JP7259024B2 - ピロロベンゾジアゼピン複合体 - Google Patents
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Description
PBDは、それらの芳香環A及びピロロ環Cの両方で、置換基の個数、種類、及び位置が異なるとともに、環Cの飽和度も異なる。環Bでは、N10-C11の位置が、イミン(N=C)、カルビノールアミン(NH-CH(OH))、またはカルビノ-ルアミンメチルエーテル(NH-CH(OMe))のいずれかになっており、ここがDNAアルキル化の原因となる求電子中心である。既知の天然産物は全て、キラルなC11a位に(S)型配置を有し、このため、PBDを環Cから環Aに向かって見たときに、これらは右巻きになっている。このことが、PBDに、B型DNAの副溝との螺旋性一致(isohelicity)(イソらせん性)に適切な三次元形状を与え、その結果、結合部位でのぴったりとした一致をもたらす(Kohn,In Antibiotics III.Springer-Verlag,New York,pp.3-11(1975);Hurley and Needham-VanDevanter,Acc.Chem.Res.,19,230-237(1986))。副溝で付加体を形成するPBDの能力により、PBDはDNAプロセシングに干渉することができ、したがって、PBDを抗腫瘍剤として使用することが可能となる。
(式中、nは3~6である)のものであった。nが3及び5である上記化合物はインビトロで有望な細胞毒性を示した。しかしながら、n=3のこの化合物(DSB-120)の抗がん活性を検討した際に、該化合物はそれほど有望ではないことが明らかになった(Walton,M.,et al.,Cancer Chemother Pharmacol (1996) 38: 431.doi:10.1007/s002800050507)。この化合物が有望ではないことは、「インビボで、たんぱく質と強く結合すること及び/またはこの薬物が広範に代謝を受けることの結果として、腫瘍に対する選択性及び薬物の取り込みが低いことの帰結」と考えられた。
は、「ピコモル領域で非常に強い、DSB-120よりも約9000倍強力な細胞毒性」をもつことが判明した。
などの、エンド型不飽和と共にC2アリール置換基を有する二量体PBD化合物が、またWO2006/111759には、かかるPBD化合物の重亜硫酸塩付加物、例えばSG2285(ZC-423):
が開示される。
を有する化合物であって、式中、
R6及びR9は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、ニトロ、Me3Sn、及びハロから独立して選択され、但し、R及びR’は、任意選択的に置換されているC1-12アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、及びC5-20アリール基から独立して選択され、
R7は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、ニトロ、Me3Sn、及びハロから選択され、
R”は、1つ以上のヘテロ原子、例えばO、S、NRN2(但し、RN2はHもしくはC1-4アルキルである)、及び/または芳香環、例えばベンゼンもしくはピリジンが連鎖中に割り込んでいてもよいC3-12アルキレン基であり、
Y及びY’は、O、S、またはNHから選択され、
R6’、R7’、R9’はそれぞれ、R6、R7、及びR9と同一の基の群から選択され、
R11bは、OH、ORA(但しRAはC1-4アルキルである)から選択され、
RLは細胞結合剤に連結するためのリンカーであり、このリンカーは、
(iiia):
(式中、
Qは
(式中、QXは、Qがアミノ酸残基、ジペプチド残基、またはトリペプチド残基となるようなものである)であり、
Xは、
(式中、a=0~5、b=0~16、c=0または1、d=0~5である)であり、
GLは、リガンド単位に連結するためのリンカーである)、及び
(iiib):
(式中、
RL1及びRL2は、H及びメチルから独立して選択されるか、またはそれらが結合する炭素原子と共にシクロプロピレン基もしくはシクロブチレン基を形成し、
eは0または1である)
から選択され、
(a)R20はHであり、R21はHであるか、
(b)R20はHであり、R21は=Oであるか、または
(c)R21はOHもしくはORAであり、但し、RAはC1-4アルキルであり、R20は、
(i)
、
(ii)
、
(iii)
(式中、RZは、
(z-i)
、
(z-ii)OC(=O)CH3、
(z-iii)NO2、
(z-iv)OMe、
(z-v)グルクロニド
(z-vi)NH-C(=O)-X1-NHC(=O)X2-NH-C(=O)-RZC(式中、-C(=O)-X1-NH-及び-C(=O)-X2-NH-は天然アミノ酸残基を表し、RZCは、Me、OMe、CH2CH2OMe、及び(CH2CH2O)2Meから選択される)
から選択される)
から選択されるか
のいずれかである、
上記化合物、ならびにその塩及び溶媒和物を含む。
L-(DL)p (II)
の複合体であって、式中、
Lはリガンド単位(すなわち、標的化薬剤)であり、DLは式I’:
の薬物リンカー単位であり、式中、
R6、R7、R9、R11b、Y、R”、Y’、R6’、R7’、R9’、R20、及びR21は本発明の第1の態様に定義されるとおりであり、
RLLは細胞結合剤に連結するためのリンカーであり、このリンカーは
(iiia’):
(式中、Q及びXは本発明の第1の態様に定義されるとおりであり、GLLはリガンド単位に連結するリンカーである)、及び
(iiib’):
(式中、RL1及びRL2は本発明の第1の態様に定義されるとおりである)
から選択され、
pは1~20の整数である、
上記複合体を提供する。
の化合物であって、式中、
R6、R7、R9、Y、R”、Y’、R6’、R7’、及びR9’は本発明の第1の態様に定義されるとおりであり、
(a)R30はHであり、R31はHであるか、
(b)R30はHであり、R31は=Oであるか、または
(c)R30及びR31が、それらが結合しているN原子とC原子との間に二重結合を形成するか
のいずれかである
上記化合物を提供する。
置換基
「任意選択的に置換されている」という句は、本明細書中で使用される場合、非置換であっても置換されていてもよい親基に関する。
飽和単環式炭化水素化合物:
シクロプロパン(C3)、シクロブタン(C4)、シクロペンタン(C5)、シクロヘキサン(C6)、シクロヘプタン(C7)、メチルシクロプロパン(C4)、ジメチルシクロプロパン(C5)、メチルシクロブタン(C5)、ジメチルシクロブタン(C6)、メチルシクロペンタン(C6)、ジメチルシクロペンタン(C7)及びメチルシクロヘキサン(C7)、
不飽和単環式炭化水素化合物:
シクロプロペン(C3)、シクロブテン(C4)、シクロペンテン(C5)、シクロヘキセン(C6)、メチルシクロプロペン(C4)、ジメチルシクロプロペン(C5)、メチルシクロブテン(C5)、ジメチルシクロブテン(C6)、メチルシクロペンテン(C6)、ジメチルシクロペンテン(C7)及びメチルシクロヘキセン(C7)、ならびに
飽和多環式炭化水素化合物:
ノルカラン(C7)、ノルピナン(C7)、ノルボルナン(C7)。
N1:アジリジン(C3)、アゼチジン(C4)、ピロリジン(テトラヒドロピロ-ル)(C5)、ピロリン(例えば、3-ピロリン、2,5-ジヒドロピロール)(C5)、2H-ピロールまたは3H-ピロール(イソピロール、イソアゾール)(C5)、ピペリジン(C6)、ジヒドロピリジン(C6)、テトラヒドロピリジン(C6)、アゼピン(C7)、
O1:オキシラン(C3)、オキセタン(C4)、オキソラン(テトラヒドロフラン)(C5)、オキソール(ジヒドロフラン)(C5)、オキサン(テトラヒドロピラン)(C6)、ジヒドロピラン(C6)、ピラン(C6)、オキセピン(C7)、
S1:チイラン(C3)、チエタン(C4)、チオラン(テトラヒドロチオフェン)(C5)、チアン(テトラヒドロチオピラン)(C6)、チエパン(C7)、
O2:ジオキソラン(C5)、ジオキサン(C6)、及びジオキセパン(C7)、
O3:トリオキサン(C6)、
N2:イミダゾリジン(C5)、ピラゾリジン(ジアゾリジン)(C5)、イミダゾリン(C5)、ピラゾリン(ジヒドロピラゾール)(C5)、ピペラジン(C6)、
N1O1:テトラヒドロオキサゾール(C5)、ジヒドロオキサゾール(C5)、テトラヒドロイソオキサゾール(C5)、ジヒドロイソオキサゾール(C5)、モルホリン(C6)、テトラヒドロオキサジン(C6)、ジヒドロオキサジン(C6)、オキサジン(C6)、
N1S1:チアゾリン(C5)、チアゾリジン(C5)、チオモルホリン(C6)、
N2O1:オキサジアジン(C6)、
O1S1:オキサチオール(C5)及びオキサチアン(チオキサン)(C6)、ならびに、
N1O1S1:オキサチアジン(C6)。
N1:ピロ-ル(アゾール)(C5)、ピリジン(アジン)(C6)、
O1:フラン(オキソール)(C5)、
S1:チオフェン(チオール)(C5)、
N1O1:オキサゾール(C5)、イソオキサゾール(C5)、イソキサジン(C6)、
N2O1:オキサジアゾール(フラザン)(C5)、
N3O1:オキサトリアゾール(C5)、
N1S1:チアゾール(C5)、イソチアゾール(C5)、
N2:イミダゾール(1,3-ジアゾール)(C5)、ピラゾール(1,2-ジアゾール)(C5)、ピリダジン(1,2-ジアジン)(C6)、ピリミジン(1,3-ジアジン)(C6)(例えば、シトシン、チミン、ウラシル)、ピラジン(1,4-ジアジン)(C6)、
N3:トリアゾール(C5)、トリアジン(C6)、及び、
N4:テトラゾール(C5)。
ベンゾフラン(O1)、イソベンゾフラン(O1)、インドール(N1)、イソインドール(N1)、インドリジン(N1)、インドリン(N1)、イソインドリン(N1)、プリン(N4)(例えば、アデニン、グアニン)、ベンズイミダゾール(N2)、インダゾール(N2)、ベンズオキサゾール(N1O1)、ベンズイソオキサゾール(N1O1)、ベンゾジオキソール(O2)、ベンゾフラザン(N2O1)、ベンゾトリアゾール(N3)、ベンゾチオフラン(S1)、ベンゾチアゾール(N1S1)、ベンゾチアジアゾール(N2S)に由来する(2つの縮合環を含む)C9、
