JP7240679B2 - 多発性硬化症マーカー - Google Patents
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Description
[2]前記分泌型PTPRZアイソフォーム1および分泌型PTPRZアイソフォーム2が、分岐型O-マンノース糖鎖修飾型PTPRZである、[1]記載の方法。
[3]被検体由来の試料が、脳脊髄液または血液である、[1]または[2]記載の方法。
[4]被検体由来の脊髄液中の分泌型PTPRZの測定が、該タンパク質を特異的に認識する抗体または分岐型O-マンノース糖鎖を特異的に認識する抗体を用いて行われることを特徴とする、[1]~[3]のいずれか記載の方法。
[5]分泌型PTPRZを特異的に認識する抗体および分岐型O-マンノース糖鎖を特異的に認識する抗体のいずれかまたは両方を含む、多発性硬化症の診断用キットであって、該分泌型PTPRZが、分泌型PTPRZアイソフォーム1及び分泌型PTPRZアイソフォーム2のいずれかまたは両方である、キット。
[6]被検体由来の試料中の分泌型受容体型タンパク質チロシンフォスファターゼZ(PTPRZ)を測定する工程を含む、脱髄状態の検査方法であって、該被検体由来の試料中の分泌型PTPRZ量の測定値が、対照群の試料中の分泌型PTPRZ量と比較して低い場合に、該被検体が脱髄を起こしていることが示され、該分泌型PTPRZが、分泌型PTPRZアイソフォーム1及び分泌型PTPRZアイソフォーム2のいずれかまたは両方である、方法。
[7]被検体由来の試料中の分岐型O-マンノース糖鎖修飾型受容体型タンパク質チロシンフォスファターゼZ(PTPRZ)を測定する工程を含む、脱髄状態の検査方法であって、該被検体由来の試料中の分岐型O-マンノース糖鎖修飾型PTPRZ量の測定値が、対照群の試料中の分岐型O-マンノース糖鎖修飾型PTPRZ量と比較して低い場合に、該被検体が脱髄を起こしていることが示され、該分岐型O-マンノース糖鎖修飾型PTPRZが、分岐型O-マンノース糖鎖修飾型PTPRZアイソフォーム1および分岐型O-マンノース糖鎖修飾型PTPRZアイソフォーム2のいずれかまたは両方である、方法。
[1A]被検体由来の試料中の受容体型タンパク質チロシンフォスファターゼZ(PTPRZ)を測定する工程を含む、多発性硬化症の検査方法であって、該被検体由来の試料中の分泌型PTPRZ量の測定値が、対照群の試料中のPTPRZ量と比較して低い場合に、該被検体が多発性硬化症であることが示される、方法。
[2A]PTPRZが、分岐型O-マンノース糖鎖修飾型PTPRZである、[1A]記載の方法。
[3A]被検体由来の試料が、脳脊髄液または血液である、[1A]または[2A]記載の方法。
[4A]被検体由来の脊髄液中のPTPRZの測定が、該タンパク質を特異的に認識する抗体または分岐型O-マンノース糖鎖を特異的に認識する抗体を用いて行われることを特徴とする、[1A]~[3A]のいずれか記載の方法。
[5A]PTPRZが、分泌型PTPRZアイソフォーム1、分泌型PTPRZアイソフォーム2、および分泌型PTPRZアイソフォーム3からなる群から選択されるいずれか1つまたは2種以上である、[1A]~[4A]のいずれか記載の方法。
[6A]PTPRZを特異的に認識する抗体および分岐型O-マンノース糖鎖を特異的に認識する抗体のいずれかまたは両方を含む、多発性硬化症の診断用キット。
[7A]被検体由来の試料中の受容体型タンパク質チロシンフォスファターゼZ(PTPRZ)を測定する工程を含む、脱髄状態の検査方法であって、該被検体由来の試料中の分泌型PTPRZ量の測定値が、対照群の試料中のPTPRZ量と比較して低い場合に、該被検体が脱髄を起こしていることが示される、方法。
[8A]被検体由来の試料中の分岐型O-マンノース糖鎖修飾型受容体型タンパク質チロシンフォスファターゼZ(PTPRZ)を測定する工程を含む、脱髄状態の検査方法であって、該被検体由来の試料中の分岐型O-マンノース糖鎖修飾型PTPRZ量の測定値が、対照群の試料中の分岐型O-マンノース糖鎖修飾型PTPRZ量と比較して低い場合に、該被検体が脱髄を起こしていることが示される、方法。
本発明は、被検体由来の試料中の分泌型受容体型タンパク質チロシンフォスファターゼZ(PTPRZ)アイソフォーム1および2のいずれかまたは両方を測定する工程を含む、多発性硬化症の検査方法(以下、「本発明の検査方法」と称することがある。)を提供する。
(1)分泌型PTPRZアイソフォーム1を特異的に認識する抗体
(2)分泌型PTPRZアイソフォーム2を特異的に認識する抗体
(3)分泌型PTPRZアイソフォーム1および2を特異的に認識する抗体。
また、PTPRZは、生体内において糖転移酵素であるGnT-IXにより、分岐型O-マンノース糖鎖により修飾される。以下の実施例で詳述するように、本発明者らは、脳脊髄液中の分泌型PTPRZアイソフォーム1および2もまた、分岐型O-マンノース糖鎖修飾されていることを明らかにしている。従って、抗PTPRZ抗体の代わりに、PTPRZ上の分岐型O-マンノース糖鎖を特異的に認識するCat-315抗体等の抗体も本発明の検査方法に用いることができる。これらの抗体は、自体公知の方法により調製できるほか、市販されているものを用いてもよい。このような観点によれば、本発明の検査方法を次のように定義することもできる:被検体由来の試料中の分岐型O-マンノース糖鎖修飾型受容体型タンパク質チロシンフォスファターゼZ(PTPRZ)を測定する工程を含む、多発性硬化症の検査方法であって、該被検体由来の試料中の分岐型O-マンノース糖鎖修飾型PTPRZ量の測定値が、対照群の試料中の分岐型O-マンノース糖鎖修飾型PTPRZ量と比較して低い場合に、該被検体が多発性硬化症であることが示される、方法。
