JP7292702B2 - 形質細胞性腫瘍治療剤 - Google Patents
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Description
[1]ジペプチジルペプチダーゼ(DPP)-8の活性を抑制する剤を少なくとも1種含む、形質細胞性腫瘍を処置するための医薬組成物。
[2]DPP-8の活性を抑制する剤が、DPP-8阻害剤である、[1]の医薬組成物。
[3]DPP-8の活性を抑制する剤が、DPP-8遺伝子の発現を抑制する剤である、[1]の医薬組成物。
[4]薬理学的に許容可能な担体をさらに含む、[1]~[3]の医薬組成物。
[6]標的化剤が、CD138を特異的に認識する剤である、[5]の医薬組成物。
[7]CD138を特異的に認識する剤が、抗CD138抗体である、[6]の医薬組成物。
[8]形質細胞性腫瘍が、多発性骨髄腫である、[1]~[7]の医薬組成物。
[9]従来型の治療が有効でなくなった対象に用いることを特徴とする、[1]~[8]の医薬組成物。
[11]形質細胞性腫瘍を処置するための他の剤が、ボルテゾミブ、デキサメタゾン、メルファラン、プレドニゾロン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、カルフィルゾミブおよびパノビノスタットからなる群から選択される1種または2種以上の剤である、[10]の医薬組成物。
[13]骨髄腫細胞と、DPP-8の活性を抑制する剤とを接触させることを含む、[12]の骨髄腫細胞のアポトーシスを誘導する方法。
[14]対象における形質細胞性腫瘍を診断する方法であって、前記対象から得られた生体試料中のDPP-8の活性レベルを定量的に計測することを含む、前記方法。
(a)前記対象から得られた生体試料中のDPP-8の活性レベルを定量的に計測すること、および
(b)得られたDPP-8の活性レベルと基準値とを比較すること
を含み、ここで前記生体試料中のDPP-8の量が基準値と比較して有意に大きい場合、対象において骨髄腫細胞が検出されたとする、前記方法。
[16]形質細胞性腫瘍の処置に用いるための剤のスクリーニング方法であって、
(a)候補化合物を、DPP-8発現細胞と接触させること、
(b)前記候補化合物と接触後のDPP-8発現細胞におけるDPP-8の活性レベルを計測すること
を含む、前記方法。
本発明において、「タンパク質の活性を抑制する剤」は、細胞内におけるタンパク質の活性レベルを低減させ得るあらゆる剤を意味する。活性レベルの低減は一時的なものであっても恒常的なものであってもよい。タンパク質の活性を抑制する剤は、タンパク質の活性レベルを低減することができれば、必ずしもタンパク質に直接作用するものでなくてもよい。タンパク質の活性を抑制する剤の例としては、これに限定するものではないが、例えばタンパク質の活性部位に結合する剤、タンパク質に結合して立体構造を変化させる剤、タンパク質の変性剤などタンパク質に直接作用する剤の他、タンパク質をコードするmRNAの転写を阻害する剤、mRNAの翻訳を阻害する剤など、タンパク質の発現そのものを低減させる剤やタンパク質の活性を拮抗的に阻害する剤も含む。
遺伝子(mRNA):NM_017743
タンパク質:NP_060213
本発明の医薬組成物は、ジペプチジルペプチダーゼ(DPP)-8の活性を抑制する剤を少なくとも1種含む医薬組成物である。かかる医薬組成物は、典型的には形質細胞性腫瘍の処置に用いることができる。
DPP-8の活性を抑制する剤としては、細胞内におけるDPP-8の活性レベルを低減することができる剤であればいかなるものであってもよく、これに限定するものではないが、例えばDPP-8の阻害剤、DPP-8の発現を抑制する剤などが挙げられる。
本発明は上述のとおり、骨髄腫細胞において、DPP-8が高度に発現していることを新たに見出したことに端を発し、骨髄腫細胞におけるDPP-8の酵素活性を阻害すると、骨髄腫細胞がアポトーシスに誘導されることが、本願発明者により初めて見いだされたことに基づく。したがって本発明は一側面において、骨髄腫細胞においてDPP-8の活性を抑制することを含む、骨髄腫細胞のアポトーシスを誘導する方法に関する。本方法は、in vivoまたはin vitroのいずれで実施されてもよい。
上述のとおり、骨髄腫細胞において、DPP-8が高度に発現していることが、本発明者により新たに見出された。したがって本発明は、DPP-8の活性レベルを判断基準とした、骨髄腫細胞の検出方法(検査方法、診断方法)も提供するものである。
本発明の検出方法(診断方法)は、検査対象由来の生体試料に含まれるDPP-8の活性レベルを計測することにより、該生体試料中に存在する骨髄腫細胞の有無またはその程度を検出、検査または診断するものである。DPP-8の活性レベルを基準として骨髄腫細胞の有無またはその程度を検出、検査または診断することができることは本願発明者により初めて見いだされたものである。
本発明の検出(検査、診断)方法は、例えば形質細胞性腫瘍を有する患者において、当該疾患の改善のために治療薬を投与した場合における、該疾患の改善の有無またはその程度を検出(検査、診断)することもできる。
(a)対象から得られた生体試料中のDPP-8の活性レベルを定量的に計測すること、
