JP6800152B2 - 組織学画像中の核の分類 - Google Patents
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Description
[001]本出願は、2015年4月8日に出願した米国仮特許出願第62/144364号の出願日の利益、及び2014年11月10日に出願した米国仮特許出願第62/077536号の利益を主張するものであり、これらの開示は、参照により本明細書に組み込まれている。
「画像テクスチャ特徴」は、例えば画像解析機能によって計算される特性値又はメトリクスであり、画像領域のテクスチャを定量化する。画像テクスチャ特徴は、画像中又は画像の選択された領域の色又は強度の空間配置に関する情報を提供する。
[0023]本開示の別の態様では、PD−L1発現のための腫瘍標本をスコアリング(scoring)する方法であって、方法は、(a)コンピュータデバイス、細胞分析器、又は本明細書において説明される方法のうちの任意を使用して、腫瘍標本中の腫瘍細胞及び免疫細胞を識別するステップと、(b)PD−L1を発現する腫瘍細胞及び免疫細胞の数、及び/又は前記細胞中のPD−L1発現の相対強度を決定するステップと、(c)(b)で決定されたPD−L1発現に従って腫瘍を類別するステップとを含む。いくつかの実施形態では、PD−L1の発現は、腫瘍中のPD−L1タンパク質及び/又はPD−L1 mRNAを特異的に検出することによって決定される。いくつかの実施形態では、細胞は、IHCによって検出されたPD−L1タンパク質の少なくとも部分膜染色を細胞が有している場合、PD−L1を発現していると見なされる。いくつかの実施形態では、腫瘍は、修正H−スコア(modified H−score)(MHS)又は修正比率スコア(modified proportion score)(MPS)のうちの一方又は両方に従って類別され、これらはいずれもステップ(b)から計算される。
[0063]一般に、特徴抽出モジュールは、画像データを受け取り、入力された画像データに基づいて特定のメトリクスを導出し(例えばメトリクスのベクトル)、また、これらのメトリクスを分類モジュールに出力する。本明細書においてさらに詳細に説明されるように、特徴抽出モジュールは、入力画像内の細胞の核特徴から核特徴メトリクスを導出し(図1C、ステップ111)、また、本明細書において説明される4つの方法のうちの1つを利用して、入力画像から対象の核(NoI)の文脈情報を同じく導出する(図1C、ステップ112)。次に、細胞核が分類され得るよう、様々なメトリクスが分類モジュールに供給される。分類のために核特徴メトリクスのみが使用される従来技術と比較すると、核特徴メトリクスと文脈情報メトリクスの組合せは、優れた分類精度を提供する(例1を参照されたい)。
[0069]「核特徴」は、例えば細胞核の特徴又は前記核を含む細胞の特徴であってもよく、核又は細胞は組織標本の画像中で識別されている。
[0079]外観特徴から導出されるメトリクス:異なる画像チャネルから計算されたピクセル強度及び傾斜量の百分位数値(例えば10番目、50番目及び95番目の百分位数値)。例えば、最初に対象の核を表している核ブロブ内の画像チャネル(例えばHTX、DAB、輝度の3つのチャネル)の複数のICの各々のピクセル値のX−百分位数値(X=10、50、95)の数Pが識別される。したがってP×IC個の特徴値が前記核ブロブによって表される対象の特定の核に対して計算され、Pは、調査された百分位数値の数を示し、また、ICは、特徴値が計算される画像チャネルの数を表す。この例では、「核特徴メトリクス」として作用する3*3個の特徴値がNoIに対して計算される。
