JP7206042B2 - external composition - Google Patents

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Description

本発明は外用組成物に関する。 The present invention relates to topical compositions.

従来、肩こり等に適用される外用組成物においては、トコフェロール類（例えば、トコフェロール酢酸エステル）及びカプサイシノイド等が血行促進成分として使用されている。 Conventionally, tocopherols (eg, tocopherol acetate), capsaicinoids, and the like have been used as blood circulation-promoting ingredients in topical compositions applied to stiff shoulders and the like.

特開２０１１－０７４０３２号公報JP 2011-074032 A

本発明者は、外用組成物において、トコフェロール類とカプサイシノイドとを有効成分として配合し、これらを低級アルコールと水とを含む溶媒と混合すると、白濁が生じるという課題を見出した。本発明は、トコフェロール類、カプサイシノイド、炭素数１～４のアルコール及び水を含有する外用組成物であって、白濁が抑制された外用組成物を提供することを課題とする。 The present inventors have found the problem that white turbidity occurs when tocopherols and capsaicinoids are blended as active ingredients in a composition for external use and mixed with a solvent containing a lower alcohol and water. An object of the present invention is to provide a composition for external use containing a tocopherol, a capsaicinoid, an alcohol having 1 to 4 carbon atoms, and water, wherein the composition for external use is suppressed in white turbidity.

本発明者は、上記課題を解決すべく、鋭意検討を行ったところ、トコフェロール類、カプサイシノイド、炭素数１～４のアルコール及び水を含有する組成物において、ロキソプロフェン及び／又はその薬学的に許容される塩を含有させることにより、白濁が抑制されることを見出した。本発明はかかる知見に基づいてさらに検討を加えることにより完成したものであり、以下の態様を含む。 In order to solve the above problems, the present inventors have made intensive studies and found that loxoprofen and/or a pharmaceutically acceptable It has been found that white turbidity is suppressed by containing a salt such as The present invention was completed by further studies based on such findings, and includes the following aspects.

（Ｉ）外用組成物
（I-1）
ロキソプロフェン及び／又はその薬学的に許容される塩、
トコフェロール類、
カプサイシノイド、
炭素数１～４のアルコール、並びに
水
を含有する、外用組成物。
（I-2）
前記ロキソプロフェンの薬学的に許容される塩が、ロキソプロフェンナトリウム水和物である、（I-1）に記載の外用組成物。
（I-3）
前記トコフェロール類が、酢酸トコフェロールである、（I-1）又は（I-2）に記載の外用組成物。
（I-4）
前記カプサイシノイドが、ノナン酸バニリルアミドである、（I-1）～（I-3）のいずれか一項に記載の外用組成物。
（I-5）
鎮痛用途で用いられる、（I-1）～（I-4）のいずれか一項に記載の外用組成物。
（I-6）
液剤である、（I-1）～（I-5）のいずれか一項に記載の外用組成物。 (I) External composition
(I-1)
loxoprofen and/or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
tocopherols,
capsaicinoid,
A composition for external use comprising an alcohol having 1 to 4 carbon atoms and water.
(I-2)
The external composition according to (I-1), wherein the pharmaceutically acceptable salt of loxoprofen is loxoprofen sodium hydrate.
(I-3)
The composition for external use according to (I-1) or (I-2), wherein the tocopherol is tocopherol acetate.
(I-4)
The composition for external use according to any one of (I-1) to (I-3), wherein the capsaicinoid is nonanoic acid vanillylamide.
(I-5)
The composition for external use according to any one of (I-1) to (I-4), which is used for pain relief.
(I-6)
The composition for external use according to any one of (I-1) to (I-5), which is a liquid formulation.

