JP7220658B2 - 再発寛解型疾患の治療法 - Google Patents
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Description
(i) DGSVVVNKVSELPAGHGLNVNTLSYGDLAAD (配列番号1);
(ii) XHGLNVNTLSYGD (配列番号2)であって、配列中Xは存在しないか、もしくはβアラニン残基、9-アミノ-3,6-ジオキサオクタン酸、およびアセチル基からなる一群から選択される、配列番号2の配列;
またはii(i)からii(iii)のうち1つもしくは2つ以上を含んでなるそのバリアント;
ii(i) 1つもしくは複数のアミノ酸残基がD型である、
ii(ii) GLNVNTLSYGDが逆さになっている、もしくは
ii(iii) カルボキシ末端アミノ酸残基が第一級カルボキサミド基に変換されている;
(iii) DGSVVVNKVSEL-NH2 (配列番号3);
(iv) SELPAGHGLNVNTLSYGDLAAD (配列番号4):
(v) SELPAGHGLNVNTLS (配列番号5);
(vi) PAGHGLNVNTLS-NH2 (配列番号6);
(vii) VVVNKVSELPAGHGLNVNTLSYGDLAAD (配列番号7);
(viii) NKVSELPAGHGLNVNTLSYGDLAAD (配列番号8);
(ix) PAGHGLNVNTLSYGDLAAD (配列番号9);
(x) HGLNVNTLSYGDLAAD (配列番号10);
(xi) DGSVVVNKVSELPAGH (配列番号11);
(xii) GLNVNTLSYGDLAAD (配列番号12);
(xiii) DGSVVVNKVS (配列番号13);
(xiv) NTLSYGDLAAD (配列番号14);ならびに
(xv) (i)から(xiv)のいずれかに対して85%もしくは90%もしくは95%を超える同一性を有し、(i)から(xiv)のいずれかと同等の機能を有するポリペプチド配列。
(a) DGSVVVNKVSELPAGHGLNVNTLSYGDLAAD (配列番号1);
(b) XHGLNVNTLSYGD-NH2 (配列番号15);
(c) XdGysltnvnlGh-NH2 (配列番号16);
(d) XhGlnvntlsyGd-NH2 (配列番号17);
(e) hGLNVNTLSYGd-NH2 (配列番号18);
(f) HGLNVNTLSYGd-NH2 (配列番号19);
(g) hGLNVNTLSYGD-NH2 (配列番号20);
(h) DGSVVVNKVSEL-NH2 (配列番号3);
(i) SELPAGHGLNVNTLSYGDLAAD (配列番号4);
(j) SELPAGHGLNVNTLS (配列番号5);
(k) PAGHGLNVNTLS-NH2 (配列番号6);
(l) VVVNKVSELPAGHGLNVNTLSYGDLAAD (配列番号7);
(m) NKVSELPAGHGLNVNTLSYGDLAAD (配列番号8);
(n) PAGHGLNVNTLSYGDLAAD (配列番号9);
(o) HGLNVNTLSYGDLAAD (配列番号10);
(p) DGSVVVNKVSELPAGH (配列番号11);
(q) GLNVNTLSYGDLAAD (配列番号12);
(r) DGSVVVNKVS (配列番号13);および
(s) NTLSYGDLAAD (配列番号14);
式中、大文字はL-アミノ酸残基、小文字はD-アミノ酸残基を示し、Xは存在しないか、またはβアラニン残基、9-アミノ-3,6-ジオキサオクタン酸、およびアセチル基からなる一群から選択される。