[0084]核特徴メトリクスが計算されると、文脈情報メトリクスが対象の核(NoI)毎に導出される。NoIの文脈情報、すなわちNoIを中心とする領域における隣接する核又は画像テクスチャを記述している情報は、そのラベルを予測するための有用な証拠を提供するとされている。例えば核は、隣接する核が同じく腫瘍組織に属していることを条件として、腫瘍としてより確信的にラベル付けされ得るとされている。同様に、核は、核を取り囲んでいる領域のテクスチャパターンが腫瘍領域で見出されたテクスチャパターンに類似していることを条件として、腫瘍としてより確信的にラベル付けされ得るとされている。これは、異なるNOIの近辺領域を示す図3A及び3Bに示されている(長方形の点で示されている)。赤(中間の幅の線)、緑(細い幅の線)及び青(太い幅の線)の長方形は、それぞれPD−L1陽性免疫細胞核、PD−L1陽性腫瘍細胞核及びPD−L1陰性腫瘍細胞核の近辺領域を示している。図3A及び3Bに提供されている少なくとも例から、示されている近辺領域におけるテクスチャ情報及び核情報は互いに異なっており、核特徴メトリクスと共に考察されると、優れた分類結果の獲得を可能にするのは、このタイプの文脈情報であることは明らかである。
[0087]文脈−テクスチャ方法は、個々のNoIを中心とする画像パッチから一組のテクスチャ特徴を計算するために使用される。より詳細には、文脈−テクスチャ方法は、個々のNoIの周りの領域におけるテクスチャパターンの捕獲を可能にし、この情報を使用して、NoIが存在し得る組織の局所タイプの識別が補助される(例えば任意のNoIの周りの領域は、固化した腫瘍、リンパ球(免疫細胞)の集合体、間質及び/又は総合染色応答を含み得る)。例えば間質は、線維様テクスチャによって特性化され、一方、可変サイズの複数の「ブロブ」の存在は腫瘍領域の特性である。線維様テクスチャ又はブロブを取り囲んでいる領域の画像パッチ中のテクスチャ特徴を計算することにより、情報は、領域における任意の細胞又は細胞核の、間質に属するものとしての分類を補助することができ、これは腫瘍組織とは対照的でありまた、あるいはその逆も真である。
[00100]「Garbor特徴」は、例えば、1つ又は複数のGaborフィルタをデジタル画像に対して適用することによってデジタル画像から抽出されたデジタル画像の特徴である。1つ又は複数のGarborフィルタは、異なる周波数及び/又は配向を有し得る。Gaborフィルタは、例えば、画像中のパターンを検出するため、例えば縁を検出するために使用され得る線形フィルタである。Gaborフィルタの周波数及び配向表現は、ヒト視覚システムのそれらと同様であり、それらは、テクスチャ表現及び区別にとりわけ適していることが分かっている。Gaborフィルタは、画像解析、例えば縁検出のためにしばしば使用される線形フィルタである。例えばGaborフィルタは、正弦平面波によって変調されたGaussカーネル関数であってもよい。
[00103]Haralick特徴は、テクスチャのパターン中に出現するパターンに関する情報を捕獲するとされている。Haralickテクスチャ値は、共起行列を使用して計算される。この行列は、2つのピクセル(これらは何らかの距離によって互いに分離され得る)間の角関係及び距離の両方の関数であり、2つの指定されたピクセル間の関係の発生数を示す。「Haralickテクスチャ特徴」又は「Haralick特徴」は、例えば共起行列から抽出されたデジタル画像の特徴であり、互いに対する関係で特定の位置を有するデジタル画像のピクセル中の画像強度が共に生じる様子に関する情報を含む。Haralick特徴を計算するために、共起行列は、例えば、行列の強度レベルをデジタル画像中で識別された個々の対象内で観察された最大及び最小強度に基づくことによって正規化され得る。
[00105]実施形態によれば、共起行列(すなわち空間依存性共起行列)は、NoIを中心とするパッチ中のピクセルに対して計算される。実施形態によれば、共起行列は、複数の定義済み方向(すなわち「角度」)の各々に対して計算され、例えば4つの方向0°、45°、90°及び135°に対して計算される。