クロメン(O1)、イソクロメン(O1)、クロマン(O1)、イソクロマン(O1)、ベンゾジオキサン(O2)、キノリン(N1)、イソキノリン(N1)、キノリジン(N1)、ベンゾキサジン(N1O1)、ベンゾジアジン(N2)、ピリドピリジン(N2)、キノキサリン(N2)、キナゾリン(N2)、シンノリン(N2)、フタラジン(N2)、ナフチリジン(N2)、プテリジン(N4)に由来する(2つの縮合環を含む)C10、
ベンゾジアゼピン(N2)に由来する(2つの縮合環を含む)C11、
カルバゾール(N1)、ジベンゾフラン(O1)、ジベンゾチオフェン(S1)、カルボリン(N2)、ペリミジン(N2)、ピリドインドール(N2)に由来する(3つの縮合環を含む)C13、ならびに、
アクリジン(N1)、キサンテン(O1)、チオキサンテン(S1)、オキサントレン(O2)、フェノキサチイン(O1S1)、フェナジン(N2)、フェノキサジン(N1O1)、フェノチアジン(N1S1)、チアントレン(S2)、フェナントリジン(N1)、フェナントロリン(N2)、フェナジン(N2)に由来する(3つの縮合環を含む)C14
が挙げられるが、これらに限定されない。
におけるように、共に環式構造を形成していてよい。
C3-12アルキレン:「C3-12アルキレン」という用語は、本明細書中で使用される場合、脂肪族であっても脂環式であってもよく、また、飽和、部分不飽和、または完全不飽和であってよい、3~12個の炭素原子(別段の明示がない限り)を有する炭化水素化合物の2つの水素原子であって、両方が同一の炭素原子からであるか、2つの異なる炭素原子のそれぞれからのものであるかのいずれかである当該2つの水素原子を除去することによって得られる二座部分に関する。ゆえに、「アルキレン」という用語には、以下に考察されている、サブクラスのアルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレンなどが含まれる。
リガンド単位はどの種類であってもよく、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、及び標的分子に特異的に結合する非ペプチド薬剤を含む。いくつかの実施形態において、リガンド単位は、タンパク質、ポリペプチド、またはペプチドであってよい。いくつかの実施形態において、リガンド単位は環状ポリペプチドであってよい。かかるリガンド単位は、少なくとも1つの標的分子結合部位、リンフォカイン、ホルモン、成長因子、または標的に特異的に結合できる任意の他の細胞結合分子または物質を含有する抗体または抗体断片を含んでいてもよい。
細胞結合剤はどの種類であってもよく、ペプチド及び非ペプチドが挙げられる。これは、少なくとも1つの結合部位、リンフォカイン、ホルモン、ホルモン模倣体、ビタミン、成長因子、栄養素輸送分子、または任意の他の細胞結合分子もしくは物質を含有する抗体または抗体断片を含んでいてもよい。
一実施形態では、細胞結合剤は、4~30個、好ましくは6~20個の連続したアミノ酸残基を含む線状または環状のペプチドである。本実施形態では、1つの細胞結合剤が1つの単量体または二量体のピロロベンゾジアゼピン化合物に連結されることが好ましい。
「抗体」という用語は、本明細書中、最も広義の意味で用いられ、具体的には、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、二量体、多量体、多重特異性抗体(例えば、二特異性抗体)、多価抗体、及び抗体断片を(ただし、それらが所望の生物学的活性を示す限りにおいて)包含する(Miller et al(2003) Jour.of Immunology 170:4854-4861)。抗体は、マウス抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、または他の種由来抗体が可能である。抗体とは、免疫系により産生される、特定の抗原を認識してそれに結合することができるタンパク質である。(Janeway,C.,Travers,P.,Walport,M.,Shlomchik(2001)Immuno Biology,5th Ed.,Garland Publishing,New York)。標的抗原は、一般に、複数の抗体のCDRで認識される多数の結合部位(エピトープとも呼ばれる)を有する。異なるエピトープに特異的に結合する抗体は、それぞれ異なる構造を有する。したがって、1つの抗原は、1つより多い対応する抗体を有する可能性がある。抗体として、全長免疫グロブリン分子または全長免疫グロブリン分子の免疫学的活性部分、すなわち、注目している標的の抗原に免疫学的に結合する抗原結合部位またはその一部分を有する分子が挙げられ、かかる標的としては、がん細胞または自己免疫疾患に関連した自己免疫抗体を産生する細胞が挙げられるが、これらに限定されない。免疫グロブリンは、任意の型(例えばIgG、IgE、IgM、IgD、及びIgA)、クラス(例えばIgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、及びIgA2)またはサブクラスの免疫グロブリン分子が可能である。免疫グロブリンは、任意の種由来のものが可能であり、ヒト、マウス、またはウサギ起原が挙げられる。
(1)BMPR1B(骨形成タンパク質受容体IB型)
(2)E16(LAT1、SLC7A5)
(3)STEAP1(前立腺の6回膜貫通型上皮抗原)
(4)0772P(CA125、MUC16)
(5)MPF(MPF、MSLN、SMR、巨核球増強因子、メソテリン)
(6)Napi3b(NAPI-3B、NPTIIb、SLC34A2、溶質輸送体ファミリー34(リン酸ナトリウム)、メンバー2、II型ナトリウム依存性リン酸輸送体3b)
(7)Sema 5b(FLJ10372、KIAA1445、Mm.42015、SEMA5B、SEMAG、セマフォリン5b Hlog、semaドメイン、7回トロンボスポンジン反復配列(seven thrombospondin repeats)(1型及び1型様)、膜貫通ドメイン(TM)、及び短細胞質ドメイン、(セマフォリン)5B)
(8)PSCA hlg(2700050C12Rik、C530008O16Rik、RIKEN cDNA 2700050C12、RIKEN cDNA 2700050C12遺伝子)
(9)ETBR(エンドセリンB型受容体)
(10)MSG783(RNF124、仮想タンパク質FLJ20315)
(11)STEAP2(HGNC_8639、IPCA-1、PCANAP1、STAMP1、STEAP2、STMP、前立腺癌関連遺伝子1、前立腺癌関連タンパク質1、前立腺の6回膜貫通型上皮抗原2、6回膜貫通型前立腺タンパク質)
(12)TrpM4(BR22450、FLJ20041、TRPM4、TRPM4B、一過性受容器電位カチオン5チャンネル、サブファミリーM、メンバー4)
(13)CRIPTO(CR、CR1、CRGF、CRIPTO、TDGF1、奇形腫由来増殖因子)
(14)CD21(CR2(補体受容体2)またはC3DR(C3d/エプスタイン・バーウイルス受容体)またはHs.73792)
(15)CD79b(CD79B、CD79β、IGb(免疫グロブリン関連β)、B29)
(16)FcRH2(IFGP4、IRTA4、SPAP1A(SH2ドメイン含有ホスファターゼアンカータンパク質 5 1a)、SPAP1B、SPAP1C)
(17)HER2(ErbB2)
(18)NCA(CEACAM6)
(19)MDP(DPEP1)
(20)IL20R-α(IL20Ra、ZCYTOR7)
(21)ブレビカン(BCAN、BEHAB)
(22)EphB2R(DRT、ERK、Hek5、EPHT3、Tyro5)
(23)ASLG659(B7h)
(24)PSCA(前立腺幹細胞抗原前駆体)
(25)GEDA
(26)BAFF-R(B細胞活性化因子受容体、BLyS受容体3、BR3)
(27)CD22(B細胞受容体CD22-Bアイソフォーム、BL-CAM、Lyb-8、Lyb8、SIGLEC-2、FLJ22814)
(27a)CD22(CD22分子)
(28)CD79a(CD79A、CD79α)、免疫グロブリン関連α、B細胞特異的タンパク質(Igβ(CD79B)と共有結合で相互作用し、表面でIgM分子と複合体を形成し、B細胞分化に関与するシグナルを伝達する)、pI:4.84、MW:25028、TM:2[P]、遺伝子染色体:19q13.2)。
(29)CXCR5(バーキットリンパ腫受容体1、CXCL13ケモカインにより活性化されるGタンパク質共役受容体、このGタンパク質共役受容体は、リンパ球遊走及び体液性防御において機能し、HIV-2感染、ならびに恐らくはAIDS、リンパ腫、骨髄腫、及び白血病の発症において10の役割を果たす)。372aa、pl:8.54、MW:41959、TM:7[P]、遺伝子染色体:11q23.3。
(30)HLA-DOB(ペプチドに結合して、20個のそのペプチドをCD4+Tリンパ球に提供するMHCクラスII分子のβサブユニット(Ia抗原))、273aa、pI:6.56、MW:30820、TM:1[P]、遺伝子染色体:6p21.3)
(31)P2X5(プリン作動性受容体P2Xリガンド開口型イオンチャンネル5、細胞外ATPにより開口するイオンチャンネルであり、このチャンネルは、シナプス伝達及び神経新生に関与している可能性があり、この不全が突発性排尿筋不安定という病態生理の一因である可能性がある)、422aa)、pI:7.63、MW:47206、TM:1[P]、遺伝子染色体:17p13.3)。
(32)CD72(B細胞分化抗原CD72、Lyb-2);359aa、pI:8.66、MW:40225、TM:15[P]、遺伝子染色体:9p13.3)。
(33)LY64(リンパ球抗原64(RP105)、ロイシンに富む反復配列(LRR)ファミリーのI型膜タンパク質であり、B細胞活性化及びアポトーシスを制御し、この機能喪失は、全身性エリテマトーデスの患者で疾患活性の上昇を伴う)。661aa、pI:6.20、MW:74147、TM:1[P]、遺伝子染色体:5q12)。