（II）トコフェロール類、カプサイシノイド、炭素数１～４のアルコール及び水を含有する組成物における白濁の抑制方法
（II-1）
トコフェロール類、カプサイシノイド、炭素数１～４のアルコール及び水を含有する組成物における白濁を抑制する方法であって、
ロキソプロフェン及び／又はその薬学的に許容される塩を該組成物に含ませる工程を含む方法。
（II-2）
前記ロキソプロフェンの薬学的に許容される塩が、ロキソプロフェンナトリウム水和物である、（II-1）に記載の方法。
（II-3）
前記トコフェロール類が、酢酸トコフェロールである、（II-1）又は（II-2）に記載の方法。
（II-4）
前記カプサイシノイドが、ノナン酸バニリルアミドである、（II-1）～（II-3）のいずれか一項に記載の方法。
（II-5）
前記組成物が、液剤である、（II-1）～（II-4）のいずれか一項に記載の方法。 (II) Method for suppressing white turbidity in composition containing tocopherols, capsaicinoid, alcohol having 1 to 4 carbon atoms and water
(II-1)
A method for suppressing white turbidity in a composition containing a tocopherol, a capsaicinoid, an alcohol having 1 to 4 carbon atoms, and water, comprising:
A method comprising the step of including loxoprofen and/or a pharmaceutically acceptable salt thereof in said composition.
(II-2)
The method according to (II-1), wherein the pharmaceutically acceptable salt of loxoprofen is loxoprofen sodium hydrate.
(II-3)
The method according to (II-1) or (II-2), wherein the tocopherol is tocopherol acetate.
(II-4)
The method according to any one of (II-1) to (II-3), wherein the capsaicinoid is nonanoic acid vanillylamide.
(II-5)
The method according to any one of (II-1) to (II-4), wherein the composition is a liquid formulation.

本発明によれば、トコフェロール類、カプサイシノイド、炭素数１～４のアルコール及び水を含有する外用組成物であって、白濁が抑制された外用組成物を提供できる。 INDUSTRIAL APPLICABILITY According to the present invention, it is possible to provide a composition for external use containing a tocopherol, a capsaicinoid, an alcohol having 1 to 4 carbon atoms and water, wherein the composition for external use is suppressed in white turbidity.

１．外用組成物及びその調製方法
本発明の外用組成物は、
ロキソプロフェン及び／又はその薬学的に許容される塩、
トコフェロール類、
カプサイシノイド、
炭素数１～４のアルコール、並びに
水
を含有する。 1. External composition and preparation method thereof
The composition for external use of the present invention is
loxoprofen and/or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
tocopherols,
capsaicinoid,
It contains alcohol with 1 to 4 carbon atoms and water.

１．１．ロキソプロフェン及びその薬学的に許容される塩（ロキソプロフェン類）
本発明の外用組成物は、ロキソプロフェン及び／又はその薬学的に許容される塩（本明細書において、これらを「ロキソプロフェン類」と総称することがある）を含有する。 1.1. Loxoprofen and its pharmaceutically acceptable salts (loxoprofens)
The topical composition of the present invention contains loxoprofen and/or a pharmaceutically acceptable salt thereof (in this specification, these may be collectively referred to as "loxoprofens").

ロキソプロフェン（２－［４－（２－オキソシクロペンチルメチル）フェニル］プロピオン酸）は、解熱、鎮痛及び消炎作用を有するプロピオン酸系非ステロイド性解熱鎮痛消炎剤（ＮＳＡＩＤ）である。 Loxoprofen (2-[4-(2-oxocyclopentylmethyl)phenyl]propionic acid) is a propionic acid-based non-steroidal antipyretic analgesic anti-inflammatory drug (NSAID) having antipyretic, analgesic and antiphlogistic effects.

ロキソプロフェン類を含有していることにより、本発明の外用組成物は、白濁が抑制されたものとなる。 By containing the loxoprofens, the composition for external use of the present invention is suppressed in white turbidity.

本発明ではロキソプロフェンそのものの他、その薬学的に許容される塩も使用することができる。かかる塩には、ロキソプロフェン又はその薬学上許容される塩と、水又はアルコール等との溶媒和物も含まれる。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることもできる。 In the present invention, in addition to loxoprofen itself, a pharmaceutically acceptable salt thereof can also be used. Such salts also include solvates of loxoprofen or a pharmaceutically acceptable salt thereof with water, alcohol, or the like. These are known compounds and can be produced by known methods, and commercially available ones can also be used.

本発明において、ロキソプロフェン又はその薬学的に許容される塩としては、ロキソプロフェンナトリウム水和物が好ましい。 In the present invention, loxoprofen sodium hydrate is preferred as loxoprofen or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

本発明の外用組成物は、ロキソプロフェン又はその薬学的に許容される塩としては、１種を単独で含んでいてもよいし、複数種を組み合わせて含んでいてもよい。 The external composition of the present invention may contain one type of loxoprofen or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or may contain a combination of two or more types.

