JP7224441B2 - 超音波及び／又は光音響（ｏａ／ｕｓ）特徴に基づいて癌分子サブタイプを決定するためのプログラム及びシステム - Google Patents

超音波及び／又は光音響（ｏａ／ｕｓ）特徴に基づいて癌分子サブタイプを決定するためのプログラム及びシステム Download PDF

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Description

関連出願の相互参照
本出願は、その全体が参照により本願に組み入れられる２０１８年８月３１日に出願された米国仮出願第６２／７２５，６３２号の優先権を主張する。
本明細書中の実施形態は、一般に、光音響撮像に関連し、より具体的には、光音響撮像に由来する特徴スコアリング及び／又はグレースケール超音波と悪性腫瘍の分子サブタイプとを関連付ける方法及びシステムに関する。
世界的に、乳癌は最も一般的に診断される癌であり、女性の癌による死亡の２番目に多い原因である。乳癌による死亡率は過去２０年間で大幅に減少してきたが、乳癌は依然として西洋の女性の罹患率及び死亡率の主要な原因の１つである。その治療に関する主要な課題のうちの１つは、治療の選択肢を決定するその不均一な性質である。突然変異の体細胞ゲノムランドスケープは、乳癌の予後及び治療アプローチに大きく影響する。受容体発現プロファイルと遺伝子増幅プロファイルとが異なる乳癌は、発生率、治療反応、疾患の進行、及び、転移の優先臓器部位に関して異なる危険因子を有する。乳癌の４つの異なる主要分子サブタイプは、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）タンパク質の過剰発現、或いは、ＨＥＲ２遺伝子の余分なコピー、すなわち、管腔Ａ（ＥＲ＋／ＨＥＲ２－陰性）；管腔Ｂ（ＥＲ＋／ＨＥＲ２陰性、ｋｉ６７＞１４％、又は、ＥＲ＋／ＨＥＲ２＋）；ＨＥＲ－２増幅（ＥＲ陰性、ＨＥＲ２＋）、及び、トリプルネガティブ（ＴＲＮＥＲ及びＰＲ陰性／ＨＥＲ２－陰性）を伴う又は伴わないホルモン受容体（エストロゲン及びプロゲステロン）の存在に基づいて規定される。浸潤癌におけるＥＲ受容体又はＰＲ受容体の存在は、抗ホルモン療法からの利益の可能性の強力な指標である。ｃ－ｅｒｂＢ－２（ＨＥＲ２／ｎｅｕ）癌原遺伝子の増幅は、腫瘍の攻撃性の増加、再発率の増加、及び、リンパ節転移陽性患者では死亡率の増加と関連付けられる。蛍光ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）によって決定されるＨＥＲ２／ｎｅｕ増幅状態は、トラスツズマブなどの標的抗ＨＥＲ２抗体療法の恩恵を受け得る患者を特定する。これらの組織予後マーカーは、主に管理上の決定を導くと共に、患者の転帰と強く相関し、一般に、組織生検又は外科的切除に由来する。しかしながら、乳癌は不均一な疾患であり、組織生検は乳房組織全体を代表するものではない場合がある。したがって、腫瘍全体の画像から予後の特徴を抽出することは、腫瘍全体のラジオゲノミクスを予測する機会を与える。
超音波は、今日、疑わしい乳房腫瘤の評価や生検のガイドで使用される。しかしながら、乳房超音波撮像によって非侵襲的に評価される組織構造は、癌に関する十分な予後情報を与えず、そのため、臨床医にとって腫瘍サイズの評価を超える価値が限られてきた。
一実施形態によれば、超音波及び／又は光音響撮像を利用して乳癌サブタイプを特定する及び／又は特徴付ける方法及びシステムが提供される。超音波及び／又は光音響画像が取得されて対象の特徴に関して評価される。超音波及び／又は光音響画像は、光音響及び／又は超音波情報を単独で又は異なる態様で組み合わせて示す画像のセットを含む。異なるタイプの画像で異なる特徴が明らかになり得る。対象の特徴には、対象の特徴が対応するタイプの画像に存在する及び／又は断言される度合いを示すスコアが割り当てられる。
本明細書中の方法及びシステムは、特徴及び特徴スコアを、組織学的グレードを含む癌分子サブタイプに相関させるモデルを規定する。本明細書内輪の方法及びシステムは、その後、新たな患者超音波及び／又は光音響画像セットの解析に関連してモデルを利用して、対応する患者に関する癌の特定のサブタイプ／グレードを特徴付ける及び／又は特定する。
本明細書中の実施形態によれば、１つ以上のプロセッサを、対象のボリューム（volume of interest）に関する患者検査から収集されるＯＡ／ＵＳ画像に関連してＯＡ／ＵＳ特徴スコアを受けるステップと、ＯＡ／ＵＳ特徴スコアをＦＳＭＳ（分子サブタイプに対する特徴スコア）モデルに適用するステップと、ＦＳＭＳモデルから、患者により経験される病理の分子サブタイプ又は組織学的グレードのうちの少なくとも一方の表示を決定するステップと、に関連して利用することを含む方法が提供される。
本明細書中の態様によれば、病理は、乳癌に相当し、また、分子サブタイプは、管腔Ａ（ＬｕｍＡ）、管腔Ｂ（ＬｕｍＢ）、トリプルネガティブ（ＴＲＮ）、及び、ＨＥＲ２増幅（ＨＥＲ２＋）のうちの１つ以上に相当する。本明細書の態様によれば、ＦＳＭＳモデルは、Ａ）前記ＯＡ／ＵＳ特徴スコアに基づき、ａ）ＵＳ内部ゾーン音響伝送特徴スコア；ｂ）ＵＳ境界ゾーン特徴スコアと周辺ゾーン特徴スコアとの和；又は、ｃ）ｂ）、ＵＳ内部ゾーン形状特徴スコア、ＵＳ内部ゾーンエコーテクスチャ特徴スコア、及び、ＵＳ内部ゾーン音響伝送特徴スコアの和；のうちの少なくとも２つに関して管腔Ａ及び管腔Ｂの分子サブタイプ間、Ｂ）ＯＡ／ＵＳ特徴スコアに基づき、ａ）ＵＳ内部ゾーン音響伝送特徴スコア；ｂ）ＵＳ境界ゾーン特徴スコア；ｃ）ＵＳ周辺ゾーン特徴スコア；ｄ）ＵＳ内部ゾーン形状特徴スコア、ＵＳ内部ゾーンエコーテクスチャ特徴スコア、及び、ＵＳ内部ゾーン音響伝送特徴スコアの和；ｅ）ＵＳ境界ゾーン特徴スコアと周辺ゾーン特徴スコアの和；又は、ｆ）ｄ）とｅ）との和；のうちの少なくとも２つに関して管腔Ａ及びＴＮＢＣの分子サブタイプ間、Ｃ）ＯＡ／ＵＳ特徴スコアに基づき、ａ）ＵＳ内部ゾーン音響伝送特徴スコア；ｂ）ＵＳ内部ゾーン形状特徴スコア、ＵＳ内部ゾーンエコーテクスチャ特徴スコア、及び、ＵＳ内部ゾーン音響伝送特徴スコアの和；又は、ｃ）ｂ）、ＵＳ境界ゾーン特徴スコア及び周辺ゾーン特徴スコアの和のうちの少なくとも２つに関して管腔Ａ及びＨＥＲ２の分子サブタイプ間、又は、Ｄ）ＯＡ／ＵＳ特徴スコアに基づき、ａ）ＵＳ内部ゾーン音響伝送特徴スコア；ｂ）ＵＳ周辺ゾーン特徴スコア；ｃ）ＵＳ内部ゾーン形状特徴スコア、ＵＳ内部ゾーンエコーテクスチャ特徴スコア、及び、ＵＳ内部ゾーン音響伝送特徴スコアの和；又は、ｄ）ｃ）、ｂ）、及び、ＵＳ境界ゾーン特徴スコアの和、のうちの少なくとも２つに関して管腔Ｂ及びＴＮＢＣの分子サブタイプ間、のうちの少なくとも１つを区別する。
本明細書中の態様によれば、ＯＡ／ＵＳ特徴スコアは、ａ）複数のＵＳ特徴スコアのみ、及び、ＯＡ特徴スコアなし；ｂ）複数のＯＡ特徴スコアのみ、及び、ＵＳ特徴スコアなし；又は、ｃ）少なくとも１つのＵＳ特徴スコア及び少なくとも１つのＯＡ特徴スコア、のうちの少なくとも１つを含む。
本明細書中の態様によれば、ＦＳＭＳモデルは、ＯＡ／ＵＳ特徴スコアのうちの１つ以上と、１つ以上の分子サブタイプ又は１つ以上の組織学的グレードのうちの少なくとも１つとの間の相関を規定する。本明細書中の態様によれば、ＦＳＭＳモデルは、分子サブタイプの対とＯＡ／ＵＳ特徴スコアとを関連付けるテーブルを含み、テーブルは、分子サブタイプの対応する対間をＯＡ／ＵＳ特徴スコアが区別する程度を示す相関指数を含む。本明細書中の態様によれば、ＯＡ／ＵＳ特徴スコアは、ＵＳ又はＯＡ境界ゾーンのうちの少なくとも１つと、ＵＳ又はＯＡ周辺ゾーン特徴スコアのうちの少なくとも１つとを含む。本明細書中の態様によれば、ＯＡ／ＵＳ特徴スコアは、ＵＳ又はＯＡ境界ゾーン特徴スコアのうちの少なくとも１つと、ＵＳ内部ゾーン形状特徴スコア、ＵＳ内部ゾーンエコーテクスチャ特徴スコア、ＵＳ内部ゾーン音響伝送特徴スコア、ＵＳ周辺ゾーン特徴スコア、ＯＡ内部脱酸素化血液特徴スコア、ＯＡ内部総ヘモグロビン特徴スコア、又は、ＯＡ周辺ゾーン特徴スコアからの少なくとも１つのＵＳ／ＯＡ内部又は周辺特徴スコアとを含む。
本明細書中の態様によれば、少なくとも１つのＵＳ又はＯＡ境界ゾーン特徴スコア及び少なくとも１つの内部又は周辺ＵＳ／ＯＡ特徴スコアが、以下の少なくとも１つのａ）～ｊ）を適用してスコアリングされる。
ａ）ＵＳ内部ゾーン形状特徴スコアには、以下の特性、すなわち、楕円形、平行配向、（高さよりも幅広い）、ＡＰ寸法に対する最大幅の＞＝２／１比率＝「平ら」楕円形；楕円形、平行配向、（高さよりも幅広い）ＡＰに対する幅の＜２／１比率＝「太い」楕円形；円形；角度を伴わない不規則、平行配向；角度を伴わない不規則、非平行配向（幅よりも高い）；又は、角度を伴う不規則、平行又は非平行（９００以下の任意の角度）、に基づいて、それぞれが対応する悪性腫瘍の確率を有する値が割り当てられる、
ｂ）ＵＳ内部ゾーンエコーテクスチャ特徴スコアには、以下の特性、すなわち、均一に高エコー（正常な小葉間質線維組織と同じくらい高エコー）；複雑な混合嚢胞及び固形；均一に等エコー又は軽度の低エコー；内部微小石灰化を伴わない不均一；内部微小石灰化を伴う不均一；又は、重度又は著しく低エコー（脂肪と比較して）、に基づいて、それぞれが対応する悪性腫瘍の確率を有する値が割り当てられる、
ｃ）ＵＳ内部ゾーン音響伝送特徴スコアには、以下の特性、すなわち、増強；正常；正常と増強との混合；増強された陰影と部分的又は弱い陰影との混合；正常の陰影と部分的又は弱い陰影との混合；又は、完全で強力な陰影、に基づいて、それぞれが対応する悪性腫瘍の確率を有する値が割り当てられる、
ｄ）ＵＳ境界ゾーン特徴スコアには、以下の特性、すなわち、完全に薄い高エコー莢膜を伴う十分に限局性、部分的に薄い高エコー莢膜を伴う十分に限局性；厚い明確な莢膜；限局性であるが薄い高エコー莢膜を伴わない；不明瞭な断端；境界ゾーン内の厚い不明確なエコー源性縁（ハロー）；又は、境界ゾーン内の明らかな短い低エコー及び／又は高エコーのスピキュラ形成、に基づいて、それぞれが対応する悪性腫瘍の確率を有する値が割り当てられる、
ｅ）ＵＳ周辺ゾーン特徴スコアには、以下の特性、すなわち、正常な組織；臨界角現象（隣接する構造物からの陰影）；微小石灰化（管延在又は分岐パターン）を含まない肥大された周囲管；微小石灰化を含む肥大された周囲管；周辺の長い高エコースピキュラ（又は中断された組織面）；又は、肥厚したスピキュラ及び／又はクーパー靭帯及び／又は収縮した又は厚い皮膚、に基づいて、それぞれが対応する悪性腫瘍の確率を有する値が割り当てられる、
ｆ）ＯＡ内部血管特徴スコアには、以下の特性、すなわち、内部血管がない；分岐、緑又は赤を伴わない正常な内部血管；分岐、緑又は赤を伴う正常な内部血管；内部スペックル－－量で緑≧赤及び赤＜背景赤；内部スペックル－－赤＞緑及びＩＺ赤＞背景で赤；又は、複数の内部赤い（脱酸素化された）多型血管、に基づいて、それぞれが対応する悪性腫瘍の確率を有する値が割り当てられる、
ｇ）ＯＡ内部総ヘモグロビン特徴スコアには、以下の特性、すなわち、内部ヘモグロビンなし；最小内部ヘモグロビン＜背景；最小＃内部離散血管＜＝背景；中程度＃内部離散血管＝背景；多くの大きな多形性内部血管＞背景；又は、多くの大きな多型血管が病変をほぼ埋める、に基づいて、それぞれが対応する悪性腫瘍の確率を有する値が割り当てられる、
ｈ）ＯＡ内部脱酸素化ブラッシュ特徴スコアには、以下の特性、すなわち、内部血管がない；最小内部スペックル、全て又は殆どが緑；軽度の内部スペックル；軽度の内部スペックル；赤≧緑、しかしながら赤＜背景赤；中程度の内部スペックル－赤＞緑及び赤も＞背景赤；又は、内部赤ブラッシュが病変をほぼ埋める、に基づいて、それぞれが対応する悪性腫瘍の確率を有する値が割り当てられる、
ｉ）ＯＡ莢膜／境界ゾーン血管特徴スコアには、以下の特性、すなわち、莢膜血管がない；分岐を伴わない正常な莢膜血管、莢膜と平行、垂直ではなく、長く、緩やかに湾曲し、徐々に先細になっている（緑及び／又は赤）；正常な先細りの鋭角の分岐を伴う正常な莢膜血管（緑及び／又は赤）；境界ゾーンスペックル－量が緑≧赤、赤＜背景赤；境界ゾーンスペックル－赤＞緑及び赤＞背景赤；複数の境界ゾーン新血管－短い赤及び／又は緑の垂直な「ウィスカー」又は「一点鎖線」パターンの赤の肥大した曲がりくねった血管；又は、境界ゾーン脱酸素化ブラッシュ（部分的又は完全）、に基づいて、それぞれが対応する悪性腫瘍の確率を有する値が割り当てられる、及び、
ｊ）ＯＡ周辺ゾーン血管特徴スコアには、以下の特性、すなわち、ＰＺ血管がない；周囲組織内の正常な分岐しない又は分岐する非放射血管；腫瘤の一方側のＰＺ内の肥大した曲がりくねった一群の非放射血管；腫瘤の一方側の１つ又は２つの放射ＰＺ血管；腫瘤の一方側の３つ以上の放射血管；又は、腫瘤の複数の側の３つ以上の放射血管、に基づいて、それぞれが対応する悪性腫瘍の確率を有する値が割り当てられる。
この方法は、一群の分子サブタイプ及び／又は組織学的グレードに関連する悪性腫瘍の確率（ＰＯＭ）を表す一群の予測結果として前記表示を表示するステップを更に含む。
本明細書中の態様によれば、受ける、適用する、及び、決定する方法は、ＵＳデータセット、ＵＳ画像、及び、ＵＳ特徴スコアのみに関連して実行される。本明細書中の態様によれば、受ける、適用する、及び、決定する方法は、ＯＡデータセット、ＯＡ画像、及び、ＯＡ特徴スコアのみに関連し実行される。本明細書中の態様によれば、受けるステップ、適用するステップ、及び、決定するステップは、ＵＳデータセット、ＯＡデータセット、ＵＳ画像、ＯＡ画像、ＵＳ特徴スコア、及び、ＯＡ特徴スコアの組み合わせに関連して実行される。本明細書中の態様によれば、方法は、関心領域に関する内部ゾーンの内部輪郭を特定するステップであって、内部輪郭が内部ゾーンを境界ゾーンから分離し、内部輪郭が関心領域の低エコー病巣の断端の０．５～１．０ｍｍ内側に描かれる、ステップと、境界自体を周辺ゾーンから分離する外部輪郭を特定するステップとを更に含む。本明細書中の態様によれば、第一に、１つ以上のＯＡ／ＵＳ周辺ゾーン特徴スコアを割り当てることをユーザに要求し、第二に、１つ以上のＯＡ／ＵＳ境界ゾーン特徴スコアを割り当てることをユーザに要求し、第三に、１つ以上のＯＡ／ＵＳ内部ゾーン特徴スコアを割り当てることをユーザに要求することを含む、所定の外側から内側への順序でＯＡ／ＵＳ特徴スコアをスコアリングする。本明細書中の態様によれば、メモリは、プログラム命令とＦＳＭＳ（分子サブタイプに対する特徴スコア）モデルとを記憶するように構成され、プログラム命令を実行するときに、または、対象のボリュームに関する患者検査から収集されるＯＡ／ＵＳ画像に関連してＯＡ／ＵＳ特徴スコアを受けて、ＯＡ／ＵＳ特徴スコアをＦＳＭＳモデルに適用し、ＦＳＭＳモデルから、患者により経験される病理の分子サブタイプ又は組織学的グレードのうちの少なくとも一方の表示を決定するように構成される１つ以上のプロセッサ。
本明細書中の態様によれば、病理は、乳癌に相当し、メモリは、管腔Ａ（ＬｕｍＡ）、管腔Ｂ（ＬｕｍＢ）、トリプルネガティブ（ＴＲＮ）、及び、ＨＥＲ２増幅（ＨＥＲ２＋）のうちの１つ以上に相当する分子サブタイプを記憶するように構成される。本明細書の態様によれば、ＦＳＭＳモデルは、Ａ）前記ＯＡ／ＵＳ特徴スコアに基づき、ａ）ＵＳ内部ゾーン音響伝送特徴スコア；ｂ）ＵＳ境界ゾーン特徴スコアと周辺ゾーン特徴スコアとの和；又は、ｃ）ｂ）、ＵＳ内部ゾーン形状特徴スコア、ＵＳ内部ゾーンエコーテクスチャ特徴スコア、及び、前記ＵＳ内部ゾーン音響伝送特徴スコアの和、のうちの少なくとも２つに関して管腔Ａ及び管腔Ｂの分子サブタイプ間、Ｂ）前記ＯＡ／ＵＳ特徴スコアに基づき、ａ）ＵＳ内部ゾーン音響伝送特徴スコア；ｂ）ＵＳ境界ゾーン特徴スコア；ｃ）ＵＳ周辺ゾーン特徴スコア；ｄ）ＵＳ内部ゾーン形状特徴スコア、ＵＳ内部ゾーンエコーテクスチャ特徴スコア、及び、前記ＵＳ内部ゾーン音響伝送特徴スコアの和；ｅ）前記ＵＳ境界ゾーン特徴スコアと周辺ゾーン特徴スコアの和；又は、ｆ）ｄ）とｅ）との和；のうちの少なくとも２つに関して管腔Ａ及びＴＮＢＣの分子サブタイプ間、Ｃ）前記ＯＡ／ＵＳ特徴スコアに基づき、ａ）ＵＳ内部ゾーン音響伝送特徴スコア；ｂ）ＵＳ内部ゾーン形状特徴スコア、ＵＳ内部ゾーンエコーテクスチャ特徴スコア、及び、前記ＵＳ内部ゾーン音響伝送特徴スコアの和；又は、ｃ）ｂ）、ＵＳ境界ゾーン特徴スコア及び周辺ゾーン特徴スコアの和のうちの少なくとも２つに関して管腔Ａ及びＨＥＲ２の分子サブタイプ間、又は、Ｄ）前記ＯＡ／ＵＳ特徴スコアに基づき、ａ）ＵＳ内部ゾーン音響伝送特徴スコア；ｂ）ＵＳ周辺ゾーン特徴スコア；ｃ）ＵＳ内部ゾーン形状特徴スコア、ＵＳ内部ゾーンエコーテクスチャ特徴スコア、及び、前記ＵＳ内部ゾーン音響伝送特徴スコアの和；又は、ｄ）ｃ）、ｂ）、及び、ＵＳ境界ゾーン特徴スコアの和、のうちの少なくとも２つに関して管腔Ｂ及びＴＮＢＣの分子サブタイプ間、のうちの少なくとも１つを区別する。
本明細書中の態様によれば、ＯＡ／ＵＳ特徴スコアは、ａ）複数のＵＳ特徴スコアのみ、及び、ＯＡ特徴スコアなし；ｂ）複数のＯＡ特徴スコアのみ、及び、ＵＳ特徴スコアなし；又は、ｃ）少なくとも１つのＵＳ特徴スコア及び少なくとも１つのＯＡ特徴スコア、のうちの少なくとも１つを含む。本明細書中の態様によれば、ディスプレイは、一群の前記分子サブタイプ又は組織学的グレードのうちの少なくとも１つに関連する一群の確率を表す態様及び形式で悪性腫瘍の確率（ＰＯＭ）の証印を提示するように構成される。
本明細書中の態様によれば、ディスプレイは、グラフ、英数字、又は、色分けされたスケールのうちの少なくとも１つを含むように前記ＰＯＭ証印を表示するように構成され、ＰＯＭ証印は、中心点／平均、及び、分子サブタイプ又は組織学的グレードのうちの対応する少なくとも１つに関する信頼区間を示す。本明細書中の態様によれば、ＦＳＭＳモデルは、分子サブタイプの対とＯＡ／ＵＳ特徴スコアとを関連付けるテーブルを含み、テーブルは、分子サブタイプの対応する対間をＯＡ／ＵＳ特徴スコアが区別する程度を示す相関指数を含む。本明細書中の態様によれば、ＯＡ／ＵＳ特徴スコアは、ＵＳ又はＯＡ境界ゾーンのうちの少なくとも１つと、ＵＳ又はＯＡ周辺ゾーン特徴スコアのうちの少なくとも１つとを含む。本明細書中の態様によれば、ＯＡ／ＵＳ特徴スコアは、ＵＳ又はＯＡ境界ゾーン特徴スコアのうちの少なくとも１つと、ＵＳ内部ゾーン形状特徴スコア、ＵＳ内部ゾーンエコーテクスチャ特徴スコア、ＵＳ内部ゾーン音響伝送特徴スコア、ＵＳ周辺ゾーン特徴スコア、ＯＡ内部脱酸素化血液特徴スコア、ＯＡ内部総ヘモグロビン特徴スコア、又は、ＯＡ周辺ゾーン特徴スコアからの少なくとも１つのＵＳ／ＯＡ内部又は周辺特徴スコアとを含む。
本明細書中に開示される方法及びデバイスのためのプラットフォームとして使用され得る光音響と超音波とを組み合わせたシステムの一実施形態を示す概略ブロック図を示す。 システムのハードウェアコンポーネントを例示する概略ブロック図を示す。 本明細書中の実施形態にしたがって形成される、システムの一実施形態のブロック図を示す。 本明細書中の実施形態に係るバイオマーカーとしてＵＳ特徴スコア及び／又はＯＡ特徴スコアを利用するためのプロセスを示す。 本明細書中の実施形態にしたがって表示されるＵＳ画像の一例を示す。 対応する異なる内部ゾーン特徴スコアに値する異なる内部ゾーン形状を伴う画像のための画像キーの一例を示す。 内部ゾーン形状に関する正の予測値と特徴スコアとの間の関係の一例を示す。 対応する異なる内部ゾーン特徴スコアに値する異なる内部ゾーンエコーテクスチャパターンを伴う画像のための画像キーの一例を示す。 内部ゾーンエコーテクスチャに関する正の予測値と特徴スコアとの間の関係の一例を示す。 対応する異なる内部ゾーン特徴スコアに値する異なる内部ゾーン音響伝送を伴う画像のための画像キーの一例を示す。 正の予測値と音響伝送特徴スコアとの間の関係の一例を示す。 対応する異なる外部莢膜／境界ゾーン特徴スコアに値する異なる境界ゾーンを伴う画像のための画像キーの一例を示す。 正の予測値と境界特徴スコアとの間の関係の一例を示す。 対応する異なる周辺ゾーン特徴スコアに値する異なる周辺ゾーンを伴う画像のための画像キーの一例を示す。 医療関係者が様々なＵＳ特徴スコア及び／又はＯＡ特徴スコアを割り当てている間に同時表示され得る一組の画像の例を示す。 さもなければＰＯＭの過小評価につながる内部ゾーンに対する境界ゾーン領域の誤った割り当てを回避するように描かれる内部輪郭を示す。 境界ゾーンを周辺ゾーンから分離するために正しく及び誤って描かれた外部輪郭の更なる例を示す。 内部ゾーンの周りに誤って描かれた内部輪郭の他の例を示す。 対応する異なるＯＡ内部血管特徴スコアに値する異なるＯＡ内部ゾーンを伴う画像のための画像キーの一例を示す。 内部ゾーン、境界ゾーン、及び、周辺ゾーンを分離するために描かれる内部輪郭及び外部輪郭を伴うＯＡ複合マップ及びＯＡ相対マップの例を示す。 正の予測値とＯＡ内部血管特徴スコアとの間の関係の一例を示す。 対応する異なるＯＡ内部総ヘモグロビン特徴スコア０～５に値する異なるＯＡ内部ゾーンを伴う画像のための画像キーの一例を示す。 正の予測値とＯＡ内部総ヘモグロビン特徴スコアとの間の関係の一例を示す。 対応する異なるＯＡ内部脱酸素化ブラッシュ特徴スコア０～５に値する異なるＯＡ内部ゾーンを伴う画像のための画像キーの一例を示す。 正の予測値とＯＡ内部脱酸素化ブラッシュ特徴スコアとの間の関係の一例を示す。 内部ゾーン「１」、境界ゾーン「２」、及び、周辺ゾーン「３」を示す６つの同時登録されたＵＬ／ＯＡ画像の組の例を示す。 内部ゾーン、境界ゾーン、及び、周辺ゾーンの拡大されたグラフィック画像を示す。 血管の他の例の拡大図を示す。 良性腫瘍及び異なるタイプの悪性腫瘍分子サブタイプに関連して境界ゾーン及び／又は周辺ゾーンに現れる得る血管特性の例を示す。 良性腫瘍及び異なるタイプの悪性腫瘍分子サブタイプに関連して境界ゾーン及び／又は周辺ゾーンに現れ得る血管特性の例を示す。 良性腫瘍及び異なるタイプの悪性腫瘍分子サブタイプに関連して境界ゾーン及び／又は周辺ゾーンに現れ得る血管特性の例を示す。 良性腫瘍及び異なるタイプの悪性腫瘍分子サブタイプに関連して境界ゾーン及び／又は周辺ゾーンに現れ得る血管特性の例を示す。 良性腫瘍及び異なるタイプの悪性腫瘍分子サブタイプに関連して境界ゾーン及び／又は周辺ゾーンに現れ得る血管特性の例を示す。 良性腫瘍及び異なるタイプの悪性腫瘍分子サブタイプに関連して境界ゾーン及び／又は周辺ゾーンに現れ得る血管特性の例を示す。 良性腫瘍及び異なるタイプの悪性腫瘍分子サブタイプに関連して境界ゾーン及び／又は周辺ゾーンに現れ得る血管特性の例を示す。 対応する異なるＯＡ莢膜／ＢＺ血管特徴スコア０～６に値する異なるＯＡ境界ゾーンを伴う画像のための画像キーの一例を示す。 正の予測値とＯＡ莢膜／ＢＺ血管特徴スコアとの間の関係の一例を示す。 内部ゾーンと境界ゾーンとの間に内部輪郭を描く方法の一例を示す。 内部ゾーンを境界ゾーンから分離する内部輪郭の約１ｍｍ以内に新生血管がどのように位置するのかについての更なる例を示す。 完全な境界ゾーンブラッシュ又はウィスカーと同じスコアが付けられるべき部分境界ゾーンブラッシュ又はウィスカーの画像の例を示す。 莢膜／ＢＺ血管特徴に関してスコアを割り当てることに関連して考慮されるべき血管形態特性の例を示す。 莢膜／ＢＺ血管特徴に関してスコアを割り当てることに関連して考慮されるべき血管形態特性の例を示す。 莢膜／ＢＺ血管特徴に関してスコアを割り当てることに関連して考慮されるべき血管形態特性の例を示す。 対応する異なるＯＡ周辺ゾーン血管特徴スコア０～５に値する異なるＯＡ周辺ゾーンを伴う画像のための画像キーの一例を示す。 正の予測値とＯＡ周辺ゾーン血管特徴スコアとの間の関係の一例を示す。 ＯＡ総マップで見られ得るが、必ずしも他のＯＡマップで見えるとは限らない、周辺ゾーン内の放射血管の例を示す。 ２つの隣り合うボクセルを示し、この場合、上側の横列は、別個の隣り合う画像ボクセルの動脈及び静脈に対応し、下側の横列は、画像の単一のボクセルにおける動脈及び静脈に対応する。 ＯＡ総マップで見られ得るが、必ずしも他のＯＡマップで見えるとは限らない、周辺ゾーン内の放射血管の例を示す。 平行な寄生された天然の周辺ゾーンの放射動脈及び放射静脈が画像の単一のボクセル又は隣り合うボクセルに現れるときにどのように撮像されるかを示す。 対応する異なるＯＡ干渉アーチファクト特徴スコア０～５に値する画像のための画像キーの一例を示す。 多数の被検者の解析に関連して導出された個々の特徴スコアの例を示す。 ＰＯＭと比較したＯＡ内部特徴スコアの和の例を示す。３つのＯＡ内部スコアの和に対するＰＯＭのグラフは、それが癌の良好な正の予測因子であるがそれ自体癌の出現の良好な負の予測因子ではないことを示す。 ＰＯＭと比較した２つのＯＡ外部特徴スコアの和の例を示す。 ＰＯＭと比較した５つのＯＡ特徴スコアの和の例を示す。 ＥＲ状態に対する陰影音響伝送と増強音響伝送との間の相関関係を示す。 ＰＲ状態に対する陰影音響伝送と増強音響伝送との間の相関関係を示す。 ＥＰ状態及びＰＲ状態に対する陰影音響伝送と増強音響伝送との間の相関関係を示す。 ＨＥＲ－２状態に対する陰影音響伝送と増強音響伝送との間の相関関係を示す。 部分的に増強された音響伝送のスコアリングに関連して利用されるべき画像基準キーの一例を示す。 異なるＵＳ特徴スコアをＫｉ－６７分子サブタイプと相関させるチャートを、これに関連して解析された症例の患者集団に基づく関連する統計的Ｐ値と共に示す。 増強された音響伝送、陰影、及び、補助リンパ節の状態の間の関係を示す。 増強された音響伝送、陰影、及び、組織学的グレードの間の関係を示す。 異なる組織学的グレードの癌腫を示す患者集団における症例に割り当てられたＵＳ特徴スコアの例を示す。 陰影及び増強の音響伝送特性と分子サブタイプとの間の関係を示す。 分子サブタイプと組織学的グレードＩ、ＩＩ、ＩＩＩとの間の、本明細書中の新規で独自な態様にしたがって認識された相互関係を示すために与えられる。 増強された音響伝送と異なる分子サブタイプの組織学的グレードとの間の、本明細書中の新規で独自な態様にしたがって特定された関係を示す。 音響陰影と異なる分子サブタイプの組織学的グレードとの間の、本明細書中の新規で独自な態様にしたがって特定された関係を示す。 異なる分子サブタイプを示す前述の症例に割り当てられたＵＳ特徴スコアの一例を示す。 予後の指標として非平行な配向（例えば、幅よりも高い）を有する腫瘤間の関係を示す。 組織学的グレード及び分子サブタイプと比較した、非平行な配向を有する腫瘤間の関係を示す。 単独の又は浸潤性腫瘤を取り巻く組織内の肥大した管の画像の例を示す。 周辺ゾーン内に肥大した管を有する腫瘤に関するＨＥＲ－２陰性サブタイプ及びＨＥＲ－２陽性サブタイプの比較を示す。 組織学的グレード及び分子サブタイプと比較した、周辺ゾーン内に肥大した管を有する腫瘤間の関係を示す。 ハロー厚及びスピキュラ長さが可変である画像の例を示す。 異なる組織学的グレードの癌腫を示す患者集団における症例に割り当てられたＵＳ境界ゾーン特徴スコア間の関係を示す。 異なる分子サブタイプを示す症例に割り当てられたＵＳ境界ゾーン特徴スコア間の関係を示す。 異なる組織学的グレードの癌腫を示す患者集団における症例に割り当てられたＵＳ周辺ゾーン特徴スコア間の関係を示す。 異なる分子サブタイプを示す症例に割り当てられたＵＳ周辺ゾーン特徴スコア間の関係を示す。 様々なＵＳ特徴スコアと異なる分子サブタイプとの間の潜在的な相関関係を示すＦＳＭＳテーブルの形式のＦＳＭＳモデルを示す。 ＴＮＢＣ分子サブタイプに対する管腔Ａの最も一般的な腫瘍グレースケール超音波特性の例を、関連する特性を有する対応する分子サブタイプを伴う腫瘍の数のパーセンテージ推定値と共に示す。 管腔ＡとＴＮＢＣサブタイプとの間で分子サブタイプにより異なる最も一般的な特徴以外のＵＳ特徴を示す。 グレードＩを有する伝統的な管腔Ａ浸潤性腺管癌を、ＵＳ特徴と関連付けられる特性及び各特徴に関連して割り当てられるべき代表的なスコアと共に示す。 グレードＩＩＩを有する伝統的なＴＮＢＣ癌腫を、ＵＳ特徴と関連付けられる特性及び各特徴に関連して割り当てられるべき代表的なスコアと共に示す。 ２つの画像間の比較を示し、１つは管腔Ａ、グレードＩＩ（左パネル）に対応し、もう１つはＴＮＢＣ、グレードＩＩＩ（右パネル）に対応する。 １つ以上の分子サブタイプに関して悪性腫瘍の確率をもたらす機械学習モデルに適用され得る様々な入力の例を示す。 機械学習モデルによって生成され得る出力の例を示す。 機械学習モデルの出力証印のためのフォーマットの他の例を示す。 機械学習モデルの出力の他の例を示す。 ５つのＵＳ特徴及び５つのＯＡ特徴のスコアリングが機械学習からの多くの異なる出力をもたらし得る例を示す。 本明細書中の実施形態に係る分類システムの基本的な構成要素のブロック図を示す。 本明細書中の実施形態に係る分類モデルの集合体を構築するためのプロセスを示す。 本明細書中の実施形態にしたがって構築された分類モデルからの決定木の一例を示す。 本明細書中の実施形態に係る臨床医コンピュータデバイス及びコンピュータサーバによって実行される動作を更に示すための分散動作図を示す。
以下の説明及び図面は、例示的であり、限定的なものとして解釈されるべきでない。完全な理解を与えるために、多数の具体的な詳細が説明される。しかしながら、特定の場合には、説明を曖昧にすることを避けるために、よく知られた又は従来の詳細が説明されない。本開示における１つの実施形態又は一実施形態への言及は、必ずしも同じ実施形態への言及ではなく、また、そのような言及は少なくとも１つの実施形態を意味する。
「１つの実施形態」又は「一実施形態」へのこの明細書中での言及は、その実施形態に関連して記載される特定の特徴、構造、又は、特性が本開示の少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。本明細書中の様々な場所における「１つの実施形態において」という句の出現は、必ずしも全てが同じ実施形態に言及しているとは限らず、他の実施形態を相互に排除する別個の又は代わりの実施形態でもない。更に、幾つかの実施形態によって示されて他の実施形態によって示されない場合がある様々な特徴が記載される。同様に、幾つかの実施形態の要件であり得るが他の実施形態の要件であり得ない様々な要件が記載される。
システム及び方法は、とりわけ、面外アーチファクト抑制を伴う光音響撮像を行なうための方法及びデバイスのブロック図、動作図、及び、アルゴリズムに関連して以下で説明される。ブロック図、動作図、及び、アルゴリズムの各ブロック、並びに、ブロック図、操作図、及び、アルゴリズムにおけるブロックの組み合わせが、アナログ又はデジタルのハードウェア及びコンピュータプログラム命令によって実装され得ることが理解される。
本明細書中の図に一般的に記載されて図示される実施形態の構成要素が記載された実施形態の例に加えて多種多様な異なる形態で配置及び設計されてもよいことが容易に理解され得る。したがって、図に表されるような実施形態の例の以下のより詳細な説明は、特許請求の範囲に記載されるような実施形態の範囲を限定しようとするものではなく、実施形態の例の単なる代表にすぎない。
更に、記載される特徴、構造、又は、特性は、１つ以上の実施形態において任意の適した態様で組み合わされてもよい。以下の説明では、実施形態の完全な理解を与えるために、多数の特定の詳細が提供される。しかしながら、当業者であれば分かるように、特定の詳細のうちの１つ以上を伴うことなく、又は、他の方法、構成要素、材料等を伴って、様々な実施形態を実施できる。他の場合には、不明瞭を避けるために、周知の構造、材料、又は、動作が詳細に示され又は記載されない。以下の説明は、単なる一例として意図されているにすぎず、単に特定の実施形態の例を例示する。
本明細書中に記載される方法は、本明細書中で論じられる様々な実施形態（例えば、システム及び／又は方法）の構造又は態様を使用する場合がある。様々な実施形態では、特定の動作が省かれ又は加えられてもよく、特定の動作が組み合わされてもよく、特定の動作が同時に行なわれてもよく、特定の動作が並行して実行されてもよく、特定の動作が複数の動作に分割されてもよく、特定の動作が異なる順序で実行されてもよく、又は、特定の動作又は一連の動作が反復的に再実行されてもよい。本明細書中の一実施形態によれば、他の方法が使用されてもよいことに留意すべきである。更に、示唆される場合、方法は、１つ以上のデバイス又はシステムの１つ以上のプロセッサによって完全に又は部分的に実装されてもよい。幾つかの方法の動作が１つのデバイスのプロセッサによって実行されるように説明される場合があるが、更に、そのような動作の幾つか又は全てが本明細書中に記載される他のデバイスのプロセッサによって実行されてもよい。
これらのコンピュータプログラム命令を、コンピュータ可読媒体に記憶して、汎用コンピュータ、専用コンピュータ、ＡＳＩＣ、又は、他のプログラム可能なデータ処理装置のプロセッサに与えることができ、それにより、コンピュータ又は他のプログラム可能なデータ処理装置のプロセッサを介して実行される命令は、ブロック図、１つ又は複数の動作ブロック、及び／又は、アルゴリズムで定められる機能／行為を実施する。
幾つかの代わりの実施では、ブロックで言及される機能／行為が、動作図で言及される順序とは異なる順序で行なわれ得る。例えば、連続して示される２つのブロックを実際にほぼ同時に実行でき、或いは、関連する機能／行為に応じて、ブロックを逆の順序で実行できる場合もある。
ここで、本発明の様々な実施形態について更に詳しく言及し、それらの実施形態の例が添付の図に示される。当業者に明らかなように、本明細書中に記載されるデータ構造及び処理ステップは、開示の思想及び本明細書中の発明の範囲から逸脱することなく様々な他の方法で実施されてもよく、本明細書中に記載される実施形態に限定されるように解釈されるべきでない。むしろ、これらの実施形態は、この開示が綿密で完全であると共に本開示の概念を当業者に完全に伝えることができるように提供される。
定義
「ＡＡＢ」という用語は、乳房の腺房腺癌を意味するものとする。
「補助特徴スコア」という用語は、超音波撮像を含まず且つ光音響撮像を含まない、補助撮像モダリティからの補助画像内の対象の１つ以上の特徴に基づいて割り当てられる特徴スコアを意味するものとする。
「ＢＩ－ＲＡＤＳ」という用語は、乳房撮像報告・データシステムを意味し、乳癌のスクリーニング及び診断で使用されるマンモグラフィ、超音波、及び、ＭＲＩの結果を標準化された態様で解釈して報告するために医療関係者により使用される方法を表すものとする。例として、ＢＩ－ＲＡＤＳ ３スコアは２％以下の悪性腫瘍の確率を示してもよく、ＢＩ－ＲＡＤＳ ４Ａスコアは２％～１０％以下の悪性腫瘍の確率を示してもよく、下位ＢＩ－ＲＡＤＳ４Ｂスコアは、１０％を超えて２５％以下までの悪性腫瘍の確率を示してもとく、上位ＢＩ－ＲＡＤＳ ４Ｂスコアは、２５％を超える悪性腫瘍の確率を示してもよく、下位ＢＩ－ＲＡＤＳ４Ｃスコアは７５％以下の悪性腫瘍の確率を示してもよく、上位ＢＩ－ＲＡＤＳ ４Ｃスコアは７５％を超える悪性腫瘍の確率を示してもよく、及び、ＢＩ－ＲＡＤＳ ５スコアは、９５％以上の悪性腫瘍の確率を示してもよい。
「バイオマーカー」という用語は、腫瘤、所定の構造、及び／又は、生体の生理学的又は病理学的状態の測定可能且つ定量化可能な指標である他覚的な医学的サインを意味するものとする。バイオマーカーという用語は、通常の生物学的プロセス、遺伝的プロセス、又は、治療的インターベンションを含む曝露又はインターベンションへの応答の指標として測定される所定の特性を含むものとする。バイオマーカーは、身体又はその生成物で測定できると共に疾患の発生率又は転帰（例えば、乳癌の正の予測値）に影響を与え得る又は予測できる任意の物質、構造、又は、プロセスに由来する場合がある。バイオマーカーは、健康又は病気の自覚的な知覚である「症状」ではない。様々なタイプのバイオマーカーが存在する。例えば、診断バイオマーカーは、疾患又は状態の検出又は確認のため並びに特定の疾患サブタイプ（例えば、ＢＩ－ＲＡＤＳ記述子、ＥＲ、ＰＲ、及び、ＨＥＲ２（ＥＲＢＢ２としても知られる）状態）の同定のために使用されてもよい。診断バイオマーカーは、患者関心領域内の腫瘤又は他の規定できる構造の生検を実行すべきか又は生検を実行しないべきかの測定可能且つ定量化可能な指標を表してもよい。他の例として、予測バイオマーカーを使用して、予測バイオマーカーを伴わない個人と比較してインターベンション、医療製品、又は、環境曝露に対して好ましい又は好ましくない反応を経験する可能性が高い個人を特定してもよい。例えば、予測バイオマーカーは、ＢＲＣＡ遺伝子における突然変異が進行性乳癌及び卵巣癌を伴う患者においてＰＡ ＲＰ阻害剤に対する反応を予測する可能性を表してもよい。他の例として、予測バイオマーカーは、ＥＲ陽性及びＰＲ陽性の乳癌が内分泌療法に反応する可能性を表してもよい。他の例として、予測バイオマーカーは、高密度の乳房組織が、石灰化していない乳癌を検出するためのマンモグラフィの感度の低下を予測する可能性を表してもよい。予測バイオマーカーは、腫瘤又は他の規定できる構造に関する悪性腫瘍の見込み／確率のパーセンテージを示してもよい。他の例として、予後バイオマーカーは、インターベンション（例えば、ＴＮＭステージ、腫瘍グレード、腫瘍受容体状態）に関係なく臨床事象、疾患の進行、又は、再発の可能性を反映してもよい。予後バイオマーカーは、悪性腫瘍に関する分子サブタイプの指標であってもよい。他の例として、モニタリングバイオマーカーを連続的に測定して、疾患の状態又は病状を評価してもよく、或いは、医療製品又は環境因子への曝露又は医療製品又は環境因子の影響の証拠を見つけてもよい。モニタリングバイオマーカーは、患者の状態の変化に焦点を当てることができる（例えば、撮像による腫瘍のサイズ及び体積；前立腺－前立腺癌のモニタリングのための特異抗原）。モニタリングバイオマーカーは、悪性腫瘍に関する治療的インターベンション又は他の治療を含む、曝露又はインターベンションへの反応の効果の指標を与えてもよい。