[00112]文脈−テクストン方法は、個々のNoIを中心とする画像パッチからテクストンマップのヒストグラムを計算する。(参照によりその全体が組み込まれている、Malik、Jitendraらの「Textons, Contours and Regions: Cue Integration in Image Segmentation.(テクストン、輪郭及び領域:画像分割におけるキュー統合)」s.i.: IEEE Comuter Society、1999年、Proceedings of the International Conference on Computer Vision、Corfu、Greece。)テクストンマップは、以下のように計算され得る。
[00116]例えば割当ては、画像中の個々のピクセル(又はNoIの周りを中心とする画像パッチ中の少なくとも個々のピクセル)が、マップされる前記ピクセルを含む一組のピクセルのために生成されたフィルタ出力の特性であるテクストンのうちの1つに割り当てられるように実施され得る。個々のピクセルは、テクストンのうちの厳密に1つにマップされるため、画像は、異なるテクストンに割り当てられた領域に仕切られる。前記「仕切られた画像」は、「テクストンマップ」と呼ばれ得る。
[00120]文脈−CRF方法は、条件付き確率場(CRF)モデルを使用して分類結果の均質性を強化する(参照によりその開示全体が本明細書に組み込まれている、J. LaffertyらのConditional Random Fields: Probabilistic Models for Segmenting and Labeling Sequence Data.(条件付き確率場:シーケンスデータを分割し、かつ、ラベル付けするための確率的モデル)ICML、頁282−289、2001年を参照されたい)。本明細書におけるBoWモデルのようなCRFモデルは、隣接する核からの事前計算済み核特徴/メトリクス及びラベルを文脈情報として利用し、それにより追加特徴抽出を必要とすることなく文脈情報の組み込みを可能にする(文脈テクスチャ方法及び文脈テクストン方法と比較して)。CRFモデルは、ペアワイズ制約を組み込むための自然な方法を提供し、同じ等級に属する隣接領域を補強するとされている。
[00122]単項ポテンシャル(unary potential)φu(yi|xi)は、SVM分類器などの分類器の負ログ確率出力として計算される。いくつかの実施形態では、viとvjの間に縁が存在する場合、Gを使用してφp(yi|yj)が[yi≠yj]に設定され、さもなければφp(yi|yj)=0が使用される。エネルギー出力関数は、グラフ切断手法を使用して最小化される。(参照によりその開示全体が組み込まれている、Y. Boykovらの「Fast approximate energy minimization via graph cuts,(グラフ切断を介した高速近似エネルギー最小化)」IEEE PAMI、vol.23、頁1222−1239、2011年を参照されたい。)規則化パラメータ∝は重要なパラメータとされている。実際、より大きい値の∝は、ラベル付けのより高い均質性をもたらすとされている。規則化パラメータの選択は、図8a及び8bに示されている(最良の規則化パラメータを見出すために異なるパラメータが試験される)。この方法は、実際の出力を生成しないため、他の方法とは異なっている。その代わりにこの方法では、核分類は、最初に核特徴のみを使用して実施され、次に、初期核ラベルが得られる。引き続いてCRF方法は、初期核ラベルの洗練を支援して核均質性を強化し、すなわち2つの近くに配置された核が同じラベルを有する可能性がより高くなる。
[00124]語の多重集合モデルは、基本ブロック(語)の頻度に基づく単純で、しかも強力な表現技法である。広く使用されている特徴符号化方法である語の多重集合(BoW)は、画像から抽出される局所特徴は互いに独立していると仮定しており、個々の画像中に出現する個々の視覚「語」の頻度を計数するだけである。本明細書において使用されているように、「語」は核特徴ベクトルである。
