JP7272949B2 - 血管移植片および他の埋め込み型デバイスの性能および感染抵抗性改善のための波形微孔性組織接触面 - Google Patents

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年８月２６日出願の米国仮出願６２／３８０,０８７および６２／３８０,１１１ならびに２０１６年１１月１４日出願の米国仮出願６２／４２１,８６１に対する35 U.S.C. § 119(e)に基づく利益を主張し、これらの出願をその全体を引用により本明細書に包含させる。

政府利益の記載
本発明は、米国国立衛生研究所によるGrant No. R44DK103512およびNo. R44HL126256ならびに米国国防総省の国防医療プログラムに基づくContract No. W81XWH-15-C-0011の下、政府支援によりなされた。政府は本発明に一定の権利を有する。

背景
技術分野
本発明は、一般に人工血管などの合成血管移植片に関する。また皮膚貫通(skin-breaching)埋め込み型デバイスにも関する。

合成血管移植片は、人工管状血液導管またはパッチである。それらは、血液透析処置のための適当な血管アクセスサイトを形成して、動静脈シャントとして常用される。それらはまた自然の動脈または静脈の罹患区域の置換または修復にも一般に使用される。

生来の血管と吻合を形成するために、血管移植片は、移植片の末端で生来の血管の切断末端に(“端々”)または生来の血管の側面の切り込みに(“端側”)、(例えば、縫合により)直接繋げられる。

最も一般的な血管移植片材料は、多孔性延伸ポリテトラフルオロエチレン(ｅＰＴＦＥ)および多孔性ポリエチレンテレフタラート(ダクロン(登録商標))を含む。またシリコーンまたはポリウレタンなどの多孔性弾性材料でも製造され得る。

血管移植片の最も一般的な合併症は流出吻合部での狭窄症、すなわち、狭小化または狭窄化であり、これは移植片の血栓形成および閉塞をもたらす。移植片の閉塞性不全は、小口径血管(内径６mm未満)の置換術で特に深刻であり、これらの症例における人工血管の使用を制限する。

血管移植片の二番目に多い合併症(および生じた場合は、最も深刻な問題である)は感染である。血管移植片の感染は、生命を脅かし得る血流感染に進行することがある。

感染は、血液透析アクセス用動静脈シャントで特に一般的である。これらのタイプの血管移植片は、血液透析処置のための高血流での血管アクセスを提供するために、少なくとも週３回大直径針で繰り返しカニューレ挿入されなければならない。各針刺しで、細菌は皮膚から移植片壁に引きずられる。カニューレ挿入前に皮膚の外側を徹底的に消毒したとしても、皮膚の毛包の常在菌が血管移植片壁に移るのは避けられず、感染の起因となる可能性がある。

感染に対する血管移植片の脆弱化は、留置後治癒の最初の数週にデバイス周囲で生じる線維化異物反応(ＦＢＲ)によりさらに悪化し得る。ＦＢＲは移植片外表面をコラーゲン線維性組織の緻密な無血管層で被覆する。デバイスの外表面に細菌バイオフィルムが定着すると、線維化した被膜がデバイスを周囲組織から孤立させ、自然免疫防御細胞がデバイス表面の細菌バイオフィルムに到達するためのアクセスを妨げる。

ＦＢＲはまた狭窄問題にも大いに寄与する。線維化被膜はデバイス周囲に移植片壁を硬化させる機械的狭窄効果を形成し、移植片壁を収縮させる。これは振動している拍動性血流と収縮した壁の機械的ミスマッチを増幅し、管腔表面での振動剪断応力を増加させる。振動壁剪断応力は、内部移植片壁で形成された新生内膜過形成組織層を徐々に肥厚させて狭窄に至る。

ここに引用により包含させるHealionics Corporation(本発明の譲受会社)の米国公開出願２０１５／０２３８３０６は、慣用の血管移植片より有利な３層血管移植片構造を記載し、当該デザインは、線維性被覆および収縮効果を大きく減少できる外表面層を用いることにより流出狭窄に対処する。外表面層は、中間接着層により内部層(例えば、ｅＰＴＦＥ移植片)に接着される。しかしながら、該中間接着層は一般に非多孔性弾性シリコーンであり、移植片全体のキンク抵抗性を低減させ得る。非多孔性シリコーン層はまた免疫防御細胞が内部層のｅＰＴＦＥ表面に到達するためのアクセスを制限する。

高い信頼性および感染に対する高い抵抗性を備えた血管移植片に対する満たされていない要求がまだある。

発明の要約
ここに開示されるのは、長期開存性および長期強化感染抵抗性の維持により上記制約に対処し得る合成血管移植片である。強化された感染抵抗性を有する埋め込み型皮膚貫通デバイスもまた開示される。

ここに開示する埋め込み型デバイスは、波形外表面輪郭を有する微孔性組織接触層を含む。波形外表面輪郭は、微細孔性の最適化形態および軟弾性材料組成などの他の重要な特徴と組み合わされたとき、従来技術デバイス、特に皮膚と接触する(例えば、皮膚から入るまたは皮膚から出る)デバイスを超える性能利益を提供する。出口側接触面での組織統合性を利用する現在知られるデバイス、例えば、ダクロン・ベロア、織布または編織物は、長期使用中、必然的に細菌バイオフィルムを発生させ、感染を起こす。これ対して、ここに記載する埋め込み型デバイスは、この技術的課題を解決する。

ある実施態様は、長手方向通路を規定する２層混成壁を含む管状埋め込み型デバイスを提供し、ここで、該２層混成壁は内部流体接触層および波形外表面を有する微孔性シース層(sheath layer)を含み、そして該微孔性シース層は、内部流体接触層と微孔性シース層の接触面から波形外表面に伸びる相互接続した孔の開口ネットワークを有する生体適合性弾性生体材料から形成される。ここでさらに詳述するとおり、微孔性シース層の波形外表面は組織組込みを容易にし、長期感染抵抗性を助長する。

管状埋め込み型デバイスは、一般に血管移植片におけるように流体(例えば、血液)が流れることを可能にする長手方向通路を有する。それは、周方向で、規則的なまたは不規則な形をした横断面を有し得る。横断面は円形(大部分の血管移植片のように)、楕円形、正方形、台形または不規則な幾何学形態であり得る。長手方向通路はまたカニューレ(動脈および静脈)を収容するための血液透析アクセスポートとしても使用し得る。