ロキソプロフェン類の含有量は、本発明の効果と、解熱、鎮痛及び消炎作用とを考慮して適宜設定することができ、特に制限されない。ロキソプロフェン類の含有量は、本発明の外用組成物全体に対して総量で、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で、例えば、０．１～２０質量％とすることができる。白濁の抑制効果の観点では、ロキソプロフェン類の含有量は、本発明の外用組成物全体に対して総量で、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で、好ましくは０．２質量％以上であり、より好ましくは０．５質量％以上であり、さらに好ましくは１質量％以上である。また、十分な解熱、鎮痛及び消炎作用が得られる最小量という観点では、ロキソプロフェン類の含有量は、本発明の外用組成物全体に対して総量で、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で、好ましくは１５質量％以下、より好ましくは１０質量％以下、さらに好ましくは５質量％以下とすることができる。 The content of loxoprofens is not particularly limited, and can be appropriately set in consideration of the effects of the present invention and antipyretic, analgesic and anti-inflammatory actions. The content of loxoprofens can be, for example, 0.1 to 20% by mass in terms of loxoprofen sodium anhydride, based on the total amount of the composition for external use of the present invention. From the viewpoint of the effect of suppressing cloudiness, the content of loxoprofens is preferably 0.2% by mass or more, more preferably 0% by mass, in terms of loxoprofen sodium anhydride, in terms of the total amount of the composition for external use of the present invention. .5% by mass or more, more preferably 1% by mass or more. In addition, from the viewpoint of the minimum amount that provides sufficient antipyretic, analgesic and anti-inflammatory effects, the total content of loxoprofens in the external composition of the present invention is preferably 15 mass in terms of loxoprofen sodium anhydride. % or less, more preferably 10 mass % or less, and even more preferably 5 mass % or less.

なお、ロキソプロフェン類の割合は、外用組成物中に含まれるトコフェロール類とカプサイシノイドとの合計に対する割合を考慮して設定することもできる。具体的には、外用組成物中に含まれるトコフェロール類とカプサイシノイドとの合計１質量部に対して、ロキソプロフェン類の割合が通常０．２～３０質量部の範囲になるように設定され、好ましくは０．５～２５質量部、さらに好ましくは１～２０質量部、さらにより好ましくは５～２０質量部である。 The ratio of loxoprofens can also be set by considering the ratio to the total of tocopherols and capsaicinoids contained in the composition for external use. Specifically, the ratio of loxoprofens is usually set to be in the range of 0.2 to 30 parts by mass with respect to a total of 1 part by mass of tocopherols and capsaicinoids contained in the composition for external use, preferably 0.5 to 25 parts by mass, more preferably 1 to 20 parts by mass, and even more preferably 5 to 20 parts by mass.

１．２．トコフェロール類
本発明の外用組成物は、血行促進成分としてトコフェロール類を含有する。 1.2. Tocopherols
The composition for external use of the present invention contains a tocopherol as a blood circulation-promoting ingredient.

トコフェロール類としては、特に限定されず、誘導体を含めて幅広く使用できる。トコフェロール自体の種類としては、α－トコフェロール、β－トコフェロール、γ－トコフェロール及びδ－トコフェロールのいずれであってもよいが、α－トコフェロールが好ましい。 Tocopherols are not particularly limited and can be widely used including derivatives. The type of tocopherol itself may be α-tocopherol, β-tocopherol, γ-tocopherol or δ-tocopherol, but α-tocopherol is preferred.

トコフェロールの誘導体としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、酢酸、ニコチン酸、コハク酸等のカルボン酸とのエステル体、リン酸とのジエステル体等が挙げられる。これらのトコフェロールの誘導体の中でも、好ましくはカルボン酸とのエステル体、更に好ましくは酢酸トコフェロール（トコフェロール酢酸エステル）が挙げられる。 Derivatives of tocopherol are not particularly limited as long as they are pharmaceutically acceptable, and examples thereof include esters with carboxylic acids such as acetic acid, nicotinic acid and succinic acid, and diesters with phosphoric acid. Among these tocopherol derivatives, esters with carboxylic acids are preferred, and tocopherol acetate (tocopherol acetate) is more preferred.

本発明の外用組成物は、トコフェロール類を１種単独で含んでいてもよいし、複数種を組み合わせて含んでいてもよい。 The composition for external use of the present invention may contain one type of tocopherols alone, or may contain a combination of two or more types of tocopherols.

