JP7297271B2 - 末梢神経障害の治療及び/又は予防用組成物 - Google Patents
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Description
項1.
一般式(I)
項2.
R1が、式(IIa)
項4.
R1で示される低級アルキル基上に置換した複素環基が、低級アルキル基を有していてもよいピリジルである、項1に記載の組成物。
項5.
R1で示される複素環基のヘテロ原子が酸素原子である、項1に記載の組成物。
項6.
R3で示される低級アルキル基がシクロプロピル基である、項1~5のいずれかに記載の組成物。
項7.
一般式(I)で表される化合物が、
((1S)-1-((((1S)-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-(シクロプロピルアミノ)プロピル)アミノ)カルボニル)-3-メチルブチル)カルバミン酸2-メトキシエチルエステル、
((1S)-1-((((1S)-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-(シクロプロピルアミノ)プロピル)アミノ)カルボニル)-3-メチルブチル)カルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステル、
((1S)-1-((((1S)-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-(シクロプロピルアミノ)プロピル)アミノ)カルボニル)-3-メチルブチル)カルバミン酸8-メトキシ-3,6-ジオキサオクチルエステル、
((1S)-1-((((1S)-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-(シクロプロピルアミノ)プロピル)アミノ)カルボニル)-3-メチルブチル)カルバミン酸11-メトキシ-3,6,9-トリオキサウンデカニルエステル、又は
((1S)-1-((((1S)-1-ベンジル-3-(シクロプロピルアミノ)-2,3-ジオキソプロピル)アミノ)カルボニル)-3-メチルブチル)カルバミン酸2-(ピリジン-2-イル)エチルエステルである、
項1に記載の組成物。
項8.
経口剤、注射剤、又は点滴剤である、項1~7のいずれかに記載の組成物。
項9.
一般式(I)で表される化合物が、末梢神経障害の患者に対して1日あたり0.1~2000mg投与されるように用いられることを特徴とする、項1~8のいずれかに記載の組成物。
項10.
末梢神経障害が、機械的神経障害もしくは絞扼性神経障害、代謝性ニューロパチー、感染性ニューロパチー、及び薬剤による末梢神経障害からなる群から選択される少なくとも1種である、項1~9のいずれかに記載の組成物。
項11.
一般式(I)
項12.
R1が、式(IIb)
項14.
R1が、式(IIb)
項16.
R1が、式(IIb)
工程aは、式(III)で示されるアミノ酸のアミノ基に保護基を付加し、これを混合酸無水物とした後、還元剤で還元し、式(V)で示される化合物〔以下、化合物(V)という。〕を得る工程である。上記保護基の付加、除去は公知の手段により行うことができる。上記保護基としては、例えば、ホルミル又はそれぞれ置換基を有していてもよいC1-6アルキルカルボニル(例えば、アセチル、プロピオニル等)、フェニルカルボニル、C1-6アルキル-オキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル等)、フェニルオキシカルボニル又はC7-10アラルキルオキシカルボニル(例えば、ベンジルオキシカルボニル等のフェニル-C1-4アルキルオキシカルボニル等)などが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等)又はニトロ基等が用いられ、置換基の数は1~3個程度である。当該保護基として最も好ましくは、tert-ブトキシカルボニル(Boc)である。
各化合物の合成
上記引用文献1に記載の方法に従って、上記化合物1~28を合成し、結晶を得た。 具体的には、次のようにして合成した。なお、以下の化合物の分析値において、融点はYanaco社製MP-500V型(補正なし)を用いて測定した。核磁気共鳴スペクトル(NMR)はVarian製Gemini2000型(300MHz)を用いて測定した。マトリックス支援イオン化-飛行時間型マススペクトル(MALDI-TOF MS)
は、PerSeptive社製Voyager DE質量分析装置を用いて測定し、質量数は標準物質(α―シアノ-4-ヒドロキシ桂皮酸)で補正した。比は容積比を示す。
N-((2-メトキシエトキシ)カルボニル)-L-ロイシンN-ヒドロキシスクシンイミドエステル
(1)L-ロイシン(25g,0.19mol)を2M水酸化ナトリウム水溶液(0.12L)に溶解し、この溶液にクロロギ酸2-メトキシエチルエステル(30g,0.22mol)と1M水酸化ナトリウム水溶液を氷冷条件下で同時にゆっくりと加えた。この溶液を室温で18時間攪拌した後、水(600mL)を加え希釈し、ジエチルエーテル(2×200mL)で洗浄した。水層をアイスバスで冷却し、6M塩酸を加えることでpH3に調整した。この溶液を酢酸エチル(5×150mL)で抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水後、減圧濃縮しN-((2-メトキシエトキシ)カルボニル)-L-ロイシン(41g,92%)を無色オイル状物として得た。
(2) N-((2-メトキシエトキシ)カルボニル)-L-ロイシン(20g,86mmol)とN-ヒドロキシコハク酸イミド(13g,0.11mmol)をテトラヒドロフラン(200mL)に溶解し、そこへ、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(21g,0.11mol)のジクロロメタン(200mL)懸濁液を加えた。この溶液を室温で18時間攪拌後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル(300mL)で溶解し、この溶液を1M塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水後、減圧濃縮し表題化合物(27g,95%)を無色オイル状物として得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.89(d,3H,J=6.6),0.93(d,3H,J=6.6),1.57-1.84(m,3H),2.81(s,4H),3.26(s,3H),3.51(t,2H,J=4.7),4.10(t,2H,J=4.7),4.40(m,1H),8.04(d,1H,J=8.1).
N-(((3S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)カルボニル)-L-ロイシンN-ヒドロキシスクシンイミドエステル
(1)(S)-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン(1.0g,11mmol)のアセトニトリル(50mL)溶液を攪拌しながら、N,N’-ジスクシンイミジルカルボナート(4.3g,17mmol)とトリエチルアミン(4.4g,17mmol,4.8mL)を室温で加えた。この溶液を室温で18時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)を加え、酢酸エチル(200mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水後、減圧濃縮しN-スクシンイミジル(3S)-3-テトラヒドロフラニルカルボナート(2.6g)を定量的に褐色オイル状物として得た。
(2) L-ロイシンエチルエステル塩酸塩(2.7g,14mmol)とトリエチルアミン(2.9g,28mmol)のジクロロメタン溶液(50mL)にN-スクシンイミジル(3S)-3-テトラヒドロフラニルカルボナート(2.6g,11mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液を加えた。この反応液を室温で18時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル(200mL)で溶解し、この溶液を1M塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水後、減圧濃縮した。残渣をヘキサンで洗浄しN-(((3S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)カルボニル)-L-ロイシンエチルエステル(3.1g,98%)を白色固体として得た。
(3) N-(((3S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)カルボニル)-L-ロイシンエチルエステル(2.9g,11mmol)のエタノール(100mL)溶液に1M水酸化ナトリウム水溶液(33mL)を加えた。この溶液を氷冷下で3時間攪拌した後、塩酸を加えることでpH3に調整した。エタノールを減圧留去し、酢酸エチルで抽出した。有機層を1M塩酸及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/ヘキサン混液で結晶化しN-(((3S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)カルボニル)-L-ロイシン(2.6g,85%)を無色結晶として得た。融点:94.9-96.0℃.
(4) N-((2-メトキシエトキシ)カルボニル)-L-ロイシンの代わりにN-(((3S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)カルボニル)-L-ロイシンを用いて参考例1(2)と同様の反応を行い、表題化合物を無色オイル状物として得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.89(d,3H,J=6.0),0.92(d,3H,J=6.3),1.55-1.82(m,3H),1.88(m,1H),2.12(m,1H),2.81(s,4H),3.64-3.84(m,4H),4.39(m,1H),5.15(m,1H),8.04(d,1H,J=7.8).
N-((テトラヒドロ-4H-ピラン-4-イルオキシ)カルボニル)-L-ロイシンN-ヒドロキシスクシンイミドエステル
(1) (S)-3-ヒドロキシテトラヒドロフランの代わりに4-ヒドロキシテトラヒドロ-4H-ピランを用いて参考例2(1)と同様の反応を行い、N-スクシンイミジルテトラヒドロ-4H-ピラン-4-イルカルボナートを褐色オイル状物として得た。
(2) N-スクシンイミジル(3S)-3-テトラヒドロフラニルカルボナートの代わりにN-スクシンイミジルテトラヒドロ-4H-ピラン-4-イルカルボナートを用いて参考例2(2)と同様の反応を行い、N-((テトラヒドロ-4H-ピラン-4-イルオキシ)カルボニル)-L-ロイシンエチルエステルを無色固体として得た。
(3) N-(((3S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)カルボニル)-L-ロイシンエチルエステルの代わりにN-((テトラヒドロ-4H-ピラン-4-イルオキシ)カルボニル)-L-ロイシンエチルエステルを用いて参考例2(3)と同様の反応を行い、N-((テトラヒドロ-4H-ピラン-4-イルオキシ)カルボニル)-L-ロイシンを無色固体として得た。
(4) N-((2-メトキシエトキシ)カルボニル)-L-ロイシンの代わりにN-((テトラヒドロ-4H-ピラン-4-イルオキシ)カルボニル)-L-ロイシンを用いて参考例1(2)と同様の反応を行い、表題化合物を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.89(d,3H,J=6.0),0.92(d,3H,J=6.3),1.43-1.93(m,7H),2.80(s,4H),3.42(m,2H),3.78-3.82(m,2H),4.39(m,1H),4.72(m,1H),7.94(d,1H,J=7.8).