ある特に有利な実施態様において、管状埋め込み型デバイスは、ｅＰＴＦＥ、多孔性ダクロンまたは血管移植片に適合した他の微孔性材料から成り得る内部血液接触層および波形外表面を有する微孔性シース層を含む２層混成壁を含む血管移植片であり、微孔性シース層は開孔微孔性生体材料から形成され、ここで、内部流体接触層は構造強度を提供し、留置後血栓性沈着を最小化し、かつ初期血清漏出を限定するのに適合した細孔径を有し、波形微孔性シースは生体適合性弾性生体材料から形成され、血管移植片の波形外表面から内側に向けて２層の境界／接触面に伸びる相互接続した孔の開口ネットワークを含み、微孔性シースの相互接続した孔の実質的に全てが各々少なくとも２つの他の孔に接続され、孔の平均直径は約５マイクロメートル～約９０マイクロメートであり、任意の二つの隣接する孔は喉状部により接続され、平均喉状部直径は少なくとも５マイクロメートルであり、そして微孔性シースの外表面輪郭が、シース層の厚さ(血流方向に添って長手方向に測定した距離の関数として)が大きい層厚と小さい層厚が交互に生じるように波または畝がある。

特に、波形微孔性シースの孔形状は、軟組織に外科的にインプラントされたとき、その孔に高濃度のマクロファージ細胞を誘因するのに最適化される。特に適当な材料は、全体を引用により本明細書に包含させる米国特許８,３１８,１９３に記載のＳＴＡＲ^{(登録商標)}(Sphere Templated Angiogenic Regeneration)生体材料である。簡潔には、図１に示すとおり、適当な生体材料が、複数の実質的に相互接続した孔を有する弾性材料から形成される。

血管移植片は、外部層として波形微孔性シースを含み、この構成は、従来技術デザインを超えるいくつかの利点を与える。

弾性微孔性シースの波形外表面輪郭は、弾性層が移植片のねじれ抵抗性を損なうことなくおよび移植片の拍動性を損なうことなく、移植片がループ配置でまたは急激な曲げ半径で配置されることを可能とする。ここで使用する拍動性は、血圧の一定の上昇に対する管腔横断面積の可逆性増加として定義される。

さらに、血管移植片の外部層を形成する波形微孔性シースは、複数の作用機序により感染抵抗性を改善する。

さらに、シース層は、マクロファージの濃縮に最適化された細孔径を有する連続的多孔性層構造を用いる。この特徴は、シース層の内部孔表面の実質的に全てが抗微生物性マクロファージで被覆されることを確実にする。波形外側輪郭は、この連続的多孔性層を移植片のねじれ抵抗性を損なうことなく弾性材料で作ることを可能とし、従って、マクロファージは、外部組織接触表面を移植片の内部構造層の外表面に接続する材料を通る、多数の連続的通路を有する。それ故に、移植片壁を通る組織内方成長は阻止されない。

微孔性シース層を通るこれらの連続的経路は、最適化孔形状のため線維性コラーゲン性組織により遮断されるようにならない。むしろ、連続的経路は、シース層を通る強固な毛細血管ネットワークの発達を促進する。この毛細血管ネットワークは、この材料を通るマクロファージ、好中球および他の免疫防御細胞の輸送を促進し、これは細菌除去を助け、移植片表面に添った細菌バイオフィルムの形成を阻止し得る。

波形微孔性シース層に形成される毛細血管ネットワークはＦＢＲの妨害を助け、線維性被包を抑制する。このネットワークは、さらに移植片壁を通る免疫防御細胞の輸送を促進し、免疫細胞が周囲組織から移植片外表面に到達するためのアクセスを改善する。

波形微孔性シース層はまた血液透析針が移植片のカニューレ挿入に使用されたとき、移植片壁から周囲組織に漏れ出る血液の量を制限することにより、感染に対する抵抗も助ける。慣用の血管移植片において、壁から漏れ出る血液は凝血して血腫を形成し、これは最終的に細菌バイオフィルムを植え付け、感染リスクの増加に至る。波形微孔性シースはスポンジのように作用でき、毛管現象により漏出血液をその相互接続した微小孔に逃がす。毛管現象またはスポンジ効果は、血液が周囲組織に逸失することを阻止する。

波形微孔性シースのスポンジ効果は、自己封鎖効果を提供する、カニューレ挿入後の止血に至るのに必要な時間を減らすとのさらなる利点を提供できる。改善された封鎖は、移植片を設置後早期にカニューレ挿入すること、それにより一時的血管アクセスを高い感染リスクを有する中心静脈カテーテルに依存する時間を短縮することを可能とする。

Gore ACUSEAL^{(登録商標)}血管移植片(WL Gore & Associates Inc, Medical Products Division, Flagstaff AZ)などの一部従来技術移植片は、自己封鎖非多孔性エラストマーまたはゲル層を使用しているが、このような自己封鎖非多孔性層は細菌バイオフィルムを封じ込め、それにより細菌を免疫防御細胞から避難させ、感染に至る潜在的傾向にある。それ故に、従来技術自己封鎖移植片と比較して、ここに記載する血管移植片は、スポンジ効果を介して自己封鎖および止血の改善を達成する。

波形微孔性シースは、吻合部の縫合穴漏出(すなわち、鍵穴形成)の有害作用を限定することにより、感染抵抗性の改善を助ける。縫合穴漏出は、細菌避難非多孔性自己封鎖層を必要とすることなく低減される。

波形微孔性シースによるＦＢＲの抑制はまた、流出吻合近辺の移植片管腔内部の新生内膜過形成進行の減少も助ける。波形外表面輪郭により、ＦＢＲは、ねじれ抵抗性を損なうことなく抑制される。

種々の実施態様において、波形微孔性シースは小さめであり、移植片の外部表面を覆って広がり得て(圧縮適合により接着)、それにより移植片壁は内部流体または血液接触層を形成する。他の実施態様において、波形微孔性シースを、接着剤または他の適当な接着手段で移植片外部に選択的に接着し得る。

