JP7219384B2 - 片頭痛および群発頭痛の治療に適したゾルミトリプタン治療濃度を迅速に得る方法 - Google Patents
片頭痛および群発頭痛の治療に適したゾルミトリプタン治療濃度を迅速に得る方法 Download PDFInfo
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Description
カラー図面の参照
出願人は、驚くべきことに、特に、経口送達に典型的なゾルミトリプタンの用量が、経口送達以外の送達経路で、例えば、本明細書に記載のゾルミトリプタンの皮内送達または経皮送達などで、良好な忍容性を示すことを見出した。本開示によると、ゾルミトリプタンの送達手段は概して、送達システムであって、角質層を貫通するかまたは突き刺して下の表皮層または表皮層および真皮層まで入れるのに適合した複数の微小突起(またはそのアレイ)を有する微小突起部(またはシステム)を備えた、送達システムを含めるものである。出願人は相当の試行錯誤および鋭意検討により、ゾルミトリプタンの経皮送達を改変した。一実施形態では、微小突起部はゾルミトリプタンを含む生体適合性コーティングを備える。このシステムは、現存する療法よりも優れた薬物動態および薬物動力学を提供するものであり、片頭痛、群発頭痛、および他の疾患または症状の治療に有用な他のトリプタンにも展開することができる。
別途定義されない限り、本明細書で使用している全ての用語および語句は、相反する意味が明示されるか、または相反する意味が該用語または語句の使用される文脈から明らかでない限り、該用語および語句が当該技術分野で獲得している意味を含む。本明細書に記載の方法および材料と同様または均等の任意の方法および材料を、本発明の実施または試験に使用することもできるが、特定の方法および材料を以下に説明する。
一実施形態では、皮内送達システムは、粘着面の中心にある微小突起部で構成される使い捨てパッチを備えた、経皮または皮内の薬剤送達システムである。微小突起部は、乾燥薬剤製剤でコーティングされたチタン(またはポリエーテルエーテルケトン(PEEK)などのプラスチックもしくはポリマー材料を含めた他の硬質材料)のマイクロニードルを備える。パッチは保持リングに取り付けられて、パッチアセンブリを形成する。パッチアセンブリは取り外しできるように携帯型アプリケータに取り付けられて、皮内送達システムを形成する。アプリケータは、パッチが皮内投与部位に所定の適用速度とエネルギーとで確実に適用されるようにする。アプリケータは単回使用向けに設計されていても、再使用可能であってもよい。
A.アレイデザイン
・パッチサイズ:約1cm2~20cm2、または約2cm2~15cm2、または約4cm2~11cm2、または約5cm2、または約10cm2。
・基板サイズ:約0.5cm2~10cm2、または約2cm2~8cm2、または約3cm2~6cm2、または約3cm2、または約3.13cm2、または約6cm2。
・アレイサイズ:約0.5cm2~10cm2、または約2cm2~8cm2、または約2.5cm2~6cm2、または約2.7cm2、または約5.5cm2、または約2.74cm2、または約5.48cm2。
・密度(微小突起/cm2):少なくとも約10個の微小突起/cm2、または約200個~約2000個の微小突起/cm2の範囲、または約500個~約1000個の微小突起/cm2の範囲、または約650個~約800個の微小突起/cm2の範囲、または約725個の微小突起/cm2。
・1アレイ当たりの微小突起数:約100個~4000個、または約1000個~3000個、または約1500個~2500個、または約1900個~2100個、または約2000個、または約1987個、または約200個~8000個、または約3000個~5000個、または約3500個~4500個、または約4100個~4900個、または約4000個、または約3974個。
・微小突起長:約25マイクロメートル~600マイクロメートル、または約100マイクロメートル~500マイクロメートル、または約300マイクロメートル~450マイクロメートル、または約320マイクロメートル~410マイクロメートル、または約340マイクロメートル、または約390マイクロメートル、または約387マイクロメートル。他の実施形態では、長さは1000マイクロメートル未満、または700マイクロメートル未満、または500マイクロメートル未満である。したがって、マイクロニードルは皮膚に約25マイクロメートル~1000マイクロメートル貫入する。
・先端部長:約100マイクロメートル~250マイクロメートル、または約130マイクロメートル~200マイクロメートル、または約150マイクロメートル~180マイクロメートル、または約160マイクロメートル~170マイクロメートル、または約165マイクロメートル。
