JP7241782B2 - 顎関節変性疾患の治療用の持続放出性組成物およびその方法 - Google Patents

顎関節変性疾患の治療用の持続放出性組成物およびその方法 Download PDF

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Description

［優先権の主張］
本出願は、２０１８年６月２２日に出願された米国特許仮出願第６２／６８８，５４５号の優先権を主張するものであり、その全内容は参照により本明細書に組み込まれている。
本発明は、顎関節の骨関節炎を含む、顎関節(ＴＭＪ)の変性疾患を治療するための組成物および方法に関する。
以下の説明は、本開示を理解するために読者を助けるために提供され、先行技術を記載または構成することが認められるものではない。
顎関節(ＴＭＪ)は、歯咬合、咀嚼、呼吸、および発語にとって重要な複関節システムである。ＴＭＪが筋肉、靭帯、ならびに線維軟骨円板および下顎関節頭のネットワークで構成されている。顎関節の骨関節炎（ＯＡ）を含むＴＭＪ外傷および変性疾患は消耗性であり、生活の質を損なう。１，０００万人以上のメリカ人がＴＭＪ疾患で苦しみ、年間約４０億ドル以上がかかるため、その研究は国立歯科および頭蓋顔面研究所の研究優先事項の一つである。現行のＴＭＪ ＯＡの治療法は、一般的に両極端なものである-疼痛緩和管理または侵襲性の外科手術。手術には、失敗率高い全関節置換術を含む。低侵襲かつ指向型ＴＭＪ療法を目標として病態機序および先天性組織再生を促進するが不足している。
解剖学的に、ＴＭＪ下顎関節頭は側頭骨の関節窩に嵌め込まれている。関節空間は関節円板で下関節腔と上関節腔とに分割し、これで回転および並進それぞれ力学的に容易となる。関節包と呼ばれる線維膜はＴＭＪ全体を囲って、両方の関節腔を完全に囲む。下顎関節頭と関節円板の関節面は、線維軟骨で構成される。硝子軟骨とは異なり、線維軟骨は線維組織および軟骨組織の両方からなる、これにより、それぞれ引張強度および圧縮強度を提供する。軟骨原基が再吸収され、骨に置換され、ＴＭＪ下顎関節頭に軟骨内骨化を起こす。下顎関節頭の成長は明確な定義された細胞の成熟帯によって特徴付けられ、この細胞の成熟帯に、線維軟骨幹細胞(ＦＣＳＣｓ)を有する表層帯（ＳＺ）、不均一細胞を含む多形帯（ＰＭ）、軟骨細胞を有する成熟帯(ＭＺ)、末端分化肥大軟骨細胞を有する肥大帯(ＨＺ)、および軟骨が吸収され骨が形成されるびらん帯（ＥＺ）を含む。
ＴＭＪ下顎関節頭において、線維軟骨幹細胞(ＦＣＳＣｓ)を自己組織化させ、損傷組織に生着し、軟骨と血管柄付き骨の両方を再生する。Ｗｎｔ／ カテニンシグナルはＦＣＳＣｓの増殖を誘導し、分化を阻害するが、過剰活性Ｗｎｔ／ カテニンシグナルはＦＣＳＣｓを枯渇させ、さらにＴＭＪ ＯＡを起こす。
ヒアルロン酸(ＨＡ)は、結合組織の細胞外マトリックス中に広く見出される非硫酸化グリコサミノグリカンである。ＨＡは軟骨および関節滑液中に自然に存在し、関節の健康において複数の重要な機能を果たす。ＨＡの長鎖は軟骨におけるプロテオグリカン凝集体を連結するために必須であり、関節力学のための構造支持を提供する。さらに、ＨＡとラブリシンとの複合体を形成し、関節潤滑に寄与する。関節液中では、ＨＡは抗侵害受容作用と抗炎症作用の両方を媒介する。さらに、ＨＡヒドロゲルの関節内注射は、変形性膝関節症の治療にＦＤＡの承認を得た。ＨＡヒドロゲルは生分解性、非免疫原性であり、そして成長因子および分子をカプセル化により使用され、数週間の持続放出を提供する。
ヒアルロン酸の注射はＴＭＪ ＯＡの可能な治療方法として探究されてきたが、結果は結論がついていない。
乳酸・グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）は、グリコール酸と乳酸との共重合（また、たまにそれぞれの環状ラクトングリコリドとラクチドとの共重合）によって形成されるポリエステルコポリマーである。ＰＬＧＡはたまにポリ(Ｄ，Ｌ-ラクチド-ｃｏ-グリコリド)とも呼ばれる。ＰＬＧＡは患者への活性剤を送達するために使用されている。例えば、マカテア（Ｍａｋａｄｉａ）らの「ポリマー（バーゼル）（Ｐｏｌｙｍｅｒｓ（Ｂａｓｅｌ））」２０１１年９月１日；３（３）：１３７７－１３９７。