本発明はまた、分泌型PTPRZアイソフォーム1および2のいずれかまたは両方を特異的に認識する抗体および分岐型O-マンノース糖鎖を特異的に認識する抗体のいずれかまたは両方を含む、多発性硬化症の診断用キット(以下、「本発明のキット」と称することがある)を提供する。本発明のキットを用いて、被検体由来の試料中における分泌型PTPRZアイソフォーム1および/または2の量を測定し、対照群の試料中の対応する量と比較することで、被検体が多発性硬化症に罹患しているか否かを簡便に検査することができる。
(1)分泌型PTPRZアイソフォーム1を特異的に認識する抗体
(2)分泌型PTPRZアイソフォーム2を特異的に認識する抗体
(3)分泌型PTPRZアイソフォーム1および2を特異的に認識する抗体
(4)分岐型O-マンノース糖鎖を特異的に認識する抗体。
尚、(4)分岐型O-マンノース糖鎖を特異的に認識する抗体は、自体公知の方法を用いて調製することができるほか、上述した通り、Cat-315抗体などの市販抗体を用いてもよい。一態様において、本発明のキットは、上記(1)~(4)の抗体の1つ以上を構成成分として含む。また、本発明のキットは、取扱説明書や判定基準等をはじめとする、抗体以外の他の構成成分を含んでいてよい。
(1)被検体由来の試料中の分泌型受容体型タンパク質チロシンフォスファターゼZ(PTPRZ)を測定する工程であって、ここで、該被検体由来の試料中の分泌型PTPRZ量の測定値が、対照群の試料中の分泌型PTPRZ量と比較して低い場合に、該被検体が多発性硬化症であることが示され、該分泌型PTPRZが、分泌型PTPRZアイソフォーム1及び分泌型PTPRZアイソフォーム2のいずれかまたは両方である、工程;および
(2)工程(1)で多発性硬化症に罹患すると判定された被検体に対し、治療有効量の多発性硬化症の治療剤を投与する工程。
多発性硬化症患者脳のパラフィン包埋切片の脱パラフィン処理を次の通り行った。キシレンに3回、99.5%エタノールに3回、90%エタノールに1回、80%エタノールに1回、70%エタノールに1回、5分間ずつ浸し、流水中に5分間浸した。0.01Mクエン酸緩衝液(pH8.5)中、121℃で5分間オートクレーブを行い、PBS(pH7.8)に浸した。
多発性硬化症患者由来の脳脊髄液に対し、視神経脊髄炎(neuromyelitis optica、NMO)患者由来の脳脊髄液、および特発性正常圧水頭症(idiopathic normal pressure hydrocephalus、iNPH)の疑いがあったが診断の結果iNPHではないと判断された被検体(non-iNPH、対照群として使用)を、多発性硬化症の疾患コントロールとして用いた。これらの脳脊髄液は、福島県立医科大学附属病院を中心とした医療機関で得られた患者試料であり、全患者からインフォームドコンセントを取得した。使用した抗体は、マウスモノクローナルCat-315 IgM(Millipore)、マウス抗PTPRZ IgMκ(122.2)(Santa cruz biotechnology)、ヤギポリクローナル抗Transthyretin(TTR)抗体(Abcam)を用いた。その他の試薬は主にWakoより購入した。
以下の実験を通じて、分泌型PTPRZ(分泌型PTPRZアイソフォーム1および2(即ち、分泌型PTPRZ long-form))がMS検出用マーカーとして機能し得ることを検証した。
Claims (4)
- 脳の切片および/または脳脊髄液である被検体由来の試料中の分泌型受容体型タンパク質チロシンフォスファターゼZ(PTPRZ)を測定する工程を含む、多発性硬化症の検査方法であって、該被検体由来の試料中の分泌型PTPRZ量の測定値が、対照群の試料中の分泌型PTPRZ量と比較して低い場合に、該被検体が多発性硬化症であることが示され、該分泌型PTPRZが、分泌型PTPRZアイソフォーム1及び分泌型PTPRZアイソフォーム2のいずれかまたは両方である、方法。
- 前記分泌型PTPRZアイソフォーム1および分泌型PTPRZアイソフォーム2が、分岐型O-マンノース糖鎖修飾型PTPRZである、請求項1記載の方法。
- 被検体由来の脊髄液中の分泌型PTPRZの測定が、該タンパク質を特異的に認識する抗体または分岐型O-マンノース糖鎖を特異的に認識する抗体を用いて行われることを特徴とする、請求項1または2記載の方法。
- 分泌型PTPRZを特異的に認識する抗体を含む、多発性硬化症の診断用キットであって、該分泌型PTPRZが、分泌型PTPRZアイソフォーム1及び分泌型PTPRZアイソフォーム2のいずれかまたは両方である、キット。
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