・微小突起幅:約10マイクロメートル~500マイクロメートル、または約50マイクロメートル~300マイクロメートル、または約75マイクロメートル~200マイクロメートル、または約90マイクロメートル~160マイクロメートル、または約250マイクロメートル~400マイクロメートル、または約300マイクロメートル、または約100マイクロメートル、または約110マイクロメートル、または約120マイクロメートル、または約130マイクロメートル、または約140マイクロメートル、または約150マイクロメートル。
・微小突起厚さ:約1マイクロメートル~約500マイクロメートル、または約5マイクロメートル~300マイクロメートル、または約10マイクロメートル~100マイクロメートル、または約10マイクロメートル~50マイクロメートル、または約20マイクロメートル~30マイクロメートル、または約25マイクロメートル。
・先端部角度:約10度~70度、または約20度~60度、または約30度~50度、または約35度~45度、または約40度。
・1アレイ当たりの総活性剤:約0.1mg~10mg、または約0.5mg~5mg、または約1mg~4mg、または約1mg、または約1.9mg、または約3.8mg。
・1アレイ当たりの非活性成分量:約0.1mg~10mg、または約0.2mg~4mg、または約0.3mg~2mg、または約0.6mg、または約0.63mg、または約1.3mg、または約1.26mg。あるいは、非活性成分量は活性剤のせいぜい3分の1倍~1倍量であるか、または約0.033mg~約3.33mgである。
・コーティング厚さ:約100μm~約500μm、または約200μm~約350μm、または約250μm~約290μm、または約270μm。
・1つの微小突起当たりの活性剤:約0.01μg~約100μg、または約0.1μg~約10μg、または約0.5μg~約2μg、または約1μg、または約0.96μg。
B.衝撃アプリケータ
固体コーティングを形成するために上述の微小突起部に塗布するコーティング製剤は、液体、好ましくは生体適合性担体に溶解することができるかまたは該担体に懸濁することができる少なくとも1つの生物学的活性製剤を含む水性製剤からなる。生物学的活性剤は、ゾルミトリプタン、スマトリプタン、リザトリプタン、ナラトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、アビトリプタン、およびドニトリプタン、ならびにその薬学的に許容される塩、断片、類似体、またはプロドラッグを含むトリプタンであってもよい。好ましくは、生物学的活性剤はゾルミトリプタンである。
乾燥コーティングされた製剤の物理的安定性が高まると、治療薬剤自体の保管寿命または貯蔵寿命が増えるという利点があるだけでなく、有効性も高める。本発明の組成物ならびに製剤方法および送達方法に従って治療薬を安定化させると、候補となる製剤のさらに広い範囲で、また様々な種類の治療剤送達手段で、本治療薬剤が有用になるからである。
本発明の皮内/経皮システムは、同一の薬剤の経口投与と比べて、より迅速に血流の血清濃度をもたらし、かつ総薬剤曝露量を減少させる。例えば、本開示のシステムを用いて皮内投与されたゾルミトリプタンの吸収は、Cmaxが50mg/mL未満となり、Tmaxが約2分~30分となる。別の実施形態では、最初の2時間の血漿ゾルミトリプタンAUCは、経口投与後に見られる値より多いが、血漿ゾルミトリプタンAUC(0時間~24時間)は経口投与後に見られる値よりも少なくなっている。
本発明の薬剤-デバイスの組み合わせを用いて、片頭痛および群発頭痛を含む様々な疾患および症状を治療することができる。本発明の一実施形態では、片頭痛または群発頭痛の治療または緩和を必要とする個体に対する片頭痛または群発頭痛の治療方法または緩和方法であって、ゾルミトリプタンベース薬剤の治療有効量の投与を含み、ゾルミトリプタンベース薬剤の吸収により血漿Cmaxが50ng/mL未満となる、治療方法または緩和方法がある。用量には約0.2mg~約10mgのゾルミトリプタンが含まれる。この用量は、0.48mg、0.96mg、1.9mg、および3.8mgのゾルミトリプタンであってもよい。用量には、1.0mg、1.9mg、または3.8mgの単回パッチ投与か、または1.9mgの2回のパッチ投与も含まれる。これらの用量は、本明細書に記載のパッチを用いて送達することができ、身体の任意の部分の皮膚に適用することができる。好ましい実施形態では、ゾルミトリプタンの用量は、パッチを介して上腕に送達されて、片頭痛または群発頭痛の単回発作を治療する。
以下の実施例は、本発明のある特定の実施形態を実証するために含めたものである。しかしながら、当業者は、本開示に照らして、開示される特定の実施形態において改良を行うことができ、それでもなお、本発明の精神および範囲から離れることなく同様または類似の結果が得られることを理解するべきである。したがって、記載される全ての事項は、説明的なものであり、限定的な意味ではないと解釈されるべきである。