(34)FcRH1(Fc受容体様タンパク質1、免疫グロブリンFcドメインの推定受容体であり、C2型Ig様ドメイン及びITAMドメインを含有し、Bリンパ球20分化において役割を果たす可能性がある);429aa、pI:5.28、MW:46925 TM:1[P]、遺伝子染色体:1q21-1q22)
(35)IRTA2(免疫グロブリンスーパーファミリー受容体転座関連2、B細胞発達及びリンパ腫形成で役割を担っている可能性がある推定免疫受容体である。転位置による遺伝子の調節解除が、ある種のB細胞悪性腫瘍で生じる)。977aa、pI:6.88、MW:106468、TM:1[P]遺伝子染色体:1q21)
(36)TENB2(TMEFF2、トモレギュリン(tomoregulin)、TPEF、HPP1、TR、推定膜貫通35プロテオグリカン、増殖因子及びフォリスタチンのEGF/ヘレグリンファミリーと関連)。374aa)
(37)PSMA-FOLH1(葉酸ヒドロラーゼ(前立腺特異的膜抗原)1)
(38)SST(ソマトスタチン受容体;注、5つのサブタイプが存在する)
(38.1)SSTR2(ソマトスタチン受容体2)
(38.2)SSTR5(ソマトスタチン受容体5)
(38.3)SSTR1
(38.4)SSTR3
(38.5)SSTR4
AvB6-両方のサブユニット(39+40)
(39)ITGAV(インテグリン、αV)
(40)ITGB6(インテグリン、β6)
(41)CEACAM5(癌胎児抗原関連細胞接着分子5)
(42)MET(met癌原遺伝子;肝細胞増殖因子受容体)
(43)MUC1(ムチン1、細胞表面関連)
(44)CA9(炭酸脱水酵素IX)
(45)EGFRvIII(上皮増殖因子受容体(EGFR)、転写物変異型3)
(46)CD33(CD33分子)
(47)CD19(CD19分子)
(48)IL2RA(インターロイキン2受容体、α)、NCBI参照配列:NM_000417.2)
(49)AXL(AXL受容体チロシンキナーゼ)
(50)CD30-TNFRSF8(腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー、メンバー8)
(51)BCMA(B細胞成熟抗原)-TNFRSF17(腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー、メンバー17)
(52)CT Ags-CTA(癌精巣抗原)
(53)CD174(ルイス式Y)-FUT3(フコシルトランスフェラーゼ3(ガラクトシド3(4)-L-フコシルトランスフェラーゼ、ルイス式血液型群)
(54)CLEC14A(C型レクチンドメインファミリー14、メンバーA、Genbank受入番号NM175060)
(55)GRP78-HSPA5(熱ショック70kDaタンパク質5(グルコース制御タンパク質、78kDa)
(56)CD70(CD70分子)L08096
(57)幹細胞特異的抗原。例えば、以下:
・5T4(以下の(63)項を参照)
・CD25(上記(48)項を参照)
・CD32
・LGR5/GPR49
・プロミニン(Prominin)/CD133
(58)ASG-5
(59)ENPP3(エクトヌクレオチドピロホスファターゼ/ホスホジエステラーゼ3)
(60)PRR4(プロリンリッチ4(涙腺))
(61)GCC-GUCY2C(グアニル酸シクラーゼ2C(熱安定性エンテロトキシン受容体)
(62)Liv-1-SLC39A6(溶質輸送体ファミリー39(亜鉛輸送体)、メンバー6)
(63)5T4、トロホブラスト糖タンパク質、TPBG-TPBG(トロホブラスト糖タンパク質)
(64)CD56-NCMA1(神経細胞接着分子1)
(65)CanAg(腫瘍関連抗原CA242)
(66)FOLR1(葉酸受容体1)
(67)GPNMB(糖タンパク質(膜貫通型)nmb)
(68)TIM-1-HAVCR1(A型肝炎ウイルス細胞受容体1)
(69)RG-1/前立腺腫瘍標的ミンディン-ミンディン/RG-1
(70)B7-H4-VTCN1(V-setドメイン含有T細胞活性化インヒビタ-1)
(71)PTK7(PTK7タンパク質チロシンキナーゼ7)
(72)CD37(CD37分子)
(73)CD138-SDC1(シンデカン1)
(74)CD74(CD74分子、主要組織適合遺伝子複合体、クラスIIインバリアント鎖)
(75)クローディン-CL(クローディン)
(76)EGFR(上皮増殖因子受容体)
(77)Her3(ErbB3)-ERBB3(v-erb-b2赤芽球性白血病ウイルス性癌遺伝子ホモログ3(トリ))
(78)RON-MST1R(マクロファージ刺激1受容体(c-met関連チロシンキナーゼ))
(79)EPHA2(EPH受容体A2)
(80)CD20-MS4A1(膜貫通の4つのドメイン(membrane-spanning 4-domains)、サブファミリーA、メンバー1)
(81)テネイシンC-TNC(テネイシンC)
(82)FAP(線維芽細胞活性化タンパク質、α)
(83)DKK-1(Dickkopf1ホモログ(アフリカツメガエル))
(84)CD52(CD52分子)
(85)CS1-SLAMF7(SLAMファミリーメンバー7)
(86)エンドグリン-ENG(エンドグリン)
(87)アネキシンA1-ANXA1(アネキシンA1)
(88)V-CAM(CD106)-VCAM1(血管細胞接着分子1)
(89)ASCT2(SLC1A5としても知られるASCトランスポーター2)
である。ASCT2抗体はWO2018/089393に記載されており、該特許文献は本明細書に援用される。
本発明の化合物は、治療方法で使用することができる。治療方法も提供され、本方法は、治療を必要としている治療対象に、治療有効量の式IIの複合体を投与することを含む。「治療有効量」という用語は、患者に対して有益性を示すのに十分な量である。かかる有益性とは、少なくとも1種の症状の少なくとも改善であってよい。実際に投与される量ならびに投与の速度及び時間経過は、治療を受けようとしている対象の性質及び重篤度に依存することとなる。治療の処方、例えば投薬量の決定は、一般医及び他の医師の責任能力の範囲内である。
薬物負荷量(p)は、細胞結合剤(例えば抗体)当りのPBD薬物の平均数である。本発明の化合物がシステインに結合している場合、薬物負荷量は、細胞結合剤当り1~8個の薬物(D)の範囲であってよい。すなわち、1、2、3、4、5、6、7、及び8個の薬物部分が細胞結合剤に共有結合している。複合体の組成物は、1~8個の範囲の薬物と複合体化された細胞結合剤(例えば、抗体)の集合体を含む。本発明の化合物がリシンに結合している場合、薬物負荷量は、細胞結合剤当り1~80個の薬物(D)の範囲であってよいが、40、20、10、または8個を上限とすることが好ましい場合がある。複合体の組成物は、1~80、1~40、1~20、1~10、または1~8個の範囲の薬物と複合体化された細胞結合剤(例えば、抗体)の集合体を含む。
PBD化合物の合成は、以下の参照文献において広く論じられており、これらの議論は本明細書に援用される:
a)WO00/12508(14~30ページ)、
b)WO2005/023814(3~10ページ)、
c)WO2004/043963(28~29ページ)、及び
d)WO2005/085251(30~39ページ)。
式Iの本発明の化合物(式中、R21はHまたは=Oではない)は、式2:
式2
(式中、R6、R7、R9、R6’、R7’、R9’、R11b、Y、Y’、及びR”は式Iの化合物に関して定義したとおりであり、RLLはRLの前駆体である)の化合物から合成することができ、この方法は特に、RLが式IIIaのものである式Iの化合物に適する。R20PはR20またはその前駆体のいずれかである。これらの化合物に関して、RLLは、一般的には式IIIa’:
の基などの、RLの一部となる。かかる場合には、当該の反応は基GLの付加を伴う。R20が
であり、RZがNH-C(=O)-X1-NHC(=O)X2-NH-RZCである場合、R20の前駆体は類似の構造のものであってよい。
式3
(式中、R6、R7、R9、R6’、R7’、R9’、R11b、Y、Y’、及びR”は式Iの化合物に関して定義したとおりであり、RLL-Protは保護された形態のRLLであり、ProtNは、RLL保護基に対してオルソゴナルである簡易な窒素保護基(例えば、Fmoc、Boc)を表す)の化合物のRLL基を脱保護することによって製造することができる。R20Pは式2におけるR20Pと同一であるか、または、必要に応じてその保護された形態であってよい。
式5
の化合物から、2つの保護基の段階的付加によって合成することができる。これは、最終的な化合物においてイミノ結合になるアミノ基に簡易な保護を行い(例えばFmoc、Bocによって)、続いて他方のアミノ基に所望の保護基を導入することによって実現することができる。
前述のように複合体を製造することができる。抗体は、Doronina et al.,Nature Biotechnology,2003,21,778-784)に記載されているようにして薬物リンカー化合物と複合体化することができる。簡単に説明すると、pH7.4の、50mMのホウ酸ナトリウムを含有するPBS中の抗体(4~5mg/mL)を、37℃でトリス(カルボキシエチル)ホスフィン塩酸塩(TCEP)によって還元する。鎖間ジスルフィドを還元する反応の進行は、5,5’-ジチオビス(2-ニトロ安息香酸)との反応によってモニタリングし、所望のチオール/mAbレベルが達成されるまで続行する。次に、還元抗体を0℃まで冷却し、抗体チオール当り1.5当量のマレイミド薬物-リンカーによってアルキル化する。1時間後、5当量のN-アセチルシステインの添加によってこの反応をクエンチする。クエンチされた薬物-リンカーをPD-10カラム上でのゲルろ過によって除去する。さらに、0.22μmシリンジフィルターを通してADCを滅菌ろ過する。タンパク質濃度は、それぞれ280nm及び329nmでのスペクトル分析によって、但し、280nmでの薬物吸光度の寄与を補正して、測定することができる。抗体凝集の程度を測定するにはサイズ排除クロマトグラフィーを使用でき、残存するNACクエンチした薬物-リンカーのレベルを測定するにはRP-HPLCを使用することができる。
