JP7276551B2 - 微小粒子分取方法、微小粒子分取用プログラム及び微小粒子分取用システム - Google Patents
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Description
この課題を解決するため、例えば、特許文献1に記載される微小粒子分取方法が開発されている。
このような余分な駆動電圧でアクチュエータを稼働しているため、アクチュエータの多段的な駆動可能回数の制約が大きくなる。
微小粒子が通流する主流路と該主流路に連通する圧力室とを含む、微小粒子分取用マイクロチップを用いて、
前記主流路に通流する液体中の微小粒子を、前記主流路に連通する前記圧力室内に負圧を発生させることにより、前記圧力室に分取する工程、
前記圧力室内の液体を、前記圧力室内に前記発生させた負圧の合計絶対値以下の正圧を発生させることにより、前記主流路に吐出する工程、
を含み、
前記負圧又は正圧は前記主流路に通流する液体中の微小粒子が検出された時間間隔により制御される、
微小粒子分取方法を提供する。
前記微小粒子分取方法は、前記主流路に通流する液体中の微小粒子を、前記主流路に連通する圧力室内に負圧を発生させることにより、前記圧力室に分取する工程の後に、
前記圧力室内の圧力が一定時間保持される工程、
を含み、
前記一定時間が所定値以下の場合、前記主流路に通流する液体中の次の微小粒子を、前記圧力室内に更なる負圧を発生させることにより、前記圧力室に分取する工程、を更に含んでもよい。
また、前記更なる負圧は、前記主流路に通流する液体中の微小粒子が検出された時間と前記主流路に通流する液体中の次の微小粒子が検出された時間の間隔により制御され得る。
そして、前記更なる負圧は前記負圧以下であることが好ましい。
また、前記工程において、アクチュエータにより前記圧力室の内空を変形させる力を印加して前記負圧又は正圧を発生させ、該内空の容積を増大又は減少させる手順を行うことができる。
前記手順では、前記アクチュエータにパルス波形、ステップ波形又はアンダーシュート付ステップ波形の駆動波形を印加し得る。
前記パルス波形の印加は、立下り波形部と立上り波形部とで個別に制御され得る。
また、前記立下り波形部の電圧は、前記主流路に通流する液体中の微小粒子が検出された時間間隔により制御され得る。
また、前記立下り波形部の電圧は、前記主流路に通流する液体中の微小粒子が検出された時間と前記主流路に通流する液体中の次の微小粒子が検出された時間の間隔が所定値以下の場合、最大電圧以下に制御され得る。
更に、前記立下り波形部は、最大電圧による印加から一定時間経過後に最大電圧で再度印加するように制御され得る。
また、前記微小粒子分取方法は、前記主流路に通流する液体中の微小粒子を、前記主流路に連通する圧力室内に負圧を発生させることにより、前記圧力室に分取する工程の後に、
前記圧力室内の圧力が一定時間保持される工程、を含み、
前記一定時間が所定値以上の場合、前記圧力室内の液体を、前記圧力室内に前記発生させた負圧の合計絶対値よりも低い正圧を発生させることにより、前記主流路に吐出する工程、を更に含んでもよい。
また、前記圧力室内の液体を、前記圧力室内に前記発生させた負圧の合計絶対値以下の正圧を発生させることにより、前記主流路に吐出する工程の後に、
前記圧力室内の圧力が50μs以上保持される工程、を含んでもよい。
更に、前記圧力室内の圧力が50μs以上保持される工程の後に、
前記圧力室内の更なる液体を、前記圧力室内に更なる正圧を発生させることにより、前記主流路に吐出する工程、を含んでもよい。
また、前記圧力室内の更なる液体を、前記圧力室内に更なる正圧を発生させることにより、前記主流路に吐出する工程において、
前記更なる正圧が、前記負圧の合計絶対値と前記正圧との差分範囲以内の正圧であり得
る。
また、本技術は、
主流路に含まれる微小粒子検出領域に光を照射する光照射部と、
前記微小粒子から発せられた散乱光及び/又は蛍光を検出する検出部と、
を備えた微小粒子分取用システムにおいて、
前記主流路に連通する圧力室内の圧力をアクチュエータが変化させて、前記主流路に通流する液体中の微小粒子を分取することを実行することを含み、
前記アクチュエータに印可される電圧の値又は波形が、前記主流路に通流する液体中の微小粒子が検出された時間間隔に基づき特定される、
微小粒子分取方法も提供する。
前記時間間隔と所定値との比較の結果又は前記時間間隔の長さの判定の結果に基づき、前記電圧の値又は波形が特定されうる。
前記アクチュエータに、パルス波形、ステップ波形、又はアンダーシュート付ステップ波形の駆動波形が印加されうる。
前記電圧の値は、前記時間間隔に依存して決定される係数を用いて特定されうる。
微小粒子間の時間を因数とした関数を用いて前記アクチュエータの駆動が制御されうる。