ゾルミトリプタンは、9.6のpKaを有する弱塩基である。過剰なゾルミトリプタン塩基を0.5mlの0.1Mの酸に加え、懸濁液を終夜2~8℃で回転させることにより溶解度測定を実行した。次に懸濁液を遠心分離した。次に上清を回収した後、溶解したゾルミトリプタンの濃度を決定した。表2は、様々な酸におけるゾルミトリプタンの溶解度の結果を示す。
40%w/wのゾルミトリプタン液体製剤を粘弾特性について評価した。液体の粘弾性の特徴付けは、液体のゲル化傾向を予測するための有用なツールであり得る。H. A. Barnes、J. F. Hutton、およびK. Walters、An Introduction to Rheology(Elsevier、New York、1989)。粘度計における粘弾性(すなわち、弾性かつ粘性の成分)の測定は、複雑な理論モデルに基づく。簡潔に述べれば、材料を振動応力または歪みに供し、その値は、材料の構造を破壊し、位相角の出力を生じさせるために充分に小さいものである。位相角は、粘性係数と弾性係数との比である。0度の位相角は、フックの弾性法則にしたがって全的に弾性のある材料に対応し、それゆえより剛性の、かつ秩序だった構造を示唆する。90度の位相角は全的に粘性の挙動を有する材料に対応し、ゲル化する傾向がより低い、より秩序だっていない構造を指し示す。40%w/wのゾルミトリプタン液体製剤は、約83度の高い位相角を呈し、製剤はゲル化しにくいことを指し示した。
硬度および靱性のようなゾルミトリプタンコーティングの機械的特性をM207 1.9mgパッチについてナノインデンテーションにより評価した。ナノインデンテーション試験は、微小突起をチタンアレイのベースにおいて壊した後にゾルミトリプタンでコーティングされた個々の微小突起に対して行った。硬度測定のために、コーティングされた微小突起をアレイの中心および2つの端の位置からサンプリングし、10のインデンテーション測定を3つの位置のそれぞれについて行った。Nanomechanical Test System、TriboIndenterによるBerkovichインデンターを使用して硬度および換算弾性係数を決定した。キューブコーナーインデンターを有するTriboIndenterを使用して破壊靱性により靱性を決定した。各パッチ試料について5つのインデントを作製した。
DVS Intrinsic(Surface Measurement Systems, Ltd.)により25℃でのM207 1.9mgパッチの水収着および脱着等温線を決定した。0%から65%まで上昇させた後に65%から0%まで低下させる増減ステップで各パッチを制御された相対湿度(RH)のサイクルに曝露した。0.1μgの分解能の微量天秤により質量の変化を連続的に測定した。各RHステップにおいて試料を0.0004のdm/dt基準で平衡に到達させた後、次のRHステップに移行した。コーティングされていないパッチを同じ条件下で分析して、コーティングされた薬剤製剤以外のパッチ成分によるバックグラウンド水取込みを決定した。
X線回折(XRD)解析を行って、M207 1.9mgシステムについてパッチ上の乾燥したゾルミトリプタンコーティングの固体状態相を特徴付けた。非照射およびガンマ線照射M207パッチを解析し、同じアレイ設計のコーティングされていないパッチと比較した。解析した各パッチ試料について、ゾルミトリプタンコーティングを有する約45~50の微小突起をチタンアレイのベースにおいて壊し、XRDによりバルクとして解析した。XRDデータを連結シータ(coupled Theta)により収集した:Montel光学モノクロメーターを有する微小焦点銅X線チューブ、0.5mmのコリメーター、Vantec 500 2-D領域検出器およびレーザーアライメントシステムを備えたBruker D8 Vantec回折計での2シータスキャン。ゾルミトリプタンでコーティングされた微小突起のXRDパターンを、コーティングされていない微小突起のXRDパターンと比較した。ゾルミトリプタンでコーティングされたパッチ試料において存在する全ての鋭いピークは、コーティングされていないパッチ試料におけるものと合致した。それらの鋭いピークを、ICDD/ICSDデータベースからの参照XRDデータに基づくチタン(Ti)金属として同定したところ、Ti微小突起基材からの結晶相の結果を指し示した。ゾルミトリプタンでコーティングされたパッチは、約18°の2シータを中心とする広範なワイドピークを示し、これはコーティングされていないパッチ試料においては存在せず、非照射パッチおよびガンマ線照射パッチの両方について薬剤コーティングは非晶質材料であることを指し示した。ピークプロファイルフィッティングを用いて結晶化度のパーセントを算出して結果を表6に要約し、以下に記載されるように安定性をモニターした。