以下の好ましい形態は、上記の本発明の全ての態様に適用される場合もあれば、単一の態様に関する場合もある。任意の組み合わせの好ましい形態を一つに統合することができる。
いくつかの実施形態において、R20はHであり、R21はHである。
(式中、-C(=O)-X1-NHC(=O)X2-NH-はジペプチドを表す)
から選択される。上記ジペプチド中のアミノ酸は天然アミノ酸の任意の組み合わせであってよい。上記ジペプチドは、カテプシン媒介性開裂の作用部位となることができる。
-Phe-Lys-、
-Val-Ala-、
-Val-Lys-、
-Ala-Lys-、
-Val-Cit-、
-Phe-Cit-、
-Leu-Cit-、
-Ile-Cit-、
-Phe-Arg-、
-Trp-Cit-
(式中、Citはシトルリンである)
から選択される。
-Phe-Lys-、
-Val-Ala-、
-Val-Lys-、
-Ala-Lys-、
-Val-Cit-
から選択される。
Arg:Z、Mtr、Tos、
Asn:Trt、Xan、
Asp:Bzl、t-Bu、
Cys:Acm、Bzl、Bzl-OMe、Bzl-Me、Trt、
Glu:Bzl、t-Bu、
Gln:Trt、Xan、
His:Boc、Dnp、Tos、Trt、
Lys:Boc、Z-Cl、Fmoc、Z、Alloc、
Ser:Bzl、TBDMS、TBDPS、
Thr:Bz、
Trp:Boc、
Tyr:Bzl、Z、Z-Br。
いくつかの実施形態において、Y及びY’は共にOである。
いくつかの実施形態において、R9はHである。
いくつかの実施形態において、R11bはOHである。
の化合物であり、式中、
R1aはメチル及びベンジルから選択され、
R20、R21、RL、及びR11bは上記で定義されたとおりである。
いくつかの実施形態において、RLは式IIIaのものである。
いくつかの実施形態において、Qはアミノ酸残基である。上記アミノ酸残基は天然アミノ酸または非天然アミノ酸であってよい。
CO-Phe-Lys-NH、
CO-Val-Ala-NH、
CO-Val-Lys-NH、
CO-Ala-Lys-NH、
CO-Val-Cit-NH、
CO-Phe-Cit-NH、
CO-Leu-Cit-NH、
CO-Ile-Cit-NH、
CO-Phe-Arg-NH、及び
CO-Trp-Cit-NH
から選択され、式中、Citはシトルリンである。
CO-Phe-Lys-NH、
CO-Val-Ala-NH、
CO-Val-Lys-NH、
CO-Ala-Lys-NH、
CO-Val-Cit-NH
から選択される。
CO-Gly-Gly-NH、
CO-Pro-Pro-NH、及び
CO-Val-Glu-NH
が挙げられる。
フラッシュクロマトグラフィーは、Biotage Isolera 1(商標)を使用し、全UV活性成分(214及び254nmで検出)がカラムから溶出されるまで、88%ヘキサン/EtOAcまたは99% DCM/MeOHのいずれかで開始する勾配溶出を用いて実施した。UV活性物質が実質的に溶出したことが観測される都度、勾配を手動で保持した。画分の純度を、アルミニウム板上の、蛍光指示薬を含むMerck Kieselgel 60 F254シリカゲルを用いた薄層クロマトグラフィー(TLC)により確認した。別段の記載がない限り、TLCの視覚化は、UV光またはヨウ素蒸気で行った。抽出及びクロマトグラフィーの溶媒はVWR U.K.から購入し、さらに精製することなく使用した。全ての精密化学薬品は、別段の記載がない限り、Sigma-AldrichまたはTCI Europeから購入した。ペグ化試薬はStratech UKを介してQuanta biodesign USから入手した。
a)安息香酸(3S,5S)-5-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-1-(5-メトキシ-2-ニトロ-4-((トリイソプロピルシリル)オキシ)ベンゾイル)ピロリジン-3-イル(2)
トリフェニルホスフィン(22.49g、0.085mol、5.0当量)のTHF(300mL)溶液にアゾジカルボン酸ジエチル(17.34g、0.085mol、5.0当量)を添加し、室温で30分間撹拌した。(1)(10g、0.017mol、1.0当量)を添加し、白色沈殿が形成されるまで撹拌をさらに30分間継続した。安息香酸(2.1g、0.017mol、1.0当量)を添加したところ、上記沈殿が白色から橙色に変化し、次いで白色に戻った。30分後にこの沈殿をろ去した。ろ液を蒸発乾固させ、フラッシュクロマトグラフィー(過剰のMitsunobu試薬を除去するための10%酢酸エチル/ヘプタン、次いで生成物を白色固体として溶出するための20%酢酸エチル/ヘプタン)によって精製した。収量=9.5g(81%)。LC/MS rt 2.28分 m/z (687.4) M+H。
(2)のメタノール(75mL)溶液に亜鉛末(18.0g、0.27mol、20当量)を添加し、室温で撹拌した。ギ酸(15mL)を添加すると、35℃の発熱が生じた。10分後に、セライトの短い層を通してろ過することによって亜鉛を除去し、次いでこの亜鉛を酢酸エチル(250mL)で洗浄した。1つにまとめた有機画分を飽和NaHCO3水溶液(100mL)、次いで飽和食塩水(50mL)で洗浄した。得られた有機相を脱水し(MgSO4)、減圧下で留去したところ黄色の残渣が生じ、これをフラッシュクロマトグラフィー(勾配の酢酸エチル/ヘプタン、15/85~20/80 v/v)によって精製し、無色油状物として(3)、8.3g(91%)を得た。LC/MS rt 2.24分 m/z (657.3) M+H。
5℃の、(3)(8.2g、12.4mmol、1.0当量)及びピリジン(1.48g、18.7mmol、5.0当量)のジクロロメタン(75mL)溶液に、クロロギ酸アリル(1.65g、13.7mmol、1.1当量)を滴加した。この反応混合物を室温まで自然に加温し、さらに60分間撹拌した。有機相を、0.1M HCl(20mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)、及び飽和食塩水(10mL)で逐次洗浄した。脱水(MgSO4)後に、溶媒を減圧下で除去したところ白色固体が残留し、これをさらに精製することなく次のステップに使用した(8.5g(92%))。
(4)(8.5g、11.5mmol)を、酢酸(35mL)、メタノール(5mL)、THF(5mL)、及び水(10mL)の混合液に溶解した。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。次いでこの反応混合物を酢酸エチル(100mL)に注ぎ込み、水(2×100mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)、及び飽和食塩水(50mL)で逐次洗浄した。脱水(MgSO4)後に溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(勾配の酢酸エチル/ヘプタン、40/60~50/50 v/v)によって精製して、白色固体として(5)、5.24g(73%)を得た。LC/MS rt 1.98分 m/z (627.5) M+H。
アルゴン雰囲気下、-78℃の、DMSO(1.63g、20.9mmol、2.5当量)の脱水ジクロロメタン(75mL)溶液に、塩化オキサリル(2M DCM溶液、4.6mL、9.20mmol、1.1当量)を滴加した。15分後に、(5)(5.24g、8.36mmol、1.0当量)のジクロロメタン(20mL)溶液を滴加し、この反応混合物をさらに30分間撹拌した。トリエチルアミン(4.2g、41.8mmol、5.0当量)を添加し、得られた溶液を室温まで自然に加温し、次いでさらに60分間撹拌した。次に有機相を、0.1M HCl(25mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(25mL)、及び飽和食塩水(10mL)で逐次洗浄した。脱水(MgSO4)後に、溶媒を減圧下で除去したところ白色固体が残留し、これをさらに精製することなく次のステップに使用した(4.52g(87%))。LC/MS rt 1.90分 m/z (625.3)M+H。
アルゴン雰囲気下、5℃の、(6)(4.5g、7.2mmol、1.0当量)及び2,6-ルチジン(3.1g、28.8mmol、4.0当量)のジクロロメタン(100mL)溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸tert-ブチルジメチルシリル(5.7g、21.6mmol、3.0当量)を滴加した。この反応混合物を自然に室温まで加温し、さらに3時間撹拌した。次いで有機層を、水(25mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(25mL)、及び飽和食塩水(15mL)で逐次洗浄した。脱水(MgSO4)後に溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘプタン、50/50 v/v)によって精製して、白色固体として(7)、4.0g(76%)を得た。LC/MS rt 2.29分 m/z(739.3) M+H。
(7)(4.0g、5.4mmol、1.0当量)のDMF/水(98/2、5mL)の溶液に、酢酸リチウム二水和物(0.55g、5.4mmol、1.0当量)を添加し、室温で5時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、有機相を、1Mクエン酸水溶液(50mL)及び飽和食塩水(50mL)で逐次洗浄した。脱水(MgSO4)後に溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(勾配の酢酸エチル/ヘプタン、75/25~100/0 v/v)によって精製したところ、白色固体として(8)、3.0g(95%)が残留した。LC/MS rt 1.80分 m/z (583.4) M+H。