微小粒子が通流する主流路と該主流路に連通する圧力室とを含む、微小粒子分取用マイクロチップと、
前記微小粒子分取用マイクロチップを搭載するマイクロチップ搭載部と、
前記主流路に含まれる微小粒子検出領域に光を照射する光照射部と、
前記微小粒子から発せられた散乱光及び/又は蛍光を検出する検出部と、
前記圧力室の室内を負圧又は正圧にする圧力室制御部と、
を備え、
前記圧力室制御部は、
前記主流路に通流する液体中の微小粒子を、前記主流路に連通する前記圧力室内に負圧を発生させることにより、前記圧力室に分取すること、
前記圧力室内の液体を、前記圧力室内に前記発生させた負圧の合計絶対値以下の正圧を発生させることにより、前記主流路に吐出すること、及び
前記負圧又は正圧を、前記主流路に通流する液体中の微小粒子が検出された時間間隔により制御すること、
をコンピュータに実行させる微小粒子分取用プログラムにより制御される、
微小粒子分取用システムを提供する。
また、本技術は、
主流路に含まれる微小粒子検出領域に光を照射する光照射部と、
前記微小粒子から発せられた散乱光及び/又は蛍光を検出する検出部と、
圧力室内の圧力を制御する圧力室制御部と、
を備え、
前記圧力室制御部は、
前記主流路に連通する前記圧力室内の圧力をアクチュエータが変化させて前記主流路を流れる微小粒子を分取することを微小粒子分取用システムに実行させ、且つ、
前記アクチュエータに印可される電圧の値又は波形を、前記主流路に通流する液体中の微小粒子が検出された時間間隔に基づき特定する、
微小粒子分取用システムも提供する。
前記圧力室制御部は、前記時間間隔と所定値との比較の結果又は前記時間間隔の長さの判定の結果に基づき、前記電圧の値又は波形を特定するように構成されうる。
前記アクチュエータに、パルス波形、ステップ波形、又はアンダーシュート付ステップ波形の駆動波形が印加されうる。
前記アクチュエータにパルス波形の駆動波形が印可されるように構成されており、
前記パルス波形の印加を、立下り波形部と立上り波形部とで個別に制御しうる。
前記立下り波形部の電圧は、前記主流路に通流する液体中の微小粒子が検出された時間間隔により制御されうる。
前記立下り波形部の電圧の値又は波形が、前記時間間隔により制御されうる。
前記電圧の値は、前記時間間隔に依存して決定される係数を用いて特定されうる。
前記圧力室制御部は、微小粒子間の時間を因数とした関数を用いて前記アクチュエータの駆動を制御しうる。
前記微小粒子分取用システムは、前記主流路が設けられた微小粒子分取用マイクロチップを用いて、微小粒子の分取を実行しうる。
また、本技術は、
主流路に含まれる微小粒子検出領域に光を照射する光照射部と、
前記微小粒子から発せられた散乱光及び/又は蛍光を検出する検出部と、
目的粒子の分取流路内への分取を行うアクチュエータを駆動する駆動部と、
を備え、
前記駆動部は、
前記アクチュエータを駆動して前記分取流路内の圧力を変化させて、前記主流路に通流する液体中の微小粒子を分取することを微小粒子分取用システムに実行させ、且つ、
前記アクチュエータに印可される電圧の値又は波形を、前記主流路に通流する液体中の微小粒子が検出された時間間隔に基づき特定する、
微小粒子分取用システムも提供する。
微小粒子が通流する主流路と該主流路に連通する圧力室とを含む、微小粒子分取用マイクロチップと、
前記微小粒子分取用マイクロチップを搭載するマイクロチップ搭載部と、
前記主流路に含まれる微小粒子検出領域に光を照射する光照射部と、
前記微小粒子から発せられた散乱光及び/又は蛍光を検出する検出部と、
前記圧力室の室内を負圧又は正圧にする圧力室制御部と、
を備え、
前記圧力室制御部は、
前記主流路に通流する液体中の微小粒子を、前記主流路に連通する前記圧力室内に負圧を発生させることにより、前記圧力室に分取すること、
前記圧力室内の液体を、前記圧力室内に前記発生させた負圧の合計絶対値以下の正圧を発生させることにより、前記主流路に吐出すること、及び
前記負圧又は正圧を、前記主流路に通流する液体中の微小粒子が検出された時間間隔により制御すること、
をコンピュータに実行させる微小粒子分取用プログラムにより制御される、
微小粒子分取用システムを提供する。
1-1.微小粒子分取装置の全体構成
1-2.マイクロチップの構成の概略
1-3.微小粒子の基本的分取動作
1-4.基本的駆動信号
2.微小粒子分取用プログラム
3.微小粒子分取用システム
3-1.駆動部の全体構成
3-2.駆動部の詳細
4.微小粒子分取方法の実施態様
5.実施例
5-1.微小粒子の再放出の解析
5-2.低電圧での微小粒子の分取の検討
5-3.基本となる微小粒子分取方法と本技術の微小粒子分取方法との比較
5-4.回収率の比較
5-5.ピエゾ素子のばらつきと微小粒子の分取速度の関係