この実験の目的は、3週間の鼻腔内(i.n.)HDM感作モデルを用いて、Balb/Cマウスにおいて、ヒョウヒダニ(HDM)誘導性肺炎症に及ぼす、生理食塩水に溶解した3つの異なる濃度のペプチド溶液の抑制効果を調べることである。配列番号1に関する結果を示す。この実験はまた、配列番号1の、時点による効果も調べた;HDMチャレンジの7日後に加えて、もう1つの時点、2回目のHDMチャレンジ(初回HDMチャレンジの14日後)の4時間後も調べて、アレルギー反応の寛解に及ぼす配列番号1の効果を評価した。
ペプチドは以下の手順にしたがって合成され、単離された:
合成および精製は、自動化フルオレニルメチルオキシカルボニル固相ペプチド合成法(Fmoc SPSS)を用いた。ペプチドは、数多くの切断可能なリンカーの1つにより誘導体化されたWangレジン上で、Fmoc/t-ブチル固相合成法を用いて合成された。一時的なN-アミノ基保護は、Fmoc基によって与えられ、t-ブチルエーテルがチロシン、セリン、およびスレオニンのヒドロキシル側鎖の保護のために使用されるが、t-ブチルエステルはアスパラギン酸およびグルタミン酸残基の側鎖を保護した。ヒスチジンおよびリジン側鎖はそれぞれ、N-トリチルおよびN-Boc誘導体として保護され、システインはS-トリチル誘導体、そしてアルギニンのグアニジン部分はPbf誘導体として保護された。
方法
3週間感作チャレンジモデルを適用したが、そのモデルには実験開始時に約6~8週齢で約20~25gの、n=90 雌Balb/Cマウスを使用した。
気管支肺胞洗浄液(BAL液)
1mLのBAL(気管支肺胞洗浄)液を用いて、気管を通して肺を洗浄した。サンプルを氷水上に置き(4℃)、Sysmex XT2000i血球分析装置を用いて細胞型別計数を行ってから、BALサンプルを1300rcfで7分間遠心分離した。200μL BAL上清サンプルをポリプロピレンU底96ウェルプレートに入れ、その後標準的なMSDプロトコルを用いてサイトカイン分析するために、-20℃で凍結した。
データ解析は、Graphpad PRISM 6を使用して行った。統計学的有意性を判定するために適用される統計検定は、分散分析(ANOVA)の後に事後検定または独立T検定を行った。
BAL細胞流入 - 7日時点
細胞浸潤の分析は、すべてのHDM処理マウスにおいて、生理食塩水/生理食塩水群に比べて、好中球および好酸球レベルの増加を示した。2μg/kgの配列番号1で治療された動物は、統計学的に有意ではないが(図2)、生理食塩水/HDMと比較して、好中球および好酸球レベルの低下を示した。
2μg/kgの配列番号1で治療された動物は、生理食塩水/HDMと比較して、好中球、好酸球、およびリンパ球レベルの有意な低下を示した。
2μg/kgの配列番号1は、14日時点で、生理食塩水/HDMと比較して、IL-4、IL-5、およびIL-13レベルの有意な抑制を示した(図5)。
動物は2回目のHDMチャレンジに反応し、陽性対照動物と陰性対照動物で統計学的に有意な差異が見られた。2回目のHDMチャレンジの4時間後、投薬の14日後の時点で、生理食塩水/HDMを受けた動物と比較すると、最高用量の配列番号1(2μg/kg/HDM)でBAL好酸球、好中球、およびリンパ球流入の統計学的に有意な阻害がみられた。
図7および8はそれぞれ、マウスオボアルブミンモデルにおける、静脈内への配列番号1の投与、および鼻腔内への配列番号3の投与による、アレルギー性炎症の抑制を示す。
この実験において、雌BALB/cマウスは、飽和水酸化アルミニウム溶液(2.5 mg/ml)に吸収させたニワトリ卵アルブミン30μgにより腹腔内経路で免疫化された。対照は水酸化アルミニウムだけの投与を受けた。1週間後(7日目)、OVAの注入を繰り返した。15日目に、すべての動物は、オボアルブミンの噴霧溶液(3%)で、3日間連続して1日1回25分間、抗原投与された。全部で3回の処理となる、各回のオボアルブミンチャレンジの10分前に、配列番号1を滅菌生理食塩水で希釈し、静脈内に20 ng/kgで25 μl/マウスとして投与した。別の一連の実験において、全部で3回の処理となる、各回のオボアルブミンチャレンジの10分前に、配列番号3を滅菌生理食塩水で希釈し、鼻腔内に5および50 pg/マウスの濃度で投与した。対照は溶媒だけの投与を受けた。