N-((5-メトキシ-3-オキサペンチルオキシ)カルボニル)-L-ロイシンN-ヒドロキシスクシンイミドエステル
(1) (S)-3-ヒドロキシテトラヒドロフランの代わりにジエチレングリコールモノメチルエーテルを用いて参考例2(1)と同様の反応を行い、5-メトキシ-3-オキサペンチルN-スクシンイミジルカルボナートを無色オイル状物として得た。
(2) N-スクシンイミジル(3S)-3-テトラヒドロフラニルカルボナートの代わりに5-メトキシ-3-オキサペンチルN-スクシンイミジルカルボナートを用いて参考例2(2)と同様の反応を行い、N-((5-メトキシ-3-オキサペンチルオキシ)カルボニル)-L-ロイシンエチルエステルを無色オイル状物として得た。
(3) N-(((3S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)カルボニル)-L-ロイシンエチルエステルの代わりにN-((5-メトキシ-3-オキサペンチルオキシ)カルボニル)-L-ロイシンエチルエステルを用いて参考例2(3)と同様の反応を行い、N-((5-メトキシ-3-オキサペンチルオキシ)カルボニル)-L-ロイシンを無色オイル状物として得た。
(4) N-((2-メトキシエトキシ)カルボニル)-L-ロイシンの代わりにN-((5-メトキシ-3-オキサペンチルオキシ)カルボニル)-L-ロイシンを用いて参考例1(2)と同様の反応を行い、表題化合物を無色オイル状物として得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.90(dd,6H,J=9.5,6.5),1.56-1.80(m,3H),2.80(s,4H),3.24(s,3H),3.41-3.46(m,2H),3.50-3.54(m,2H),3.56-3.60(m,2H),4.08-4.11(m,2H),4.39(m,1H),8.05(d,1H,J=7.8).
N-((8-メトキシ-3,6-ジオキサオクチルオキシ)カルボニル)-L-ロイシンN-ヒドロキシスクシンイミドエステル
(1) (S)-3-ヒドロキシテトラヒドロフランの代わりにトリエチレングリコールモノメチルエーテルを用いて参考例2(1)と同様の反応を行い、8-メトキシ-3,6-ジオキサオクチルN-スクシンイミジルカルボナートを無色オイル状物として得た。
(2) N-スクシンイミジル(3S)-3-テトラヒドロフラニルカルボナートの代わりに8-メトキシ-3,6-ジオキサオクチルN-スクシンイミジルカルボナートを用いて参考例2(2)と同様の反応を行い、N-((8-メトキシ-3,6-ジオキサオクチルオキシ)カルボニル)-L-ロイシンエチルエステルを無色オイル状物として得た。
(3) N-(((3S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)カルボニル)-L-ロイシンエチルエステルの代わりにN-((8-メトキシ-3,6-ジオキサオクチルオキシ)カルボニル)-L-ロイシンエチルエステルを用いて参考例2(3)と同様の反応を行い、N-((8-メトキシ-3,6-ジオキサオクチルオキシ)カルボニル)-L-ロイシンを無色オイル状物として得た。
(4) N-((2-メトキシエトキシ)カルボニル)-L-ロイシンの代わりにN-((8-メトキシ-3,6-ジオキサオクチルオキシ)カルボニル)-L-ロイシンを用いて参考例1(2)と同様の反応を行い、表題化合物を無色オイル状物として得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.89(d,3H,J=6.3),0.92(d,3H,J=6.3),1.56-1.82(m,3H),2.81(s,4H),3.24(s,3H),3.43(m,2H),3.52(m,6H),3.59(m,2H),4.10(m,2H),4.40(m,1H),8.06(d,1H,J=7.8).
N-((11-メトキシ-3,6,9-トリオキサウンデカニルオキシ)カルボニル)-L-ロイシンN-ヒドロキシスクシンイミドエステル
(1) (S)-3-ヒドロキシテトラヒドロフランの代わりにテトラエチレングリコールモノメチルエーテルを用いて参考例2(1)と同様の反応を行い、11-メトキシ-3,6,9-トリオキサウンデカニルN-スクシンイミジルカルボナートを無色オイル状物として得た。
(2) N-スクシンイミジル(3S)-3-テトラヒドロフラニルカルボナートの代わりに11-メトキシ-3,6,9-トリオキサウンデカニルN-スクシンイミジルカルボナートを用いて参考例2(2)と同様の反応を行い、N-((11-メトキシ-3,6,9-トリオキサウンデカニルオキシ)カルボニル)-L-ロイシンエチルエステルを無色オイル状物として得た。
(3) N-(((3S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)カルボニル)-L-ロイシンエチルエステルの代わりにN-((11-メトキシ-3,6,9-トリオキサウンデカニルオキシ)カルボニル)-L-ロイシンエチルエステルを用いて参考例2(3)と同様の反応を行い、N-((11-メトキシ-3,6,9-トリオキサウンデカニルオキシ)カルボニル)-L-ロイシンを無色オイル状物として得た。
(4) N-((2-メトキシエトキシ)カルボニル)-L-ロイシンの代わりにN-((11-メトキシ-3,6,9-トリオキサウンデカニルオキシ)カルボニル)-L-ロイシンを用いて参考例1(2)と同様の反応を行い、表題化合物を無色オイル状物として得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.91(dd,6H,J=9.3,6.3),1.56-1.77(m,3H),2.81(s,4H),3.24(s,3H),3.41-3.44(m,2H),3.49-3.52(m,10H),3.59(t,2H,J=4.7),4.08-4.11(m,2H),4.38(m,1H),8.06(d,1H,J=7.8).
N-((14-メトキシ-3,6,9,12-テトラオキサテトラデカニルオキシ)カルボニル)-L-ロイシンN-ヒドロキシスクシンイミドエステル
(1) (S)-3-ヒドロキシテトラヒドロフランの代わりにペンタエチレングリコールモノメチルエーテルを用いて参考例2(1)と同様の反応を行い、14-メトキシ-3,6,9,12-テトラオキサテトラデカニルN-スクシンイミジルカルボナートを無色オイル状物として得た。
(2) N-スクシンイミジル(3S)-3-テトラヒドロフラニルカルボナートの代わりに14-メトキシ-3,6,9,12-テトラオキサテトラデカニルN-スクシンイミジルカルボナートを用いて参考例2(2)と同様の反応を行い、N-((14-メトキシ-3,6,9,12-テトラオキサテトラデカニルオキシ)カルボニル)-L-ロイシンエチルエステルを無色オイル状物として得た。
(3) N-(((3S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)カルボニル)-L-ロイシンエチルエステルの代わりにN-((14-メトキシ-3,6,9,12-テトラオキサテトラデカニルオキシ)カルボニル)-L-ロイシンエチルエステルを用いて参考例2(3)と同様の反応を行い、N-((14-メトキシ-3,6,9,12-テトラオキサテトラデカニルオキシ)カルボニル)-L-ロイシンを無色オイル状物として得た。
(4) N-((2-メトキシエトキシ)カルボニル)-L-ロイシンの代わりにN-((14-メトキシ-3,6,9,12-テトラオキサテトラデカニルオキシ)カルボニル)-L-ロイシンを用いて参考例1(2)と同様の反応を行い、表題化合物を無色オイル状物として得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.89(d,3H,J=6.6),0.92(d,3H,J=6.3),1.57-1.82(m,3H),2.81(s,4H),3.24(s,3H),3.43(m,2H),3.51(m,14H),3.59(m,2H),4.10(m,2H),4.40(m,1H),8.05(d,1H,J=7.8).
(3S)-3-アミノ-N-エチル-2-ヒドロキシ-4-フェニルブタナミド塩酸塩
(1) L-フェニルアラニノール(50g,66mmol)のテトラヒドロフラン(1.3L)と水(630mL)の溶液にジ-t-ブチルジカルボナート(140g,0.67mol)のテトラヒドロフラン(500mL)溶液と1M水酸化ナトリウム水溶液(660mL)を氷冷条件下で同時にゆっくりと加えた。この溶液を室温で18時間攪拌し、有機溶媒を減圧留去した後、酢酸エチル(1L)を加えた。この溶液を1M塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水後、減圧濃縮した。得られた白色固体を酢酸エチル/ヘキサン(1:10)混液から再結晶しN-(tert-ブトキシカルボニル)-L-フェニルアラニノール(70g,84%)を無色結晶として得た。
(2) N-(tert-ブトキシカルボニル)-L-フェニルアラニノール(69g,0.28mol)をDMSO(280mL)とジクロロメタン(140 mL)に溶解し、この溶液をアイスバスで冷却した。そこへ、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(110g,0.82mol)と精製した三酸化イオウピリジン錯体の(130g,0.82mol)のDMSO(100mL)懸濁液を加えた。この溶液を氷冷下で1時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで(1.5L)で希釈し、1M塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/ヘキサン混液から結晶化しN-(tert-ブトキシカルボニル)-L-フェニルアラニナール(53g,77%)を無色結晶として得た。
(3) N-(tert-ブトキシカルボニル)-L-フェニルアラニナール(17g,67mmol)をメタノール(100mL)に溶解し、この溶液を5℃に冷却した。亜硫酸水素ナトリウム(7.0g,67mmol)を水(150mL)に溶解し、5℃に冷却した。この溶液をアルデヒド溶液に加え5℃で18時間撹拌した。青酸ナトリウム(4.0g,81mmol)を水(100mL)に溶かし、酢酸エチル(300mL)とともに上記の反応液へ加えた。この反応液を室温で5時間撹拌した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで脱水後、減圧濃縮し、シアノヒドリン体を無色オイル状物として得た。このシアノヒドリン体をジオキサン(250mL)と濃塩酸(250mL)に溶解し、これにアニソール(10mL)を加えた。この溶液を18時間緩やかに還流した。この反応液を室温に冷却後、減圧濃縮し褐色半固状物質を得た。これを水(100mL)に溶解し、ジエチルエーテル(3×50mL)で洗浄した。水層をDowex 50X8カラム(100-200mesh,H+型;25×1.8cm)に付し、pH5.5になるまで水で洗浄し、2Mアンモニウム水(約1.5L)で溶出した。溶出したアンモニウム水を減圧濃縮して(3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-4-フェニル酪酸(12g,88%)を白色固体として得た。
(4) (3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-4-フェニル酪酸(11g,56.34mmol)を1M水酸化ナトリウム水溶液(70mL)に溶解し、この溶液にジ-t-ブチルジカルボナート(12g,57mmol)のジオキサン(70mL)溶液を加えた。この溶液を、1M水酸化ナトリウム水溶液を適宜加えることでpH10~11に保持しながら、室温で18時間攪拌した。そこへ、水(600mL)を加え希釈し、ジエチルエーテル(2×200mL)で洗浄した。この水層をアイスバスで冷却しながら、1M塩酸を加えることによりpH2に調整し、ジエチルエーテル(3×250mL)で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水後、濃縮し(3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-ヒドロキシ-4-フェニル酪酸(12g,72%)を無色固体のジアステレオマーの混合物として得た。
(5) (3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-ヒドロキシ-4-フェニル酪酸(6.3g,21mmol)と1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(3.0g,22.4mmol)をDMF(45mL)に溶解し、アイスバスで冷却した。そこへ、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(4.6g,24mmol)を加えた後、さらにエチルアミン水溶液(3.0mL)を加えた。この溶液を18時間攪拌した。この溶液を酢酸エチル(200mL)で希釈した後、1M塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水後、減圧濃縮し((1S)-1-ベンジル-3-エチルアミノ-2-ヒドロキシ-3-オキソプロピル)カルバミン酸1,1-ジメチルエチルエステル(5.8g,84%)を白色固体として得た。
(6) ((1S)-1-ベンジル-3-エチルアミノ-2-ヒドロキシ-3-オキソプロピル)カルバミン酸1,1-ジメチルエチルエステル(5.5g,17mmol)を4N塩酸/ジオキサン溶液(65mL)に溶解し、この溶液を室温で3時間攪拌した。この溶液を減圧濃縮して表題化合物(4.4g)を定量的に白色固体として得た。
融点:162.8-163.3℃.(Major),1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.02(t,3H,J=7.2),2.93(m,2H),3.05-3.20(m,2H),3.60(m,1H),3.88(m,1H),6.75(d,1H,J=6.0),7.19-7.37(m,5H),8.08(m,1H),8.17(br s,3H).(Minor),1H-NMR(300MHz,DMSO-d
6)δ0.97(t,3H,J=7.4),2.80(d,2H,J=6.9),3.00(m,2H),3.69(m,1H),4.26(m,1H),6.53(d,1H,J=5.4),7.19-7.37(m,5H),8.03(t,1H,J=5.7),8.17(br s,3H).