生体関連微小粒子には、各種細胞を構成する染色体、リポソーム、ミトコンドリア、オルガネラ(細胞小器官)などが含まれる。細胞には、動物細胞(血球系細胞など)および植物細胞が含まれる。微生物には、大腸菌などの細菌類、タバコモザイクウイルスなどのウイルス類、イースト菌などの菌類などが含まれる。さらに、生体関連微小粒子には、核酸やタンパク質、これらの複合体などの生体関連高分子も包含され得るものとする。また、工業用粒子は、例えば有機もしくは無機高分子材料、金属などであってもよい。有機高分子材料には、ポリスチレン、スチレン・ジビニルベンゼン、ポリメチルメタクリレートなどが含まれる。無機高分子材料には、ガラス、シリカ、磁性体材料などが含まれる。金属には、金コロイド、アルミなどが含まれる。これら微小粒子の形状は、一般には球形であるのが普通であるが、非球形であってもよく、また大きさや質量なども特に限定されない。
1-1.微小粒子分取装置の全体構成
図1は、本技術に係る微小粒子分取方法の実施に適した微小粒子分取装置Aの構成を説明する図である。
また、図2から図4は、微小粒子分取装置Aに搭載されるマイクロチップ1aの構成の概略を説明する図である。図2は上面図、図3は斜視図、図4は図2中Q-Q断面に対応する断面図である。
図2から図4を参照して、マイクロチップ1aの構成を詳しく説明する。微小粒子を含むサンプル液は、サンプル液インレット11からサンプル液流路12に導入される。また、シース液インレット13からはシース液が導入される。シース液インレット13から導入されたシース液は、2本のシース液流路14,14に分流されて送液される。サンプル液流路12とシース液流路14,14は合流して主流路15となる。サンプル液流路12を送液されるサンプル液層流と、シース液流路14,14を送液されるシース液層流と、は主流路15内において合流し、サンプル液層流がシース液層流に挟み込まれたシースフローを形成する(後述の図5C参照)。
次に、本技術に係る微小粒子の基本的分取動作について、微小粒子分取装置Aの動作とともに説明する。
駆動部23からアクチュエータ31に印加される電圧の基本的な波形(目的粒子を取得する際の基本的な駆動信号)を説明する。アクチュエータ31に印加される電圧の波形は、擬ステップ波形である。
上述の微小粒子分取装置Aの駆動部23には、上述の動作を実行するための微小粒子分取用プログラムが格納されている。
特に、微小粒子が検出された時間間隔で前記負圧又は正圧をどのように制御するかについて、後述する微小粒子分取方法の実施態様の駆動波形の項目にて詳述する。
以下に、図8を参照して本技術の微小粒子分取用システムを説明する。
図8は、微小粒子分取用システムの駆動部を説明する図である。なお、本実施形態においては、図1に示した微小粒子分取装置Aの構成要素に対応するものについては、同一の符号を用いて説明する。図8に示すように、駆動部23は、バス2301にそれぞれ接続された複数の回路2302~2309を有している。
I/O部2311に接続された制御PC2312とを有している。
[アナログ-デジタル変換回路]
アナログ-デジタル変換回路2302は、検出部22(図1参照)の後段(出力側)の回路であり、検出部22と接続されている。また、アナログ-デジタル変換回路2302は、複数配置されている。ここで、アナログ-デジタル変換回路2302は、検出部22によって検出される複数の光(波長領域)にそれぞれ対応するように、検出部22のチャンネル(図13におけるCh)数と同数配置されていてもよい。あるいは、アナログ-デジタル変換回路2302は、検出部2302のセンサ数と同数配置されていてもよい。
イベント検出回路2303は、各アナログ-デジタル変換回路2302の後段の回路であり、各アナログ-デジタル変換回路2302と接続されている。
・電気信号の波形の幅、高さおよび面積
・認知された微小粒子の番号(イベント番号)
・トリガ信号となった電気信号の番号
・トリガ信号の検出時刻
なお、トリガ信号となった電気信号の番号は、チャンネル番号であってもよい。また、トリガ信号の検出時刻の記録には、クロックカウンタ2310から入力される信号を用いてもよい。この信号は、クロックカウンタ2310が、自身に入力されたクロック生成回路(図示せず)からのクロック信号を計数したものであってもよい。
・微小粒子の取り込みを行うべき時刻
・微小粒子の取り込みを行うか否かを示す第1のフラグ
・微小粒子の取り込みを行うか否かを示す第2のフラグ
なお、第1のフラグは、ゲーティング回路2305によって設定されるフラグである。一方、第2のフラグは、出力待ち行列回路2306によって設定されるフラグである。これら第1のフラグおよび第2のフラグは、基本的に1または0に設定されていて、対応する微小粒子の取り込みを行うか否かの判断に供されるようにしてもよい。各フラグの更なる詳細については後述する。