最後のオボアルブミン(OVA)チャレンジの24時間後にOVAチャレンジマウスから採取されたBAL液中で計数された細胞の総数は、対照マウスと比べて有意に高く、これは、OVAチャレンジマウスの気道に動員される好酸球数の有意な増加が反映したものである。炎症反応の強さは、各回のOVAチャレンジの前に配列番号1により静脈内経路で治療を受けた動物において、有意に減少していた(図7)。
図9は、LPS刺激マクロファージにおけるIL-10分泌の、配列番号1による増強を示す。
ヒトTHP-1単核球細胞は、96ウェルプレート上で(100K細胞/ウェル)48時間、50 nMホルボールミリスタートアセタートによりマクロファージに分化させた。
LPSはTHP-1分化マクロファージからのIL-10放出を刺激した。配列番号1(1nM)による処理は、最高のLPS用量(1-10μg/ml;図9)でのIL-10放出を増強した。
図10は、実施例1のHDM実験から得られた肺組織のAffymetrixマイクロアレイ解析評価の結果であって、配列番号1が樹上細胞成熟およびT細胞活性化/発生に関係していることを示唆する結果を示す。
ヒョウヒダニ(HDM、100μg)で刺激した4時間後または7日後の時点で、4通りの処理(生理食塩水、配列番号1 0.02μg/kg、配列番号1 2μg/kg、または陽性対照フルチカゾンフランカルボン酸エステル)のうち1つに暴露された、実施例1の実験から得られた25個のマウス組織FFPF(ホルマリン固定パラフィン包埋)サンプルを分析した。HDM刺激なしの溶媒対照として、各時点について1つの生理食塩水サンプルを含めた。
2つの独立したバイオインフォマティック群に基づいて盲検により結果を解析したが、その結論は類似しており、すなわち、配列番号1の作用機序が樹状細胞の成熟、ならびにT細胞の活性化および発生に関係しているというものである(図10)。
図11は、配列番号1がどのようにして、LPS/IFNγ刺激後の樹状細胞成熟に関連するIL-10遺伝子発現抑制を弱めるのかを示す。
CD14+単球を健康な3人の血液から単離し、+/-配列番号1(400nM、0.04nM)で5日間、GM-CSFおよびIL4で処理することによって未熟樹上細胞(iDC)へと分化させた。iDCの表現型をフローサイトメトリーにより確認し、LPS (1μg/ml)およびIFN-γ (IU/ml)処理によってさらに成熟樹状細胞に分化させた。
LPS/IFNγ処理はいくつかの遺伝子の発現、特にIL-10の発現を抑制した。400ng/mlの配列番号1による処理は、IL-10遺伝子のLPS/IFNγ抑制を有意に弱めることができた(図11)。本開示は以下の実施形態を包含する。
[1] 再発寛解型疾患の急性治療の方法であって、該方法は、以下のグループ(i)から(xv): (i) DGSVVVNKVSELPAGHGLNVNTLSYGDLAAD (配列番号1);
(ii) XHGLNVNTLSYGD (配列番号2)であって、配列中Xは存在しないか、もしくはβアラニン残基、9-アミノ-3,6-ジオキサオクタン酸、およびアセチル基からなる一群から選択される、配列番号2の配列;
またはii(i)からii(iii)のうち1つもしくは2つ以上を含んでなるそのバリアント;
ii(i) 1つもしくは複数のアミノ酸残基がD型である、
ii(ii) GLNVNTLSYGDが逆さになっている、もしくは
ii(iii) カルボキシ末端アミノ酸残基が第一級カルボキサミド基に変換されている;
(iii) DGSVVVNKVSEL-NH2 (配列番号3);
(iv) SELPAGHGLNVNTLSYGDLAAD (配列番号4):
(v) SELPAGHGLNVNTLS (配列番号5);
(vi) PAGHGLNVNTLS-NH2 (配列番号6);