「ＢＺ」という用語は、境界ゾーンを意味するものとする。
「ＤＡＢ」という用語は、乳房の管腺癌を意味するものとする。
「診断撮像データセット」という用語は、超音波システム、光音響システム、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）システム、磁気共鳴撮像（ＭＲＩ）システム、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）システム、単一光子放射型コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）システム、Ｘ線システム、血管造影システム、蛍光透視システム等のうちの１つ以上によって取得されたデータセットを意味するものとする。データセットは、対応するシステムによって取得された生データ、及び／又は、対応するデータセットの処理（例えば、レンダリング）から生成された１つ以上の画像を表してもよい。
「特徴」及び「対象の特徴」という用語は、ＯＡ画像の特徴、ＵＳ画像の特徴、及び、それらの特徴の組み合わせを指す。非ＯＡ特徴は、ＵＳ特徴、ＭＲＩ特徴、Ｘ線特徴、ＣＴ特徴、ＰＥＴ特徴、ＳＰＥＣＴ特徴、又は、他の医用診断撮像モダリティであってもよい。ＯＡ特徴の非限定的な例としては、１）内部血管分布と脱酸素、２）腫瘍周囲境界ゾーンの血管分布及び脱酸素、３）内部脱酸素ブラッシュ、４）内部全血、５）外部腫瘍周囲放射血管、及び、６）干渉アーチファクトが挙げられる。超音波特徴の非限定的な例としては、１）ＵＳ形状スコア、２）ＵＳの内部テクスチャ、３）ＵＳ音響伝送、４）ＵＳ莢膜又は境界ゾーン、５）ＵＳ周辺ゾーン、６）患者の年齢、７）マンモグラム－ＢＩＲＡＤＳ、８）病変サイズ（ｃｍ）、及び、９）病変後部深さ（ｃｍ）が挙げられる。更なる及び代わりの特徴は、米国特許出願第１４／２０５、００５号として２０１４年３月１１日に出願されて２０１６年７月２６日に発行された「診断ベクトル分類サポートのためのシステム及び方法」と題されるAnthony Thomas Stavros et alの米国特許第９，３９８，８９３号（以下、Ｓｔａｖｒｏｓ’８９３特許）に記載されており、その完全且つ全体的な主題は、参照によりその全体が本願に明示的に組み入れられる。
「特徴スコア」という用語は、ＯＡ画像及び／又は非ＯＡ画像における特徴の１つ以上の特徴を記述しているグレード、格付け、ランク付け、又は、他の評価情報を指す。特徴スコアの非限定的な例としては、ｉ）数値の範囲に沿った数値、ｉｉ）ＯＡ画像又は非ＯＡ画像から測定された寸法、及び／又は、ｉｉｉ）特徴の特性を記述する単語、句、又は、文が挙げられる。
ＵＳ画像内又はＯＡ画像内の方向を指すために使用されるときの「水平」という用語は、超音波送信／受信及び／又は光音響送信／受信のスキャン方向に対して垂直な方向を意味するものとする。
「ＩＺ」という用語は、内部ゾーンを意味するものとする。
「撮像バイオマーカー」という用語は、撮像データセットに存在する又は撮像データセットに由来すると共に撮像データセットが取得される関心領域内の腫瘤、所定の構造、及び／又は、生体の生理学的又は病理学的な状態の指標を決定するために撮像データセットから測定され及び定量化され得るバイオマーカーを意味するものとする。撮像バイオマーカーは、治療を導くための有用な情報を与えることにより、治療ではなく診断のバイオマーカーを表す。撮像バイオマーカーは、半定量的であってもよく、また、順序スコアであってもよく、この場合、順序スコアの増大に伴って特定の転帰のリスクが増大する。撮像手順は、転帰に間接的に影響を与え、精度（例えば、感度、特異度、ＰＰＶ、ＮＰＶ、ＲＯＣ、ＡＵＣ）に関してサロゲートエンドポイントを利用する。エンドポイントは測定可能で再現性がある。撮像バイオマーカーは、個別に単独で利用されるべき所望レベルの感度又は特異度を有さなくてもよい。しかしながら、異なる撮像バイオマーカーの選択組み合わせは、所望レベルの感度及び特異度を累積的に与える。本明細書中の実施形態は、乳房腫瘤の超音波及び／又は光音響撮像を利用して適用されるような異なる撮像バイオマーカーの特定の組み合わせについて説明するが、本明細書中の主題は、撮像バイオマーカーの特定の組み合わせにも、超音波及び／又は光音響撮像モダリティにも、乳房撮像にも限定されないことが分かる。代わりに、本明細書中に記載される原理は、撮像バイオマーカーの更なる及び代わりの組み合わせ、更なる及び代わりの撮像モダリティ、並びに、他の解剖学的領域に適用されてもよい。腫瘤を良性又は悪性であるとして特徴付けることに適用可能な撮像バイオマーカーのための記述子の非限定的な例としては、腫瘤の断端、形状、及び、配向が挙げられる。
「ＬＯＭ」という用語は、悪性腫瘍の可能性又は確率を意味するものとする。
「非ＯＡ画像」という用語は、１つ以上の医療撮像モダリティによって捕捉される、ＯＡ画像以外の任意の医療診断画像を指す。非ＯＡ画像は、対象のボリュームに音響信号を生成させるために２つの別個の異なる周波数範囲での光の透過を利用しない撮像原理に基づいて捕捉される画像を構成する。非ＯＡ画像の非限定的な例としては、超音波（ＵＳ）画像（透過性及び／又は反射性）、ＭＲＩ画像、Ｘ線画像、ＣＴ画像、ＰＥＴ画像、及び、ＳＰＥＣＴ画像が挙げられる。非ＯＡ画像がＵＳ画像である場合、ＵＳ画像は、ＯＡ撮像システムと統合される、ＯＡ撮像システムに結合される、又は、ＯＡ撮像システムとは完全に別個であるＵＳ撮像システムによって捕捉されてもよい。
「ＮＰＶ」という用語は、負の予測値を意味するものとする。
「ＯＡ特徴スコア」という用語は、ＯＡ画像内の対象の１つ以上の特徴に基づいて割り当てられる特徴スコアを意味するものとする。
「観察結果」という用語は、ＯＡ検査中に患者から収集される１つ以上のＯＡ画像（単独で又は１つ以上の非ＯＡ画像と組み合わせた）を指す。観察結果は、ＯＡ特徴スコア及び／又は非ＯＡ特徴スコアなどの臨床医によって入力される診断情報を含んでもよい。
「光音響画像」及び「ＯＡ画像」という用語は、対象のボリュームへの１つ以上の周波数の光の送信を利用して、処理されてＯＡ画像に変換される超音波データセットを受ける光音響撮像システムによって捕捉される画像を指す。
「ＰＰＶ」という用語は、正の予測値を意味するものとする。
「ＰＺ」という用語は、周辺ゾーンを意味するものとする。
「ＲＯＣ ＡＵＣ」という用語は、曲線の下方の受信器オペレータ特性エリアを意味するものとする。
データ、信号、情報などに関連して使用される「取得する」又は「取得」という用語は、ｉ）データ、信号、情報などが記憶される様々なシステム又はデバイス（例えば、診断撮像システム、ＰＡＣＳワークステーション、医療ネットワークワークステーション、デスクトップコンピュータ、ラップトップコンピュータ、タブレットデバイス、スマートフォン、又は、遠隔サーバ）のメモリにアクセスすること、ｉｉ）様々なシステム及びデバイス間の無線通信リンクを介してデータ、信号、情報などを受信すること、及び／又は、ｉｉｉ）ネットワーク接続を介して遠隔サーバでデータ、信号、情報などを受信することのうちの少なくとも１つを含む。取得動作は、診断撮像システムの観点からすれば、新しい画像データをリアルタイムで収集すること、及び／又は、診断撮像システム内のメモリから記憶されたデータ、信号、情報などを読み取るためにメモリにアクセスすることを含んでもよい。取得動作は、局所非撮像デバイス（例えば、ＰＡＣＳワークステーション、医療ネットワークワークステーション、デスクトップコンピュータ、ラップトップコンピュータ、タブレットデバイス、スマートフォン）の観点からすれば、データ、信号、情報などが診断撮像システム及び／又は遠隔サーバから送信される局所非撮像デバイスのトランシーバでデータ、信号、情報などを受けることを含む。取得動作は、局所非撮像デバイスからネットワークインタフェースで及び／又は診断撮像システムから直接にデータ、信号、情報などを受信するときなど、遠隔サーバの観点からであってもよい。また、遠隔サーバは、ローカルメモリから及び／又はクラウドストレージ環境内などの他のメモリから及び／又はワークステーション又は臨床医外部プログラマのメモリからデータ、信号、情報などを取得してもよい。
ＯＡ／ＵＳ特徴スコア及び／又はＯＡ／ＵＳ画像に関連して使用されるときの「受ける」及び「受信」という用語は、ｉ）患者スキャンを実行しつつ、診断撮像システムからリアルタイムでＯＡ／ＵＳデータセットを収集すること、ｉｉ）医療関係者によって入力されるＯＡ／ＵＳ特徴スコアなどの入力を受けること、ｉｉｉ）ＯＡ／ＵＳ特徴スコアを自動的に割り当てる機械学習分類器の自動出力を受けること、ｉｖ）様々なシステム及びデバイス間の有線又は無線通信リンクを介してデータ、信号、情報などを受信すること、及び／又は、ｉｉｉ）ネットワーク接続を介して遠隔サーバでデータ、信号、情報などを受信することのうちの少なくとも１つを含む。
「ＴＤＬＵ」という用語は、終末乳管小葉単位を意味するものとする。
「ＵＬ特徴スコア」という用語は、超音波のみの画像内の対象の１つ以上の特徴に基づいて割り当てられる特徴スコアを意味するものとする。
「ＵＳ」及び「ＵＬ」という用語は、光音響ではなく、超音波のみを指すために置き換え可能に使用される。
「ＯＡ／ＵＳ」、「ＯＡ／ＵＬ」、「ＯＡ／ＵＳ」、及び、「ＵＬ／ＯＡ」という用語は、超音波及び／又は光音響を意味するものとし、超音波のみ、光音響のみ、又は、超音波と光音響との組み合わせを含むものとする。例えば、ＯＡ／ＵＳデータセット（又はＵＳ／ＯＡデータセット）としては、１）ＯＡデータを伴わないＵＳデータセットのみ、２）ＵＳデータを伴わないＯＡデータセット、又は、ｅ）ＵＳデータセット及びＯＡデータセットを挙げることができる。他の例として、ＯＡ／ＵＳ特徴スコア（又はＵＳ／ＯＡ特徴スコア）としては、１）ＯＡ特徴スコアを伴わないＵＳ特徴スコアのみ、２）ＵＳ特徴スコアを伴わないＯＡ特徴スコア、又は、３）ＵＳ特徴スコア及びＯＡ特徴スコアを挙げることができる。他の例として、ＯＡ／ＵＳ画像（又はＵＳ／ＯＡ画像）としては、１）ＯＡ画像を伴わないＵＳ画像のみ、２）ＵＳ画像を伴わないＯＡ画像、又は、３）ＵＳ画像及びＯＡ画像を挙げることができる。
ＵＳ又はＯＡ画像内の方向を指すために使用されるときの「垂直」という用語は、超音波送信／受信及び／又は光音響送信／受信のスキャン方向と平行な方向を意味するものとする。
概要及び試験結果
６５３個の浸潤性乳癌の遡及的再検討が行なわれた。患者は、２０１２年１２月から２０１５年９月までの前向き多施設研究の一環としてＩｍａｇｉｏ（登録商標）乳房撮像システムを使用して生検前ＯＡ／ＵＳスキャンを受けました。医療専門家のグループ（ここでは「リーダー」と称される、理事会認定の放射線科医及び乳房撮像サブスペシャリスト、）は、ＯＡ／ＵＳスキャンから生成されたＯＡ画像、ＵＳ画像、及び、ＯＡ／ＵＳ複合画像を検討した。リーダーは、ＯＡ画像、ＵＳ画像、及び、複合画像を「ブラインド」方式で検討した。例えば、とりわけ、リーダーは、癌の患者タイプ及び／又は患者の完全な病歴についての知識を持っていなかった。また、リーダーは、乳房撮影所見及び組織学的結果に対しても知らされていなかった。リーダーは、ＯＡ画像、ＵＳ画像、及び、複合画像を解析して、対象領域を特定し、ＯＡ特徴及びＵＳ特徴の所定のセットに関連するＲＯＩを解析した。例えば、これらの特徴は、１つ以上のＲＯＩに関連して様々な内部ＯＡ（ＯＡＩＮＴ）特徴及び外部ＯＡ（ＯＡＥＸＴ）特徴（総称して「ＯＡ／ＵＳ特徴」）を含んでいた。リーダーは、各ＯＡ／ＵＳ特徴に対してスコア（０～６など）を割り当てた。
ＥＲ＋癌は、ＥＲ陰性癌と比較して低いＯＡ－ＩＮＴ（ｐ＜０．０５）及びＲＩｎｔ／Ｅｘｔ（ｐ＜０．０００１）を伴って有意に高いＯＡ－ＥＸＴ（ｐ＝０．０００４）を有していた。利用可能な病理学的分子サブタイプを伴う５３２人の患者のうち、１８６人（３５．０％）がＬｕｍＡ、２４４人（４５．９％）がＬｕｍＢ、７９人（１４．８％）がＴＮＢＣ、及び、２３人（４．３％）がＨＥＲ２＋であった。ＯＡ－ＥＸＴはＬｕｍＡ（ｐ＜０．０００１）と比較してＴＮＢＣが低かったが、ＯＡ－ＩＮＴはＴＲＮ（ｐ＝０．０３１）と比較してＬｕｍＡが低かった。平均ＲＩｎｔ／Ｅｘｔは、ＬｕｍＢ（１．３、ＳＤ±０．５）及びＬｕｍｉｎａｌＡ（１．２、ＳＤ±０．５）サブタイプ（ｐ＜０．０００１）と比較してＴＮＢＣ（１．７、ＳＤ±０．７）が有意に高かったが、ＨＥＲ２（１．５、ＳＤ±０．６）とは有意差がなかった。ＲＩｎｔ／Ｅｘｔは、ＬｕｍＡ対ＬｕｍＢ（ｐ＝０．０４）、ＬｕｍＡ対ＨＥＲ２＋（ｐ＝０．０２）、ＬｕｍＡ対ＴＮＢＣ（ｐ＜０．０００１）、ＬｕｍＢ対ＴＮＢＣ（ｐ＜０．０００１）を区別するのに役立った。
本明細書中における新規で独自な態様にしたがって、前向き多施設試験は、２０１２年１２月２１日から２０１５年９月９日までの間、同側乳癌の現在又は過去の病歴がなく、触知腫瘤を伴う或いはＵＳで疑わしい（ＢＩ－ＲＡＤＳ ４－５）と又はおそらく良性（ＢＩ－ＲＡＤＳ ３、２％未満の悪性腫瘍の確率）であると評価された乳房腫瘤を伴う１８歳以上の女性を登録した。それぞれの関与施設の施設検討理事会は、１６個の部位で行なわれたこのＨＩＰＡＡ準拠の前向き多施設研究を承認した。試験対象患者基準を満たした女性は、最初にＯＡ／ＵＳを受け、その後、次の４５日以内にコア針生検及び／又は外科的切除生検を受けた。その生検で浸潤性乳癌が明らかになった患者は、現在の研究のための母集団を構成した。本明細書中で与えられるデータの様々な部分は、全体的又は部分的にこの試験の結果に基づいてもよい。
全ての患者は、生検前にスタンドアロングレースケールＵＳトランスデューサ及び二重光音響撮像デバイスの両方として機能するハンドヘルド二重プローブを使用して、Ｉｍａｇｉｏ（登録商標）乳房撮像システム（Ｓｅｎｏ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、テキサス州サンアントニオ）を用いてスキャンされた。グレースケールＵＳトランスデューサ広帯域１２８エレメントリニアアレイが、２０ｄＢのパワーポイントで４ＭＨｚ～１６ＭＨｚの周波数範囲を放出して受信できる。同じ二重プローブ内に含まれる光音響撮像デバイスは、２つの波長－主に脱酸素化ヘモグロビンによって吸収される７５７ｎｍの短い波長、及び、主に酸素化ヘモグロビンによって吸収される１０６４ｎｍの長い波長－でレーザ光の短いパルスを放出する。ＯＡ／ＵＳデバイスに関する教訓的及び最初の実践的なトレーニングを受けた部位調査員放射線科医又は技術者は、全ての部位でＯＡ／ＵＳスキャンを実行した。全ての関与部位で標準的な所定の撮像プロトコルがたどられた。画像は、中央解析のために送られて、リーダー研究のために提出された。
乳房撮像において１８～３４年の経験を持つ７人の専用の乳房画像診断者が独立したリーダーとしての役割を果たした。リーダーは、臨床所見、マンモグラフィ又は任意の他のタイプの撮像、或いは、それらの報告及び病理を知らされていなかった。リーダーは、デバイスグレースケール超音波マップ及びＯＡカラーマップを含む、ＯＡ／ＵＳデバイスで取得された撮像にしかアクセスできなかった。リーダーは、ＯＡ／ＵＳ画像を評価して、腫瘍内部の内部（ＯＡ－ＩＮＴ）及び外部（ＯＡ＝ＥＸＴ）ＯＡ特徴を、所定の数値スケールで、すなわち、個別に分解された血管の数及びそれらの相対的な脱酸素度（ＯＡ血管スコア）、個別に分解するには小さすぎる容積平均血管（ＯＡブラッシュスコア）、及び、ヘモグロビンの量（ＯＡヘモグロビンスコア）でスコアリングした。２つの外部スコアは、以前に公開されたスコアリングスケールを使用して、ヘモグロビンの量及び相対酸素化、並びに、腫瘍境界ゾーン（ＯＡ境界ゾーンスコア）内及び周辺ゾーン（ＯＡ周辺スコア）内の血管形態を反映する。
患者の年齢及び腫瘍サイズは、登録された症例報告書を使用して導き出された。乳房病理学で３０年以上の経験を持つ独立した中央病理学者（Ｆ．Ｌ．Ｔ．）は、撮像特徴を知らされておらず、全ての病理学レポートを検討し、彼の裁量で、組織学的標本スライドを要求及び検討して最終診断を決定する選択肢を有していた。免疫組織化学的データが、ネオアジュバント化学療法を受けた女性の治療前切除又はコア生検標本から、及び、先行手術で治療された場合は最終手術標本から得られた。国のガイドラインによると、腫瘍核の１％以上が陽性に染まった場合、腫瘍がＥＲ＋と見なされた。蛍光ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）によるＨＥＲ２がＩｍｍｕｎｏＨｉｓｔｏＣｈｅｍｉｓｔｒｙ（ＩＨＣ）２＋病変に対して実行された（Ｖｅｎｔａｎａ ＩＮＦＯＲＭ ＨＥＲ２ ＤＮＡプローブ染色）。ＦＩＳＨによるＨＥＲ２／Ｃｈｒ１７比が２．０以上である場合、２＋症例がＨＥＲ２＋と見なされた。Ｋｉ－６７テストが、ＭＩＢ１抗体クローン（ＤＡＫＯ、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｇｌｏｓｔｒｕｐ、デンマーク）を使用して実行され、結果が核染色パーセントとして表された。分子クラスは、管腔Ａ（ＥＲ＋及び／又はＰＲ＋、Ｋｉ６７＜１４％）、管腔Ｂ（ＥＲ＋及びＫｉ６７≧１４％又はＰＲ陰性、又は、Ｋｉ６７に関係なくＥＲ＋及びＨＥＲ２＋）、ＨＥＲ２＋（ＥＲ及びＰＲ－、ＨＥＲ２増幅）、及び、公開された基準（ｒｅｆ）に基づくトリプル受容体陰性（ＴＲＮ、ＥＲ－、ＰＲ－、ＨＥＲ２－）として規定された。
結果
１９７２人の女性における生検前ＯＡ／ＵＳを受けた２０５５個の腫瘤のうち、研究母集団を構成する、６２９人の女性の６５３個が最終病理で浸潤癌を示した。患者の平均年齢は５７．９歳（ＳＤ±１２．６歳、範囲１８－８８歳）であり、腫瘍サイズの中央値は１．７ｃｍ（ＳＤ±１．０３ｃｍ、範囲０．１－９．０ｃｍ）であった。
Ｋｉ６７指数が５１９個の癌で利用できた。ピアソン相関テストは、３つの内部ＯＡ特徴スコア、すなわち、ＯＡヘモグロビンスコア（ｐ＝０．０００４）、ＯＡ内部ブラッシュスコア（ｐ＝０．０２）、ＯＡ血管スコア（ｐ＝０．００２）及び総ＯＡ－ＩＮＴ（ｐ＝０．００１）スコアの全ての和と関連付けられるＫｉ６７の増大を示した。Ｋｉ６７の増大は、外部ＯＡ周辺ゾーンスコアの減少（ｐ＝０．００９）、及び、外部ＯＡ特徴スコアの和（総ＯＡ－ＥＸＴ、ｐ＝０．０３）と相関したが、外部境界ゾーンスコアの減少との相関は統計的有意性に達しなかった（ｐ＝０．１３）。ＲＩｎｔ／Ｅｘｔ（総外部ＯＡ特徴スコアに対する総内部ＯＡ特徴スコアの比率）の増大は、Ｋｉ６７標識化指数の増大と有意に相関した（ｐ＜０．０００１）。
５３７個の癌（８２．２％）がＥＲ＋であり、１１１個（１７％）がＥＲ陰性であり、５個（０．８％）でＥＲが利用できなかった。ＥＲ＋癌は、ＥＲ陰性癌（表２）と比較して低いＯＡ－ＩＮＴ（ｐ＝０．０１４）及びＲＩｎｔ／Ｅｘｔ（ｐ＜０．０００１）を伴って有意に高いＯＡ－ＥＸＴ（ｐ＝０．０００４）を有していた。ＥＲ陰性癌は、より高いＯＡヘモグロビンスコア－より高い総内部ヘモグロビン濃度（ｐ＝０．００５）を示す－と、より高いＯＡ内部血管スコア（ｐ＝０．００２）とを有していた。ＯＡ／ＵＳ特徴はいずれも、ＨＥＲ２＋対ＨＥＲ２－陰性癌において有意差がなかった（ｐ＝０．２２－０．７８、表２）。
蛍光ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）は、分子サブタイプ解析から除外されたＩＨＣ ２＋スコアを伴う２９個（１８．５％）の癌で利用できなかった。利用可能な病理学的分子サブタイプを伴う残りの５３２個の癌のうち、１８６個（３５．０％）が管腔Ａ、２４４個（４５．９％）が管腔Ｂ、７９個（１４．８％）がＴＮＢＣ、及び、２３個（４．３％）がＨＥＲ２増幅であった。ＴＮＢＣの全ての外部特徴は、管腔Ａと比較して有意に低かった［ＯＡ外部境界ゾーンｐ＜０．０００１；ＯＡ外部抹消血管ｐ＜０．０００１、総外部スコアｐ＜０．０００１）。これに対し、ＯＡ内部血管（ｐ＜０．０５）及び総内部ＯＡ（ｐ＜０．０５）］は有意に高かった。平均ＲＩｎｔ／Ｅｘｔは、管腔Ｂ（１．３、ＳＤ±０．５）及び管腔Ａ（１．２、ＳＤ±０．５）サブタイプ（ｐ＜０．０００１）と比較してＴＮＢＣ（１．７、ＳＤ±０．７）が有意に高かったが、ＨＥＲ２増幅癌（１．５、ＳＤ±０．６）とは有意差がなかった。
各ＯＡ特徴の感度及び特異度を検査するために受信器動作特性（ＲＯＣ）曲線解析が行なわれた。Ｒｉｎｔ／ｅｘｔは、ＴＮＢＣを管腔Ａ癌（図２）から区別する際の最適な感度８１％、特異度６４％を伴う有意に高い診断性能［曲線下面積（ＡＵＣ）＝０．７８、ＳＤ±、９５％ＣＩ ０．７１、０．８４、ｐ＜０．０００１］を有していた。残りのＯＡ／ＵＳパラメータのＡＵＣは、診断閾値（範囲、０．３～０．６）を下回ったままであった。管腔ＡをＨＥＲ２増幅癌から区別するための最適な感度／特異度カットオフはそれぞれ９４％及び４４％であった。この場合、ＲＩｎｔ／ＥｘｔのＡＵＣは０．７０（ＳＤ±０．５４、９５％ＣＩ ０．６０、０．８１；ｐ＝０．００１）であり、残りの特徴のＡＵＣは０．３～０．６の範囲である。同様に、Ｒｉｎｔ／ｅｘｔは、８１％及び５５％の最適な感度／特異度をそれぞれ伴って（図４）ＴＮＢＣを他の分子サブタイプ（ＡＵＣ範囲、０．３４－０．５６）から区別する際に残りのＯＡ／ＵＳ特徴（ＡＵＣ＝０．７２、ＳＤ±０．０３、９５％ＣＩ ０．６７、０．７８）よりも有意に優れた性能（ｐ＜０．０００１）を示した。管腔Ｂ対ＴＮＢＣは、ＡＵＣ＝０．７（ＳＤ±０．０３、９５％ＣＩ ０．６３，０．７６ ｐ＜０．０００１）を示した。
管腔Ａを他の分子サブタイプから区別する際、Ｒｉｎｔ／ｅｘｔは、他の特徴のみよりも有意により良く機能した［ＡＵＣ＝０．６９（ＳＤ±０．０２）、９５％ＣＩ ０．６０、０．７０、ｐ＜０．０００１］。ＯＡ／ＵＳ特徴はいずれも、管腔Ｂ［ＡＵＣ範囲、０．４７－０．５］又はＨＥＲ２増幅［ＡＵＣ範囲、０．４－０．６］癌を他の分子サブタイプから区別するための有意な診断性能を示さなかった。
本明細書中の実施形態によれば、別個のＯＡ／ＵＳ特性に基づく癌分子サブタイプの同定を可能にするモデルが開発されてきた。我々の研究において、管腔Ａ癌は、他の分子サブタイプと比較して有意に高いＯＡ－ＥＸＴスコアを有し、また、ＴＮＢＣ癌は、ＯＡ特徴を使用してこれらの癌を区別できる能力をもたらす有意に高いＯＡ－ＩＮＴ及び低いＯＡ－ＥＸＴを示した。我々の研究は、ヒト乳癌における腫瘍関連血管構造の生体内差異を解析した最初の研究である。腫瘍内血管構造及び周辺血管構造並びにヘモグロビン酸素化状態を非侵襲的に観察できる能力は、乳癌微小環境のより良い理解を可能にすると思われる。我々の所見は、各乳癌分子サブタイプが異なる微小血管分布プロファイルを示すことを示唆する。ＴＮＢＣ（ＲＩＮＴ／ＥＸＴ＝１．７）は脱酸素化ヘモグロビンが豊富な内部血管を有する可能性が高いが、管腔Ａ腫瘍は、内部血管が乏しいが、非常に顕著な外部微小血管（ＲＩＮＴ／ＥＸＴ＝１．２）（ｐ＜０．０００１）を有していたことが分かった。管腔Ａ癌と比較して増大した基底様（ＴＮＢＣ）乳癌の微小血管増殖速度は既に報告された。一般に、ＥＲ陰性状態を伴うなど、予後に不利な特性を示す乳癌は、無酸素エリア及び低酸素エリアのより高い比率を有する。ＥＲ陰性腫瘍におけるより高いＯＡヘモグロビン及び内部血管スコアの我々の所見は、ＥＲ＋癌からのそれらの微小環境におけるこれらの差異に匹敵する。研究デバイスを使用して、予後不良を示唆するこれらの好ましくない特徴を、リアルタイムの臨床診療時に標準的なＢモード超音波画像と共に同時登録できる。実生活の用途において、ＯＡ／ＵＳ特徴を利用可能な腫瘍分子サブタイプと相関させることは、不均一な症例における腫瘍不均一性を決定するのに役立ち得ると共に、腫瘍の関連セクションをサンプリングする際の指針となることができ、それにより、診療管理決定に役立ち得る。更に、ネオアジュバント化学療法を受けなかった患者においてさえ、内部腫瘍不均一性に起因して、腫瘍細胞受容体情報（ＥＲ、ＰＲ、ＨＥＲ２、Ｋｉ－６７）がコア生検と外科的切除生検との間で１５～２０％時間変化することが分かってきた。現在、コア生検標本及び外科的切除標本の両方で受容体データを取得することが推奨されるが、外科的標本で受容体データを繰り返すための勧告に従わないことがよくある。コア生検で取得された受容体バイオマーカーと一致しないＯＡバイオマーカーは、手術標本で受容体バイオマーカーを繰り返す絶対的な必要性を示唆し得る。更に、ＴＮＢＣは他のサブタイプと比較して同側リンパ節に転移する可能性がかなり低いため、針生検の前に正しい分子サブタイプを予測することは、リアルタイム超音波検査時に同側腋窩を更に評価する必要性を決定するのに役立ち得る。長期的には、ＯＡ／ＵＳによって実証された微小血管構造は、ネオアジュバント抗血管新生療法への反応を監視するための理想的な撮像標的である。
乳癌分子サブタイプに関連する様々な撮像表現型を調査する以前の研究は、ＨＥＲ２陽性癌及びトリプルネガティブ癌に関連する別個の乳房撮影特徴及び超音波検査特徴を見つけたが、トリプルネガティブ癌のＭＲＩ特徴は他のサブタイプよりも際立っていた。ガドリニウム造影剤を使用するＭＲＩとは異なり、ＯＡ／ＵＳは、造影剤又は放射線を伴わずに乳癌の時間分解能に依存しない血管新生を定量化できるようにする独自の非侵襲的技術を使用する。ヘモグロビンは、組織内の光の主要な吸収体であるため、外因性標識を伴わない血管を分解するだけでなくそれらの血管内の酸素化飽和も特徴付ける方法を提供する。これは、オキシヘモグロビン及びデオキシヘモグロビンが大幅に異なる光吸収スペクトルを示すからである。他のサブタイプと比べてＴＮＢＣ内のＯＡヘモグロビンスコアが増大しているという我々の所見は、他の分子サブタイプと比較して増大したＴＮＢＣ内の低酸素症を示した遺伝子配列研究と一致している。更に、本明細書中の方法及びシステムは、グレースケール超音波データセットのみ並びに二重ＯＡ／ＵＳデータセットを取得することができ、したがって、システムは、超音波及びＯＡバイオマーカーデータの両方を一緒に使用することが単なる付加的ではなく補完的であるという可能性を伴って、超音波検査特徴及びＯＡ特徴を一緒に解析することができる。
ｋｉ６７の増大が、ＯＡヘモグロビンスコアの増加（ｐ＝０．０００４）、全ＯＡ内部スコア（ｐ＜０．００１）、及び、総外部スコアの減少（ＯＡＥＸＴ、ｐ＝０．０３）と強く相関することが分かった。Ｋｉ６７は、他の予後因子に依存しない予後的意義があることが知られている乳癌増殖指数である。我々の所見は、より高い増殖速度を伴う腫瘍が内部低酸素症のより高い比率を有し、それにより、血管新生が腫瘍成長に遅れをとるという仮説を支持する。それに伴う不十分な栄養素及び酸素の供給は、低酸素経路の活性化を引き起こし、それにより、積極的な成長と早期の転移の広がりとを促進する。
ＯＡ／ＵＳ特徴の診断性能は、ＴＮＢＣ（ＡＵＣ＝０．７２）及び管腔Ａ（ＡＵＣ＝０．６９）を他の分子サブタイプから区別するのに最良であったが、ＯＡ／ＵＳ特徴はいずれも管腔Ｂ又はＨＥＲ２増幅癌を他の分子プロファイルから区別するのに役立たなかった。これらの所見は、撮像のみを使用してこれらのサブタイプのプロファイルを作成するのに役立つべくＯＡ／ＵＳ特徴の実際の適用を制限するが、それらは、管腔ＢとＨＥＲ２増幅癌との間で観察される重なり合う転帰及び生存率に匹敵する。更に、超音波バイオマーカーとＯＡバイオマーカーとを組み合わせることは、管腔Ｂ及びＨＥＲ２増幅サブタイプを他のサブタイプからより良く区別するのに未だ役立ち得る。
光音響データを与えるためのシステム及び方法
光音響撮像（ＯＡ）は、パルスレーザ光を使用して組織を照らした後にヘモグロビンやデオキシヘモグロビンなどの複数の吸収体による入射レーザパルスの吸収に続いて一時的な熱弾性膨張によって生成される光音響波を分解する撮像技術である。リニアアレイ超音波（ＵＳ）トランスデューサを使用する光音響システムは、内部組織造影剤を使用して解剖学的グレースケールＵＳ撮像に機能的価値を付加するという利点を活用する。以前の臨床試験では、ＵＳと組み合わせて使用される際に乳房腫瘤のＯＡ特徴が悪性腫瘤を良性腫瘤からより良く区別するのに役立つ可能性を有し、それにより、不要な生検を減らす潜在的な下流効果を伴って、偽陽性ＵＳ評価が有意に減少されることが分かった。乳癌において、低酸素症は、主に、既存の血管系の癌増殖に起因して起こり、治療反応と腫瘍の進行とをもたらす適応反応を引き起こす。予後不良の有意な指標としての乳房腫瘍微小環境における低酸素症の重要性は、近年良く認識されてきた。リアルタイムで腫瘍画像と同時登録されたヘモグロビン濃度及びその酸素化状態の撮像は、乳癌を予後により良く特徴付けて臨床管理決定を支援するのに役立ち得る。したがって、我々は、撮像由来のＯＡ／ＵＳ特徴が組織の免疫組織化学によって決定された乳癌分子サブタイプと相関するかどうかを調査するためにこの研究に着手した。
本明細書中で挙げられる刊行物、特許出願、及び、特許を含む全ての引用文献は、あたかも各引用文献が参照により組み入れられるべく個別に且つ具体的に示唆されてその全体が本明細書中に記載されているかのごとき同じ程度まで参照により本願に組み入れられる。本明細書中の実施形態は、その全てが参照により全体的に本願に明示的に組み入れられる以下の特許、刊行物、及び／又は、公開された出願のうちの１つ以上に記載される１つ以上のシステム及び方法のうちの１つ以上に関連して実施されてもよい。
２００７年７月２３日に出願された「細胞のレーザ活性化ナノサーモリシス」と題された米国特許第７，９９９，１６１号；２０１２年６月１３日に出願された「光音響データを取得し、そのパラメトリックマップを作成するためのシステム及び方法」と題された米国特許第９，２８９，１９１号；２０１３年１１月２５日に出願された「光音響データを取得し、サブバンド音響補償を使用してパラメトリックマップを作成するためのシステム及び方法」と題された米国特許第９，５１７，０５５号；２０１３年１２月１３日に出願された「混合モダリティ音響サンプリングのためのシステム及び方法」と題された米国特許第９，７２４，０７２号；２０１３年１２月１９日に出願された「光音響データを取得し、フレーム間持続性アーチファクト除去を使用してパラメトリックマップを生成するためのシステム及び方法」と題された米国特許第９，４５６，８０５号；２０１６年３月２２日に出願された「光音響データを取得し、そのパラメトリックマップを作成するためのシステム及び方法」と題された米国出願公開第２０１６／０１９９０３７号；２０１６年１０月１８日に出願された「混合モダリティ音響サンプリングのためのシステム及び方法」と題された米国出願公開第２０１７／００３５３８８号；２０１６年１１月１７日に出願された「光音響データを取得し、サブバンド音響補償を使用してパラメトリックマップを作成するためのシステム及び方法」と題された米国特許第９，７９２，６８６号；２０１７年６月３０日に出願された「混合モダリティ音響サンプリングのためのシステム及び方法」と題された米国出願公開第２０１７／０２９６１５１号；２０１１年１１月２日に出願された「ハンドヘルド光音響プローブ」と題された売国出願公開第２０１３／０１０９９５０号；２０１６年５月２日に出願された「ハンドヘルド光音響プローブ」と題された米国出願公開第２０１６／０２９６１２１号；２０１１年１２月３１日に出願された「光音響撮像システムの光出力を調整するためのシステム及び方法」と題された米国特許第８，６８６，３３５号；２０１４年３月３１日に出願された「光音響撮像システムの光出力を調整するためのシステム及び方法」と題された米国特許第９，５２８，９３６号；２０１６年１２月２７日に出願された「光音響撮像システムの光出力を調整するためのシステム及び方法」と題された米国出願公開第２０１７／０１０８４２９号；２０１３年３月１１日に出願された「光音響撮像システムにおける統計的マッピング」と題された米国特許第９，３３０，４５２号；２０１６年５月３日に出願された「光音響撮像システムにおける統計的マッピング」と題された米国特許第９，８３６，８３８号；２０１７年１１月６日に出願された「光音響撮像システムにおける統計的マッピング」と題された米国出願公開第２０１８／００６１０５０号；２０１２年６月１３日に出願された「光音響データのパラメトリックマップを作成するためのシステム及び方法」と題された米国特許第９，６１０，０４３号；２０１６年１２月２１日に出願された「光音響データのパラメトリックマップを作成するためのシステム及び方法」と題された米国出願公開第２０１７／０１０００４０号；２０１２年６月１３日に出願された「デュアルモダリティ光音響／超音波システムの操作に関連するデータを保存するためのシステム及び方法」と題された米国出願公開第２０１３／０３３８５０１号；２０１２年６月１３日に出願された「光ファイバケーブルを備えた光音響撮像システム」と題された米国出願公開第２０１３／０３３８４７５号；２０１４年１月１３日に出願された「光音響プローブ用の多層コーティング」と題された米国出願公開第２０１４／０１９４７２３号；２０１７年１月３１日に提出された「多層コーティングを施した光音響プローブ」と題された米国出願公開第２０１７／０１５０８９０号；２０１２年６月１４日に出願された「光音響撮像システムで使用される担体剤及び清澄剤のための方法及び組成物」と題された米国特許第９，６１５，７５０号；２０１２年１０月１９日に出願された「光音響撮像システム及び安全性が増強された方法」と題された米国出願公開第２０１３／０１１６５３８号；２０１５年１月２３日に出願された「光音響撮像システム及び安全性が増強された方法」と題された米国出願公開第２０１５／０２９７０９０号；２０１２年１１月２日に出願された「登録された機能的及び解剖学的マッピングのためのデュアルモダリティ撮像システム」と題された米国出願公開第２０１３／０２８９３８１号；２０１２年１１月２日に出願された「デュアルモダリティ光音響撮像の方法」と題された米国特許第９，７５７，０９２号；２０１３年１月２２日に出願された「光反射材料を利用するハンドヘルドプローブを有する光音響撮像システム」と題された米国出願公開第２０１４／００３９２９３号；２０１６年９月２７日に出願された「登録された機能的及び解剖学的マッピングのためのデュアルモダリティ撮像システム」と題された米国出願公開第２０１７／００１４１０１号；２０１２年１１月２日に出願された「光音響撮像システムにおける光透過角を動的に変化させるためのシステム及び方法」と題された米国出願公開第２０１３／０３０３８７５号；２０１２年１２月２１日に出願された「光音響撮像システムにおける範囲を正規化するためのシステム及び方法」と題された米国特許第９，４４５，７８５号；２０１２年１２月２１日に出願された「光音響撮像システムにおける異常チャネルを検出するためのシステム及び方法」と題された米国特許第９，２８２，８９９号；２０１２年１２月２１日に出願された「光音響撮像システムにおいて選択的チャネル感度を提供するためのシステム及び方法」と題された米国出願公開第２０１４／０００５５４４号；２０１６年７月１１日に出願された「光音響撮像システムにおいて選択的チャネル感度を提供するためのシステム及び方法」と題された米国出願公開第２０１６／０３１７０３４号；２０１３年１月２２日に出願された「光音響撮像システムにおけるフレーム間エネルギー正規化」と題された米国特許第９，４４５，７８６号；２０１６年９月１９日に出願された「光音響撮像システムにおけるフレーム間エネルギー正規化」と題された米国出願公開第２０１７／００００３５４号、２０１３年１月２２日に出願された「光音響アイソレータを伴うプローブ」と題された米国出願公開第２０１４／０２０６９７８号；２０１３年３月１５日に出願された「光音響撮像システムにおける再生モード」と題された米国特許第９，７４３，８３９号；２０１７年７月２７日に出願された「光音響撮像システムにおける再生モード」と題された米国出願公開第２０１７／０３３２９１６号；２０１４年３月１１日に出願された「診断ベクトル分類サポートのためのシステム及び方法」と題された米国特許第９，３９８，８９３号；２０１６年７月１９日に出願された「診断ベクトル分類サポートのためのシステム及び方法」と題された米国特許第１０，０２６，１７０号；２０１８年６月２８日に出願された「診断ベクトル分類サポートのためのシステム及び方法」と題された米国出願第１６／０２２，１３８号；２０１３年３月１５日に出願された「診断シミュレータ」と題された米国特許第９，７３０，５８７号；２０１７年７月２７日に出願された「診断シミュレータ」と題された米国出願公開第２０１７／０３３２９１５号；２０１３年３月１５日に出願された「光音響システムにおける光出力較正」と題された米国特許第８，８２３，９２８号；２０１４年７月１１日に出願された「光音響システムにおける光出力較正」と題された米国特許第９，１６３，９８０号；２０１３年３月１５日に出願された「光音響システムにおけるノイズ抑制」と題された米国特許第９，８１４，３９４号；２０１７年１１月１３日に出願された「光音響システムにおけるノイズ抑制」と題された米国出願公開第２０１８／００７８１４４号；２０１３年３月１５日に出願された「光音響コンポーネント利用追跡」と題された米国特許第９，７３３，１１９号；２０１７年７月２７日に出願された「光音響コンポーネント利用追跡」と題された米国出願公開第２０１７／０３２２０７１号；２０１４年１０月１３日に出願された「医用撮像におけるコンポーネント分離のためのシステム及び方法」と題された米国出願公開第２０１５／０１０１４１１号；２０１５年２月２７日に出願された「撮像中に血管を通じた血流を制御するようになっているプローブ及び該プローブの使用方法」と題された米国出願公開第２０１５／０３０５６２８号；２０１５年１０月３０日に出願された「光源と音響波を使用する音響受信器との相対的方向の検出を伴う光音響撮像システム」と題された米国出願公開第２０１６／０１８７４８１号；