(3S)-3-アミノ-N-シクロプロピル-2-ヒドロキシ-4-フェニルブタナミド塩酸塩
エチルアミン水溶液の代わりにシクロプロピルアミンを用いて参考例8(5)と同様の反応を行い、((1S)-1-ベンジル-3-シクロプロピルアミノ-2-ヒドロキシ-3-オキソプロピル)カルバミン酸1,1-ジメチルエチルエステルを白色固体として得た。((1S)-1-ベンジル-3-エチルアミノ-2-ヒドロキシ-3-オキソプロピル)カルバミン酸1,1-ジメチルエチルエステルの代わりに((1S)-1-ベンジル-3-シクロプロピルアミノ-2-ヒドロキシ-3-オキソプロピル)カルバミン酸1,1-ジメチルエチルエステルを用いて参考例8(6)と同様の反応を行い、表題化合物を白色固体として得た。
融点:162.9-163.3℃.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.44(m,2H),0.57(m,2H),2.50(m,0.5H),2.65(m,0.5H),2.82(d,1H,J=6.9),2.94(m,1H),3.60(m,0.5H),3.70(m,0.5H),3.87(m,0.5H),4.26(d,0.5H,J=2.4),6.45(br s,0.5H),6.69(br s,0.5H),7.23-7.35(m,5H),7.99(d,0.5H,J=4.2),8.08(br s,1.5H),8.09(d,0.5H,J=4.5),8.23(br s,1.5H).
(3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-4-フェニル-N-プロピルブタナミド塩酸塩エチルアミン水溶液の代わりにプロピルアミンを用いて参考例8(5)と同様の反応を行い、((1S)-1-ベンジル-2-ヒドロキシ-3-オキソ-3-(プロピルアミノ)プロピル)カルバミン酸1,1-ジメチルエチルエステルを白色固体として得た。 ((1S)-1-ベンジル-3-エチルアミノ-2-ヒドロキシ-3-オキソプロピル)カルバミン酸1,1-ジメチルエチルエステルの代わりに((1S)-1-ベンジル-2-ヒドロキシ-3-オキソ-3-(プロピルアミノ)プロピル)カルバミン酸1,1-ジメチルエチルエステルを用いて参考例8(6)と同様の反応を行い、表題化合物を白色固体として得た。
融点:127.8-129.5℃.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.82(m,3H),1.35-1.47(m,2H),2.82(m,0.5H),2.95(m,3H),3.09(m,0.5H),3.58(m,0.5H),3.70(m,0.5H),3.92(m,0.5H),4.31(m,0.5H),6.55(d,0.5H,J=4.8),6.77(d,0.5H,J=6.6),7.21-7.36(m,5H),7.98-8.15(m,2.5H),8.24(br s,1.5
H).
(3S)-3-アミノ-N-シクロブチル-2-ヒドロキシ-4-フェニルブタナミド塩酸塩
エチルアミン水溶液の代わりにシクロブチルアミンを用いて参考例8(5)と同様の反応を行い、((1S)-1-ベンジル-3-シクロブチルアミノ-2-ヒドロキシ-3-オキソプロピル)カルバミン酸1,1-ジメチルエチルエステルを白色固体として得た。((1S)-1-ベンジル-3-エチルアミノ-2-ヒドロキシ-3-オキソプロピル)カルバミン酸1,1-ジメチルエチルエステルの代わりに((1S)-1-ベンジル-3-シクロブチルアミノ-2-ヒドロキシ-3-オキソプロピル)カルバミン酸1,1-ジメチルエチルエステルを用いて参考例8(6)と同様の反応を行い、表題化合物を白色固体として得た。
融点:162.5-163.7℃.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.59(m,2H),1.88-2.18(m,4H),2.80(d,1H,J=6.6),2.91(m,1H),3.58(m,0.5H),3.69(m,0.5H),3.87(m,0.5H),4.08(m,0.5H),4.16-4.24(m,1H),6.50(d,0.5H,J=5.4),6.72(d,0.5H,J=6.0),7.21-7.33(m,5H),8.05(br s,1.5H),8.19(d,0
.5H,J=7.8),8.20(br s,1.5H),8.29(d,0.5H,J=8.1).
(3S)-3-アミノ-N-ブチル-2-ヒドロキシ-4-フェニルブタナミド塩酸塩
エチルアミン水溶液の代わりにブチルアミンを用いて参考例8(5)と同様の反応を行い、((1S)-1-ベンジル-3-ブチルアミノ-2-ヒドロキシ-3-オキソプロピル)カルバミン酸1,1-ジメチルエチルエステルを白色固体として得た。((1S)-1-ベンジル-3-エチルアミノ-2-ヒドロキシ-3-オキソプロピル)カルバミン酸1,1-ジメチルエチルエステルの代わりに((1S)-1-ベンジル-3-ブチルアミノ-2-ヒドロキシ-3-オキソプロピル)カルバミン酸1,1-ジメチルエチルエステルを用いて参考例8(6)と同様の反応を行い、表題化合物を白色固体として得た。
融点:141.0-141.4℃.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.86(m,3H),1.16-1.47(m,4H),2.80(m,0.5H),2.99(m,3H),3.13(m,0.5H),3.57(m,0.5H),3.70(m,0.5H),3.92(m,0.5H),4.30(m,0.5H),6.53(br s,0.5H),6.77(d,0.5H,J=6.6),7.19-7.39(
m,5H),7.97-8.15(m,2.5H),8.22(s,1.5H).
(3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-4-フェニル-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ブタナミド塩酸塩
エチルアミン水溶液の代わりに2,2,2-トリフルオロエチルアミンを用いて参考例8(5)と同様の反応を行い、((1S)-1-ベンジル-2-ヒドロキシ-3-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)プロピル)カルバミン酸1,1-ジメチルエチルエステルを白色固体として得た。((1S)-1-ベンジル-3-エチルアミノ-2-ヒドロキシ-3-オキソプロピル)カルバミン酸1,1-ジメチルエチルエステルの代わりに((1S)-1-ベンジル-2-ヒドロキシ-3-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)プロピル)カルバミン酸1,1-ジメチルエチルエステルを用いて参考例8(6)と同様の反応を行い、(3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-4-フェニル-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ブタナミド塩酸塩を白色固体として得た。
融点:103.0-108.5℃.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.71-2.85(m,1H),2.88-2.97(m,1H),3.60-3.82(m,2.5H),3.91-4.05(m,1H),4.45(m,0.5H),6.75(d,0.5H,J=5.7),6.98(d,0.5H,J=6.3),7.20-7.35(m,5H),8.12(br s,1.5H),8.25(br s,1.5H),8.70(m,1H).
(3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-N-(2-インダニル)-4-フェニルブタナミド塩酸塩
エチルアミン水溶液の代わりに2-アミノインダンを用いて参考例8(5)と同様の反応を行い、((1S)-1-ベンジル-3-(2-インダニルアミノ)-2-ヒドロキシ-3-オキソプロピル)カルバミン酸1,1-ジメチルエチルエステルを白色固体として得た。
((1S)-1-ベンジル-3-エチルアミノ-2-ヒドロキシ-3-オキソプロピル)カルバミン酸1,1-ジメチルエチルエステルの代わりに((1S)-1-ベンジル-3-(2-インダニルアミノ)-2-ヒドロキシ-3-オキソプロピル)カルバミン酸1,1-ジメチルエチルエステルを用いて参考例8(6)と同様の反応を行い、(3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-N-(2-インダニル)-4-フェニルブタナミド塩酸塩を白色固体として得た。
融点:183.0-184.8℃.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.76-2.96(m,4H),3.01-3.18(m,2H),3.62(m,0.5H),3.74(m,0.5H),3.92(m,0.5H),4.25-4.39(m,1H),4.49(m,0.5H),6.48(d,0.5H,J=5.7),6.72(d,0.5H,J=5.7),7.13-7.35(m,9H),8.15(m,3.5H),8.26(d,0.5H,J=7.2).