図8に示すように、到達時間計算回路2304は、イベント検出回路2303の後段の回路であり、イベント検出回路2303と接続されている。
ゲーティング回路2305は、イベント検出回路2303の後段の回路であり、イベント検出回路2303と接続されている。
図8に戻って、出力待ち行列回路2306は、到達時間計算回路2304およびゲーティング回路2305の後段の回路であり、これら到達時間計算回路2304およびゲーティング回路2305と接続されている。
第1の立上り波形部は、立下り波形部の後端に第1の平坦部をつないだ形状を呈している。立下り波形部は、第2の立下り波形部の後端に第2の平坦部をつないだ形状を呈しており、立上り波形部は、第2の立上り波形部の後端に第3の平坦部を繋いだ形状を呈している。第3の平坦部は第1の平坦部よりも低い信号値となるように、第2の立上り波形部の信号が制御される。
図8に示すように、出力タイミング生成回路2307は、出力待ち行列回路2306と接続されている。出力タイミング生成回路2307は、出力待ち行列回路2306がRAMに書き出した出力待ち行列の最も先頭に配列されたイベントデータパケットの到達時刻を、該RAMから読み出す。そして、出力タイミング生成回路2307は、読み出された到達時刻をクロックカウンタ2310からの信号の値と比較して、該到達時刻に出力タイミング信号を生成する。ここで、出力タイミング信号は、駆動波形の出力タイミングを割り当てるための信号である。出力タイミング生成回路2307は、生成された出力タイミング信号を後段に出力する。さらに、出力待ち行列回路2307は、出力タイミング信号の出力後、出力待ち行列回路2306に完了信号を送信して、出力待ち行列の更新を促してもよい。
出力信号生成回路2308は、出力タイミング生成回路2307の後段の回路であり、出力タイミング生成回路2307と接続されている。
デジタル-アナログ変換回路2313には、出力信号生成回路2308から出力された駆動波形が入力される。そして、デジタル-アナログ変換回路2313は、入力された駆動波形をデジタル信号からアナログ信号に変換して、アクチュエータ31の駆動回路へと出力する。
前記圧力室制御部は、圧力室内に負圧を発生させることにより微小粒子を圧力室に分取し、また、圧力室内に前記発生させた負圧の合計絶対値以下の正圧を発生させることにより圧力室内の液体を吐出するように微小粒子分取用プログラムにより制御される。そして、前記負圧又は正圧は、微小粒子が検出された時間間隔に依存して制御される。
次に、図8の駆動部23を備えた微小粒子分取装置を適用した本技術に係る微小粒子分取方法の実施態様について、微小粒子分取装置の動作とともに説明する。本実施態様における微小粒子分取方法は、アクチュエータ31に対する擬ステップ波形の印加を、立下り波形部の印加と立上り波形部の印加とで個別に制御する方法である。
図13のフローチャートにおいては、以下の第1~第3の処理を個別かつ並行して行う。
[第1の処理]
第1の処理においては、まず、ステップ181-1(S181-1)において、イベント(イベントデータパケット)の入力の有無を判定する。この判定には、前段回路(例えば、到達時間計算回路2304およびゲーティング回路2305)から入力されたイベントデータパケットを利用する。そして、ステップ181-1(S181-1)において肯定的な判定結果が得られた場合には、ステップ181-2(S181-2)に進み、否定的な判定結果が得られた場合には、ステップ181-1(S181-1)を繰り返す。
第2の処理においては、まず、ステップ182-1(S182-1)において、次に取得すべきイベント(目的粒子)についての立下り波形部の立下りタイミングを、メモリ(図13においてはRAM)に書き出す。この書き出された立下りタイミングは、出力タイミング生成回路2307によって参照されることになる。
第3の処理においては、まず、ステップ183-1(S183-1)において、立上り波形部の立上りタイミングを計算する。
ステップ194(S194)における立上りタイミングの計算は、現在時刻に、回路の動作マージンの時間を加算することによって行ってもよい。
立下りについても、前記立上りと同様、0からステップカウンタが0に戻るステップ総数を取り得る。
例えば、立下りでは、微小粒子の通流を開始して一番目と二番目の微小粒子が検出された時間間隔よりも、二番目と三番目の微小粒子が検出された時間間隔が短ければ、最初の立下りステップカウンタは、例えば0.5ステップ、次の立下りステップカウンタは、例えば0.2となる。そして、最初の立下りと次の立下りの間には、図15や図12に示した平坦部を有する。
例えば、前記例では、立下りのステップカウンタの総数は0.7であるので、立上りのステップカウンタは、例えば0.4を取り得る。