225nmの波長での逆相高速液体クロマトグラフィー(RPHPLC)法(TM-601)によりゾルミトリプタンの純度を決定した。アッセイのためのクロマトグラフィーは、30℃に維持したPhenomenex Kinetex EVO C18、(4.6mm ID×150mm、5μm)を使用して行った。移動相は勾配溶出を伴い、溶媒A:リン酸二水素アンモニウム緩衝液:MeOH:アセトニトリル、70:20:10(v/v)、および溶媒B:リン酸二水素アンモニウム緩衝液:アセトニトリル、30:70(v/v)であり、バイナリポンプ、サーモスタット付きオートサンプラー、カラム区画、およびPDA検出器を備えたHPLCシステム(Water Alliance 2695)において0.6ml/分の流速でポンプした。データを収集し、Empower Pro(Empower 2ソフトウェア、Waters Corporation)を使用して解析した。
Distek 2100C 6ポジション溶解テスターを用いて標準的なUSP パドルオーバーディスク装置(USP apparatus 5)を使用してM207 1.9mgパッチのインビトロ溶解を評価した。パドル高さをパッチの25mm上に設定し、50RPMで回転させた。脱気した500mLのPBS溶解媒体でUSP容器を満たし、温度を32℃に制御した。内側リングの中心に粘着させ、次に外側リングに取り付けたコーティングされたパッチを含有するパッチアセンブリ全体を、コーティングされた微小突起を上に向けて容器壁に沿って容器中に挿入した。14cmのディッププローブおよび10mmのパス長を有するPion Rainbow 6-Ch Fiber Optic Systemを使用してUV吸光度により溶解媒体のゾルミトリプタン濃度の定量を介して、コーティングされたパッチからのゾルミトリプタンの放出を連続的にモニターした。
インビトロのフランツヒト皮膚有限用量モデルは、局所的に適用された薬剤の経皮吸収の研究のためのツールである。該モデルでは、典型的なインビボ条件に合致する温度および湿度に皮膚を維持することを可能とする特別に設計された拡散セル中に取り付けられたエクスビボのヒト胴皮膚が使用される。有限用量(例えば、2mg/cm2~10mg/cm2の半固体、または経皮送達システム)の製剤が皮膚の外側表面に適用され、皮膚の内側表面を浸すレセプター溶液中に現れる速度をモニターすることにより薬剤吸収が測定される。総吸収、吸収速度の他に、皮膚含有量を定義するデータをこのモデルにおいて決定することができる。
M207パッチアセンブリに最大25kGyの線量で電子ビームおよびガンマ線照射による照射を行った。その後の照射されたパッチアセンブリを25℃/60% RHおよび40℃/75% RHの貯蔵条件において安定状態に置いた。電子ビームおよびガンマ線照射M207パッチの結果を表11~17に示す。
新規の薬剤-デバイスの組合せ製品(M207)を本開示にしたがって製造した。M207は、パッチを形成させるための粘着バッキングを中心として使い捨てのチタン微小突起部材を含む皮内送達システムである。このパッチをプラスチック保持リング中に取り付けてパッチアセンブリを形成させた。パッチは、薬剤製品製剤でコーティングされた乾燥したマイクロニードルを含む。保持リングは、手持ち式アプリケータの底部へのパッチの取付けを促進する。このアプリケータは、定義された適用エネルギーでパッチが投与の部位に適用されることを確実にする。パッチアセンブリとアプリケータとの組合せは皮内送達システムを構成する。アプリケータは、パッチを適用するために手の中に保持される。アプリケータキャップをねじってアプリケータのロックを解除する。アプリケータが皮膚に押し付けられた時に、プランジャーがパッチを保持リングから押し出し、それを皮膚に適用する。
M207製品のヒトにおける評価を行った。この第1相試験では、市販の経口ゾルミトリプタン錠剤2.5mgおよび皮下スマトリプタン6.0mgを比較物質として含めた。上記の実施例に記載されるように、M207は、ゾルミトリプタンでコーティングされたマイクロニードルのチタンアレイからなり、専用のアプリケータにより適用されるパッチを介して皮内に投与される。この試験の目的は、M207システムの薬物動態および忍容性に関する情報を提供することであった。標準的な経口用量(2.5mg)のゾルミトリプタンに対する皮内ゾルミトリプタンの様々な用量の忍容性の評価もまた、適用部位における反応の評価と共に完了した。