(3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-N-(2-メトキシエチル)-4-フェニルブタナミド塩酸塩
エチルアミン水溶液の代わりにメトキシエチルアミンを用いて参考例8(5)と同様の反応を行い、((1S)-1-ベンジル-2-ヒドロキシ-3-(2-メトキシエチル)-3-オキソプロピル)カルバミン酸1,1-ジメチルエチルエステルを白色固体として得た。
((1S)-1-ベンジル-3-エチルアミノ-2-ヒドロキシ-3-オキソプロピル)カルバミン酸1,1-ジメチルエチルエステルの代わりに((1S)-1-ベンジル-2-ヒドロキシ-3-(2-メトキシエチル)-3-オキソプロピル)カルバミン酸1,1-ジメチルエチルエステルを用いて参考例8(6)と同様の反応を行い、(3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-N-(2-メトキシエチル)-4-フェニルブタナミド塩酸塩を白色固体として得た。
融点:113.9-117.7℃.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.82(d,1H,J=6.6),2.95(m,1H),3.10-3.19(m,2H),3.22(s,1.5H),3.23(s,1.5H),3.28-3.34(m,2H),3.57(m,0.5H),3.70(m,0.5H),3.92(m,0.5H),4.32(m,0.5H),6.59(d,0.5H,J=4.5),6.87(d,0.5H,J=6.0),7.22-7.36(m,5H),7.92(t,0.5H,J=5.7),7.98(t,0.5H,J=5.1),8.09(br s,1.5H),8.24(br s,1.5H).
(3S)-3-アミノ-N-エチル-2-ヒドロキシ-5-フェニルペンタナミド塩酸塩(1) Boc-L-ホモフェニルアラニン(20g,72mmol)のジメトキシエタン(100mL)溶液にN-メチルモルホリン(7.2g,72mmol)とクロロギ酸イソブチル(9.8g,72mmol)を氷冷条件下で加えた。攪拌1時間後、反応液をろ過し、ろ液をアイスバスで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(4.1g,107mmol)の水溶液(10mL)を加え、さらに水(300mL)を加えた。生じた沈殿物をろ取して、これを水及びメタノールで洗浄しN-(tert-ブトキシカルボニル)-L-ホモフェニルアラニノール(15g,79%)を無色結晶として得た。
(2) N-(tert-ブトキシカルボニル)-L-フェニルアラニノールの代わりにN-(tert-ブトキシカルボニル)-L-ホモフェニルアラニノールを用いて参考例8(2)と同様の反応を行い、N-(tert-ブトキシカルボニル)-L-ホモフェニルアラニナールを無色オイル状物として得た。
(3) N-(tert-ブトキシカルボニル)-L-フェニルアラニナールの代わりにN-(tert-ブトキシカルボニル)-L-ホモフェニルアラニナールを用いて参考例8(3)と同様の反応を行い、(3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-5-フェニルペンタン酸を白色固体として得た。
(4) (3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-4-フェニル酪酸の代わりに(3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-5-フェニルペンタン酸を用いて参考例8(4)と同様の反応を行い、(3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-ヒドロキシ-5-フェニルペンタン酸を無色オイル状物として得た。
(5) (3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-ヒドロキシ-4-フェニル酪酸の代わりに(3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-ヒドロキシ-5-フェニルペンタン酸を用いて参考例8(5)と同様の反応を行い、((1S)-3-エチルアミノ-2-ヒドロキシ-3-オキソ-1-(フェニルエチル)プロピル)カルバミン酸1,1-ジメチルエチルエステルを白色固体として得た。
(6) ((1S)-1-ベンジル-3-エチルアミノ-2-ヒドロキシ-3-オキソプロピル)カルバミン酸1,1-ジメチルエチルエステルの代わりに((1S)-3-エチルアミノ-2-ヒドロキシ-3-オキソ-1-(フェニルエチル)プロピル)カルバミン酸1,1-ジメチルエチルエステルを用いて参考例8(6)と同様の反応を行い、(3S)-3-アミノ-N-エチル-2-ヒドロキシ-5-フェニルペンタナミド塩酸塩を白色固体として得た。
融点:134.4-134.9℃.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.99-1.06(m,3H),1.65-1.96(m,2H),2.54-2.76(m,2H),3.07-3.23(m,2H),4.15(br s,0.5H),4.25(br s,0.5H),6.44(br s,0.5H),6.55(br s,0.5H),7.17-7.33(m,5H),7.99(br s,1.5H),8.15(t,1H,J=6.2),8.23(br s,1.5H).
(3S)-3-アミノ-N-シクロプロピル-2-ヒドロキシ-5-フェニルペンタナミド塩酸塩
エチルアミン水溶液の代わりにシクロプロピルアミンを用いて参考例16(5)と同様の反応を行い、((1S)-3-シクロプロピルアミノ-2-ヒドロキシ-3-オキソ-1-(フェニルエチル)プロピル)カルバミン酸1,1-ジメチルエチルエステルを白色固体として得た。
((1S)-1-ベンジル-3-エチルアミノ-2-ヒドロキシ-3-オキソプロピル)カルバミン酸1,1-ジメチルエチルエステルの代わりに((1S)-3-シクロプロピルアミノ-2-ヒドロキシ-3-オキソ-1-(フェニルエチル)プロピル)カルバミン酸1,1-ジメチルエチルエステルを用いて参考例16(6)と同様の反応を行い、(3S)-3-アミノ-N-シクロプロピル-2-ヒドロキシ-5-フェニルペンタナミド塩酸塩を白色固体として得た。
融点:140.2-141.3℃.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.46-0.64(m,4H),1.64-1.99(m,2H),2.54-2.78(m,3H),3.35(m,1H),4.13(br s,0.5H),4.26(br s,0.5H),6.37(br s,0.5H),6.51(br s,0.5H),7.17-7.33(m,5H),8.05(br s,1.5H),8.15(d,0.5H,J=4.5),8.20(d,0.5H,J=4.8),8.27(br s,1.5H).
(3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-5-メチル-N-(2-フェノキシエチル)ヘキサナミド塩酸塩
(1) L-フェニルアラニノールの代わりにL-ロイシノールを用いて、参考例8(1)と同様の反応を行い、N-(tert-ブトキシカルボニル)-L-ロイシノール(70g,84%)を無色オイル状物として得た。
(2) N-(tert-ブトキシカルボニル)-L-フェニルアラニノールの代わりにN-(tert-ブトキシカルボニル)-L-ロイシノールを用いて参考例8(2)と同様の反応を行い、N-(tert-ブトキシカルボニル)-L-ロイシナールを無色オイル状物として得た。
(3) N-(tert-ブトキシカルボニル)-L-フェニルアラニナールの代わりにN-(tert-ブトキシカルボニル)-L-ロイシナールを用いて参考例8(3),(4)と同様の反応を行い、(3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-ヒドロキシ-5-メチルヘキサン酸を無色オイル状物として得た。
(4) (3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-ヒドロキシ-4-フェニル酪酸の代わりに(3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-ヒドロキシ-5-メチルヘキサン酸を用い、エチルアミン水溶液の代わりに2-フェノキシエチルアミンを用いて参考例8(5)と同様の反応を行い、((1S)-2-ヒドロキシ-1-(2-メチルプロピル)-3-オキソ-3-(2-フェノキシエチル)アミノプロピル)カルバミン酸1,1-ジメチルエチルエステルを無色オイル状物として得た。
(5) ((1S)-1-ベンジル-3-エチルアミノ-2-ヒドロキシ-3-オキソプロピル)カルバミン酸1,1-ジメチルエチルエステルの代わりに((1S)-2-ヒドロキシ-1-(2-メチルプロピル)-3-オキソ-3-(2-フェノキシエチル)アミノプロピル)カルバミン酸1,1-ジメチルエチルエステルを用いて参考例8(6)と同様の反応を行い、表題化合物を白色固体として得た。
融点:93.6-96.2℃.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.71-0.89(m,6H),1.35-1.47(m,2H),1.72(m,1H),3.48-3.54(m,4H),4.00-4.07(m,2H),4.12(d,0.5H,J=3.6),4.33(d,0.5H,J=1.8),6.91-6.96(m,3H),7.27-7.32(m,2H),7.95(br s,1.5H),8.
19-8.29(m,2.5H).
3-アミノ-2-ヒドロキシ-5-フェニルペンタナミド塩酸塩
エチルアミン水溶液の代わりにアンモニアガスを用いて参考例8(5)と同様の反応を行い、(1-ベンジル-3-アミノ-2-ヒドロキシ-3-オキソプロピル)カルバミン酸1,1-ジメチルエチルエステルを白色固体として得た。((1S)-1-ベンジル-3-エチルアミノ-2-ヒドロキシ-3-オキソプロピル)カルバミン酸1,1-ジメチルエチルエステルの代わりに(1-ベンジル-3-アミノ-2-ヒドロキシ-3-オキソプロピル)カルバミン酸1,1-ジメチルエチルエステルを用いて参考例8(6)と同様の反応を行い、表題化合物を白色固体として得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.82(m,1H),2.93(m,1H),3.61(m,1H),3.85(m,0.5H),4.26(m,0.5H),6.48(d,0.5H,J=4.8),6.75(d,0.5H,J=5.7),7.24-7.35(m,5H),7.52(m,2H),8.04(brs,1.5H),8.17(brs,1.5H).