本発明におけるトコフェロール類の含有量は、本発明の効果と血行促進作用とを考慮して適宜設定することができ、特に制限されない。トコフェロール類の含有量は、本発明の外用組成物全体に対して総量で、例えば０．０１～０．５質量％とすることができる。トコフェロール類の含有量が組成物全体に対して総量で０．０１質量％以上であることにより十分な血行促進効果が得られる。この観点では、トコフェロール類の含有量が組成物全体に対して総量で０．０５質量％以上であることが好ましい。また、トコフェロール類の含有量が組成物全体に対して総量で０．５質量％以下であることにより、白濁が顕著に抑制される。この観点では、トコフェロール類の含有量が組成物全体に対して総量で０．３質量％以下であることが好ましい。 The content of tocopherols in the present invention is not particularly limited, and can be appropriately set in consideration of the effect of the present invention and the effect of promoting blood circulation. The total content of tocopherols can be, for example, 0.01 to 0.5% by mass with respect to the entire composition for external use of the present invention. When the total amount of tocopherols contained in the composition is 0.01% by mass or more, a sufficient effect of promoting blood circulation can be obtained. From this point of view, the total amount of tocopherols contained in the composition is preferably 0.05% by mass or more. Further, when the total content of tocopherols is 0.5% by mass or less relative to the entire composition, white turbidity is remarkably suppressed. From this point of view, the total amount of tocopherols contained in the composition is preferably 0.3% by mass or less.

１．３．カプサイシノイド
本発明の外用組成物は、血行促進成分としてカプサイシノイドを含有する。 1.3. Capsaicinoid
The composition for external use of the present invention contains capsaicinoid as a blood circulation-promoting ingredient.

カプサイシノイドとしては、Ｎ－アシルワニリルアミドを使用できる。Ｎ－アシルワニ
リルアミドは、血行促進剤として公知の化合物である。 As a capsaicinoid, N-acylvanillylamide can be used. N-acylvanillylamide is a compound known as a blood circulation promoter.

Ｎ－アシルワニリルアミドにおけるアシル基は、直鎖状又は分岐状のいずれであってもよい。また、Ｎ－アシルワニリルアミドにおけるアシル基の炭素数については、特に制限されず、例えば５～１５、好ましくは６～１１等とすることができる。 The acyl group in the N-acylvanillylamide may be linear or branched. The number of carbon atoms in the acyl group in the N-acylvanillylamide is not particularly limited, and can be, for example, 5-15, preferably 6-11.

Ｎ－アシルワニリルアミドとして、具体的には、ノナン酸バニリルアミド並びに；カプサイシン、ジヒドロカプサイシン、ノルジヒドロカプサイシン、ホモカプサイシン及びホモジヒドロカプサイシン等のカプサイシン類等が挙げられる。 Specific examples of N-acylvanillylamides include nonanoic acid vanillylamide and capsaicins such as capsaicin, dihydrocapsaicin, nordihydrocapsaicin, homocapsaicin and homodihydrocapsaicin.

本発明において、カプサイシノイドは、精製品を使用してもよいが、カプサイシノイド以外に他の成分が含まれている混合物を使用してもよい。このようなカプサイシノイドを含む混合物としては、具体的には、トウガラシエキス、トウガラシチンキ及びトウガラシ末等のトウガラシ類が挙げられる。 In the present invention, the capsaicinoid may be a purified product, or a mixture containing other components in addition to the capsaicinoid may be used. Specific examples of mixtures containing such capsaicinoids include capsicums such as capsicum extract, capsicum tincture and capsicum powder.

本発明において、カプサイシノイドとしては、１種のカプサイシノイドを単独で使用してもよく、また、２種以上を組み合わせて使用してもよい。 In the present invention, as the capsaicinoid, one type of capsaicinoid may be used alone, or two or more types may be used in combination.

カプサイシノイドの中でも、組成物における白濁の抑制効果がより得られやすいという観点から、トウガラシ抽出物及び／又はノナン酸バニリルアミドが好ましい。 Among the capsaicinoids, capsicum extract and/or nonanoic acid vanillylamide are preferable from the viewpoint that the effect of suppressing cloudiness in the composition is more likely to be obtained.