また、立上りでは、前記ステップカウンタがゼロに戻るまで、複数段階に分けて立ち上がる。
前記立下り及び立上りについて、図16を参照しつつ説明する。
本技術の微小粒子分取方法によれば、例えば、図16のタイムチャートに示すような駆動波形(駆動信号)の印加が行われる。同図には、駆動波形以外にも、イベント検出時刻、立下り時刻、基準値が示されている。なお、図16のイベント検出時刻は、図17に示すように、前後のイベント同士の時間間隔(検出時刻の間隔)の分布がポアソン分布を示し、平均的な時間間隔は、200μsecの間隔を取り得る。
まず、1個目の微小粒子が検出部22にて検出されると、そのイベント検出時刻から微小粒子を圧力室に分取すべくアクチュエータに電圧が最大電圧よりも下がり、図16に示すVpの負圧が印加して、1回目の立下りとなった後、圧力室内の圧力は2個目の微小粒子が検出されるまで保持される。
次に、2個目の微小粒子が検出されると、2個目の微小粒子を分取すべくアクチュエータに更に負圧α1Vpが印加して、2回目の立下りとなる。α1Vpは、1個目と2個目の微小粒子が検出された時間間隔によって制御される。検出の時間間隔の長さは、どの程度の更なる負圧(吸引力)をかければ、2個目の微小粒子を圧力室に分取できるかの算出のパラメータとなり、α1Vpは、できるだけ小さい負圧が好ましい。2回目の立下りの負圧は1回目の立下りの負圧以下であることが好ましい。
2回目の立下りとなった後、圧力室内の圧力は3個目の微小粒子が検出されるまで保持される。
1回目の立上りとなった後、圧力室内の圧力は4個目の微小粒子が検出されるまで保持される。
その後、圧力室の圧力が保持される一定時間が所定値を超えても微小粒子が検出されないと、圧力室の液体を吐出すべく2回目の立上りとなる。立上りは、一度に基準値まで戻るのではなく、複数の段階を踏んで基準値まで戻る。立上りと立上りの間には圧力室の圧力が一定時間保持される。
例えば、図16に示すように、Vp分ずつ戻ることを目安として前記2回目、更に3回目の立上りとなり、最後に4回目として基準値までの残りの立上りとする。もちろん、基準値までの立上りの回数はこれに限定されず、Vp分ずつ戻ることも限定されないのは言うまでもない。
また、本実施態様によれば、立下り波形部の印加を、微小粒子が分取流路16における主流路15との連通口156に到達するタイミングで行うことで、目的粒子に対して、最適なタイミングで負圧を作用させることができる。これにより、目的粒子を圧力室161(領域)内に効率的かつ適正に取り込むことができる。
さらに、本実施態様によれば、立上り波形部の印加を、段階的に行うことで、いったん分取した微小粒子を圧力室から吐出せずに液体のみを吐出することができる。
5-1.微小粒子の再放出の解析
前述した微小粒子分取用マイクロチップを用いた基本となる微小粒子分取方法では、アボート処理することなく、連続的に微小粒子を圧力室に分取することができる。
前記基本となる微小粒子分取方法では、連続的に微小粒子を分取した後、アクチュエータ(ピエゾ素子ともいう。)を初期位置に復帰させ、また微小粒子を分取できるようにする必要があるが、実際に該方法を行うと、ピエゾ素子が初期位置に復帰する際に、微小粒子と一緒に分取された液体を圧力室から高電圧で吐出することとなり、分取済み微小粒子の再放出が発生することが観察された。
そこで、微小粒子を取得した後の圧力室からの吐出挙動を制御することにより、分取済み微小粒子の再放出を抑制することができると推測された。
そこで、微小粒子が一定の間隔で流れていれば、液体は駆動波形に対して遅れているため、定電圧で分取可能であると推測された。
一方で、図18のBのような立上り波形の後に平坦部を有する入力波形を使用した場合は、図20に示したように、1回目の立上り後、一時的に平坦部が存在し、2回目が立ち上がることになるため、1500epsで微小粒子分取実験を実施した場合、回収率は100%を維持できることが明らかとなった。
そこで、本技術においてピエゾ素子の駆動波形を、立上げ後、ある一定の時間(以下、「Th2」(単位:μs)ということがある。)以内では、立上げを実施しないこととし、Th2後に再度立上げを実施することとした。
そして、図21のAとDは、ピエゾ素子駆動後70μs後の微小粒子の様子を示し、BとEは、ピエゾ素子駆動後260μs後の微小粒子の様子を示し、CとFは、ピエゾ素子駆動後660μs後の微小粒子の様子を示す。
図22より、Th2を短く設定すると、吐出時の流速が早く、分取した微小粒子が再放出されやすい条件になりやすいことが示された。この現象は、ピエゾ素子駆動波形に対し、圧力室内の圧力変動が遅れることに起因していると推測された。
前述した基本となる微小粒子分取方法では、近接した微小粒子が来た際に、分取動作を立て続けに行う仕様となっている。