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以下に記載される光音響／超音波撮像システムは、組織部位の皮膚を通じて非侵襲的に薄い組織スライスを視覚化する。「組織部位」という用語は、例えば乳房組織などの動物及びヒトの組織及び器官の位置又は標的を広く指す。組織部位は、例えば、腫瘍、血管、組織層、及び、血液の成分を含んでもよい様々な異なる「組織構造」を含んでもよい。以下に記載されるように、サイノグラムは、組織部位に衝突する１つ以上の光事象に応じてある期間にわたって発生する音響活動のサンプル記録を含んでもよい。サイノグラムで捕捉される音響活動は、光音響応答、すなわち、例えば、電磁エネルギーを吸収する様々な組織構造などの組織部位内の材料によって吸収される電磁エネルギーの結果として生成される音響信号を含んでもよい。これらの光信号は、光事象に応じた組織構造内の熱弾性応力拘束の解放によってもたらされる。
図１を参照すると、光音響システム及び方法という表題の下で以下に一般に記載されるように、デバイス１００は、光路１３２及び電気経路１０８を介してシステムシャーシ１０１に接続されるプローブ１０２を含む。システムシャーシ１０１内には、光サブシステム１２９及びコンピュータサブシステム１２８が収容される。コンピュータサブシステム１２８は、とりわけ、光音響制御及び解析のための１つ以上のコンピュータコンポーネントを含む。一実施形態において、プローブ１０２内のトランスデューサのサンプリングにより、デバイス１００は、以下に応じて、すなわち、パルス光源１３０、１３１によって引き起こされる刺激（すなわち、光音響戻り信号）と、超音波トランスデューサ要素の音響出力によって引き起こされる刺激とに応じて受信されるデータを取得できる。
一実施形態では、あるボリュームの組織で発生する単一の光事象に対応する光音響戻り信号を取得するために、プローブ１０２内のトランスデューサを光事象後のある期間にわたってサンプリングできる。一実施形態において、プローブ１０２内のトランスデューサは、音が組織内を所望の距離だけ移動するのに要する時間にほぼ等しい光事象後のある期間にわたってサンプリングされ得る。一実施形態では、所望の距離が少なくとも１センチメートルであってもよい。一実施形態では、所望の距離が少なくとも２センチメートルであってもよい。一実施形態において、サンプリングの期間は、音が組織内を少なくとも１センチメートル、しかし１５センチメートルを超えない距離にわたって移動するのに要する時間に対応する。サンプリングレートは、光音響戻り信号で十分な情報を取得するのに足りるものでなければならない。一実施形態では、サンプリングレートが２０メガヘルツ（ＭＨｚ）を超え、他の実施形態では、サンプリングレートが約３０ＭＨｚを超える。
以下で更に論じられるように、一実施形態において、デバイス１００は、異なる光波長で動作する少なくとも２つの光源１３０、１３１を備える。一実施形態では、２つの光源１３０、１３１が異なる光波長で動作する場合、各光源からの１つの光事象からの光音響戻り信号を、光音響データを与えるための方法及びシステムで使用できる。一実施形態において、デバイス１００は、本明細書中に記載のように用いるために十分に急速に波長を変更できる波長可変レーザなどの異なる波長で動作されてもよい単一の光源を備える。一実施形態において、デバイス１００は、それぞれが複数の異なる波長に調整できる少なくとも２つの光源１３０、１３１を備える。一実施形態において、デバイス１００は、１つの光波長を動作させる１つの光源１３０と、複数の異なる波長に調整できる少なくとも１つの更なる光源１３１とを備える。
本明細書中で使用されるようなサイノグラムという用語は、単一の光事象に対応するサンプリングデータ又は処理されたサンプリングデータを指す。また、サイノグラムという用語は、当初の又はフィルタリングされたサンプルデータをグレースケール又はカラーデータとして使用することにより与えられる画像を指すために折に触れて使用され、この場合、データ内のサンプルと画像内のボクセルとの間には対応関係がある。それぞれが光の異なる波長に対応する２つの異なる光事象からの光音響戻り信号を使用する一実施形態において、短いサイノグラムという用語は、光事象を生成するより短い波長の光に対応するサイノグラムを指し、長いサイノグラムという用語は、光事象を生成するより長い波長の光に対応するサイノグラムを指す。３つ以上の異なる波長が使用される場合があるため、短波長及び長波長という用語の使用は、任意の数の波長を伴うシステムの拡張された文脈を具現化することを意図している。
一実施形態では、以下で更に詳しく論じられるように、エンベロープ画像を生成するためにサイノグラムが処理される。本明細書中で使用されるような、短いエンベロープ画像という用語は、短いサイノグラムに対応するエンベロープ画像を指し、また、長いエンベロープ画像という用語は、長いサイノグラムに対応するエンベロープ画像を指す。一実施形態において、短いサイノグラム及び長いサイノグラムはそれぞれ、短いエンベロープ画像及び長いエンベロープ画像をそれぞれ生成するために別々に処理される。短いエンベロープ画像及び長いエンベロープ画像は、その後、パラメトリック画像を生成するために一緒に使用される。パラメトリック画像から、酸素化、ヘモグロビン、マスキングされた酸素化のマップを作成できる。これらのマップは、実質的に同じボリュームの超音波画像を表す同時登録データであってもよく、その後、酸素化画像、ヘモグロビン画像、及び、マスキングされた酸素化画像のうちの１つ以上を生成できる。一実施形態において、酸素化画像、ヘモグロビン画像、及び、マスキングされた酸素化画像は、組織のボリュームの組成に関する情報を反映する。パラメトリックマップ及びパラメトリック画像という用語は、場合によっては置き換え可能に使用される。マップという用語の使用は、一般に、画像とボリュームとの間の対応に関連する。パラメトリックマップは、例えば、単一チャネル（つまり、グレースケール）表示として、色（つまり、ＲＧＢ）表示として、又は、透明度のある色（ＲＧＢＡ）表示としてなど、様々な方法で表されてもよい。パラメトリックマップは、１つ以上のパラメータに関する定性的又は定量的な情報を伝えるために使用されてもよい。パラメトリックマップ又はパラメトリック画像は、コンピュータメモリに表されてもよく、或いは、ディスプレイに示される表示として与えられてもよく、したがって、本明細書中で使用される「画像」又は「マップ」という用語は、必ずしも視覚的な表示を意味するとは限らない。
一般に、サイノグラムを処理するための以下の各ステップでは、処理が時間領域信号に対して行なわれる。好ましい実施形態（後述する）において、プローブ１０２は、トランスデューサの平面の下方の平面－撮像面上にあるものにサイノグラムデータを集中させることができるようにする音響レンズを含む。一実施形態において、プローブは、１０～４０ミリメートルの焦点距離を有する音響レンズを備える。例示的な実施形態において、プローブは、２０ミリメートルの焦点距離を有する音響レンズを備える。一実施形態において、プローブは、ハードウェア又はソフトウェアでズームイン又はズームアウトされ得る焦点距離を有する音響レンズを備えてもよい。
図２を参照すると、３つのデータセット、すなわち、短いサイノグラム（ステップ２０５）、長いサイノグラム（ステップ２１０）、及び、超音波画像（ステップ２１５）の取得から始まると共に、その取得されたデータの様々な態様を見る際に役立ち得る最大で６つの別個の画像を生成するようにデータを処理するプロセスの一例の概要が示される。実施形態の一例において、取得されたデータの３つのセットは、プローブ１０２（図１）を使用して取得されてもよい。本明細書中では例示目的のため、プローブ１０２の移動が、もしあれば、ステップ２０５、２１０及び２１５における３つのデータセットの取得間で最小であると仮定されてもよい。実施形態の一例において、妥当なフレームレート（例えば、１０Ｈｚ）は、プローブを握る際に用いられる適度に安定した手と相俟って、３つのデータセットがそれらの間で起こる実質的に最小の動きを有するようにし得る。本明細書中に記載されるプロセスが３つの同定されたデータセットと共に使用されることに限定されないことに留意すべきである。例えば、更なる波長の光からのデータセットなどの更なるデータセットの使用が、結果として得られる画像を更に改善するために用いられてもよい。
以下で更に詳しく論じられるように、短い及び長いサイノグラムデータは、測定機器（例えば、プローブ）又は使用される光の特性、ボリューム（すなわち、組織）の特性、ボリュームとプローブ又は光、外部刺激又は他の光源との間の相互作用の特性を含む、サイノグラム内の望ましくないデータを減少させる又は補償するために１つ以上の別個の態様で前処理される（ステップ２２０）。前処理の後、別個の短い画像及び長い画像が再構成される（ステップ２２５）。一実施形態では、複雑な短い画像及び長い画像の別個の実数成分及び虚数成分が、再構成ステップによってもたらされる。一実施形態では、再構成された画像の処理（ステップ２３０）が実行される。処理（ステップ２３０）は、再構成された画像において特定され得る更なるアーチファクトを除去してもよく、いずれにしても、短いエンベロープ画像（２３２）及び長いエンベロープ画像（２３４）を形成する。一実施形態では、短いエンベロープ画像及び長いエンベロープ画像（２３２、２３４）を使用してパラメトリック画像（ステップ２４０）を生成するプロセスが行なわれる。パラメトリック画像生成（ステップ２４０）プロセスは、酸素化マップ（２５０）、ヘモグロビンマップ（２５５）、及び、マスキングされた酸素化マップ（２６０）を出力する。一実施形態では、３つのマップのいずれか又は全てが、超音波画像と同時登録されて超音波画像上にオーバーレイされる（ステップ２６５）。ステップ２７０、２７５、２８０、２８５、２９０、２９５で表示される１つ以上の表示可能な画像の表示のために、ディスプレイを設けることができる。一実施形態では、２つ以上の画像のグループが、同じスクリーン上に表示されてもよく、また、一般にスケーリングされて寸法付けられてもよい。一実施形態では、６つの画像の全てのグループが、同じスクリーン上に表示されてもよく、また、一般にスケーリングされて寸法付けられてもよい。一実施形態において、光音響データに対して処理を実行するシステム、及び／又は、光音響出力を表示するシステム－サイノグラムを取得するシステムと同じであってもよいが同じである必要はない－は、光音響画像を処理する又は見る際に、処理で使用されるパラメータを変えることができる能力をオペレータに与える。一実施形態において、光音響データに対して処理を実行するシステム、及び／又は、光音響出力を表示するシステムは、光音響画像を処理するために使用される処理ステップのオンとオフとを切り換えることができる及び処理ステップの順序を潜在的に変えことができる能力をオペレータに与える。
図１に戻ると、一般に、デバイス１００は、多様式の光音響と超音波とを組み合わせたシステムとして使用されてもよい光音響システムをもたらす。一実施形態において、デバイス１００は、光路１３２及び電気経路１０８を介してシステムシャーシ１０１に接続されるプローブ１０２を含む。システムシャーシ１０１内には、光サブシステム１２９及びコンピュータサブシステム１２８が収容される。コンピュータサブシステム１２８は、超音波制御及び解析並びに光音響制御及び解析のための１つ以上のコンピュータコンポーネントを含み、これらのコンポーネントは、別個であってもよく又は一体であってもよい。一実施形態において、コンピュータサブシステムは、リレーシステム１１０、光音響処理・オーバーレイシステム１４０、及び、超音波機器１５０を備える。一実施形態において、光サブシステム１２９は、少なくとも２つの異なる波長の光のパルスを生成することができる。一実施形態において、光サブシステム１２９の出力は、これらの波長のそれぞれで光の短いパルス、例えば、約１００ｎｓ未満、場合により約５ｎｓと短い期間持続するパルスを生成できなければならない。この開示から当業者に明らかなように、本明細書中に開示される本発明も、１００ｎｓを超えて持続するパルスを含むパルス光を使用して実施されてもよい。一実施形態では、光サブシステム１２９が２つの別個の光源１３０、１３１を含む。光サブシステム１２９の出力は、光路１３２を介してプローブ１０２に送出される。一実施形態において、光源１３０、１３１は、赤外線、近赤外線、及び／又は可視スペクトルの光を生成するレーザである。一実施形態において、光源１３０及び光源１３１はそれぞれ、赤外線又は近赤外線スペクトルにおいて異なる波長の光を生成する。一実施形態において、光サブシステム１２９からプローブ１０２に光を送出するために使用される光路１３２は、光ファイバの複数のストランドを備える光ファイバ束である。一実施形態において、光路１３２は、光路１３２の遠位端に短い高出力パルスの光を伝えるのに十分なサイズ（直径）の十分な光ファイバを備える。一実施形態において、光路１３２を介して伝えられる総パルスエネルギーは、１ミリジュール以上程度であってもよい。一実施形態において、光路１３２から送出される１光パルス当たりの総エネルギーは、約１００ミリジュール未満である。一実施形態において、光路１３２を介して伝えられる１光パルス当たりの総エネルギーは、約５０～９０ミリジュールの範囲であり、また、光路１３２は、約１００～３００ミクロンの約１，０００～２０００本の光ファイバをそれぞれ備える。一実施形態では、単一のファイバを光路１３２として使用できる。そのような実施形態において、ファイバは、直径が１０００～１５００ミクロンであってもよい。勿論、そのような単一のファイバの直径は、より小さくてもよく、例えば、４００ミクロンであってもよい。ファイバを介して伝えられる所要の総パルスエネルギーが与えられると、当業者は、それに応じてファイバに必要な直径を計算できる。
例示的な実施形態において、光サブシステム１２９は、その２つの光源１３０、１３１としてＮｄ：ＹＡＧ及びアレキサンドライトレーザを使用してもよいが、他のタイプ又は波長、及び更なる光が使用されてもよい。光源１３０、１３１は、光の短いパルス、例えば、約１００ｎｓ未満、より好ましくは約５ｎｓにわたって持続するパルスを生成できなければならない。一実施形態では、２つの光源１３０、１３１が別々にトリガーされ得る。一実施形態において、光源１３０、１３１によって出力される光は、一般に１つの光１３０が第１の側から第２の側へ通過する一方で第２の側に突き当たる１つの光源１３１を反射できるようにする光学素子１３３の使用によって同じ光路１３２上へ投影されてもよい。光学素子１３３又は同様の要素の使用は、光路１３２の近位端へのレーザなどの２つの光源１３０、１３１の出力の整列を可能にする。一実施形態において、光学素子１３３は、例えば、複数の光学素子１３３を使用することにより、３つ以上のレーザからの光出力を整列させることができる。一実施形態では、複数の光システム及び光路が使用されてもよく、この場合、各光システムの光は、それらの遠位端で混合及び／又はランダム化（以下で更に説明する）及び／又はグループ化されてもよい別個のファイバ又はファイバグループで伝えられる。この文脈で使用される、混合されるとは、ファイバが一般に遠位のグループに比較的均等に分布されるようにする光路内のファイバのマッピングを指す。したがって、光路の近位端にある複数の隣り合うファイバは、一般に、遠位端にあるグループにほぼ均等に分割される。例示的な例として、２つの遠位グループが存在する場合、近位端の隣り合うファイバの十分なグループの任意の恣意的な選択は、２つの遠位グループ間でほぼ均等に分割されるべきである。ランダム化、混合、及び／又は、グループ化は、光路１３２上の任意の特定の位置で行なわれる必要はない。言い換えると、例えば、ファイバケーブルの１つの近位グループから２つの遠位グループへの分割は、光路１３２に沿う任意のポイントで又は光路１３２のほぼ全長に沿って起こり得る。同様に、ランダム化及び／又は混合は、光路の全長に沿って行なわれる必要はなく、むしろ、例えば、光路のいずれかの端部の近くで、例えば、数センチメートル以上の距離に沿って又は光路１３２に沿う他の任意の場所で行なわれてもよい。光路の一端と他端との間のファイバをランダム化することにより、入力上のファイバの隣り合うグループに影響を与える局所的な異常が、出力上のファイバの重要な隣り合うグループに影響を与えることが防止される。光路の一端と他端との間でのファイバの混合は、入力上のファイバの隣り合うグループに影響を与える局所的な異常が、出力上のファイバの１つのグループ又はサブグループに不均衡に影響を与えることを防止する。
光路がファイバの複数のグループ（又はサブグループ）で終端する場合、グループ（又はサブグループ）の遠位端は、融合され、又は、ラップ仕上げされて研磨され、又は、単に互いに固定（取り外し可能な又は別の方法による固定）されてもよい。一実施形態において、光路の遠位端は、トランスデューサアレイの両側で光が放出できるようにする態様で離間される複数のグループに形成される。一実施形態において、光路の遠位端は、光がトランスデューサアレイ全体の周りで放出できるようにする態様で離間される複数のグループに形成される。一実施形態では、光路の遠位端が２つ以上のグループに形成され、また、２つ以上のグループは、ライトバーガイドによって別々に固定されるサブグループに細分され、このライトバーガイドはそのグループと関連付けられてもよい。一実施形態において、光学素子１３３は、光エネルギーを測定して１光パルス当たりのエネルギーを決定するために使用される光学素子から成ることができる。
光路１３２を介して伝えられる１光パルス当たりの総エネルギーは数十ミリジュール程度であるが、光源１３０、１３１のパルスが非常に短いため、光路１３２を介して出力されるピーク電力は頻繁にメガワット範囲に近づく又はメガワット範囲内にある。したがって、光源１３０、１３１の出力は、光ファイバ及び／又は光ファイバ上のクラッドを燃焼、変色、或いはさもなければ、劣化させる能力を有する。そのような劣化した光ファイバ及び／又はクラッドは、焼けているか、変色しているか、又はその他であるかどうかにかかわらず、それらがより少ない光パワーを伝送し始めてより多くの加熱を引き起こすため、問題を悪化させる可能性がある。したがって、一実施形態では、ピーク電力負荷の処理を可能にしてファイバの焼損を回避するために十分な数及びサイズの光ファイバが光路１３２に存在する。より高いピーク電力に対応するために、より大きなファイバ束を使用できる。当業者に明らかなように、光ファイバの数又は光ファイバの直径或いはその両方を増大させることによってファイバ束のピーク電力容量を増大させることができる。しかしながら、特に、ファイバ束の寸法が増大するにつれて、光路１３２の重量及び柔軟性があまり望ましくなくなる場合がある。更に、より多くの光ファイバ又はより大きな直径の光ファイバを使用する場合、光サブシステム１２９の出力は、より大きな束のより幅広い直径にわたって光路１３２に送出されなければならない。一実施形態では、光路１３２の近位端の最終的なサイズに関係なく、光サブシステム１２９の出力は、予期されるピーク電力範囲で動作するときのバーンアウト障害を防ぐべく、その断面全体にわたって十分に分配されるべきである。
一実施形態では、光サブシステム１２９の出力のための光路１３２への融合された入口ポイントを形成するために光路１３２の近位端のファイバが融合されてもよい。一実施形態では、熱を加えることによってファイバ端を融合させることができる。一実施形態では、融合端が金属リングで取り囲まれてもよい。一実施形態では、融合端がステンレス鋼リングで取り囲まれてもよい。光路１３２の近位端が融合されてしまった時点で、近位端は実質的により高いピーク電力でのバーンアウトに抵抗し得る。例えば、融合端光路１３２を使用することにより、３倍、４倍、又は、５倍のピーク電力の伝送が可能になり得る。所定の光路１３２において実質的により高いピーク電力を伝送できる能力は、融合されていない光路１３２と同じピーク電力を伝送するためにより柔軟でより軽い光ファイバ束の使用を可能にする。したがって、光路を形成する光ファイバの融合されていない束に１／２インチ（１２．７ｍｍ）の光ファイバ束が必要とされ得る一実施形態では、同じピーク電力を伝送するために、融合された近位端を有する１／４インチ（６．３５ｍｍ）の光ファイバ束が使用されてもよい。近位端が融合した１／４インチ（６．３５ｍｍ）光ファイバ束は、重量の約１／４であり、１／２インチ（１２．７ｍｍ）光ファイバ束よりもはるかに柔軟性がある。更に、光路１３２の近位端の融合は、融合が円形断面光ファイバの束ねられた端部に存在したであろうファイバ間空間を除去するため、光源１３２を使用して照明するための更に小さな融合エリアをもたらし得る。したがって、光路１３２を備える光ファイバの近位端を融合することによって、以下の利点、すなわち、光路の軽量化、光路の柔軟性の向上、破損の減少、信頼性の向上、より高いピーク電力容量のうちの１つ以上を達成できる。
一実施形態において、光路１３２の近位端は、光源１３２内の別個の光源１３０、１３１のために別個のグループに分離されてもよく、また、光源１３０、１３１によって出力される光は、光路１３２の異なる近位グループへ投影されてもよい。３つ以上の別個の光が使用されてもよく、また、光路１３２の近位端は、それぞれの光ごとに少なくとも１つのグループに分離されてもよい。光路１３２の近位端にあるファイバの各グループは、それが関連する光のための光路１３２への融合された入口ポイントを形成するために互いに融合されてもよい。一実施形態では、近位端に複数のグループを有する光路のファイバが、近位端のグループ又はサブグループに対して混合される。一実施形態では、近位端に複数のグループを有する光路のファイバが、近位端のグループ又はサブグループに対してランダム化される。一実施形態において、光路には、融合した近位端（入力）及びその遠位端（出力）上の少なくとも２つのグループとが設けられ、ファイバは混合されてランダム化され、それにより、光路の入力で隣り合うファイバに影響を与える局所的な異常が、（ｉ）出力上のかなりの数の隣り合うファイバに影響を与える異常を引き起こすこと、及び、（ｉｉ）出力のうちの１つに不均衡に影響を与えることが防止される。一実施形態において、光路には、その近位端（入力）上の少なくとも２つのグループと、その遠位端（出力）上の少なくとも２つのグループとが設けられ、ファイバは混合されてランダム化され、それにより、光路の入力で隣り合うファイバに影響を与える局所的な異常が、（ｉ）出力上のかなりの数の隣り合うファイバに影響を与える異常を引き起こすこと、及び、（ｉｉ）出力のうちの１つに不均衡に影響を与えることが防止される。一実施形態において、光路には、その近位端（入力）上の少なくとも２つの融合されたグループと、その遠位端（出力）上の少なくとも２つの融合されたグループとが設けられ、ファイバは混合されてランダム化され、それにより、光路の入力で隣り合うファイバに影響を与える局所的な異常が、（ｉ）出力上のかなりの数の隣り合うファイバに影響を与える異常を引き起こすこと、及び、（ｉｉ）出力のうちの１つに不均衡に影響を与えることが防止される。
一実施形態において、光路１３２で使用されてもよいタイプの光ファイバは、より低い屈折率を有する透明なクラッド材料によって取り囲まれる透明なコアを含む。コアは任意の透明な材料から形成されてもよいが、純粋なガラス（つまりシリカ）を使用すると優れた結果が観察された。一実施形態では、光ファイバの束が融合されるようになっている場合には、クラッドが融合されるべきエリアで除去されてもよい。一実施形態において、クラッドは、化学プロセスを使用して除去されてもよい。例えば、一部のクラッドに関し、熱硫酸又はアセトンが使用されてもよい。融合前のクラッドの除去は、クラッド材料の粒子が融合端に埋め込まれるようになる機会を減らし、したがって、粒子が光路１３２にわたる光伝送を妨げる場合がある。一実施形態において、光源１３０、１３１によって出力される光は、光サブシステム１２９の内部にある光学素子１３３を含んでもよい光路を介して光路１３２の近位端にある融合光ファイバ束に向けて送られる。一実施形態において、光サブシステム１２９は、１つ以上の波長のレーザ光パルスを光路１３２へ出力することができるレーザシステムである。一実施形態において、光路１３２は、光サブシステム１２９よりも近位側の融合端を有する光ファイバ束である。一実施形態において、デバイス１００は、プローブ１０２へ及び／又はプローブ１０２からシステムシャーシ１０１へ延びる電気経路１０８も備える。一実施形態において、電気経路１０８は、プローブ１０２へ及び／又はプローブ１０２からシステムシャーシ１０１内のリレーシステム１１０へ延びる。電気経路１０８は、プローブ１０２からシステムシャーシ１０１上のそれらのそれぞれの接続部へ向けて、光路１３２付近で、光路１３２と並行して、又は、光路１３２と同軸に延びてもよい。一実施形態では、電気経路１０８が複数の別個の同軸ワイヤを備える。一実施形態において、電気経路１０８は、光路１３２の少なくとも一部を伴う共通のジャケット内で延在される。光路１３２の少なくとも一部を伴う共通のジャケット内で電気経路１０８を延在させることにより、システムシャーシ１０１からプローブ１０２へと延びるケーブルの数が減少される。光路１３２の少なくとも一部を伴う共通のジャケット内で電気経路１０８を延在させることにより、システムシャーシ１０１からプローブ１０２へと延びる複合ケーブル（すなわち、光路１３２及び電気経路１０８）の直径及び重量を最小限に抑えることができると共に、複合ケーブルの耐久性を高めることができる。タッチスクリーンディスプレイであってもよい１つ以上のディスプレイ１１２、１１４が、画像及びデバイス１００のユーザインタフェースの全部又は一部を表示するために設けられる。キーボード、マウス、及び、他の様々な入力デバイス（例えば、ダイヤル及びスイッチ）などの１つ以上の他のユーザ入力デバイス（図示せず）が、オペレータからの入力を受けるために設けられてもよい。選択肢として、電力及び制御経路１０９が、電力をプローブ１０２に伝送すると共に、プローブ１０２とコンピュータサブシステム１２８との間で信号を制御する。
図３は、本明細書中の実施形態にしたがって形成される、システムの一実施形態のブロック図を示す。一実施形態において、デバイス１００は、以下のサブシステム、すなわち、超音波サブシステム６０２、光音響電子サブシステム６０４、電源サブシステム６０６、１つのコンソール内に収容されてもよいプローブ１０２及び照明／レーザサブシステム６０８、並びに、コンソールに取り付けられ得る制御器及びディスプレイサブシステム６１０から成る一体型システムをもたらす。超音波サブシステム６０２、光音響電子サブシステム６０４、及び、制御器・ディスプレイサブシステム６１０は、以下では、まとめてＵＯＡと称される。
超音波サブシステム６０２は、例えば、完全に機能的なスタンドアロン超音波システムであってもよい。超音波サブシステム６０２は、組織を刺激するために使用される超音波信号を出力する超音波送信機６１２を含んでもよい。超音波送信機６１２は、その出力を、超音波信号をプローブ１０２へ切り換える光音響電子サブシステム６０４内のリレーボード６１４に与える。超音波サブシステムは、リレーボード６１４から超音波信号を受信すると共にコンピュータ６１６への送信及びコンピュータ６１６による更なる処理のために超音波信号を処理するデータ取得ボード又はＤＡＱを更に含む。コンピュータ６１６は、ソフトウェアを介して、信号処理、ユーザインタフェース、及び、コマンド及び制御機能をもたらす。コンピュータ６１６は、プログラミング及びシステムにより生成されるデータの記憶のための１つ以上のコンピュータ可読媒体を含む。コンピュータ可読媒体は、揮発性及び／又は不揮発性のＲＡＭ、ＲＯＭ、固体ドライブ、光学媒体、磁気媒体（例えば、ハードドライブ）又は他の記憶デバイスの形態を成してもよい。メモリ及びストレージは、コンピュータの残りのコンポーネントに組み込まれてもよく或いはコンピュータの残りのコンポーネントとは物理的に別個であってもよい。コンピュータ６１６は、更に、データ取得プロセス及び超音波送信機の制御のためにコマンド及び制御信号を受信してそれらをＤＡＱに送信する。
光音響電子サブシステム６０４は、受信された超音波信号を超音波サブシステム６０２のＤＡＱへ及び受信された光音響信号をデジタル取得・処理（ＤＡＰ）ボード６１８へ交互に切り換えるための切り換え機能を与えるリレーボード６１４を含む。リレーボード６１４は、切り換え制御及びタイミング制御の両方のためのファームウェアを含む。一実施形態では、超音波信号の送信及び受信の両方を行なうための超音波トランスデューサを形成するフレキシブル回路が、リレーボード６１４に組み込まれる。ＤＡＰ６１８は、ＯＡ信号を受信して処理し、処理されたＯＡ信号をコンピュータ６１６に出力する。コンピュータ６１６は、バックプレーンを介してＤＡＰ６１８及びリレーボード６１４にコマンド及び制御信号を与えると共に、バックプレーンを介して照明／レーザサブシステム６０８にタイミング信号を与える。
図４Ａは、本明細書中の実施形態に係るバイオマーカーとしてＵＳ及び／又はＯＡ特徴スコアを利用するためのプロセスを示す。図４Ａの動作は、ＵＳ撮像システムの１つ以上のプロセッサ、ＯＡ撮像システム、画像アーカイブコンピュータシステム（ＰＡＣＳ）、ネットワークサーバ（例えば、医療ネットワーク内）、医師のオフィス又は他の医療施設に設けられるワークステーション、並びに、医療関係者により利用される他のタイプのコンピュータデバイス（例えば、デスクトップコンピュータ、ラップトップコンピュータ、タブレットデバイス、スマートフォン）によって実施されてもよい。図４Ａの動作は、動作の一部が本明細書中に記載されるデバイス又はシステムの第１の例によって実施される一方で動作の他の部分が本明細書中に記載されるデバイス又はシステムの第１の例によって実施されるように、異なる物理システム間で分割されてもよい。４０２において、システムの１つ以上のプロセッサは、ＵＳデータセット及び／又はＯＡデータセットを取得する。ＵＳデータセット及び／又はＯＡデータセットは、１つ以上の対応する個々の撮像フレーム／スライス、及び／又は、対応する体積データセットを表してもよい。ＵＳデータセット及び／又はＯＡデータセットは、図４Ａの残りの動作の前に又は残りの動作中にリアルタイムで単一又は複数の診断撮像セッションから取得されてもよい。ＵＳデータセット及び／又はＯＡデータセットは、単一の共通の撮像システムから及び／又は複数の別個の撮像システムから得られてもよい。例えば、１回の臨床訪問中に、超音波のみの撮像システムを利用して患者のためにＵＳデータセットが取得されてもよい。別の２回目の臨床訪問中に、ＯＡ撮像システムを利用して患者のためにＯＡデータセットが取得されてもよい。これに加えて又は代えて、ＵＳデータセット及びＯＡデータセットは、ＵＳ撮像セッションを実行できると共にＯＡ撮像セッションを別々に実行できる能力を有する単一の撮像システムによって取得されてもよい。
４０４において、１つ以上のプロセッサは、ＵＳデータセット及び／又はＯＡデータセットを解析して、１つ以上のＵＳ画像及び／又はＯＡ画像をレンダリングする。ＵＳ画像及び／又はＯＡ画像のうちの１つ以上が、システムのディスプレイ上で１人以上の医療関係者に対して表示される。４０６では、１つ以上のＲＯＩがＵＳ画像及び／又はＯＡ画像から特定される。更に、内部ゾーンを境界ゾーンから分離する内部輪郭が特定され、また、境界自体を周辺ゾーンから分離する外部輪郭が特定される。図４Ｂは、本明細書中の実施形態にしたがって表示されるＵＳ画像の一例を示す。ＵＳ画像は、内部輪郭４２２によって取り囲まれる内部ゾーン４２０を含むＲＯＩを含む。内部輪郭４２２は、内部ゾーン４２０を境界ゾーン４２４から分離する。外部輪郭４２６は、境界ゾーン４２４を周辺ゾーン４２８から分離する。内部ゾーン４２０は低エコー中央病巣に相当し、一方、境界ゾーン４２４は、薄い高エコー莢膜又は厚いエコー源性縁（例えば、ハロー）に相当し得る。周辺ゾーン４２８は境界ゾーン４２４の外側にある。周辺ゾーン４２８は、とりわけ、（一般に、領域４３０、４３２内に矢印により示されるように）高エコースピキュラ、高エコー肥厚側副靭帯（ＣＬ）などを含んでもよい。４０６の特定は、例えば２０１６年７月２６日発行の「診断ベクトル分類サポートのためのシステム及び方法」と題される米国特許第９，３９８，８９３号に記載されるような様々な態様で実施されてもよい。４０６における特定は、画像を見ながら医療関係者によって実行されてもよい。例えば、医療関係者は、内部輪郭及び外部輪郭を指定するためにユーザインタフェース内の様々なツールを利用してもよい（例えば、マウス、トラックボール、スタイラス及びタッチスクリーンなど）。随意的に、４０６における特定は、例えば画像認識アルゴリズム、深層学習アルゴリズムなどに基づいて、システムの１つ以上のプロセッサによって完全に自動的に実行されてもよい。更なる選択肢として、４０６において、ユーザは、内部境界及び外部境界の位置及び形状に関する初期決定を入力してもよく、それに応じて、１つ以上のプロセッサが、内部境界及び外部境界において調整のための推奨を自動的にもたらしてもよい。更なる選択肢として、４０６において、１つ以上のプロセッサは、内部境界及び外部境界の位置及び形状に関して最初の推奨を自動的にもたらしてもよい。その後、ユーザは、内部境界及び外部境界の位置及び／又は形状を調整する機会を与えられてもよい。例えば、ユーザインタフェースは、ユーザが対象の境界に沿うポイントをクリックして境界を新しい位置にドラッグできるようにするべく構成されてもよい。他の例として、ユーザインタフェースは、その後に当初の自動化された推奨に結び付けられる内部境界内及び外部境界内の新たなセグメントをユーザが描くことができるようにするべく構成されてもよい。
本明細書中の新たな独自の態様にしたがって、図４Ａの動作は、超音波のみに基づく病理に関する分子サブタイプ及び／又は組織学的グレードの表示を決定するためにＵＳデータ、ＵＳ画像、及び、ＵＳ特徴スコアに関連してのみ実行されてもよい。本明細書中の新たな独自の態様にしたがって、図４Ａの動作は、光音響のみに基づく病理に関する分子サブタイプ及び／又は組織学的グレードの表示を決定するためにＯＡデータ、アウェイ画像、及び、ＯＡ特徴スコアに関連してのみ実行されてもよい。本明細書中の新たな独自の態様にしたがって、ＲＯＩを内部輪郭で正確に輪郭付けする技術が特定された。図５Ｂ～図５Ｄは、ＲＯＩのための内部ゾーンの内部輪郭を正しく特定することに関連する例を示す。例えば、内部輪郭は、低エコー病巣の断端の内側０．５～１．０ｍｍの間に描かれる。図５Ｂは、さもなければＰＯＭの過小評価につながり得る内部ゾーンに対する境界ゾーン領域の誤った割り当てを避けるように描かれた内部輪郭を（左上及び右上のパネルにおいて）示す。また、図５Ｂは、内部ゾーン内に境界ゾーンの一部を含む不適切に描かれた内部輪郭も（左下及び右下のパネルにおいて）示す。図５Ｂの下側のパネルは、低エコー中央病巣縁部の外側のエリアを誤って含むが、内部輪郭は、低エコー中央病巣縁部の内側０～１ｍｍに描かれているはずである。内部輪郭を誤って描くと、強力な境界特徴特性が内部特徴特性として誤ってスコアリングされ得る可能性、及び／又は、ＰＯＭの過小評価を引き起こし得る内部ゾーンに対するより強力な疑わしい境界ゾーン所見の割り当てをもたらす。
図５Ｃは、境界ゾーンを周辺ゾーンから分離するために正しく及び誤って描かれた外部輪郭の更なる例を示す。境界ゾーンのための外部輪郭は、薄い莢膜又は厚いエコー源性ハローに対応するように描かれるべきである。厚いエコー源性ハローは、厚さが異なり、時として腫瘤一部上にわたって存在しない場合がある。境界ゾーンの境界は、音響陰影が存在する場合など、腫瘤の後方のエリアで規定できない場合がある。図５Ｃの左上及び右上のパネルは、境界ゾーンと周辺ゾーンとを分離するために正しく描かれた外部輪郭を示す。左下及び右下のパネルは、誤って描かれた外部輪郭を示す。下側のパネルでは、外部輪郭が境界ゾーンの縁部の外側に描かれてしまっており、それにより、周辺ゾーン特徴が境界ゾーン特徴として誤ってスコアリングされ、そのため、ＰＯＭの評価に影響を与えて、ＮＯＡ周辺ゾーン特徴スコアが予後バイオマーカーである有効性を低下させる可能性がある。
図５Ｄは、内部ゾーンの周りに誤って描かれた内部輪郭の他の例を示す。図５Ｄの例では、境界ゾーンの一部を含むように内部輪郭を描くことにより、前方右側の境界ゾーン「ウィスカー」及び左側の境界ゾーン「ウィスカー」が偽って内部特徴として分類されてＰＯＭの計算で過少重み付けされる。図５Ｂは、ＯＡ特徴をスコアリングする際に使用される合計６種類の情報をもたらす、左上隅にグレースケール超音波を与えると共に他の５フレームに５つの同時登録された画像／マップを与える６対１ディスプレイの一例を示す。内部輪郭は、左上のグレースケール超音波画像中で内部ゾーンの周囲に描かれ、その後、５つの異なるＯＡ画像／マップ内の同時登録された位置に伝搬される。内部輪郭は、境界ゾーン血管が内部ゾーン内へ５００～１０００μｍ延び得るため、境界ゾーンから約０．５～１．０ｍｍで描かれる。４０８において、１つ以上のプロセッサは、自動的に又はユーザインタフェースを介した一人以上の医療関係者による入力により、ＵＳ画像内の対応するＵＳ特徴のための１つ以上のＵＳ特徴スコアの特定表示を取得する。例は、内部ＵＳ特徴スコア、外部ＵＳ特徴スコア、内部及び外部特徴スコアの和、並びに、それらの間の比率を特定することに関連して以下に記載される。これに加えて又は代えて、１つ以上のプロセッサは、自動的に又はユーザインタフェースを介した一人以上の医療関係者による入力により、ＯＡ画像内の対応するＯＡ特徴のための１つ以上のＯＡ特徴スコアの特定表示を取得する。例は、内部ＯＡ特徴スコア、外部ＯＡ特徴スコア、内部及び外部特徴スコアの和、並びに、それらの間の比率を特定することに関連して以下に記載される。様々なＵＳ特徴スコア及び／又はＯＡ特徴スコアは、３つのゾーン、すなわち、内部ゾーン、境界ゾーン、及び、周辺ゾーンに関連して割り当てられてもよい。