(vii) VVVNKVSELPAGHGLNVNTLSYGDLAAD (配列番号7);
(viii) NKVSELPAGHGLNVNTLSYGDLAAD (配列番号8);
(ix) PAGHGLNVNTLSYGDLAAD (配列番号9);
(x) HGLNVNTLSYGDLAAD (配列番号10);
(xi) DGSVVVNKVSELPAGH (配列番号11);
(xii) GLNVNTLSYGDLAAD (配列番号12);
(xiii) DGSVVVNKVS (配列番号13);
(xiv) NTLSYGDLAAD (配列番号14);ならびに
(xv) (i)から(xiv)のいずれかに対して85%もしくは90%もしくは95%を超える同一性を有し、(i)から(xiv)のいずれかと同等の機能を有するポリペプチド配列、
のうち1つから選択されるアミノ酸配列を含んでなる、またはそのアミノ酸配列からなるペプチド分子の有効量の1回もしくは複数回の用量を、それを必要とする被験体に、再発に応じて、または再発時に投与するステップを含み、該方法は疾患の寛解を引き起こす、前記方法。
[2] ペプチド分子が以下のグループ(a)~(s)の1つから選択されるアミノ酸配列からなり:(a) DGSVVVNKVSELPAGHGLNVNTLSYGDLAAD (配列番号1);
(b) XHGLNVNTLSYGD-NH2 (配列番号15);
(c) XdGysltnvnlGh-NH2 (配列番号16);
(d) XhGlnvntlsyGd-NH2 (配列番号17);
(e) hGLNVNTLSYGd-NH2 (配列番号18);
(f) HGLNVNTLSYGd-NH2 (配列番号19);
(g) hGLNVNTLSYGD-NH2 (配列番号20);
(h) DGSVVVNKVSEL-NH2 (配列番号3);
(i) SELPAGHGLNVNTLSYGDLAAD (配列番号4);
(j) SELPAGHGLNVNTLS (配列番号5);
(k) PAGHGLNVNTLS-NH2 (配列番号6);
(l) VVVNKVSELPAGHGLNVNTLSYGDLAAD (配列番号7);
(m) NKVSELPAGHGLNVNTLSYGDLAAD (配列番号8);
(n) PAGHGLNVNTLSYGDLAAD (配列番号9);
(o) HGLNVNTLSYGDLAAD (配列番号10);
(p) DGSVVVNKVSELPAGH (配列番号11);
(q) GLNVNTLSYGDLAAD (配列番号12);
(r) DGSVVVNKVS (配列番号13);および
(s) NTLSYGDLAAD (配列番号14);
式中、大文字はL-アミノ酸残基、小文字はD-アミノ酸残基を示し、Xは存在しないか、またはβアラニン残基、9-アミノ-3,6-ジオキサオクタン酸、およびアセチル基からなる一群から選択される、実施形態1に記載の方法。
[3] ペプチド分子が、アミノ酸配列DGSVVVNKVSELPAGHGLNVNTLSYGDLAAD(配列番号1)からなる、実施形態1または2に記載の方法。
[4] ペプチド分子が、アミノ酸配列HGLNVNTLSYGD-NH2(配列番号21)、または機能的に同等なその断片もしくはバリアントからなる、実施形態1または2に記載の方法。
[5] ペプチド分子が、アミノ酸配列bAla-HGLNVNTLSYGD-NH2(配列番号22)、または機能的に同等なその断片もしくはバリアントからなる、実施形態1または2に記載の方法。
[6] ペプチド分子が、アミノ酸配列Ac-dGysltnvnlGh-NH2(配列番号23)、Ac-hGlnvntlsyGd-NH2(配列番号22)、または機能的に同等なその断片もしくはバリアントからなる、実施形態1または2に記載の方法。
[7] ペプチド分子が、アミノ酸配列hGLNVNTLSYGd-NH2(配列番号18)、または機能的に同等なその断片もしくはバリアントからなる、実施形態1または2に記載の方法。