本発明におけるカプサイシノイドの含有量は、本発明の効果と血行促進作用の点で適宜設定することができ、特に制限されない。カプサイシノイドの含有量は、本発明の外用組成物全体に対して総量で、例えば０．００２～０．２質量％とすることができる。カプサイシノイドの含有量が組成物全体に対して総量で０．００２質量％以上であることにより、十分な血行促進効果が得られる。この観点では、カプサイシノイドの含有量が組成物全体に対して総量で０．００５質量％以上であることが好ましく、０．０１質量％以上であることがより好ましい。カプサイシノイドの含有量が組成物全体に対して総量で０．２質量％以下であることにより、白濁が顕著に抑制される。この観点では、カプサイシノイドの含有量が組成物全体に対して総量で０．１質量％以下であれば好ましく、０．０５質量％以下であればより好ましい。 The capsaicinoid content in the present invention is not particularly limited, and can be appropriately set in view of the effect of the present invention and the effect of promoting blood circulation. The capsaicinoid content can be, for example, 0.002 to 0.2% by mass in total with respect to the entire topical composition of the present invention. When the capsaicinoid content is 0.002% by mass or more in total with respect to the entire composition, a sufficient effect of promoting blood circulation can be obtained. From this point of view, the capsaicinoid content is preferably 0.005% by mass or more, more preferably 0.01% by mass or more, based on the total amount of the composition. By setting the capsaicinoid content to 0.2% by mass or less based on the total amount of the composition, white turbidity is remarkably suppressed. From this point of view, the capsaicinoid content is preferably 0.1% by mass or less, more preferably 0.05% by mass or less, based on the total amount of the composition.

１．４．炭素数１～４のアルコール（低級アルコール）
低級アルコールは、特に限定されず、上記の成分に対して有効な基剤として機能するものであれば幅広く使用できる。 1.4. Alcohols with 1 to 4 carbon atoms (lower alcohols)
There are no particular restrictions on the lower alcohol, and a wide range of lower alcohols can be used as long as they function as effective bases for the above components.

低級アルコールとしては、具体的には、例えば、メタノール、エタノール、プロピルアルコール及びイソプロピルアルコール等を挙げることができ、エタノールが好ましい。 Specific examples of lower alcohols include methanol, ethanol, propyl alcohol and isopropyl alcohol, with ethanol being preferred.

本発明の外用組成物は、低級アルコールを、組成物全体に対して、好ましくは４０～９０質量％含有する。具体的には、本発明の外用組成物は、低級アルコールとしてエタノールを含む場合、エタノールを、好ましくは５０質量％以上、より好ましくは５０～９０質量％、さらに好ましくは６０～９０質量％、さらにより好ましくは６５～８０質量％含む。また、本発明の外用組成物は、低級アルコールとしてイソプロパノールを含む場合、イソプロパノールを、好ましくは４０質量％以上、より好ましくは４０～９０質量％、さらに好ましくは５０～９０質量％、さらにより好ましくは５０～８０質量％含む。 The composition for external use of the present invention preferably contains 40 to 90% by mass of lower alcohol relative to the total composition. Specifically, when the composition for external use of the present invention contains ethanol as a lower alcohol, ethanol is preferably 50% by mass or more, more preferably 50 to 90% by mass, still more preferably 60 to 90% by mass, and More preferably 65 to 80% by mass. In addition, when the composition for external use of the present invention contains isopropanol as a lower alcohol, the isopropanol content is preferably 40% by mass or more, more preferably 40 to 90% by mass, even more preferably 50 to 90% by mass, and even more preferably Contains 50 to 80% by mass.

１．５．その他の成分
本発明の外用組成物には、本発明の効果を妨げない限り、上記成分の他に、別の血行促進成分を配合することもできる。
別の血行促進成分としては、例えば、ニコチン酸のエステル誘導体等が挙げられる。 1.5. Other ingredients
In addition to the above ingredients, the composition for external use of the present invention may contain other blood circulation-promoting ingredients as long as they do not interfere with the effects of the present invention.
Other blood circulation-promoting ingredients include, for example, ester derivatives of nicotinic acid.

ニコチン酸のエステル誘導体としては、ニコチン酸のエステル誘導体としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されず、幅広く使用できる。例えば、ニコチン酸ベンジルエステル、ニコチン酸β－ブトキシエチルエステル及びニコチン酸メチルエステル等が挙げられる。これらのニコチン酸のエステル誘導体は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。ニコチン酸のエステル誘導体の中でも、ニコチン酸ベンジルエステルが好ましい。 The ester derivative of nicotinic acid is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable, and can be widely used. Examples include benzyl nicotinic acid, β-butoxyethyl nicotinic acid and methyl nicotinic acid. These nicotinic acid ester derivatives may be used singly or in combination of two or more. Among the nicotinic acid ester derivatives, nicotinic acid benzyl ester is preferred.