[00135]核メトリクス及び文脈情報メトリクスが特徴抽出モジュールによって導出されると、メトリクスは、タイプ(例えば腫瘍、免疫、間質、等々)、又は特定の染色(例えばPDL1の存在を示す染色)に対する応答に従って細胞核を検出し、かつ、ラベル付けするために分類モジュールに提供される。いくつかの実施形態では、分類器が訓練され、次に、陽性腫瘍、陰性腫瘍、陽性リンパ球、非標的染色、及びその他を含むPD−L1染色組織中の核の5つの等級を区別するために使用される(PD−L1染色肺組織画像中の核の5つの等級を示し、陽性腫瘍、陰性腫瘍、陽性リンパ球、非標的染色及びその他がそれぞれ緑矢印(「E」)、青矢印(「A」)、赤矢印(「B」)、黄矢印(「C」)及び青緑矢印(「D」)で示されている図7A及び7Bを参照されたい)。訓練中、専門家観察者によって、当業者に知られている手順に従って提供されるグラウンドトルース識別と共に例示的細胞が提供される。
[00139]PD−L1染色肺標本からの腫瘍のある組織から検出された核を有する核データベースを使用して包括的評価が実施された。スライドがVENTANA iScan HTスキャナ上で走査され、0.465μmピクセルサイズのRGB全スライド画像が得られた。
[00146]PD−L1染色スライドをスコアリングするための例が図11A〜Dに示されている。PD−L1(茶色のDABでラベルが付けられている)及び対比染色ヘマトキシリンで免疫組織化学的に染色された組織標本のデジタル画像が図11A及び11Bに示されている。開示されている方法を実現している自動分析は、細胞を個々に検出し(この解像度では見られない)、かつ、それらをPD−L1陽性腫瘍細胞、PD−L1陰性腫瘍細胞、PD−L1陽性リンパ球又は任意の他の細胞のうちの1つとしてラベル付けした。これらの自動生成読取りから、免疫及び免疫細胞に関して、このスライド上の組織がそのPD−L1状態に対して個々にスコアされた。腫瘍細胞をスコアするために、PD−L1陽性腫瘍細胞の微小部分が腫瘍細胞の総数(すなわちPD−L1陽性腫瘍細胞及びPD−L1陰性腫瘍細胞)で割られる。スライド上の組織は、腫瘍細胞の約90%がPD−L1に対して陽性としてスコアされた。免疫細胞をスコアするために、これらの細胞を含む画像中の面積が測定される。PD−L1陽性リンパ球(免疫細胞)を含む腫瘍面積の微小部分がスコアされる。図11B及び11Dに示されている組織の場合、腫瘍の面積は43.9mm2であり(緑又は軽く影が付けられたオーバレイとして示されている)、また、PD−L1陽性免疫細胞を有する面積は3.2mm2である(赤又は暗く影が付けられたオーバレイとして示されている)。したがってこの組織スライドに対するPD−L1免疫スコアは、3.2/(3.2+43.9)=6.8%である。
[00148]本開示の別の態様では、組織学画像中の核を分類する方法であって、前記方法は、NoIの抽出された特徴及びNoIを取り囲んでいる領域に関する文脈情報に基づいて対象の核(NoI)を分類するようにプログラムされたコンピュータプロセッサを備えたコンピュータ装置上で組織学画像を解析するステップを含む。いくつかの実施形態では、文脈情報は、NoIを取り囲んでいる核に関する文脈情報を含む。いくつかの実施形態では、文脈情報は、文脈−CRF方法又は文脈−Bow方法を使用して計算される。