N-((2-(ピリジン-2-イル)エチル)カルボニル)-L-ロイシンN-ヒドロキシスクシンイミドエステル
(1) (S)-3-ヒドロキシテトラヒドロフランの代わりに(2-ピリジル)エタノールを用いて参考例2(1)と同様の反応を行い、N-スクシンイミジル2-(ピリジン-2-イル)エチルカルボナートを褐色オイル状物として得た。
(2) N-スクシンイミジル(3S)-3-テトラヒドロフラニルカルボナートの代わりにN-スクシンイミジル2-(ピリジン-2-イル)エチルカルボナートを用いて参考例2(2)と同様の反応を行い、N-((2-(ピリジン-2-イル)エチルオキシ)カルボニル)-L-ロイシンエチルエステルを無色オイル状物として得た。
(3) N-(((3S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)カルボニル)-L-ロイシンエチルエステルの代わりにN-((2-(ピリジン-2-イル)エチルオキシ)カルボニル)-L-ロイシンエチルエステルを用いて参考例2(3)と同様の反応を行い、N-((2-(ピリジン-2-イル)エチルオキシ)カルボニル)-L-ロイシンを白色固体として得た。
(4) N-((2-メトキシエトキシ)カルボニル)-L-ロイシンの代わりにN-((2-(ピリジン-2-イル)エチルオキシ)カルボニル)-L-ロイシンを用いて参考例1(2)と同様の反応を行い、表題化合物を無色オイル状物として得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.82-0.91(m,6H),1.42-1.76(m,3H),2.76-2.81(m,4H),3.00-3.06(m,2H),4.30-4.40(m,3H),7.23(dd,1H,J=7.1,5.3),7.30(d,1H,J=7.8),7.71(m,1H),7.90(d,1H,J=8.1),8.50(d,1H,J=4.5).
N-((2-(6-メチルピリジン-2-イル)エチルオキシ)カルボニル)-L-ロイシンN-ヒドロキシスクシンイミドエステル
(1) (S)-3-ヒドロキシテトラヒドロフランの代わりに2-(6-メチル-2-ピリジル)エタノールを用いて参考例2(1)と同様の反応を行い、N-スクシンイミジル2-(6-メチルピリジン-2-イル)エチルカルボナートを褐色オイル状物として得た。
(2) N-スクシンイミジル(3S)-3-テトラヒドロフラニルカルボナートの代わりにN-スクシンイミジル2-(6-メチルピリジン-2-イル)エチルカルボナートを用いて参考例2(2)と同様の反応を行い、N-((2-(6-メチルピリジン-2-イル)エチルオキシ)カルボニル)-L-ロイシンエチルエステルを無色オイル状物として得た。
(3) N-(((3S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)カルボニル)-L-ロイシンエチルエステルの代わりにN-((2-(6-メチルピリジン-2-イル)エチルオキシ)カルボニル)-L-ロイシンエチルエステルを用いて参考例2(3)と同様の反応を行い、N-((2-(6-メチルピリジン-2-イル)エチルオキシ)カルボニル)-L-ロイシンを無色オイル状物として得た。
(4) N-((2-メトキシエチルオキシ)カルボニル)-L-ロイシンの代わりにN-((2-(6-メチルピリジン-2-イル)エチルオキシ)カルボニル)-L-ロイシンを用いて参考例1(2)と同様の反応を行い、表題化合物を無色オイル状物として得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.83-0.92(m,6H),1.49-1.77(m,3H),2.43(s,3H),2.81(s,4H),2.99(t,2H,J=6.5),4.29-4.42(m,3H),7.07-7.09(m,2H),7.58(t,1H,J=7.7),7.91(d,1H,J=8.4).
N-((2-(5-エチルピリジン-2-イル)エチルオキシ)カルボニル)-L-ロイシンN-ヒドロキシスクシンイミドエステル
(1) (S)-3-ヒドロキシテトラヒドロフランの代わりに(5-エチルピリジン-2-イル)エタノールを用いて参考例2(1)と同様の反応を行い、N-スクシンイミジル2-(5-エチルピリジン-2-イル)エチルカルボナートを褐色オイル状物として得た。
(2) N-スクシンイミジル(3S)-3-テトラヒドロフラニルカルボナートの代わりにN-スクシンイミジル2-(5-エチルピリジン-2-イル)エチルカルボナートを用いて参考例2(2)と同様の反応を行い、N-((2-(5-エチルピリジン-2-イル)エチルオキシ)カルボニル)-L-ロイシンエチルエステルを無色オイル状物として得た。
(3) N-(((3S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)カルボニル)-L-ロイシンエチルエステルの代わりにN-((2-(5-エチルピリジン-2-イル)エチルオキシ)カルボニル)-L-ロイシンエチルエステルを用いて参考例2(3)と同様の反応を行い、N-((2-(5-エチルピリジン-2-イル)エチルオキシ)カルボニル)-L-ロイシンを無色オイル状物として得た。
(4) N-((2-メトキシエトキシ)カルボニル)-L-ロイシンの代わりにN-((2-(5-エチルピリジン-2-イル)エチルオキシ)カルボニル)-L-ロイシンを用いて参考例1(2)と同様の反応を行い、表題化合物を無色オイル状物として得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.75-0.92(m,6H),1.12-1.25(m,3H),1.36-1.72(m,3H),2.54-2.63(m,2H),2.81-2.83(m,4H),2.96-3.02(m,2H),4.04(m,1H),4.29-4.37(m,2H),7.21(d,1H,J=7.8),7.53(m,1H),7.90(d,1H,J=7.8),8.34(m,1H).
N-((2-tert-ブトキシエチルオキシ)カルボニル)-L-ロイシンN-ヒドロキシスクシンイミドエステル
(1) (S)-3-ヒドロキシテトラヒドロフランの代わりにエチレングリコールtert-ブチルエーテルを用いて参考例2(1)と同様の反応を行い、N-スクシンイミジル2-tert-ブトキシエチルカルボナートを無色オイル状物として得た。
(2) N-スクシンイミジル(3S)-3-テトラヒドロフラニルカルボナートの代わりにN-スクシンイミジル2-tert-ブトキシエチルカルボナートを用いて参考例2(2)と同様の反応を行い、N-((2-tert-ブトキシエチルオキシ)カルボニル)-L-ロイシンエチルエステルを無色オイル状物として得た。
(3) N-(((3S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)カルボニル)-L-ロイシンエチルエステルの代わりにN-((2-tert-ブトキシエチルオキシ)カルボニル)-L-ロイシンエチルエステルを用いて参考例2(3)と同様の反応を行い、N-((2-tert-ブトキシエチルオキシ)カルボニル)-L-ロイシンを無色オイル状物として得た。
(4) N-((2-メトキシエチルオキシ)カルボニル)-L-ロイシンの代わりにN-((2-tert-ブトキシエチルオキシ)カルボニル)-L-ロイシンを用いて参考例1(2)と同様の反応を行い、表題化合物を無色オイル状物として得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.89(d,3H,J=6.3),0.92(d,3H,J=6.3),1.13(s,9H),1.61(m,1H),1.74 (m,2H),2.81(s,4H),3.48(t,2H,J=4.7),4.04(m,2H),4.40(m,1H),8.00(d,1H,J=7.8).
N-((2-イソプロポキシエチルオキシ)カルボニル)-L-ロイシンN-ヒドロキシスクシンイミドエステル
(1) (S)-3-ヒドロキシテトラヒドロフランの代わりにエチレングリコールイソプロピルエーテルを用いて参考例2(1)と同様の反応を行い、N-スクシンイミジル2-イソプロポキシエチルカルボナートを無色オイル状物として得た。
(2) N-スクシンイミジル(3S)-3-テトラヒドロフラニルカルボナートの代わりにN-スクシンイミジル2-イソプロポキシエチルカルボナートを用いて参考例2(2)と同様の反応を行い、N-((2-イソプロポキシエチルオキシ)カルボニル)-L-ロイシンエチルエステルを無色オイル状物として得た。
(3) N-(((3S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)カルボニル)-L-ロイシンエチルエステルの代わりにN-((2-イソプロポキシエチルオキシ)カルボニル)-L-ロイシンエチルエステルを用いて参考例2(3)と同様の反応を行い、N-((2-イソプロポキシエチルオキシ)カルボニル)-L-ロイシンを無色オイル状物として得た。
(4) N-((2-メトキシエチルオキシ)カルボニル)-L-ロイシンの代わりにN-((2-イソプロポキシエチルオキシ)カルボニル)-L-ロイシンを用いて参考例1(2)と同様の反応を行い、表題化合物を無色オイル状物として得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.89(d,3H,J=6.6),0.92(d,3H,J=6.3),1.08(d,6H,J=6.3),1.61(m,1H),1.74(m,2H),2.81(s,4H),3.53(m,2H),3.57(m,1H),4.07(m 2H),4.40(m,1H),8.02(d,1H,J=7.8).
((1S)-1-((((1S)-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-(エチルアミノ)プロピル)アミノ)カルボニル)-3-メチルブチル)カルバミン酸2-メトキシエチルエステル(化合物1)
融点:138.0-138.3℃.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.83(d,3H,J=7.5),0.85(d,3H,J=7.2),1.04(t,3H,J=7.1),1.35(m,2H),1.56(m,1H),2.82(m,1H),3.14(m,3H),3.25(s,3H),3.47(t,2H,J=4.5),4.04(m,3H),5.19(m,1H),7.16-7.33(m,6H),8.24(d,1H,J=7.2),8.70(m,1H).MALDI-TOF-MS:C22H33N3O6(M+Na)+,458.2267,実測値,458.2361.
((1S)-1-((((1S)-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-(エチルアミノ)プロピル)アミノ)カルボニル)-3-メチルブチル)カルバミン酸(3S)-テトラヒドロフラン-3-イルエステル(化合物2)
融点:158.9-160.7℃.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.83(d,3H,J=6.6),0.85(d,3H,J=6.9),1.04(t,3H,J=7.1),1.35(m,2H),1.55(m,1H),1.83(m,1H),2.08(m,1H),2.82(m,1H),3.14(m,3H),3.61-3.78(m,4H),4.01(m,1H),5.07(m,1H),5.19(m,1H),7.17-7.33(m,6H),8.22(d,1H,J=7.2),8.69(t,1H,J=5.7).MALDI-TOF-MS:C23H33N3O6(M+H)+,448.2447,実測値,448.2509.