[8] ペプチド分子が、アミノ酸配列HGLNVNTLSYGd-NH2(配列番号19)、または機能的に同等なその断片もしくはバリアントからなる、実施形態1または2に記載の方法。
[9] ペプチド分子が、アミノ酸配列hGLNVNTLSYGD-NH2(配列番号20)、または機能的に同等なその断片もしくはバリアントからなる、実施形態1または2に記載の方法。
[10] ペプチド分子が、アミノ酸配列DGSVVVNKVSEL-NH2(配列番号3)、または機能的に同等なその断片もしくはバリアントからなる、実施形態1または2に記載の方法。
[11] 疾患修飾を引き起こす、実施形態1~10のいずれか1つに記載の方法。
[12] 寛解がペプチドの追加投与分を投与する必要なしに維持される、実施形態1~11のいずれか1つに記載の方法。
[13] 寛解が疾患の1つもしくは複数の症状の減少、軽減または消失を含む、実施形態1~12のいずれか1つに記載の方法。
[14] 寛解が、ペプチドの薬物動態学的血中濃度半減期を有意に上回る期間にわたる、疾患の1つもしくは複数の症状の減少、軽減または消失を含む、実施形態1~13のいずれか1つに記載の方法。
[15] 血漿中のペプチド濃度が定量下限を下回っているときに寛解が維持される、実施形態1~14のいずれか1つに記載の方法。
[16] 血漿中のペプチド濃度が、20 ng/mL未満の血中濃度であり、定量下限を下回っている、実施形態15に記載の方法。
[17] 疾患の寛解の期間が、被験体の血漿中のペプチド分子の濃度が検出下限を下回ったのち少なくとも7日間である、実施形態1~16のいずれか1つに記載の方法。
[18] 疾患の寛解の期間が、最終回のペプチドの投与後少なくとも7日間である、実施形態1~17のいずれか1つに記載の方法。
[19] 疾患の寛解の期間が、最終回のペプチドの投与後少なくとも14日間である、実施形態1~18のいずれか1つに記載の方法。
[20] 疾患の寛解の期間が、最終回のペプチドの投与後少なくとも28日間である、実施形態1~19のいずれか1つに記載の方法。
[21] 疾患の寛解の期間が、最終回のペプチドの投与後少なくとも6か月である、実施形態1~20のいずれか1つに記載の方法。
[22] ペプチドの単回投与がヒト被験体に対して行われる、実施形態1~21のいずれか1つに記載の方法。
[23] 疾患が炎症性疾患である、実施形態1~22のいずれか1つに記載の方法。
[24] 疾患が、喘息、クローン病、アトピー性皮膚炎および鼻炎などのアレルギー性炎症性疾患、関節リウマチ、ならびに炎症性腸疾患からなる一群から選択される、実施形態1~23のいずれか1つに記載の方法。
[25] 疾患が好酸球増加および/または好中球増加を伴う、実施形態1~24のいずれか1つに記載の方法。
[26] 寛解が、ペプチド分子を投与されなかった対照被験体と比べて、ヒト被験体の炎症部位に輸送される好中球数および/または好酸球数の有意な減少を含む、実施形態25に記載の方法。
[27] 寛解が、対照被験体と比べて、ヒト被験体の炎症部位において見いだされる好中球数の有意な減少を含む、実施形態26に記載の方法。
[28] 疾患が肺疾患であって、寛解が、肺に動員され、または循環系の中に見いだされる、好中球数および/または好酸球数の有意な減少を含む、実施形態26または27に記載の方法。
[29] 寛解が、対照被験体と比べて、ヒト被験体におけるリンパ球数の有意な減少、またはマクロファージ数の有意な増加を含む、実施形態1~28のいずれか1つに記載の方法。
[30] 寛解が、対照被験体と比べて、ヒト被験体における1つもしくは複数の炎症マーカー、たとえばIL-4、IL-5、IL-10またはIL-13などのサイトカインの量の有意な変化を含む、実施形態1~29のいずれか1つに記載の方法。
[31] 寛解が、対照被験体と比べて、ヒト被験体におけるIL-10の量の有意な増加を含む、実施形態1~30のいずれか1つに記載の方法。