いくつかの実施形態では、文脈−BoW方法は、(a)個々の核から抽出された1つ又は複数の核特徴に基づいて、訓練画像の個々の核に対する核特徴ベクトルを生成すること、(b)K平均アルゴリズムを使用してクラスタ化手順を核特徴ベクトルに対して実施することによって、複数のC個の事前訓練済みクラスタを獲得すること、(c)訓練核に隣接する個々の核を、(c1)個々の個別の隣接する核の核特徴ベクトルから個々のC個のクラスタの中心までのEuclidean距離を測定し、かつ、(c2)個々の隣接する核を、その中心がその核の核特徴ベクトルに最も近いクラスタに割り当てることによって、複数のC個のクラスタのうちの1つに割り当てること、(d)隣接する核のクラスタ割当てのヒストグラムを計算することによって、個々の訓練核の文脈特徴を決定すること(「隣接する核」は、例えば前記訓練核のコアからの最大距離以内に存在する核、及び/又は前記訓練核の周りを中心とするパッチであって、例えば150個のピクセル(約70ミクロン)の寸法を有するパッチ内に存在する核である)、及び(e)核特徴及び文脈特徴を訓練核のための単一の完全な特徴ベクトルに結合すること、(f)すべての訓練核の完全な特徴ベクトルを使用して分類モデルを訓練することによって、複数の訓練画像からの複数の訓練核上で訓練されている。いくつかの実施形態では、文脈−Bow方法は、(a)核から抽出された1つ又は複数の核特徴に基づいて、試験画像の個々の核に対する核特徴ベクトルを生成すること、(b)NoIの個々の個別の隣接する核を、(c1)個々の個別の隣接する核の核特徴ベクトルからC個のクラスタの中心までのEuclidean距離を測定し、かつ、(c2)個々の隣接する核を、その中心がその核の核特徴ベクトルに最も近いクラスタに割り当てることによって、C個の事前訓練済みクラスタのうちの1つに割り当てること、(d)隣接する核のクラスタ割当てのヒストグラムを計算することによって、NoIの文脈特徴を決定すること、及び(e)NoIの核特徴ベクトルを文脈特徴と結合して、NoIのための完全な特徴ベクトルにすること、(f)訓練された分類モデルをNoIの完全な特徴ベクトルに対して適用してそれを分類することによって試験画像中のNoIを分類する。
Claims (12)
- 1つ又は複数のプロセッサ及び少なくとも1つのメモリを備える、PD−L1バイオマーカの存在に関するIHCアッセイで染色された組織標本の画像(110)内の細胞を分類するためのコンピュータシステム(14)であって、前記少なくとも1つのメモリが、前記1つ又は複数のプロセッサによる実行のための非一時的コンピュータ可読命令であって、前記1つ又は複数のプロセッサに、
核特徴メトリクスを計算させ(111)、特徴メトリクスは、1つ又は複数の特徴から導出されて特定の特徴の定量特性を示す数値データ値であり、前記核特徴メトリクスは、細胞核内の特徴から導出される特徴メトリクス又は前記組織標本の前記画像中の核を識別するのに用いられる核ブロブを取り囲むピクセルから導出される特徴メトリクスであり、対象の核の前記核特徴メトリクスは前記核自体の出現もしくは該核を含む細胞及び領域を記述し、又は該細胞に直接隣接する領域を記述し、
前記組織標本の前記画像内の対象の核の文脈情報メトリクスを計算させ(112)、前記文脈情報メトリクスは、(i)対象の核の隣接する核を記述するデータ及び(ii)前記対象の核を取り囲む画像テクスチャ特徴のうちの少なくとも1つから導出され、前記文脈情報メトリクスは、前記対象の核の局所組織文脈における細胞の出現を記述し、前記文脈情報メトリクスは、共起行列により計算されるHaralick特徴を含み、前記共起行列は、前記画像中の2つの指定されたピクセル間の角度の関係及び距離の両方の関数であり、前記共起行列は、前記画像の2つの異なる画像チャネル(Ci;Cj)におけるピクセル強度の共起から生成される色共起行列(CCM)であり、前記共起行列は、前記異なるチャネルにおけるピクセル強度相関を捕獲し、
前記核特徴メトリクス及び文脈情報メトリクスに基づいて、前記組織標本の前記画像内の細胞を、PD−L1陽性免疫細胞、PD−L1陽性腫瘍細胞、PD−L1陰性免疫細胞及びPD−L1陰性腫瘍細胞又は他の細胞のうちの少なくとも1つとして分類させる