(b)(a)で得られたDPP-8の活性レベルと基準値とを比較すること、
(c)(b)の結果をもとに、がんの罹患を判断すること。
本発明の診断方法の特定の態様は、上記(a)ならびに任意に(b)および(c)の工程を含む。
DPP-8の活性レベルの測定には、当該技術分野において知られたあらゆる方法を用い得る。具体的には、例えばプロテオーム解析などのDPP-8の発現レベルを測定する方法、ウェスタンブロッティング法などのタンパク質量を測定する方法、蛍光基質を用いた活性測定法などの試料中の酵素活性を計測する方法などが挙げられる。
本発明はまた、対象における形質細胞性腫瘍を処置する方法であって、DPP-8の活性を抑制する剤の有効量またはそれを含む本発明の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む前記方法にも関する。
本発明における「対象」は、形質細胞性腫瘍に罹患し得る生物個体であればいかなる生物個体であってもよいが、好ましくはヒトおよび非ヒト哺乳動物(例えば、マウス、ラット、モルモット、ハムスターなどの齧歯類、チンパンジーなどの霊長類、ウシ、ヤギ、ヒツジなどの偶蹄目、ウマなどの奇蹄目、ウサギ、イヌ、ネコなど)の個体であり、より好ましくはヒトの個体である。
本発明者により、骨髄腫細胞におけるDPP-8が高発現していることおよびかかるDPP-8の活性を抑制することにより骨髄腫細胞がアポトーシスに誘導されることが見出された。したがって、化合物のDPP-8の活性抑制能を査定することにより、形質細胞性腫瘍治療薬として有用であるか否かを判定することができる。
(a)候補化合物を、DPP-8発現細胞と接触させること、
(b)前記候補化合物と接触後のDPP-8発現細胞におけるDPP-8の活性レベルを計測すること。
本発明のスクリーニング方法において、(b)の活性レベルの計測は、上記検出(検査、診断)方法における活性レベルの計測と同様の手法により実施することができる。
(c)(b)で得られた活性レベルと基準値とを比較し、該活性レベルが基準値よりも有意に小さい場合、候補化合物を形質細胞性腫瘍治療薬と判定すること。
本発明のスクリーニング方法で用いる「基準値」は、前記DPP-8発現細胞におけるDPP-8活性レベルを意味する。これは、例えば形質転換細胞の性能確認などのために事前に計測された数値であってもよいし、上記(a)の前工程として;
(a’)候補化合物と接触する前のDPP-8発現細胞におけるDPP-8の活性レベルを計測すること
をさらに含んでもよい。
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されない。
骨髄腫発症とDPP-8発現との関連を検討するため、Gutierrez et al., Leukemia. 2007;21:541-9に記載の遺伝子発現プロファイリングデータを利用し、当該データを再解析した。
具体的には、国立生物工学情報センター(NCBI)のホームページ内の、Gene Expression Omnibus DatasetsのDataSet Browserのページ(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/GDSbrowser/)において、上記Gutierrez et al.のデータセットの登録番号であるGDS2643のデータセットを呼び出し、さらにその中からDPP-8遺伝子に関するデータを抽出した。健常者の骨髄由来形質細胞(NPC)と多発性骨髄腫患者由来の骨髄サンプル(MM)もしくは原発性マクログロブリン血症患者由来の骨髄サンプル(WM)におけるDPP-8の発現をそれぞれStudent t検定で比較した。
(1)DPP-4/8/9阻害剤に対する感受性
骨髄腫細胞においてDPP-4ファミリーの阻害剤が有する効果を確認するため、DPP-4阻害剤であるビルダグリプチン、サキサグリプチン、シタグリプチン、アログリプチンおよびリナグリプチンを用いて検証した。
96穴型マイクロプレートの1穴につき1×105個/100μLの骨髄腫細胞株MM.1Sを播種し、5μM、10μM、50μMおよび100μMの濃度の上記各阻害剤をそれぞれ加えて72時間培養した。その後、Premix WST-1試薬を添加してさらに1時間培養し、マイクロプレートリーダーを用いて生細胞数の半定量を行った。
次に、DPP-8/9のみを阻害する阻害剤である1G244を用いて、細胞種を変えて同様の試験を行った。具体的には、96穴型マイクロプレートの1穴につき1×105個/100μLの各種骨髄腫細胞(Delta47、U266、KMS-5、RPMI8226およびMM.1S)を播種し、各5μM、10μM、50μMおよび100μMの濃度のDPP-8/9阻害剤1G244をそれぞれ加えて72時間培養した。その後、Premix WST-1試薬を添加してさらに1時間培養し、マイクロプレートリーダーを用いて細胞数の半定量を行った。
例2において、DPP-8/9阻害剤により引き起こされた細胞死がアポトーシスであることを確認するため、以下の試験を行った。1×106個の骨髄腫細胞(MM.1SおよびKMS-5)に各種濃度のDPP-8/9阻害剤1G244を加えて48時間培養した後、抗アネキシンV-PE抗体と7-AADで染色を行い、フローサイトメトリー法で細胞死パターンを判定した。