[32] 寛解が、対照被験体と比べて、ヒト被験体におけるIL-4、IL-5またはIL-13の量の有意な減少を含む、実施形態1~31のいずれか1つに記載の方法。
[33] 疾患の再発が、疾患に付随する症状の数の増加、または重症度の増加を含む、実施形態1~32のいずれか1つに記載の方法。
[34] 実施形態1~33のいずれか1つに記載の方法に使用するための、実施形態1~33のいずれか1つに記載のペプチド分子。
[35] 実施形態1~33のいずれか1つに記載の方法に使用するための、実施形態1~33のいずれか1つに記載のペプチド分子、および1つもしくは複数の製薬上許容される添加剤を含有する医薬組成物。
[36] 患者が1つもしくは複数の治療薬をさらに投与されている、またはペプチドが1つもしくは複数の治療薬と併用して与えられる、実施形態1~35のいずれか1つに記載の方法、使用するためのペプチド、または医薬組成物。
[37] 治療薬が、疾患修飾薬、鎮痛薬、抗炎症薬、抗アレルギー薬、アレルゲン免疫療法薬、抗ウイルス薬、抗生物質、抗体、およびステロイドから選択される、実施形態36に記載の方法、使用するためのペプチド、または医薬組成物。
[38] 治療薬が気管支拡張薬である、実施形態36に記載の方法、使用するためのペプチド、または医薬組成物。
[39] 治療薬が副腎皮質ステロイド、抗ロイコトリエン、サイトカイン、モノクローナル抗体、およびテオフィリンから選択される、実施形態36に記載の方法、使用するためのペプチド、または医薬組成物。
Claims (33)
- 再発寛解型疾患の急性治療のための医薬組成物であって、該組成物は、以下のグループ(i)から(ii):
(i) DGSVVVNKVSELPAGHGLNVNTLSYGDLAAD (配列番号1);
(ii) DGSVVVNKVSEL-NH2 (配列番号3);
のうち1つから選択されるアミノ酸配列を含んでなる、またはそのアミノ酸配列からなるペプチド分子の有効量の1回もしくは複数回の用量を含み、
前記組成物は、再発に応じて、または再発時に投与されるためのものであり、該組成物は疾患の寛解を引き起こすものであり、疾患の寛解により投与されないこととなるものである、前記組成物。 - ペプチド分子が以下のグループ(a)~(b)の1つ:
(a) DGSVVVNKVSELPAGHGLNVNTLSYGDLAAD (配列番号1)、及び
(b) DGSVVVNKVSEL-NH2 (配列番号3)、
から選択されるアミノ酸配列からなる
請求項1に記載の医薬組成物。 - ペプチド分子が、アミノ酸配列DGSVVVNKVSELPAGHGLNVNTLSYGDLAAD(配列番号1)からなる、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- ペプチド分子が、アミノ酸配列DGSVVVNKVSEL-NH2(配列番号3)からなる、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 疾患修飾を引き起こす、請求項1~4のいずれか1つに記載の医薬組成物。
- 寛解がペプチドの追加投与分を投与する必要なしに維持される、請求項1~5のいずれか1つに記載の医薬組成物。
- 寛解が疾患の1つもしくは複数の症状の減少、軽減または消失を含む、請求項1~6のいずれか1つに記載の医薬組成物。
- 寛解が、ペプチドの薬物動態学的血中濃度半減期を有意に上回る期間にわたる、疾患の1つもしくは複数の症状の減少、軽減または消失を含む、請求項1~7のいずれか1つに記載の医薬組成物。
- 血漿中のペプチド濃度が定量下限を下回っているときに寛解が維持され、血中濃度30 ng/mL未満という定量下限を下回っている、請求項1~8のいずれか1つに記載の医薬組成物。
- 血漿中のペプチド濃度が、20 ng/mL未満の血中濃度という定量下限を下回っている、請求項9に記載の医薬組成物。