これは、単一施設、オープンラベル、無作為化5元クロスオーバー試験(パート1)の後に2つの追加の処置の逐次的試験(パート2およびパート3)を行うものであった。インフォームドコンセントを得、適格性を確立した後、各対象に7つの試験処置のそれぞれを1回与えた後、院内モニタリングおよび薬物動態分析のために大規模な血液試料収集を行った。処置の流れ表にしたがって無作為化された順序で処置A~E(表20を参照)の投与が完了するまで、パート1における投与日は48~120時間離して行った。初期投与日からの血漿試料を分析のために分析試験室に送り、各用量レベルについての忍容性を要約した。忍容性は許容可能と判断され、対象をパート2のために戻した。パート2の間、対象には1.9mg×2パッチ(パート1において使用したものと同じ0.26Jアプリケータを用いて適用)中のゾルミトリプタンの皮内投与を与え、パート1と同一の手順を完了した。パート3の間、対象には単一の3.8mgパッチ(0.52Jアプリケータを用いて適用)を与え、先行する投与日と同一の手順を完了した。7投与日の完了後、対象を最後に1回評価し、試験から解放した。
M207パッチは忍容性良好であり、迅速な吸収が観察され、これは、片頭痛または群発頭痛患者にとっての迅速な痛みの緩和に翻訳される可能性があると考えられた。Zosanoのマイクロニードルパッチおよびアプリケータシステムに特徴的なM207の迅速な吸収を実証する第1相の結果を以下に示す。
単回(0.48mg、1.9mgおよび3.8mg)および複数回(0.48mg×2および1.9mg×2)の両方のシステムの投与についてCmax(y=4.81)、AUCt(y=7.61)およびAUCinf(y=8.31)について正の直線的関係性が見られた。図15~17を参照。投与範囲の下端(0.48mg×2)において、ゾルミトリプタンおよびN-デスメチルゾルミトリプタン代謝物の両方の濃度は非常に同等であった。しかしながら、最も高い用量(1.9mg×2)において、複数回パッチ投与を用いて達成された血漿濃度は、ゾルミトリプタンおよびN-デスメチルゾルミトリプタンの両方について単回パッチ(および0.52Jの投与力)を用いたものよりわずかに低かった。N-デスメチルゾルミトリプタンについて、図19~21を参照。
M207パッチをブタにおいて試験した。
使用したパッチ皮膚スワブおよび血漿PK試料からのゾルミトリプタンの分析は、確立された社内のLC/MS/MS法を使用して行った。定量下限(LLOQ)および定量上限(HLOQ)はそれぞれ0.1および1000ng/mLであった。高速液体クロマトグラフィー-エレクトロスプレーイオン化-タンデム質量分析(HPLC-ESI-MS/MS)を利用する4分間の方法をHGP血漿中のゾルミトリプタンおよびその2つの主な代謝物の定量のために開発した。器具は、Agilent(登録商標)1200ポンプ、冷却スタックを有するCTC PAL(登録商標)Autosampler、AB Sciex(登録商標)TurboV(登録商標)ESI供給源、およびAPI 4000(登録商標)質量分光計からなる。
Telazolを筋肉内に用いて動物を誘導し、換気装置上でイソフルランを用いて維持した。
動物中の以下の血管の1つまたは複数から血液試料を回収した:耳縁静脈/動脈(左/右)、伏在静脈(左/右)、乳房静脈(左/右)、および大腿動脈(左/右)。留置カテーテル/シースを入れて好ましい血管に接近させ、血液収集期間にわたり適所に固定した。全ての手順は、試験施設における承認されたプロトコールおよびSOPにしたがって訓練されたスタッフにより行った。最初の投与の前に5mLのブランク血液収集物を各動物から得た。パッチ適用投与の5時間後までに1mLの血液試料を収集した。ヘパリン処理マイクロティナチューブを使用して全ての血液試料を収集した。カテーテルのデッドボリュームを考慮に入れて、採取した血液体積を等体積のヘパリン化生理食塩水で置換した。一般に、連日の血液収集は動物の総血液体積の3~5%を超えなかった。
IV投与用のゾルミトリプタン溶液を3mg/mLの最大ゾルミトリプタン濃度で社内で調製した。3mL未満の投与体積を28~30G針を使用して動物の耳縁静脈に注射した。圧力を瞬間的に適用し、注射後直ちにガーゼを用いて注射の部位における出血を防止した。
残留薬剤分析を使用したZP-ゾルミトリプタン送達の決定
使用したパッチおよび処置した皮膚部位からのスワブからゾルミトリプタン残留物を決定した。皮膚を剥離したら、使用したパッチを微小突起アレイ区画の外側で粘着バンドから除去し、ゾルミトリプタン残留物の分析のために保管した。処置した皮膚部位から残留ゾルミトリプタンを回収するため、3つの合成繊維スワブを使用した。第1のスワブは、1mLのスワブ緩衝液を含有するバイアルに挿入することにより予め湿らせた。第1のスワブをいくつもの方向で処置部位の周縁までわずかな圧力(回転運動を使用)でパッチ処置皮膚部位にわたり適用した。第2および第3のスワブは乾燥しており、第1のスワブにより湿らせた皮膚部位から全ての残留緩衝液を捕捉するために使用した。3つ全てのスワブをスワブ緩衝液を含有する元々のバイアルに入れた。各適用後に微小突起アレイおよび皮膚表面に残ったゾルミトリプタンの量をアレイに元々コーティングした量に対して比較して、ゾルミトリプタン送達総量および送達効率の決定を可能とした。送達された総薬剤および薬剤送達効率を決定するための式をそれぞれ(1)および(2)として以下に示す。