しかし、実際は、立上げ時間(以下、「Tf」(単位:μs)ということがある。)10μs後のホールド時には既に負圧となっているため、この期間は通常よりも弱い分取動作で微小粒子を分取できると考えられる。
駆動波形cos5-5-10及びcos10-5-10で微小粒子の分取を実行した場合の微小粒子が取り込まれる様子を高速カメラで観察した。
図23に示すように、ピエゾ素子駆動後25μs付近まで微小粒子はオリフィス内に取り込まれており、液体の取り込みは維持されていることが分かった。
Tp<Tmax
α=1-k(ΔTmax-Tp)/Tmax
Tmax<Tp
α=1
Tset=Tf+Th1+Tr+Th3
で表すことができる。
また、パラメータα、βはそれぞれ、
α=1-k1|Tmax-ΔT|/Tmax
β=1-k2|Tmax-ΔT|/Tmax
で表すことができる。
aは、Tpが短い場合に立下げ駆動の2段目を低電圧で行うパターンを示す。
bは、Tpが長い場合に立下げ駆動の2段目を通常通り行うパターンを示す。
cは、立下げ駆動後、一定時間保持し、立上げ駆動を通常通り行い、次の立下げ駆動を高電圧で行うパターンを示す。
dは、立下げ駆動後、一定時間保持し、立上げ駆動を通常通り行い、次の立下げ駆動を通常通り行うパターンを示す。
本技術では、ピエゾ素子への電圧の印加に基づいた微小粒子の分取と圧力室からの吐出が、適宜、図27のa~dの波形でピエゾ素子を駆動して行うよう制御する。
前記微小粒子分取用マイクロチップを使用し、図28に示すピエゾ素子駆動波形を入力し、図中の第2駆動(2段目の分取駆動)を用いて微小粒子の分取を行った場合の回数率を調べた。
ここで、図28に示したTfを10μs、Th1を5μs、Trを10μsと設定し、Vpを27Vとし、Tpを20μsとした。
この条件での前記αと回収率との関係を、図29に示す。
α=1-k(Tmax-Tp)/Tmax
Vp=αV0
α=1+k(Tp-Tmax)/Tmax
Vp=αV0
α=1
Vp=V0
実際に、前記低電圧で分取する駆動方式を実装し、DAアボートを比較することにより、前述した基本となる微小粒子分取方法と本技術の微小粒子分取方法との差異を比較した。
Tf/Trを10μsとし、Th1を5μsとし、電圧27Vとし、k=0とした場合と、k=1、Tmaxを100μsとした場合のDAアボートを比較した結果(実験値)を、図30に示す。また、シミュレーションにより計算した結果(Sim)も図30に示した。
図30より、本技術の微小粒子分取方法の方式を用いることにより、高イベントにおいて発生するDAアボートを、シミュレーションの結果から著しく低下し得ることがわかっただけでなく、実験値でより低下できることが示された。
前記微小粒子分取用マイクロチップを使用し、各イベントレート時のDAアボートについて、ログファイルを解析することにより比較した。
このとき、シース流量を10ml/minとし、ゲート流量を100~110μl/minとし、分取外流量100μl~110μl/minに設定した。また、ピエゾ素子駆動波形に関して、Tf/Trを10μs、Th1を5μs、Th2を5μs、Th3を10μsと設定し、本技術の微小粒子分取方法において、k1=1、k2=0、Tmax=100と設定した。
図31に示すように、図30で得られた結果と同様に、本技術の微小粒子分取方法では、DAアボートが基本となる微小粒子分取方法と比較して低値を示した。
また、図32に示すように、毎秒の微小粒子の検出数(イベントレート)が10000~15000epsにおいて、基本となる微小粒子分取方法では回収率が70%程度であったのに対し、本技術の微小粒子分取方法での回収率が100%程度であった。これは、基本となる微小粒子分取方法では、高電圧での分取動作及び吐出動作が行われており、微小粒子の再放出が発生しているためと考えられる。
しかし、この可能性に関し、本技術の微小粒子分取方法では、隣り合う微小粒子の間隔を用いてピエゾ素子駆動電圧を計算しているため、例えば、35μs以内の間隔で連続して微小粒子が到来すると、図33に示すように、非常に低電圧で微小粒子の分取実行を連続的に行うことになる。本技術の微小粒子分取方法は、圧力室内の圧力が定常状態に復帰するまでに時間がかかることを利用したものであるため、一定時間後には、再度一定以上の駆動力で分取動作を実施しないと、圧力室内を負圧にすることができない。つまり、図33のような挙動となった場合、一定時間後は低電圧では微小粒子を分取できなくなる可能性があると考えられる。
そこで、図34に示すように、α=1の微小粒子分取実行後、一定時間後Tmaxには、再度α=1の条件で分取実行するように変更することが好適である。
ピエゾ素子を消耗品とすることを想定した場合、ピエゾ素子自身のばらつきにより、微小粒子の分取特性が変化することが考えられる。そこで、ピエゾ素子のばらつきが分取特性に及ぼす影響を検討した。