他の特に有利な実施態様において、血管移植片は、流体通路を規定する単一弾性波形微孔性層を含み、ここで、該層は、上記２層実施態様の波形微孔性シース層に類似する多孔構造および特徴を有する。

単層弾性波形微孔性血管移植片は、小口径血管の再構成または修復に特に有利である。

単層波形微孔性血管移植片は、さらに、汚染された外傷性創傷および冠動脈バイパス移植の血管修復などの困難な修復環境において確実に開存性を維持できる。それは、従来技術血管移植片デザインを超える多くの利点を有する。

単層波形微孔性血管移植片の第一の利点は、移植片全体が、ねじれ抵抗性、放射状伸展性または拍動性を損なうことなく、軟らかい、弾性多孔性材料で製造できることである。放射状伸展性および拍動性は、生来の血管との機械的ミスマッチを避けるための重要な性質である。

単層波形微孔性血管移植片の第二の利点は、内皮化を促進できることである。

単層波形微孔性血管移植片の第三の利点は、感染に対して優れた抵抗性を有することである。

本発明の他の特に有利な実施態様は、カテーテル、心室補助デバイスまたは血液透析アクセス用経皮ポートなどの埋め込み型皮膚貫通デバイスの皮膚貫通部分周囲の波形細孔シースの使用である。

この実施態様において、波形微孔性シースは、先に血管移植片について記載した波形微孔性シースと類似の厳重に制御された孔形状を有する。皮膚貫通デバイスの出口組織接触面として使用するとき、波形微孔性シースは、先のアプローチと比較して、出口部位感染を予防する一定の利点を有する。

波形微孔性出口部位接触面層の第一の利点は、血管化内方成長(vascularized ingrowth)を促進することである。特に、血管化内方成長は、生体材料の皮膚線下(すなわち、表皮の端が生体材料の外表面と接触する場所の接触面より下)に埋められる部分に生じるだけでなく、皮膚線より上の部分にも到達する。換言すると、連続的多孔性構造は、内方成長毛細血管が、皮膚線の上下で互いに接続することを可能とする。

さらに、出口部位接触面での波形微孔性出口部位接触面層は、これ以外ではデバイスが操作されたときまたは患者が運動するかもしくはインプラントしたデバイスを含む体の一部を動かしたとき、表皮の端と微孔性生体材料の間の皮膚線の接合部に存在する、過剰な局在性ストレスを減少させる。波形微孔性出口部位接触面は、表皮の端が“入れ子になる”部位を提供する、大きな周方向で配置された溝を提供する。皮膚貫通デバイスは、好ましくは皮膚における一般に円形または卵形の小さめの開口切開部をとおってインプラントされる。留置後、皮膚の開口部は、デバイス周りで収縮し得る。波形のため、狭窄効果が、表皮の端の溝基部へのより安全な収容を可能とし、それにより生体統合化を加速させる自己安定化効果を作る。これは、出口部のより迅速な密封を可能とし、感染の可能性が減少する。

入れ子効果はまた、皮膚線接触面上にかかるストレスを、より広い表面積に分散させることにより、表皮の端を不都合なストレス集中から遮蔽する。特に、皮膚貫通デバイス上にかかる軸方向ストレスを、表皮下面ならびに真皮組織と統合される皮膚線の下にあるクッション性のある隆起部に移送することができる。

さらに、波形微孔性出口部位接触面は、生存可能血管化統合組織が、皮膚線上の生体材料の部分まで外向きに伸長することを可能とする。これは、感染に対する付加的保護を有利に造りだし、慣用の皮膚貫通デバイスでは出口部接触面外側の領域を占拠し易い、望ましくない壊死した瘡蓋組織の量を減少させる。

図１は、球形鋳型孔形状を有する既知微孔性生体材料の走査型電子顕微鏡法(ＳＥＭ)画像である。

図２は、完全に弾性シリコーンからなる従来技術３層血管移植片の壁断面を示す走査型電子顕微鏡法(ＳＥＭ)画像である。

図３は、延伸ポリテトラフルオロエチレン(ｅＰＴＦＥ)内部層、非多孔性シリコーン中間層およびテクスチャード加工された顆粒状多孔性シリコーン外部層を含む、従来技術３層血管移植片の壁断面を示す走査型電子顕微鏡法(ＳＥＭ)画像である。

図４Ａ～４Ｂは、延伸ポリテトラフルオロエチレン(ｅＰＴＦＥ)の内部層および波形微孔性弾性シリコーンの外部層の２層血管移植片を含む、本発明の実施態様の正射影図である。図４Ａは、エンド・ビューの構造図を示す；図４Ｂは側面写真を示す。

図５は、延伸ポリテトラフルオロエチレン(ｅＰＴＦＥ)の内部層および波形微孔性弾性シリコーンの外部層の２層血管移植片を含む、本発明の実施態様の走査型電子顕微鏡(ＳＥＭ)画像であり、長手方向視点の壁横断面図を示す。

図６は、延伸ポリテトラフルオロエチレン(ｅＰＴＦＥ)の内部層および波形微孔性弾性シリコーンの外部層の２層血管移植片を含む本発明の実施態様の、ねじれを起こさずに達成される急激な曲げ半径を示す。

図７は、波形微孔性弾性シリコーンからなる単層血管移植片を含む本発明の実施態様の正射影図を示す。

図８Ａ～８Ｃは、デバイスの皮膚貫通部分を覆う波形微孔性シリコーンエラストマーの皮膚貫通血液透析アクセスポートを含む本発明の実施態様の構造図を示す。図８Ａは、等角図を示す；図８Ｂは、透析時間の合間に蓋をしたデバイスの等尺横断面図を示す；図８Ｃは、透析時間のためにカニューレ挿入したデバイスの等尺横断面図を示す。

図９は、デバイスの皮膚貫通部分を覆う波形微孔性シリコーンエラストマーの皮膚貫通血液透析アクセスポートを含む本発明の実施態様の走査型電子顕微鏡法(ＳＥＭ)画像を示す；皮膚貫通部分の長手方向壁断面を示す。