本明細書中の新たな独自の態様にしたがって、本明細書中に記載される機械学習分類器又は他のモデルは、本明細書中に記載される特徴スコアの特性に基づいてＵＳ／ＯＡ画像を解析して、本明細書中に記載される２つ以上の特徴のための特徴スコアを自動的に決定する。特徴スコアの自動決定は、例えば診断撮像システム上で動作するソフトウェアに機械学習分類器又は他のモデルを実装するときなど、患者の検査中にリアルタイムで実行されてもよい。これに加えて又は代えて、別個のコンピュータデバイスが有線又は無線接続を介して診断撮像システムに接続されてもよい。診断撮像システムは、患者を検査している間及びＵＳ／ＯＡデータが収集される間、ＵＳ／ＯＡ生データ及び／又はレンダリングされたＵＳ／ＯＡ画像をリアルタイムで別個のコンピュータシステムに与えてもよい。患者検査中に、リアルタイムで、別個のコンピュータデバイスは、本明細書中に記載される機械学習分類器又は他のモデルのうちの１つ以上を適用して、本明細書に記載される特徴スコアの特性に基づいてＵＳ／ＯＡ画像を解析し、本明細書中に記載される特徴のうちの２つ以上に関して特徴スコアを自動的に決定してもよい。
本明細書中の新たな独自の態様によれば、スコアリング機能が医療関係者によって手動で実行される際、１つ以上のプロセッサは、所定の順序で、すなわち、「外側から内側への」順序で、それぞれのゾーンに割り当てられるべきＯＡ／ＵＳ特徴スコアのスコアリングを管理してもよい。コンピュータデバイス（例えば、診断撮像システム、ＰＡＣＳワークステーション、医療ワークステーション、デスクトップコンピュータ、ラップトップコンピュータ、タブレットデバイス、スマートフォン、又は、遠隔サーバ）の１つ以上のプロセッサは、所定の外側から内側への順序でＯＡ／ＵＳ特徴スコアのスコアリングを管理し、スコアリングは、第一に、ユーザに１つ以上のＯＡ／ＵＳ周辺ゾーン特徴スコアの割り当てを要求し、第二に、ユーザに１つ以上のＯＡ／ＵＳ境界ゾーン特徴スコアの割り当てを要求し、第三に、ユーザに１つ以上のＯＡ／ＵＳ内部ゾーン特徴スコアの割り当てを要求することを含む。例えば、システムは、ユーザが他のゾーンに関して特徴スコアを割り当てるための入力ウィンドウを与えられる前に、ＯＡ／ＵＳ特徴スコアが最初に周辺ゾーンに割り当てられなければならない態様で、特徴スコアを割り当てることができるユーザの能力を制限してもよい。システムは、最初に１つ以上のスコア入力ウィンドウ及び／又はＯＡ／ＵＳ周辺ゾーン特徴スコアに関連するＯＡ／ＵＳ画像のみを提示することによって、ユーザスコア入力オプションを制限してもよい。次に、システムは、１つ以上のスコア入力ウィンドウ及び／又はＯＡ／ＵＳ境界ゾーン特徴スコアに関連するＯＡ／ＵＳ画像のみを次に提示することによって、ユーザスコア入力オプションを制限してもよい。次に、システムは、１つ以上のスコア入力ウィンドウ及び／又はＯＡ／ＵＳ内部ゾーン特徴スコアに関連付けられるＯＡ／ＵＳ画像のみを提示することによって、ユーザスコア入力オプションを制限してもよい。新たなデータの入力を、外側から内側に向かって作用する一連のゾーン内の次のゾーンに制限する一方で、ユーザは、以前のデータ入力と以前のＯＡ／ＵＳ画像とを検討できるようにされてもよいが、以前に入力した特徴スコアを変更することが妨げられてもよい。例えば、ＯＡ／ＵＳ内部ゾーンの特徴スコアをスコアリングする間、ユーザは、周辺ゾーン及び境界ゾーンに関連付けられる画像を検討できるようにされてもよいが、周辺ゾーン特徴及び境界ゾーン特徴のためのスコアを変更するが阻止されてもよい。周辺ゾーンに関してＯＡ／ＵＳ特徴スコアが完了された時点で、システムは、その後、ユーザが境界ゾーンに関してＯＡ／ＵＳ特徴スコアを入力できるようにするウィンドウを与えてもよい。システムは、周辺ゾーンのための特徴スコアを割り当てるための入力ウィンドウがユーザに与えられる少し前に境界ゾーンのための特徴スコアが完了されなければならないように、特徴スコアを割り当てることができるユーザの能力を制限してもよい。境界ゾーンに関してＯＡ／ＵＳ特徴スコアが完了された時点で、システムは、その後、ユーザが周辺ゾーンのためのＯＡ／ＵＳ特徴スコアを入力できるようにするウィンドウを与える。例として、医療関係者は外部特徴を見ることに慣れていないため、外側から内側への特徴スコアリングのための特定の順序を要求することが望ましい場合がある。ＯＡ／ＵＳ画像の多くの重要な特徴は高エコー特徴（境界ゾーンに現れる）であるが、伝統的に医療関係者は低エコー特徴（内部ゾーンに現れる）だけを探すことに慣れているかもしれない。また、外部境界ゾーン特徴は、良性腫瘤を悪性腫瘤から区別することにおいてよりロバスト性が高く、また、ＰＯＭカテゴリ及びＢＩ－ＲＡＤＳカテゴリの評価においてよりロバスト性が高い。更に、スコアリングを外側から内側への順序に従うように要求することは、さもなければ境界ゾーン特徴及び／又は周辺ゾーン特徴の誤ったスコアリングをもたらし得る、内部ゾーンの低エコー特徴を過度に重要視するリスクを更に防ぐことができる。特徴をスコアリングする前に、静止画像を見たり及び／又は複数のビデオスイートを調査したりするなどして、スコアリングに最も役立つ画像を見つけることが望ましい場合がある。ビデオスイープからの好ましい静止画像及び／又は個々のフレームが特定された時点で、内部ゾーンＲＯＩを取り囲む内部輪郭が描かれる。次に、境界ゾーンを取り囲む外部輪郭が描かれる。内部輪郭及び外部輪郭が描かれた後、一連のスコアリングウィンドウが医療関係者に対して与えられる。少なくとも特定の実施形態によれば、スコアリングが実行される順序は、周辺ゾーンの特徴をスコアリングすることによって始まり、その後、境界ゾーンの特徴のスコアリングが続き、続いて内部ゾーンの特徴のスコアリングが行なわれる。
４１０において、１つ以上のプロセッサは、ＵＳ特徴スコア及び／又はＯＡ特徴スコアを解析して、ＵＳ画像及び／又はＯＡ画像内の関心領域が１つ以上の特定の分子サブタイプに対応する１つ以上の確率を取得する。解析の一部として、１つ以上のプロセッサは、３つのＯＡ内部特徴スコアの重み付けされない和、すなわち、ＯＡ内部血管スコア、ＯＡ内部脱酸素化血液スコア、及び、ＯＡ内部総ヘモグロビンスコアの重み付けされない和を計算してもよい。図１０Ａは、多数の被検者の解析に関連して導き出された個々の特徴スコアの例を示す。個々の各特徴スコアは、悪性腫瘍のパーセンテージと共に、それぞれのスコア値（例えば０～６又は０～５）ごとにプロットを含む。図１０Ｂは、ＰＯＭと比較したＯＡ内部特徴スコアの和の例を示す。３つのＯＡ内部スコアの和に対するＰＯＭのグラフは、それが癌の良好な正の予測因子であるがそれ自体癌の出現の良好な負の予測因子ではないことを示す。このグラフは、癌を除外するために、３つの内部ＯＡスコアの和を、より低いスコア値でより低いＰＯＭを持つ１つ以上の境界及び／又は周辺スコアに関連して考慮する必要があることを示す。４１０において、１つ以上のプロセッサは、２つのＯＡ外部特徴スコアの重み付けされない和も計算する。重み付けされない和は、ＯＡ外部莢膜／境界ゾーン血管スコア及びＯＡ外部周辺ゾーン放射血管スコアに関するものである。図１０Ｃは、ＰＯＭと比較した２つのＯＡ外部特徴スコアの和の一例を示す。ＯＡ外部スコアの和に対するＰＯＭのグラフは、それが癌の正に非常に良好な正の予測因子であるがそれ自体悪性腫瘍がないことの非常に良好な負の予測因子でもあることを示す。本明細書中の新たな独自の態様によれば、驚くべきことに、２つの外部ＯＡスコアの和が、他の特徴スコアを何ら伴うことなく癌のみの正及び負の両方の予測因子として機能し得ることが分かってきた。図１０Ｄは、ＰＯＭと比較した５つのＯＡ特徴スコアの和の一例を示す。図１０Ｄのグラフは、５つのＯＡ特徴スコアの和が、癌の優れた正の予測因子と悪性腫瘍の欠如の優れた負の予測因子とを成すことを示す。本明細書中の新たな独自の態様によれば、３つの内部特徴スコアの和のみ又は２つの外部特徴スコアの和だけを使用する場合と比較して、５つのＯＡ特徴スコア全ての和が好ましいＰＰＶ及びＮＰＶを与えることが分かってきた。少なくとも幾つかの実施形態によれば、４１０における１つ以上のプロセッサは、特定の腫瘤が特定の分子サブタイプ及び／又は組織学的グレードに対応する確率をもたらすための基礎として、１つ以上の特徴スコア対分子サブタイプ（ＦＳＭＳ）モデルを自動的に利用してもよい。ＦＳＭＳモデルは、ＯＡ／ＵＳ特徴スコアのうちの１つ以上と１つ以上の分子サブタイプ又は１つ以上の組織学的グレードのうちの少なくとも一方との間の相関関係を規定する。
図１３Ａは、様々なＵＳ特徴スコアと異なる分子サブタイプとの間の潜在的な相関関係を示すＦＳＭＳテーブルの形式のＦＳＭＳモデルを示す。ＦＳＭＳモデルは、ルックアップテーブルとして、フローチャート、回帰方程式、機械学習モデルなどの一部として実装されてもよい。このテーブルは、様々な内部ＵＳ特徴（例えば、内部形状、内部エコーテクスチャ、内部音響伝送）及び外部特徴（莢膜／境界ゾーン、周辺ゾーン）をリストアップする。更に、個々の及び合計された内部及び外部の特徴スコアは、「特徴エンジニアリング」又は「データエンジニアリング」に相当する様々な異なる方法で組み合わされてもよい。例えば、３つの内部特徴スコアの和、並びに、２つの外部特徴スコアの和が利用されてもよい。更に、５つの特徴スコア全ての和、並びに、様々な特徴スコアの比率が使用されてもよい。例えば、１つの比率は、３つの内部機能の和を２つの外部特徴の和で割ったものによって表されてもよい。図１３Ａの例が限定的ではなく、内部及び外部特徴スコアの更なる及び代わりの数学的組み合わせ、並びに、更なる特徴スコアの付加が利用されてもよいことが認識される。また、本明細書中の態様が、超音波に基づくだけでなく、代わりに、ＯＡ特徴スコア、並びに、他の診断撮像モダリティからの特徴スコアを含んでもよいスコアを利用し得ることも認識される。
図１３ＡのＦＳＭＳテーブルの縦列は、様々な分子サブタイプ対の比較に対応する。例えば、分子サブタイプ対は、管腔Ａ対管腔Ｂ、管腔Ａ対ＴＮＢＣ、管腔Ａ対ＨＥＲ－２、管腔Ｂ対ＴＮＢＣ、管腔キャピタルＢ対ＨＥＲ－２、及び、ＴＮＢＣ対ＨＥＲ－２を含む。これに加えて又は代えて、サブタイプ対の比較は、１つの分子サブタイプ（例えば、管腔ＡグレードＩ）のための選択組織学的グレードと他の分子サブタイプ（管腔ＢグレードＩ）のための同じ又は異なる全体的グレードとを比較するなど、より具体的であってもよい。これに加えて又は代えて、比較は、単一の分子サブタイプのための異なる組織学的グレード間で行なわれてもよい（例えば、管腔ＡグレードＩＩＩ対管腔ＡグレードＩ）。
ＦＳＭＳテーブル内の各セルは、対応する特徴スコアが対応する対内の分子サブタイプ間を区別する程度を示す相関指数を含む。この例において、相関指数は、ｐ値などの統計値として示されるが、分子サブタイプ及び特徴スコアの各対に関連して、他のタイプの情報が相関指数として使用され得ることが認識される。例として、相関指数１３０２（ｐ値＝０．００１として示される）は、ＵＳ莢膜／境界ゾーンの特徴スコアの変化と、管腔ＡサブタイプとＴＮＢＣサブタイプとの間の区別と、の間の非常に高度な統計的相関を示す。一例として、ＵＳ莢膜／境界ゾーンの特徴スコアが高い場合、腫瘍が管腔ＡサブタイプであってＴＮＢＣサブタイプではない確率も高い。他の例として、相関指数１３０４（ｐ＝０．９２７）は、ＵＳ莢膜／境界ゾーンの特徴スコアの変化が管腔Ｂ分子サブタイプとＨＥＲ－２サブタイプとの間の任意の区別に対する相関が非常に低いことを示す。他の例として、相関指数１３０６（ｐ＝０．８９１）は、２つの外部ＵＳ特徴スコアの和に対する３つの内部ＵＳ特徴スコアの和の比率の変化が、管腔ＡサブタイプとＴＮＢＣサブタイプとの間の任意の区別に対する相関が非常に低いことを示す。動作中に、ＯＡ／ＵＳデータセットに対応する特徴スコアのセットが割り当てられた時点で、特徴スコアがＦＳＭＳテーブルを利用して解析されてもよい。例えば、プロセスは、より高い値又は所定の閾値を超える値（２より大きい、３より大きい）を有する特徴スコアを特定してもよい。その後、より高い特徴スコアを有する特徴に関連する相関指数が特定され、それに基づいて、分子サブタイプの様々な対間で区別が行なわれてもよい。図１３Ａの例を続けると、非限定的な例として、ＵＳ音響伝送特徴スコアが高くてもよく、周辺ゾーン特徴スコアが高く、エコーテクスチャ特徴スコアが低く、及び、境界ゾーン特徴スコアが低く、その結果、分子サブタイプが管腔Ｂである確率が高く、ＴＮＢＣである確率が低いという決定がもたらされる。
図１３Ｂは、ＴＮＢＣ分子サブタイプに対する管腔Ａの最も一般的な腫瘍グレースケール超音波特性の例を、関連する特性を有する対応する分子サブタイプを伴う腫瘍の数のパーセンテージ推定値と共に示す。例えば、ここで関連して解析されるケースに基づくと、管腔Ａ分子サブタイプは、角度を伴わない不規則な形状を持ち、管腔Ａケースの約５１．６％で非平行である。管腔Ａサブタイプは、等エコー又は軽度の低エコーのテクスチャを示し（研究ケースの約３０．１％で増加）、音響伝送に部分的な陰影を示し（研究ケースの約４３％で）、境界ゾーンに厚いエコー源性のハローを示し、その結果、周辺ゾーンにスピキュラ又は厚いクーパー靭帯を示す。ＴＮ ＢＣサブタイプの悪性腫瘍を見ると、その腫瘍は、角度のない規則的な形状を示すが、内部ゾーンでは平行であり、内部ゾーンでは微小石灰化と不均一であり、内部ゾーンでの音響伝送が完全に増強され、境界ゾーンに厚いエコー源性ハローがあり、周辺ゾーンに正常な組織を示す。
図１３Ｃは、管腔ＡとＴＮＢＣサブタイプとの間で分子サブタイプにより異なる最も一般的な特徴以外のＵＳ特徴を示す。これらの特徴はいずれも管腔Ａ又はＴＮＢＣ分子サブタイプで最も一般的な特徴ではないが、管腔ＡサブタイプとＴＮＢＣサブタイプとの間でこれらの特徴に大きな違いがあり、そのため、これらの分子サブタイプを区別するのに役立つ。黄色と太字のフォントで示されているこれらの特徴は、管腔ＡサブタイプとＴＮＢＣサブタイプとの間でその特徴の発生率に３倍以上の違いがある。例えば、楕円形で複雑な嚢胞性及び固形のエコーテクスチャは、管腔Ａ腫瘍では非常にまれであるため（０．５％）、いずれかの存在により、管腔Ａサブタイプの腫瘍は事実上除外される。一方、ＴＮＢＣ腫瘍では完全な強い陰影は見られなかったため、その存在はＴＮＢＣである腫瘍を除外する。これに加えて又は代えて、これらのマイナーな特徴の全てをメジャーな特徴と一緒に使用し、回帰方程式や機械学習を含む様々な異なる計算方法で１つ以上のプロセッサを使用すると、個々の特徴だけの場合よりも分子サブタイプ間の優れた区別が得られる。図１３Ｄは、グレードＩを有する伝統的な管腔Ａ浸潤性腺管癌を、ＵＳ特徴と関連付けられる特性及び各特徴に関連して割り当てられるべき代表的なスコアと共に示す。図１３Ｄは、管腔Ａサブタイプ、すなわち、ＥＲ陽性、ＰＲ陽性、ＨＥＲ－２陰性、ＫＩ－６７＝５を示す受容体状態及びタンパク質に関する値も示す。図１３Ｅは、グレードＩＩＩを有する伝統的なＴＮＢＣ癌腫を、ＵＳ特徴と関連付けられる特性及び各特徴に関連して割り当てられるべき代表的なスコアと共に示す。図１３Ｅは、ＴＮＢＣサブタイプ、すなわち、ＥＲ陰性、ＰＲ陰性ＨＥＲ－２陰性、ＫＩ－６７＝６０を示す受容体状態及びタンパク質に関する値も示す。図１３Ｆは、２つの画像間の比較を示し、１つは管腔Ａ、グレードＩＩ（左パネル）に対応し、もう１つはＴＮＢＣ、グレードＩＩＩ（右パネル）に対応する。図１３Ｆは、対応する腫瘍に関連する内部及び外部特徴のそれぞれに割り当てられ得るＵＳ特徴スコアの例、並びに、２つの分子サブタイプのそれぞれのパーセンテージＰＯＭの回帰方程式の出力も示す。図１３Ｇは、１つ以上の分子サブタイプに関して悪性腫瘍の確率をもたらす機械学習モデルに適用され得る様々な入力の例を示す。例えば、様々な入力としては、ＵＳ及びＯＡ特徴スコア、並びに、他の患者固有の情報（年齢、人種など）、及び、他の診断撮像情報（ＭＧ特徴、ＭＲＩ特徴、サイズ、単焦点対多焦点、ＬＮサイズ等）を挙げることができる。機械学習モデルは、ＯＡ／ＵＳ特徴スコアを含む様々な入力を受けると共に、分子サブタイプの１つ、全て、又は、一部に関するＰＯＭを生成する。分子サブタイプ及び／又は組織学的グレードの確率が決定された時点で、結果が様々な形式で出力されてもよい。例えば、出力は、１人以上の医療関係者に対してグラフィカルユーザインタフェース上で表示され、レポートに記録され、現在又は将来の検討などのために遠隔場所へ伝送されてもよい。図１３Ｈは、機械学習モデルによって生成され得る出力の例を示す。例えば、機械学習モデルは、各分子サブタイプに関連して、平均尤度及びＣＩ境界の上限及び下限を出力してもよい。
図１３Ｉは、機械学習モデルの出力証印のためのフォーマットの他の例を示す。証印は、一群の分子サブタイプに関連付けられる一群の確率を表す態様及び形式で表示される。例えば、出力は、各分子サブタイプ又は一群の分子サブタイプに関連するＰＯＭ証印を示してもよい。ＰＯＭ証印は、各分子サブタイプに関連付けられる棒グラフを表してもよく、その場合、グラフ上の指標は、中心点／平均、及び、対応するＰＯＭの信頼区間を示す。図１３Ｉの例では、腫瘍が管腔Ａサブタイプを有するという高いＰＯＭが存在し、一方、腫瘍が管腔Ｂ、ＨＥＲ－２、又はＴＮＢＣサブタイプであるという低いＰＯＭが存在する。これに加えて又は代えて、ＰＯＭ証印は、グラフ、英数字、色分けされたスケールなどを表してもよい。図１３ＩにおけるＰＯＭ証印は、結果として生じる予測結果の例を表し、本明細書中の実施形態にしたがって表示されてもよい。結果として得られる予測結果を計算するための実施形態は、例えば機械学習分類器（例えば、図１６及び図１７）に関連して、本明細書中に記載される。結果として得られる各予測結果は、異なる分子サブタイプ及び／又は組織学的グレードに対応する。個々の予測結果は、分子サブタイプ及び／又は組織学的グレードの悪性度スケールの確率を表す色分けされたスケールに沿って提示されてもよく、この場合、スケールは、開始時の０％（例えば、悪性腫瘍の確率０％）から最後の１００％（例えば、悪性腫瘍の確率１００％）にまで及ぶ。色分けされたスケールは、緑ゾーンと黄色ゾーンとの間、及び、オレンジゾーンとレッドゾーンとの間などで移行する色合いを含んでもよい。この場合、色がゾーン間で融合する。予測結果は、それぞれの示された各分子サブタイプ及び／又は組織学的グレードごとにＰＯＭを含み、これは、マスター複合モデルによって決定された分類確率及び／又はＰＰＶマッピング関数によって決定された正の予測値に対応する。予測結果は、ＬＯＭのいずれかの側で延在する予測区間を含んでもよい。
図１３Ｊは、機械学習モデルの出力の他の例を示す。例えば、出力は、各分子サブタイプに関連するＰＯＭ証印を示してもよい。図１３Ｊの例では、腫瘍がＴＮＢＣサブタイプである確率が高く、一方、腫瘍が管腔Ａ、管腔Ｂ、又は、ＨＥＲ－２である確率が低くなっている。図１３Ｋは、５つのＵＳ特徴と５つのＯＡ特徴をスコアリングすると、機械学習から同時に多くの異なる出力、すなわち、１）信頼区間が９０％のＰＯＭ、２）ＥＲ陽性又は陰性の信頼区間での平均尤度、３）ＰＲ陽性又は陰性の信頼区間での平均尤度、４）ＨＥＲ２陽性の平均尤度、５）信頼区間での予測Ｋｉ６７、６）組織学的グレードの信頼区間での平均尤度、７）各分子サブタイプの信頼区間での平均尤度、及び、リンパ節転移の平均可能性が得られる例を示す。
次に、ＯＡ及びＵＳ特徴の例のより詳細な説明が、ＯＡ及びＵＳ特徴がどのようにスコアリングされた後に分子サブタイプ及び／又は組織学的グレードを特定するべく使用されるかについての詳細な説明と共に与えられる。
特徴スコア
次に、３つの異なるゾーン、つまり、内部ゾーン、境界ゾーン、及び、周辺ゾーンに関連して割り当てられる特定の特徴スコアについて説明する。特定の特徴スコアはＵＳ特徴に関連して割り当てられ、一方、他の特徴スコアがＯＡ特徴に関連して割り当てられる。
本明細書中の新たな独自の態様にしたがって、幾つかの特徴スコアが特定されて以下に説明される。特徴スコアは、ＵＳ特徴スコアのグループとＯＡ特徴スコアのグループを含み、これらは、バイオマーカー、腫瘤のＰＯＭ、腫瘤のための悪性腫瘤組織学的グレードに関する分子サブタイプを特定するために個別に又は組み合わせて使用されてもよい。ＵＳ特徴スコアの全て及びＯＡ特徴スコアの全てが必ずしもそれぞれの全ての実施形態で利用されるとは限らないことが認識される。代わりに、ＵＳ特徴スコアのサブセットは、ＯＡ特徴スコアの全て又はサブセットと組み合わせて利用されてもよい。同様に、ＯＡ特徴スコアのサブセットは、ＵＳ特徴スコアの全て又はサブセットと組み合わせて利用されてもよい。ＵＳ特徴スコア及びＯＡ特徴スコアの様々な組み合わせが、診断バイオマーカー、予後バイオマーカー、予測バイオマーカー、又は、モニタリングバイオマーカーに関連するかどうかなど、様々な目的で利用されてもよい。目的の他の例として、腫瘍のＢＩ－ＲＡＤＳ分類をダウングレード又はアップグレードしようとするときに、ＯＡ／ＵＳ特徴スコアの様々な組み合わせが利用されてもよい。更に、悪性腫瘤の特定の分子サブタイプを特定しようとする場合、ＯＡ／ＵＳ特徴スコアの様々な組み合わせが利用されてもよい。特定された分子サブタイプに基づいて、特定の分子サブタイプにより適した異なるタイプの治療法が特定されてもよい。
ＵＳ特徴スコアの形成
ＵＳ画像の従来のＢＩ－ＲＡＤＳスコアリングは、断端カテゴリに関係なく、内部ゾーンの検査に基づいている。断端は、内部ゾーンの外面（断端）と周囲組織との間の移行部に相当する。しかしながら、本明細書中の新たな独自の態様にしたがって、古い断端カテゴリが除去され、新たな境界ゾーンが、これまでスコアリングされたことのない特徴を示すが腫瘤又は他の対象構造の攻撃性に関する重要な情報を与える態様で規定される。境界ゾーンは、断端と周辺ゾーンとの間にある追加の層に相当する。浸潤性成分及びｉｎ ｓｉｔｕ成分の両方を有する悪性腫瘤では、浸潤性上皮細胞及びｉｎ ｓｉｔｕ上皮細胞の遺伝敵特徴が実質的に同一である。悪性腫瘤の浸潤性部分をｉｎ ｓｉｔｕ部分から区別する項目は、エピジェネティックな微小環境及び細胞間信号伝送に相当する。細胞間信号伝送は、悪性細胞と腫瘍関連間質細胞（例えば、腫瘍関連線維芽細胞、腫瘍関連内皮細胞、腫瘍関連脂肪細胞）との間で起こる。細胞間信号伝送は、悪性上皮細胞と腫瘍関連免疫細胞（腫瘍関連リンパ球、腫瘍関連マクロファージなど）との間でも起こる。また、細胞間信号伝送は、腫瘍関連免疫細胞と腫瘍関連間質細胞との間で起こる。このように、内部ゾーン及びその断端は、腫瘍の遺伝敵特徴、起源の部位、及び、腫瘍成長に対する組織の抵抗性を反映する。境界ゾーン、及び、内部ゾーンが周辺ゾーンへどのように移行するかについての外観は、主に、腫瘍のエピジェネティクス及びその攻撃性の発現の反映である。
本明細書中の実施形態は、内部低エコー中央病巣と新たに規定された境界ゾーンとの間の違いを認識してうまく利用する。内部中央病巣（内部ゾーン）は、形状を規定するが、悪性腫瘍に関する攻撃性を規定しない。形状は、悪性腫瘍の遺伝的特徴、悪性腫瘍の部位起源（ＴＤＬＵ対管対間質）、悪性腫瘍の成長に対する周囲組織の耐性を反映する。しかしながら、新たに規定された境界ゾーンの外観は、悪性腫瘍の攻撃性を規定する。境界ゾーンの外観は、悪性腫瘍のエピジェネティクス、癌が周囲の間質とどのように相互作用するか、及び、悪性腫瘍が宿主の間質及び免疫装置をいかに効果的に破壊するかを反映する。内部ゾーンと境界ゾーンとの間の前述の違いは、境界ゾーンを認識して新たに規定された境界ゾーンの特徴をスコアリングしない従来のＢＩ－ＲＡＤＳスコアリングシステムによって考慮されない。
既存のＢＩ－ＲＡＤＳスコアリング特徴は、新たな特徴及び特徴スコアリング基準を付加すると共に新旧の特徴と特徴スコアリング基準とを混ぜ合わせて適合させる新たなスコアリングシステムの部分サブセットとして利用される。更に、本明細書中の実施形態は、様々な特徴を、固有の順序で、すなわち、ＰＰＶを増大させる順序で配置する。随意的に、特徴スコアリングは、米国特許第９，３９８，８９３号における病変分類に関連して記載される特徴のうちの１つ以上を含んでもよい。
本明細書中の独自の新規な態様は、形状特徴及び配向特徴を内部ゾーンのための単一の形状順序特徴スコアへと組み合わせることである。内部ゾーン形状の非限定的な例は、楕円形、円形、又は、不規則なものを含む、一方、配向の例は、平行又は非平行を含む。形状及び配向は、悪性腫瘍のリスクの強力な予測因子に相当する。例えば、形状特徴スコアには、形状が楕円形、円形、不規則、平行又は非平行であるかどうかに基づいて１～５の順序値が割り当てられてもよい。
本明細書中における独自で新規な態様は、形状特徴スコアに対して、角度特性（例えば、角度を伴う不規則）及び微小葉状特性（角度を伴わない不規則）を付加する。以前は、内部ゾーン形状をスコアリングするときに角度及び微小葉形成特性が考慮されず、代わりに、考慮されたとしても、断端カテゴリの解析に関連してのみ考慮された。本明細書中の少なくとも幾つかの実施形態の新たな独自の態様は、何の値が内部ゾーン形状特徴スコアに割り当てられるべきかの決定に対する角度及び微小葉形成特性の付加に相当する。以前は、内部ゾーン形状特徴スコアに関する値は、角度及び微小葉形成特性に基づいていなかった。
角度及び微小葉形成特性をＩＺ形状特徴スコアに付加することの改善は、楕円形及び微小葉状の腫瘤がほぼ楕円形の形状となり得るが厳密には楕円形の形状ではないという認識に一部起因している。代わりに、楕円形の微小葉状の腫瘤が角度を伴わない不規則であり、したがって、微小葉形成構造は、断端特性ではなく、形状の特性を表す。更に、前述の改善は、角度と組み合わされた楕円形の形状がほぼ楕円形の形状であってもよいが厳密には楕円形の形状ではないという認識に部分的に起因している。代わりに、楕円形の角度のある腫瘤は、角度を伴う不規則な形状に相当し、したがって、角度は、形状特性であり、断端特性ではない。例として、ＵＳ内部ゾーン形状特徴スコアには０～５の整数値が割り当てられてもよく、そのそれぞれは、例えば以下に基づいて、記載されるような対応する悪性腫瘍の確率を有する。
０＝楕円形、平行配向、（高さよりも幅広い）、ＡＰ寸法に対する最大幅の比率＞＝２／１＝「平坦」楕円形（ＢＲ ４Ａ、＞２％－＜＝１０％ＰＯＭ）
１＝楕円形、平行配向、（高さよりも幅広い）＜ＡＰに対する幅の２／１比率＝「太い」楕円形（ＢＲ ４Ａ、＞２％－＜＝１０％ＰＯＭ）
２＝円形（低いＢＲ ４Ｂ、＜＝２５％ＰＯＭ）
３＝角度を伴わない不規則、平行配向（上位ＢＲ ４Ｂ、＞２５％ＰＯＭ）
４＝角度を伴わない不規則、非平行配向（幅よりも高い）（下位ＢＲ ４Ｃ、＜＝７５％ＰＯＭ）
５＝角度を伴う不規則、平行又は非平行（９００以下の任意の角度）
（下位ＢＲ ４Ｃ、＜＝７５％ＰＯＭ）
前述の内部ゾーン形状スコアは、低エコー中央病巣に関連して割り当てられると共に、境界ゾーンの形状又は配向に基づいていない。図４Ｃは、対応する異なる内部ゾーン特徴スコア０－５に値する異なる内部ゾーン形状を伴う画像のための画像キーの一例を示す。図４Ｃの下側余白は、内部ゾーン形状特徴スコアに関連する悪性腫瘍の対応する確率を示す（他の特徴スコア情報がないと仮定）。
図４Ｄは、内部ゾーン形状に関する正の予測値と特徴スコアとの間の関係の一例を示す。ＰＰＶは、特徴スコアの増大に伴って継続的に上昇する。本明細書中の新たな独自の態様によれば、単一の特徴スコアが良好な正の予測因子及び良好な負の予測因子の両方を与えることができないと認識される。微小石灰化を伴うかなり低エコーで不均一な内部ゾーンは、ＣＡの良好な正の予測因子を与える（例えば、高いＢＩ－ＲＡＤＳ ４Ｃスコア）。しかしながら、高エコー特性は、それが２％以下のＰＰＶを達成しない場合に単独で使用されるのに十分良好な負の予測因子ではない。
本明細書中の態様によれば、楕円形に関連する特徴スコアを割り当てるために、腫瘤は、真に楕円形であるか又は微小葉状でなければならない。平らな楕円形又は太い楕円形を有する腫瘤間を区別する際、所定のカットオフが利用されてもよい。例えば、平らな楕円形は、所定の水平／垂直直径比（例えば、＞＋２／１最大／ＡＰ直径比）を有する形状として規定されてもよく、一方、太い楕円形は、２未満の比を有する。本明細書中の実施形態は、水平直径と垂直直径との比を計算するために、異なる軸に沿って配向されたＯＡ／ＵＳ画像において複数の方向から各腫瘤を測定する。略楕円形であるが不規則として分類されるべき腫瘤は、通常、冠状面内の腫瘤の側面に沿って（垂直方向に対して）不規則な形状を示し、この場合、浸潤に対する抵抗が低い又は最も低い。略楕円形又は不規則な形状を有すると共に楕円形でない腫瘤は、楕円形として分類されるべきではない。代わりに、そのような腫瘤は角度を伴う不規則なものとして分類されるべきである。角度のある不規則な形状は、角度のない不規則な形状よりも悪性腫瘍のリスクがはるかに高い。角度は、浸潤に対する抵抗が最も低い場合に生じると共に、１）腫瘤がクーパー靭帯の基部と交差する場合に、及び／又は、２）冠状に配向された組織面間の腫瘤の側面に沿って生じる傾向がある。非平行な配向は、角度のない不規則な形状よりも高いリスクを示すが、角度のある不規則な形状よりも低いリスクを示す。そして、腫瘤の配向は、腫瘤の一部が非平行に配向されると共に腫瘤の一部が平行に配向される不均一なものとなり得る。部分的に非平行な配向ではない腫瘤は、配向が非平行（例えば幅よりも高い）として分類されるべきである。
本明細書中の独自で新規な態様によれば、内部ゾーン形状特徴スコアが角度のある不規則な形状を考慮するべきであることが分かってきた。浸潤癌は、それらが浸潤に対する抵抗が最も低い周囲組織に浸潤する角度を成す傾向がある。例えば、前部乳腺筋膜が存在しない脂肪領域、クーパー靭帯の基部、及び、冠状面又は傾斜した冠状面に大まかに配向されるコラーゲン線維間では、浸潤に対する抵抗性が低い。冠状面は、３－Ｄ／４Ｄ ＯＡ／ＵＳ再構成で最も良く見られ得る。３Ｄ再構成のための代わりは、短軸ビデオスイープと冠状面の腫瘤の側面の綿密な検査とを含んでもよい。腫瘤は限られた数の角度を有する場合があり、そのため、プロセスは、腫瘤全体を直交平面へと検査してもよく、及び／又は、腫瘤の形状の大部分が角度を持たない場合に角度の存在を過大に重み付けしてもよい。
内部ゾーンエコーテクスチャＵＳ特徴スコア
次に、内部ゾーンに関連して割り当てられたＩＺエコーテクスチャＵＳ特徴スコアについて説明する。ＩＺエコーテクスチャＵＳ特徴スコアには、内部ゾーン形状特徴スコアと比較して、負の予測値に関連してより少ない重みが割り当てられてもよい。ＩＺエコーテクスチャＵＳ特徴スコアには、エコーパターンが無響、高エコー、複雑な嚢胞及び固形、低エコー、等エコー、又は、不均一であるかどうかなど、腫瘤の内部ゾーンによって示される様々なエコーパターン特性に基づいて値が割り当てられる。以前は、低エコー特性のレベル／程度に差異はなかったが、代わりに、解析は、腫瘤が低エコーであるか又は低エコーでないかどうかを単に決定した。
本明細書中における独自で新規な態様は、エコーテクスチャ形状特徴スコアに対して、低エコー特性の第１クラスと第２クラスとの間、すなわち、軽度の低エコーと著しく低エコーとの間の区別を付加する。１番目の／軽度の低エコー特性を有するＩＺを伴う腫瘤は、等エコー特性を示す腫瘤と同様に、悪性腫瘍の低いリスクを示している。２番目の／重度の低エコー特性を有するＩＺを伴う腫瘤は、１番目の／軽度の低エコー特性と比較してはるかに高い悪性腫瘍のリスクを示す。高エコー特性及び低エコー特性は、脂肪エコー源性に関連して考慮される。
以前のＢＩ－ＲＡＤＳ評価システムにおいて、高エコー特性は、非常に望ましくない低エコー特性と高エコー特性との混合を含み得る。低エコー特性と高エコー特性との混合は、不均一な高エコー源性を形成した。不均一な高エコー源性を含めると、エコーテクスチャ形状特徴スコアの負の予測値が実質的に破壊される。代わりに、本明細書中の独自の新規な態様は、良好な負の予測値を有するために、高エコー特性が、正常な小葉間質線維組織と同じくらい均一的にエコー源性であり且つ正常な管又は小葉よりも大きい等エコーエリアも低エコーエリアも含まないように規定されるべきであることを認識する。したがって、本明細書中の実施形態は、低エコー特性と高エコー特性との間の厳格な区別を強制し、エコーテクスチャ特徴スコアに値を割り当てた。更に、ＢＩ－ＲＡＤＳ４版及び５版では、低エコー源性の程度の違いは区別されなかった。これは低エコー源性の予測値に悪影響を及ぼす。Ｓｔａｖｒｏｓ等は、１９９５年に、軽度の低エコー源性が予測的有用性を有すると共に等エコー源性と同じ比較的低い悪性腫瘍リスクを伴うことを示した。一方、Ｓｔａｖｒｏｓ等は、脂肪の低エコー源性と比較して顕著な低エコー源性が悪性腫瘍の非常に高いリスクを伴うことを示した。この内部エコーテクスチャスコアリングシステムにおいて、重度又は顕著な低エコー源性は、軽度の低エコー源性又は等エコー源性から区別される。顕著な低エコー源性は、軽度の低エコー源性又は等エコー源性（２５．５％）よりもはるかに高い悪性腫瘍のリスク（６９．６％）を伴う。
純粋に重度の高エコー特性を示す腫瘤は、１００％に近い負の予測値を伴う。重度の低エコー特性は、腫瘍の悪性腫瘍の強力な予測因子である。軽度の低エコー特性及び等エコー特性は、重度の高エコー特性ほど強く正の予測因子を有さない。不均一な内部エコーテクスチャは良性の腫瘤に見られるが、より一般的には、ポリクローナル性質、壊死及び出血のエリア、線維症のエリア、及び、未解決の微小石灰化に起因する悪性腫瘤に見られる。腫瘤の微小石灰化は、腫瘤が悪性になるリスクを高める。
例として、ＵＳ内部ゾーンエコーテクスチャ特徴スコアには、例えば以下に基づいて、記載されるような対応する悪性腫瘍の確率をそれぞれが有する０～５の整数値が割り当てられてもよい。
０＝均一に高エコー（正常な小葉間質線維組織と同じくらい高エコー）（下位ＢＲ ４Ｂ、＜２５％ＰＯＭ）
１＝複雑な混合嚢胞及び固形（下位ＢＲ ４Ｂ、＜２５％ＰＯＭ））
２＝均一に等エコー又は軽度の低エコー（上位ＢＲ ４Ｂ、＞２５％ＰＯＭ）
３＝内部微小石灰化のない不均一（上位ＢＲ ４Ｂ、＞２５％ＰＯＭ）
４＝内部微小石灰化を伴う不均一（下位ＢＲ ４Ｃ、＜＝７５％ＰＯＭ）
５＝重度又は著しく低エコー（脂肪と比較して）（下位ＢＲ ４Ｃ、＜＝７５％ＰＯＭ）
図４Ｅは、対応する異なる内部ゾーン特徴スコア０－５に値する異なる内部ゾーンエコーテクスチャパターンを伴う画像のための画像キーの一例を示す。図４Ｅの下側余白は、内部ゾーンエコーテクスチャ特徴スコアに関連する悪性腫瘍の対応する確率を示す（他の特徴スコア情報がないと仮定）。図４Ｆは、内部ゾーンエコーテクスチャに関する正の予測値と特徴スコアとの間の関係の一例を示す。ＰＰＶは、特徴スコアの増大に伴って継続的に上昇する。本明細書中の新たな独自の態様によれば、単一の特徴スコアが良好な正の予測因子及び良好な負の予測因子の両方を与えることができないと認識される。重度の低エコー又は不均一に微小石灰化の特性を示す腫瘤は、悪性腫瘍の良好な正の予測因子を表す（例えば、ＢＩ－ＲＡＤＳ４Ｃ）。
従来のＢＩ－ＲＡＤＳスコアリングシステムを利用する場合、高エコー特性を示す腫瘤は、ＢＩ－ＲＡＤＳスコアリングシステムにおける次善の規定に起因して、良好な負の予測値を与えない。ＢＩ－ＲＡＤＳスコアリングシステムは、高エコーを、１）脂肪と比較して「又は」２）線維腺組織に等しい増大したエコー源性を有していると規定する。
本明細書中の独自の新規な態様によれば、前述の高エコーの規定が、代替因子１）及び２）をカバーすることによって広すぎ、それにより、高エコー特性が良好な負の予測値を与えない結果となることが分かってきた。従来のＢＩ－ＲＡＤＳスコアリングシステムにおける過度に広い規定により、高エコー特性を、ＮＰＶ値を破壊する不均一なエコーテクスチャを持つものとして規定できる。代わりに、本明細書中の態様によれば、高エコー特性は、１）脂肪と比べて「及び」２）線維腺組織に等しい増大したエコー源性を有するとして規定されるべきである（及び規定される）。また、従来のＢＩ－ＲＡＤＳスコアリングシステムは、著しい低エコー源性と軽度の低エコー源性との間を区別しなかったが、本明細書中の独自の新規な態様はそれらの間の違いを認識してうまく利用する。
前述の要因１）及び２）の両方を含むように規定を再規定することにより、前述の要因のいずれかだけでなく、本明細書中の新たな独自の態様は、高エコー特性を非常に低いＰＰＶを有するがＰＶが非常に高いようにする。不均一な内部ゾーンエコーテクスチャは、１）癌のポリクローナル性、及び／又は、２）中枢性線維症、及び／又は、３）中枢性壊死、及び／又は、４）中枢性微小石灰化に起因して、良性腫瘤と比べて悪性腫瘤においてより一般的である。しかしながら、不均一な内部ゾーンエコーテクスチャは、１）内部線維嚢胞性変化、及び／又は、２）異なる年齢及び生物学的活動の小結節、及び／又は、３）内部微小石灰化などの幾つかの良性状態で見られる場合がある。
音響伝送ＵＳ特徴スコア
次に、内部ゾーンに関連して割り当てられるＩＺ音響伝送ＵＳ特徴スコア（例えば後部音響特徴）について説明する。従前のＢＩ－ＲＡＤＳ評価システムにおける後方音響特徴カテゴリは、以下の特性、すなわち、後方音響特徴なし、増強、陰影、又は、組み合わせパターンを含んでいた。従前のＢＩ－ＲＡＤＳ格付けシステムでは、腫瘤が組み合わせパターンを含む又は組み合わせパターンを含まないように、組み合わせパターンが１つ／２つの特性を表した。
本明細書中の新たな独自の態様によれば、組み合わせパターン特性は、３つのサブカテゴリ、すなわち、１）部分的な正常の音響伝送を伴う部分的増強、２）部分的な陰影を伴う部分的増強、及び、３）部分的な正常の音響伝送を伴う部分的陰影に分けられる。悪性腫瘤のかなりの割合が、音響の影を落とさず、正常の又は増強された音響伝送を有する。したがって、陰影などの所見は、悪性腫瘍の良好な正の予測因子となり得るが、本明細書中の態様によれば、後方音響特徴のいずれも悪性腫瘍がないことの良好な負の予測値を示すとは予想されない。