- 疾患の寛解の期間が、被験体の血漿中のペプチド分子の濃度が定量下限を下回ったのち少なくとも7日間であり、血漿中のペプチド濃度が、30 ng/mL未満の血中濃度という定量下限を下回っている、請求項1~10のいずれか1つに記載の医薬組成物。
- 疾患の寛解の期間が、最終回のペプチドの投与後少なくとも7日間である、請求項1~11のいずれか1つに記載の医薬組成物。
- 疾患の寛解の期間が、最終回のペプチドの投与後少なくとも14日間である、請求項1~12のいずれか1つに記載の医薬組成物。
- 疾患の寛解の期間が、最終回のペプチドの投与後少なくとも28日間である、請求項1~13のいずれか1つに記載の医薬組成物。
- 疾患の寛解の期間が、最終回のペプチドの投与後少なくとも6か月である、請求項1~14のいずれか1つに記載の医薬組成物。
- ペプチドの単回投与がヒト被験体に対して行われる、請求項1~15のいずれか1つに記載の医薬組成物。
- 疾患が炎症性疾患である、請求項1~16のいずれか1つに記載の医薬組成物。
- 疾患が、喘息、クローン病、アトピー性皮膚炎および鼻炎などのアレルギー性炎症性疾患、関節リウマチ、ならびに炎症性腸疾患からなる一群から選択される、請求項1~17のいずれか1つに記載の医薬組成物。
- 疾患が好酸球増加および/または好中球増加を伴う、請求項1~18のいずれか1つに記載の医薬組成物。
- 寛解が、ペプチド分子を投与されなかった対照被験体と比べて、ヒト被験体の炎症部位に輸送される好中球数および/または好酸球数の有意な減少を含む、請求項19に記載の医薬組成物。
- 寛解が、対照被験体と比べて、ヒト被験体の炎症部位において見いだされる好中球数の有意な減少を含む、請求項20に記載の医薬組成物。
- 疾患が肺疾患であって、寛解が、肺に動員され、または循環系の中に見いだされる、好中球数および/または好酸球数の有意な減少を含む、請求項20または21に記載の医薬組成物。
- 寛解が、対照被験体と比べて、ヒト被験体におけるリンパ球数の有意な減少、またはマクロファージ数の有意な増加を含む、請求項1~22のいずれか1つに記載の医薬組成物。
- 寛解が、対照被験体と比べて、ヒト被験体における1つもしくは複数の炎症マーカー、たとえばIL-4、IL-5、IL-10またはIL-13などのサイトカインの量の有意な変化を含む、請求項1~23のいずれか1つに記載の医薬組成物。
- 寛解が、対照被験体と比べて、ヒト被験体におけるIL-10の量の有意な増加を含む、請求項1~24のいずれか1つに記載の医薬組成物。
- 寛解が、対照被験体と比べて、ヒト被験体におけるIL-4、IL-5またはIL-13の量の有意な減少を含む、請求項1~25のいずれか1つに記載の医薬組成物。
- 疾患の再発が、疾患に付随する症状の数の増加、または重症度の増加を含む、請求項1~26のいずれか1つに記載の医薬組成物。
- 請求項1~27のいずれか1つに記載の用途に使用するための、請求項1~27のいずれか1つに記載の医薬組成物に含まれるペプチド分子を含む医薬組成物。
- 請求項1~28のいずれか1つに記載の用途に使用するための、請求項1~28のいずれか1つに記載の医薬組成物に含まれるペプチド分子、および1つもしくは複数の製薬上許容される添加剤を含有する医薬組成物。
- 患者が1つもしくは複数の治療薬をさらに投与されている、またはペプチドが1つもしくは複数の治療薬と併用して与えられる、請求項1~29のいずれか1つに記載の医薬組成物。
- 治療薬が、疾患修飾薬、鎮痛薬、抗炎症薬、抗アレルギー薬、アレルゲン免疫療法薬、抗ウイルス薬、抗生物質、抗体、およびステロイドから選択される、請求項30に記載の医薬組成物。
- 治療薬が気管支拡張薬である、請求項30に記載の医薬組成物。
- 治療薬が副腎皮質ステロイド、抗ロイコトリエン剤、サイトカイン、モノクローナル抗体、およびテオフィリンから選択される、請求項30に記載の医薬組成物。
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