図１０は、皮膚の端と、皮膚貫通デバイスの波形微孔性弾性シリコーンコーティングの間の接触面の組織学的切片を示す。

図１１Ａ～１１Ｃは、微細孔性およびマクロトポグラフ特徴を有する皮膚貫通デバイスの微孔性皮膚端接触面を示す。図１１Ａは、顆粒状微孔性“山部”と非多孔性“谷部”床の従来技術単層を示す。図１１Ｂは、従来技術連続的微孔性“山部と谷部”材料を示す。図１１Ｃは、溝が連続的であり、デバイスの皮膚貫通部分の全周囲を包む、連続的多孔性波形組織接触面を示す。

図１２Ａ～１２Ｂは、周囲および長手方向両方の溝を含む、血管移植片多孔性層の別の実施態様の二つの異なる図を示す。

詳細な記載
今日まで、血流のために確実に開いた状態であり続ける合成血管移植片はなく、確実に感染性合併症を避ける合成血管移植片はない。また大直径皮膚貫通部分を有するインプラントしたデバイスの出口部位感染を避けるための信頼できる方法もない。

ここに開示されるのは、流出部狭窄および感染の一般的合併症を予防できる、埋め込み型血管移植片である。また開示されるのは、出口部位感染を予防できる、埋め込み型皮膚貫通デバイスである。

本発明の実施態様の各々は、波形または畝がある輪郭の外表面を有する微孔性生体材料の組織接触層を組み込む共通要素を含む。種々の実施態様において、組織接触層は、管状デバイス(例えば、血管移植片)の外部表面の一部または全ての上の管状シース層であり、それにより２層混成壁構成を形成し得る。他の実施態様において、組織接触層は、流体(血液)通路を規定する単層壁構成である。

図１は、本明細書に記載する微孔性生体材料の層に使用し得る、既知球形鋳型多孔性生体材料(ＳＴＡＲ^{(登録商標)})の走査型電子顕微鏡法(ＳＥＭ)画像である。多孔構造は、ここでは孔１０と称する相互接続した空所のネットワークを含む。隣接孔１０は、開口または“喉状部”２０により接合または接続される。孔１０は、図１におけるように球状であっても、一般にオープンセル多孔構造をもたらす任意の他の孔形態であってもよい。喉状部２０は、図１におけるように円形であっても、隣接する孔１０の間の開口のサイズを一貫して規定する任意の他の形状であってもよい。孔喉状部が円形でないならば、喉状部直径ｄは、喉状部２０を通過できる最大球状物体の直径として定義する。

有利には、細孔径および喉状部直径(すなわち、隣接する孔の間の開口の寸法)は、マクロファージまたは好中球の浸潤を可能とし、またマクロファージおよび好中球の到達可能な表面積を増すために制御され得る。それ故に、ある実施態様において、波形微孔性生体材料の相互接続した孔の実質的に全て(すなわち、少なくとも９０％または少なくとも９５％または少なくとも９８％)が各々少なくとも２つの他の孔に接続され、孔の平均直径(“Ｄ”)は約５～約９０マイクロメートルまたはより好ましくは１０～４０マイクロメートルまたは最も好ましくは２０～４０マイクロメートルである。ここで使用する“孔の実質的に全て”は、孔の全ての少なくとも９０％または少なくとも９５％または少なくとも９８％を意味する。さらに、“約”は、値±２０％をいい、例えば約１０マイクロメートルは８～１２マイクロメートルである。

本発明によると、波形微孔性生体材料における喉状部直径ｄは、宿主マクロファージおよび好中球が多孔構造に浸潤するのに十分大きい。これらの細胞は、細菌を攻撃し、破壊し、細菌定着を阻止することができる。ヒトマクロファージは一般に直径１５～２０ミクロンであるが、直径５ミクロンほど小さい開口を捩って通ることができる。好中球はマクロファージと類似したサイズである。従って、喉状部直径ｄは少なくとも５ミクロンでなければならない。種々の実施態様において、喉状部直径は少なくとも８ミクロンまたは少なくとも１０ミクロンでなければならない。

５ミクロンより小さい喉状部直径が、微孔性生体材料を製造する過程(例えば、米国特許８,３１８,１９３に開示の方法により)で製造され得る場合には、これらの小さい喉状部直径のパーセンテージを最小化する注意をしなければならない。細菌細胞はマクロファージより遙かに小さく、一般に１～２ミクロンサイズである。１～５ミクロンサイズ範囲の喉状部を有する孔は、細菌を侵入させ得るが、同時に、通常細菌を攻撃し、破壊する遙かに大きなマクロファージおよび好中球のアクセスを阻止する。それ故に、ある実施態様において、喉状部の極わずかなパーセンテージ(２％未満、より好ましくは１％未満)が、１～５ミクロンサイズ範囲の直径ｄを有する。

他の実施態様において、デバイスの波形微孔性層における喉状部全ての少なくとも９０％が少なくとも５ミクロンの直径を有する。種々の他の実施態様において、微孔性層における喉状部全ての少なくとも９５％または少なくとも９８％または少なくとも９９％が少なくとも５ミクロンの直径を有する。

さらに重要な特徴は、多孔構造が高バイオアクセシブル表面積を有し、ここで、“バイオアクセシブル表面積”は、マクロファージが到達可能な表面積として定義される。表面積は、孔サイズと反比例し、従って、孔１０のサイズは、バイオアクセシブル表面積測定に重要なパラメータである。代表値または平均値孔直径Ｄは９０ミクロン未満、より好ましくは４０ミクロン未満および最も好ましくは３５ミクロン未満でなければならない。孔サイズが可能な限り最小のサイズであるのが好ましく、ここで孔は、最適８～１５ミクロンサイズ範囲の喉状部により相互接続され得る。好ましくは、喉状部直径ｄは、孔直径Ｄの約４０％、例えば３０％～４５％または３５％～４５％である。喉状部サイズ対細孔径比が大きすぎるとき(例えば、４５％より大きい)、得られた多孔構造は機械的に脆弱となり得る。逆に、３０％より小さい比は、大きな孔を、故に低いバイオアクセシブル表面積を有し得て、デバイスは、抗細菌防御に有効な濃度でマクロファージをその多孔性内部に誘引できない。

最適より大きい孔直径はまたマクロファージの最初の波が孔表面を被覆した後、線維性組織で浸潤されるようになる可能性も高い。過剰な線維性組織は、表面接着マクロファージの初期層を蘇らせる必要があるとき、さらなる免疫防御細胞が生体材料表面に到達するための到達容易性を制限し得る。