((1S)-1-((((1S)-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-(エチルアミノ)プロピル)アミノ)カルボニル)-3-メチルブチル)カルバミン酸テトラヒドロ-4H-ピラン-4-イルエステル(化合物3)
融点:140.0-141.8℃.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.84(m,6H),1.04(t,3H,J=7.2),1.35(m,2H),1.49(m,3H),1.79(m,2H),2.82(m,1H),3.14(m,3H),3.41(m,2H),3.78(m,2H),4.02(m,1H),4.66(m,1H),5.19(m,1H),7.15-7.33(m,6H),8.22(d,1H,J=7.2),8.69(t,1H,J=5.7).MALDI-TOF-MS:C24H35N3O6(M+Na)+,484.2424,実測値,484.2486.
((1S)-1-((((1S)-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-(シクロプロピルアミノ)プロピル)アミノ)カルボニル)-3-メチルブチル)カルバミン酸2-メトキシエチルエステル(化合物4)
融点:112.4-113.5℃.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.58(m,2H),0.65(m,2H),0.83(d,3H,J=6.6),0.85(d,3H,J=6.6),1.35(m,2H),1.56(m,1H),2.68-2.88(m,2H),3.11(m,1H),3.25(s,3H),3.47(t,2H,J=4.5),4.04(m,3H),5.17(m,1H),7.17-7.34(m,6H),8.25(d,1H,J=7.2),8.73(d,1H,J=4.8).MALDI-TOF-MS:C23H33N3O6(M+Na)+,470.2267,実測値,470.2441.[α]D 25+6.3°(c0.20,DMSO)
((1S)-1-((((1S)-1-ベンジル-3-(シクロプロピルアミノ)-2,3-ジオキソプロピル)アミノ)カルボニル)-3-メチルブチル)カルバミン酸(3S)-テトラヒドロフラン-3-イルエステル(化合物5)
融点:169.2-170.5℃.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.58(m,2H),0.65(m,2H),0.83(d,3H,J=8.1),0.85(d,3H,J=6.9),1.34(m,2H),1.55(m,1H),1.83(m,1H),2.08(m,1H),2.79(m,2H),3.12(m,1H),3.61-3.80(m,4H),4.02(m,1H),5.08(m,1H),5.17(m,1H),7.22-7.35(m,6H),8.24(d,1H,J=6.6),8.74(d,1H,J=5.1).MALDI-TOF-MS:C24H33N3O6(M+Na)+,482.2267,実測値,482.2586.
((1S)-1-((((1S)-1-ベンジル-3-シクロプロピルアミノ-2,3-ジオキソプロピル)アミノ)カルボニル)-3-メチルブチル)カルバミン酸テトラヒドロ-4H-ピラン-4-イルエステル(化合物6)
融点:137.0-138.2℃.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.58(m,2H),0.65(m,2H),0.84(m,6H),1.35(m,2H),1.48(m,3H),1.80(m,2H),2.79(m,2H),3.11(m,1H),3.41(m,2H),3.79(m,2H),4.03(m,1H),4.65(m,1H),5.18(m,1H),7.15-7.30(m,6H),8.23(d,1H,J=6.9),8.73(d,1H,J=5.4).MALDI-TOF-MS:C25H35N3O6(M+H)+,474.2604,実測値,474.2643.
((1S)-1-((((1S)-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-(プロピルアミノ)プロピル)アミノ)カルボニル)-3-メチルブチル)カルバミン酸2-メトキシエチルエステル(化合物7)
融点:108.8-109.9℃.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.83(m,9H),1.35(m,2H),1.46(m,2H),1.55(m,1H),2.83(dd,1H,J=14.0,9.2),3.08(m,3H),3.25(s,3H),3.48(t,2H,J=4.4),4.04(m,3H),5.19(m,1H),7.22-7.28(m,6H),8.24(d,1H,J=6.9),8.68(t,1H,J=5.6).MALDI-TOF-MS:C23H35N3O6(M+H)+,450.2604,実測値,450.2832.
((1S)-1-((((1S)-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-(シクロブチルアミノ)プロピル)アミノ)カルボニル)-3-メチルブチル)カルバミン酸2-メトキシエチルエステル(化合物8)
融点:114.2-115.3℃.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.84(m,6H),1.34(m,2H),1.49-1.72(m,3H),2.10(m,4H),2.81(dd,1H,J=13.8,9.3),3.10(m,1H),3.25(s,3H),3.47(m,2H),4.03(m,3H),4.22(m,1H),5.15(m,1H),7.24(m,6H),8.24(d,1H,J=7.2),8.91(d,1H,J=7.8).MALDI-TOF-MS:C24H35N3O6(M+Na)+,484.2424,実測値,484.2400.
((1S)-1-((((1S)-1-ベンジル-3-ブチルアミノ-2,3-ジオキソプロピル)アミノ)カルボニル)-3-メチルブチル)カルバミン酸2-メトキシエチルエステル(化合物9)
融点:94.0-95.2℃.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.85(m,9H),1.25(m,2H),1.35(m,2H),1.42(m,2H),1.56(m,1H),2.83(dd,1H,J=13.8,9.0),3.10
(m,3H),3.25(s,3H),3.47(t,2H,J=4.5),4.04(m,3H),5.18(m,1H),7.21-7.29(m,6H),8.23(d,1H,J=6.6),8.67(t,1H,J=6.0).MALDI-TOF-MS:C24H37N3O6(M+H)+,464.2760,実測値,464.2870.
((1S)-1-((((1S)-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)プロピル)アミノ)カルボニル)-3-メチルブチル)カルバミン酸2-メトキシエチルエステル(化合物10)
融点:152.5-153.9℃.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.84(m,6H),1.34(m,2H),1.55(m,1H),2.86(dd,1H,J=14.0,8.6),3.10(dd,1H,J=14.1,4.8),3.25(s,3H),3.48(t,2H,J=4.7),3.90(m,2H),4.04(m,3H),5.14(m,1H),7.21-7.31(m,6H),8.34(d,1H,J=6.9),9.29(m,1H).MALDI-TOF-MS:C22H30F3N3O6(M+H)+,490.2165,実測値,490.2434.
((1S)-1-((((1S)-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-(2-インダニルアミノ)プロピル)アミノ)カルボニル)-3-メチルブチル)カルバミン酸2-メトキシエチルエステル(化合物11)
融点:141.9-143.5℃.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.83(d,3H,J=6.9),0.86(d,3H,J=6.9),1.36(m,2H),1.57(m,1H),2.80-2.96(m,3H),3.10-3.18(m,3H),3.24(s,3H),3.47(t,2H,J=4.7),4.04(m,3H),4.50(m,1H),5.19(m,1H),7.13-7.30(m,10H),8.29(d,1H,J=6.9),8.97(d,1H,J=7.2).MALDI-TOF-MS:C29H37N3O6(M+H)+,524.2760,実測値,524.2810.
((1S)-1-((((1S)-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-(2-メトキシエチルアミノ)プロピル)アミノ)カルボニル)-3-メチルブチル)カルバミン酸2-メトキシエチルエステル(化合物12)
融点:127.0-127.9℃.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.83(d,3H,J=6.9),0.86(d,3,J=6.9),1.35(m,2H),1.56(m,1H),2.83(dd,1H,J=13.8,9.0),3.11(dd,1H,J=14.0,4.4),3.24(s,3H),3.25(s,3H),3.16-3.34(m,2H),3.39(m,2H),3.48(t,2H,J=4.5),4.04(m,3H),5.20(m,1H),7.18-7.30(m,6H),8.21(d,1H,J=6.9),8.66(t,1H,J=5.4).MALDI-TOF-MS:C23H35N3O7(M+Na)+,488.2373,実測値,488.2680.
((1S)-1-((((1S)-2,3-ジオキソ-3-エチルアミノ-1-(フェニルエチル)プロピル)アミノ)カルボニル)-3-メチルブチル)カルバミン酸2-メトキシエチルエステル(化合物13)
融点:119.1-120.4℃.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.89(t,6H,J=6.3),1.03(t,3H,J=7.2),1.43(t,2H,J=7.2),1.61-1.85(m,2H),2.07(m,1H),2.56-2.74(m,2H),3.07-3.17(m,2H),3.25(s,3H),3.49(t,2H,J=4.7),4.05-4.14(m,3H),4.89(m,1H),7.16-7.36(m,5H),7.34(d,1H,J=8.4),8.33(d,1H,J=6.9),8.65(t,1H,J=5.9).MALDI-TOF-MS:C23H35N3O6(M+H)+,450.2604,実測値,450.2701.
((1S)-1-((((1S)-2,3-ジオキソ-3-エチルアミノ-1-(フェニルエチル)プロピル)アミノ)カルボニル)-3-メチルブチル)カルバミン酸(3S)-テトラヒドロフラン-3-イルエステル(化合物14)
融点:111.9-114.5℃.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.89(t,6H,J=6.3),1.03(t,3H,J=7.2),1.43(t,2H,J=7.4),1.60-1.91(m,3H),2.09(m,2H),2.56-2.76(m,2H),3.07-3.17(m,2H),3.63-3.82(m,4H),4.02-4.13(m,1H),4.88(m,1H),5.09-5.13(m,1H),7.16-7.31(m,5H),7.34(d,1H,J=8.4),8.34(d,1H,J=6.9),8.66(t,1H,J=5.7).MALDI-TOF-MS:C24H35N3O6(M+H)+,462.2604,実測値,462.2870.