増強された音響伝送特性と正常な音響伝送特性との間の違いを判断する際には、以下のポイントが考慮されるべきである。音響伝送が増強された多くの固形腫瘤は、音響伝送が増強された悪性腫瘍の割合が低いことを潜在的に考慮して合併系と誤診される。若くて活性のある太い楕円形のＦＡは、音響伝送も増強される傾向がある。ＡＣＲ ＢＩ－ＲＡＤＳの混合音響伝送は、任意の組み合わせとなり得る。部分的な陰影を伴う混合音響伝送は、増強された音響伝送を伴う混合音響伝送よりも懸念される。したがって、本明細書中の新たな独自の態様は、部分的な陰影があるか否かに応じて、混合音響伝送を異なるグループに分ける。悪性腫瘤は内部的に不均一である可能性があるため、悪性腫瘤の一部のみが陰影を示す場合がある。
例として、ＵＳ内部ゾーン音響伝送特徴スコアには、例えば以下に基づいて、記載されるような対応する悪性腫瘍の確率をそれぞれが有する０～５の整数値が割り当てられてもよい。
０＝増強（下位ＢＲ ４Ｂ、＜＝２５％ＰＯＭ）
１＝正常（上位ＢＲ ４Ｂ、＞２５％ＰＯＭ）
２＝正常と増強との混合（上位ＢＲ ４Ｂ、＞２５％ＰＯＭ）
３＝増強された陰影と部分的又は弱い陰影との混合（下位ＢＲ ４Ｃ、＜＝７５％ＰＯＭ）
４＝正常と部分的又は弱い陰影との混合（下位ＢＲ ４Ｃ、＜＝７５％ＰＯＭ）
５＝完全で強力な陰影（上位ＢＲ ４Ｃ、＞７５％ＰＯＭ）
図４Ｇは、対応する異なる内部ゾーン特徴スコア０－５に値する異なる内部ゾーン音響伝送を伴う画像のための画像キーの一例を示す。図４Ｇの下側余白は、内部ゾーン音響伝送特徴スコアに関連する悪性腫瘍の対応する確率を示す（他の特徴スコア情報がないと仮定）。部分的で弱い陰影は、腫瘤の幅の一部のみに影響を及ぼす。完全で弱い陰影は腫瘤の全幅に影響を及ぼす。弱い陰影とは、腫瘤の後方断端が陰影によって完全に隠されていないことを意味する。部分的で強い陰影は、腫瘤の幅の一部にのみに影響を及ぼすが、完全で強い陰影は、腫瘤の幅全体に影響を及ぼす。強い陰影とは、腫瘤の後方断端が陰影によって完全に隠されることを意味する。完全で強力な陰影は、腫瘤の後方断端全体を覆い隠す。強い陰影は、腫瘤の後補油断端の少なくとも一部を完全に覆い隠すが、部分的な陰影は、病変の一部にのみ影響を及ぼし、強い又は弱い可能性がある。弱い陰影は、陰影エリアで後方断端を完全に覆い隠さない。
図４Ｈは、正の予測値と音響伝送特徴スコアとの間の関係の一例を示す。ＰＰＶは、特徴スコアの増大に伴って継続的に上昇する。本明細書中の新たな独自の態様によれば、単一の特徴スコアが、良好な正の予測子及び良好な負の予測子の両方を与えることができないことが認識される。図４Ｈから、完全又は部分的な陰影が癌の良好な正の予測因子であることが分かる（例えば、ＢＩ－ＲＡＤＳ４Ｃ）。増強された正常な音響伝送には、癌がないことの負の予測因子が注がれる。したがって、陰影は疑わしいが、正常な又は増強された音響伝送が必ずしも安心できるものではない。音響陰影は悪性腫瘍の良好な正の予測因子である。比較的大きな割合の癌が正常な音響伝送を有していてもよく或いは増強された音響伝送を有していてもよい。したがって、本明細書中の新たな独自の態様によれば、音響伝送が比較的貧弱な負の予測因子であり、悪性腫瘍の確率が他のＵＳ特性及び特徴スコアの場合よりも低いスコアで高くなると予測できる。しかしながら、本明細書中の実施形態は、より弱い負の予測を受けることなく、音響伝送特徴スコアに基づいて良好な正の予測を使用できる。
ＵＳ境界ゾーン特徴スコア
ＢＩ－ＲＡＤＳ第５版の格付けシステムでは、断端カテゴリが利用され、断端エリアが限局性であったか否かに基づいて格付けが割り当てられた。断端エリアが限局性でなかった場合、ＢＩ－ＲＡＤＳ第５版の格付けシステムは、断端エリアが不明瞭、角張った、微小葉状、又は、スピキュラ状であるかどうかを考慮した。しかしながら、ＢＩ－ＲＡＤＳ第５版の格付けシステムは、断端エリアが限局性であったときに任意のサブカテゴリ又は更なる破壊を与えず、単に断端エリアは限局性であった又は限局性でなかった。ＢＩ－ＲＡＤＳ第５版の格付けシステムにおいて、断端は、一般的に以下のように、すなわち、
病変の縁又は境界；断端の記述子は、形状の記述子と同様に、腫瘤が良性であるか悪性であるかの重要な予測因子である；限局性断端は、病変と周囲組織との間の突然の移行を伴う明確な断端である；超音波の場合、腫瘤を限局性であるとして表すために、その断端全体が明確に規定されなければならない；殆どの限局性病変は円形又は楕円形である；として規定された。
ＢＩ－ＲＡＤＳ第５版の格付けシステムでは、断端に関連して、薄い高エコー莢膜については言及されていない。本明細書中の新たな独自の態様にしたがって、限局性特性を含むと共に、限局性特性を４つのサブカテゴリ、すなわち、０）完全な薄い高エコー莢膜、１）部分的な薄い高エコー莢膜、２）完全に薄い超エコー又は等エコー莢膜、及び、３）目に見える個別の莢膜を伴わない限局性に分けるＵＳ境界ゾーン特徴スコアが特定された。境界ゾーンスコアリングシステムの上限には、５）厚いエコー源性縁、及び、６）明らかな短い境界ゾーンスピキュラ形成がある。スペクトルの中央は、高エコー移行層を特定できない２つのスコアを含む。すなわち、３）特定可能な薄い莢膜を伴わず、不明瞭であるが、厚い高エコー縁又はスピキュラ形成を伴わない限局性は特定できる。したがって、境界ゾーンシステムは、莢膜及び下端の様々な完全性及び厚さの特定、上端における厚い不明確な縁の様々な記述、及び、スコアのスペクトルの中央の高エコーの薄い縁又は厚いハローの欠如を含む。本明細書中の新たな独自の態様にしたがって、別個の特徴スコアが断端エリアに基づいてもはや割り当てられず、代わりに、より大きな境界ゾーンに基づいて１つ以上の特徴スコアが割り当てられる。本明細書中に記載される境界ゾーンは、以前のＢＩ－ＲＡＤＳ格付けシステムの断端エリアに対応しない。境界ゾーンは、以前のＢＩ－ＲＡＤＳ格付けシステムで考慮された断端エリアよりも大幅に大きい。境界ゾーンは、断端と周辺ゾーンとの間の移行ゾーンである。
とりわけ、前述したように、本明細書中の新たな独自の態様は、断端エリアから（及び境界自体から）サブカテゴリとして角度特性及び微小葉状特性を除去し、代わりに、角度特性及び微小葉状特性を使用して、内部ゾーン形状の特徴スコアのために割り当てられる値を決定する。また、角度特性及び微小葉状特性は、内部ゾーン形状特徴スコアで用いるために再規定された。角度特性とは角度のある不規則な形状を指し、一方、微小葉状特性とは角度のない不規則な形状を指し、いずれも内部ゾーン形状特徴スコアを割り当てる際の因子である。ＢＩ－ＲＡＤＳ第５版では、逆説的に、腫瘤は、微小葉状断端を伴う楕円形又は角度断端を伴う楕円形のいずれかとして分類され得る。そのようなシステムに伴う問題は、定義により腫瘤が楕円形でなかったことを意味する、微小葉状断端又は角度断端の存在である。ＡＣＲ ＢＩ－ＲＡＤＳ第５版の定義によると、楕円形、円形、不規則な３つの形状がある。ＡＣＲ ＢＩ－ＲＡＤＳ第５版では、楕円形又は円形でないものは全て不規則である。微小葉状断端又は角度断端を伴う楕円形の腫瘤は、もはや楕円形ではないため、楕円形として分類することができず、ＢＩ－ＲＡＤＳ第５版内のこの独自のパラドックスに対する唯一の解決策は、微小葉断端及び角度断端を断端カテゴリから形状カテゴリへと移動することであった。この場合、それらは必然的に楕円形の形状カテゴリと相互に排他的である。したがって、境界ゾーンスコアリングシステムにおいて、微小葉形成は、「角度を伴わない不規則な形状、平行配向カテゴリ」に含まれ、また、角度は、角度を伴う不規則な形状のカテゴリに移された。角度を伴う不規則な形状が、角度を伴わない不規則な形状、平行配向カテゴリ（２６．６％）よりもはるかに高い（８１．４％）悪性腫瘍のリスクを伴い、それにより、微小葉形成及び角度の形状カテゴリへのこの再分類の有効性が検証されることに留意されたい。
本明細書中の新たな独自の態様にしたがって、ＵＳ境界ゾーンには、２つのサブカテゴリ、すなわち、１）不明瞭及び２）明確に規定されない厚いエコー源性縁（例えばハロー）に分けられる不明瞭な特性が割り当てられる。本明細書中の新たな独自の態様によれば、スピキュラ状特性は、境界ゾーン及び周辺ゾーンのための特性と見なされる。境界ゾーン及び周辺ゾーンの一方又は両方がスピキュラ状であってもよい。スピキュラ状特性は、境界ゾーン内の短いスピキュラ状の低エコー及び／又は高エコー領域として現れる可能性がある。また、スピキュラ状特性は、周辺ゾーン内の長い高エコー領域として現れる場合がある。
本明細書中の新たな独自の態様によれば、良性腫瘤の周囲に薄い高エコー莢膜を示すことが、多くの場合、２％以下の悪性腫瘍の確率を達成するために非常に重要であると決定された。更に、薄い高エコー莢膜が見えない腫瘤については考慮がなされなければならない。それに関連して、本明細書中の新たな独自の態様は、１）腫瘤の低エコー中央病巣全体が病変全体を表す、及び、２）腫瘤物質の低エコー要素のみを表すという従来の考えを克服する。従来の手法は、低エコー要素を大幅に強調しすぎる。
本明細書中の新たな独自の態様にしたがって、グレースケールＵＳ又はＯＡ画像で９８％以上の所望の感度を達成するべく高エコー境界ゾーン及び周辺ゾーンの特性が解析される。本明細書中の実施形態は、境界ゾーン及び周辺ゾーンを調べることにより、薄い莢膜を含まない腫瘤を正確に解析できる。冠状面内の腫瘤の側面を含むがこれらに限定されない境界及び周辺ゾーンは、とりわけ、不明瞭な断端、厚いエコー源性ハロー、高エコースピキュラ、及び、高エコーの肥厚及び／又は収縮したクーパー靭帯について解析される。
例として、ＵＳ境界ゾーン特徴スコアには、例えば以下に基づいて、前述のように対応する悪性腫瘍の確率をそれぞれが有する０～５の整数値が割り当てられてもよい。
０＝完全に薄い高エコー莢膜を伴う十分に限局性（ＢＲ ４Ａ、＞２％－＜＝１０％ＰＯＭ）
１＝部分的に薄い高エコー莢膜を伴う十分に限局性（ＢＲ ４Ａ、＞２％－＜＝１０％ＰＯＭ）
２＝厚い明確な莢膜（下位ＢＲ ４Ｂ、＜＝２５％ＰＯＭ）
３＝限局性であるが薄い高エコー莢膜を伴わない（下位ＢＲ ４Ｂ、＜＝２５％ＰＯＭ）
４＝不明瞭な断端（上位ＢＲ ４Ｂ、＞２５％ＰＯＭ）
５＝境界ゾーン内の厚い不明確なエコー源性縁（ハロー）（下位ＢＲ ４Ｃ、＜＝７５％ＰＯＭ）
６＝境界ゾーン内の明らかな短い低エコー及び／又は高エコースピキュラ形成（上位ＢＲ ４Ｃ、＞７５％ＰＯＭ）
図４Ｉは、対応する異なる外部被膜／境界ゾーン特徴スコア０－６に値する異なる境界ゾーンを伴う画像のための画像キーの一例を示す。図４Ｉの下側の余白は、様々な外部莢膜／境界ゾーン特徴スコアに関連する悪性腫瘍の対応する確率を示す（他の特徴スコア情報がないと仮定）。
図４Ｊは、正の予測値と境界特徴スコアとの間の関係の一例を示す。ＰＰＶは、特徴スコアの増大に伴って継続的に上昇する。本明細書中の新たな独自の態様によれば、単一の特徴スコアが、良好な正の予測子及び良好な負の予測子の両方を与えることができないことが認識される。しかしながら、境界ゾーン特徴スコアは、悪性腫瘍の正の予測因子として独立し得る任意の特徴に最も近くなる場合がある。境界ゾーンは、２．５％のゼロスコアで偽陰性率を示しが、これはＢＩ－ＲＡＤＳ ３と４Ａとの間のカットオフをわずかに上回っているにすぎず、６のスコアでの正の予測値は９４．７％であり、これはＢＩ－ＲＡＤＳ５の格付けに関連付けられる９５．７％に非常に近い。
０～２のスコアは、様々な程度及び様々な厚さまで特定される明確な莢膜を示す境界ゾーンを伴う腫瘤に対応する。スコア３～４は、明確な莢膜も厚い縁も示さない境界ゾーンを伴う腫瘤に対応する。スコア５～６は、不明確な縁又はスピキュレートを示す境界ゾーンを伴う腫瘤に対応する。
ＢＩ－ＲＡＤＳ第５版の格付けシステムでは、境界ゾーンが破棄され、断端エリアのみが考慮されて格付けされた。本明細書中の新たな独自の態様によれば、境界ゾーン特徴スコアは非常に価値のある特徴スコアを表すことが認識される。境界ゾーン特徴スコアは、スコアに対して非常に優れたＰＰＶ勾配を与える。他の特徴スコアと比較して、境界ゾーン特徴スコアは、最も急で最も均一なＰＰＶ勾配を示し、特徴スコア０で最低のＦＮＲを与え、特徴スコア６でほぼ最高のＰＰＶを示す。他の特徴スコアと比較して、境界ゾーン特徴スコアは、良性及び悪性の腫瘤の間のスコア分布曲線の最良ではないにしても、非常に優れた視覚的分離を与える。他の特徴スコアと比較して、境界ゾーン特徴スコアは、平均と９９％ＣＩの最も広い分離ではないにしても、非常に広い分離を与える。他の特徴スコアと比較して、境界ゾーン特徴スコアは、中央値と四分位範囲の最も広いとは言わないまでも非常に広い分離、及びＲＯＣ曲線下での最大のＡＵＣを与える。
境界ゾーンの特徴スコアは、良性の腫瘤の周りの圧縮された組織の薄い高エコーの疑似莢膜を考慮する。超音波ビームとの入射角が不十分であり、結果として臨界角現象が発生するため、単一のフリーズフレーム画像の腫瘤の冠状端で高エコー莢膜を示すことは困難である。更に、入射角の問題は別として、腫瘤の側面にある薄い高エコー莢膜の実証は、超音波ビームの横方向の分解能が低い（約３００～５００ミクロン）ことで行なう必要がある。一方、腫瘤の前面と後面の薄い高エコー莢膜は、臨界角現象の影響を受けないより最適な入射角でスキャンされ、超音波ビームのより優れた軸方向分解能（１２～１４ＭＨｚで約１００ミクロン）で視覚化される。
良性の腫瘤を取り巻く薄い高エコー莢膜をよりよく示すために、様々な技術を実装することができる。例えば、ビデオスイープは、直交する平面内の腫瘤の長軸を介して保存できる。かかと及びつま先の圧迫をプローブで手動で適用して、腫瘤の冠状端への入射角を改善することができる。空間的複合は、事実上、かかと及びつま先の圧縮の電子的形態を実施するために利用され得る。また、スキャンは、周囲の高エコー線維組織が等しく高エコー莢膜から分離することを可能にするために、より軽い圧縮で実施され得る。
スピキュラ形成は、境界ゾーン特徴スコアのもう１つの特徴である。腫瘤は、低エコーと高エコーのスピキュラが交互に現れることがある。低エコー要素は、浸潤性腫瘍又はｉｎ ｓｉｔｕ腫瘍のいずれかの指を表す。高エコー要素は、腫瘍と組織の間の界面を表す。スピキュラ形成の変形は、エッジに沿って厚く、前後にあまり目立たない厚いエコー源性ハローを表す。スピキュラ形成の変形例は、前面と後面の送信／受信ビームに平行な方向に延びるスピキュラが原因で発生する可能性があり、これにより、鏡面反射が不十分になるが、腫瘤の両側にあるビームに垂直であり、強い鏡面反射が発生する。冠状面が、腫瘤の側面の冠状面で最も一般的に形成される浸潤及びスピキュラに対する最も低い抵抗の経路を表す可能性があるという事実のために、スピキュラ形成の変形も生じ得る。
要するに、境界ゾーンは非常に複雑な病因であり、実質的に周囲組織（例えば主に脂肪）の浸潤によって引き起こされる。浸潤は、浮腫（例えば、異常に漏出する腫瘍新生血管からの漏出）、脂肪細胞間に浸潤する癌細胞、脂肪細胞間に浸潤するリンパ球、脂肪細胞間の線維形成（例えば、スピキュラへのカーソル）、未解決の微小スピキュラ及び腫瘍新生血管から生じ得る。境界ゾーンは複雑であり、活発な腫瘍細胞増殖、免疫細胞応答、高い細胞性、高い新生血管密度、線維形成、腫瘍関連マクロファージ、腫瘍関連線維芽細胞、浮腫、及びタンパク性破片の１つ又は複数を含む。
ＵＳ周辺ゾーン特徴スコア
本明細書中の新たな独自の態様にしたがって、追加のＵＳ特徴スコアが周辺ゾーンに対して規定される。周辺ゾーン特徴スコアは、境界ゾーンの外側の石灰化、関連する特徴、及びスピキュラ形成を考慮する。石灰化は腫瘤の外側にあり、腫瘤の外側の腺管内石灰化を含む場合がある。関連する特徴には、境界ゾーンの外側のアーキテクチャの歪みや管の変更が含まれる場合がある。周辺ゾーン特徴スコアも、境界ゾーンの外側のスピキュラ形成に基づいて割り当てられる。周辺ゾーン特徴スコアは、管の変化と腫瘤の外側の石灰化を２つの特性に結合し、つまり、１）腫瘤の外側の肥大した管（内部微小石灰化なし）と２）微小石灰化を含む腫瘤の外側の肥大した管である。構造上の歪みと関連する特徴は、２つの特徴、すなわち１）高エコーのスピキュラ形成（又は中断された組織面）と２）肥厚したクーパー靭帯及び／又は皮膚（関連する特徴から移動）に分けられた。
例として、ＵＳ周辺ゾーン特徴スコアには、０～５の整数値を割り当てることができ、それぞれは、以下に基づいて、記載されているように、対応する悪性腫瘍の確率を有する。
０＝正常な組織（下位ＢＲ ４Ｂ、＜＝２５％ＰＯＭ）
１＝臨界角現象＝（隣り合う構造からの陰影）（上位ＢＲ ４Ｂ、＞２５％ＰＯＭ）
２＝微小石灰化（管延在又は分岐パターン）を含まない肥大された周囲管（上位ＢＲ ４Ｂ、＞２５％ＰＯＭ）
３＝微小石灰化を含む肥大された周囲管（上位ＢＲ ４Ｃ、＞７５％ＰＯＭ）
４＝周辺の長い高エコースピキュラ（又は中断された組織面）（上位ＢＲ ４Ｃ、＞７５％ＰＯＭ）
５＝厚いスピキュラ及び／又はクーパー靭帯、及び／又は、収縮又は肥厚した皮膚（ＢＲ ５、＞＝９５％ＰＯＭ）
図４Ｋは、対応する異なる周辺ゾーン特徴スコア０－５に値する異なる周辺ゾーンを伴う画像のための画像キーの一例を示す。図４Ｋの下側余白は、異なる周辺ゾーン特徴スコアに関連する悪性腫瘍の対応する確率を示す（他の特徴スコア情報がないと仮定）。図４Ｌは、正の予測値と周辺ゾーン特徴スコアとの間の関係の一例を示す。ＰＰＶは、特徴スコアの増大に伴って継続的に上昇する。周辺特徴スコアは、ＰＰＶが９０％を超える３、４、及び５のスコアを伴う癌の優れた正の予測因子を示す。しかしながら、一部の癌はスピキュラ状でないため、周辺特徴スコアはＣＡがない場合の負の予測因子としては不十分である。周辺ゾーンは、中断された組織面を示す場合がある。中断された組織面は、薄い周辺ゾーンスピキュラと同じように考えることができる。例えば、中断された組織面を示す周辺ゾーンには、４のＰＺスコアを割り当てることができる。
本明細書の新しく独自な態様によれば、周辺ゾーンスピキュラは常に脂肪に対して高エコーであるが、高エコーの小葉間質線維組織と比較して低エコーである可能性があることが分かってきた。中断された組織面は、４のスコアを割り当てることにより、高エコースピキュラと同じ方法でスコアリングする必要がある。周辺ゾーンスピキュラは、腫瘤の両側の周囲組織に２ｃｍ以上延在し得る。周辺ゾーンスピキュラ及び断続的な組織面は、腫瘤の片側でのみ発生する可能性がある。周辺ゾーンスピキュラは互いに平行に向けることができるが、蝶や蝶ネクタイのように発散することがよくある。発散する高エコースピキュラ線は、平行なスピキュラ線よりも悪性腫瘍の確率が高い。周辺ゾーンのスピキュラは、冠状面の腫瘤の側面で最も一般的である。周辺ゾーンスピキュラは、しばしば腫瘤を横切るＳＡＸスイープに現れ、蝶ネクタイ又は蝶のパターンで腫瘤に向かって後退するように見える。
ビデオスイープ又は静止画像の単一フレームは、腫瘤の片側にスピキュラがないか、単一のスピキュラのみを表示できる。一方、腫瘤の短軸を横切るビデオスイープは、通常、腫瘤の周りにより広く分布しているより多くのスピキュラを示す。高エコースピキュラの認識を容易にするために、以下の点を考慮する必要がある。浸潤及びスピキュラの形成に対する抵抗が最も低い経路は冠状面内にあるため、解析では、腫瘤の側面に沿った冠状面の画像を解析する必要がある。冠状面撮像を使用した３Ｄ画像は、スピキュラの実証を容易にするが、短軸ビデオスイープは、より広く利用可能なタイプの３Ｄ撮像を表す場合がある。２Ｄ撮像に関連して、冠状面のスピキュラは、２Ｄプローブが病変を通して前後に掃引される際にスピキュラが中央病巣からボウタイ又は蝶のように「引き込み」及び「押し出し」して見えるビデオＳＡＸスイープで簡単に見られる。ボウタイ又はバタフライのように発散する高エコー線は、非常に高いＰＯＭの指標であり、誤検出が少なくなる。一方、平行な高エコー線は、乳房内の圧迫された組織面又は中隔を表すだけであり、ＰＯＭが低く、偽陽性が多くなる。
本明細書の新しく独自な態様によれば、周辺ゾーン内の肥大された周囲管は、周辺ゾーン特徴スコアを割り当てるときに対象の良好な特性であることが分かってきた。特定の項目は、最大の腺房又は腺房の肥大には４つの要素が必要であるという事実から導き出すことができる。ＯＡ／ＵＳ撮像では、管が大幅に肥大し、視聴者が正常な管と簡単に区別できるため、３ ＣＩＳを見ることができる（例えば、正常な管サイズの４～２０倍、最大２～３ｍｍ）。また、ＯＡ／ＵＳ撮像では、一部のグレード２ ＣＩＳを確認できる。これは、一部のグレード２ ＣＩＳが管を十分に肥大して、その管を正常な管から区別できるようにするためである（例えば、正常な管サイズの２～４倍）。ＯＡ／ＵＳ撮像は、影響を受けた管を正常な管と区別するのに十分な管を肥大しないため、グレード１のＣＩＳを特に示していない可能性がある。グレード１ＣＩＳは、一般に、その領域が嚢胞内にある場合、単一のＴＤＬＵを大幅に肥大する場合、又は、既存の乳頭腫又は放射状瘢痕に発展する場合にのみ、ＯＡ／ＵＳ画像に表示される。
高い周辺ゾーン特徴スコアは、ＵＳのみ、ＯＡのみ、又は、それらの組み合わせに基づくかどうかにかかわらず、他の内部又は境界ゾーン特徴スコアと比較して、最も高い（又は最も高い）ＰＰＶの１つを示す。周辺ゾーン内に対象の特性が存在することを認識すると、常にＢＩ－ＲＡＤＳ４Ｃ以上の分類が作成される。周辺ゾーンに対象の特性が存在することを認識しないと、腫瘤の分類が不十分になり、ＢＩ－ＲＡＤＳ４Ａカテゴリのダウングレードにつながる可能性がある。ＢＩ－ＲＡＤＳ４Ｃ又はＢＩ－ＲＡＤＳ４Ａとして分類されていない５つの腫瘤をダウングレードしようとすると、偽陰性が発生し、ＵＳ又はＯＡの感度が大幅に低下する可能性がある。
ＯＡ特徴スコア
次に、ＯＡ特徴スコアと一般的なバイオマーカーとしてのＯＡ特徴スコアリングの使用、及び腫瘍の分子サブタイピングについて説明する。ＯＡ特徴スコアリングは様々な方法で利用できる。例えば、ＯＡ特徴スコアリングは、二元的決定を行なうのを支援するなどの定性的診断バイオマーカーとして利用され得る（例えば、生検対生検なし）。これに加えて又は代えて、定性的診断バイオマーカーを利用して、ＢＩ－ＲＡＤＳ３以下対ＢＩ－ＲＡＤＳ４Ａ以上を特定することができる。ＯＡ特徴スコアは、悪性腫瘍のリスクが２％を超える場合に、ＰＯＭ及びＢＩ－ＲＡＤＳカテゴリを客観的に割り当てるのに役立つなど、定量的な予測バイオマーカーとしても利用できる。また、ＯＡ特徴スコアは、特定のＯＡ特徴スコアを一次バイオマーカー及び分子サブタイプと相関させる場合など、予後バイオマーカーとして利用され得る。例えば、主要なバイオマーカーは、組織学的グレード、サイズ、及び陽性ＬＮ率を表す場合がある。二次バイオマーカーは、ＥＲ、ＰＲ、ＨＤＲから状態、及びＫＩ－６７増殖指数を表す。二次バイオマーカーは、分子サブタイプを同定するための遺伝子アッセイの代理として利用することができる。
図５Ａは、医療関係者が様々なＵＳ特徴スコア及び／又はＯＡ特徴スコアを割り当てている間に同時表示され得る一組の画像の例を示す。６つの同時登録された二次元画像は、グレースケール超音波画像、ＯＡ短波長画像、及びＯＡ長波長画像、全ヘモグロビン画像、音響画像までの相対画像、及び音響画像までの組み合わせを備え、これらの全ては、８９３特許及び本明細書で言及される他の刊行物に更に詳細に記載される。
６つの画像は同時登録されており、内部ゾーン、境界ゾーン、周辺ゾーンを分離する内部と外部の輪郭が含まれている。３つの内部ゾーン特徴スコア及び外部ゾーン特徴スコア、並びにそれらの様々な組み合わせが、関心領域内の１つ以上の腫瘤に関連して割り当てられる。内部ＯＡ特徴は、血管特徴スコア（通常はＯＡ複合マップ内）、脱酸素ブラッシュスコア（ＯＡ相対マップ内）、及び総ヘモグロビンスコア（ＯＡ総マップ内）を表す。外部特徴スコアには、境界ゾーンの血管と周辺ゾーンの血管が含まれる。境界ゾーンの血管は、莢膜血管（通常はＯＡ複合マップ、場合によってはＯＡ相対マップ又はＯＡ総マップ）、及び境界ゾーン脱酸素化血液（ＯＡ相対マップ）に基づいてスコアリングできる。周辺ゾーンの血管は、周辺ゾーンの放射血管に基づいてスコアリングされる（ＯＡ総ヘモグロビンマップ、及びＯＡ相対マップを除くその他のマップ）。
例として、スコアは０～５又は０～６の範囲であり、ゼロは良性の状態を表し、５／６は悪性度が非常に疑わしい特徴を表す。本明細書の実施形態によれば、医療要員は、最初に周辺ゾーン、次に境界ゾーン、続いて内部ゾーンの３つの特徴スコアをスコアリングするなど、特定の順序で対応する特徴スコアを割り当てるように指示され得る。随意的に、特徴スコアのサブセットが利用される場合、特徴がスコアリングされる順序は異なる場合がある。例えば、周辺ゾーンを省略でき、その場合、境界ゾーンが最初にスコアリングされ、次に１つ以上の内部ゾーン特徴がスコアリングされる。随意的に、１つ以上の内部ゾーン特徴を省略でき、その場合、周辺ゾーンが最初にスコアリングされ、次に境界ゾーンがスコアリングされ、次に残りの（存在する場合）内部ゾーン特徴がスコアリングされる。随意的に、内部ゾーン特徴をスコアリングせずに、周辺ゾーンと境界ゾーンのみをスコアリングできる。更なる選択肢として、境界ゾーンを最初にスコアリングし、次に１つ以上の内部ゾーン特徴をスコアリングし、次に周辺ゾーンをスコアリングすることができる。必要に応じて、境界ゾーンを最初にスコアリングし、次に周辺ゾーンをスコアリングし、次に１つ以上の内部ゾーン特徴をスコアリングすることができる。更なる選択肢として、内部ゾーン特徴を境界ゾーン特徴と周辺ゾーン特徴の間に挿入できる順序。
図５Ａの画像の様々な組み合わせは、異なる特徴のスコアリングに関連して利用され得る。例えば、画像／マップを組み合わせたＯＡを利用して、内部血管及びそれらの酸素化の程度などの内部ゾーン特徴をスコアリングすることができる。ＯＡを組み合わせた画像／マップは、境界ゾーン及び／又は周辺ゾーンのスコアリングに使用される場合もある。ＯＡグレースケール短波長画像／マップは、内部の脱酸素化されたブラッシュの確認として、及び周辺の放射血管の確認として利用できる。ＯＡの総画像／マップは、内部血管のスコアリング及び内部総ヘモグロビンのスコアリングに利用できる。また、ＯＡ全体画像／マップは、境界ゾーンのスコアリング及び周辺ゾーンの放射血管の特定に関連して利用され得る。ＯＡ相対画像／マップを利用して、内部の酸素化ブラッシュと境界ゾーンのブラッシュをスコアリングすることができる。ＯＡ相対画像／マップは、高い事前テスト確率又は着色不足を特定し、背景が抹消血管評価に対してノイズが多すぎる場合を判断し、高い事前テスト確率が存在するかどうかを判断し、相対的な着色不足がいつあるかを判断するためにも利用できる。ＯＡグレースケール長波長画像／マップは、周辺領域の放射血管パターンの確認として利用でき、干渉線の確認である。
本明細書中の新たな独自の態様によれば、ＯＡ画像／マップ以外のスコアは、スコアリングに関連して異なる方法で過大に重み付けられる可能性があることが分かってきた。例えば、ＯＡ総画像／マップ及びＯＡの組み合わせ画像／マップ（最も静かなマップを表す）は、１）腫瘤が、ＵＳのみ、ＭＲＩ、ＣＴなど、別のモダリティでの解析によって既に１０％以下のＰＯＭに割り当てられている場合及びＯＡ撮像の前に、２）相対的な着色不足がない場合、３）ダウングレードが解析の主な目標である場合に、過大に重み付けられる可能性がある。別の例として、ＯＡ相対画像／マップは、１）事前ＯＡ ＰＯＭが２０％以上である場合、２）相対的な着色不足である場合、及び、３）疑惑の高い指標をグレードアップする又は確認することが主な目標である場合に、過大に重み付けられる可能性がある（最も感度の高いマップを表す）。別の例として、ＯＡ短波長画像／マップを補足として利用して、境界ゾーン又は周辺ゾーンで放射状の赤い血管を確認し、赤いゲルのスタンドオフ又は乳頭アーチファクトを確認することができる。別の例として、ＯＡ長波長画像／マップは、境界ゾーン又は周辺ゾーンの緑の放射血管を確認し、緑の干渉線を確認するための補足として利用され得る。
本明細書の特定の態様は５つのＯＡマップ全てを利用しているが、特定のマップは異なる相対強度を有することが認識される。ＯＡ総マップとＯＡ複合マップは最も静かなマップを表し、ＢＩ－ＲＡＤＳ分類のダウングレードに関連するプライマリマップとして利用できる。ＯＡ相対マップは、ＢＩ－ＲＡＤＳ分類のアップグレードに関連するメインマップとして、及び悪性腫瘍の高い事前テストの疑いを確認するためのメインマップとして過大に重み付けられる可能性がある。ＯＡ相対マップは、相対的な着色不足がある場合、過大に重み付けられる可能性がある。ＯＡ短波長マップは、特に周辺ゾーンで特定の色を確認するために利用できる。ＯＡ長波長マップは、特に干渉アーチファクトにおいて、特定の色を確認するために利用できる。
ＯＡ内部血管スコア
例として、ＯＡ内部血管特徴スコアは、０から５の間の整数値を割り当てられてもよく、それらのそれぞれは、以下に基づいて、記載されるように、対応する悪性腫瘍の確率を有する。
０＝内部血管なし（下位ＢＲ ４Ｂ、＜＝２５％ＰＯＭ）
１＝分岐のない正常な内部血管、緑又は赤（下位ＢＲ ４Ｂ、＜＝２５％ＰＯＭ）
２＝分岐のある正常な内部血管、緑又は赤（上位ＢＲ ４Ｂ、＞２５％ＰＯＭ）
３＝内部スペックル－緑≧赤の量及び赤＜背景赤（上位ＢＲ ４Ｂ、＞２５％ＰＯＭ）
４＝内部スペックル－背景が赤＞緑及びＩＺ赤＞赤（下位ＢＲ ４Ｃ、＜＝７５％ＰＯＭ）
５＝複数の内部赤い（脱酸素化された）多型血管（下位ＢＲ ４Ｃ、＜＝７５％ＰＯＭ）
図６Ａは、対応する異なるＯＡ内部血管特徴スコア０－５に値する異なるＯＡ内部ゾーンを伴う画像のための画像キーの一例を示す。図６Ａの下側の余白は、様々なＯＡ内部血管特徴スコアに関連する悪性腫瘍の対応する確率を示す（他の特徴スコア情報がないと仮定）。
図６Ｂは、内部ゾーン、境界ゾーン、及び、周辺ゾーンを分離するために描かれる内部輪郭及び外部輪郭を伴うＯＡ複合マップ及びＯＡ相対マップの例を示す。ＯＡ相対マップは、色の不均衡が相対的な着色不足を引き起こす場合など、ＯＡ内部血管のスコアリングに関連して利用できる。図６Ｃは、正の予測値とＯＡ内部血管特徴スコアとの関係の例を示す。ＰＰＶは、特徴スコアの増大に伴って継続的に上昇する。図６Ｃのグラフは、ＯＡ内部血管スコアが悪性腫瘍の良好な正の予測因子であることを示すが、単独で考えると、必ずしも悪性腫瘍がないことの良好な負の予測因子ではない。代わりに、ＯＡ内部血管スコアは、癌を除外するために、スコアが０及び１でＰＯＭが低い１つ以上の他の特徴スコアと組み合わせる必要がある。
偽陰性の低いＯＡ内部血管スコアは、重大なＯＡ陰影に寄与する傾向がある音響陰影によって引き起こされる可能性があり、それによって内部ＯＡ信号が減少する。また、ＯＡ内部血管スコアは、単独で摂取した場合、グレードＩ及びＩＩの中心線維及び内腔Ａ浸潤性乳癌に関連して偽陰性を示している可能性がある。別の例として、ＯＡ内部血管スコアは、単独で摂取した場合、グレードＩＩＩの中心壊死及びトリプルネガティブ浸潤性乳癌に関連する偽陰性を示している可能性がある。
ＯＡ内部総ヘモグロビンスコア
例として、ＯＡ内部総ヘモグロビン特徴スコアには、０～５の整数値を割り当てることができ、それぞれは、以下に基づいて、記載されているように、対応する悪性腫瘍の確率を有する。
０＝内部ヘモグロビンなし（ＢＲ ４Ｂが低い、ＰＯＭが２５％未満）
１＝最小内部ヘモグロビン＜背景（低いＢＲ ４Ｂ、＜＝２５％ＰＯＭ）
２＝最小＃内部離散血管＜＝背景（上部ＢＲ ４Ｂ、＞２５％ＰＯＭ）
３＝中程度＃内部離散血管＝背景（低いＢＲ ４Ｃ、＜＝７５％ＰＯＭ）
４＝多くの大きな多型性内部血管＞背景（ＢＲ ４Ｃが低い、＜＝７５％ＰＯＭ）
５＝多くの大きな多型血管が病変をほぼ埋める（ＢＲ ４Ｃが低く、＜＝７５％ＰＯＭ）
図６Ｄは、対応する異なるＯＡ内部総ヘモグロビン特徴スコア０～５に値する異なるＯＡ内部ゾーンを伴う画像のための画像キーの一例を示す。図６Ｄの下側余白は、様々なＯＡ内部総ヘモグロビン特徴スコアに関連する悪性腫瘍の対応する確率を示す（他の特徴スコア情報がないと仮定）。図６Ｅは、正の予測値とＯＡ内部総ヘモグロビン特徴スコアとの間の関係の一例を示す。図６Ｄに示すように、ＯＡ内部総ヘモグロビンスコアは悪性腫瘍の良い正の予測因子であるが、単独で摂取した場合、悪性腫瘍がないことの良い負の予測因子ではない。悪性腫瘍を除外するために、ＯＡ内部総ヘモグロビンスコアは、スコアが０及び１のＰＯＭが低い１つ以上の他の特徴スコアと組み合わせて検討する必要がある。
ＯＡ内部脱酸素ブラッシュスコア
例として、ＯＡ内部脱酸素化ブラッシュ特徴スコアは、０から５の間の整数値を割り当てられてもよく、それらのそれぞれは、以下に基づいて、記載されるように、対応する悪性腫瘍の確率を有する。
０＝内部血管なし（下位ＢＲ ４Ｂ、＜＝２５％ＰＯＭ）
１＝最小限の内部スペックル、全て又は殆どが緑色（下位ＢＲ ４Ｂ、＜＝２５％ＰＯＭ）
２＝軽度の内部スペックル；赤＜緑及び赤＜背景赤（上部ＢＲ ４Ｂ、＞２５％ＰＯＭ）
３＝軽度の内部スペックル；赤≧緑、しかしながら赤＜背景赤（下位ＢＲ ４Ｃ、＜＝７５％ＰＯＭ）
４＝中程度の内部スペックル－赤＞緑及び赤も＞背景赤（下位ＢＲ ４Ｃ、＜＝７５％ＰＯＭ）
５＝内部赤ブラッシュが病変をほぼ埋める（下位ＢＲ ４Ｃ、＜＝７５％ＰＯＭ）
図６Ｆは、対応する異なるＯＡ内部脱酸素化ブラッシュ特徴スコア０～５に値する異なるＯＡ内部ゾーンを伴う画像のための画像キーの一例を示す。図６Ｄの下側の余白は、様々なＯＡ内部脱酸素化ブラッシュ特徴スコアに関連する悪性腫瘍の対応する確率を示す（他の特徴スコア情報がないと仮定）。図６Ｇは、正の予測値とＯＡ内部脱酸素化ブラッシュ特徴スコアとの間の関係の一例を示す。図６Ｇに示すように、ＯＡの内部脱酸素化ブラッシュスコアは悪性腫瘍の良い正の予測因子であるが、単独で摂取した場合、悪性腫瘍がないことの良い負の予測因子ではない。悪性腫瘍を除外するために、ＯＡ内部脱酸素化ブラッシュスコアは、スコアが０及び１のＰＯＭが低い１つ以上の他の特徴スコアと組み合わせて検討する必要がある。
本明細書中の新たな独自の態様にしたがって、ＯＡ内部特徴スコアが特定の重要な情報を提供することが分かってきた。良性及び悪性の腫瘤を含む全ての生体組織には血流があり、酸素を使用する。良性及び悪性の全ての腫瘤には、幾つかの赤と幾つかの緑の血管がある（長波長及び短波長のＯＡ送信に対する応答性に関連する）。良性血管と悪性血管を区別することは、単に長波長と短波長のＯＡエネルギーに対する血管の反応性を区別することに基づいているのではない。血管の形態は、良性血管と悪性血管を区別する上で重要である。悪性の内部血管は多形性であり、サイズ、形状、及び配向が異なる同様の深さで隣接する血管から明らかである。良性の内部血管は単形性であり、これは、同様のサイズ、形状、及び配向を有する腫瘤内の同様の深さの隣接する血管から明らかである。
ＯＡ莢膜／境界ゾーン血管スコア
本明細書中の新たな独自の態様にしたがって、良性と悪性の腫瘤をしっかりと区別するメカニズムを提供するＯＡ莢膜／境界ゾーン血管特徴スコアが規定される。ＯＡ ＢＺ血管特徴スコアは、陰影の影響を受けず、中枢線維症の影響を受けず、中枢の新しいグロスの影響を受けず、浸潤性乳癌の３つの組織学的グレード全てに存在し、浸潤性乳癌の全ての分子サブタイプに存在するという認識から驚くべき予想外の結果が生じた。ＯＡ ＢＺ血管特徴スコアが腫瘍の最も活発な部分の成長を示し、免疫系が腫瘍を最も活発に攻撃／支援する領域に対応するという認識から驚くべき予想外の結果が生じた。
図７Ａは、内部ゾーン「１」、境界ゾーン「２」、及び、周辺ゾーン「３」を示す６つの同時登録されたＵＬ／ＯＡ画像の組の例を示す。境界ゾーンには、浸潤性腫瘤の厚いエコー源性ハローと、良性腫瘤の高エコー販売が含まれる。周辺ゾーンは、外部輪郭（水色の線）の外側にあり、厚いエコー源性のハローの外側にある。
図７Ｂは、内部ゾーン、境界ゾーン、及び、周辺ゾーンの拡大されたグラフィック画像を示す。図７Ｂの例は、不均一で形態が異なる腫瘤を示しており、グレードＩ～ＩＩとグレードＩＩＩの浸潤性乳癌の両方の特徴を示す。境界ゾーンには、殆どの血管新生が存在する摂政が含まれる。境界ゾーンは幅が異なり、境界ゾーンの血管は形態が異なる場合がある。図７Ｂは、周辺ゾーンの血管の殆どが対の寄生された在来の血管であり、少数の血管が新血管である領域（周辺ゾーンのパネルの左上隅）を示す。悪性新生血管はａとｖの対ではない。境界ゾーンは、一般に、分子サブタイプＴＮＢＣとグレードＩＩＩの浸潤性悪性腫瘍では狭い。曲がりくねった境界ゾーンの血管は、ＯＡ／ＵＬ平面に出入りするときに、「点線」又は「点線」のパターンを示し、これは、ＴＮＢＣ及びグレードＩＩＩの浸潤癌に典型的である。境界ゾーンは、一般に、分子サブタイプの管腔Ａ及びグレードＩ及びＩＩの浸潤性悪性腫瘍でより広くなる。境界ゾーンには、管腔Ａ分子サブタイプ及びグレードＩ及びＩＩの浸潤癌に関連して腫瘍表面にほぼ垂直に配向した短い新血管を表す「ウィスカー」が含まれる場合がある。図７Ｂは、境界ゾーンの血管の大部分が新血管であり、寄生された在来の血管が少ない摂政（境界ゾーンのパネルの中央右側）を示す。
図７Ｃは、血管の他の例の拡大図を示す。一般に、殆どの境界ゾーンの血管は、一般的に中央の病巣の表面に垂直である。最大の境界ゾーンの新血管のみが、ＯＡ画像内の個々の血管（ＢＺウィスカーなど）として示される場合がある。新血管が境界ゾーンに存在する場合、新血管は密集していて、小さすぎて個別に解決できない場合がある（利用可能な解像度のレベルによって異なる）。しかしながら、密集した血管は、体積平均化され、ＯＡ内の脱酸素化されたブラッシュとして表示される（脱酸素化されたブラッシュ特徴スコアに考慮される）。周辺ゾーンの血管は、一般に、寄生されたＰＺネイティブの動脈と静脈の共通の対に配置される。周辺ゾーン新血管は、曲がりくねって対になっていないように見える場合がある。
図７Ｄ－図７Ｊは、良性腫瘍及び異なるタイプの悪性腫瘍分子サブタイプに関連して境界ゾーン及び／又は周辺ゾーンに現れ得る血管特性の例を示す。図７Ｄ～図７Ｊの血管特性、又はＯＡ莢膜／境界ゾーン血管特徴スコアに関連して考慮された血管特性。
例として、ＯＡ莢膜／境界ゾーン血管特徴スコアは、０から６の間の整数値を割り当てられ得、それらのそれぞれは、以下に基づいて、記載されるように、対応する悪性腫瘍の確率を有する。