波形微孔性層は、任意のポリマーから製造され得る。特に適当なポリマーは、シリコーンゴムである。NuSil MED-4830、MED-4840、MED-4850およびMED-4860(Nusil Technology LLC, Carpinteria, CA)が特に適当な組成物である。他の可能な生物学的に安定な材料は、ポリウレタン、ポリプロピレン、ポリエチレン、セルロースニトレート、セルロースアセテート、ポリテトラフルオロエチレン(ＰＴＦＥ)またはヒドロゲルを含む。ある実施態様において、波形微孔性層は生分解性ポリマーから製造され得る。

最も好ましくは、波形微孔性生体材料は、非多孔性形態で測定したとき、理想的には約３０Shore Aのデュロメータ値を有する、低デュロメータエラストマーから製造されるべきである。多孔性と組み合わせた低デュロメータ値は、より剛性の材料より組織に対して低刺激性および低炎症性である。そして好ましくは、弾性ポリマーは、１００％を超える、より好ましくは３００％を超えるおよび最も好ましくは５００％を超える最大伸びひずみを有するべきである。ある実施態様において、高伸長および高弾性は、波形微孔性層の最小劣化での血管移植片デバイスの壁を通る針カニューレ挿入を容易にする。高伸長および高弾性はまた波形微孔性層に針を押し通す実施態様における良好な止血性封鎖性能を確実にするためにも好ましい。

図２は、完全に弾性シリコーンからなる従来技術３層血管移植片２００の壁断面を示す走査型電子顕微鏡法(ＳＥＭ)画像である(米国公開出願２０１５／０２３８３０６参照)。血管移植片は、管腔２４０を規定する血液接触表面、非多孔性中間層２２０およびテクスチャード加工された微孔性外部層２３０を含む微孔性内部層２１０を含む。テクスチャード加工された外部層２３０は、谷部２３０ｂにより離された微孔性顆粒２３０ａの接着単層を含む。外部テクスチャード加工された微孔性層２３０は、外部被膜からの狭窄力排除により、流出部狭窄に対処する。しかしながら、弾性材料のみの使用は、この血管移植片構造を、移植片の長さに添ったねじれを形成しやすくする。

図３は、管腔３３０を規定する延伸ポリテトラフルオロエチレン(ｅＰＴＦＥ)内部層３０５、非多孔性シリコーン中間層３２０およびテクスチャード加工された多孔性シリコーン外部層３１０を含む他の従来技術３層血管移植片３００の壁断面を示す、走査型電子顕微鏡法(ＳＥＭ)画像である。ｅＰＴＦＥコア層の使用は、エラストマーのみデザインと比較してねじれ抵抗性を改善するが、非多孔性弾性シリコーン層３２０は、この層が他の層と比較して極めて薄くても、なおキンクリスクをもたらす。非多孔性層３２０はまた免疫細胞が非多孔性層３２０の内部表面に一方向から(すなわち、管腔３３０から)しか接近できず、かつ低酸素および／または細胞栄養飢餓条件が非多孔性層３２０の表面近くのｅＰＴＦＥ層３０５で発達し得るため、ｅＰＴＦＥ層３０５に細菌を避難させる可能性も有する。

図４は、本発明のある実施態様による正射影図である。示すとおり、２層血管移植片４００は、管腔４４０を規定する延伸ポリテトラフルオロエチレン(ｅＰＴＦＥ)の内部層４１０および波形微孔性弾性シリコーンの外部層４２０を含む。横から見たとき、図４Ｂに示すとおり、波形輪郭の隆起部４３５が、溝４３０により離される。この規則的に配置された隆起部と溝輪郭の層は、デバイスの周囲を完全に一周または少なくとも実質的に完全に一周して伸びる。この実施態様は、弾性層の取り込みに付随するねじれ抵抗性の通常の制限を克服する。

波形輪郭特徴を軟微孔性スポンジ層にのみ適用し、いかなる非多孔性層にも適用しないことが重要である。軟微孔性層に波形特徴を限定することにより、血管移植片の放射状拍動性および壁柔軟性が保持される。

図５は、本発明によるある実施態様の走査型電子顕微鏡法(ＳＥＭ)画像である。示すとおり、２層血管移植片４００は延伸ポリテトラフルオロエチレン(ｅＰＴＦＥ)の内部層４１０および波形微孔性弾性シリコーンの外側層４２０を含み、長手方向視点の壁横断面図において管腔４４０を規定する。各二つの隣接した波形輪郭の隆起部４３５は溝４３０により離される。この実施態様のねじれ抵抗性を高めるために、波形輪郭の隆起部の高さｈ(すなわち、隆起部の基部から隆起部の最高点までの垂直距離)が波形層の基部の厚さｂより大きいことが好ましいが、それは必要ではない。基部の厚さｂが内部ｅＰＴＦＥ層の移植片芯の厚さＧより小さいことも好ましいが、それは必要ではない。波形輪郭の二つの隣接する隆起部間のピッチＰまたは反復距離は、好ましくはねじれ抵抗性と耐久性のバランスを取るために、隆起部の高さｈに近似する。

隆起部の高さｈは、好ましくは０.１～２mm、より好ましくは０.３～１mmの範囲である。波形輪郭のピッチＰ(すなわち、二つの隣接する隆起部の頂点間または隣接する溝の各最低点間の距離)は、好ましくは隆起部の高さに近似する。

図６は、本発明のある実施態様による、ねじれを起こさないタイトな曲げ半径を示す。示すとおり、２層血管移植片４００は、延伸ポリテトラフルオロエチレン(ｅＰＴＦＥ)の内部層および波形微孔性弾性シリコーンの外側層を含む。微孔性外部層の波形輪郭により、隆起部間のピッチは、屈曲部分の内側で縮み、屈曲部分の外側で広がることにより、波形輪郭がない血管移植片では、ねじれを起こすストレスを減弱する。