（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3347861/）、コダ（Ｋｏｄａ）らの「眼科学会誌（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ）」，２０１７巻、論文ＩＤ１５９８２１８（https://www.hindawi.com/journals/joph/2017/1598218/），およびウ（Ｗｕ）らの「ドラッグデリバリー（Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ）」第２４巻、２０１７、第１号（https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/10717544.2017.1381200）、を参照されたその内容は参照のため全体的に本明細書に組み込まれている。ＰＬＧＡは(例えば)シグマ・アルドリッチ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）社から市販されている。
レジデント幹細胞の再生能力によりＴＭＪ組織の修復を利用し、低侵襲性幹細胞ベースでＴＭＪ ＯＡに対する治療を示す。ＴＭＪ線維軟骨幹細胞（ＦＣＳＣｓ）がＴＭＪ下顎関節頭の表層帯において存在する。移植されたＦＣＳＣｓを自己組織化させ、軟骨および血管柄付き骨を再生し、損傷した宿主組織に生着する。ここに本明細書の一部を構成するものとして、エムブリ（Ｅｍｂｒｅｅ）らはネイチャー・コミュニケーションズ（Ｎａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｕｎ.）に掲載した論文「軟骨を再生しおよび関節損傷を修復するために内因性線維軟骨幹細胞の利用」（DOI:10.1038/ncomms13073(2016)）を参照されたく、その内容は参照のため全体的に本明細書に組み込まれている。
細胞数が限られており、血管供給が不足することを考えると、軟骨の再生特性が不良である。したがって、ＴＭＪ損傷およびＴＭＪの骨関節炎（ＯＡ）を含む慢性の変性疾患は、疼痛、機能障害、および組織の不可逆的損失を起こす。緩和ケアまたはしばしば失敗するか、さらなる損傷を引き起こす侵襲的外科的介入方法を含み、ＴＭＪの外傷/変性疾患に対する臨床的治療は限られる。ＴＭＪの再生を促進する低侵襲性細胞ベースの治療法は、臨床的には利用できない。このような治療を医学界で利用できるようにすることは、ＴＭＪ ＯＡのようなＴＭＪ変性疾患を有する患者にとって有意な利益となるのであろう。
本発明において、１）スクレロスチンおよび高分子量ヒアルロン酸、または２）ＰＬＧＡにカプセル化されたスクレロスチン、若しくは３）高分子量ヒアルロン酸にイオン結合したスクレロスチンを含む、ＴＭＪ変性疾患の治療のため持続放出性組成物を提供する。また、そのような治療を必要とする患者に、上記持続放出性組成物の一つを治療上有効な量で投入による治療方法を提供する。
組成物は治療有効の濃度のスクレロスチンを含み、これは、５ｎｇ／１００μｌ～約１ｍｇ／１００μｌ範囲のスクレロスチンおよび約０．１～１０重量％の高分子量ヒアルロン酸またはＰＬＧＡを含み、好ましくは５０ｎｇ／１００μｌ～約５μｇ／１００μｌ範囲のスクレロスチンおよび約０．５～５重量％の高分子量ヒアルロン酸またはＰＬＧＡを含み、より好ましくは１μｇ／１００μｌのスクレロスチンおよび２重量％の高分子量ヒアルロン酸またはＰＬＧＡを含む。請求項に係る発明の組成物の一つによって送達されたスクレロスチンの治療有効量は１０ｎｇ～１０μｇであることが好ましく、ただ、治療当業者によって理解されるように、他の量を投与してもよい。
本発明の好ましい持続放出性組成物は１）スクレロスチンおよび高分子量ヒアルロン酸、または２）ＰＬＧＡ中にカプセル化されたスクレロスチン、または３）ヒアルロン酸にイオン結合したスクレロスチンを主として構成される。
上述組成物は当技術分野で理解されるように、通常はＴＭＪへの注射によって投与することができる。例えば、マンフレディーニ（Ｍａｎｆｒｅｄｉｎｉ）らの「クレイニー（Ｃｒａｎｉｏ）」２０１０年６月；２８（３）：１６６－６７（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20806734）を参照されたく、その内容は参照のため、全体的に本明細書に組み込まれている。
上記の一般的な説明および以下の詳細な説明は例示的かつ説明的なものであり、本発明のさらなる説明を提供することを意図している。