総残留量=パッチ残留量+皮膚残留量
総薬剤送達量=名目上のコーティング量-総残留量(1)
3匹の発情期前の雌ヨークシャーブタを試験において使用した。試験施設の承認されたプロトコールおよびSOPにしたがって承認された販売業者からナイーブ動物を購入し、最長7日間隔離した。各群の動物に処置間の最長5日の回復/ウォッシュアウト期間と共に最大5回の処置(クロスオーバー)を投与した。最初の投与時に、動物は18~25kgの範囲内の体重を有し、最後の投与時に、動物は25~41kgの範囲内の体重を有した。一般に、群当たりの処置は、1~2回の対照および1~3回のZP-ゾルミトリプタン投与を含んだ。対照は、IVゾルミトリプタンを含んだ。1回より多くのパッチ適用処置を実行する場合、各群の動物において後肢の左および右腹側大腿からZP-ゾルミトリプタンパッチの位置を回転させた。
結果
ZOTRIP中心的有効性試験は、単一の片頭痛発作の処置についてM207の3つの用量(1.0mg、1.9mg、および3.8mg)をプラセボと比較する多施設、二重盲検、無作為化、プラセボ対照試験であった。対象は米国内の36施設におけるZOTRIP試験に参加した。試験に採用された者は、前兆ありまたはなしの片頭痛発作の少なくとも1年の既往歴を有していた。採用時に、対象は、月当たり2~8回の片頭痛発作という鍵となる適格性基準を満たしていることを確実にする導入期間に入れられ、それを電子手帳または携帯電話のアプリを使用して記録した。対象はまた、吐き気、光恐怖症、および音恐怖症から選択される最も煩わしい他の症状を同定し、導入期間中の発作の間の吐き気、音恐怖症または光恐怖症の存在または非存在を指し示した。スクリーニングに成功した対象を次に処置/投与期間に無作為化し、この期間中、対象は、以前に同定した最も煩わしい他の症状が存在した、「適格性片頭痛」と称する単一の片頭痛発作のための盲検処置を確認して受けるための8週を与えられた。
本発明の態様として以下のものが挙げられる。
[1]皮内送達システムであって、ヒト患者の角質層を貫通するかまたは突き刺すのに適合した複数の微小突起を含み、前記微小突起が、各微小突起の先端部から基部まで測定した長さの約10%~約80%を被覆する固体製剤コーティングを備え、前記コーティングがゾルミトリプタンまたはその薬学的に許容される塩を1システム当たり約1mg~約5mgの量で含み、前記ゾルミトリプタンの少なくとも95%が、米国薬局方(USP)収載のパドルオーバーディスク法(装置(Apparatus)5)で測定した場合に、前記システムから約5分以内に放出される、システム。
[2]前記ゾルミトリプタンの少なくとも95%が約1分以内に放出される、[1]に記載のシステム。
[3]前記ゾルミトリプタンの約100%が約1分以内に放出される、[1]に記載のシステム。
[4]前記システムを前記患者の皮膚の選択した領域に適用した場合に、治療有効血漿濃度のT max が前記適用の約45分以内に生じ、C max が約5ng/ml~約25ng/mlであり、AUC 0時間~2時間 が約5ng/ml・時間~約20ng/ml・時間である、[1]に記載のシステム。
[5]前記システムを前記患者の皮膚の選択した領域に適用した場合に、治療有効血清濃度のT max が前記適用の約30分以内に生じる、[1]に記載のシステム。
[6]前記製剤コーティングの乾燥前の粘度が約150cP~約350cPであり、表面張力が約50mNm -1 ~約72mNm -1 である、[1]に記載のシステム。
[7]前記コーティングが各微小突起の長さの約20%~約70%を被覆している、[6]に記載のシステム。
[8]前記コーティングが各微小突起の長さの約30%~約60%を被覆している、[7]に記載のシステム。
[9]前記製剤コーティングの乾燥前の粘度が約200cP~約300cPであり、表面張力が約55mNm -1 ~約65mNm -1 である、[1]に記載のシステム。
[10]各微小突起の前記製剤コーティングが、最大約270μmから先細りの厚さを持つ略アメリカンフットボールの形状を有する、[1]に記載のシステム。
Claims (32)
- 皮内送達システムであって、基板に固着されたパッチを含み、前記基板が、固体製剤でコーティングされた微小突起のアレイを含み、前記固体製剤が、1システム当たり約1mg~約4mgの量でゾルミトリプタンまたはその薬学的に許容される塩を含み、前記微小突起が、ヒト患者の角質層を貫通するかまたは突き刺すのに適合しており、前記微小突起上の固体製剤コーティングが、各微小突起の先端部から基部まで測定した長さの約10%~80%を被覆し、前記ゾルミトリプタンの少なくとも95%が、米国薬局方(USP)収載のパドルオーバーディスク法(装置(Apparatus)5)で測定した場合に、前記システムから約5分以内に放出され、