((1S)-1-((((1S)-2,3-ジオキソ-3-シクロプロピルアミノ-1-(フェニルエチル)プロピル)アミノ)カルボニル)-3-メチルブチル)カルバミン酸2-メトキシエチルエステル(化合物15)
融点:109.7-111.1℃.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.53-0.68(m,4H),0.87-0.91(m,6H),1.43(t,3H,J=7.2),1.59-1.85(m,2H),2.01-2.13(m,1H),2.56-2.74(m,3H),3.25(s,3H),3.48-3.51(m,2H),4.05-4.14(m,3H),4.87(m,1H),7.17-7.36(m,6H),8.34(d,1H,J=6.6),8.69(d,1H,J=5.1).MALDI-TOF-MS:C24H35N3O6(M+H)+,462.2604,実測値,462.2742.
((1S)-1-((((1S)-2,3-ジオキソ-3-シクロプロピルアミノ-1-(フェニルエチル)プロピル)アミノ)カルボニル)-3-メチルブチル)カルバミン酸(3S)-テトラヒドロフラン-3-イルエステル(化合物16)
融点:115.8-116.2℃.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.56-0.59(m,4H),0.88(t,6H,J=6.3),1.42(t,2H,J=7.4),1.60-1.91(m,3H),2.09(m,2H),2.56-2.76(m,3H),3.63-3.81(m,4H),4.05-4.13(m,1H),4.87(m,1H),5.09-5.13(m,1H),7.20-7.35(m,6H),8.34(d,1H,J=6.9),8.69(d,1H,J=5.1).MALDI-TOF-MS:C25H35N3O6(M+H)+,474.2604,実測値,474.2598.
((1S)-1-((((1S)-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-(シクロプロピルアミノ)プロピル)アミノ)カルボニル)-3-メチルブチル)カルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステル(化合物17)
融点:127.9-128.7℃.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.54-0.66(m,4H),0.81-0.86(m,6H),1.30-1.42(m,2H),1.57(m,1H),2.73(m,1H),2.82(dd,1H,J=14.3,9.2),3.11(dd,1H,J=13.8,4.2),3.24(s,3H),3.42-3.44(m,2H),3.50-3.57(m,4H),3.99-4.04(m,3H),5.17(m,1H),7.22-7.30(m,6H),8.22(d,1H,J=6.9),8.71(d,1H,J=4.8).MALDI-TOF-MS:C25H37N3O7(M+Na)+,514.2530,実測値,514.2944.[α]D 25+13.9°(c0.20,DMSO)
((1S)-1-((((1S)-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-(シクロプロピルアミノ)プロピル)アミノ)カルボニル)-3-メチルブチル)カルバミン酸8-メトキシ-3,6-ジオキサオクチルエステル(化合物18)
融点:116.0-117.2℃.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.58(m,2H),0.65(m,2H),0.83(d,3H,J=7.8),0.85(d,3H,J=6.9),1.35(m,2H),1.57(m,1H),2.73-2.86(m,2H),3.11(m,1H),3.24(s,3H),3.44(m,2H),3.51(m,6H),3.56(t,2H,J=4.7),4.04(m,3H),5.17(m,1H),7.22-7.31(m,6H),8.25(d,1H,J=6.9),8.73(d,1H,J=5.1).MALDI-TOF-MS:C27H41N3O8(M+Na)+,558.2792,実測値,558.2717.[α]D 25+2.5°(c0.20,DMSO)
((1S)-1-((((1S)-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-(シクロプロピルアミノ)プロピル)アミノ)カルボニル)-3-メチルブチル)カルバミン酸11-メトキシ-3,6,9-トリオキサウンデカニルエステル(化合物19)
融点:97.5-98.5℃.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.54-0.66(m,4H),0.81-0.86(m,6H),1.32-1.37(m,2H),1.56(m,1H),2.73(m,1H),2.82(dd,1H,J=14.0,9.2),3.11(dd,1H,J=14.1,4.2),3.24(s,3H),3.41-3.44(m,2H),3.50-3.51(m,10H),3.54-3.57(m,2H),3.99-4.08(m,3H),5.16(m,1H),7.22-7.31(m,6H),8.25(d,1H,J=7.2),8.73(d,1H,J=5.1).MALDI-TOF-MS:C29H45N3O9(M+Na)+,602.3054,実測値,602.3427.[α]D 25+6.9°(c0.20,DMSO)
((1S)-1-((((1S)-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-(シクロプロピルアミノ)プロピル)アミノ)カルボニル)-3-メチルブチル)カルバミン酸14-メトキシ-3,6,9,12-テトラオキサテトラデカニルエステル(化合物20)
融点:98.5-99.9℃.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.58(m,2H),0.65(m,2H),0.83(d,3H,J=6.9),0.85(d,3H,J=7.8),1.35(m,2H),1.57(m,1H),2.73-2.86(m,2H),3.11(m,1H),3.24(s,3H),3.42(m,2H),3.51(m,14H),3.56(t,2H,J=3.3),4.04(m
,3H),5.17(m,1H),7.22-7.30(m,6H),8.24(d,1H,J=6.9),8.72(d,1H,J=4.5).MALDI-TOF-MS:C31H49N3O10(M+Na)+,646.3316,実測値,646.3404.
((1S)-1-((((1S)-2,3-ジオキソ-1-(2-メチルプロピル)-3-(2-フェノキシエチル)アミノプロピル)アミノ)カルボニル)-3-メチルブチル)カルバミン酸2-メトキシエチルエステル(化合物21)
融点:99.7-100.5℃.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.88(dd,12H,J=12.0,6.3),1.35-1.54(m,4H),1.58-1.75(m,2H),3.25(s,3H),3.46-3.53(m,4H),4.03-4.07(m,5H),5.06(m,1H),6.91-6.95(m,3H),7.26-7.31(m,3H),8.15(d,1H,J=7.2),8.81(t,1H,J=5.9).MALDI-TOF-MS:C25H39N3O7(M+H)+,494.2866,実測値,494.2967.
((1S)-1-((((1S)-2,3-ジオキソ-1-(2-メチルプロピル)-3-(2-フェノキシエチル)アミノプロピル)アミノ)カルボニル)-3-メチルブチル)カルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステル(化合物22)
融点:53.3-54.1℃.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.87(dd,12H,J=12.2,6.5),1.35-1.54(m,4H),1.58-1.75(m,2H),3.24(s,3H),3.41-3.45(m,2H),3.47-3.57(m,6H),4.03-4.07(m,5H),5.06(m,1H),6.91-6.96(m,3H),7.26-7.31(m,3H),8.17(d,1H,J=6.9),8.83(t,1H,J=5.7).MALDI-TOF-MS:C27H43N3O8(M+H)+,538.3128,実測値,538.3140.
((1S)-1-((((1RS)-3-アミノ-1-ベンジル-2,3-ジオキソプロピル)アミノ)カルボニル)-3-メチルブチル)カルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステル(化合物23)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.77(d,3H,J=6.3),0.83(d,1.5H,J=6.6),0.86(d,1.5H,J=6.9),1.05-1.63(m,3H),2.68-2.85(m,1H),3.12(m,1H),3.23(s,3H),3.42(m,2H),3.51-3.56(m,4H),4.03(m,3H),5.22(m,1H),7.21-7.31(m,6H),7.81(d,1H,J=14),8.06(d,1H,J=18),8.19(d,0.5H,J=6.9),8.26(d,0.5H,J=7.5).
((1S)-1-((((1S)-1-ベンジル-3-(シクロプロピルアミノ)-2,3-ジオキソプロピル)アミノ)カルボニル)-3-メチルブチル)カルバミン酸2-(ピリジン-2-イル)エチルエステル(化合物24)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.58-0.66(m,4H),0.83(t,6H,J=7.1),1.31-1.35(m,2H),1.53(m,1H),2.74(m,1H),2.81(dd,1H,J=14.1,9.3),3.02(t,2H,J=6.3),3.11(dd,1H,J=14.0,4.1),4.01(m,1H),4.28-4.32(m,2H),5.17(m,1H),7.14-7.34(m,8H),7.75(t,1H,J=6.8),8.23(d,1H,J= 7.2), 8.51(d,1H,J=4.2),8.71(d,1H,J=4.5).
((1S)-1-((((1S)-1-ベンジル-3-(シクロプロピルアミノ)-2,3-ジオキソプロピル)アミノ)カルボニル)-3-メチルブチル)カルバミン酸2-(6-メチルピリジン-2-イル)エチルエステル(化合物25)
融点:162.0-163.6℃.
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.54-0.66(m,4H),0.76-0.86(m,6H),1.54(m,1H),2.43(s,3H),2.73-2.86(m,2H),2.96(t,2H,J=6.5),3.11(m,1H),4.03(m,1H),4.21-4.34(m,2H),5.17(m,1H),7.07-7.30(m,8H),7.58(t,1H,J=7.7),8.23(d,1
H,J=6.9),8.72 (d,1H,J=4.8).
((1S)-1-((((1S)-1-ベンジル-3-(シクロプロピルアミノ)-2,3-ジオキソプロピル)アミノ)カルボニル)-3-メチルブチル)カルバミン酸2-(5-エチルピリジン-2-イル)エチルエステル(化合物26)
融点:119.9-121.0℃.
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.58-0.66(m,4H),0.75-0.85(m,6H),1.17(t,3H,J=7.7),1.33-1.36(m,2H),1.53(m,1H),2.58(dd,2H,J=15.5,8.3),2.74-2.85(m,2H),2.94-2.98(m,2H),3.12(m,1H),4.04(m,1H),4.28-4.29(m,2H),5.17(m,1H),7.13-7.26(m,7H),7.55(d,1H,J=8.1),8.22-8.35(m,2H),8.75(m,1H).
((1S)-1-((((1S)-1-ベンジル-3-(シクロプロピルアミノ)-2,3-ジオキソプロピル)アミノ)カルボニル)-3-メチルブチル)カルバミン酸2-tert-ブトキシエチルエステル(化合物27)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.58(m,2H),0.65(m,2H),0.83(d,3H,J=7.5),0.85(d,3H,J=6.9),1.12(s,9H),1.35(m,2H),1.57(m,1H),2.74(m,1H),2.82(m,1H),3.11(m,1H),3.45(m,2H),3.98(m,3H),5.17(m,1H),7.24(m,6H),8.23(d,1H,J=6.6),8.71(d,1H,J=4.8).