スクレロスチン－ヒアルロン酸ヒドロゲルからのスクレロスチンの放出曲線である。 ＰＬＧＡカプセル化スクレロスチン製剤からのスクレロスチンの放出曲線である。 ラットＦＣＳＣに対するヒアルロン酸－スクレロスチンヒドロゲル活性についての生体外評価を示す図である。 ＨＡ－スクレロスチンの活性と組成物の個々の成分との比較の図である。 ラビット損傷モデルにおけるＨＡ－スクレロスチンヒドロゲルの活性を示す図である。 共役スクレロスチン－ＨＡ複合物の合成式を示す図である。 スクレロスチン－ヒアルロン酸ヒドロゲルから放出されたスクレロスチンのゲル染色を示す図である。 共役スクレロスチン－ＨＡ複合物からスクレロスチンの放出曲線である。
本発明によれば、高分子量ヒアルロン酸およびスクレロスチンのヒドロゲルを含む、ＴＭＪ変性疾患、特にＴＭＪ骨関節炎の治療のための組成物が提供される。前記組成物は、高分子量ヒアルロン酸およびスクレロスチンを主成分とすることが好ましい。治療を必要とする患者におけるＴＭＪ変性疾患（特にＴＭＪ骨関節炎）の治療有効量のスクレロスチン－ヒアルロン酸ヒドロゲルを顎関節に注射することを含む治療方法も提供される。組成物は、約５ｎｇ／１００μｌ～１ｍｇ／１００μｌのスクレロスチンおよび約０．１～１０重量％の高分子量ヒアルロン酸、好ましくは約５０ｎｇ／１００μｌ～５μｇ／１００μｌのスクレロスチンおよび約０．５～５重量％の高分子量ヒアルロン酸、およびより好ましくは約１μｇ／１００μｌのスクレロスチンおよび約２重量％の高分子量ヒアルロン酸、を含み得る（または主として構成される）。スクレロスチンおよび高分子量ヒアルロン酸を主として構成される組成物において、組成物の残りは、一つ以上の溶媒、キャリアなどである。
本発明の別の実施形態では、ＰＬＧＡカプセル化スクレロスチン製剤を含む、ＴＭＪ変性疾患、特にＴＭＪ骨関節炎の治療のための組成物が提供される。本実施形態の組成物は、ＰＬＧＡカプセル化スクレロスチンを主成分とすることが好ましい。治療を必要とする患者におけるＴＭＪ変性疾患（特にＴＭＪ骨関節炎）の治療有効量のＰＬＧＡカプセル化スクレロスチンを顎関節に注射することを含む治療方法も提供される。組成物は、約５ｎｇ／１００μｌ～１ｍｇ／１００μｌのスクレロスチンおよび約０．１～１０重量％のＰＬＧＡ、好ましくは約５０ｎｇ／１００μｌ～５μｇ／１００μｌのスクレロスチンおよび約０．５～５重量％のＰＬＧＡ、およびより好ましくは約１μｇ／１００μｌのスクレロスチンおよび約２重量％のＰＬＧＡ、を含み得る（または主として構成される）。スクレロスチンおよびＰＬＧＡ本質的にからなる組成物において、組成物の残りは、一つ以上の溶媒、キャリアなどである。
請求項に係る発明の組成物使用されるＰＬＧＡは３０，０００～６０，０００Ｄａの平均分子量を有する５０：５０コポリマーであることが好ましく、ただ、８５：１５、６５：３５、および７５：２５の比率、平均分子量約７０００～２４０，０００Ｄａの乳酸／グリコール酸コポリマーを含む当技術分野で理解されるような他のモノマー比率および他の分子量範囲のコポリマーを使用することもできる。
本発明の別の実施形態では、高分子量ヒアルロン酸とイオン結合したスクレロスチンで構成する組成物を含む、ＴＭＪ変性疾患、特にＴＭＪ骨関節炎の治療のための組成物が提供される。前記組成物は、高分子量ヒアルロン酸とイオン結合したスクレロスチンを主成分とすることが好ましい。治療を必要とする患者におけるＴＭＪ変性疾患（特にＴＭＪ骨関節炎）の治療有効量の高分子量ヒアルロン酸とイオン結合したスクレロスチンを顎関節に注射することを含む治療方法も提供される。組成物は、約５ｎｇ／１００μｌ～１ｍｇ／１００μｌのスクレロスチンおよび約０．１～１０重量％の高分子量ヒアルロン酸、好ましくは約５０ｎｇ／１００μｌ～５μｇ／１００μｌのスクレロスチンおよび約０．５～５重量％の高分子量ヒアルロン酸、およびより好ましくは約１μｇ／１００μｌのスクレロスチンおよび約２重量％の高分子量ヒアルロン酸、を含み得る（または主として構成される）。スクレロスチンおよび高分子量ヒアルロン酸を主として構成される組成物において、組成物の残りは、一つ以上の溶媒、キャリアなどである。
高分子量ヒアルロン酸とイオン結合したスクレロスチンを含む(または主として構成される)の実施形態の組成物において、化学技術分野でよく理解されているように、スクレロスチンのアミン基と高分子量ヒアルロン酸のカルボキシル基を適切な架橋剤の使用によっ