(8)(1.0g、1.72mmol、2.1当量)及び1,3-ジブロモプロパン、1,5-ジヨードペンタン、または1,3-ビス(ブロモメチル)ベンゼンのいずれか(1.0当量)のDMF(5mL)溶液に、炭酸カリウム(2.5当量)を添加した。得られた混合物を75℃で3日間撹拌した。ジクロロメタン(25mL)で希釈した後、無機分をろ去し、ろ液を減圧下で蒸発乾固させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、白色固体として生成物が残留した。
i)8,8’-(プロパン-1,3-ジイルビス(オキシ))(2S,2’S,11S,11aS,11’S,11a’S)-ビス(2-(ベンゾイルオキシ)-11-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-7-メトキシ-5-オキソ-2,3,11,11a-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-10(5H)-カルボン酸)ジアリル(9a)
(勾配:酢酸エチル/ヘプタン、50/50~100/0 v/v)。収量0.88g(90%)。LC/MS rt 2.17分 m/z (1227.4) M+Na。
ii)8,8’-(ペンタン-1,5-ジイルビス(オキシ))(2S,2’S,11S,11aS,11’S,11a’S)-ビス(2-(ベンゾイルオキシ)-11-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-7-メトキシ-5-オキソ-2,3,11,11a-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-10(5H)-カルボン酸)ジアリル(9b)
(酢酸エチル)。収量0.82g(82%)。LC/MS rt 2.20分 m/z (1255.3) M+Na。
iii)8,8’-((1,3-フェニレンビス(メチレン))ビス(オキシ))(2S,2’S,11S,11aS,11’S,11a’S)-ビス(2-(ベンゾイルオキシ)-11-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-7-メトキシ-5-オキソ-2,3,11,11a-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-10(5H)-カルボン酸)ジアリル(9c)
(勾配:酢酸エチル/ヘプタン、75/25~100/0 v/v)。収量0.9g(85%)。LC/MS rt 2.20分 m/z (1267.8) M+H。
(9)のメタノール(10mL)溶液に1M水酸化リチウム水溶液(1mL)を添加し、室温で2時間撹拌した。次いでメタノールを減圧下で除去し、残った水層を1Mクエン酸水溶液で酸性化した(pH6)。この生成物を酢酸エチル(30mL)中に抽出し、脱水し(MgSO4)、減圧下で留去したところ白色固体が残留し、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
i)8,8’-(プロパン-1,3-ジイルビス(オキシ))(2S,2’S,11S,11aS,11’S,11a’S)-ビス(11-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-ヒドロキシ-7-メトキシ-5-オキソ-2,3,11,11a-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-10(5H)-カルボン酸)ジアリル(10a)
(勾配:メタノール/ジクロロメタン、2/98~4/96 v/v)。収量0.64g(89%)。LC/MS rt 1.86分 m/z (997.4) M+H。
ii)8,8’-(ペンタン-1,5-ジイルビス(オキシ))(2S,2’S,11S,11aS,11’S,11a’S)-ビス(11-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-ヒドロキシ-7-メトキシ-5-オキソ-2,3,11,11a-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-10(5H)-カルボン酸)ジアリル(10b)
(メタノール/ジクロロメタン、5/95 v/v)。収量0.68g(93%)。LC/MS rt 1.91分 m/z (1025.7) M+H。
iii)8,8’-((1,3-フェニレンビス(メチレン))ビス(オキシ))(2S,2’S,11S,11aS,11’S,11a’S)-ビス(11-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-ヒドロキシ-7-メトキシ-5-オキソ-2,3,11,11a-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-10(5H)-カルボン酸)ジアリル(10c)
(勾配:メタノール/ジクロロメタン、2/98~4/96 v/v)。収量0.54g(74%)。LC/MS rt 1.92分 m/z (1060.5) M+H。
(10)(1.0当量)及びピロリジン(2.5当量)のジクロロメタン溶液に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(2mol%)を添加し、室温で30分間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。有機相を脱水し(MgSO4)、溶媒を減圧下で除去した。残渣を逆相HPLCによって精製したところ、白色固体として生成物が残留した。
i)(2S,2’S,11aS,11a’S)-8,8’-(プロパン-1,3-ジイルビス(オキシ))ビス(2-ヒドロキシ-7-メトキシ-1,2,3,11a-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン)(11a)
LC/MS rt 3.84分 m/z (565.3) M+H。
ii)(2S,2’S,11aS,11a’S)-8,8’-(ペンタン-1,5-ジイルビス(オキシ))ビス(2-ヒドロキシ-7-メトキシ-1,2,3,11a-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン)(11b)
LC/MS rt 1.12分 m/z(593.3) M+H。
iii)(2S,2’S,11aS,11a’S)-8,8’-((1,3-フェニレンビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(2-ヒドロキシ-7-メトキシ-1,2,3,11a-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン)(11c)
LC/MS rt 4.51分 m/z (626.7) M+H。
a)安息香酸(3S,5S)-1-(2-((((4-((R)-2-((R)-2-(((アリルオキシ)カルボニル)アミノ)-3-メチルブタンアミド)プロパンアミド)ベンジル)オキシ)カルボニル)アミノ)-5-メトキシ-4-((トリイソプロピルシリル)オキシ)ベンゾイル)-5-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピロリジン-3-イル(12)
(3)(4.0g、6.0mmol、1.0当量)及びトリホスゲン(0.65g、2.2mmol、0.36当量)のTHF(40mL)溶液にトリエチルアミン(1.35g、13.4mmol、2.2当量)を添加し、N2の雰囲気下、室温で5分間拌した。Alloc-Val-Ala-p-アミノベンジルアルコール(2.75g、7.3mmol、1.2当量)及びトリエチルアミン(0.92g、9.1mmol、1.5当量)のTHF(25mL)懸濁液を添加し、得られた混合物を40℃で2時間加熱した。この反応混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固させ、フラッシュクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン、2/98v/v)によって精製して、淡黄色固体として(12)、5.0g(78%)を得た。LC/MS rt 2.24分 m/z (1082.4) M+Na。
(12)(8.0g、7.5mmol)を、酢酸(35mL)、メタノール(5mL)、THF(5mL)、及び水(10mL)の混合液に溶解した。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。次いでこの反応混合物を酢酸エチル(100mL)に注ぎ込み、水(2×100mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)、及び飽和食塩水(50mL)で逐次洗浄した。脱水(MgSO4)後に溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン、3/97 v/v)によって精製して、白色固体として(13)、5.6g(79%)を得た。LC/MS rt 1.95分 m/z (946.3) M+H。
アルゴン雰囲気下、-78℃の、DMSO(0.27mL、3.7mmol、2.5当量)の脱水ジクロロメタン(20mL)溶液に、塩化オキサリル(2M DCM溶液、0.83mL、1.6mmol、1.1当量)を滴加した。15分後に、(13)(1.43g、1.5mmol、1.0当量)のジクロロメタン(5mL)溶液を滴加し、この反応混合物をさらに30分間撹拌した。トリエチルアミン(1.05mL、7.5mmol、5.0当量)を添加し、得られた溶液を室温まで自然に加温し、次いでさらに60分間撹拌した。次に、有機相を0.1M HCl(15mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15mL)、及び飽和食塩水(10mL)で逐次洗浄した。脱水(MgSO4)後に溶媒を減圧下で除去し、フラッシュクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン 2/98 v/v)によって精製して、白色固体として(14)、1.1g(77%)を得た。LC/MS rt 1.86分 m/z (944.3) M+H。