(i)前記アレイが、約2.5~6cm 2 のサイズを有し;
(ii)前記アレイが、約725微小突起/cm 2 の密度で微小突起を含み;
(iii)前記微小突起が、約387±13μmの長さ、約120±13μmの幅、および約25.4±2.5μmの厚さを有した実質的に長方形であり、40±5度の角度で約165±25ミクロン長の三角形状の先端部を含み;
(iv)前記微小突起が、基板面に対して直角に曲げられ、前記基板に対して垂直方向に約340μm突き出ており;
(v)各微小突起上の前記製剤コーティングが、最大約270μmから先細りの厚さを持つ略アメリカンフットボールの形状を有する、
システム。 - 前記システムを前記患者の皮膚の選択した領域に適用した場合に、治療有効血漿濃度のTmaxが前記適用の約45分以内に生じ、Cmaxが約5ng/ml~約25ng/mlであり、AUC0時間~2時間が約5ng/ml・時間~約20ng/ml・時間である、請求項1に記載のシステム。
- 前記システムを前記患者の皮膚の選択した領域に適用した場合に、治療有効血清濃度のTmaxが前記適用の約30分以内に生じる、請求項1に記載のシステム。
- 前記製剤コーティングの乾燥前の粘度が約150cP~約350cPであり、表面張力が約50mNm-1~約72mNm-1である、請求項1に記載のシステム。
- 前記微小突起が金属の薄いシートまたは硬質材料から作製される、請求項1に記載のシステム。
- 前記微小突起が、プラスチック、ステンレス鋼、チタン、およびニッケルチタン合金からなる群から選択される材料から作製される、請求項1に記載のシステム。
- 前記システムが以下の特徴:
a.約1~20cm2、約2~15cm2、約4~11cm2、約5cm2、および約10cm2からなる群から選択されるパッチサイズ;
b.約0.5~10cm2、約2~8cm2、約3~6cm2、約3cm2、約3.1cm2、約3.13cm2、および約6cm2からなる群から選択される基板サイズ;
c.約2.7cm2、約5.5cm2、約2.74cm2、および約5.48cm2からなる群から選択されるアレイサイズ;
d.約1mg、約1.9mg、および約3.8mgからなる群から選択される1アレイ当たりの総活性剤;
e.約0.1~10mg、約0.2~4mg、約0.3mg~2mg、約0.6mg、約0.63mg、約1.3mg、約1.26mg、活性剤の1倍~3分の1倍、および約0.033mg~約3.33mgからなる群から選択される1アレイ当たりの非活性成分量;
f.約0.5~2μg、約1μg、および約0.96μgからなる群から選択される1微小突起当たりの活性剤
のうちの少なくとも一つを有する、請求項1に記載のシステム。 - 前記パッチが、約5cm2のパッチの面積を有し、約3.1cm 2 の面積及び約25μmの厚さを有するチタン基板に固着している、請求項7に記載のシステム。
- 前記微小突起アレイの面積が約2.74cm2であり、約1987個の微小突起を含む、請求項7に記載のシステム。
- 前記製剤が1パッチ当たり約0.96μgのゾルミトリプタンと約0.32の酒石酸か、または1パッチ当たり約1.9mgのゾルミトリプタンと約0.63mgの酒石酸を含む、請求項9に記載のシステム。
- 前記パッチが、約6cm2の面積及び約25μmの厚さを有するチタン基板に固着している、約5cm2のパッチの面積を有する、請求項7に記載のシステム。
- 前記微小突起アレイの面積が約5.5cm2であり、約4000個の微小突起を含む、請求項7に記載のシステム。
- 前記製剤が、1パッチ当たり約0.96μgのゾルミトリプタンと約0.32の酒石酸か、または1パッチ当たり約3.8mgのゾルミトリプタンと約1.3mgの酒石酸を含む、請求項12に記載のシステム。
- 片頭痛または群発頭痛の治療を必要とする患者において片頭痛または群発頭痛を治療するためのシステムであって、
前記製剤が、活性剤および少なくとも一つの非活性成分を含む、請求項7に記載のシステム。 - 前記製剤が、活性剤および非活性成分を含む固体コーティング製剤であり、前記固体コーティング製剤が、液体コーティング製剤を乾燥させることにより、前記微小突起に固着される、請求項14に記載のシステム。
- 前記液体コーティング製剤が:
a.30% w/w~約60% w/w、約40% w/w~約50% w/w、および約45% w/wからなる群から選択される量のゾルミトリプタン;
b.約5% w/w~約25% w/w、約10% w/w~約20% w/w、および約15% w/wからなる群から選択される量の酒石酸;ならびに
c.液体担体
を含む、請求項15に記載のシステム。 - 前記液体担体が水である、請求項16に記載のシステム。