て、スクレロスチンとヒアルロン酸との連結を達成し得る。例えば、遊離のアルデヒド基を有するアミンを含有する架橋剤とヒアルロン酸が反応し、ヒアルロン酸のカルボン酸基とアミド結合を形成し、続いてアセタール基を遊離カルボン酸基に水解し、次いで、シアノボロヒドリド塩を介してスクレロスチンを遊離カルボキシル基に連結することによって、連結を行うことができる。好ましい連結剤は４－アミノブチルアルデヒドージエチルアセタール(４－ＡＢＡＤＡ)であるが、当技術分野で公知のように、他の適切な連結剤を使用してもよい。例えば、ヅ（Ｄｕ）らの「バイオマクロモレキュラス（Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ）」２０１４，１５，１０９７－１１１４に掲載した論文の内容を参照する。シグマ・アルドリッチ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）社のような科学的な供給会社から適切な架橋剤を容易に購入し得る。
請求項に係る発明の組成物および方法は、記載される特定の実施形態に限定されず、したがって、変化し得ることが理解されるべきである。同様に、本明細書で使用する専門用語は特定な実施形態のみの説明を目的とし、限定的でないことも理解すべきである。本発明の技術的範囲は、添付した特許請求の範囲によってのみ限定される。
本明細書で使用するとき、特定の用語は下記定義された意味を有し得る。明細書および請求項においで使用により、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は文脈上明確に別段の指示がない限り、単数形及び複数形の参照を含む。例えば、「ａ ｃｅｌｌ」という用語は、単一の細胞並びにそれらの混合物を含む複数の細胞を含む。
本明細書で使用するとき、用語「含み」は組成物および方法が列挙された要素を含むが、他の要素を排除しないことを意味することが意図される。用語「主として構成される」とは組成物または方法を定義する時に、任意必須の重要な他の要素を排除することをいう。「で構成される」とは請求項に係る発明の組成物および実質的な方法のステージに微量元素より多く他の成分を排除することをいう。前記繋がる用語（ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ ｔｅｒｍｓ）のそれぞれによって定義される実施形態は、本開示の範囲内である。したがって、方法および組成物に付加的な段階および組成物(構成物)、または代替的な重要でない段階または組成物（主として構成される）を含むことができ、あるいは記載された方法のステージまたは組成物(構成する)のみを意図する。
本明細書で使用するとき、「約」とは±１０％をいう。
本明細書で使用するとき、「選択の」または「選択に」とは後述の事件または状況が発生しても発生しなくてもよい事件または状況が発生する事例を意味し、また、その記述は前記事件または状況が発生する事例および発生しない事例を含む。
本明細書中で使用される場合、用語「個体」、「患者」または「被験体」は生物個体、脊椎動物、哺乳動物(例えば、ウシ、イヌ、ネコ、またはウマ)、またはヒトであり得る。好ましい実施形態において、個体、患者、または対象はヒトである。
本明細書で使用するとき、用語「治療有効量」および「治療レベル」は、ＴＭＪ変性疾患を減少、改善、または排除するための治療を必要とする対象または患者において、物質が投与される特定の薬理学的効果を提供する、対象または患者における治療物質の用量または血漿濃度をいう。薬物の治療有効量または治療レベルは、例えそのような投薬量が当業者によって治療有効量であると見なされるとしても、ＴＭＪ変性疾患を処置する際に常に有効であるとは限らないことが強調される。治療有効量は、対象の年齢および体重、および／または対象の状態に基づいて変化し得る。被験体組成物の一つによって送達されるスクレロスチンの治療有効量は１０ｎｇ～１０μｇであることが好ましいが、治療当業者によって理解されるように、他の量を投与してもよい。
本明細書で使用するとき、用語「処置」または「処置する」とは、ＴＭＪ変性疾患または特にＴＭＪ骨関節炎に関する一または複数症状あるいは状況を軽減させ、改善する、または除去させることをいう。例えば、カラドカ（Ｋａｌｌａｄｋａ）らの「インド本補綴歯科学会学会誌（Ｊ． Ｉｎｄｉａｎ Ｐｒｏｓｔｈｏｄｏｎｔ． Ｓｏｃ）」（２０１４年１－３月） １４（１）：６－１５に掲載した論文を参照されたく、その内容は全体的に本明細書に組み込まれている。