図35より、本技術の微小粒子分取方法のピエゾ素子駆動波形であれば、20000epsにおいてどの変異のピエゾ素子においても、DAアボート<5%であり、かつその特性ばらつきは1%以下となることが示された。
よって、ピエゾ素子のばらつきが微小粒子の分取特性に及ぼす影響はほとんどないと判断された。
[1] 微小粒子が通流する主流路と該主流路に連通する圧力室とを含む、微小粒子分取用マイクロチップを用いて、
前記主流路に通流する液体中の微小粒子を、前記主流路に連通する前記圧力室内に負圧を発生させることにより、前記圧力室に分取する工程、
前記圧力室内の液体を、前記圧力室内に前記発生させた負圧の合計絶対値以下の正圧を発生させることにより、前記主流路に吐出する工程、
を含み、
前記負圧又は正圧は前記主流路に通流する液体中の微小粒子が検出された時間間隔により制御される、
微小粒子分取方法。
[2] 前記主流路に通流する液体中の微小粒子を、前記主流路に連通する圧力室内に負圧を発生させることにより、前記圧力室に分取する工程の後に、
前記圧力室内の圧力が一定時間保持される工程、
を含み、
前記一定時間が所定値以下の場合、前記主流路に通流する液体中の次の微小粒子を、前記圧力室内に更なる負圧を発生させることにより、前記圧力室に分取する工程、を更に含む、[1]に記載の微小粒子分取方法。
[3] 前記更なる負圧は、前記主流路に通流する液体中の微小粒子が検出された時間と前記主流路に通流する液体中の次の微小粒子が検出された時間の間隔により制御される、[2]に記載の微小粒子分取方法。
[4] 前記更なる負圧は前記負圧以下である、[3]に記載の微小粒子分取方法。
[5] 前記工程において、アクチュエータにより前記圧力室の内空を変形させる力を印加して前記負圧又は正圧を発生させ、該内空の容積を増大又は減少させる手順を行う、[1]~[4]のいずれかに記載の微小粒子分取方法。
[6] 前記手順において、前記アクチュエータにパルス波形、ステップ波形又はアンダーシュート付ステップ波形の駆動波形を印加する、[5]に記載の微小粒子分取方法。
[7] 前記パルス波形の印加を、立下り波形部と立上り波形部とで個別に制御する、[6]に記載の微小粒子分取方法。
[8] 前記立下り波形部の電圧は、前記主流路に通流する液体中の微小粒子が検出された時間間隔により制御される、[7]に記載の微小粒子分取方法。
[9] 前記立下り波形部の電圧は、前記主流路に通流する液体中の微小粒子が検出された時間と前記主流路に通流する液体中の次の微小粒子が検出された時間の間隔が所定値以下の場合、最大電圧以下に制御される、[8]に記載の微小粒子分取方法。
[10] 前記立下り波形部は、最大電圧による印加から一定時間経過後に最大電圧で再度印加するように制御される、[8]又は[9]に記載の微小粒子分取方法。
[11] 前記主流路に通流する液体中の微小粒子を、前記主流路に連通する圧力室内に負圧を発生させることにより、前記圧力室に分取する工程の後に、
前記圧力室内の圧力が一定時間保持される工程、を含み、
前記一定時間が所定値以上の場合、前記圧力室内の液体を、前記圧力室内に前記発生させた負圧の合計絶対値よりも低い正圧を発生させることにより、前記主流路に吐出する工程、を更に含む、[1]~[10]のいずれかに記載の微小粒子分取方法。
[12] 前記圧力室内の液体を、前記圧力室内に前記発生させた負圧の合計絶対値以下の正圧を発生させることにより、前記主流路に吐出する工程の後に、
前記圧力室内の圧力が50μs以上保持される工程、を含む、[1]~[11]のいずれかに記載の微小粒子分取方法。
[13] 前記圧力室内の圧力が50μs以上保持される工程の後に、
前記圧力室内の更なる液体を、前記圧力室内に更なる正圧を発生させることにより、前記主流路に吐出する工程、を更に含む、[12]に記載の微小粒子分取方法。
[14] 前記圧力室内の更なる液体を、前記圧力室内に更なる正圧を発生させることにより、前記主流路に吐出する工程において、
前記更なる正圧が、前記負圧の合計絶対値と前記正圧との差分範囲以内の正圧である、[13]に記載の微小粒子分取方法。
[15] 微小粒子が通流する主流路と該主流路に連通する圧力室とを含む、微小粒子分取用マイクロチップにおいて、
前記主流路に通流する液体中の微小粒子を、前記主流路に連通する前記圧力室内に負圧を発生させることにより、前記圧力室に分取すること、
前記圧力室内の液体を、前記圧力室内に前記発生させた負圧の合計絶対値以下の正圧を発生させることにより、前記主流路に吐出すること、及び
前記負圧又は正圧を、前記主流路に通流する液体中の微小粒子が検出された時間間隔により制御すること、
をコンピュータに実行させる、微小粒子分取用プログラム。
[16] 微小粒子が通流する主流路と該主流路に連通する圧力室とを含む、微小粒子分取用マイクロチップと、