本発明の外用組成物には、本発明の効果を妨げない限り、上記成分の他に、清涼化剤を配合することもできる。 In addition to the above ingredients, the composition for external use of the present invention may contain a cooling agent as long as it does not interfere with the effects of the present invention.

かかる清涼化剤としては、ｌ－メントール、ｄ－メントール、ｄｌ－メントール、ｄ－カンフル、ｄｌ－カンフル、ｄ－ボルネオール、ｄｌ－ボルネオール、メンタン、乳酸メンチル、ゲラニオール、ユーカリ油、テルペン油、ベルガモット油、ウイキョウ油、ハッカ油（ペパーミント）、ローズ油及びクールミント等が挙げられる。これらの清涼化剤は、１種単独で使用しても、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。 Such cooling agents include l-menthol, d-menthol, dl-menthol, d-camphor, dl-camphor, d-borneol, dl-borneol, menthane, menthyl lactate, geraniol, eucalyptus oil, terpene oil, bergamot oil. , fennel oil, mint oil (peppermint), rose oil and cool mint. These cooling agents may be used singly or in any combination of two or more.

本発明の外用組成物に含まれる清涼化剤は、好ましくは、ｌ－メントール、ｄ－メントール、ｄｌ－メントール、ｄ－ボルネオール、ｄｌ－ボルネオール、メンタン、ハッカ油（ペパーミント）及びクールミントであり、より好ましくはメントールであり、特に好ましくはｌ－メントールである。 Cooling agents contained in the composition for external use of the present invention are preferably l-menthol, d-menthol, dl-menthol, d-borneol, dl-borneol, menthane, peppermint oil and cool mint, Menthol is more preferred, and l-menthol is particularly preferred.

本発明の外用組成物には、本発明の効果を妨げない限り、上記成分の他に、薬効補助剤を配合することもできる。 In addition to the above components, the external composition of the present invention may also contain a pharmacological adjuvant as long as it does not interfere with the effects of the present invention.

かかる薬効補助剤としては、グリチルレチン酸、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸アンモニウム、グリチルリチン酸ステアリル等の抗炎症剤や皮膚保護剤；ジフェニルイミダゾール、ジフェンヒドラミン及びその薬学的に許容される塩、マレイン酸クロルフェニラミン等の抗ヒスタミン剤；アルニカチンキ、オウバクエキス、サンシシエキス、セイヨウトチノキエキス、ロートエキス、ベラドンナエキス、トウキエキス、シコンエキス、サンショウエキス等の生薬等が挙げられる。 Examples of such pharmacological adjuvants include anti-inflammatory agents and skin protective agents such as glycyrrhetinic acid, dipotassium glycyrrhizinate, ammonium glycyrrhizinate, stearyl glycyrrhizinate; diphenylimidazole, diphenhydramine and its pharmaceutically acceptable salts; antihistamines such as lamin; crude drugs such as arnica tincture, Phellodendron bark extract, Japanese garden extract, Horse chestnut extract, Rohto extract, Belladonna extract, Angelica keiskei extract, Chikon extract, Sansho extract.

本発明の外用組成物には、上記の成分の他、併用可能な活性成分、ｐＨ調節剤、防腐剤、保存剤、酸化防止剤、安定化剤等の通常の外用組成物に使用される添加剤を適宜配合することができる。 In addition to the above components, the composition for external use of the present invention contains active ingredients, pH adjusters, antiseptics, preservatives, antioxidants, stabilizers, and other additives commonly used in external compositions. Agents can be blended as appropriate.

１．６．形態および製造方法
本発明の外用組成物は、その形態を特に制限するものではないが、好ましくは液剤（ローション剤、スプレー剤、エアゾール剤、及び乳液剤を含む）である。 1.6. Form and manufacturing method
Although the form of the composition for external use of the present invention is not particularly limited, it is preferably a liquid formulation (including lotions, spray formulations, aerosol formulations, and emulsion formulations).