「治療反応」とは、少なくともＴＭＪ変性疾患の一つの評価尺度における改良を意味する。
本明細書で使用するとき、用語「高分子量ヒアルロン酸」まはた「ＨＷＭ ＨＡ」とは約８００ｋＤａ以上、好ましくは約８００～８０００ｋＤａ、より好ましくは約１０００～６０００ｋＤａ、より好ましくは約１５００～４０００ｋＤａ、最も好ましくは約２０００ｋＤａの平均分子量を有するヒアルロン酸を意味し、一方、用語「低分子量ヒアルロン酸」または「ＬＷＭ ＨＡ」とは約８００ｋＤａ未満、好ましくは約１００～８００ｋＤａ、最も好ましくは約５００ｋＤａの平均分子量を有するヒアルロン酸を意味する。
下記略語を本明細書中で使用し得る：ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）、スクレロスチン（ＳＯＳＴ）、乳酸・グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ヒアルロン酸（ＨＡ）、顎関節(ＴＭＪ)、高分子量ヒアルロン酸（ＨＭＨＡ）、骨関節炎（ＯＡ）、線維軟骨幹細胞（ＦＣＳＣ）、分（ｍｉｎ），および秒（ｓｅｃ）、酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）、４－アミノブチルアルデヒドージエチルアセタール(４－ＡＢＡＤＡ)、１-(３-ジメチルアミノプロピル)-３-エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）、西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）、３，３’，５，５’－テトラメチルベンザジン（ＴＭＢ）、ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ），ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、リボ核酸（ＲＮＡ）、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）、相補的ＤＮＡ（ｃＤＮＡ）。
組成物は当技術分野で理解されているように、周知の担体を使用して注射投与用に製剤化することができる
種々の投薬形態のための薬理学的に受容可能なキャリアは当技術分野において既知である。例えば、既知の固体調製物のための賦形剤、潤滑剤、バインダ、および崩壊剤;既知の液体調製物のための溶媒、可溶化剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、および鎮静剤。いくつかの実施形態では、医薬組成物が一つ以上の防腐剤、酸化防止剤、安定化剤などの一つ以上の追加成分を含む。レミントン（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ）の「薬学の科学及び実践第２１版（Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ ｅｄ）」、リピンコット（２００６）（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ（２００６））を参照されたく、その内容は参照のため、全体的に本明細書に組み込まれている。
本発明の一つ態様において必要とする患者における、治療有効量の本発明の組成物を前記患者に投与することでＴＭＪ変性疾患（ＭＪ骨関節炎）の治療方法が本明細書に開示される。
以下の実施例は、本発明を例示するために与えられる。しかし、本発明は、実施例に記載された特定の条件または詳細に限定されるものではないことを理解されたい。本明細書中で参照される全ての印刷された刊行物は、引用による補充する。
［実験］
１）高分子量ヒアルロン酸－スクレロスチンハイドロゲルの合成