ための非一時的コンピュータ可読命令を記憶するコンピュータシステム(14)。 - 前記角度は複数の所定の角度のうちの1つであり、前記共起行列は複数の所定の角度のうちの各々についてそれぞれ計算される複数の共起行列のうちの1つである、請求項1に記載のコンピュータシステム。
- 前記核特徴が、形態学特徴、外観特徴及び背景特徴からなるグループから選択され、
外観特徴は、核を識別するために使用される核ブロブに含まれている、又は核ブロブを取り囲んでいるピクセルのピクセル強度値を比較することによって特定の核に対して計算された特徴であり、比較されるピクセル強度は、異なる画像チャネルから導出され、
背景特徴は、該背景特徴が前記画像から抽出された核を含む細胞の細胞質及び細胞膜に存在する外観及び/又は染色を示す特徴である、請求項1に記載のコンピュータシステム。 - 前記核特徴が、局所総合染色強度を表す第1の画像チャネル、PD−L1バイオマーカの存在を示すIHCラベルの強度を表す第2の画像チャネル、及び/又は細胞核の存在を示す局所対比染色強度を表す第3の画像チャネル上で計算される、請求項1から3のいずれか一項に記載のコンピュータシステム。
- 前記画像テクスチャ特徴が、前記組織標本の前記画像中の対象の核を取り囲んでいる画像パッチから導出される、請求項1から4のいずれか一項に記載のコンピュータシステム。
- 前記導出される画像テクスチャ特徴が、テクストンヒストグラム特徴、Garbor特徴、Haralick特徴、強度特徴のヒストグラム、及び傾斜量及び傾斜配向特徴のヒストグラムからなるグループから選択される、請求項5に記載のコンピュータシステム。
- 前記導出される画像テクスチャ特徴がテクストンヒストグラム特徴であり、
前記テクストンヒストグラム特徴が、テクストンの発生の頻度の分布であり、
テクストンヒストグラムが、特定のタイプのテクストンの数を示すグラフとして表され、前記テクストンヒストグラムが、前記テクストンの各々にそれぞれ割り当てられる前記画像パッチに含まれているピクセルの数を示す、請求項6に記載のコンピュータシステム。 - 前記テクストンヒストグラム特徴が、(1)フィルタ応答画像であって、個々のフィルタ応答画像が1つ又は複数のフィルタ応答を含むフィルタ応答画像のリストを得るために、前記組織標本の前記画像に対して最大応答フィルタのバンクを適用すること、(2)前記フィルタ応答を前記フィルタ応答画像から前記テクストンにクラスタ化すること、(3)前記組織標本の前記画像中の個々のピクセルを前記テクストンのうちの1つに割り当てること、及び(4)前記対象の核の各々を取り囲んでいる前記画像パッチ中のすべてのピクセルから前記テクストンヒストグラムを計算することによって導出される、請求項7に記載のコンピュータシステム。
- 前記導出される画像テクスチャ特徴が強度特徴のヒストグラムであり、強度特徴の前記ヒストグラムが、一次染色チャネル、対比染色チャネル、IHC染色チャネル及び輝度チャネルからなるグループから選択される画像チャネルから導出される、請求項6から8のいずれか一項に記載のコンピュータシステム。
- 前記対象の核を取り囲んでいる前記画像パッチ内の強度ベース特徴を計算するために、異なる画像チャネルからの信号の差が解析され、前記強度ベース特徴が、例えば前記異なる画像チャネルの前記画像パッチ内のピクセル強度値から導出されるメトリック値を含む、請求項9に記載のコンピュータシステム。
- 前記導出される画像テクスチャ特徴がHaralick特徴であり、前記Haralick特徴が、前記画像パッチ中のピクセルとその指定された隣接ピクセルとの間の角関係に基づいて共起行列を計算するための命令を提供することによって導出される、請求項6から10のいずれか一項に記載のコンピュータシステム。
- 前記組織標本の前記画像の前記細胞が、サポート・ベクター・マシンを使用して分類される、請求項1から11のいずれか一項に記載のコンピュータシステム。
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