アルゴン雰囲気下、5℃の、(14)(1.1g、1.16mmol、1.0当量)及び2,6-ルチジン(0.5g、4.7mmol、4.0当量)のジクロロメタン(15mL)溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸tert-ブチルジメチルシリル(0.92g、3.5mmol、3.0当量)を滴加した。この反応混合物を室温まで自然に加温し、さらに3時間撹拌した。次いで有機層を、水(25mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(25mL)、及び飽和食塩水(15mL)で逐次洗浄した。脱水(MgSO4)後に溶媒を減圧下で除去し、残渣をさらに精製することなく次のステップに使用した(1.2g(97%))。LC/MS rt 2.20分 m/z (1058.4) M+H。
(15)(1.1g、1.04mmol、1.0当量)のDMF/水(98/2、3mL)溶液に、酢酸リチウム二水和物(0.11g、1.04mmol、1.0当量)を添加し、室温で5時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル(25mL)で希釈し、有機相を1Mクエン酸水溶液(20mL)及び飽和食塩水(20mL)で逐次洗浄した。脱水(MgSO4)後に溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(勾配のメタノール/ジクロロメタン、1/99~3/97 v/v)によって精製したところ、白色固体として(16)、0.82g(85%)が残留した。LC/MS rt 1.77分 m/z (902.3) M+H。
(8)(1.0g、1.1mmol、2.1当量)及び1,3-ジブロモプロパン(0.1g、0.05mmol、1.0当量)のDMF(5mL)溶液に、炭酸カリウム(0.18g、1.3mmol、2.5当量)を添加した。得られた混合物を75℃で3日間撹拌した。ジクロロメタン(25mL)で希釈した後に無機分をろ去し、ろ液を減圧下で蒸発乾固させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(勾配のメタノール/ジクロロメタン、2/98~4/96 v/v)によって精製したところ、白色固体として(17)、0.77g(79%)が残留した。LC/MS rt 2.04分 m/z (1844.3) M+H。
(17)(0.65g、0.35mmol、1.0当量)及びピロリジン(0.15g、2.1mmol、6.0当量)のジクロロメタン(10mL)溶液にPd(Ph3P)4(21mg、5mol%)を添加し、室温で60分間撹拌した。この反応混合物を蒸発乾固させ、フラッシュクロマトグラフィー(勾配のメタノール/ジクロロメタン、5/95~20/80 v/v)によって精製したところ、白色固体として(18)、0.55g(93%)が残留した。LC/MS rt 1.39分 m/z (1676.5) M+H。
(18)(250mg、0.15mmol)のメタノール(3mL)溶液に、1M水酸化リチウム水溶液(0.5mL)を添加し、室温で4時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去し、水相を1Mクエン酸水溶液で酸性化した(pH4)。得られた溶液を逆相Isolera(アセトニトリル/水、35/65 v/v+0.1%ギ酸)によって精製したところ、白色固体として(19)、156mg(71%)が残留した。LC/MS rt 1.24分 m/z (1468.2) M+H。
(19)(175mg、0.12mmol、1.0当量)のTHF(10mL)溶液にトリエチルアミン三フッ化水素酸塩(96mg、0.59mmol、5.0当量)を添加し、室温で5日間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を分取HPLCによって精製したところ、白色固体として(20)、91mg(62%)が残留した。LC/MS rt 0.95分 m/z (1239.9) M+H。
炭酸水素ナトリウム(6mg、0.07mmol、1.05当量)を水(0.5mL)に溶解し、(20)(91mg、0.07mmol、1.0当量)のTHF(0.5mL)溶液に添加した。PEG2-COOH NHSエステル(18mg、0.07mmol、1.0当量)を添加し、得られた混合物を室温で20分間撹拌した。次いでこの反応混合物を分取HPLCによって精製して、2種の画分、すなわち、(21)、白色固体、18mg(16%)及び(22)、白色固体、41mg(41%)を得た。(21) LC/MS rt 1.28分 m/z (1499.8) M+H。(22) LC/MS rt 1.07分 m/z (1367.1) M-H。
炭酸水素ナトリウム(3mg、0.036mmol、1.2当量)を水(0.5mL)に溶解し、(22)(41mg、0.03mmol、1.0当量)のTHF(0.5mL)溶液に添加した。Mal-PEG8-COOH NHSエステル(23mg、0.033mmol、1.1当量)を添加し、得られた混合物を室温で30分間撹拌した。次いでこの反応混合物を分取HPLCによって精製したところ、白色固体として(23)、16mg(28%)が残留した。LC/MS rt 1.31分 m/z (1944.45) M+H。
Conj-HER-23
特許US2014/038041A1に従って、部位特異的トラスツズマブ(30mg)を固体支持体に担持し、還元し、再酸化し、化合物(23)と複合体化し、精製し、樹脂から遊離させ、25mMヒスチジン、200mMスクロース、Tween-20 0.02%、pH6.0を担体として製剤化した。
トラスツズマブ(15mg、100ナノモル)の、PBS及び1mMエチレンジアミン四酢酸(EDTA)を含有する還元緩衝液中の溶液7.5mLに、10mMのTCEPのリン酸緩衝生理食塩水 pH7.4(PBS)の溶液(21μL、210ナノモル、2.1モル当量/抗体)を添加し、2.0mg/mLの最終抗体濃度とした。この還元混合物を、オービタルシェーカー中で穏やかに(60rpm)振とうしながら+37℃で2時間反応させた。この還元抗体溶液を室温まで放冷し、7.5mLのこの還元抗体溶液(15mg、100ナノモル)に対して、化合物(23)をDMSO溶液(10モル当量/抗体、1.0μmol、0.75mLのDMSO中)として添加し、10%(v/v)の最終DMSO濃度及び約2mg/mLの最終抗体濃度とした。この溶液を室温で1時間混合した。UHPLC分析により薬物抗体比(DAR)が低過ぎることが明らかになったことから、15mLのAmicon Ultracell 50KDa MWCOスピンフィルターを用いた、PBS+1mM EDTA中へのスピンフィルター遠心分離により複合体化混合物を精製し、5mLのこの緩衝液交換した複合体化混合物(15mgの抗体、100ナノモル)に、さらにTCEP(0.8モル当量/抗体、80ナノモル、8μL)を添加し、約3mg/mLの抗体濃度とした。この新たな還元混合物を、オービタルシェーカー中で穏やかに(60rpm)振とうしながら+37℃で1.75時間反応させた。この還元抗体溶液を室温まで放冷し、5mLのこの還元抗体溶液(15mg、100ナノモル)に対して、化合物(23)をDMSO溶液(3モル当量/抗体、0.3μmol、0.5mLのDMSO中)として添加し、10%(v/v)の最終DMSO濃度及び約3mg/mLの最終抗体濃度とした。この溶液を室温で16時間混合し、次いでN-アセチルシステイン(100mMで15μL、1.5μmol)を添加することにより複合体化をクエンチし、次に15mLのAmicon Ultracell 50KDa MWCOスピンフィルターを用いた、25mMヒスチジン 205mMスクロース pH6.0緩衝液中へのスピンフィルター遠心分離により精製し、滅菌ろ過し、分析した。次いで、Conj-Her-23*をスピンフィルター遠心分離によりPBS中へと緩衝液交換し、滅菌ろ過し、分析した。
トラスツズマブ(15mg、100ナノモル)の、PBS及び1mMエチレンジアミン四酢酸(EDTA)を含有する還元緩衝液中の溶液7.5mLに、10mMのTCEPのリン酸緩衝生理食塩水 pH7.4(PBS)の溶液(100μL、1μmol、10モル当量/抗体)を添加し、2.0mg/mLの最終抗体濃度とした。この還元混合物を、オービタルシェーカー中で穏やかに(60rpm)振とうしながら+37℃で3時間反応させた。この還元抗体溶液を室温まで放冷し、6mLのさらなるPBS及び1mM EDTAで希釈した。13.5mLのこの還元抗体溶液(15mg、100ナノモル)に対して、化合物(23)をDMSO溶液(15モル当量/抗体、1.5μmol、1.5mLのDMSO中)として添加し、10%(v/v)の最終DMSO濃度及び1.0mg/mLの最終抗体濃度とした。この溶液を室温で16時間混合し、次いでN-アセチルシステイン(100mMで75μL、7.5μmol)を添加することにより複合体化をクエンチし、次に15mLのAmicon Ultracell 50KDa MWCOスピンフィルターを用いた、25mMヒスチジン 205mMスクロース pH6.0緩衝液中へのスピンフィルター遠心分離により精製し、滅菌ろ過し、分析した。次いで、Conj-Her-23**をスピンフィルター遠心分離によりPBS中へと緩衝液交換し、滅菌ろ過し、分析した。
被検複合体:Conj-Her-23
10週齢の雌のCB.17 SCIDマウスの右側腹部に、0.1mlの、50% Matrigel中の1×107のNCI-N87細胞を皮下注射した。腫瘍が100~150mm3の平均サイズに到達した時点で治療を開始した。マウスの体重を週に2回測定した。腫瘍サイズを週2回測定した。マウスを個別に監視した。実験の終点を、800mm3の腫瘍体積に到達した日または83日のいずれか早い方とした。
