々は防水性である、請求項1から5のいずれか一項に記載の装置。
7. 前記哺乳動物対象の前記生理学的パラメータが、心拍数、心拍変動、心音、血圧、胸壁変位、筋電図、心電図、血液酸素化、呼吸数、呼吸努力、呼吸周期、1回換気量、咳、いびき、くしゃみ、咳払い、喘鳴、無呼吸、低呼吸、身体活動、体幹位置、末梢四肢位置、引っ掻き、発声、擦り、歩行、睡眠の質、睡眠時間、睡眠時覚醒時間、皮膚温度、中核体温、及びそれらの組み合わせのうちの1つ以上を含む、請求項1から6のいずれか一項に記載の装置。
8. 前記血圧は：
   前記哺乳動物対象の第1の位置に配置された第1のセンサと、前記哺乳動物対象の第2の位置に配置された第2のセンサとの出力信号を受信する受信ステップと；
   前記出力信号を処理して、前記第1のセンサによる第1の信号の検出と前記第2のセンサによる第2の信号の検出との間の時間遅延Δtとして、パルス到達時間(PAT)を決定するステップと；
   前記PATと、前記第1の位置と前記第2の位置との間のパルス到達距離Lとに基づいて、脈波伝播速度(PWV)を決定するステップであって、
   である、ステップと；
   前記PWVから前記哺乳動物対象の前記血圧Pを決定するステップであって、P=αPWV²+β、並びにα及びβは、前記哺乳動物対象の動脈形状及び動脈材料特性に依存して経験的に決定される定数である、ステップと；によって測定される、請求項7に記載の装置。
9. 5kPaから20kPaの間の血圧範囲において、
   0.13kPa×s²/m²≦α≦0.23kPa×s²/m²;かつ
   2.2kPa≦β≦3.2kPa、である、請求項8に記載の装置。
10. 哺乳動物対象の生理学的パラメータを非侵襲的に測定する方法であって：
    前記哺乳動物対象上の複数のセンサシステムを利用するステップであって、前記センサシステムは、時間同期され、互いに無線で双方向に通信し、前記センサシステムの各々は、前記生理学的パラメータのうちの1つを監視するための少なくとも1つのセンサを含む、ステップと；
    前記センサシステムによって、前記哺乳動物対象の前記生理学的パラメータを測定するステップと；
    前記センサシステムに遠隔通信可能に接続されたマイクロコントローラにおいて、前記哺乳動物対象の前記生理学的パラメータを受信するステップと；
    前記マイクロコントローラにおいて、前記哺乳動物対象の前記生理学的パラメータを表示するステップと；を含み、
    前記複数のセンサシステムの各々は：
    複数の電子部品、及び、異なる電子部品に電気的に接続された複数の可撓性かつ伸縮性の相互接続部と；
    前記哺乳動物対象に取り付けられた、組織に面する表面及び環境に面する表面を形成するために、前記電子部品及び前記可撓性かつ伸縮性の相互接続部を少なくとも部分的に囲むエラストマー封止層と；を含む表皮電子システム(EES)であり、
    前記複数のセンサシステムは：
    前記哺乳動物対象の胴体領域に配置された第1のEESと；
    前記哺乳動物対象の四肢領域に配置された第2のEESと；を含み、
    前記第1のEESは、心電図(ECG)EESであり、ECG生成のために互いに空間的に離れた少なくとも2つの電極を含む；及び／又は
    前記第2のEESは、フォトプレチスモグラフィ(PPG)EESであり、センサのフットプリント内に配置された光源及び光検出器を含むPPGセンサを含む；方法。
11. 前記センサシステムは：
    前記哺乳動物対象の胴体領域に配置された第1のセンサシステムであって、慣性運動センサシステム又は加速度計システムである第1のセンサシステムと；
    前記哺乳動物対象の四肢領域に配置された第2のセンサシステムであって、フォトプレチスモグラフィ(PPG)表皮電子システム(EES)である第2のセンサシステムと、を含む、請求項10に記載の方法。
12. 前記哺乳動物対象の前記生理学的パラメータが、心拍数、心拍変動、心音、血圧、胸壁変位、筋電図、心電図、血液酸素化、呼吸数、呼吸努力、呼吸周期、1回換気量、咳、いびき、くしゃみ、咳払い、喘鳴、無呼吸、低呼吸、身体活動、体幹位置、末梢四肢位置、引っ掻き、発声、擦り、歩行、睡眠の質、睡眠時間、睡眠時覚醒時間、皮膚温度、中核体温、及びそれらの組み合わせのうちの1つ以上を含む、請求項10または11に記載の方法。
13. 前記血圧が：
    前記哺乳動物対象の第1の位置に配置された第1のセンサと、前記哺乳動物対象の第2の位置に配置された第2のセンサとの出力信号を受信する受信ステップと；
    前記出力信号を処理して、前記第1のセンサによる第1の信号の検出と前記第2のセンサによる第2の信号の検出との間の時間遅延Δtとして、パルス到達時間(PAT)を決定するステップと；
    前記PATと、前記第1の位置と前記第2の位置との間のパルス到達距離Lとに基づいて、脈波伝播速度(PWV)を決定するステップであって、
    である、ステップと；
    前記PWVから前記哺乳動物対象の前記血圧Pを決定するステップであって、P=αPWV²+β、並びにα及びβは、前記哺乳動物対象の動脈形状及び動脈材料特性に依存して経験的に決定される定数である、ステップと；によって測定される、請求項12に記載の方法。
14. 5kPaから20kPaの間の血圧範囲において、
    0.13kPa×s²/m²≦α≦0.23kPa×s²/m²;かつ
    2.2kPa≦β≦3.2kPa、である、請求項13に記載の方法。

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