本発明の外用組成物は、かかる製剤形態に応じて、定法に従って調製することができる。例えば、メントール、ロキソプロフェン類、トコフェロール類、カプサイシノイド、並びに必要に応じてその他の成分を、低級アルコール及び水を含む、下記に説明するような外用製剤に用いられる汎用の基剤と混合して溶解又は分散させ、所望のｐＨに調整する方法を挙げることができる。 The composition for external use of the present invention can be prepared according to a conventional method according to such formulation form. For example, menthol, loxoprofens, tocopherols, capsaicinoids, and optionally other ingredients are dissolved or dissolved in a general-purpose base containing lower alcohols and water, which is used for external preparations as described below. A method of dispersing and adjusting to a desired pH can be mentioned.

なお、ｐＨとしては皮膚に悪影響のない範囲であれば制限されず、通常ｐＨ３．５～８．５、好ましくはｐＨ４～８、より好ましくは４～７．５になるように調整される。 The pH is not limited as long as it does not adversely affect the skin, and is usually adjusted to pH 3.5 to 8.5, preferably pH 4 to 8, more preferably pH 4 to 7.5.

例えば、本発明の外用組成物を液剤として調製する場合は、メントールと、ロキソプロフェン類と、トコフェロール類と、カプサイシノイドと、さらに必要に応じてその他の成分とを、低級アルコール及び水を主成分とする基剤と混合することにより調製できる。基剤には、グリコール類、水及び乳化剤から選択される少なくとも一種を配合することができる。 For example, when the composition for external use of the present invention is prepared as a liquid formulation, menthol, loxoprofens, tocopherols, capsaicinoids, and optionally other ingredients are added as main ingredients, including lower alcohols and water. It can be prepared by mixing with a base. The base may contain at least one selected from glycols, water and emulsifiers.

グリコール類としては、特に限定されず、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、オクタンジオール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、Ｄ－ソルビトール等が挙げられる。グリセリン、プロピレングリコール及び１，３－ブチレングリコールが好ましい。グリコール類は、一種を単独で使用してもよいし、複数種を組み合わせて使用してもよい。 Glycols are not particularly limited and include, for example, glycerin, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, octanediol, ethylene glycol, polyethylene glycol, D-sorbitol and the like. Glycerin, propylene glycol and 1,3-butylene glycol are preferred. Glycols may be used singly or in combination.

乳化剤としては、特に限定されず、例えば、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル、ラウロマクロゴール等の非イオン性界面活性剤等が挙げられる。乳化剤は、一種を単独で使用してもよいし、複数種を組み合わせて使用してもよい。 The emulsifier is not particularly limited, and examples thereof include nonionic surfactants such as sorbitan fatty acid ester, glycerin fatty acid ester, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyl stearate, and lauromacrogol. Emulsifiers may be used alone or in combination of multiple types.

本発明の外用組成物は、好ましくは塗布形態の外用剤として調製され、局所的に外用投与することができる。 The composition for external use of the present invention is preferably prepared as an external preparation in the form of a coating, and can be topically administered.

本発明の外用組成物の投与量は、治療すべき症状の程度により左右されるが、中に含まれている有効成分であるロキソプロフェン類、トコフェロール類及びカプサイシノイドの１日あたりの合計塗布投与量が１００ｍｇ以下となる量であることが望ましい。 The dosage of the composition for external use of the present invention depends on the severity of the symptoms to be treated, but the total daily dosage of the active ingredients loxoprofens, tocopherols and capsaicinoid contained therein is It is desirable that the amount is 100 mg or less.

本発明の外用組成物は、好ましくは医薬組成物である。本発明の医薬組成物である外用組成物は、外用消炎鎮痛剤として、肩こりに伴う肩の痛み、関節痛、腰痛、筋肉痛、腱鞘炎（手・手首の痛み）、肘の痛み（テニス肘等）、打撲痛、ねんざ痛、骨折痛、神経痛等の痛みに対して、鎮痛を目的とする好適に使用することができる。 The topical composition of the present invention is preferably a pharmaceutical composition. The topical composition, which is the pharmaceutical composition of the present invention, can be used as an external anti-inflammatory analgesic for shoulder pain associated with stiff shoulders, joint pain, lumbago, muscle pain, tenosynovitis (hand/wrist pain), elbow pain (tennis elbow, etc.). ), bruise pain, sprain pain, bone fracture pain, neuralgia, etc., for the purpose of analgesic use.