図７Ａおよび７Ｂは、本発明のある実施態様の正射影図を示し、波形微孔性弾性シリコーンを含む単層血管移植片５００として示す。特に、図７Ａは、基部の厚さｂの層の基部部分５２５および隆起部の高さ“ｈ”の層の波形部分５２０、管腔５４０を規定する単層を含む、端面の概略図である。図７Ｂは、溝５３０により離される隆起部５３５を示す、側面写真を示す。この実施態様に関して、耐久性を確実にするために、基部の厚さｂが隆起部の高さｈより大きいことが好ましい。

図８Ａは、本発明のある実施態様による等角視点構造図を示す。示すとおり、血液透析アクセスを提供するための埋め込み型経皮ポート(７００)は、皮膚貫通部分(７１０)および皮膚貫通部分を囲む波形微孔性シース７２０を含む。経皮ポート(７００)は、動静脈血管移植片(７４０)に接続するように構成され、そのために皮膚貫通部分(７１０)は、流体連結を提供するように該動静脈血管移植片７４０と交差する。ここで使用する皮膚貫通部分は、皮膚を通して伸長するように構成され、透析中および透析間隔中を通して該配置のままである。波形微孔性シース(７２０)は複数の隆起部を含み、各二つの隣接した隆起部は溝により離される。特定の実施態様において、隆起部は規則的に離され、すなわち、任意の二つの隣接隆起部間のピッチは実質的に同じである。さらなる実施態様において、隆起部の方向(基部から頂点)は、皮膚貫通部分が皮膚に挿入されたとき、皮膚線と一直線になるまたは実質的に平行となるように構成される。結果として、溝(同様に互いに平行である)は、皮膚貫通部分(７１０)の周囲を包む。

図８Ａと同様、図８Ｂは、“蓋をした”配置(透析間隔中)および等尺断面図でのポート７００を示す。図８Ａおよび８Ｂに示すとおり、皮膚線の端７３０は、波形微孔性シース７２０と接点がある。ポートの皮膚貫通部分７１０の穴は弾性プラグ７６０で保護される。第二の波形微孔性シース７５０は、剛性ポート基部７１５を保護し、ここで、該ポート基部は動静脈血管移植片７４０を囲む。血流の方向７４８を、動静脈血管移植片７４０の管腔７４５内の矢印で示す。管腔７４５へのブラントカニューレアクセスが、自己封鎖弾性バルブ７７０により提供され、該バルブはカニューレガイド７６５により保持される。

図８Ｃは、カニューレ８００をはめ込んだ、“カニューレ挿入”配置(透析中)のポート７００を示す。カニューレ部品８００をはめ込んだとき、カニューレハブ８１０がポート７００の穴に入り、二重カニューレ８２０が弾性自己封鎖バルブ７７０に貫入する。動脈性カニューレ８２０ａは、移植片管腔７４５から動脈血ライン８３０ａに血流を提供し、静脈カニューレ８２０ｂは、静脈血ラインから移植片管腔７４５への戻り血流を提供する。

図９は、デバイスの剛性皮膚貫通部分７１０を覆う波形微孔性シリコーンエラストマーシース７２０を伴う皮膚貫通血液透析アクセスポート７００を含む、本発明の実施態様の長手方向壁断面走査型電子顕微鏡法(ＳＥＭ)画像を示す。

この実施態様によると、波形微孔性シリコーンエラストマーシース７２０は、厚さ(ｂ)を有する基部部分および該基部部分から延び、高さ(ｈ)を有する隆起部を含む。隆起部の高さは好ましくは０.５～４mm、より好ましくは１～３mmまたは１～２mmである。基部部分は、一般に隆起部の高さの０.８～３倍の厚さを有する。シースの最も厚い部分は厚さ(Ｔ)を有し、これはｂとｈの合計である。隣接する波形間のピッチＰは、好ましくは隆起部の高さに類似する(すなわち、０.５～４mm)。

図１０は、皮膚の端と、皮膚貫通デバイスの波形微孔性弾性シリコーンシースの間の接触面の組織学的組織切片を示す。表皮の端９００は、波形の隆起部７２５の間の溝７２３の基部内に入れ子になる。表皮９００の頂点９００ａは、有利な表面形状により僅かな下向増殖を示し、ここで、該隆起部７２５は真皮９１０の端の下にあってこれを支える。微孔性生体材料９３０は、血管化した内方成長９４０(すなわち、微小孔内の毛細血管)により浸潤される。血管化内方成長は、有利に皮膚接触面を超えて上方に(図１０の表皮９００の上に)伸展する。皮膚線を超える血管化生存細胞の内成長の伸展は、瘡蓋組織９２０を最小化することを助長し、それを少容積に止める。瘡蓋組織は壊死宿主細胞からなり、細菌に居住環境を提供する。本発明のこの実施態様は、瘡蓋組織を皮膚線の外の領域に限定する点で重要である。

図１１Ａ～１１Ｃは、皮膚端接触面に、類似するものの、なお異なる微孔性材料を有して、従来技術デザインを超える、本発明のある実施態様の利点を説明する。図１１Ａは、表皮９００に、層７８２により接着された顆粒状微孔性“山部”７８０の単層を含み、非多孔性“谷部”床７８１を形成する感染抵抗性出口部位接触面の従来技術デザインの接合部を模式的に示す。微孔性顆粒間の連結の欠如は、皮膚線外の生体材料の露出部分が、生存可能組織を維持できないことを示す。その結果、これらは、感染防止を続けることが困難である死滅した瘡蓋組織で占められる可能性がある。

図１１Ｂは、各山部７８５が、全面を(隣接山部から離れて)谷部７８６により囲まれる、従来技術の連続的微孔性“山部と谷部”材料の間の接合部を模式的に示す。このデザインによると、表皮の端は、山部の頂点および谷部の基部の両者と、交互に接点がある。図１１Ｂは、これらの山部の一つの頂点と接触する表皮の端を示すが、表皮の端はまた図面の平面の外のある点で谷部の基部とも接点があることも理解される。このデザインは、接触面が、表皮の端に添った種々の点で、過剰な局在的ストレスを受けることになり得る。

図１１Ｃは、本発明のある実施態様による連続的多孔性波形出口部位接触面７２０の断面を模式的に示し、溝が連続的であり、デバイスの皮膚貫通部分の全周囲を包んでいる。実質的に表皮の端の全周が、波形輪郭の隆起部間の溝と入れ子になることが理解される。