((1S)-1-((((1S)-1-ベンジル-3-(シクロプロピルアミノ)-2,3-ジオキソプロピル)アミノ)カルボニル)-3-メチルブチル)カルバミン酸2-イソプロポキシエチルエステル(化合物28)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.58(m,2H),0.65(m,2H),0.83(d,3H,J=7.2),0.85(d,3H,J=6.9),1.07(d,6H,J=5.7),1.35(m,2H),1.57(m,1H),2.74(m,1H),2.82(m,1H),3.12(m,1H),3.50(m,2H),3.55(m,1H),4.01(m,3H),5.17(m,1H),7.24(m,6H),8.22(d,1H,J=6.9),8.71(d,1H,J=3.6).
μ-及びm-カルパインの阻害活性を文献(Anal.Biochem.,1993年、第208巻,p.387-392)に記載された方法に準じて測定した。すなわち、種々の濃度の被験化合物を含むDMSO溶液(2.5μL)に、0.5mg/mLのカゼイン、50mMのトリス塩酸緩衝液(pH7.4)、20mMのジチオスレイトール及び1.0nmolのμ-カルパイン(ヒト赤血球由来、コスモ・バイオ株式会社製)又はm-カルパイン(ブタ腎臓由来、コスモ・バイオ株式会社製)を含む反応液(200μL)を96穴プレート上で加えた。そこへ、20mMの塩化カルシウム水溶液(50μL)を加え、30℃で60分間反応させた。この反応液(100μL)を別の96穴プレートに移し、精製水(50μL)と50%のProtein Assay Dye Reagent(バイオラド社製;カタログNo.500-0006)水溶液(100μL)を加えて室温で15分間放置した後、595nMで吸光度を測定した。被験化合物を含まず同様に処理したものをコントロール値、20mM塩化カルシウム水溶液の代わりに1mM EDTA水溶液(50μL)を加え同様に処理したものをブランク値とし、下記の式より算出される阻害率を計算し、50%阻害に必要な濃度(IC50)を求めた。
阻害率(%)={1-(測定値-ブランク値)/(コントロール値-ブランク値)}×100
当該濃度(IC50)を酵素(カルパイン)阻害活性(μM)として、表1に示した。各化合物はμ-カルパイン及びm-カルパインの活性を阻害した。
後根神経節細胞(dorsal root ganglina neuron: DRG neuron)を用いた軸索再生実験
外傷などにより切断された神経細胞の軸索が標的細胞へ向かって伸展し、神経回路を再構築することがある。これを軸索再生と呼ぶ。末梢神経軸索は、損傷領域を超えて再生する可能性を有するが、その再生能力は年齢とともに低下する。マウス後根神経節細胞を用いて年齢と軸索再生の相関を検討するため、以下の実験を行った。なお、後根神経節細胞は軸索のみを伸展させるので軸索再生の観察に適している。
後根神経節細胞をマウス(生後3日又は15日)から単離し、培養開始からの時系列をおってLIS1タンパク質の発現量を検討した。タンパンク質の抽出は、後根神経節細胞5X104個当たりに100μlのタンパク質溶解液(30mM Tris-HCl pH. 6.8, 1.5% sodium dodecyl sulfate (SDS), 0.3% bromophenol blue (BPB), 0.3% 2-mercapto-ethanol (2-ME), 15% glycerol)を加え、さらに超音波処理によって完全に可溶化させることで行った。95℃、5分間の熱処理の後、得られたタンパク質溶解液1μlを12.5%のSDS-アクリルアミド電気泳動によって分離し、抗LIS1抗体を用いたウエスタンブロティングによってLISタンパク質を検出した(図2左側)。また、検出されたバンドの濃さを解析(GAPDHのバンドの濃さで補正)してLISタンパク質の発現量比を求めた(図2右側)。その結果、LIS1は後根神経節細胞が軸索を伸展させる際に強く誘導されることが分かった。一方で、LIS1の誘導は軸索伸展能と高い相関が見られ、生後3日のマウスから単離した後根神経節細胞では生後15日のマウスから単離した後根神経節細胞と比較して高い発現量が見られることが分かった。
マウス後根神経節細胞の軸索伸展にLIS1が関与することが示唆されたため、LIS1タンパンク質を増幅させる効果のあるSNJ1945と軸索伸展の関係について検討した。なお、SNJ1945は、その優れたカルパイン阻害活性により、LIS1タンパンク質を増幅させる効果を有することが、WO2012/074120号パンフレットに記載されている。
後根神経節細胞を生後3日又は15日のマウスから単離し、SNJ1945の添加有無と軸索の長さの相関を検討した。最終濃度が200μMになるようにSNJ1945を単離した後根神経節細胞に添加し、37℃、5%CO2で24時間又は48時間インキュベーションした。対照実験として1%ジメチルスルホキシド(DMSO)をSNJ1945の代わりに添加し同様にインキュベーションした。そして、上記軸索再生実験で行ったのと同様にして、共焦点レーザー顕微鏡による観察を行った。
LIS1遺伝子の転写調節領域の同定のために、ルシフェラーゼレポーターアッセイを行った。ルシフェラーゼ遺伝子を、転写調節領域を含むDNA断片の3’末端側に接合したプラスミド(pGV3レポーター遺伝子ベクター)を構築し、マウスから単離した根神経節細胞に導入した。詳細には、生後3後あるいは生後15日後のマウスから単離した後根神経節細胞にエレクトロポレーション装置・NEON(Invitrogen 社)を用いて1X106個の後根神経節細胞に対して当該プラスミドを導入した。なお、ウミシイタケルシフェラーゼ発現ベクターpRLSV40ベクターを同様に細胞導入し内部標準とした。
CTCFがLIS1発現を抑制するかを調べるために、マウス後根神経節細胞を用いて、CTCFの発現実験、及びsiRNAを用いたノックダウン実験を行った。当該CTCF発現実験ではマウス後根神経節細胞としてP3細胞を、当該siRNA使用ノックダウン実験ではマウス後根神経節細胞としてP15細胞を、それぞれ用いた。
を導入した細胞を対照群とした。
マウス中枢神経系におけるLIS1の発現量をウエスタンブロッティングで解析した。具体的には、上記「後根神経節細胞におけるLIS1タンパク質の発現量の解析」で行った操作と同様にして、生後3日目(P3)、生後15日(P15)、生後60日(P60)のマウスの脳組織由来タンパク質溶解液を用いて、LIS1の発現量をウエスタンブロッティングで解析した。結果を図1に示す。LIS1の発現量は中枢神経系においても生後徐々に低下することが分かった。
GSK3βは軸索伸展に深く関与するタンパンク質であることが知られている。特に、GSK3βの活性化が軸索伸展をネガティブに制御していると考えられている。正常型(LIS1ホモ)とLIS1のヘテロ変異体の後根神経節細胞を抗GSK3β抗体を用いて染めた結果、LIS1へテロ変異体で神経突起の先端に高いGSK3βの集積を認めた(図17)。
SNJ1945の末梢神経の再生促進効果を調べるためにマウス坐骨神経損傷モデルを作製し、組織学的に解析した。Wall等の方法(Wall, 1979)に従って作製した神経損傷モデルマウスとして用いた。具体的には、次のようにしてモデルマウスを作製した。生後4週間の雌マウスをセボフルラン吸入麻酔液(マイラン製薬)にて全身麻酔をかけ、うつぶせにし、大腿骨上の皮膚を切開し、坐骨神経に傷を付けないように慎重かつ迅速に筋層を剥離し、大腿中央部で末梢から40mm間隔で1箇所、切断(完全神経損傷)した。その後、筋膜と皮膚を縫合し消毒を施した。当該マウスを、完全神経損傷モデルマウスとして用いた。SNJ1945の投与は食餌(CE-2、日本クレア)にSNJ-1945を混ぜ、SNJ-1945投与量が200μg/体重g/日になるように継続的に各マウスに経口投与した。対照群としては、同様の完全神経損傷を施しSNJ1945を含まない食餌(CE-2、日本クレア)を与えて飼育したマウスを用いた。
図26にSham処置マウス(左)と完全損傷モデルマウス(右)の歩行足跡を示す。当該検討において完全損傷モデルは左側の坐骨神経が切断されており、そのために左足の踏ん張りが利かず大きな足紋となった。
Claims (7)
- ((1S)-1-((((1S)-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-(シクロプロピルアミノ)プロピル)アミノ)カルボニル)-3-メチルブチル)カルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステルを含有する、末梢神経障害の治療及び/又は予防用組成物。
- 経口剤、注射剤、又は点滴剤である、請求項1に記載の組成物。
- ((1S)-1-((((1S)-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-(シクロプロピルアミノ)プロピル)アミノ)カルボニル)-3-メチルブチル)カルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステルが、末梢神経障害の患者に対して1日あたり0.1~2000mg投与されるように用いられることを特徴とする、請求項1又は2に記載の組成物。
- 末梢神経障害が、末梢神経の切断又は変性を原因とする末梢神経障害である、請求項1~3のいずれかに記載の組成物。
- 末梢神経障害が、末梢神経細胞の変性を伴う末梢神経障害である、請求項1~4のいずれかに記載の組成物。
- ((1S)-1-((((1S)-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-(シクロプロピルアミノ)プロピル)アミノ)カルボニル)-3-メチルブチル)カルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステルを含有する、末梢神経伸展用又は末梢神経再生用組成物。
- ((1S)-1-((((1S)-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-(シクロプロピルアミノ)プロピル)アミノ)カルボニル)-3-メチルブチル)カルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステルを含有する、末梢神経障害の治療用組成物であって、損傷若しくは変性した末梢神経細胞の軸索及び/又はミエリンの再生を促進して末梢神経障害を治療するための組成物。
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