前記微小粒子分取用マイクロチップを搭載するマイクロチップ搭載部と、
前記主流路に含まれる微小粒子検出領域に光を照射する光照射部と、
前記微小粒子から発せられた散乱光及び/又は蛍光を検出する検出部と、
前記圧力室の室内を負圧又は正圧にする圧力室制御部と、
を備え、
前記圧力室制御部は、
前記主流路に通流する液体中の微小粒子を、前記主流路に連通する前記圧力室内に負圧を発生させることにより、前記圧力室に分取すること、
前記圧力室内の液体を、前記圧力室内に前記発生させた負圧の合計絶対値以下の正圧を発生させることにより、前記主流路に吐出すること、及び
前記負圧又は正圧を、前記主流路に通流する液体中の微小粒子が検出された時間間隔により制御すること、
をコンピュータに実行させる微小粒子分取用プログラムにより制御される、
微小粒子分取用システム。
Claims (15)
- 主流路に含まれる微小粒子検出領域に光を照射する光照射部と、
前記微小粒子から発せられた散乱光及び/又は蛍光を検出する検出部と、
圧力室内の圧力を制御する圧力室制御部と、
を備え、
前記圧力室制御部は、
前記主流路に連通する前記圧力室内の圧力をアクチュエータが変化させて前記主流路を流れる微小粒子を分取することを微小粒子分取用システムに実行させ、且つ、
前記アクチュエータに印可される電圧の値又は波形を、前記主流路に通流する液体中の微小粒子が検出された時間間隔に基づき特定する、
微小粒子分取用システム。 - 前記圧力室制御部は、前記時間間隔と所定値との比較の結果又は前記時間間隔の長さの判定の結果に基づき、前記電圧の値又は波形を特定するように構成されている、請求項1に記載の微小粒子分取用システム。
- 前記アクチュエータに、パルス波形、ステップ波形、又はアンダーシュート付ステップ波形の駆動波形が印加される、請求項1又は2に記載の微小粒子分取用システム。
- 前記アクチュエータにパルス波形の駆動波形が印可されるように構成されており、
前記パルス波形の印加を、立下り波形部と立上り波形部とで個別に制御する、請求項1又は2に記載の微小粒子分取用システム。 - 前記立下り波形部の電圧は、前記主流路に通流する液体中の微小粒子が検出された時間間隔により制御される、請求項4に記載の微小粒子分取用システム。
- 前記立下り波形部の電圧の値又は波形が、前記時間間隔により制御される、請求項4又は5に記載の微小粒子分取用システム。
- 前記電圧の値は、前記時間間隔に依存して決定される係数を用いて特定される、請求項1~6のいずれか一項に記載の微小粒子分取用システム。
- 前記圧力室制御部は、微小粒子間の時間を因数とした関数を用いて前記アクチュエータの駆動を制御する、請求項1に記載の微小粒子分取用システム。
- 前記微小粒子分取用システムは、前記主流路が設けられた微小粒子分取用マイクロチップを用いて、微小粒子の分取を実行する、請求項1~8のいずれか一項に記載の微小粒子分取用システム。
- 主流路に含まれる微小粒子検出領域に光を照射する光照射部と、
前記微小粒子から発せられた散乱光及び/又は蛍光を検出する検出部と、
目的粒子の分取流路内への分取を行うアクチュエータを駆動する駆動部と、
を備え、
前記駆動部は、
前記アクチュエータを駆動して前記分取流路内の圧力を変化させて、前記主流路に通流する液体中の微小粒子を分取することを微小粒子分取用システムに実行させ、且つ、
前記アクチュエータに印可される電圧の値又は波形を、前記主流路に通流する液体中の微小粒子が検出された時間間隔に基づき特定する、
微小粒子分取用システム。 - 主流路に含まれる微小粒子検出領域に光を照射する光照射部と、
前記微小粒子から発せられた散乱光及び/又は蛍光を検出する検出部と、
を備えた微小粒子分取用システムにおいて、
前記主流路に連通する圧力室内の圧力をアクチュエータが変化させて、前記主流路に通流する液体中の微小粒子を分取することを実行することを含み、
前記アクチュエータに印可される電圧の値又は波形が、前記主流路に通流する液体中の微小粒子が検出された時間間隔に基づき特定される、
微小粒子分取方法。 - 前記時間間隔と所定値との比較の結果又は前記時間間隔の長さの判定の結果に基づき、前記電圧の値又は波形が特定される、請求項11に記載の微小粒子分取方法。
- 前記アクチュエータに、パルス波形、ステップ波形、又はアンダーシュート付ステップ波形の駆動波形が印加される、請求項11又は12に記載の微小粒子分取方法。
- 前記電圧の値は、前記時間間隔に依存して決定される係数を用いて特定される、請求項11~13のいずれか一項に記載の微小粒子分取方法。
- 微小粒子間の時間を因数とした関数を用いて前記アクチュエータの駆動が制御される、請求項11~14のいずれか一項に記載の微小粒子分取方法。
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