０＝莢膜血管なし（ＢＲ ４Ａ、＞２％－＜＝１０％ＰＯＭ）
１＝分岐のない正常な莢膜血管、莢膜に平行、垂直ではなく、長く、緩やかに湾曲し、徐々に先細になっている（緑及び／又は赤）（ＢＲ ４Ａ、＞２％－＜＝１０％ＰＯＭ）
２＝正常な先細りの鋭角の分岐を伴う正常な莢膜血管（緑及び／又は赤）（ＢＲ ４Ａ、＞２％－＜＝１０％ＰＯＭ）
３＝境界ゾーンスペックル－量が緑≧赤で、赤＜背景赤（上位ＢＲ ４Ｂ、＞２５％ＰＯＭ）
４＝境界ゾーンスペックル－赤＞緑及び赤＞背景赤（上位ＢＲ ４Ｂ、＞２５％ＰＯＭ）
５＝複数の境界ゾーン新血管－短い赤及び／又は緑の垂直な「ウィスカー」又は「一点鎖線」パターンの赤の肥大した曲がりくねった血管）（下位ＢＲ ４Ｃ、＜＝７５％ＰＯＭ）
６＝境界ゾーン脱酸素化ブラッシュ（部分的又は完全）（下位ＢＲ ４Ｃ、ＰＯＭが７５％未満）。
ＯＡ莢膜／ＢＺ血管スコアは、１つ以上のＯＡ複合マップ、ＯＡ総マップ、及びＯＡ相対マップから取得することができる。
図７Ｋは、対応する異なるＯＡ被膜／ＢＺ血管特徴スコア０～６に値する異なるＯＡ境界ゾーンを伴う画像のための画像キーの一例を示す。図７Ｋの下側の余白は、様々なＯＡ莢膜／ＢＺ血管特徴スコアに関連する悪性腫瘍の対応する確率を示す。図７Ｌは、正の予測値とＯＡ莢膜／ＢＺ血管特徴スコアとの間の関係の一例を示す。図７Ｌに示すように、ＯＡ莢膜／ＢＺ血管スコアは悪性腫瘍の優れた正の予測因子である。更に、本明細書中の新たな独自の態様によれば、ＯＡ莢膜／ＢＺ血管スコアは、それ自体で取られた場合、悪性腫瘍がないことの良好な負の予測因子も提供することが見出された。ＯＡ莢膜／ＢＺ血管スコアは、癌を除外するために、スコア０及び１でＰＯＭが低い他の特徴スコアと組み合わせる必要がある。
本明細書中の新たな独自の態様にしたがって、曲がりくねった形態学的血管の点線又は破線のパターンが境界ゾーンに存在する場合、莢膜／ＢＺ血管特徴スコア５が割り当てられるべきであることが見出された。境界ゾーンでウィスカーパターンを示す血管は、通常、組織学的グレードＩ及びＩＩの浸潤性乳癌及び管腔Ａ分子サブタイプ浸潤性乳癌で存在することが分かった。また、境界ゾーンで点線又は破線のパターンを示す血管、又は組織学的グレードＩＩＩの浸潤性乳癌及びトリプルネガティブ分子サブタイプの浸潤性乳癌でより典型的な血管が見出された。
更に、本明細書中の新たな独自の態様によれば、ＯＡ莢膜／ＢＺ血管特徴スコアは、良性と悪性の腫瘤を区別し、腫瘤のＰＯＭを評価するために、本明細書に記載のＯＡ特徴スコアの非常にロバスト正が高い（最もロバスト性が高くないにしても）スコアを表すことが見出された。良性腫瘍と悪性腫瘤との間で、莢膜／ＢＺ血管特徴スコアは、スコア分布の非常に優れた（例えば、最良ではないにしても）視覚的分離、平均の非常に広い（最も広いとは言えない）分離、９９％ＣＩ、中央値及び四分位範囲、並びに、高スコアの場合は２番目に高いＰＰＶ及び低スコアの場合は最も低いＰＰＶを伴う非常に急な（最も急ではないにしても）ＰＰＶ勾配（本明細書中に記載される他のＯＡ特徴と比較して）を示す。
変更が誤って内部ゾーンに割り当てられた場合、そのような変更は境界ゾーンに割り当てられるはずだったが、割り当てを見逃すと、ＰＯＭが過小評価される可能性がある。したがって、内部ゾーンと境界ゾーンを正確に区別するには、ＲＯＩの内部輪郭を使用する必要がある。様々な検査からの組織学的相関は、内部ゾーンと境界ゾーンを分離する内部輪郭が、通常、高エコー中央病巣と境界ゾーン（厚いエコー源性縁－ハロー）の間の境界の内側０．５～１．０ｍｍに描かれるべきであることを示す。
図７Ｍ及び図７Ｎは、内部ゾーンと境界ゾーンとの間に内部輪郭を描く方法の例を示す。図７Ｍに示すように、ＢＺの腫瘍血管は、内部ゾーン内の血管よりも大きく、形状が不規則で、数が多くなっている。眼Ｅ腫瘍ニール血管は境界ゾーンから１ｍｍ以内にある。本明細書の実施形態によれば、新血管分布の大部分は、ＢＺ内及びＩＺの表面外部１ｍｍ内にあることが見出された。図７Ｎは、新生血管が、内部ゾーンを境界ゾーンから分離する内部輪郭の約１ｍｍ以内にどのようにあるかについての更なる例を示す。血管分布は、境界ゾーンの近くとリンパ球内で最も豊富である。
本明細書中の新たな独自の態様によれば、境界ゾーンの変更が境界ゾーンの一部に影響を与える可能性があることが見出された。例えば、陰影腫瘤では、音響陰影の前方にある境界ゾーンの結果のみが存在する場合がある。限局性の癌では、浸潤に対する抵抗が最も低い経路は、冠状面内の腫瘤の側面に沿っている。冠状面の腫瘤の側面部分は、厚いハローが形成され、短い境界ゾーンスピキュラが形成される場所である。冠状面の腫瘤の側部は、悪性新生血管がスピキュラ内に形成されるか、スピキュラのすぐ横を平行に延びる傾向がある場所である。
本明細書中の新たな独自の態様によれば、境界ゾーンの一部のみに影響を与える（例えば、２０％を超える）境界ゾーンの変化は、境界ゾーン全体に影響を与えると見なされるべきであることが見出された。例えば、陰影腫瘤の前方にのみ表示される境界ゾーンのブラッシュは、完全な境界ゾーンのブラッシュスコア６と同じであると見なす必要がある。別の例として、腫瘤の片側又は両側（冠状面内）にのみ見られるウィスカーパターンの境界ゾーン血管は、ウィスカーパターンを持ち、スコア５の境界ゾーン血管の正の特性と見なす必要がある。
図７Ｏは、完全な境界ゾーンブラッシュ又はウィスカーと同じスコアが付けられるべき部分境界ゾーンブラッシュ又はウィスカーの画像の例を示す。部分的な境界ゾーンの変化を境界ゾーン全体に影響を与えるかのように扱うことは、腫瘍の血管新生が腫瘤及び周囲組織内に不均一に分布し、したがって血管新生が腫瘤の一部又は周囲組織の一部にのみ見られる可能性があるという事実を明らかにする。
本明細書中の新たな独自の態様によれば、殆どの境界ゾーン血管及び悪性腫瘤は新生血管であるが、幾つかは寄生された在来血管であることが見出された。境界ゾーン新生血管は通常、常にではないが、比較的脱酸素化されている、画像の他の場所で非常に強い赤色信号（脱酸素化された血液を示す）により、血管が誤って緑色に変色する可能性がある（酸素化された血液を誤って示す）。境界ゾーンに寄生された在来血管は、動脈又は静脈のいずれかである可能性があり、したがって、比較的酸素化（緑色で表示）又は比較的脱酸素化（赤色で表示）することができる。したがって、ウィスカーパターンを有する境界ゾーンの血管は、殆どの場合、比較的脱酸素化（赤）、殆どの場合、比較的酸素化（緑）、又は赤と緑の混合である可能性がある。
本明細書中の新たな独自の態様にしたがって、境界ゾーンの船舶のどの程度が、船舶のウィスカー特性を示すものとして分類されるウィスカーパターンを示すべきであるかが判断された。ウィスカーパターンを示す血管が多いほど、特性評価に信頼が持てる。血管フィスカーの特性を分類するために必要なウィスカーのパターンを示す血管の量は、背景組織のＯＡ信号に比例する可能性がある。背景のＯＡ組織信号が高い画像では、ウィスカーのパターンを示す血管の量を多くすることが望ましい。背景信号が低く、色付けが良好な画像では、ウィスカーパターンを示す血管の量を少なくしても構わない。
背景ゾーンの血管のウィスカーパターンは、干渉線と区別する必要がある。より垂直なＢＺ信号は、より少ない垂直ＯＡイージー信号よりも優れたＰＰＶを有する。より多くの赤（脱酸素化）垂直ＢＺ信号は、緑（酸素化）垂直ＯＡ ＢＺ信号よりも優れたＰＰＶを示す。３つ以下の垂直ＯＡ ＢＺ信号が存在する場合、垂直信号の放射は、平行な凹状の前方ＯＡ ＢＺ信号（干渉線である可能性が高い）と比較して、ＰＰＶが優れている。ＯＡ特徴情報（相対酸素化／ＥＤ酸素化）と形態の混合が全てのＯＡ特徴スコアに使用されるが、血管形態は一般に、外部莢膜／境界ゾーンでの酸素化／Ｄ酸素化よりも重要である。
図７Ｐ～図７Ｓは、莢膜／ＢＺ血管特徴にスコアを割り当てることに関連して考慮すべき血管形態特性の例を示す。
ＯＡ莢膜／境界ゾーン血管スコア
本明細書中の新たな独自の態様にしたがって、良性及び悪性の腫瘤を確実に区別するためのメカニズムを提供するＯＡ周辺ゾーン血管特徴スコアが規定される。例として、ＯＡ周辺ゾーン血管特徴スコアは、０から５の間の整数値を割り当てられてもよく、それらのそれぞれは、以下に基づいて、記載されるように、対応する悪性腫瘍の確率を有する。
０＝ＰＺ血管なし（下位ＢＲ ４Ｂ、＜＝２５％ＰＯＭ）
１＝周囲組織の正常な分岐しない又は分岐する非放射血管（下位ＢＲ ４Ｂ、＜＝２５％ＰＯＭ）
２＝腫瘤の片側にあるＰＺ内の肥大した曲がりくねった一群の非放射血管。（上位ＢＲ ４Ｂ、＞２５％ＰＯＭ）
３＝腫瘤の片側に１つ又は２つの放射ＰＺ血管（下位ＢＲ ４Ｃ、＜＝７５％ＰＯＭ）
４＝腫瘤の片側に３つ以上の放射血管（上位ＢＲ ４Ｃ、＞７５％ＰＯＭ）
５＝腫瘤の複数の側に３つ以上の放射血管（つまり、一方の側に２つ、もう一方の側に１つ）（上位ＢＲ ４Ｃ、＞７５％ＰＯＭ）
周辺ゾーンの血管特徴スコアは、ＯＡ総マップから最もよく決定できるが、随意的に、１つ以上の他のマップから決定できる。周辺ゾーンの血管スコアを決定する際には、干渉線と比較してＰＣ放射血管を区別するように注意する必要がある。図８Ａは、対応する異なるＯＡ周辺ゾーン血管特徴スコア０～５に値する異なるＯＡ周辺ゾーンを伴う画像のための画像キーの一例を示す。図８Ａの下側の余白は、様々なＯＡ周辺ゾーン血管特徴スコアに関連する悪性腫瘍の対応する確率を示す。図８Ｂは、正の予測値とＯＡ周辺ゾーン血管特徴スコアとの間の関係の一例を示す。図８Ｂに示すように、ＯＡ周辺ゾーン血管スコアは、悪性腫瘍の優れた正の予測因子であり、本明細書中に記載される他のＯＡ特徴と比較して潜在的に最良のＰＰＶである。しかしながら、周辺ゾーン特徴スコアは、単独で取得された場合、悪性腫瘍がないことの良い否定的な予測因子ではない可能性があるが、代わりに、スコア０及び１でＰＯＭが低い１つ以上の他のＯＡ特徴スコアと組み合わせて癌を除外する必要がある。
本明細書の新しく独自な態様によれば、ＯＡ ＰＺ血管特徴スコアは、ＢＺ特徴スコアリングと同様の態様で適用でき、相対的な酸素化／脱酸素化の程度よりも血管形態に大きく依存することが分かってきた。悪性腫瘤では、内部ゾーン内の殆どの血管は比較的脱酸素化された新生血管である。周辺ゾーンでは、殆どの血管は、酸素化された寄生された天然の動脈と寄生された脱酸素化された天然の静脈との混合である。したがって、周辺ゾーンには、赤（脱酸素）と緑（酸素）の血管が混在する。周辺ゾーンの血管のより重要な特徴は、血管が放射しているかどうかである。
ＯＡ周辺ゾーンの血管特徴は、一般にＯＡ総ヘモグロビンマップで最もよく見えることが分かってきた。ＯＡ総ヘモグロビンマップでの可視性は、赤と緑の血管として現れる酸素化血管と脱酸素化血管が混合した浸潤性悪性腫瘤の周囲の血管を放射する周辺ゾーン放射血管に一部起因している。血管がＯＡ相対マップ及び／又はＯＡ複合マップにあるように色が異なる場合、放射血管の数を評価することはより困難である。対照的に、ＯＡの総ヘモグロビンマップで血管が黄色で表示される場合や、ＯＡの短波長マップやＯＡの長波長マップで全てが白で表示される場合など、単色の場合は放射血管の数を簡単に把握できる。ＯＡ総マップには閾値が適用され、ＯＡ相対マップの背景ＯＡ信号と比較して、ＰＺ放射血管を取り巻く干渉背景ＯＡノイズが少なくなる。同じ狐穴に現れる平行に隣接する寄生された放射状の動脈と静脈は、ＯＡ相対マップとＯＡ複合マップで互いに打ち消し合う可能性がある。しかしながら、同じボクセルに表示される、平行に隣接する寄生された放射状の動脈と静脈は、総ヘモグロビンマップで互いに追加される可能性がある。
図８Ｃ－図８Ｅは、ＯＡ総マップで見られ得るが、必ずしも他のＯＡマップで見えるとは限らない、周辺ゾーン内の放射血管の例を示す。確認として、ＯＡ短波長マップとＯＡ長波長マップを解析して、同じＰＣ放射血管が存在するかどうかを判断することができる。図８Ｆは、平行な寄生された天然の周辺ゾーンの放射動脈及び放射静脈が画像の単一のボクセル又は隣り合うボクセルに現れるときにどのように撮像されるかを示す。図８Ｄは、２つの隣り合うボクセルを示し、この場合、上側の横列は、別個の隣り合う画像ボクセルの動脈及び静脈に対応し、下側の横列は、画像の単一のボクセルにおける動脈及び静脈に対応する。動脈と静脈が別々の隣接するボクセルにある場合（図８Ｄの上の行）、ＯＡ相対マップと複合マップでは、左側のボクセルは緑色で表示され、右側のボクセルは赤色で表示される。ＯＡ総マップでは、両方のボクセルが黄色で表示される（動脈及び静脈に関して）。動脈と静脈が同じボクセル内にある場合（図８Ｄの下の行）、ＯＡ相対マップとＯＡ複合マップでは、色付けは表示されない。ＯＡ総マップでは、対応するボクセルが黄色で表示される。
本明細書の新しく独自な態様によれば、ＯＡ長波長及びＯＡ短波長マップは、周辺ゾーン放射血管の存在を確認するのに非常に有用である可能性があることが分かってきた。グレードＯＡの長波長及び短波長マップの周辺ゾーン読み取り血管は、構造上の歪み及びマンモグラフィのＯＡ対応物である。放射線科医は、グレースケールの背景マンモグラフィ画像で構造上の歪みを探すことに慣れている。ＯＡの短波長マップと長波長マップは、多くの場合、周辺ゾーンの放射血管の長いセグメントを示し、３つのカラーマップ（ＯＡ総ヘモグロビンマップ、ＯＡ相対マップ、及びＯＡ複合マップ）のいずれかである。
腫瘤の様々な側面にある周辺放射血管の数は、腫瘤全体の完全な短軸スイープのフレームの総和から決定できる。周辺ゾーンの放射血管の数は、静止ＯＡ画像又は完全なビデオスイープの単一フレームから決定されるべきではない。浸潤性悪性腫瘤の特定の割合（例えば、１５～２０％）では、全て又は殆どの腫瘍血管が腫瘤と皮膚の間の前方のクラスタに位置される。前述の条件が存在する場合、腫瘤は、ＯＡ ＰＺ血管特徴スコアで、「腫瘤の側面にある肥大した曲がりくねったＰＺ血管のクラスタ」としてスコアリングする必要がある。腫瘍の前方境界ゾーン及び周辺ゾーン内の腫瘍血管のクラスタのパターンは、マンモグラフィ軟組織密度又は触知可能な腫瘤を表すＤＣＩＳのサブグループで比較的一般的である。クラスタパターンは、一部の浸潤癌でも見られる場合がある。腫瘍血管クラスタパターンのＰＰＶは、周辺ゾーン放射血管のＰＰＶよりも小さいが、約４０％の軽度のＢＩ－ＲＡＤＳ ４Ｂ ＰＰＶがある。
ＯＡ干渉アーチファクト特徴スコア
本明細書中の新たな独自の態様にしたがって、良性及び悪性の腫瘤を確実に区別するためのメカニズムを提供する、ＯＡ干渉アーチファクト特徴スコアが規定される。例として、ＯＡ干渉アーチファクト特徴スコアには、以下に基づいて、０～５の整数値を割り当てることができる。
０＝重要なアーチファクトはない
１＝最小限のアーチファクト、解釈を妨げない
２＝中程度のアーチファクト、解釈を妨げない
３＝中程度のアーチファクト、解釈を妨げる
４＝重大なアーチファクト、解釈を妨げる
５＝重大なアーチファクト、ＯＡ画像を解釈不能にする。
ＯＡ干渉アーチファクト特徴スコアは、任意のＯＡマップ、通常は最悪のマップ又はビューから導出できる。図９は、対応する異なるＯＡ干渉アーチファクト特徴スコア０～５に値する画像のための画像キーの一例を示す。ＰＯＭを推定するときに、ＯＡ干渉アーチファクトスコアが必ずしも使用されるとは限らない。代わりに、アーチファクトスコアは、評価をアップグレード又はダウングレードするかどうか、アップグレード又はダウングレードするときにどれだけ積極的であるかなど、ＯＡデータの信頼性を示唆することが分かっている。例えば、アーチファクトスコアが０～３の場合、一般に信頼できるデータを意味し、積極的なアップグレード又はダウングレードを容易にする（例えば、ＢＩ－ＲＡＤＳ ２を含む）。別の例として、アーチファクトスコアが４の場合、データの信頼性がやや低くなり、場合によっては１つのＢｉｏ－Ｒａｄカテゴリの非常に注意深いアップグレード又はダウングレードが可能になるが、ＢＩ－ＲＡＤＳ２又は２ステップへのダウングレードはできない。また、アーチファクトスコア５は、ＯＡデータの信頼性が低すぎて解釈できないことを示し、ＭＧ、ＣＤＵ、及び／又はＵＳ ＰＯＭ及びＢＩ－ＲＡＤＳカテゴリを変更しないでおく必要があることを示す。
サブタイプモデリングの特徴
本明細書の実施形態によれば、ＯＡ／ＵＳ特徴スコアレベルと対象の癌の分子サブタイプとの間の関係、並びに、異なる乳癌の組織学的グレードとの間の関係を説明する１つ以上のモデルが構築される。様々なタイプの入力からモデルを構築するための方法及びシステム。例えば、モデルは、入力として、腫瘍ホルモン受容体（ＥＲ及びＰＲ）などの対象の病理学的特性（ＣＯＩ）、及び、ＨＥＲ－２ｎｅｕ状態、並びに、利用可能なｋｉ－６７（％）指数を受け、これらの全ては、病理学レポート（例えば、ケーススタディ）から導出され得る、更なる例として、方法及びシステムは、分散解析（ＡＮＯＶＡ）を使用するなど、個々のＯＡ／ＵＳ特徴スコア及び対応する腫瘍分子サブタイプ（例えば、管腔Ａ（ＬｕｍＡ）、管腔Ｂ（ＬｕｍＢ）、トリプルネガティブ（ＴＮＢＣ）及びＨＥＲ２増幅（ＨＥＲ２＋））を解析することによってモデルを構築する。ＡＮＯＶＡの結果は、ＯＡ／ＵＳ特徴スコアと病理学サブタイプとの間のモデル内の関係を構築するために使用される。モデルは、ＯＡ／ＵＳ特徴と特定の病状（癌など）の個々のサブタイプとの間に高レベルの相関関係を構築する。例えば、総内部ＯＡ／ＵＳ特徴スコアと総外部ＯＡ／ＵＳ特徴スコアの比率（ＲＩｎｔ／Ｅｘｔ）は、特定の病理サブタイプの指標を表すことができる。
例として、本明細書の実施形態にしたがって導出されたモデルは、統計的有意性が、特定の分子サブタイプ（例えば、ＥＲ＋癌）と特定のＯＡ／ＵＳ特徴のレベルとの間で導出され得ることを示し得る。例えば、高いＯＡ－ＥＸＴ特徴スコア（例えば、４，５，６）は、乳癌の最初のサブタイプ（例えば、ＬｕｍＡ、ＬｕｍＢ、ＴＮＢＣ、及びＨＥＲ２＋）の指標として、非常に高い又は低い統計的相関／有意性を有する場合がある。別の例として、低いＯＡ－ＩＮＴ特徴スコア（例えば、０、１、２）は、同じ又は異なるサブタイプの癌の指標として、高い又は低い統計的相関／有意性を有し得る。モデルは、統計的仮説検定に基づいて導出でき、この場合、ｐ値（確率値又は漸近的有意性）は、ヌル仮説が真の場合に統計的要約（２つの比較されたグループ間のサンプルの平均差など）が実際に観測された結果と同じである又はそれよりも大きくなる所定の統計モデルに関する確率である。本実施形態において、統計モデルは、ＲＯＩがより高いＯＡ－ＥＸＴ特徴スコアを割り当てられるときに、ＥＲ＋癌サブタイプが高い確率のｐ値を呈することを示し得る。これに代えて又は加えて、統計モデルは、ＲＯＩに低いＯＡ－ＩＮＴ特徴スコアが割り当てられている場合、ＥＲ＋癌サブタイプが低い確率ｐ値を呈することを示す可能性がある。
本明細書で説明される方法及びシステムは、モデル及び特徴スコアを利用して、様々な病理学サブタイプを特定する。とりわけ、方法及びシステムは、ＯＡ／ＵＳを利用して、管腔Ａ及びＴＮＢＣを他の分子サブタイプから区別し、潜在的な予後バイオマーカーとして機能する。例として、管腔Ａ癌のＯＡ／ＵＳ特徴は、トリプルネガティブ癌及びＨＥＲ２増幅癌とは大きく異なる。これらの違いは、本明細書の方法及びシステムによって特定され、非侵襲的に乳癌のサブタイプを予測することに関連してグレースケールの所見を補足し、管理上の決定を導くのに役立つために利用できる。更なる例として、モデルは、高い外部ＯＡ／ＵＳ特徴スコアが管腔Ａ分子サブタイプに関連しているのに対し、高い外部スコアはトリプルネガティブ癌に関連していることを示している可能性がある。ＯＡ／ＵＳ撮像は、乳癌の予後のバイオマーカーとして利用できる。乳癌のＯＡ／ＵＳ特徴を分子マーカーと相関させることで、治療への反応を監視し、治療法の決定を導くことができる。
分子サブタイプ
癌は、治療法の決定に影響を与える可能性のある方法で遺伝的及び後成的に異なる分子サブタイプに分類される場合がある。分子サブタイプを診断することにより、医療癌専門医は、ネオアジュバント補助療法、ある形式の精密医療又は個別化医療で患者を治療する方法をより良く決定できる。理想的な状況において、分子サブタイプは、疑わしい腫瘤から生検を取得し、疑わしい腫瘤に対して複数遺伝子アッセイを実行することによって診断される。しかしながら、複数遺伝子解析は費用がかかり、第三者の支払者による償還が承認されないことが多いため、医師から定期的に注文されない。代わりに、医師は分子サブタイピングに関して代理受容体情報（ＥＲ、ＰＲ、ＨＥＲ２、及びＫｉ６７）を日常的に使用してきた。ＯＡ及びＵＳデータは、複数遺伝子解析ではなく、代理受容体データで確立された分子サブタイプと相関する。
本明細書中の新たな独自の態様にしたがって、エストロゲン受容体の状態、プロゲステロン受容体の状態、ＨＥＲ－２受容体の状態、及びＫＩ－６７タンパク質の存在／程度を特定するために、多遺伝子アッセイの代理を実施できることが分かってきた。本明細書中の新たな独自の態様にしたがって、本明細書に記載の特徴スコアに基づいて、ＯＡ／ＵＳ画像を解析及びスコアリングして、ＥＲ状態、ＰＲ状態、ＨＥＲ－２受容体状態及びＫＩ－６７の存在又は程度を特定できることが分かってきた。更に、目的の受容体及びタンパク質の存在／程度に基づいて、癌の分子サブタイプを特定する方法が決定されてきた。
本明細書で考慮される分子サブタイプには、管腔Ａ、管腔Ｂ、ＨＥＲ－２、及びトリプルネガティブ分子サブタイプが含まれる。管腔Ａサブタイプの特徴は、ＥＲ及び／又はＥＲ陽性及びＨＥＲ２陰性；Ｋｉ－６７＜１４を含む。管腔Ｂサブタイプの特徴は、ＥＲ及び／又はＰＲ陽性及びＨＥＲ２陰性であるが、Ｋｉ－６７≧１４、又はＥＲ及び／又はＰＲ陽性及びＨＥＲ２陽性を含む。ＨＥＲ－２サブタイプの特徴は、ＥＲ及びＰＲ陰性及びＨＥＲ２陽性（例えば、ＨＥＲ２ＩＨＣテスト３＋又はＨＥＲ２ＩＨＣテスト２＋及びＨＥＲ２ＦＩＳＨが増幅される）を含む。トリプルネガティブ（ＴＮＢＣ）サブタイプの特徴は、ＥＲとＰＲ及びＨＥＲ２が全て陰性、を含む。例として、乳癌の約７０％が管腔分子サブタイプを持っている可能性があり、そのうち約５５％が管腔Ａ、１５％が管腔Ｂである。残りの３０％のうち、約１５％が基底様であり、１５％はほぼＨＥＲ－２が豊富である。
管腔Ａ分子サブタイプが、最も一般的であり、管の管腔上皮細胞から生じると考えられており、一般に単焦点（例えば７２．７％）対多焦点（例えば２７．３％）である。ＥＲ状態は非常に陽性であり、ＰＲ状態は非常に陽性であり、ＨＥＲ－２状態は陰性である。内腔Ａ分子サブタイプは、アロマターゼ阻害剤であるタモキシフェンに対する低いＫＩ－６７（例えば、１４％未満）反応を示す。生存率は５年で８０％を超え、１０年後に再発するリスクは他の分子サブタイプよりも高くなる。骨転移の傾向があり、典型的な経路報告はグレードＩ（不規則な形状、スピキュラ状）ＥＲ＝１００％、ＰＲ＝１００％、ＨＥＲ－２＝陰性、ＫＩ－６７＝５を示している可能性がある。
内腔Ｂ分子サブタイプは、全ての乳癌の約１５％で発生し、管の内腔上皮細胞から発生すると考えられる。管腔Ｂサブタイプは、症例の約５３．３％で多焦点又は多中心である。ＥＲ状態とＰＲ状態は（管腔Ａと比較して）より弱い陽性であるが、ＨＥＲ－２状態は約７０％の症例で陰性であり、約３０％の症例で陽性である。管腔Ｂサブタイプは、高いＫＩ－６７（例えば、１４より大きい）と高いＰ５３遺伝子変異率（例えば、管腔Ｂでは３２％、管腔Ａでは１２％）を示す。管腔Ｂサブタイプは、タモキシフェン及びアロマターゼ阻害剤に対して反応するが、化学療法も必要である。生存率は低く（例えば、５年後に約４０％）、骨転移の傾向があり、典型的な経路報告は、グレードＩＩ～ＩＩＩ（不規則な形状、不明瞭な断端）ＥＲ＝３０％、ＰＲ＝１０％、ＨＥＲ－２＝＋１及びＫＩ－６７＝２５を示す場合がある。
ＨＥＲ－２分子サブタイプは、全ての乳癌の１５％で発生し、管の管腔上皮細胞から発生すると考えられる。ＨＥＲ－２サブタイプは、症例の近位６５％で多焦点又は多中心性であり、正のＬ末端の割合が最も高くなる。症例の約３０～４０％に何らかのＥＲ／ＰＲの進行が見られ、症例の６０％が過剰発現のＨＥＲ－２状態を示し、ＫＩ－６７が１４を超える。より高いｐ５３遺伝子変異率（例えば７５％）が存在し、より高い割合の症例が広範なＤＣＩＳ成分を示す。抗ＨＥＲ２薬を標的としたトラスツズマブ／ペルツザマブに対するＨＥＲ－２分子サブタイプの反応は、５年で約３１％の生存率と高い再発率を示す。ＨＥＲ－２サブタイプは、脳、肝臓、肺に転移する傾向がある。典型的なパスレポートは、グレードＩＩ－ＩＩＩ（不規則な形状、不明瞭な断端）ＥＲ＝陰性、ＰＲ＝陰性、ＨＥＲ－２＝３＋、及びＫＩ－６７＝６９を示す場合がある。
ＴＮＢＣ（基底様）分子サブタイプは、全ての乳癌の１５％で発生し、乳管の筋乳頭（基底）細胞から発生すると考えられる（５６～８５％はＴＮＢＣである）。ＴＮＢＣ分子サブタイプは、通常単発性であり、より一般的なＢＲＣＡ１突然変異を示し、アフリカ系アメリカ人の遺産を持つ個人でより一般的であり、高いＰ５３遺伝子突然変異率（例えば、８２％）、低いＬＮ転移率（例えば、血行性に早期に広がる）を示し、間欠性癌として現れるより多くの機会を呈し、ＤＣＩＳとの関連性が低く、１～４年で再発率が高く、脳、肝臓、肺への転移の傾向がある。典型的なパスレポートは、グレードＩＩ－ＩＩＩ（不規則な形状、不明瞭な断端）ＥＲ＝陰性、ＰＲ＝陰性、ＨＥＲ－２＝陰性、及びＫＩ－６７＝７０を示す場合がある。
本明細書中の新たな独自の態様によれば、ＯＡ／ＵＳ特徴スコアが分子サブタイプの強力な予後指標又はバイオマーカーであることが分かってきた。本明細書の新しく独自な態様によれば、音響伝送の特定の特性は、特定の分子サブタイプに対して予測可能な関係を示すことが分かってきた。本明細書に記載の特徴スコアリングプロセスは、ＴＮＢＣを他の分子サブタイプ（例えば、ｐ＝１．１６４×１０－１３）から区別し、管腔Ａを他の分子サブタイプ（例えば、ｐ＝４．２１０３×１０１４）から区別し、ＨＥＲ２を他の分子サブタイプ（例えば、ｐ＝０．００３）から区別する。乳癌の３つの主要な臨床的及び病理学的予後指標には、サイズ、組織学的グレード、及びリンパ節（ＬＮ）の状態が含まれる。音響伝送は、ＥＲ、ＰＲ、ＨＥＲ－２、及びＫＩ－６７の非常に強力なバイオマーカーである。例えば、ここで解析されたケースに関連して、音響伝送との以下の相関関係が見つかった。
ＥＲ状態と相関する。（ｐ＝９．８７１３×１０－１６）
ＰＲ状態と相関する。（ｐ＝３．６２０６×１０－１５）
ＥＲ＋／ＰＲ＋をＥＲ＋／ＰＲ－から区別する（ｐ＝０．００３）
ＨＥＲ２状態と相関する（ｐ＝０．００８）
連続Ｋｉ－６７と相関する。（ｐ＝５．１３０２×１０－１３）
陰性腋窩ＬＮを陽性腋窩ＬＮから区別するのに役立つ（ｐ＝０．０１３）
図１１Ａ～図１１Ｅは、音響伝送と特定の分子サブタイプとの相関関係の例を示す。図１１Ａは、陰影と増強された音響伝送特性対ＥＲ状態との相関関係を示す。左のパネルは、ＵＳ画像が増強された音響伝送を示す場合、腫瘤はＥＲ陽性と比較してＥＲ陰性である可能性が３．８倍高いことを示す。右のパネルは、ＵＳ画像が部分的又は完全な陰影を示している場合、腫瘤はＥＲ陰性よりもＥＲ陽性である可能性が３．６倍高いことを示す。図１１Ｂは、陰影と増強された音声伝送特性対ＰＲ状態との相関関係を示す。左のパネルは、ＵＳ画像が増強された音響伝送を示す場合、腫瘤はＰＲ陽性と比較してＰＲ陰性である可能性が３．８倍高いことを示す。右のパネルは、ＵＳ画像が部分的又は完全な陰影を示している場合、腫瘤はＰＲ陰性よりもＰＲ陽性である可能性が２．３倍高いことを示す。図１１Ｃは、陰影と増強された音響伝送特性対ＥＰ及びＰＲ状態との相関関係を示す。左のパネルは、ＵＳ画像が増強された音響伝送を示す場合、腫瘤は、ＥＲ陽性及びＰＲ陽性と比較して、ＥＲ陽性及びＰＲ陰性である可能性が２．７倍高いことを示す。右のパネルは、ＵＳ画像が部分的又は完全な陰影を示している場合、ＥＲ陽性及びＰＲ陰性と比較して、腫瘤がＥＲ陽性及びＰＲ陽性である可能性が１．４倍高いことを示す。図１１Ｄは、陰影と増強された音響伝送特性対ＨＥＲ－２状態との相関関係を示す。左のパネルは、ＵＳ画像が部分的に増強された音響伝送を示す場合、腫瘤はＨＥＲ－２陰性と比較してＨＥＲ－２陽性である可能性が２．０倍高いことを示す。右のパネルは、ＵＳ画像が部分的又は完全な陰影を示している場合、ＨＥＲ－２陽性と比較して腫瘤がＨＥＲ－２陰性である可能性が１．８倍高いことを示す。図１１Ｅは、部分的に増強された音響伝送のスコアリングに関連して利用される画像基準キーの例を示す。左側のパネルの基準画像キーは、上位ＢＲ ４ＢのＢＩ－ＲＡＤＳ格付けに対応し、右側のパネルの基準画像キーは、下位ＢＲ ４ＣのＢＩ－ＲＡＤＳ格付けに対応する。部分的に増強された音響伝送は、主にＨＥＲ２増幅分子サブタイプの癌で見られた軽微な特徴であった。
図１１Ｆは、様々なＵＳ特徴スコアをＫｉ－６７分子サブタイプと相関させるチャートを、これに関連して解析された症例の患者集団に基づく関連する統計的Ｐ値と共に示す。ピアソン相関は反対の相関を示し、このことは、ＵＳ特徴スコアが増加すると、ＰＯＭが減少し、悪性腫瘍のＫＩ－６７増殖指数が高くなることを意味する。このチャートは、対応するＰ値も示しており、ＵＳ特徴スコアの変化と、悪性腫瘍がＫＩ－６７増殖指数であるというＰＯＭとの関係を示す。多くの特徴がＫｉ－６７増殖指数と非常に強い逆相関があることに留意されたい。図１１Ｇは、増強された音響伝送、陰影、及び、補助リンパ節の状態の間の関係を示す。左側のパネルは、部分的又は完全に増強された音響伝送と補助リンパ節の状態を示し、右側のパネルは、完全な陰影音響伝送と補助的な左リンパ節の状態を示す。本明細書中の新たな独自の態様によれば、音響伝送は、他のバイオマーカーとの音響伝送とは異なるリンパ節転移との関係を有することが見出された。陰影はリンパ節転移のリスクが高いことを示しているように見えるが、音響伝送が増強されていることはリンパ節転移のリスクが低いことを示しているように思える。図１１Ｈは、増強された音響伝送、陰影、及び組織学的グレードの関係を示す。左のパネルは、部分的又は完全に増強された音響伝送と組織学的グレードを示し、右のパネルは、完全な陰影音響伝送と組織学的グレードを示す。本明細書中の新たな独自の態様によれば、グレードＩＩＩはグレードＩＩとは異なり、グレードＩはグレードＩＩとは異なる。完全又は部分的な増強を示す悪性腫瘍のＵＳ画像は、グレードＩと比較してグレードＩＩＩを有する可能性が３．５倍高い。陰影を示す悪性腫瘍のＵＳ画像は、グレードＩＩＩよりもグレードＩを有する可能性が２．９倍高いと共に、グレードＩを有するよりもグレードＩＩＩを有する可能性が０．３５倍高い。
図１１Ｉは、異なる組織学的グレードの癌腫を示す患者集団における症例に割り当てられたＵＳ特徴スコアの例を示す。各組織学的グレードに関連して、平均特徴スコア、及び、特徴スコアの上限と下限が示される。例として、組織学的グレードＩの症例は、２．７７の平均ＵＳ特徴スコア、並びに、３．１２、２．４１の９９％ＣＩ（信頼指数）での上限及び下限をそれぞれ受けた。組織学的グレードＩＩの症例は、２．６５の平均ＵＳ特徴スコアを、２．９１、２．３９の９９％ＣＩ上限及び下限のそれぞれと共に受けた。組織学的グレードＩＩＩの症例は、１．４７の平均ＵＳ特徴スコアを、１．７６、１．１８の９９％ＣＩ上限及び下限のそれぞれと共に受けた。本明細書中の新たな独自の態様にしたがって、グレードＩＩＩのＩＢＣはグレードＩ及びＩＩのＩＢＣよりも悪性度が低いように見えるが、偽陰性ＵＳの試験でグレードＩＩＩの場合の可能性が高いと判断された。図１１Ｊは、陰影及び増強の音響伝送特性と分子サブタイプとの間の関係を示す。図１１Ｊにおいて、左側のパネルは、対象の４つの分子サブタイプの１つを呈すると共にＯＡ／ＵＳ画像で完全又は部分的な増強特性も呈した患者のグループを考慮する。例えば、癌のＴＮＢＣ分子サブタイプを持っていた患者のサブセットから、患者の６２％のＯＡ／ＵＳ画像は完全又は部分的な増強特性を示した。癌の管腔Ａ、管腔Ｂ、又はＨＥＲ－２分子サブタイプを有する患者のサブセットから、患者のＯＡ／ＵＳ画像のそれぞれ約１１．３％、３０．３％、及び３４．７％が完全又は部分的な増強特性を示した。以上のことから、ＴＮＢＣ分子サブタイプは、管腔Ａサブタイプよりも５ １／２倍、音響伝送内で増強特性を示す可能性が高いと判断された。
図１１Ｊにおいて、右側のパネルは、対象の４つの分子サブタイプの１つを呈すると共にＯＡ／ＵＳ画像内で完全又は部分的な陰影特性も呈した同じグループの患者を考慮する。例えば、癌の管腔Ａ分子サブタイプを持っていた患者のサブセットから、患者のＯＡ／ＵＳ画像の６０．２％が完全又は部分的な陰影特性を示した。癌の管腔Ｂ、ＨＥＲ－２、又はＴＮＢＣ分子サブタイプを有する患者のサブセットから、患者のＯＡ／ＵＳ画像のそれぞれ約３５．３％、１３％、及び８．９％が完全又は部分的な陰影特性を示した。前述のケースのグループから、管腔ＡサブタイプはＴＮＢＣサブタイプより６．８％高い確率で音響透過内に陰影を示すことが分かる。
図１１Ｋは、分子サブタイプと組織学的グレードＩ、ＩＩ、ＩＩＩとの間の、本明細書中の新たな独自の態様にしたがって認識されている相互関係を説明するために提示される。図１１Ｋは、対応する分子サブタイプと組織学的グレードとが指定された患者プールの研究結果を示す。患者プールでは、約１８１例が管腔Ａサブタイプを示し、２４２例が管腔Ｂサブタイプを示し、２１例がＨＥＲ－２サブタイプを示し、７７例がＴＮＢＣサブタイプを示した。各サブタイプ内で、症例はグレードＩ、ＩＩ、ＩＩＩによって更に分類された。図１１Ｂから明らかなように、ＴＮＢＣサブタイプの症例では、７６．６％が組織学的グレードＩＩＩを示し、２３．４％が組織学的グレードＩＩを示した。管腔Ａサブタイプ内では、５０％がグレードＩを示し、４６．２％がグレードＩＩを示し、３．８％がグレードＩＩＩを示した。管腔Ｂサブタイプ内では、１５．３％がグレードＩを示し、４７．５％がグレードＩＩを示し、３７．２％がグレードＩＩＩを示した。ＨＥＲ－２サブタイプ内では、３８．１％がグレードＩＩを示し、６１．９％がグレードＩＩＩを示した。したがって、分子サブタイプと組織学的グレードには相互関係があることが分かった。例えば、ＨＥＲ－２及びＴＮＢＣサブタイプを有する症例の大多数は組織学的グレードＩＩＩを示し、管腔Ａサブタイプを有する症例の約半数は組織学的グレードＩを示す。管腔Ａ及び管腔Ｂサブタイプは、ＨＥＲ－２及びＴＮＢＣサブタイプのグレードＩＩ症例数と比較してより大きな割合のグレードＩＩ症例を示す。
図１１Ｌは、増強された音響伝送と異なる分子サブタイプの組織学的グレードとの間の、本明細書中の新規で独自な態様にしたがって特定された関係を示す。左のパネルは、様々な組織学的グレードに関連して、増強された音響伝送を示した症例数の関係を示す。音響伝送が増強された症例の約４８．７％は組織学的グレードＩＩＩであり、症例の２０．３％及び１４．１％はそれぞれ組織学的グレードＩＩ及びＩであった。右のパネルはＴＮＢＣ分子サブタイプの症例に焦点を当てており、そのうち７６．６％が組織学的グレードＩＩＩを示し、２３．４％と０％がそれぞれグレードＩＩとＩを示した。前述のことから、グレードＩＩＩを示す全てのＴＮＢＣ症例の大多数は、ＯＡ／ＵＳ画像での音響伝送の増強も示していることが分かった。図１１Ｍは、音響陰影と異なる分子サブタイプの組織学的グレードとの間の、本明細書中の新規で独自な態様にしたがって特定された関係を示す。左のパネルは、様々な組織学的グレードに関連して、音響陰影を示した症例数の関係を示す。音響陰影を示す症例の約５３．４％は組織学的グレードＩであり、（音響陰影を伴う）症例の４６％及び１８．６％はそれぞれ組織学的グレードＩＩ及びＩＩＩであった。右のパネルは、管腔Ａ分子サブタイプを有する症例に焦点を当てており、症例の５０％が組織学的グレードＩを示し、４６．２％及び３．８％がそれぞれグレードＩＩ及びＩＩＩに割り当てられた。前述のことから、グレードＩを示す全ての管腔Ａ症例の大部分は、ＯＡ／ＵＳ画像の音響陰影も示していることが分かった。
図１１Ｎは、異なる分子サブタイプを示す前述の症例に割り当てられたＵＳ特徴スコアの一例を示す。各分子サブタイプに関連して、平均特徴スコア、及び特徴スコアの上限と下限が示される。例として、管腔Ａ分子サブタイプを持つ症例は、３．０８の平均ＵＳ特徴スコアと、３．３１、２．８５の９９％ＣＩ（信頼指数）での上限及び下限をそれぞれ受けた。管腔Ｂ分子サブタイプを有する症例は、２．２３の平均ＵＳ特徴スコアを、２．４４、２．０１の９９％ＣＩ上限及び下限のそれぞれと共に受けた。ＨＥＲ－２サブタイプの症例は、１．２２の平均ＵＳ特徴スコアと、１．７９、０．６５の９９％ＣＩ上限及び下限のそれぞれとを受けた。ＴＮＢＣサブタイプの症例は、１．００の平均ＵＳ特徴スコアを、１．３０、０．７０の９９％ＣＩ上限及び下限のそれぞれと共に受けた。また、ＵＳ画像に基づいて、ＴＮＢＣの症例は他の分子サブタイプよりも悪性度が低いように見える場合があり、ＴＮＢＣ分子サブタイプのＵＳでの偽陰性検査が増える可能性があることも判明した。ＵＳ特徴スコアが高いほど、癌腫のリスクが高くなる。興味深いことに、ＴＮＢＣサブタイプの症例は、他の分子サブタイプよりもスコアが低く、これは、予後が最も悪い癌腫は、逆説的に、予後が良好な他のサブタイプよりも悪性度が低く、超音波のみでのＢＩ－ＲＡＤＳ３としての偽陰性分類につながる可能性が高いことを示す。
図１１－Ｏは、予後の指標として非平行配向（例えば、幅よりも高い）を有する腫瘤間の関係を示す。横軸は腫瘤の大きさをミリメートル単位でプロットし、縦軸は癌腫を示した研究の症例数をプロットしている。１つのケースが異なる配向を有する疑わしいエリアを示す可能性があることが認識される。最大直径が１０ｍｍ未満の腫瘤の約７０％は、非平行配向を持っていた。非平行配向の割合は、１１～１５ｍｍ、１６～２０ｍｍ、及び２０ｍｍを超えるサイズグループで、それぞれ５５％、４７％、及び１５％であった。前述のサイズ比較から、非平行配向は小さいＡＡＢサイズと相関し、小さいサイズは好ましい予後指標であり、おそらく管腔Ａ状態に関連していることが分かってきた。殆どのＡＡＢは、管腔Ａ分子サブタイプの癌と同様にグレードＩ又はＩＩである。