以下の材料を合成に使用した：高分子量ヒアルロン酸ナトリウム（ＨＡ）（平均分子量２０００ｋＤａ）（ライフバイオメディカ（Ｌｉｆｅ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ）社製、カタログ番号：ＨＡ２Ｍ）、３％ＢＳＡ ＰＢＳ、スクレロスチン（ＳＯＳＴ）（Ｒ＆Ｄシステム（Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍ）社製、カタログ番号：１４０６－ＳＴ－０２５／ＣＦ）、１ｍｌのシリンジ（ＢＤツベルクリンシリンジ（ＢＤ Ｔｕｂｅｒｃｕｌｉｎ Ｓｙｒｉｎｇｅｓ）社製、１４－８２６－８７）、５ｍｌのファルコン丸底プロピレンチューブ（サーモフィッシャーサイエンティフィック（Ｆｉｓｈｅｒ ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）社製、カタログ番号：１４－９５９－１１Ａ）、インスタント密封滅菌パウチ（フィッシャー ブランド（ＦｉｓｈｅｒＢｒａｎｄ）、＃０１－８１２－５４）。
３％ ＢＳＡ ＰＢＳの調製：１．５ｇのＢＳＡを５０ｍｌの滅菌ＰＢＳに溶解し、ＴＣフード中に０．４５ｕｍ孔径の滅菌シリンジフィルターで濾過し、３％ＢＳＡのＰＢＳ溶液を得た。
２％スクレロスチンＨＭＷ ＨＡヒドロゲルおよびコントロールの調製：、前記に調製した１２５ｕｌの３％ＢＳＡ／ＰＢＳに２５ｕｇのＳＯＳＴを加え、２００ｕｇ／ｍｌのＳＯＳＴ溶液を得たことにより、ＳＯＳＴを再構成した。０．０６ｇのＨＭＷ ＨＡを３ｍＬの前記調整したＳＯＳＴ溶液にボルテックスで溶解し、次いで、完全に溶解するまで４℃で放置した。ＨＭＷ ＨＡコントロールについて、０．０６ｇのＨＭＷ ＨＡを３ｍＬの３％のＢＳＡ ＰＢＳにボルテックスで溶解し、完全に溶解するまで４℃で放置した。ＳＯＳＴコントロールについて、２２．５ｕｌ前記のステップ１）で調製した２００ｕｇ／ｍｌの再構成ＳＯＳＴを３ｍｌの３％ＢＳＡ ＰＢＳに溶解した。低分子量ＨＡ組成物を同様に調製した。
前記調製物は、以下に評価される下記試験群をもたらした：
媒介物：０．１ｍｌの３％ＢＳＡ ＰＢＳ
ＳＯＳＴ：０．１ｍｌの１．５ｕｇ／ｍｌＳＯＳＴ．２２．５ｕｌ×（２００ｕｇ／ｍｌ再構成したＳＯＳＴ）／３ｍｌ３％ＢＳＡ ＰＢＳ
ＨＭＷ ＨＡ：０．１ｍｌの２％ＨＡ（３ｍｌの３％ＢＳＡ ＰＢＳ中に０．０６ｇのＨＭＷ ＨＡを含む）
ＨＭＷ ＨＡ－ＳＯＳＴ：ＨＭＷ ＨＡ中に０．１ｍｌの２ｕｇ／ｍｌのＳＯＳＴ（３ｍｌの２ｕｇ／ｍｌのＳＯＳＴ中に０．０６ｇのＨＭＷ ＨＡを含む）を含む。
２）ＰＬＧＡ微小球の合成（ＳＯＳＴをカプセル化）：２５０ｍｇの５０：５０のＰＬＧＡ（シグマ社製）を１ｍｌのジクロロメタンに溶解した。２ｍｌのイソプロパノールを９８ｍｌの蒸留水に溶解することによって、１００ｍｌの２％イソプロパノールを調製した。１ｍｌの前記調製したＰＬＧＡ溶液と、１０ｕｇのスクレロスチンを、５０ｕｌのＰＢＳ中に混合し、１分間高速度でボルテックスした。２ｍｌの１％ＰＶＡ水溶液を前記調製したＰＬＧＡ／ＰＢＳ溶液に混合し、１分間ボルテックスした、得られた混合物をフード中の１００ｍｌの０．１％ＰＶＡに４５０ｒｐｍで撹拌しながら添加した。得られた組成物を１００ｍｌの２％イソプロパノールに加え、２時間撹拌し、次いで、全体を濾過して微小球を収集し、前記微小球を蒸留水で３回洗浄し、５０ｍｌチューブに収集し、液体窒素中に３０分間保存し、ＳＯＳＴをカプセル化したＰＬＧＡ微小球を得られた。最後に、微小球を凍結乾燥し、－２０℃で保存した。
３）共役ＨＭＷ ＨＡ－ＳＯＳＴの調製（図６に示す）：５０ｍｇの高分子量ヒアルロン酸ナトリウム塩（ＨＡ）（ライフバイオメディカ社製、カタログ番号：ＨＡ２Ｍ）を、４℃で２０ｍＬの蒸留水に溶解し、４℃で１２時間保存した。前記ＨＡ溶液を小ビーカーに移し、攪拌しながら７．２ｍｇ１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、４．４ｍｇＮ-ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）、および６．５６ｍｇ４－アミノブチルアルデヒドージエチルアセタール(４－ＡＢＡＤＡ)を加え、さらに１８時間攪拌を続けた。得られた溶液を１５ｍｌのエッペンドルフコニカルチューブ（Ｅｐｐｅｎｄｏｆ Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ）に移し、１０ｍｌの無水エタノールを添加した。３０００ｒｐｍで１０分間遠心した後、上澄みを廃棄し、ゲル状固体を７５-２５エタノール／水溶液で洗浄し、再度遠心分離し、残りの上澄みを十分注意して廃棄した。残った固体を５０-５０エタノール／水溶液で洗浄し、３回目遠心分離し、上澄みを廃棄した。得られた物質を凍結乾燥した。１ｍｇの凍結乾燥したアルデヒド化ＨＡを１ｍｌの０．０１Ｍリン酸に溶解し、得られた溶液を０．０１Ｍリン酸で５０倍希釈するにより、加水分解ＨＡを得た。５ｍｌの加水分解ＨＡに撹拌しながら５μｇスクレロスチンと１ｍｇのＮａＢＨ３ＣＮを加え、２ＭのＮａＯＨ水溶液でｐＨを６．０に調整し、２４時間撹拌を続けた後、得られた物質を凍結乾燥した。