種々の本発明の実施態様のための外輪郭の溝形成または波形加工は、スパイラル状波形加工(ねじ切りのように)、交差らせん、長手方向に間隔をおいて周方向に切込みを入れた平行環または溝などの非スパイラル状波形加工、周方向および長手方向の溝からなるクロスハッチングまたはここに記載する１以上の利点を提供する他の隆起部および溝の規則的に配置されたパターンを含むが、これらに限定されず、組み合わせでも使用され得る、種々の配置でデザインされ得る。

特に、ある実施態様について、特に波形微孔性エラストマーを血管移植片の外部層または単層として使用するとき、周方向で整列させた隆起部および溝の波形加工を、長手方向に整列した溝または切り目と組み合わせるのが有利であり得る。

図１２Ａおよび図１２Ｂは、それぞれ図４に類似するが、組み合わせた溝を伴う例の端面図および側面図である。外部多孔性層４５０は、図４のとおり隆起部４３５および溝４３０に輪郭が画かれており、輪郭はさらに長手方向に走る溝４６０を含む。類似パターンが、図８Ａ～８Ｃに示すようなデバイスにも適用可能であり得ることは理解される。

これらの実施態様から、周方向で整列された溝がねじれ抵抗性を提供し、同時に長手方向に整列された溝が、ＦＢＲの早期段階中の移植片の外部周囲に沈着するコラーゲン格子にさらなる緩みを提供することを助け、コラーゲン格子収縮による被膜拘縮からの狭窄力のさらなる減少に至る。周方向で配向された隆起部の高さは、長手方向に配向された隆起部の高さと異なり得る。

種々の図が特定の溝プロファイルを記載しているが、正弦、台形、鋸歯、正方形および他の一般に周期的形態を含む他の形態を本発明の範囲内で適用し得る。ここで使用する“周期的形態”は、幾何学的形態の何らかの反復パターンをいう。例えば、溝により規則的に離された隆起部は、規則的な間隔で離された正弦、台形、鋸歯または正方形形態の実質的に同じサイズの隆起部の配置であり得る。皮膚貫通部分について一般に、周期性はデバイスの挿入方向に添って生じ、それにより溝で“入れ子”効果が生じることを確実にする。

溝形成または波形加工は、モールディング、レーザー切断、ウォータージェット、３Ｄプリントまたは機械加工を含む、種々の方法で形成され得る。ある実施態様において、微孔性生体材料は、機械加工を可能にするために構造を十分硬化させる材料でその裂け目の大部分が満たされており、その後、充填材料を除いて、柔軟性を回復させる。好ましい実施態様において、材料における孔の形成に使用したビーズまたはポロゲンを、溝または波形の機械加工が終わるまで除かない。別の実施態様において、ビーズを除くが、孔の大部分を溝切断前に蝋で満たし、その後蝋を除去する。

ある実施態様において、抗生物質、防腐剤、抗凝血剤、抗血小板剤、抗炎症剤、血管新生促進剤、凝血剤、ポリマー保護剤、親水性コーティング、疎水性コーティング、放射線不透過性要素、色素、蛍光化学物、センシング分子、代謝物応答性分子、可塑剤、硬化剤または他の治療剤などの添加物、薬物または充填剤を波形微孔性層に取り込み得る。

前記から、開示する技術の特定の実施態様が説明の目的でここに記載されているが、開示する技術の精神および範囲から逸脱することなく種々の修飾をなし得ることは認識される。
さらに、本発明は次の態様を包含する。
１. 長手方向通路を規定する多層混成壁を含む管状埋め込み型デバイスであって、多層混成壁が内部層および波形外表面を有する微孔性シース層を含み、微孔性シース層が、波形外表面から内部層と微孔性シース層の接触面まで伸びる相互接続した孔の開口ネットワークを有する生体適合性弾性生体材料から形成される、管状埋め込み型デバイス。
２. 生体適合性弾性生体材料が複数の相互接続した孔を含み、相互接続した孔の実質的に全てが各々少なくとも２つの他の孔と接続し、孔が約５～約９０マイクロメートルの平均直径を有しており、任意の二つの隣接する孔が少なくとも５マイクロメートルの平均喉状部直径を有する喉状部により接続されている、項１に記載の管状埋め込み型デバイス。
３. 微孔性シース層が基部部分および基部部分から伸びる複数の隆起部を含み、各二つの隣接した隆起部が溝を規定し、ここで、隆起部および溝が波形外表面を提供するために交互に形成され、溝および隆起部が管状埋め込み型デバイスの周りに周方向にまたは渦巻状に配置される、項１または２に記載の管状埋め込み型デバイス。
４. 基部部分が隆起部の平均高の０.８～３倍の厚さを有する、項１～３の何れかに記載の管状埋め込み型デバイス。
５. 基部部分が０.１～２ミリメートルの厚さを有し、隆起部が０.１～２ミリメートルの平均高を有する、項４に記載の管状埋め込み型デバイス。
６. 内部層がポリエステルまたは延伸ポリテトラフルオロエチレン(ｅＰＴＦＥ)製であり、管状埋め込み型デバイスが血管移植片である、項１～５の何れかに記載の管状埋め込み型デバイス。
７. 内部層が１以上のカニューレの収容に適合した透析アクセスポートを形成し、ここで、透析アクセスポートが皮膚と接点があるように構成される、項１～５の何れかに記載の管状埋め込み型デバイス。
８. 透析アクセスポートが血管移植片にさらに接続され、血管移植片が微孔性シース層を含む、項７に記載の管状埋め込み型デバイス。
９. 内部管腔表面を規定し、波形外表面を有する単一微孔性層を含む血管移植片であって、ここで、単一微孔性層が内部管腔表面から波形外表面に伸びる複数の相互接続した孔の開口ネットワークを有する生体適合性弾性生体材料で形成され、複数の相互接続した孔の実質的に全てが各々少なくとも２つの他の孔と接続し、孔が約５～約９０マイクロメートルの平均直径を有し、任意の二つの隣接する孔が喉状部により接続され、喉状部が少なくとも５マイクロメートルの平均直径を有する、血管移植片。
１０. 単一微孔性層が内部管腔表面を規定する基部部分および基部部分から伸びる複数の隆起部を含み、各二つの隣接した隆起部が溝を規定し、隆起部および溝が波形外表面を提供するために交互に形成され、ここで、溝および隆起部が血管移植片の周りに周方向にまたは渦巻状に配置される、項９に記載の血管移植片。
１１. 隆起部が０.１～２ミリメートルの平均高を有し、基部部分が０.１～２ミリメートルの厚さを有する、項１０に記載の血管移植片。
１２. 感染のリスクを減らすかまたは狭窄を減らすための、項１～６の何れかに記載の管状埋め込み型デバイスまたは項９～１１の何れかに記載の血管移植片の使用。
１３. 微孔性シースに囲まれた皮膚貫通部分を含む埋め込み型デバイスであって、ここで、微孔性シースが皮膚との接点があるように構成された波形外表面を有し、微孔性シースが波形外表面から皮膚貫通部分の外部表面に伸びる複数の相互接続した孔の開口ネットワークを有する生体適合性弾性生体材料で形成され、複数の相互接続した孔の実質的に全てが各々少なくとも２つの他の孔と接続し、孔が約５～約９０マイクロメートルの平均直径を有し、任意の二つの隣接する孔が喉状部により接続され、喉状部が少なくとも５マイクロメートルの平均直径を有する、埋め込み型デバイス。
１４. 微孔性シース層が基部部分および基部部分から伸びる複数の隆起部を含み、各二つの隣接した隆起部が溝を規定し、隆起部および溝が波形外表面を提供するために交互であり、ここで、溝および隆起部が皮膚貫通部分の周りに周方向にまたは渦巻状に配向される、項１３に記載の埋め込み型デバイス。
１５. 隆起部が０.１～４ミリメートルの平均高を有し、基部部分が０.１～４ミリメートルの平均厚さを有する、項１３または項１４に記載の埋め込み型デバイス。
１６. 皮膚貫通部分を有する埋め込み型デバイスの出口部位感染を予防するための、項１３～１５の何れかに記載の埋め込み型デバイスの使用。