実際にはDPP-8阻害およびDPP-9阻害のどちらがアポトーシスの誘導に寄与しているのかを調べるため、DPP8およびDPP9を特異的に低減させるsiRNAを用いて試験した。
siRNAはStealth siRNAs(Invitrogen)シリーズを用いた。DPP-8のsiRNAは型番HSS123433(DPP8-1、配列番号1)、HSS123434(DPP8-2、配列番号2)およびHSS123435(DPP8-3、配列番号3)、ネガティブコントロールはStealth RNAiTM siRNA negative control kit中のLow GCを用いた。DPP-9のsiRNAは型番HSS132085(DPP9-1、配列番号4)、HSS132086(DPP9-2、配列番号5)およびHSS132087(DPP9-3、配列番号6)、ネガティブコントロールはStealth RNAiTM siRNA negative control kit中のMedium GCを用いた。1×105個のMM.1S細胞株に20nMのsiRNAを添加して72時間培養した後、Premix WST-1試薬を添加してさらに1時間培養し、マイクロプレートリーダーを用いて吸光度を測定した。
DPP-8阻害剤1G244のin vivoにおける腫瘍増大抑制効果について検討した。
5×106個の骨髄腫細胞MM.1Sを、NOGマウスに皮下注入し、抗アシアロGM1抗体を50μL投与してさらに免疫不全化して担癌モデルマウスを作製した。腫瘍が触知可能となった時点で、腫瘍体積を測定した。腫瘍体積は腫瘍の短径および長径を測定し、腫瘍体積=(短径)2×(長径)×0.5として計算した。担癌モデルマウスを未処置群(n=3)と1G244投与群(n=3)とにそれぞれ分別し、未処置群には陰性コントロールとしてリン酸緩衝塩液(PBS)を、1G244投与群には30mg/kgの1G244を、3日目から7日ごとにそれぞれ皮下注射した。各群の腫瘍体積を3日ごとに測定し、計測初日からの腫瘍体積の変化を観察した。
Claims (11)
- ジペプチジルペプチダーゼ(DPP)-8および9の選択的阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼ(DPP)-8の選択的阻害剤、ならびに、DPP-8遺伝子の転写および/または翻訳を抑制する剤のうちの少なくとも1つを含む、多発性骨髄腫患者の骨髄腫細胞をアポトーシスに誘導するための医薬組成物。
- 薬理学的に許容可能な担体をさらに含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 腫瘍細胞の標的化剤をさらに含む、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 標的化剤が、CD138を特異的に認識する剤である、請求項3に記載の医薬組成物。
- CD138を特異的に認識する剤が、抗CD138抗体である、請求項4に記載の医薬組成物。
- 従来型の治療が有効でなくなった対象に用いることを特徴とする、請求項1~5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- さらに、1または2以上の形質細胞性腫瘍を処置するための他の剤と併用される、請求項1~6のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 形質細胞性腫瘍を処置するための他の剤が、ボルテゾミブ、デキサメタゾン、メルファラン、プレドニゾロン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、カルフィルゾミブおよびパノビノスタットからなる群から選択される1種または2種以上の剤である、請求項7に記載の医薬組成物。
- 対象における形質細胞性腫瘍を検出する方法であって、(a)前記対象から得られた生体試料中のDPP-8の活性レベルをインビトロで定量的に計測すること、(b)(a)で得られたDPP-8の活性レベルと基準値とを比較すること、(c)前記対象から得られた生体試料が基準値よりも有意に上昇したDPP-8の活性レベルを有していれば形質細胞性腫瘍が存在すると判断することを含む、前記方法。
- 対象における骨髄腫細胞を検出する方法であって、
(a)前記対象から得られた生体試料中のDPP-8の活性レベルを定量的に計測すること、および
(b)得られたDPP-8の活性レベルと基準値とを比較すること
を含み、ここで前記生体試料中のDPP-8の量が基準値と比較して有意に大きい場合、対象において骨髄腫細胞が検出されたとする、前記方法。 - 形質細胞性腫瘍の治療薬のスクリーニング方法であって、
(a)候補化合物を、DPP-8発現細胞と接触させること、
(b)前記候補化合物と接触後のDPP-8発現細胞におけるDPP-8の活性レベルを計測すること、
(c)(b)で得られた活性レベルと基準値とを比較し、該活性レベルが基準値よりも有意に小さい場合、候補化合物を形質細胞性腫瘍治療薬と判定すること、
を含む、前記方法。
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