評価
スクレロスチン－ヒアルロン酸ヒドロゲルおよびスクレロスチンの放出曲線。前述手順に従って、スクレロスチン（１μｇ、Ｒ＆Ｄ １４０６－ＳＴ／ＣＦ）を、２％高分子量ヒアルロン酸（ＨＭＷ ＨＡ、２０００ｋＤａ、ライフバイオメディカ社製）または２％および３％低分子量（ＬＭＷ ＨＡ、５００ ＫＤａ、ライフバイオメディカ社製）中に混合した。ヒドロゲルを０．４μｍ孔径のポリエステル膜の挿入物を有する１２ｍｍトランズウェル（Ｔｒａｎｓｗｅｌｌ(R)、サーモフィッシャーサイエンティフィック社製、０７－２００－１６１）上に入れ、３７oＣで１２ウェルプレート中のＰＢＳに培養した。累積放出曲線をプロットするため、製造業者の指示に従って、定量的サンドイッチ酵素結合免疫吸着技術を使用して、示された各時点でスクレロスチンの濃度を測定した。簡単に言うと、標準またはサンプル（１００μＬ）を各ウェルに添加し、３７℃で２時間培養し、続いてビオチン化抗ヒトスクレロスチン抗体のいずれかを用いて３７℃で１時間一次抗体処理をした。抗体検出のために、１００μＬのＨＲＰ－アビジンを３７℃で１時間置いた。洗浄後、ＴＭＢ基質を各ウェルに添加し、３７℃で１５－３０分間置き、続いて５０μＬの停止液を添加した。４５０ｎｍでマイクロプレートリーダーを用いて各ウェルの光学濃度（ＯＤ）を測定した。スクレロスチン濃度は、各サンプルのＯＤを標準曲線と比較することによって計算した。
図１に示すように、高分子量ヒアルロン酸－スクレロスチンヒドロゲルは４２日間の試験期間にわたってスクレロスチンの持続放出性を示した、一方、低分子量ヒアルロン酸を含む組成物はわずか数日間にわたってすべてのスクレロスチンを迅速に実質的に放出した。図７に示すように、高分子量ヒアルロン酸－スクレロスチンヒドロゲルから放出されたスクレロスチンは、３７℃で３週間培養した後、分解を示さなかった。３７℃での長期間にわたるこのスクレロスチンの持続放出性およびス安定性は予想外で驚き。供給者の知らせるにより、通常にスクレロスチンの分解の可能性を回避するため、低温で貯蔵されるべきである。再構成物質の２-８℃で１ヶ月の安定性を製品データシートで明示する。
ＰＬＧＡでカプセル化スクレロスチンの放出曲線。前記の調製したＰＬＧＡスクレロスチン微小球を、３７℃でトランスウェル上に置きＰＢＳ中に加え、製造者の指示に従ってスクレロスチンヒトＥＬＩＳＡキット（サーモフィッシャー社製）を使用して、各期間のスクレロスチンの濃度を測定した。計算された放出曲線を図２に示し、これは、ＰＬＧＡスクレロスチン微小球が２９日間にわたってスクレロスチンの持続放出性を与えたことを示す。
共役スクレロスチン－ＨＡ放出曲線。１０μｇのイオン結合したＨＡ－ＳＯＳＴを０．５ｍｌのＰＢＳに溶解した。図８に示した各時点で、０．２５ｍｌの溶液を除去し、等量の
ＰＢＳで置き換えた。１０μｌの各除去されたサンプルを、ＥＬＩＳＡキット（サーモフィッシャー社製）からの２００μｌの希釈緩衝液中で希釈し、スクレロスチンヒトＥＬＩＳＡキット（サーモフィッシャー社製）を使用してスクレロスチン含有量を測定した。結果を図８に示し、これは、３０日間にわたるスクレロスチン－リンカーヒアルロン酸からのスクレロスチンの持続放出性を示す。
線維軟骨幹細胞（ＦＣＳＣ）の単離および培養。８週齢のスプラーグドーリー（Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ）ラットからＴＭＪ線維軟骨を解剖し、ディスパーゼＩＩ／コラゲナーゼＩ（４ｍｇ／ｍｌ、３ｍｇ／ｍｌ）で消化し、３７℃で振盪した。全ての線維軟骨組織が消化されるまで、毎２０分に細胞を収集した。線維軟骨幹細胞の単細胞懸濁液を、２０％ロット選択されたウシ胎仔血清（ＦＢＳ、ギブコ（Ｇｉｂｃｏ） ＥＳ細胞ＦＢＳ、１０４３９－０２４）、グルタマックス（インビトロジェン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ） ３５０５０－０６１）、ペニシリンストレプトマイシン（インビトロジェン １５１４０－１６３）、および１００ｍＭの２－メルカプトエタノール（ギブコ）を補充した、ＤＭＥＭ（インビトロジェン １１８８５－０９２）を含む基本培地中に４-６日間培養した（５％ ＣＯ２、３７℃）。トリプシンＥＤＴＡ（ギブコ）で細胞を分離され、Ｐ１に置いた。２％ＦＢＳを含有する培地に２％高分子量ヒアルロン酸（ＨＭＷ ＨＡ）、２％単独なＨＭＷ ＨＡ、スクレロスチン（５０ｎｇ／ｍｌ）、またはＰＢＳのいずれかを混合したスクレロスチンを含有するトランスウェルで２、７および１０日間ＦＣＳＣを処理した。