週に2回、ノギスを使用して腫瘍を計測し、腫瘍が終点体積800mm3に到達した時点、または本試験の終了時(82日目)のいずれか早い方で、各マウスを安楽死させた。腫瘍体積の終点に到達したために試験から離脱したマウスは、安楽死の日付と共に、腫瘍進行(TP)により安楽死させたものと記録した。各マウスについて、解析のための終点までの時間(TTE)を、次の式:
(式中、TTEは日数で表し、終点体積はmm3で表し、bは切片であり、mは対数変換した腫瘍増殖データセットの線形回帰によって得られた直線の傾きである)によって算出した。上記データセットは、解析において用いた終点体積を超えた最初の観測値と、この終点体積に到達する直前の3回の連続した観測値からなっていた。算出したTTEは通常、マウスを腫瘍サイズが理由で安楽死させた日であるTPの日付よりも短くなる。腫瘍が終点体積に到達しなかったマウスには、本試験の最終日(82日目)に相当するTTE値をあてた。対数変換した算出TTEが終点体積に到達する前日より前であった、または腫瘍体積の終点に到達した日を超えた場合、線形内挿を行ってTTEを近似した。NTR(非治療関連(non-treatment-related))の原因によるものであって、事故により(NTRa)または原因不明で(NTRu)で死亡したと分類されたいずれのマウスも、TTEの算出(及びそれ以降のすべての解析)から除外した。TR(治療関連(treatment-related))死またはNTRm(転移に起因する非治療関連死(non-treatment-related death due to metastasis))として分類されたマウスには、死亡日に相当するTTE値をあてた。治療成績は腫瘍増殖遅延(TGD)によって評価し、TGDは、対照群と比較した治療群の終点までの時間(TTE)の中央値の増加として定義される。すなわち、
TGD=T-C
であり、日数で表されるか、または対照群のTTEの中央値に対する割合、すなわち、
であり、式中、
T=治療群についてのTTE中央値、
C=指定した対照群についてのTTE中央値
である。
腫瘍増殖阻害(TGI)分析は、治療したマウスと対照マウスの腫瘍体積の中央値(MTV)の差を評価する。この試験では、TGIを判定するための終点は33日目であり、この日はすべての評価可能な対照マウスが本試験に留まっていた最後の日であった。TGI分析の日に、その日のマウスの数がnであり、n匹のマウスについての腫瘍体積の中央値であるMTV(n)を各群について測定した。腫瘍増殖阻害率(TGI(%))は、指定された対照群のMTVと薬物治療群のMTVの差として定義され、対照群のMTVに対する割合、すなわち、
として表される。TGI分析のデータセットには、TGI分析の日の前に治療関連(TR)または非治療関連(NTR)の原因で死亡したマウス以外の、群内のすべてのマウスが含まれていた。
治効は、最終日に本試験に留まっていたマウスの腫瘍体積から判定することができる。MTV(n)は、本試験の最終日における、腫瘍が終点体積に達しておらず試験に留まっていたn匹のマウスについての腫瘍体積の中央値として定義した。治効は、本試験中に観測された退縮奏効の発生率及び大きさからも判定することができる。治療によって、マウスの腫瘍の部分退縮(PR)または完全退縮(CR)が生じる可能性がある。PR奏効では、腫瘍体積は、試験の過程における連続した3回の測定で1日目の体積の50%以下であり、これら3回の測定の1回以上で13.5mm3以上であった。CR奏効では、腫瘍体積は、試験の過程における連続した3回の測定で13.5mm3未満であった。マウスが試験中に、PRまたはCR事象の一方に関してスコア付けされたのは1度のみであり、PRとCRの両方の判定基準を満たした場合にのみCRとしてスコア付けした。試験の終了時にCR奏効を示したマウスを、さらに腫瘍のない生存者(TFS)として分類した。マウスの退縮奏効を監視した。
マウスの体重を、1~5日目には毎日、その後は試験が完結するまで週に2回測定した。マウスを、有害な治療関連(TR)副作用の明白な兆候に関して頻繁に観察し、臨床的兆候が認められた場合にはそれらを記録した。各個体の体重をプロトコルに従って監視し、1回の測定で30%を超える、または3回の連続した測定で25%を超える体重減少があったマウスは、TR死として安楽死させた。群平均体重減少もCR Discovery Servicesのプロトコルに従って監視した。許容される毒性を、本試験中の群平均体重(BW)減少が20%未満であること、及びTR死が10%以下であることと定義した。平均体重減少が許容限度を超えたいずれの群においても投与を中断した。群平均体重が許容レベルに回復した場合には、より低い投与量及び/または少ない頻度に変更して投与を再開した。死亡が治療の副作用に帰されることが臨床徴候及び/または剖検によって証明された場合に、当該の死亡をTRとして分類した。投与期間中または最後の投与から14日以内の原因不明の死亡にもTR分類をあてた。死亡が治療の副作用に関連しているという証拠がない場合、当該の死亡は非治療関連(NTR)として分類した。NTR死はさらに次のように分類される。すなわち、NTRaは、事故または人的過誤に起因する死亡を表し、NTRmは、剖検結果に基づき、浸潤及び/または転移による腫瘍の播種に起因すると考えられる死亡にあてられ、NTRuは、転移、腫瘍進行、事故、または人的過誤に関連する死亡であることの証拠が得られていない、原因不明の死亡を表わす。NTRuに分類された死亡に、治療の副作用によるものが含まれないとすることはできないことに留意されたい。
すべての統計学的解析及びグラフ表示にWindows版GraphPad Prism 8.0を使用した。許容限度を超える毒性(>20%の群平均体重減少もしくは10%を超える治療関連死)が認められた試験群、または評価可能な観測結果が5例未満である試験群は統計学的解析に含めなかった。2つの群の全生存時間経験値間の差の有意性を、対数順位検定を用いて評価した。対数順位検定は、NTR死により本試験に留まっていないマウスを除く群内のすべてのマウスの個々のTTEを解析する。対照群と治療群の33日目の腫瘍体積中央値(MTV)の間の差の統計学的解析を、マン-ホイットニーU検定を用いて実施した。統計学的解析では、有意水準P=0.05において両側検定を実施した。Prismにおいては、検定結果が、P>0.05で有意性なし(ns)、0.01<P≦0.05で有意(記号「*」で表す)、0.001<P≦0.01で非常に有意(「**」)、及びP≦0.001で極めて有意(「***」)と要約される。統計学的有意性の検定では群間の差の大きさの推定値が提供されないため、この報告の本文中のすべての有意水準は、有意または有意性なしと記載した。散布図は、群ごとの各マウスの個体のTTE値を示すために作成した。腫瘍増殖曲線は、時間の関数として群の中央値、平均値、及び各個体の腫瘍体積を示し、誤差棒(存在する場合)は1つの平均値の標準誤差(SEM)を示す。マウスが腫瘍サイズにより本試験から離脱した場合には、当該のマウスに関して記録された最終の腫瘍体積を、その後の時点での平均体積を算出するために使用したデータと共に含めた。当該群内の50%を超える評価可能なマウスの腫瘍が終点体積まで増殖した場合には、腫瘍増殖曲線を切り詰め、該曲線は死亡がNTRと評価されたマウスのデータを除外した。カプラン・マイヤープロットは、本試験に留まっている各群のマウスの割合を時間に対して示す。カプラン・マイヤープロットと対数順位検定は同一のTTEデータセットを共有する。箱ひげ図を、群ごとに33日目の腫瘍体積データを示すように作成した。「箱」は、観測値の第一四分位数及び第四四分位数を表し、「線」は観測値の中央値を表し、「ひげ」は極端な観測値を表す。試験中の群の体重変化を、1日目からの平均変化率としてプロットした。群内の評価可能なマウスの50%が本試験から離脱した後には、体重プロットを切り詰め、該プロットは死亡がNTRと評価されたマウスのデータを除外した。
1.式I:
の化合物であって、式中、
R6及びR9は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、ニトロ、Me3Sn、及びハロから独立して選択され、但し、R及びR’は、任意選択的に置換されているC1-12アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、及びC5-20アリール基から独立して選択され、
R7は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、ニトロ、Me3Sn、及びハロから選択され、
R”は、1つ以上のヘテロ原子、例えばO、S、NRN2(但し、RN2はHもしくはC1-4アルキルである)、及び/または芳香環、例えばベンゼンもしくはピリジンが連鎖中に割り込んでいてもよいC3-12アルキレン基であり、
Y及びY’は、O、S、またはNHから選択され、
R6’、R7’、R9’はそれぞれ、R6、R7、及びR9と同一の基の群から選択され、
R11bは、OH、ORA(但しRAはC1-4アルキルである)から選択され、
RLは細胞結合剤に連結するためのリンカーであり、このリンカーは、
(iiia):
(式中、
Qは
(式中、QXは、Qがアミノ酸残基、ジペプチド残基、またはトリペプチド残基となるようなものである)であり、
Xは、
(式中、a=0~5、b=0~16、c=0または1、d=0~5である)であり、
GLは、リガンド単位に連結するためのリンカーである)、及び
(iiib):
(式中、
RL1及びRL2は、H及びメチルから独立して選択されるか、またはそれらが結合する炭素原子と共にシクロプロピレン基もしくはシクロブチレン基を形成し、
eは0または1である)
から選択され、
(a)R20はHであり、R21はHであるか、
(b)R20はHであり、R21は=Oであるか、または
(c)R21はOHもしくはORAであり、但し、RAはC1-4アルキルであり、R20は、
(i)
、
(ii)
、
(iii)
(式中、RZは、
(z-i)
、
(z-ii)OC(=O)CH3、
(z-iii)NO2、
(z-iv)OMe、
(z-v)グルクロニド