Claims (10)

1. 長手方向通路を規定する多層混成壁を含む管状埋め込み型デバイスであって、多層混成壁が内部層および波形外表面を有する微孔性シース層を含み、微孔性シース層が、波形外表面から内部層と微孔性シース層の接触面まで伸びる相互接続した孔の開口ネットワークを有する生体適合性弾性生体材料から形成され、ここで、微孔性シース層が基部部分および基部部分から伸びる規則的に離された複数の隆起部を含み、ここで、隆起部および溝が波形外表面を提供するために交互に形成され、溝および隆起部が管状埋め込み型デバイスの周りに周方向にまたは渦巻状に配置され、生体適合性弾性生体材料が複数の相互接続した孔を含み、相互接続した孔の実質的に全てが各々少なくとも２つの他の孔と接続し、孔が約５～約９０マイクロメートルの平均直径を有しており、任意の二つの隣接する孔が少なくとも５マイクロメートルの平均喉状部直径を有する喉状部により接続されている、管状埋め込み型デバイス。
2. 基部部分が隆起部の平均高の０.８～３倍の厚さを有する、請求項１に記載の管状埋め込み型デバイス。
3. 基部部分が０.１～２ミリメートルの厚さを有し、隆起部が０.１～２ミリメートルの平均高を有する、請求項２に記載の管状埋め込み型デバイス。
4. 内部層がポリエステルまたは延伸ポリテトラフルオロエチレン(ｅＰＴＦＥ)製であり、管状埋め込み型デバイスが血管移植片である、請求項１～３の何れかに記載の管状埋め込み型デバイス。
5. 内部層が１以上のカニューレの収容に適合した透析アクセスポートを形成し、ここで、透析アクセスポートが皮膚と接点があるように構成される、請求項１～３の何れかに記載の管状埋め込み型デバイス。
6. 透析アクセスポートが血管移植片にさらに接続され、血管移植片が微孔性シース層を含む、請求項５に記載の管状埋め込み型デバイス。
7. 内部管腔表面を規定し、波形外表面を有する単一微孔性層を含む血管移植片であって、ここで、単一微孔性層が内部管腔表面から波形外表面に伸びる複数の相互接続した孔の開口ネットワークを有する生体適合性弾性生体材料で形成され、複数の相互接続した孔の実質的に全てが各々少なくとも２つの他の孔と接続し、孔が約５～約９０マイクロメートルの平均直径を有し、任意の二つの隣接する孔が喉状部により接続され、喉状部が少なくとも５マイクロメートルの平均直径を有し、ここで、単一微孔性層が内部管腔表面を規定する基部部分および基部部分から伸びる規則的に離された複数の隆起部を含み、各二つの隣接した隆起部が溝を規定し、隆起部および溝が波形外表面を提供するために交互に形成され、ここで、溝および隆起部が血管移植片の周りに周方向にまたは渦巻状に配置される、血管移植片。
8. 隆起部が０.１～２ミリメートルの平均高を有し、基部部分が０.１～２ミリメートルの厚さを有する、請求項７に記載の血管移植片。
9. 微孔性シースに囲まれた皮膚貫通部分を含む埋め込み型デバイスであって、ここで、微孔性シースが皮膚との接点があるように構成された波形外表面を有し、微孔性シースが波形外表面から皮膚貫通部分の外部表面に伸びる複数の相互接続した孔の開口ネットワークを有する生体適合性弾性生体材料で形成され、複数の相互接続した孔の実質的に全てが各々少なくとも２つの他の孔と接続し、孔が約５～約９０マイクロメートルの平均直径を有し、任意の二つの隣接する孔が喉状部により接続され、喉状部が少なくとも５マイクロメートルの平均直径を有し、ここで、微孔性シース層が基部部分および基部部分から伸びる規則的に離された複数の隆起部を含み、各二つの隣接した隆起部が溝を規定し、隆起部および溝が波形外表面を提供するために交互であり、ここで、溝および隆起部が皮膚貫通部分の周りに周方向にまたは渦巻状に配向される、埋め込み型デバイス。
10. 隆起部が０.１～４ミリメートルの平均高を有し、基部部分が０.１～４ミリメートルの平均厚さを有する、請求項９に記載の埋め込み型デバイス。

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