乳房の小さな腺房腺癌（ＡＡＢ）は、単一のＴＤＬＵにのみ影響を与えるほど小さい。乳房の小さなＡＢＢは、様々なタイプのＴＤＬＵから発生する。ＴＤＬＵは、一般に、乳腺ゾーン（ＭＺ）内の初期に最も多く見られ、乳腺ゾーンの周辺を追加する。ＡＡｂは、ＭＺの周辺にあるＴＤＬＵから発生し、早期に影響を及ぼし、小さい場合はメモで検出できる。ＤＡＢは、ＭＺの中央にある管から発生し、検出が遅くなり（石灰化が遅く発生します）、発見時に「病気の葉」全体が関与することがよくある。ＤＡＢはしばしば幹細胞癌である可能性がある。乳房腺房から発生する癌は、マンモグラフィ管から発生する癌よりもはるかに予後が良好である。このように、乳房の腺房腺癌（ＡＡＢ）及び乳房の腺房腺癌（ＤＡＢ）は、累積生存率に関連して強力なバイオマーカーを提供する。
本明細書の新しく独自な態様によれば、腫瘤の非平行配向は、他の分子サブタイプと比較して、腫瘤がグレードＩ又はＩＩ、管腔Ａである可能性が高いことを示すことが分かってきた。グレードＩＩＩのＩＢＣは、グレードＩ及びグレードＩＩのＩＢＣよりも非平行配向の割合が低くなるが、その差は統計的に有意ではない（例えば、ｐ＝０．０９）。ＴＮＢＣを示す腫瘤は、管腔Ａサブタイプの腫瘤よりも統計的に有意に低い非平行配向の割合を示す（例えば、ｐ値が０．００２）。
図１２Ａは、組織学的グレード及び分子サブタイプと比較した、非平行配向を有する腫瘤間の関係を示す。左のパネルは、組織学的グレードを、角度を伴わない非平行な不規則性の形状の特徴と比較する。非平行配向を有する形状特性を示す腫瘤は、グレードＩＩＩと比較して、グレードＩに対応する可能性が１．７倍高くなる。右のパネルは、分子サブタイプを、角度を伴わない非平行な不規則性の形状の特徴と比較する。角度を伴わない不規則で非平行な形状特性を示す腫瘤は、ＴＮＢＣサブタイプと比較して、管腔Ａサブタイプである可能性が１．６倍高くなる。角度を伴わない不規則で非平行な形状特性を示す腫瘤は、管腔Ａサブタイプと比較してＨＥＲ－２サブタイプである可能性が０．３３倍高くなる。ＨＥＲ－２癌サブタイプは、平行に配向した管を伴う大きなＤＡＢ成分を示すことがよくある。
次に、グレードと腺房又は腺管のサイズとの関係について説明する。核グレード１は、事実上全ての不均衡に肥大した管及び小葉に対応し、それらが異常であるとより簡単に認識できるようにする（例えば、通常のサイズの４、６、８、１０倍）。核グレード２は、異常を認識できるほど不均衡に肥大することがある管及び小葉に対応する（例えば、通常の２倍又は４倍の大きさ）。核グレード１は、９つのＡＮＤＩと比較して、異常と認識されるほどドック及び／又は小葉を肥大しないことがよくある。
図１２Ｂは、単独の又は浸潤性腫瘤を取り巻く組織内の肥大した管の画像の例を示す。可変サイズはＣＩＳ核グレードと相関する。本明細書の新しく独自な態様によれば、腫瘤を取り囲む組織内の肥大した管は意味があり、分子サブタイプ及び組織学的グレードを互いに区別することが分かってきた。例えば、肥大された管は、統計的有意性の例が与えられる以下を区別する。
グレードＩを他のグレードから区別する。（ｐ＝０．００１）
グレードＩＩＩを他のグレードから区別する。（ｐ＝０．０００［４．８９６７ １０－７］）
管腔Ａを他のサブタイプから区別する。（ｐ＝０．０００００６）
ＴＮＢＣを他のサブタイプから区別する。（ｐ＝０．０００００７）
ＨＥＲ２＋でより一般的であるが、統計的に有意ではない。（ｐ＝０．０９３）
図１２Ｃは、周辺ゾーン内に肥大した管を有する腫瘤に関するＨＥＲ－２陰性サブタイプ及びＨＥＲ－２陽性サブタイプの比較を示す。腫瘤が周辺ゾーンに肥大した管を示す場合、その腫瘤は、ＨＥＲ－２陰性分子サブタイプと比較して、ＨＥＲ－２陽性サブタイプである可能性が２．０倍高くなる。図１２Ｄは、組織学的グレード及び分子サブタイプと比較した、周辺ゾーン内に肥大した管を有する腫瘤間の関係を示す。左のパネルは、組織学的グレードを周辺ゾーンの肥大した管と比較する。肥大した管を示す腫瘤周辺ゾーンは、グレードＩと比較してグレードＩＩＩの組織学的グレードを有する可能性が２．４倍高い。右のパネルは、分子サブタイプを周辺ゾーンの肥大した管と比較する。周辺ゾーンに肥大した管を示す腫瘤は、ＴＮＢＣサブタイプと比較して、ＨＥＲ－２サブタイプである可能性が２倍高いことを示す。周辺ゾーンに肥大した管を示す腫瘤は、管腔Ａサブタイプと比較してＨＥＲ－２サブタイプである可能性が２．３倍高いことを示す。ＨＥＲ－２癌サブタイプは、大きな割合の関連するＤＣＩＳ（ＤＡＢ）を有するのに対し、管腔Ａ及びＴＮＢＣは有さない。
次に、組織学的グレード、ハローの厚さ、及びスピキュラの長さの関係について説明する。微小葉は、肥大した腺房及び管を有する。本明細書中の新たな独自の態様にしたがって、可変のハロー厚及びスピキュラ長さが組織学的グレードと相関することが判断された。図１２Ｅは、ハロー厚及びスピキュラ長さが可変である画像の例を示す。左のパネルは、低エコーの中央病巣と比較して、より厚いハローとより長いスピキュラを示す。左のパネルは組織学的グレードＩ又はＩＩに対応する。右のパネルは、低エコーの中央病巣と比較して、ハローが薄く、スピキュラが短いか存在しないことを示す。右のパネルは組織学的グレードＩＩＩに対応する。
図１２Ｆは、異なる組織学的グレードの癌腫を示す患者集団における症例に割り当てられたＵＳ境界ゾーン特徴スコア間の関係を示す。各組織学的グレードに関連して、平均特徴スコア、及び、特徴スコアの上限と下限が示される。例として、組織学的グレードＩの症例は、４．８２の平均ＵＳ境界ゾーン特徴スコアと、５．０３、４．６１の９９％ＣＩ（信頼指数）での上限及び下限のそれぞれとを受けた。組織学的グレードＩＩの症例は、４．６０の平均ＵＳ境界ゾーン特徴スコアを、４．７８、４．４１の９９％ＣＩ上限及び下限のそれぞれと共に受けた。組織学的グレードＩＩＩの症例は、４．３９の平均ＵＳ境界ゾーン特徴スコアを、４．６３、４．１５の９９％ＣＩ上限及び下限のそれぞれと共に受けた。本明細書中の新たな独自の態様にしたがって、グレードＩＩＩと他のグレードとの間の特徴スコアの差は、音響伝送スコアと比較して、ＵＳ境界ゾーン特徴スコアの方が小さいと判断された。
図１２Ｇは、異なる分子サブタイプを示す症例に割り当てられたＵＳ境界ゾーン特徴スコア間の関係を示す。各分子サブタイプに関連して、平均特徴スコア、及び特徴スコアの上限と下限が示される。例として、管腔Ａ分子サブタイプを持つ症例は、４．８３の平均ＵＳ境界ゾーン特徴スコアと、４．９８、４．６７の９９％ＣＩ（信頼指数）での上限及び下限のそれぞれとを受けた。管腔Ｂ分子サブタイプを有する症例は、４．５４の平均ＵＳ境界ゾーン特徴スコアを、４．７０、４．３８の９９％ＣＩ上限及び下限のそれぞれと共に受けた。ＨＥＲ－２サブタイプの症例は、４．７８の平均ＵＳ境界ゾーン特徴スコアと、５．０４、４．５２の９９％ＣＩ上限及び下限のそれぞれとを受けた。ＴＮＢＣサブタイプの症例は、４．３０の平均ＵＳ境界ゾーン特徴スコアを、４．６０、４．００の９９％ＣＩ上限及び下限のそれぞれと共に受けた。ＴＮＢＣの症例は、管腔Ａ及び管腔Ｂのサブタイプと比較して、ＵＳ境界ゾーン特徴スコアが低いことも判断された。
図１２Ｈは、異なる組織学的グレードの癌腫を示す患者集団における症例に割り当てられたＵＳ周辺ゾーン特徴スコア間の関係を示す。例として、組織学的グレードＩの症例は、３．０７の平均ＵＳ周辺ゾーン特徴スコアと、３．４９、２．６４の９９％ＣＩ（信頼指数）での上限及び下限のそれぞれとを受けた。組織学的グレードＩＩの症例は、２．８４の平均ＵＳ周辺ゾーン特徴スコアを、３．１４、２．５３の９９％ＣＩ上限及び下限のそれぞれと共に受けた。組織学的グレードＩＩＩの症例は、２．０９の平均ＵＳ周辺ゾーン特徴スコアを、２．４５、１．７３の９９％ＣＩ上限及び下限のそれぞれと共に受けた。本明細書中の新たな独自の態様にしたがって、グレードＩ及びＩＩを有する腫瘤と比較して、グレードＩＩＩを有する腫瘤についてのＵＳ周辺ゾーン特徴スコアの間に実質的な差異が生じると判断された。一例として、グレードＩ及びＩＩの浸潤性乳癌は、グレードＩＩＩの腫瘍よりもはるかに頻繁にスピキュラ状になる。
図１２Ｉは、異なる分子サブタイプを示す症例に割り当てられたＵＳ周辺ゾーン特徴スコア間の関係を示す。例として、管腔Ａ分子サブタイプを持つ症例は、３．１８の平均ＵＳ境界ゾーン特徴スコアと、３．４６、２．９０の９９％ＣＩ（信頼指数）での上限及び下限のそれぞれとを受けた。管腔Ｂ分子サブタイプを有する症例は、２．６１の平均ＵＳ周辺ゾーン特徴スコアを、２．８５、２．４０の９９％ＣＩ上限及び下限のそれぞれと共に受けた。ＨＥＲ－２サブタイプの症例は、２．０９の平均ＵＳ周辺ゾーン特徴スコアと、２．８７、１．３１の９９％ＣＩ上限及び下限のとを受けた。ＴＮＢＣサブタイプの症例は、１．７０の平均ＵＳ周辺ゾーン特徴スコアを、２．１６、１．２３の９９％ＣＩ上限及び下限のそれぞれと共に受けた。ＴＮＢＣの症例は、管腔Ａ及び管腔Ｂのサブタイプと比較して、ＵＳ周辺ゾーン特徴スコアが低いことも判断された。
予測機械学習分類器
本明細書の実施形態によれば、ＦＳＭＳ（分子サブタイプに対する特徴スコア）機械学習分類器は、ＵＳ／ＯＡ撮像と組み合わせて分類モデルを構築及び利用して、放射線技師が分子サブタイプ及び／又は組織学的グレードを並びに病変が悪性クラス又は良性クラスに属するかどうかを予測するのを支援する。ＦＳＭＳ機械学習分類器は、確率を分子サブタイプ及び／又は組織学的グレード予測に割り当てるモデルを構築する。本明細書中の１つの独自な態様は、ＰＬＭ分類器がモデルを構築して、特定のタイプの閾値と特徴スコア間の関係とに基づいて確率を予測に割り当てる態様である。予測を行なうために、ＦＳＭＳ機械学習分類器は確率を１つ以上の閾値と組み合わせる。どこに閾値を設定すべきかの基準は、モデルの構築とは別個である。本明細書の実施形態において、基準は、多数の個人から収集され、リーダーによって解析されるトレーニングラベル付きデータに基づいて設定される。基準は、特定の閾値が研究データに適用された場合、分子サブタイプ及び／又は組織学的グレードの予測結果が望ましいレベルの感度（例えば、９８％）をもたらすという前提に基づいて更に設定される。
本明細書の実施形態は、乳房病変が特定の分子サブタイプ及び／又は組織学的グレードの十分に高いリスクを有するかどうかを放射線科医が決定するのを支援するために、超音波撮像システム及び／又は光音響撮像システムと組み合わせて使用されるソフトウェアツールであるＦＳＭＳ機械学習分類器及び分類モデルを提供する。分類モデルへの入力には、放射線科医又は超音波検査者によって割り当てられた一組の特徴値（ＯＡ及びＵＳ特徴スコアなど）と、１つ以上の分子サブタイプ及び／又は組織学的グレードの推定悪性腫瘍確率（ＰＯＭ）を含む出力とが含まれる。
基本モデル
基本レベルでは、分類の予測（ＮＰＣ）モデルとＰＯＭの予測（ＮＰＰ）モデルを含むモデルを構築でき、この場合、ＰＯＭは悪性腫瘍の確率を表す。ＮＰＣ及びＮＰＰモデルは、様々なＵＳ及びＯＡ特徴スコアを利用し、個人のグループから収集された画像のデータセットに存在する病変を表示しながら、人間の専門家によって割り当てられた特徴スコアのセットに基づいてトレーニングできる。ＮＰＣモデルとＮＰＰモデルは有益であるが、ＮＰＰモデルとＮＰＣモデルには重要な違いがある。ＮＰＣモデルは、生検の結果（悪性、良性、分子サブタイプ、組織学的グレードなど）に基づいてトレーニングされたロジスティック回帰分類子を表す。逆に、ＮＰＰモデルは、人間の専門家によって割り当てられたＰＯＭ推定に基づいてトレーニングされた線形回帰方程式を表す。ＮＰＣモデルは生検結果を予測するが、ＮＰＰモデルは、特定の分子サブタイプ及び／又は組織学的グレードに関連するＰＯＭのリーダーの推定値を予測する。ＰＯＭは、０．０～１．０の連続値である。
本明細書の実施形態によれば、上記の基本モデルと比較して、１つ以上の分子サブタイプ及び／又は組織学的グレードの悪性腫瘍の確率のより良い予測因子を提供するＦＳＭＳ機械学習分類モデルが開発された。名前が示すように、分類モデルは、予測機械学習手法とサポートソフトウェアフレームワークを使用してトレーニングされる。
図１４は、本明細書中の実施形態に係る分類システムの基本的な構成要素のブロック図を示す。分類システムは、個々の患者のＯＡ／ＵＳ画像のデータセット及び個々の患者に関連する他の医療情報を解析するために臨床医によって利用される「リーダーコンピュータ」を表す１つ以上のコンピュータデバイス１４２０を含む。コンピュータデバイス１４２０は、ワークステーション、ラップトップコンピュータ、タブレットデバイス、スマートフォンなどのような様々なタイプのコンピュータとして実装され得る。コンピュータデバイス１４２０は、とりわけ、グラフィカルユーザインタフェース（ＧＵＩ）１４０４をもたらすために、メモリに記憶されたプログラム命令を実行する１つ以上のプロセッサを含む。ＧＵＩ １４０４を使用すると、放射線科医やその他の専門家は、特徴スコアを入力し、１つ以上の分子サブタイプ及び／又は組織学的グレードの予測結果を表示できる。ＧＵＩ １４０４は、ＨＴＭＬやＪａｖａＳｃｒｉｐｔなどの適切なＷｅｂ言語で開発できる。ＧＵＩ１４０４は、実現可能性研究、極めて重要な研究、及び商業的使用などの異なる状況に合わせて調整することができる。ＧＵＩ１４０４は、タブレット及びワークステーションを含む任意の適切なプラットフォーム上に実装され得る。ＧＵＩ１４０４は、分類モデル１４０２から独立している。
コンピュータデバイス１４２０は、アプリケーションプログラミングインタフェース（ＡＰＩ）１６０８を更に含む。ＡＰＩ １６０８は、ＧＵＩ１６０４とリモートコンピューティングサーバ１６０６との間の通信を規定するプロトコルを提示する。ＡＰＩ １６０８は、分類モデル１６０２、ＧＵＩ１６０４とサーバ１６０６との間の通信のための一連の規則である。ＡＰＩ １６０８は、サーバ１６０６によって実装された計算ソフトウェアからＧＵＩ １６０４を切り離し、ＦＳＭＳ機械学習分類器と分類モデルの開発と検証を簡素化し、タブレット、スマートフォン、ワークステーションなどの様々なプラットフォーム用のＧＵＩ１６０４の構築を促進する。
コンピュータデバイス１６２０は、遠隔コンピュータサーバ１６０６と通信する。遠隔コンピュータサーバ１０６を実装することができるエンティティの非限定的な例には、医療ネットワーク、医療施設、画像機器の製造業者、第三者データ管理サービス、第三者診断画像スクリーニングサービスなどが含まれる。コンピューティングサーバ１６０６は、プログラム命令を実行する１つ以上のプロセッサを含み、本明細書に記載の動作、並びに医療画像診断、診断、治療計画、治療提供などに関連する他の動作を実施する。サーバ１０６は、ＡＰＩ １６０８から要求を受信し、予測を計算し、予測結果を返す。サーバ１６０６のプログラム命令は、遠隔データセンター内のコンピュータ、ローカルネットワーク、１つ以上のワークステーション、ラップトップコンピュータ、ハンドヘルド電子デバイス（例えば、タブレットデバイス、スマートフォン）、ＧＵＩ１６０４と同じ物理デバイス等にインストールすることができる。
遠隔コンピューティングサーバ１６０６は、ウェブサービスマネージャ、ネットワークサービスインタフェース１６３４、及びＦＳＭＳ機械学習分類器１６３６をもたらすためのプログラム命令を実装する１つ以上のプロセッサを含む。ウェブサービスマネージャ１６３２は、コンピュータデバイス１６２０から要求を受信し、対応する応答を返す。ネットワークサービスインタフェース１６３４は、ウェブサービスマネージャ１６３２とＦＳＭＳ機械学習分類器１６３６との間のインタフェースをもたらす。遠隔コンピューティングサーバ１６０６は、とりわけ、分類モデル１６０２を含むデータストレージ１６３８を含む。本明細書で説明するように、分類モデルは、分類モデル１６０２の１つ以上の集合体など、様々な方法で編成することができる。特定のタイプのＦＳＭＳ機械学習分類器１６３６にしたがって、各分類モデル１６０２は、１つ以上の決定木（例えば、１つの分類モデルにおける１０、５０、１００の決定木）を含むように構築され得る。
分類モデル１６０２は、数学的アルゴリズム、特徴を表す独立変数、及び個人の対照群のための１つ以上のラベル付けされたデータセットに基づくトレーニングによって決定されたパラメータによって規定される。ＰＭＬ分類システムのインフラストラクチャは、様々な特徴セット及び経時的な改善をよりよくサポートするために、複数のモデル１６０２を構築することを可能にする。例えば、分類モデル１６０２の１つの集合体は、ＵＳ特徴のみ、又はＯＡ特徴のみで利用されてもよく、一方、分類モデル１６０２の別の集合体は、ＯＡとＵＳ特徴の組み合わせで利用されてもよい。更なる例として、分類モデル１６０２の１つの集合体は、悪性腫瘍の第１の分子サブタイプに関連して利用されてもよく、一方、分類モデルの別の集合体は、悪性腫瘍の第２の分子サブタイプに関連して利用されてもよい。
分類モデル１６０２は、統計計算やグラフィックス用のＲ言語（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｒ－ｐｒｏｊｅｃｔ．ｏｒｇから入手可能）などの様々な言語を利用するＦＳＭＳ機械学習分類器１６３６によって開発及びトレーニングできる。例えば、サーバ１６０６は、分類モデル１６０２から分類確率を計算するＲスクリプトのセットとしてＦＳＭＳ機械学習分類器１６３６を実装する。分類モデル１６０２は、単一のモデルではなく、むしろ、様々なアルゴリズム、特徴、トレーニングデータセットを利用するモデルの一群又は集合体である。分類モデル１６０２は、ＯＡ画像及び非ＯＡ画像のラベル付けされたデータに基づいてモデルがトレーニングされる機械学習を通じて分類を実装する。例えば、分類モデル１６０２は、利用可能なラベル付けされたデータセットの全て又は実質的に全てに基づいて構築され、１つ以上のブートストラップモデルを含み、モデルを保持するように構築され得るマスターモデルで構築されてもよい。ブートストラップモデルは、ラベル付けされたデータセットの選択されたサブセットから形成される分類モデルに相当する。ホールドアウトモデルは、交差検定又は別の関連するモデル評価手法を利用して形成される分類モデルに相当する。本明細書の実施形態において、分類は、結果が２つしかない特殊な場合として二項分類器を使用するパターン認識問題である。分類子には多くのクラスがある。例えば、動物の画像のセットは、「猫」、「犬」、「鳥」などに分類できる。数学的には、クラスラベルがカテゴリ変数である。分類子が観察に適用されるとき、それは観察が特定のクラス（例えば、特定の分子サブタイプ及び／又は組織学的グレード）に属する確率を推定する。ＦＳＭＳ機械学習分類器と分類モデルは、クラスを決定せず、代わりに、ＦＳＭＳ機械学習分類器と分類モデルは、予測をもたらす閾値（又はカットポイント）を適用する。閾値の選択は異なる場合がある。
各分類モデル１６０２は、３つの要素によって規定される。すなわち、アルゴリズム、特徴、及びパラメータは、トレーニングデータセットから「学習する」モデルの説明と共に、以下で一般的に説明される。分類手法には、パラメトリック方程式と機械学習アルゴリズムの２つの基本的なタイプがある。パラメトリック方程式は、各特徴の効果が理解しやすいという点でより透過的である。しかしながら、方程式はモデル化できるものに制限がある。機械学習の手法はより広く適用できるが、モデルがどのように機能し、何が重要であるかを理解するのは難しいことがよくある。
本明細書の実施形態は、ＦＳＭＳ機械学習分類器１６３６内の機械学習アルゴリズムを利用する。機械学習アルゴリズムの非限定的な例には、分類及び回帰ツリー（ＣＡＲＴ）、Ｃ４．５決定木、Ｋ最近傍法、サポートベクターマシン（ＳＶＭ）、及び単純ベイズ分類器が含まれる。アルゴリズムに関係なく、単一のモデルはしばしば不正確又は過剰適合のいずれかに悩まされる。不正確さ又は過剰適合の可能性を克服するために、本明細書の実施形態は、複数のモデルを訓練及び利用して、観測のための複数の予測をもたらす。一群の分類モデルは、モデルの「集合体」と称される。本明細書の実施形態は、ランダムフォレストアルゴリズムを利用して決定木の集合体を形成し、及び／又は極度勾配ブースティング（ＸＧＢ）アルゴリズムを利用して、ＣＡＲＴ決定木又は線形分類器と共に使用できる集合体を形成する。ＸＧＢＯＯＳＴアルゴリズムは、適切に調整されている場合、他のアルゴリズムよりも性能が優れていることが多く、大量のデータセットで使用できる。
図１５Ａは、本明細書中の実施形態に係る分類モデルの集合体を構築するためのプロセスを示す。図１５Ａの動作は、１つの場所又はサーバに配置されたシステムのプロセッサによって実施されるか、複数のリモートの場所又はサーバ間で分散される。１５０２では、１つ以上のプロセッサが、一群のＵＳ／ＯＡ特徴及びパラメータと共に、複数の患者のラベル付きデータセットを取得する。１５０４－１５１８での動作は、分類モデルの集合体を構築するために使用されているＦＳＭＳ機械学習分類アルゴリズムのタイプに基づいて、様々な態様でラベル付きデータセットを介して進む。図１５Ａに関連して説明される特定の分岐、決定ポイント、及び動作の順序は、本明細書で企図される実施形態内で変化するが、それでも本明細書で説明される分類モデルの集合体をもたらすことが認識される。１５０４では、１つ以上のプロセッサが、現在の決定木内の現在の決定ポイントのラベル付きデータセットの解析を開始する。プロセッサは、対象の１つ以上の特徴の結果スコアを計算する。結果スコアは、対象の特定の特徴が、ラベル付けされた患者データを特定の分子サブタイプ及び／又は組織学的グレードにどれだけうまく分離するかを示す。１５０６において、１つ以上のプロセッサは、結果スコアを検討し、所望の特徴、並びにその特徴に適用される閾値を選択する。１５０６で選択された特徴及び閾値は、決定木の現在のポイントに基づいて、ラベル付けされたデータセットを１つ以上の分子サブタイプ及び／又は組織学的グレードクラスに分離する「最良の」特徴及び閾値を表し得る。
学習方法はアルゴリズムによって異なるが、数学の中核は特徴空間の反復検索である。反復検索は、特に多数の特徴や大量のデータがある場合、計算量が多くなる。検索スペースを減らすとプロセスは高速化されるが、最適な解決策が見つからない傾向がある。前と同じように、例として決定木を考える。決定木は、ツリーを分岐に分割するための最適な基準を見つけることによって学習する。ツリーを通る各経路は葉で終わり、また、目標は、各葉に殆ど１つのクラスが含まれるように、分割又は決定ポイントを見つけることである。分割用に選択された特徴は、考えられる全ての特徴とその値を考慮し、目的の結果を与える特徴（例えば、最良の特徴）を選択することによって見つけられる。一例として、選択は、決定ポイントで解析するための特徴として境界スコア又は内部血管スコアのどちらを使用すべきかであってもよい。ＦＳＭＳ機械学習分類器は、各分岐で使用する特徴を選択するだけでなく、決定ポイントで特徴に適用する閾値レベルも決定する。例えば、境界スコアが特定の分岐ポイントで対象の特徴として選択された場合、ＦＳＭＳ機械学習分類器は境界閾値も割り当て、これにより、境界スコアが境界閾値を超えると、決定は第１の方向に分岐し、境界スコアが境界閾値を下回ると、決定は第２の方向に分岐する。
一例として、１５０４，１５０６での動作は、最も低いスコアを有する分割を選択するために使用される「ジニ不純物指数」と呼ばれるスコアを計算することによって実行され得る。各分割は多くの特徴を考慮し、ツリーには複数の分割が含まれ、集合体には多くのツリーが含まれる。特徴レベルパラメータを超えて、実施形態は、調整されたハイパーパラメータを有する機械学習アルゴリズムを利用することができる。例えば、ＸＧＢＯＯＳＴツリーを使用する実施形態は、ツリーの数、最大ツリー層の深さ、及び学習率を含む、ハイパーパラメータの大きなセットを有する。ハイパーパラメータは検索空間に次元を追加するため、トレーニングの計算量が増加する。１５０８では、１つ以上のプロセッサが、現在の決定木内に決定ポイントを保存する。１５１０において、１つ以上のプロセッサは、解析が現在の決定木内のより多くの決定ポイントについて継続されるべきか、及び／又は解析が次の決定木のために継続されるべきかを決定する。そうである場合、フローは１５１２に分岐する。それ以外の場合、フローは１５１４に続く。１５１２では、１つ以上のプロセッサが現在の決定木の次の決定ポイントに進む。例えば、分岐は、最大の樹木の深さ、病変の特徴が特定される、又は他の基準が満たされるまで続く。分岐の数、各分岐で使用される特徴、及び各分岐での分離に使用される値は、全てモデルのパラメータである。本質的に、パラメータはトレーニングデータを具現化する。良好なパラメータは、特徴、データ、及びアルゴリズムの調整における細部への注意の組み合わせによってもたらされる。決定木が完成すると、プロセッサは病変の特性（良性クラス、悪性クラス、癌サブタイプなど）も最後の層に割り当てる。病変特性は、個々の対応する決定木に基づく分類確率で記憶することができる。或いは、決定木が１５１０で完了し、新しい決定木が開始される場合、１５１２での動作は、次の決定木に移行し、フローは１５０４に戻る。１５０４－１５１２での動作は、必要な数の決定木の全ての決定点が構築されるまで継続的に操作される。１５１４において、１つ以上のプロセッサは、現在のモデルとして、一群の決定木を保存し、各決定木は、上記の特徴スコア、特徴選択、及び閾値選択から構築された決定ポイントのセットで構成される。
１５１６では、１つ以上のプロセッサが、ラベル付けされたデータセットから別のモデルを構築するかどうかを決定する。その場合、フローは１５１８に分岐する。１５１８では、１つ以上のプロセッサが次のモデル内の開始ポイントにデータを入力する。それ以外の場合、図１５Ａのプロセスが終了する。図１５Ａの動作、及び／又は動作の代替シーケンスにしたがって、本明細書の実施形態は、トレーニング又は学習プロセスを通じて、モデルパラメータをラベル付けされたデータセットに適合させる。トレーニング／学習プロセスは、モデルの「構築」とも呼ばれる。
次に、本明細書の実施形態に関連して実装され得る予測機械学習アルゴリズムの２つの例が説明される。
ロジスティック回帰モデル
ここで実装できる予測機械学習アルゴリズムの一例は、ロジスティック回帰である。ロジスティック回帰は、トレーニングに真のラベルを使用するため、教師あり機械学習アルゴリズムである。教師あり学習アルゴリズムには、ロジスティック回帰アルゴリズムと同様に、モデルがトレーニングされている場合、入力変数（ｘ）とターゲット変数（Ｙ）がある。本明細書の実施形態は、それぞれが制御データセットのサブセットで訓練されたロジスティック回帰モデル（例えば、１００）の集合体を形成する。予測は、集合体からの予測の平均信頼区間（悪性腫瘍又はＬＯＭの確率）及び信頼区間範囲（例えば、９０％）として返される。予測は、分類子の確率に対応する正の予測値（ＰＰＶ）として返される。
ロジスティック回帰モデルは、一群の観測値又は読み取り値（１００、１０００、１００００など）で構成されるトレーニングデータセットを利用する。各観測値には、ＯＡ画像、ＵＳ画像、ＯＡ／ＵＳ画像の組み合わせ、ＯＡ特徴スコア、及びＵＳ特徴スコアのセットが含まれる。ＯＡ及びＵＳ特徴スコアは、ＯＡ画像、ＵＳ画像及び複合画像をセグメント化及び解析するコンピュータシステムによって自動的に割り当てられ得る。これに加えて又は代えて、ＯＡ及びＵＳ特徴スコアは、１人又は複数の人間に依存しないリーダーによって割り当てられ得る。ＯＡ及びＵＳスコアは、個々の患者のＯＡ及びＵＳ画像セット内の１つ以上の病変の１つ以上の特性に関連する。トレーニングデータセットには、幾つかの陽性症例（悪性）と幾つかの陰性症例（良性）の一群の画像が含まれる。
ロジスティック回帰モデルは、ＯＡ及びＵＳ特徴のリーダーが割り当てたスコア、患者の年齢、及びサイトの放射線科医によって割り当てられたマンモグラム（ＭＭＧ）ＢＩ－ＲＡＤＳカテゴリを含む特徴セットを利用する。ＭＭＧ ＢＩ－ＲＡＤＳは、全ての観測に対して規定されているわけではない。例として、ロジスティック回帰モデルには、ヒューリスティックルールで適用される５つ以上のＯＡ特徴スコア、５つ以上のＵＳ特徴スコア、年齢、及びＭＭＧ ＢＩ－ＲＡＤＳが含まれる。例えば、ＭＭＧ ＢＩ－ＲＡＤＳヒューリスティックルールは、｛２、３、４ａ、４ｂ、４ｃ、５｝として規定できる。当初、ＭＭＧ ＢＩ－ＲＡＤＳは、データセット内の病変が多すぎるとＭＭＧデータが欠落している可能性があるため、ロジスティック回帰アルゴリズムの特徴として利用できない場合がある。しかしながら、データセットが十分な量のＭＭＧデータを収集すると、ロジスティック回帰アルゴリズムをＭＭＧデータを含むデータのサブセットでトレーニングできる。随意的に、ＭＭＧ ＢＩ－ＲＡＤＳを特徴として使用できない場合でも、ＭＭＧ ＢＩ－ＲＡＤＳが特定のレベル（４ｃ又は５など）にある場合にダウングレードを禁止するヒューリスティックルールとしてＭＭＧ ＢＩ－ＲＡＤＳを適用できる。ＭＭＧ ＢＩ－ＲＡＤＳの格付けが設定レベル以上の場合、ＳｅｎｏＧｒａｍは、範囲の中間点として計算された、カテゴリの分類子予測とベンチマークＰＰＶの最大値を返す（例えば、４ｃの場合は７０％、５の場合は９５％）。ＭＭＧ ＢＩ－ＲＡＤＳの格付けが欠落しているか、決定的でない場合、ＭＭＧ ＢＩ－ＲＡＤＳヒューリスティックルールは適用されない。
前述のロジスティック回帰機械学習アルゴリズムは、５回の繰り返しと１０回の繰り返しによるＫ回の交差検証の繰り返しを使用して評価された。５０のテストセットでメトリックを平均して、以下の概算結果、すなわち、ＡＵＣ ０．９２～０．９６、ｐＡＵＣ ０．７５～０．８０、感度９７．０％以上、特異度５２．０％以上を取得した。
極端な勾配ブーストツリー（ＸＧＢＴｒｅｅ）
これに加えて又は代えて、機械学習アルゴリズム（ＦＳＭＳ機械学習分類器）は、Ｅｘｔｒｅｍｅ Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｂｏｏｓｔｉｎｇ Ｔｒｅｅｓ（ＸＧＢＴｒｅｅ）機械学習アルゴリズムを利用して実装できる。ＸＧＢＴｒｅｅを理解するには、最初に決定木を理解する必要がある。決定木は、特徴に基づいてデータを分割し、値を分類又は予測する方法である。決定木の各分岐は、データを２つ（ツリーがバイナリでない場合は複数）のグループの１つに分割する。各葉節点には、単一のラベル（クラス又は予測値）が割り当てられる。決定木を使用して予測する場合、データは適切な葉節点に割り当てられ、予測はその葉節点のラベルである。決定木は柔軟で解釈可能である。しかしながら、単一の決定木は過剰適合する傾向があり、うまく一般化する可能性は低い。決定木の深さを制限するなど、決定木の柔軟性を制限するには様々な方法があるが、これらの方法では決定木が不十分になる。これが、決定木が一般的に単独で使用されない理由であり、代わりに、複数の決定木が一緒に使用される。勾配ブースト決定木は、（多くの中で）複数の決定木の予測を組み合わせて一般化する予測を作成する１つの方法である。それらの強みにもかかわらず、ＸＧＢＴｒｅｅアルゴリズムの背後にある考え方は非常に基本的であり、予測を一緒に追加することにより、複数の決定木の予測を組み合わせる。ＸＧＢＴｒｅｅは繰り返しトレーニングされる－つまり、一度に１本の木。例えば、ＸＧＢＴｒｅｅアルゴリズムは、最初にデータに基づいて単純で弱い決定木をトレーニングする。決定木は、ツリーの深さなどの制限に達するまで、ある基準を最大化する方法でデータを再帰的に分割することにより、失われた項（平均二乗誤差など）を使用して、目的関数を最小化するようにトレーニングされる。基準は、損失関数が各分割によって（おおよそ）最小化されるように選択される。一般的に使用される基準の１つは、分割によって正しく分割された観測値の割合である分類精度である。
決定木のトレーニングは再帰的な処理である。次に、次のツリーは、その出力が最初のツリーに追加されたときに損失関数を最小化するようにトレーニングされる。これは（おおよそ）新しい基準にしたがってデータを再帰的に分割することによって達成される。例えば、基準は、勾配統計（各データポイントの勾配の値）に基づいて、データの任意の分割に対して簡単に計算できる。最良の分割を計算するには、モデルが様々な分割を実行し、各分割の基準を計算する必要があることに留意すべきである。各段階で最適な分割を決定するための解析ソリューションはない。
ＸＧＢＴｒｅｅ機械学習アルゴリズムは、ＸＧＢＴｒｅｅモデルの集合体を形成し、それぞれがデータセットの全て又はサブセットでトレーニングされる。ロジスティック回帰機械学習アルゴリズムと同様に、予測は集合体の平均及び９０％信頼区間として返され、分類確率はトレーニングデータで観測されたＰＰＶにマッピングされる。ＸＧＢＴｒｅｅ機械学習アルゴリズムは、ロジスティック回帰ＭＬＡと同じ又は異なるトレーニングデータを利用できる。更に、ＸＧＢＴｒｅｅ ＭＬＡは、個々の人間の専門家データを利用する場合もある。ＸＧＢＴｒｅｅ ＭＬＡは、ロジスティック回帰ＭＬＡと同じ特徴を利用するが、アーチファクトスコア、病変サイズ、及び／又は病変配向を追加することができる。ＭＭＧ ＢＩ－ＲＡＤＳカテゴリは、欠落しているＭＭＧデータの量に応じて、ヒューリスティックルールに適用されるのではなく、ＸＧＢＴｒｅｅＭＬＡの特徴として含まれる場合がある。
ＸＧＢＴｒｅｅを成長させるとき、ＸＧＢｏｏｓｔとｌｉｇｈｔＧＢＭの両方がリーフワイズ成長戦略を使用する。個々の決定木をトレーニングしてデータを分割する場合、採用できる戦略はレベルごとと葉ごとの２つである。レベルワイズ戦略はバランスの取れたツリーを維持しますが、リーフワイズ戦略は葉を分割して損失を最も減らす。レベルワイズトレーニングは、レベルワイズトレーニングが可能なツリーを構築できるのに対し、リーフワイズトレーニングはその逆が成り立たないため、正規化されたトレーニングの形式と見なすことができる。したがって、葉ごとのトレーニングは過剰適合しやすくなるが、柔軟性が高くなる。これにより、大規模なデータセットに適する。レベルごとの成長の場合と比較して、葉ごとの成長で成長した木は、葉の数が同じである場合、より深くなる。これは、同じｍａｘ＿ｄｅｐｔｈパラメータが、成長戦略に応じて非常に異なるレベルの複雑さを持つツリーになる可能性があることを意味する。
ＸＧＢＴｒｅｅのトレーニングにおける重要な課題は、各リーフに最適な分割を見つけるプロセスである。単純に行なわれる場合、このステップでは、アルゴリズムが全てのデータポイントの全ての特徴を通過する必要がある。したがって、計算の複雑さはＯ（ｎ＿｛ｄａｔａ｝ｎ＿｛ｆｅａｔｕｒｅｓ｝）である。最新のデータセットは、サンプル数と特徴数の両方が多い傾向がある。例えば、語彙サイズが１００万の１００万のドキュメントのｔｆ－ｉｄｆマトリックスには、１兆のエントリがある。したがって、単純なＧＢＤＴは、そのようなデータセットのトレーニングに延々とかかる。全てのデータポイントの全ての特徴を通過することを避けながら、最適な分割を見つけることができる方法はない。したがって、ＸＧＢｏｏｓｔとｌｉｇｈｔＧＢＭが提示する様々な方法は、おおよその最良の分割を見つける方法である。
随意的に、ヒストグラムベースの方法（ＸＧＢｏｏｓｔ及びｌｉｇｈｔＧＢＭ）を利用できる。ツリーの構築にかかる時間は、評価する必要のある分割の数に比例する。多くの場合、分割の小さな変更は、ツリーのパフォーマンスに大きな違いをもたらさない。ヒストグラムベースの方法は、特徴をビンのセットにグループ化し、特徴の代わりにビンで分割を実行することにより、この事実を利用する。これは、モデルが評価する分割数をサブサンプリングすることと同じである。各ツリーを構築する前に特徴をビニングできるため、この方法はトレーニングを大幅にスピードアップし、計算の複雑さをＯ（ｎ＿｛ｄａｔａ｝ｎ＿｛ｂｉｎｓ｝）に減らすことができる。概念的には単純であるが、ヒストグラムベースの方法では、ユーザが選択する必要のある幾つかの選択肢がある。まず、ビンの数によって速度と精度のトレードオフが生じる。すなわち、ビンが多いほど、アルゴリズムの精度は高くなるが、速度も遅くなる。次に、特徴を個別のビンに分割する方法は重要な問題である。すなわち、ビンを等間隔に分割すると（最も簡単な方法）、データの割り当てが不均衡になることがよくある。ＸＧＢｏｏｓｔは、オプションｔｒｅｅ＿ｍｅｔｈｏｄ＝ａｐｐｒｏｘを提供し、これは勾配統計を使用して各分割で新しいビンのセットを計算する。ｔｒｅｅ＿ｍｅｔｈｏｄがヒストグラムに設定されたＬｉｇｈｔＧＢＭとＸＧＢｏｏｓｔはどちらも、トレーニングの開始時にビンを計算し、トレーニングプロセス全体を通して同じビンを再利用する。
図１５Ａ又は別のモデル構築プロセスの動作は、対照患者集団の利用可能なラベル付きデータセットの異なる組み合わせを利用して複数回実施することができる。例えば、患者集団の全て又は大部分のラベルデータセットの全て又は大部分を利用して、マスターモデルを構築することができる。次に、本明細書の実施形態によれば、マスター分類モデルを利用して、予測結果などを計算する。更に、ラベル付けされたデータセットは、フォールド又はサブセットに細分することができ、ラベル付けされたデータセット内の観測値の異なるサブセットは、「ホールドアウト」観測値として規定される。ホールドアウトモデルは、クロス検証中に、ホールドアウトされなかったラベルデータセットの部分を利用して構築される。本明細書で説明するように、次に、ラベル付けされたデータセットの保持された部分は、分類確率の計算に関連して保持モデルに適用されてもよく、そこから、正の予測値、偽陰性率などのためのマッピング関数が構築される。