(z-vi)NH-C(=O)-X1-NHC(=O)X2-NH-C(=O)-RZC(式中、-C(=O)-X1-NH-及び-C(=O)-X2-NH-は天然アミノ酸残基を表し、RZCは、Me、OMe、CH2CH2OMe、及び(CH2CH2O)2Meから選択される)
から選択される)
から選択されるか
のいずれかである、
上記化合物、ならびにその塩及び溶媒和物。
CO-Phe-Lys-NH、
CO-Val-Ala-NH、
CO-Val-Lys-NH、
CO-Ala-Lys-NH、
CO-Val-Cit-NH、
CO-Phe-Cit-NH、
CO-Leu-Cit-NH、
CO-Ile-Cit-NH、
CO-Phe-Arg-NH、及び
CO-Trp-Cit-NH
から選択されるジペプチド残基である、第1項~第18項のいずれか1項に記載の化合物。
L-(DL)p (II)
の複合体であって、式中、
Lはリガンド単位であり、DLは式I’:
の薬物リンカー単位であり、式中、
R6、R7、R9、R11b、Y、R”、Y’、R6’、R7’、R9’、R20、及びR21は第1項~第18項のいずれか1項に定義されるとおりであり、
RLLは細胞結合剤に連結するためのリンカーであり、このリンカーは
(iiia’):
(式中、Q及びXは第1項及び第19項~第21項のいずれか1項に定義されるとおりであり、GLLはリガンド単位に連結するリンカーである)、及び
(iiib’):
(式中、RL1及びRL2は第1項及び第35項~第39項のいずれか1項に定義されるとおりである)
から選択され、
pは1~20の整数である
上記複合体。
(1)BMPR1B、
(2)E16、
(3)STEAP1、
(4)0772P、
(5)MPF、
(6)Napi3b、
(7)Sema 5b、
(8)PSCA hlg、
(9)ETBR、
(10)MSG783、
(11)STEAP2、
(12)TrpM4、
(13)CRIPTO、
(14)CD21、
(15)CD79b、
(16)FcRH2、
(17)HER2、
(18)NCA、
(19)MDP、
(20)IL20R-alpha、
(21)ブレビカン、
(22)EphB2R、
(23)ASLG659、
(24)PSCA、
(25)GEDA、
(26)BAFF-R、
(27)CD22、
(28)CD79a、
(29)CXCR5、
(30)HLA-DOB、
(31)P2X5、
(32)CD72、
(33)LY64、
(34)FcRH1、
(35)IRTA2、
(36)TENB2、
(37)PSMA-FOLH1、
(38)SST、
(38.1)SSTR2、
(38.2)SSTR5、
(38.3)SSTR1、
(38.4)SSTR3、
(38.5)SSTR4、
(39)ITGAV、
(40)ITGB6、
(41)CEACAM5、
(42)MET、
(43)MUC1、
(44)CA9、
(45)EGFRvIII、
(46)CD33、
(47)CD19、
(48)IL2RA、
(49)AXL、
(50)CD30-TNFRSF8、
(51)BCMA-TNFRSF17、
(52)CT Ags-CTA、
(53)CD174 (ルイスY)-FUT3、
(54)CLEC14A、
(55)GRP78-HSPA5、
(56)CD70、
(57)幹細胞特異的抗原、
(58)ASG-5、
(59)ENPP3、
(60)PRR4、
(61)GCC-GUCY2C、
(62)Liv-1-SLC39A6、
(63)5T4、
(64)CD56-NCMA1、
(65)CanAg、
(66)FOLR1、
(67)GPNMB、
(68)TIM-1-HAVCR1、
(69)RG-1/前立腺腫瘍標的ミンディン-ミンディン/RG-1、
(70)B7-H4-VTCN1、
(71)PTK7、
(72)CD37、
(73)CD138-SDC1、
(74)CD74、
(75)クローディン-CL、
(76)EGFR、
(77)Her3、
(78)RON-MST1R、
(79)EPHA2、
(80)CD20-MS4A1、
(81)テネイシンC-TNC、
(82)FAP、
(83)DKK-1、
(84)CD52、
(85)CS1-SLAMF7、
(86)エンドグリン-ENG、
(87)アネキシンA1-ANXA1、
(88)V-CAM(CD106)-VCAM1、
(89) ASCT2 (SLC1A5)
から選択される1種以上の腫瘍関連抗原または細胞表面受容体に結合する抗体である、第51項に記載の複合体。
Claims (25)
- 式I:
の化合物であって、式中、
R6及びR9は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、ニトロ、Me3Sn、及びハロから独立して選択され、但し、R及びR’は、C1-12アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、C 6-16 カルボアリール基及びC5-20 ヘテロアリール基から独立して選択され、
R7は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、ニトロ、Me3Sn、及びハロから選択され、
R”は、O、S及びNRN2(但し、RN2はHもしくはC1-4アルキルである)から選択される1つ以上のヘテロ原子、及び/またはベンゼンもしくはピリジンから選択される芳香環が連鎖中に割り込んでいてもよいC3-12アルキレン基であり、
Y及びY’は、O、S、またはNHから選択され、
R6’、R7’、R9’はそれぞれ、R6、R7、及びR9と同一の基の群から選択され、
R11bは、OH、ORA(但しRAはC1-4アルキルである)から選択され、
RLは細胞結合剤に連結するためのリンカーであり、このリンカーは、
(iiia):
(式中、
Qは
(式中、QXは、Qがアミノ酸残基、ジペプチド残基、またはトリペプチド残基となるようなものである)であり、
Xは、
(式中、a=0~5、b=0~16、c=0または1、d=0~5である)であり、
GLは、抗体またはその活性断片に連結するためのリンカーである)、及び
(iiib):
(式中、
RL1及びRL2は、H及びメチルから独立して選択されるか、またはそれらが結合する炭素原子と共にシクロプロピレン基もしくはシクロブチレン基を形成し、
eは0または1である)
から選択され、
(a)R20はHであり、R21はHであるか、
(b)R20はHであり、R21は=Oであるか、または
(c)R21はOHもしくはORAであり、但し、RAはC1-4アルキルであり、R20は、
(i)
、
(ii)
、
(iii)
(式中、RZは、
(z-i)
、
(z-ii)OC(=O)CH3、
(z-iii)NO2、
(z-iv)OMe、
(z-v)グルクロニド
(z-vi)NH-C(=O)-X1-NHC(=O)X2-NH-C(=O)-RZC(式中、-C(=O)-X1-NH-及び-C(=O)-X2-NH-は天然アミノ酸残基を表し、RZCは、Me、OMe、CH2CH2OMe、及び(CH2CH2O)-2Meから選択される)
から選択される)
から選択されるか
のいずれかである、
前記化合物、ならびにその塩及び溶媒和物。 - Y及びY’の両方がOである、請求項1に記載の化合物。
- R”がC3-7アルキレンである、請求項1または請求項2のいずれかに記載の化合物。
- R9がHであり、R6がHであり、R7がC1-4アルキルオキシ基である、請求項1~4のいずれか1項に記載の化合物。
- R6’がR6と同一の基であり、R7’がR7と同一の基であり、R9’がR9と同一の基であり、Y’がYと同一の基である、請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物。
- -C(=O)-X1-NHC(=O)X2-NH-が-Phe-Lys-及び-Val-Ala-から選択される、請求項7に記載の化合物。
- RZCが(CH2CH2O)2Meである、請求項7または8のいずれかに記載の化合物。
- RLが式IIIaのものであり、Qが、
CO-Phe-Lys-NH、
CO-Val-Ala-NH、
CO-Val-Lys-NH、
CO-Ala-Lys-NH、
CO-Val-Cit-NH、
CO-Phe-Cit-NH、
CO-Leu-Cit-NH、
CO-Ile-Cit-NH、
CO-Phe-Arg-NH、及び
CO-Trp-Cit-NH
から選択されるジペプチド残基である、請求項1~10のいずれか1項に記載の化合物。 - RLが式IIIaのものであり、aが0であり、cが1であり、dが2であり、bが0~8である、請求項1~11のいずれか1項に記載の化合物。
- bが0、4、または8である、請求項12に記載の化合物。
- GLがGL1-1である、請求項14に記載の化合物。
- 式II:
L-(DL)p (II)
の複合体であって、式中、
Lは抗体またはその活性断片であり、DLは式I’:
の薬物リンカー単位であり、式中、
R6、R7、R9、R11b、Y、R”、Y’、R6’、R7’、R9’、R20、及びR21は請求項1~9のいずれか1項に定義されるとおりであり、
RLLは細胞結合剤に連結するためのリンカーであり、このリンカーは
(iiia’):
(式中、Q及びXは請求項1及び11のいずれか1項に定義されるとおりであり、GLLは抗体またはその活性断片に連結するリンカーである)、及び
(iiib’):
(式中、RL1及びRL2は請求項1に定義されるとおりである)
から選択され、
pは1~20の整数である
前記複合体。 - 請求項17~19のいずれか1項に記載の複合体の混合物を含む組成物であって、前記複合体化合物の混合物における平均のpが約1~約8である、前記組成物。
- 治療に使用するための、請求項17~19のいずれか1項に記載の複合体。
- 請求項17~19のいずれか1項に記載の複合体、及び薬学的に許容される希釈剤、担体、または賦形剤を含む医薬組成物。
- 対象の増殖性疾患の治療への使用のための、請求項17~19のいずれか1項に記載の複合体または請求項23に記載の医薬組成物。
- 治療を受ける疾患ががんである、請求項24に記載の使用のための複合体。
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