- 前記液体コーティング製剤が、コーティング前に、約500センチポアズ(cP)未満かつ約3cP超、約400cP未満かつ約10cP超、300cP未満かつ約50cP超、約250cP未満かつ約100cP超、約80cP超かつ約350cP未満、約100cP超かつ約350cp未満、約100cP超かつ約250cP未満、少なくとも20cP、少なくとも25cP、少なくとも約30cP、少なくとも約35cP、少なくとも約40cP、少なくとも約45cP、少なくとも約50cP、少なくとも約55cP、少なくとも約60cP、少なくとも約65cP、少なくとも約70cP、少なくとも約75cP、少なくとも約80cP、少なくとも約85cP、少なくとも約90cP、少なくとも約95cP、少なくとも約100cP、少なくとも約150cP、少なくとも約200cP、少なくとも約300cP、少なくとも約400cP、および約500cP未満からなる群から選択される粘度を有する、請求項16に記載のシステム。
- 前記液体コーティング製剤が:
a.約150cP~約350cP、約200cP~約300cP、および約250センチポアズからなる群から選択される粘度;および
b.約50mNm-1~約72mNm-1、約55mNm-1~約65mNm-1、および約62.5mNm-1からなる群から選択される表面張力
を有する、請求項16に記載のシステム。 - 前記固体コーティング製剤が、微小突起表面から測定して、約100ミクロン~約175ミクロン、約115~約150ミクロン、および約135ミクロンからなる群から選択される平均厚さを有する、請求項15に記載のシステム。
- 前記固体コーティング製剤が、前記微小突起の前記先端部から前記基部まで測定した場合、前記微小突起の長さの少なくとも約20%~約70%、約30%~約60%、または約40%~約50%を被覆する、請求項20に記載のシステム。
- ヒト患者における群発頭痛を治療するためのシステムであって、
i)前記患者が適用後、約15~30分で痛みの消失を有し、
ii)ゾルミトリプタンの治療上有効な血漿濃度のTmaxが、前記適用の約30分以内に起こり、前記Cmaxが約50ng/ml未満かつAUC0時間~2時間が約5~約20ng/ml・時間である、請求項1に記載のシステム。 - 前記患者が、少なくとも適用後45分で、激痛、情動不安、患側の目の涙過剰分泌及び発赤、鼻詰まりまたは鼻水、前頭部または顔面発汗、皮膚蒼白(蒼白)、顔面潮紅、患側の目周囲の腫脹、ならびに眼瞼下垂からなる群から選択される一つ以上の症状から解放される、請求項22に記載のシステム。
- 群発頭痛の治療を必要とするヒト患者の集団における群発頭痛を治療するためのシステムであって、
前記患者の約15%超が適用後、約15または30分で痛みの消失を経験し、ゾルミトリプタンの治療上有効な血漿濃度のTmaxが前記適用の約30分以内に起こる、請求項1に記載のシステム。 - エクスビボのヒト胴皮膚を通したレセプター溶液への総吸収ゾルミトリプタンが、1.9mgパッチについて、約83.4±1.3%である、請求項24に記載のシステム。
- ゾルミトリプタンが1.9mgの用量で適用された場合:
a.ピークフラックスは、エクスビボのヒト胴皮膚への適用後、約4分で約849±42μg/cm2/時間のピークフラックスで起こり、
b.マスバランスが、前記適用された用量の約90%である、
請求項24に記載のシステム。 - 前記システムが、ゾルミトリプタンでコーティングされ、かつそれを必要とする対象の貫入部位に適用される固着型経皮適用式マイクロアレイ(adhesive dermally-applied microarray:ADAM)であって、
前記貫入部位における貫入の平均深さが、前記貫入部位の角質層から真皮層中に約105.4±3.6μmであり、微小突起が、治療上有効な量を血流に提供するのに十分な深さで角質層を貫通するかまたはそれを突き刺すのに適合している、請求項1に記載のシステム。 - 前記微小突起の約96%が前記真皮に貫入し、微小突起が約25~1000ミクロンまで皮膚に貫入する、請求項27に記載のシステム。
- ゾルミトリプタン1.9mgの前記ゾルミトリプタンコーティングされたマイクロアレイのTmaxのメジアンが15分である、請求項28に記載のシステム。
- 前記微小突起が、その上に配置された固体コーティング製剤を含む表面を有し、前記コーティングが1パッチ当たり約1.9mg~約3.8mgのゾルミトリプタンを含み、1パッチ当たり約0.63mg~約1.3mgの酒石酸を含む、請求項14に記載のシステム。
- 前記微小突起が、その上に配置された固体コーティング製剤を含む表面を有し、前記コーティングが、1微小突起当たり約0.96μgのゾルミトリプタンおよび約0.32μgの酒石酸を含む、請求項14に記載のシステム。
- 前記製剤が界面活性剤またはその他の浸透促進剤を含まない、請求項7または14に記載のシステム。
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