これに加えて又は代えて、ラベル付けされたデータセットからの観測値のサブセットを利用して、ブートストラップされたモデルを構築することができる。例えば、ラベル付けされたデータセットには１００個の観測値が含まれる場合があり、そこから観測値のランダムサンプリングが選択され、最初のブートストラップモデルを構築するために利用される。複数のブートストラップモデルは、対照患者集団のラベル付きデータセットからの観測値のサンプルの様々な組み合わせに基づいて構築される。分類モデルが構築された時点で、新しい患者の新しい観測値が取得されると、ブートストラップモデルは、予測結果の計算、つまり新しいＯＡ及び非ＯＡ特徴スコアの予測区間の計算に関連して利用される。
図１５Ｂは、本明細書中の実施形態にしたがって構築された分類モデルからの決定木の一例を示す。例えば、決定木１５５０は、図１５Ａの動作による１回又は複数の反復中にＸＧＢツリーアルゴリズムによって構築され得る。或いは、決定木１５５０は、図１５Ａとは異なる動作にしたがって、ＸＧＢツリー又は他のアルゴリズムから構築され得る。決定木は、決定点、決定点間の分岐、及び病変特性で構成される。病変特性は、複数の決定木から取得され、数学的に組み合わされて、病変が対応する観察に対して特定の特性を示す分類確率を形成する（例えば、検査のＯＡ及び非ＯＡ画像に割り当てられたＯＡ及び非ＯＡ特徴スコアに基づく）。決定木１５５０は、第１～第１０の層を含めて、複数の層１５５２～１５６５を含む。また、第１０の層１５５６がラベル「Ｌ１０」によって示される。各層１５５２～１５５６は、決定ポイント（ＤＰ）のセットを含む。各決定ポイントは、閾値に関連する対象の特徴を検査する。例えば、決定ポイントは、本明細書で説明されるＯＡ及びＵＳ特徴を検査することができ、ここで、各ＯＡ及び／又はＵＳ特徴スコアが閾値と比較される。
図１５Ｂの例では、決定ポイントの非限定的な例が示される。第１の層１５５２の第１の決定ポイント１５６０は、ＯＡ周辺ゾーンとＯＡ境界ゾーン特徴スコアの和が３以下であるかどうかを検査することができる。ＯＡ特徴は、人間の専門家によって手動で、及び／又は機械学習分類器分類によって自動的にスコアリングされる。決定木は、ＤＰ１５６０から第２の層１５５３の決定ポイント１５６２，１５６４に分岐する。例として、決定ポイント１５６２は、ＵＳ ＩＺ音声伝送特徴スコアが４以上であるかどうかを検査する。決定ポイント１５６４は、３つのＵＳ内部ゾーン特徴スコアの和が閾値（例えば、１０）以上であるかどうかを検査することができる。分類モデルは、対応する決定に基づいて１５６２又は１５６４で分岐する。
他の例として、決定ポイント１５６６、１５６８、１５７０、１５７２は、様々な対応するＯＡ／ＵＳ特徴スコアを検査する。例えば、１５６６において、モデルは、ＵＳの境界ゾーンスコアが４以上であるかどうかを決定する。１５６８において、モデルは、ＯＡ内部ゾーン特徴スコアの和が閾値以上であるかどうかを決定する。１５７０において、モデルは、５つのＯＡ特徴スコア（内部及び外部）全ての和が閾値より大きいかどうかを決定する。１５７０において、モデルは、ＯＡ周辺ゾーン特徴スコアが２以上であるかどうかを決定する。
決定木１５５０は、Ｌ１０＿ＤＰ１～Ｌ１０＿ＤＰ５１２に記載されているように、深さ制限（例えば、１０層）に達するまで、複数の層について継続する。第１０の層の各決定ポイントは、検査されるべき特徴と層１０のスコア閾値とに基づいて、２つの分子サブタイプ及び／又は組織学的グレード特性（ＭＬ／ＨＧ特性）１５８０に分岐する。図１５Ｂの例では、１０２４個の分子サブタイプ特性（ＭＬ／ＨＧ特性１からＭＬ／ＨＧ特性１０２４）を、各決定ポイントが２つの分岐に分割される１０層の決定木で利用できる。
前述の例は、ＵＳとＯＡ特徴スコアの組み合わせを示しているが、図１５Ｂのモデルは、ＵＳ特徴スコアのみに基づいて実装され得ることが認識される。或いは、図１５Ｂのモデルは、ＯＡ特徴スコアのみに基づいて実装することもできる。或いは、モデルの最初の数層はＵＳ特徴スコアのみを解析し、モデルの後の層はＯＡ特徴スコアのみを解析する場合がある。随意的に、モデルの最初の数層は、周辺ゾーンと境界ゾーンのＵＳとＯＡ特徴スコアを解析し、モデルの後の層は、内部境界ゾーンのＵＳとＯＡ特徴スコアを解析する。ＵＳとＯＡ特徴スコアの追加及び代替の組み合わせ、及び対応する内部、境界、及び周辺ゾーンは、モデルのレイヤー内で様々な組み合わせと順序で、様々な閾値を使用して解析できる。
前述の例は分子サブタイプに言及しているが、同じ決定木及び／又は異なる決定木を利用して、組織学的グレードの特徴を決定できることが認識される。分子サブタイプの特性は、決定木の性質に応じて、様々な情報に対応する場合がある。例えば、分子サブタイプ特性は、分子サブタイプ（例えば、管腔Ａ、管腔Ｂ）の特性に関する２つのバイナリ選択のうちの１つを単に表すことができる。例えば、ＭＬ特性１～１０、２０、３２～４０及び１００～１４０は、ＭＬ特性を管腔Ａクラスに対応するように指定し、残りのＭＬ特性は病変をＴＮＢＣクラスに対応するように指定する。これに加えて又は代えて、各ＭＬ特性は、それに関連する分類確率を含み得る。例えば、決定木の出力は、ＭＬ特性が管腔Ｂクラスにある可能性を４０％指定する場合がある。随意的に、決定木が癌分子サブタイプを指定するように構築される場合、ＭＬ特性は、様々な分子サブタイプ及び／又は組織学的グレードの１つとして病変特性を指定する代わりに、３つ以上のバイナリ選択を表す場合がある。これに加えて又は代えて、決定木は、タイプが分子サブタイプ及び／又は組織学的グレードに対応するという分類確率を出力することができる。分類確率は、観察（例えば、現在の患者のＯＡ及び非ＯＡ特徴スコアのセット）が特定のクラス、すなわち特定の分子サブタイプクラス及び／又は組織学的グレードクラスのいずれかにあるという信頼水準を提供する。
図１５Ｂの例は、バイナリ型の決定木を示す。これに加えて又は代えて、各決定ポイントでの検査に３つ以上の結果が含まれる場合、決定木には各節点からの３つ以上の分岐が含まれる場合がある。決定ポイントでの図１５Ｂの例は、ＯＡ特徴スコア検査を示す。決定ポイントの多くには、ＵＳ特徴スコアの閾値に関するＵＳ特徴スコアの検査が含まれることが認識される。ＦＳＭＳ機械学習分類アルゴリズムは、少なくとも部分的に異なるラベル付きデータセット、少なくとも部分的に異なる特徴、及び／又は少なくとも部分的に異なるパラメータに基づいて、決定木１５５０と同様の複数の決定木を含むマスターモデルを構築する。特徴セットとパラメータは、偽陰性率と悪性腫瘍の確率とのトレードオフの一部として調整される。偽陰性率は悪性腫瘍の確率に関係するが、根本的に異なる量である。放射線科医に馴染みのあるＢＩ－ＲＡＤＳ用語集では、臨床研究結果を報告するためのＦＮＲ（感度）の使用とＰＰＶ（悪性腫瘍の確率）の使用に二分法があるため、この違いは重要である。ＰＰＶと悪性腫瘍の確率は同じ意味で使用されることもあるが、悪性腫瘍の確率は母集団全体を指すため、これは厳密には正しくない。一方、ＰＰＶは、母集団のサンプルに基づく尤度の推定値である。この区別は、母平均とサンプル平均の違いに類似している。
ＦＮＲ、感度、及び特異度は、診断検査に固有であり、研究対象集団の疾患又は状態の有病率に依存しないため、診断検査に推奨される指標の少なくとも２つである。逆に、ＰＰＶは有病率に依存し、有病率が高いほど、ＰＰＶが増加する。ＰＰＶが研究のために報告されるとき、有病率も報告されるはずである。
図１６は、本明細書中の実施形態に係る臨床医コンピュータデバイス及びコンピュータサーバによって実行される動作を更に示すための分散動作図を示す。図の左側は、図１６のデバイス１６２０などの臨床医コンピュータデバイスによって実行される動作を表し、図の右側の動作は、サーバ１６０６などのサーバによって実行される。１８０２以降、コンピュータデバイス１６２０の１つ以上のプロセッサは、ＯＡ及びＵＳ画像を取得する。例えば、ＯＡ及びＵＳ画像は、局所メモリ又は遠隔メモリから単純に読み取ることができる。これに加えて又は代えて、ＯＡ及びＵＳ画像は、コンピュータデバイス１６２０が光音響撮像システムに接続されているか、又は光音響撮像システムと間隔を置いて形成されている場合など、リアルタイムで取得することができる。１８０４において、コンピュータデバイス１６２０の１つ以上のプロセッサは、ＯＡ及びＵＳ特徴スコアを割り当てる。例えば、ＯＡ及びＵＳ特徴スコアは、ＯＡ及びＵＳ画像を表示しているときに人間の専門家によって割り当てられる場合がある。これに加えて又は代えて、ＯＡ及びＵＳ特徴スコアは、ＯＡ及びＵＳ画像の自動セグメンテーション及び解析に基づいて、プロセッサによって自動的に割り当てられ得る。ＵＳ特徴におけるＯＡの自動割り当ては、人間の専門家による表示とは完全に別個に、又はそれと組み合わせて実行できる。例えば、ＯＡ特徴スコアは、以下のＯＡ特徴、すなわち、１）内部血管分布と脱酸素化、２）腫瘍周囲境界ゾーンの血管分布と脱酸素化、３）内部脱酸素化ブラッシュ、４）内部全血、５）外部腫瘍周囲放射血管、及び６）干渉アーチファクトのうちの１つ以上に関連してもよい。例えば、非ＯＡ特徴スコアは、以下の超音波特徴、すなわち、１）ＵＳ形状スコア、２）ＵＳ内部テクスチャ、３）ＵＳ音響透過、４）ＵＳ莢膜又は境界ゾーン、５）ＵＳ周辺ゾーン、６）患者の年齢、７）マンモグラム－ＢＩＲＡＤＳ、８）病変のサイズ、及び／又は９）病変の後方深度のうちの１つ以上に関連してもよい。
次に、１８０６－１８０８でのオプションの動作について説明する。１８０６において、コンピュータデバイス１６２０は、利用され得る利用可能なモデルのリストの要求を生成する。要求は、コンピュータデバイス１６２０によって、ユーザ入力を伴うことなく、自動的に生成される。随意的に、ＧＵＩを介した臨床医からの指示に応答して要求を生成することができる。サーバ１０６のプロセッサは、モデルのリストの要求を受信し、それに基づいて、１８０７で利用可能なモデルを特定する。１８０８において、サーバ１６０６のプロセッサは、利用可能なモデルのリストをコンピュータデバイス１６２０に返す。利用可能なモデルは、様々な方法で決定できる。例えば、モデルの複数の集合体を１つのタイプのＦＳＭＳ機械学習分類器に関連して記憶できる。例えば、ＸＧＢＴｒｅｅ ＦＳＭＳ機械学習分類器は、モデルの複数の集合体を生成する場合があり、この場合、モデルの各集合体は、データセットとラベル付けされた異なるコントロールに基づく。これに加えて又は代えて、モデルの各集合体は、異なるタイプのＦＳＭＳ機械学習分類器を利用して生成できる。例えば、ＸＧＢツリーＦＳＭＳ機械学習分類器は、コントロールラベル付きデータセットを利用するモデルの最初の集合体を生成できるが、ロジスティック回帰ＦＳＭＳ機械学習分類器は、同じコントロールラベル付きデータセットを利用するモデルの２番目の集合体を生成できる。モデルの集合体は、他のタイプのＦＳＭＳ機械学習分類器を利用して形成できる。
モデルのリストが１８０８で返されると、コンピュータデバイス１６２０は、現在の個々の患者に関連して使用されるモデルの１つの集合体を選択する。モデルの集合体の選択は、ＧＵＩを介して臨床医が手動で実行できる。これに加えて又は代えて、コンピュータデバイス１６２０のプロセッサは、様々な基準に基づいてモデルの集合体を自動的に選択することができる。例えば、コンピュータデバイス１２０は、ＯＡ及びＵＳ画像などの性質に基づいて、現在の個々の患者に利用可能な情報の量に基づいて、モデルの集合体を自動的に選択することができる。５０６－５０８での動作は、モデルの複数の集合体が使用可能な場合に使用される。随意的に、モデルの単一の集合体のみが使用可能な場合、１８０６～１８０８での動作を完全に省略できる。
１８１０において、コンピュータデバイス１６２０は、分子サブタイプ及び／又は組織学的グレードのＰＯＭ要求（より一般的には予測結果要求）を生成し、サーバ１６０６に送信する。分子サブタイプ及び／又は組織学的グレードのＰＯＭ要求（予測結果要求）には、とりわけ、利用するモデルの集合体の特定、及びＯＡ及びＵＳ特徴スコア及びその他の患者固有のデータ（例えば、年齢、Ｂｉ－ＲＡＤスコア）。サーバ１０６は、対象のボリュームが疑わしい病変を含む、対象のボリュームについての患者検査から収集されたＯＡ画像及び非ＯＡ画像に関連するＯＡ及び非ＯＡ特徴スコアを受信する。１８１２において、サーバ１６０６のプロセッサは、現在の観察のＯＡ及び非ＯＡ特徴スコアを指定されたマスター分類モデル及びブートストラップ分類モデルに適用して、病変特性（例えば、病変が悪性クラス又は良性クラスである可能性）を示す予測結果を取得する。１８１４において、サーバ１６０６のプロセッサは、マスター分類モデルに適用される現在の観測のＯＡ及び非ＯＡ特徴スコアに基づいて分類確率を取得する。これに加えて又は代えて、サーバ１６０６のプロセッサは、ＰＰＶマッピング関数及び現在の観測の現在の分類確率に基づいて、正の予測値を取得することができる。１８１６において、サーバ１６０６のプロセッサは、ブートストラップ分類モデルに適用される現在の観測のＯＡ及び非ＯＡ特徴スコアに基づいて予測区間を取得する。
１８１８において、サーバのプロセッサは、複合予測結果（ＰＲ）応答として、分類確率及び／又はＰＰＶの組み合わせ、及び削減間隔を返す。本明細書中に記載されるように、分類確率又はＰＰＶは、悪性腫瘍の確率として利用されてもよい。１８２０において、コンピュータデバイスのプロセッサは、ＧＵＩを介して複合ＰＲを表示するなど、複合ＰＲ（例えば、１つ以上の分子サブタイプ及び／又は組織学的グレードのＰＯＭ及び予測区間）を出力する。複合ＰＲの出力には、患者の記録に関連して複合ＰＲを記憶することも含まれる場合がある。これに加えて又は代えて、コンピュータデバイスは、複合ＰＲに基づいて他のアクションを実行することができる。例えば、コンピュータデバイスは、他の医療関係者に通知を送信し、報告を開始し、フォローアップ手順のスケジューリングを開始するなどのことができる。更なる例として、ＰＯＭ及び信頼区間が分子サブタイプ及び／又は組織学的グレードを示す場合、コンピュータデバイスは、通知又はレポートを患者に自動的に送信することができる（例えば、テキストメッセージ、電子メール又は他の電子通知手段を介して）。
結論
「実施形態にしたがって」及び「態様にしたがって」という用語は、新たな独自の個々の構造、特徴、動作などを指すために使用されるものと理解される。しかしながら、全ての実装に必要なわけではない。
図に関して広く説明及び図示された様々な配置及びプロセス、及び／又はそのような配置の１つ以上の個々の構成要素又は要素、及び／又はそのようなプロセスに関連する１つ以上のプロセス操作を、本明細書中に記載されて図示される１つ以上の他の構成要素、要素、及び／又はプロセス操作とは独立して又はそれらと一緒に使用できることを明確に理解すべきである。したがって、本明細書では様々な配置及びプロセスが広く企図され、説明され、図示されているが、それらは単に例示的且つ非制限的な方法で提供され、更に、より多くの取り決め又はプロセスが機能又は動作する可能性がある。
当業者によって理解されるように、様々な態様は、システム、方法、又はコンピュータ（デバイス）プログラム製品として具体化され得る。したがって、態様は、完全にハードウェアの実施形態、又はハードウェア及びソフトウェアを含む実施形態の形をとることができ、これらは全て、本明細書では一般に「回路」、「モジュール」又は「システム」と呼ばれ得る。更に、態様は、その上に具現化されたコンピュータ（デバイス）読み取り可能プログラムコードを有する１つ以上のコンピュータ（デバイス）読み取り可能記憶媒体に具現化されたコンピュータ（デバイス）プログラム製品の形態をとることができる。
１つ以上の非信号コンピュータ（デバイス）読み取り可能媒体の任意の組み合わせを利用することができる。非信号媒体は、記憶媒体であってもよい。記憶媒体は、例えば、電子、磁気、光学、電磁気、赤外線、又は半導体のシステム、装置、又はデバイス、或いは前述の任意の適切な組み合わせであってもよい。記憶媒体のより具体的な例には、ポータブルコンピュータディスケット、ハードディスク、ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）、ダイナミックランダムアクセスメモリ（ＤＲＡＭ）、読み取り専用メモリ（ＲＯＭ）、消去可能なプログラマブル読み取り専用メモリ（ＥＰＲＯＭ又はフラッシュメモリ）、ポータブルコンパクトディスク読み取り専用メモリ（ＣＤ－ＲＯＭ）、光ストレージデバイス、磁気ストレージデバイス、又はこれらの任意の適切な組み合わせが含まれる。
動作を実行するためのプログラムコードは、１つ以上のプログラミング言語の任意の組み合わせで書かれてもよい。プログラムコードは、完全に単一のデバイス上で、部分的に単一のデバイス上で、スタンドアロンソフトウェアパッケージとして、部分的に単一のデバイス上で部分的に別のデバイス上で、又は完全に他のデバイス上で実行され得る。場合によっては、デバイスは、ローカルエリアネットワーク（ＬＡＮ）又はワイドエリアネットワーク（ＷＡＮ）を含む任意のタイプのネットワークを介して接続されてもよく、或いは、他のデバイスを介して（例えば、インターネットサービスプロバイダを使用するインターネットを介して）又はＵＳＢ接続を介するなどハードワイヤ接続を介して、接続が行なわれてもよい。例えば、第１のプロセッサ、ネットワークインタフェース、及びコードを記憶するための記憶装置を有するサーバは、動作を実行するためのプログラムコードを記憶すると共に、ネットワークを介してそのネットワークインタフェースを通じて第２のプロセッサを有する第２のデバイスへ、第２のデバイスでコードを実行するためにこのコードを与えてもよい。
本明細書では、様々な例示的な実施形態による例示的な方法、デバイス、及びプログラム製品を示す図を参照して、態様が説明される。これらのプログラム命令は、汎用コンピュータ、専用コンピュータ、又は他のプログラム可能なデータ処理デバイス又は情報処理デバイスのプロセッサに提供されて、デバイスのプロセッサを介して実行する命令が指定された機能／作用を実施するように、マシンを生成することができる。また、プログラム命令は、特定の方法で機能するようにデバイスを指示することができるデバイス読み取り媒体に記憶されてもよく、それにより、デバイス読み取り媒体に記憶された命令は、指定された機能／動作を実装する命令を含む製品を製造する。プログラム命令をデバイスにロードして、デバイス上で一連の操作ステップを実行し、デバイス上で実行される命令が指定された機能／動作を実装するためのプロセスを提供するように、デバイス実装プロセスを生成することもできる。
本明細書のユニット／モジュール／アプリケーションは、マイクロコントローラ、縮小命令セットコンピュータ（ＲＩＳＣ）、特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）、フィールドプログラマブルゲートアレイ（ＦＰＧＡ）、論理回路、及び、本明細書に記載の機能を実行することができる他の任意の回路又はプロセッサを使用するシステムを含む、任意のプロセッサベース又はマイクロプロセッサベースのシステムを含んでもよい。これに加えて又は代えて、本明細書のモジュール／コントローラは、本明細書に記載の動作を実行する、関連する命令を伴うハードウェア（例えば、コンピュータハードドライブ、ＲＯＭ、ＲＡＭなどの有形で非一時的なコンピュータ可読記憶媒体に記憶されたソフトウェア）として実装され得る回路モジュールに相当してもよい。上記の例は単なる例示であり、したがって、「コントローラ」という用語の規定及び／又は意味を決して制限することを意図するものではない。本明細書のユニット／モジュール／アプリケーションは、データを処理するために、１つ以上の記憶要素に記憶されている一連の命令を実行することができる。また、記憶要素は、必要に応じて、又は必要に応じて、データ又は他の情報を記憶することができる。記憶要素は、本明細書のモジュール／コントローラ内の情報源又は物理メモリ要素の形態であってもよい。命令のセットは、本明細書に記載の主題の様々な実施形態の方法及びプロセスなどの特定の動作を実行するように本明細書のモジュール／アプリケーションに指示する様々なコマンドを含んでもよい。命令のセットは、ソフトウェアプログラムの形態を成してもよい。ソフトウェアは、システムソフトウェア又はアプリケーションソフトウェアなどの様々な形態を成してもよい。更に、ソフトウェアは、一群の別個のプログラム又はモジュール、より大きなプログラム内のプログラムモジュール、又はプログラムモジュールの一部の形態を成してもよい。また、ソフトウェアは、オブジェクト指向プログラミングの形でモジュラープログラミングを含んでもよい。処理機による入力データの処理は、ユーザコマンドに応答してもよく、又は、前の処理の結果に応答してもよく、又は、別の処理機によって行なわれた要求に応答してもよい。
本明細書中に記載される主題が、その適用において、本明細書中の説明に記載される又はその図面に示される構成要素の構造及び配置の詳細に限定されないことが理解されるべきである。本明細書中に記載される主題は、他の実施形態が可能であり、また、様々な方法で実施又は実行され得る。また、本明細書中で使用される表現及び用語が、説明を目的とするものであり、限定的なものと見なされるべきでないことが理解されるべきである。本明細書中における「含む」、「備える」、又は、「有する」及びそれらの変形の使用は、その後に挙げられる項目及びその同等物並びに付加的項目を包含するように意図されている。
前述の説明は、例示を意図するものであり、限定的なものでないことが理解されるべきである。例えば、前述の実施形態（及び／又はその態様）は、互いに組み合わせて使用されてもよい。更に、特定の状況又は材料を本明細書中の教示内容に対してその範囲から逸脱することなく適合させるために、多くの修正が行なわれてもよい。本明細書中に記載される寸法、材料のタイプ、及び、コーティングは、様々なパラメータを規定することを意図しているが、それらは決して限定的なものではなく、本質的に例示的なものである。前述の説明を検討する際、他の多くの実施形態が当業者に明らかとなる。したがって、実施形態の範囲は、添付の特許請求の範囲に関連して、そのような請求項が権利を与えられる同等物の全範囲と共に決定されるべきである。添付の特許請求の範囲において、「含む」及び「その場合（ｉｎ ｗｈｉｃｈ）」という用語は、それぞれの「含む」及び「この場合（ｗｈｅｒｅｉｎ）」という用語の平易な英語の同等物として使用される。更に、以下の特許請求の範囲において、「第１」、「第２」及び「第３」などの用語は、単にラベルとして使用されるにすぎず、それらの対象物に数値要件を又はそれらの行為に実行順序を課すことを意図するものではない。

Claims (20)

  1. １つ以上のプロセッサを、
    対象のボリュームに関する患者検査から収集されるＯＡ／ＵＳ画像に関連してＯＡ／ＵＳ特徴スコアを受けるステップと、
    前記ＯＡ／ＵＳ特徴スコアをＦＳＭＳ（分子サブタイプに対する特徴スコア）モデルに適用するステップと、
    前記ＦＳＭＳモデルから、患者により経験される病理の分子サブタイプ又は組織学的グレードのうちの少なくとも一方の表示を決定するステップと、
    に関連して利用することを含み、
    前記ＦＳＭＳモデルは、
    Ａ）前記ＯＡ／ＵＳ特徴スコアに基づき、
    ａ）ＵＳ内部ゾーン音響伝送特徴スコア；
    ｂ）ＵＳ境界ゾーン特徴スコアと周辺ゾーン特徴スコアとの和；又は、
    ｃ）ｂ）、ＵＳ内部ゾーン形状特徴スコア、ＵＳ内部ゾーンエコーテクスチャ特徴スコア、及び、前記ＵＳ内部ゾーン音響伝送特徴スコアの和；
    のうちの少なくとも２つに関して管腔Ａ及び管腔Ｂの分子サブタイプ間、
    Ｂ）前記ＯＡ／ＵＳ特徴スコアに基づき、
    ａ）ＵＳ内部ゾーン音響伝送特徴スコア；
    ｂ）ＵＳ境界ゾーン特徴スコア；
    ｃ）ＵＳ周辺ゾーン特徴スコア；
    ｄ）ＵＳ内部ゾーン形状特徴スコア、ＵＳ内部ゾーンエコーテクスチャ特徴スコア、及び、前記ＵＳ内部ゾーン音響伝送特徴スコアの和；
    ｅ）前記ＵＳ境界ゾーン特徴スコアと周辺ゾーン特徴スコアの和；又は、
    ｆ）ｄ）とｅ）との和；
    のうちの少なくとも２つに関して管腔Ａ及びＴＮＢＣの分子サブタイプ間、
    Ｃ）前記ＯＡ／ＵＳ特徴スコアに基づき、
    ａ）ＵＳ内部ゾーン音響伝送特徴スコア；
    ｂ）ＵＳ内部ゾーン形状特徴スコア、ＵＳ内部ゾーンエコーテクスチャ特徴スコア、及び、前記ＵＳ内部ゾーン音響伝送特徴スコアの和；又は、
    ｃ）ｂ）、ＵＳ境界ゾーン特徴スコア及び周辺ゾーン特徴スコアの和
    のうちの少なくとも２つに関して管腔Ａ及びＨＥＲ２の分子サブタイプ間、又は、
    Ｄ）前記ＯＡ／ＵＳ特徴スコアに基づき、
    ａ）ＵＳ内部ゾーン音響伝送特徴スコア；
    ｂ）ＵＳ周辺ゾーン特徴スコア；
    ｃ）ＵＳ内部ゾーン形状特徴スコア、ＵＳ内部ゾーンエコーテクスチャ特徴スコア、及び、前記ＵＳ内部ゾーン音響伝送特徴スコアの和；又は、
    ｄ）ｃ）、ｂ）、及び、ＵＳ境界ゾーン特徴スコアの和、
    のうちの少なくとも２つに関して管腔Ｂ及びＴＮＢＣの分子サブタイプ間、
    のうちの少なくとも１つを区別する、方法をコンピュータに実行させるプログラム。
  2. 前記病理は、乳癌に相当し、前記分子サブタイプは、管腔Ａ（ＬｕｍＡ）、管腔Ｂ（ＬｕｍＢ）、トリプルネガティブ（ＴＲＮ）、及び、ＨＥＲ２増幅（ＨＥＲ２＋）のうちの１つ以上に相当する、請求項１に記載のプログラム。
  3. 前記ＯＡ／ＵＳ特徴スコアは、
    ａ）複数のＵＳ特徴スコアのみ、及び、ＯＡ特徴スコアなし；
    ｂ）複数のＯＡ特徴スコアのみ、及び、ＵＳ特徴スコアなし；又は
    ｃ）少なくとも１つのＵＳ特徴スコア及び少なくとも１つのＯＡ特徴スコア、
    のうちの少なくとも１つを含む、請求項１に記載のプログラム。
  4. 前記ＦＳＭＳモデルは、前記ＯＡ／ＵＳ特徴スコアのうちの１つ以上と、１つ以上の分子サブタイプ又は１つ以上の組織学的グレードのうちの少なくとも１つとの間の相関を規定する、請求項１に記載のプログラム。
  5. 前記ＦＳＭＳモデルは、分子サブタイプの対と前記ＯＡ／ＵＳ特徴スコアとを関連付けるテーブルを含み、前記テーブルは、前記分子サブタイプの対応する対間を前記ＯＡ／ＵＳ特徴スコアが区別する程度を示す相関指数を含む、請求項１に記載のプログラム。
  6. 前記ＯＡ／ＵＳ特徴スコアは、ＵＳ又はＯＡ境界ゾーンのうちの少なくとも１つと、ＵＳ又はＯＡ周辺ゾーン特徴スコアのうちの少なくとも１つとを含む、請求項１に記載のプログラム。
  7. 前記ＯＡ／ＵＳ特徴スコアは、ＵＳ又はＯＡ境界ゾーン特徴スコアのうちの少なくとも１つと、ＵＳ内部ゾーン形状特徴スコア、ＵＳ内部ゾーンエコーテクスチャ特徴スコア、ＵＳ内部ゾーン音響伝送特徴スコア、ＵＳ周辺ゾーン特徴スコア、ＯＡ内部脱酸素化血液特徴スコア、ＯＡ内部総ヘモグロビン特徴スコア、又は、ＯＡ周辺ゾーン特徴スコアからの少なくとも１つのＵＳ／ＯＡ内部又は周辺特徴スコアとを含む、請求項１に記載のプログラム。
  8. 少なくとも１つのＵＳ又はＯＡ境界ゾーン特徴スコア及び少なくとも１つの内部又は周辺ＵＳ／ＯＡ特徴スコアが、以下のａ）～ｊ）の少なくとも１つを適用してスコアリングされる、
    ａ）ＵＳ内部ゾーン形状特徴スコアには、以下の特性、すなわち、『楕円形、平行配向、（高さよりも幅広い）、ＡＰ寸法に対する最大幅の＞＝２／１比率＝「平ら」楕円形』；『楕円形、平行配向、（高さよりも幅広い）ＡＰに対する幅の＜２／１比率＝「太い」楕円形』；『円形』；『角度を伴わない不規則、平行配向』；『角度を伴わない不規則、非平行配向（幅よりも高い）』；又は、『角度を伴う不規則、平行又は非平行（９００以下の任意の角度）』、に基づいて、それぞれが対応する悪性腫瘍の確率を有する値が割り当てられる、
    ｂ）ＵＳ内部ゾーンエコーテクスチャ特徴スコアには、以下の特性、すなわち、『均一に高エコー（正常な小葉間質線維組織と同じくらい高エコー）』；『複雑な混合嚢胞及び固形』；『均一に等エコー又は軽度の低エコー；内部微小石灰化を伴わない不均一』；『内部微小石灰化を伴う不均一』；又は、『重度又は著しく低エコー（脂肪と比較して）』、に基づいて、それぞれが対応する悪性腫瘍の確率を有する値が割り当てられる、
    ｃ）ＵＳ内部ゾーン音響伝送特徴スコアには、以下の特性、すなわち、『増強』；『正常』；『正常と増強との混合』；『増強された陰影と部分的又は弱い陰影との混合』；『正常の陰影と部分的又は弱い陰影との混合』；又は、『完全で強力な陰影』、に基づいて、それぞれが対応する悪性腫瘍の確率を有する値が割り当てられる、
    ｄ）ＵＳ境界ゾーン特徴スコアには、以下の特性、すなわち、『完全に薄い高エコー莢膜を伴う十分に限局性、部分的に薄い高エコー莢膜を伴う十分に限局性』；『厚い明確な莢膜』；『限局性であるが薄い高エコー莢膜を伴わない』；『不明瞭な断端』；『境界ゾーン内の厚い不明確なエコー源性縁（ハロー）』；又は、『境界ゾーン内の明らかな短い低エコー及び／又は高エコーのスピキュラ形成』、に基づいて、それぞれが対応する悪性腫瘍の確率を有する値が割り当てられる、
    ｅ）ＵＳ周辺ゾーン特徴スコアには、以下の特性、すなわち、『正常な組織』；『臨界角現象（隣接する構造物からの陰影）』；『微小石灰化（管延在又は分岐パターン）を含まない肥大された周囲管』；『微小石灰化を含む肥大された周囲管』；『周辺の長い高エコースピキュラ（又は中断された組織面）』；又は、『肥厚したスピキュラ及び／又はクーパー靭帯及び／又は収縮した又は厚い皮膚』、に基づいて、それぞれが対応する悪性腫瘍の確率を有する値が割り当てられる、
    ｆ）ＯＡ内部血管特徴スコアには、以下の特性、すなわち、『内部血管がない』；『分岐、緑又は赤を伴わない正常な内部血管』；『分岐、緑又は赤を伴う正常な内部血管』；『内部スペックル－－量で緑≧赤及び赤＜背景赤』；『内部スペックル－－赤＞緑及びＩＺ赤＞背景で赤』；又は、『複数の内部赤い（脱酸素化された）多型血管』、に基づいて、それぞれが対応する悪性腫瘍の確率を有する値が割り当てられる、
    ｇ）ＯＡ内部総ヘモグロビン特徴スコアには、以下の特性、すなわち、『内部ヘモグロビンなし』；『最小内部ヘモグロビン＜背景』；『最小＃内部離散血管＜＝背景』；『中程度＃内部離散血管＝背景』；『多くの大きな多形性内部血管＞背景』；又は、『多くの大きな多型血管が病変をほぼ埋める』、に基づいて、それぞれが対応する悪性腫瘍の確率を有する値が割り当てられる、
    ｈ）ＯＡ内部脱酸素化ブラッシュ特徴スコアには、以下の特性、すなわち、『内部血管がない』；『最小内部スペックル、全て又は殆どが緑』；『軽度の内部スペックル』；『軽度の内部スペックル』；『赤≧緑、しかしながら赤＜背景赤』；『中程度の内部スペックル－赤＞緑及び赤も＞背景赤』；又は、『内部赤ブラッシュが病変をほぼ埋める』、に基づいて、それぞれが対応する悪性腫瘍の確率を有する値が割り当てられる、
    ｉ）ＯＡ莢膜／境界ゾーン血管特徴スコアには、以下の特性、すなわち、『莢膜血管がない』；『分岐を伴わない正常な莢膜血管、莢膜と平行、垂直ではなく、長く、緩やかに湾曲し、徐々に先細になっている（緑及び／又は赤）』；『正常な先細りの鋭角の分岐を伴う正常な莢膜血管（緑及び／又は赤）』；『境界ゾーンスペックル－量が緑≧赤、赤＜背景赤』；『境界ゾーンスペックル－赤＞緑及び赤＞背景赤』；『複数の境界ゾーン新血管－短い赤及び／又は緑の垂直な「ウィスカー」又は「一点鎖線」パターンの赤の肥大した曲がりくねった血管』；又は、『境界ゾーン脱酸素化ブラッシュ（部分的又は完全）』、に基づいて、それぞれが対応する悪性腫瘍の確率を有する値が割り当てられる、及び、
    ｊ）ＯＡ周辺ゾーン血管特徴スコアには、以下の特性、すなわち、『ＰＺ血管がない』；『周囲組織内の正常な分岐しない又は分岐する非放射血管』；『腫瘤の一方側のＰＺ内の肥大した曲がりくねった一群の非放射血管』；『腫瘤の一方側の１つ又は２つの放射ＰＺ血管』；『腫瘤の一方側の３つ以上の放射血管』；又は、『腫瘤の複数の側の３つ以上の放射血管』、に基づいて、それぞれが対応する悪性腫瘍の確率を有する値が割り当てられる、
    請求項７に記載のプログラム。
  9. 前記方法は、一群の分子サブタイプ及び／又は組織学的グレードに関連する悪性腫瘍の確率（ＰＯＭ）を表す一群の予測結果として前記表示を表示するステップを更に含む、請求項１に記載のプログラム。
  10. 受ける前記ステップ、適用する前記ステップ、及び、決定する前記ステップは、ＵＳデータセット、ＵＳ画像、及び、ＵＳ特徴スコアのみに関連して実行される、請求項１に記載のプログラム。
  11. 受ける前記ステップ、適用する前記ステップ、及び、決定する前記ステップは、ＯＡデータセット、ＯＡ画像、及び、ＯＡ特徴スコアのみに関連し実行される、請求項１に記載のプログラム。
  12. 受ける前記ステップ、適用する前記ステップ、及び、決定する前記ステップは、ＵＳデータセット、ＯＡデータセット、ＵＳ画像、ＯＡ画像、ＵＳ特徴スコア、及び、ＯＡ特徴スコアの組み合わせに関連して実行される、請求項１に記載のプログラム。
  13. プログラム命令とＦＳＭＳ（分子サブタイプに対する特徴スコア）モデルとを記憶するように構成されるメモリと、
    前記プログラム命令を実行するときに、または、
    対象のボリュームに関する患者検査から収集されるＯＡ／ＵＳ画像に関連してＯＡ／ＵＳ特徴スコアを受け、
    前記ＯＡ／ＵＳ特徴スコアを前記ＦＳＭＳモデルに適用し、
    前記ＦＳＭＳモデルから、患者により経験される病理の分子サブタイプ又は組織学的グレードのうちの少なくとも一方の表示を決定する、
    ように構成される１つ以上のプロセッサと、
    を備え、
    前記ＦＳＭＳモデルは、
    Ａ）前記ＯＡ／ＵＳ特徴スコアに基づき、
    ａ）ＵＳ内部ゾーン音響伝送特徴スコア；
    ｂ）ＵＳ境界ゾーン特徴スコアと周辺ゾーン特徴スコアとの和；又は、
    ｃ）ｂ）、ＵＳ内部ゾーン形状特徴スコア、ＵＳ内部ゾーンエコーテクスチャ特徴スコア、及び、前記ＵＳ内部ゾーン音響伝送特徴スコアの和；
    のうちの少なくとも２つに関して管腔Ａ及び管腔Ｂの分子サブタイプ間、
    Ｂ）前記ＯＡ／ＵＳ特徴スコアに基づき、
    ａ）ＵＳ内部ゾーン音響伝送特徴スコア；
    ｂ）ＵＳ境界ゾーン特徴スコア；
    ｃ）ＵＳ周辺ゾーン特徴スコア；
    ｄ）ＵＳ内部ゾーン形状特徴スコア、ＵＳ内部ゾーンエコーテクスチャ特徴スコア、及び、前記ＵＳ内部ゾーン音響伝送特徴スコアの和；
    ｅ）前記ＵＳ境界ゾーン特徴スコアと周辺ゾーン特徴スコアの和；又は、
    ｆ）ｄ）とｅ）との和；
    のうちの少なくとも２つに関して管腔Ａ及びＴＮＢＣの分子サブタイプ間、
    Ｃ）前記ＯＡ／ＵＳ特徴スコアに基づき、
    ａ）ＵＳ内部ゾーン音響伝送特徴スコア；
    ｂ）ＵＳ内部ゾーン形状特徴スコア、ＵＳ内部ゾーンエコーテクスチャ特徴スコア、及び、前記ＵＳ内部ゾーン音響伝送特徴スコアの和；又は、
    ｃ）ｂ）、ＵＳ境界ゾーン特徴スコア及び周辺ゾーン特徴スコアの和
    のうちの少なくとも２つに関して管腔Ａ及びＨＥＲ２の分子サブタイプ間、又は、
    Ｄ）前記ＯＡ／ＵＳ特徴スコアに基づき、
    ａ）ＵＳ内部ゾーン音響伝送特徴スコア；
    ｂ）ＵＳ周辺ゾーン特徴スコア；
    ｃ）ＵＳ内部ゾーン形状特徴スコア、ＵＳ内部ゾーンエコーテクスチャ特徴スコア、及び、前記ＵＳ内部ゾーン音響伝送特徴スコアの和；又は、
    ｄ）ｃ）、ｂ）、及び、ＵＳ境界ゾーン特徴スコアの和、
    のうちの少なくとも２つに関して管腔Ｂ及びＴＮＢＣの分子サブタイプ間、
    のうちの少なくとも１つを区別する、システム。
  14. 前記病理は、乳癌に相当し、前記メモリは、管腔Ａ（ＬｕｍＡ）、管腔Ｂ（ＬｕｍＢ）、トリプルネガティブ（ＴＲＮ）、及び、ＨＥＲ２増幅（ＨＥＲ２＋）のうちの１つ以上に相当する分子サブタイプを記憶するように構成される、請求項１３に記載のシステム。
  15. 前記ＯＡ／ＵＳ特徴スコアは、
    ａ）複数のＵＳ特徴スコアのみ、及び、ＯＡ特徴スコアなし；
    ｂ）複数のＯＡ特徴スコアのみ、及び、ＵＳ特徴スコアなし；又は
    ｃ）少なくとも１つのＵＳ特徴スコア、及び、少なくとも１つのＯＡ特徴スコア、
    のうちの少なくとも１つを含む、請求項１３に記載のシステム。
  16. 一群の前記分子サブタイプ又は組織学的グレードのうちの少なくとも１つに関連する一群の確率を表す態様及び形式で悪性腫瘍の確率（ＰＯＭ）の証印を提示するように構成されるディスプレイを更に備える、請求項１３に記載のシステム。
  17. 前記ディスプレイは、グラフ、英数字、又は、色分けされたスケールのうちの少なくとも１つを含むように前記ＰＯＭ証印を表示するように構成され、前記ＰＯＭ証印は、中心点／平均、及び、分子サブタイプ又は組織学的グレードのうちの対応する少なくとも１つに関する信頼区間を示す、請求項１６に記載のシステム。
  18. 前記ＦＳＭＳモデルは、分子サブタイプの対と前記ＯＡ／ＵＳ特徴スコアとを関連付けるテーブルを含み、前記テーブルは、前記分子サブタイプの対応する対間を前記ＯＡ／ＵＳ特徴スコアが区別する程度を示す相関指数を含む、請求項１３に記載のシステム。
  19. 前記ＯＡ／ＵＳ特徴スコアは、ＵＳ又はＯＡ境界ゾーンのうちの少なくとも１つと、ＵＳ又はＯＡ周辺ゾーン特徴スコアのうちの少なくとも１つとを含む、請求項１３に記載のシステム。
  20. 前記ＯＡ／ＵＳ特徴スコアは、ＵＳ又はＯＡ境界ゾーン特徴スコアのうちの少なくとも１つと、ＵＳ内部ゾーン形状特徴スコア、ＵＳ内部ゾーンエコーテクスチャ特徴スコア、ＵＳ内部ゾーン音響伝送特徴スコア、ＵＳ周辺ゾーン特徴スコア、ＯＡ内部脱酸素化血液特徴スコア、ＯＡ内部総ヘモグロビン特徴スコア、又は、ＯＡ周辺ゾーン特徴スコアからの少なくとも１つのＵＳ／ＯＡ内部又は周辺特徴スコアとを含む、請求項１３に記載のシステム。
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