図３に示されるように、高分子量ヒアルロン酸－スクレロスチンヒドロゲルはラットＦＣＳＣの分化を誘導するが、測定されたＴＮＦαおよびＩＬ－１βレベルによって、炎症を引き起こさない。図４に示すように、高分子量ヒアルロン酸－スクレロスチンヒドロゲルは、単独なスクレロシンと比較して、ＦＣＳＣを軟骨に分化することを誘導し、さらに炎症を減少させた。
ＲＮＡ単離およびｑＲＴ－ＰＣＲ。線維軟骨幹細胞（インビトロジェン １２１８３０１８Ａ）から全ＲＮＡを精製し、ＤＮＡｓｅ Ｉ（Ａｍｂｉｏｎ ＡＭ２２２２）で処理し、ゲノムのＤＮＡを除去した。ナノ・ドロップ（Ｎａｎｏｄｒｏｐ）を用いてＲＮＡの量および純度を決定した。ＲＮＡサンプル（２６０／２８０＞１．８）を用いてｃＤＮＡ（バイオ・ラッド（Ｂｉｏｒａｄ） ＡＭ２２２２）を得た。Ａｃａｎ、Ｒｕｎｘ２、Ａｘｉｎ２、Ｗｎｔ３ａ， ＴＮＦ‐α、ＩＬβに対するラットプライマーを用いてＳＹＢＲ Ｇｒｅｅｎ ＰＣＲ Ｍａｓｔｅｒ Ｍｉｘ（アプライドバイオシステムズ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）社製、４３０９１５５）で定量的ＲＴ-ＰＣＲを行った。遺伝子発現レベルはハウスキーピング遺伝子Ｇａｐｄｈに正規化した。結果を図３および４に示す。
ラビットＴＭＪ損傷モデル。３-４月齢の合計１３匹のニュージーランド白いラビットの両側にＴＭＪ損傷を外科的に誘発された。頬骨突起より上方に斜切開を作られた。組織を引き上げ、ＴＭＪ上関節空間にアクセスするために後側に引っ込めた。下顎関節頭を損傷から保護するため骨膜剥離器を円板の下に置いた。生検穿孔で、ＴＭＪ円板の外側部分に２．５ｍｍの孔を作った。円板の付属物を切断されず、円板を引っ込めるときに、その正常な解剖学的位置を縮小された。隔週（ｎ＝３）または月１回（ｎ＝４）ラビットの一側にＨＡ－スクレロスチンハイドロゲルおよびＨＡ注射剤を注射し、隔週（ｎ＝３）または月１回（ｎ＝３）対側にスクレロスチンおよびＰＢＳ注射剤を注射した。８週間後にすべてのラビットを屠殺した。
図５に示すように、高分子量ヒアルロン酸スクレロスチンヒドロゲルはラビット損傷モデルにおけるＴＭＪ円板穿孔を治癒し、これはヒトにおける効果を予測できる。ここに本明細書の一部を構成するものとして、エムブリー（Ｅｍｂｒｅｅ）らの論文「ウサギパ試験的研究におけるＴＭＪ円板穿孔後の軟組織の骨化および下顎関節頭の軟骨の変性」、変形性関節症・軟骨（Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｃａｒｔｉｌａｇｅ）２０１５年４月；２３（４）：６２９－６３９、doi:10.1016j.joca.2014.12.015を参照されたく、その内容は全体的に本明細書に組み込まれている。
本発明の組成物および方法を例として本開示に記載したが、本発明はそれに限定されず、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の教示から逸脱することなく、当業者によって知られているように変形を行うことができることを理解されたい。

Claims (3)

  1. 顎関節変性疾患を治療するための組成物であって、スクレロスチンおよび高分子量ヒアルロン酸のヒドロゲルを含み、ここで、ヒアルロン酸の平均分子量は１５００±１５０ｋＤａ～４０００±４００ｋＤａである、組成物。
  2. 請求項１に記載の組成物において、
    前記スクレロスチンの濃度が組成物の５±０．５ｎｇ／１００μｌ～１±０．１ｍｇ／１００μｌであり、高分子量ヒアルロン酸の濃度が０．１±０．０１ｗｔ％～１０±１ｗｔ％である、組成物。
  3. 請求項１または２のいずれか１項に記載の組成物において、
    前記ヒアルロン酸の平均分子量が２０００±２００ｋＤａである、組成物。
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