２．トコフェロール類、カプサイシノイド、炭素数１～４のアルコール及び水を含有する組成物における白濁の抑制方法
本発明の方法は、トコフェロール類、カプサイシノイド、炭素数１～４のアルコール及び水を含有する組成物における白濁を抑制する方法であって、
ロキソプロフェン及び／又はその薬学的に許容される塩を該組成物に含ませる工程
を含む方法である。 2. Method for suppressing white turbidity in composition containing tocopherols, capsaicinoid, alcohol having 1 to 4 carbon atoms and water
The method of the present invention is a method for suppressing white turbidity in a composition containing tocopherols, capsaicinoid, alcohol having 1 to 4 carbon atoms and water,
A method comprising the step of including loxoprofen and/or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the composition.

トコフェロール類、カプサイシノイド及びロキソプロフェン類をはじめ、かかる組成物に配合される各成分については、前記１．の本発明の外用組成物についての説明の通りである。 Tocopherols, capsaicinoids, loxoprofens and other components to be incorporated in such compositions are described in the above 1. of the composition for external use of the present invention.

ロキソプロフェン類を組成物に含ませる工程は、特に限定されず、前記１．の本発明の外用組成物についての説明の通り、各成分を混合することによって行うことができる。成分の混合の順番は特に限定されない。 The step of including the loxoprofens in the composition is not particularly limited. can be performed by mixing each component as described in the topical composition of the present invention. The order of mixing the components is not particularly limited.

ロキソプロフェン類を組成物に含ませる工程において、出発原料となる組成物は、好ましくは、ロキソプロフェン類を、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で、０．５質量％未満、好ましくは０．３質量％未満、より好ましくは０．１質量％未満、さらに好ましくは０．０５質量％未満、さらにより好ましくは０．０１質量％未満、最も好ましくは０．００１質量％未満含む。 In the step of including loxoprofens in the composition, the starting material composition preferably contains less than 0.5% by mass, preferably less than 0.3% by mass, more preferably less than 0.3% by mass of loxoprofens in terms of loxoprofen sodium anhydride. Preferably less than 0.1 wt%, more preferably less than 0.05 wt%, even more preferably less than 0.01 wt%, most preferably less than 0.001 wt%.

以下、実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例等に限定されるものではない。なお、表中において単位は組成物１００ｇ当たりの質量（ｇ）（すなわち質量％）を表わす。 EXAMPLES The present invention will be described below with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples. In the table, the unit represents the mass (g) per 100 g of the composition (that is mass %).

表１（単位は質量％）に記載する通り、各成分を各分量、量り取り、攪拌して溶解させることにより液状組成物を調製した（比較例１及び２、参考例１～４）。 As shown in Table 1 (unit: % by mass), liquid compositions were prepared by weighing and stirring each component and dissolving them (Comparative Examples 1 and 2, Reference Examples 1 to 4).

Figure 0007206042000001
Figure 0007206042000001

得られた各組成物を、ガラス瓶（Ｍ－２２５、柏洋硝子株式会社製）に入れて、白濁の有無を観察した。白濁について、「あり」「ほぼなし」及び「なし」の３段階でそれぞれ評価を行った。 Each of the obtained compositions was placed in a glass bottle (M-225, manufactured by Kashiwa Glass Co., Ltd.), and the presence or absence of cloudiness was observed. The white turbidity was evaluated in three stages of "yes", "nearly no" and "no".

表１に示す通り、酢酸トコフェロール及びノナン酸バニリルアミドを、イソプロパノール（比較例１）又はエタノール（比較例２）と水とを混合した溶媒に溶解すると白濁するが、そこにロキソプロフェンをさらに溶解させると白濁が消失した（実施例１～４）。低級アルコールとしてイソプロパノールを含有する場合、ロキソプロフェンナトリウム水和物を溶解させることで白濁が完全に抑制されることが確認できた（実施例１、２）。また、低級アルコールとして、エタノールを含有する場合には、実施例３のように「ほぼなし」（わずかに白濁あり）との結果であったが、比較例２に比べて白濁が明らかに減少しており、実施例４の結果から、ロキソプロフェンナトリウム水和物の含有量に依存して白濁抑制効果が増強することが分かった。 As shown in Table 1, dissolving tocopherol acetate and nonanoic acid vanillylamide in a solvent in which isopropanol (Comparative Example 1) or ethanol (Comparative Example 2) and water are mixed causes cloudiness, but dissolving loxoprofen further causes cloudiness. disappeared (Examples 1 to 4). It was confirmed that white turbidity was completely suppressed by dissolving loxoprofen sodium hydrate when isopropanol was contained as the lower alcohol (Examples 1 and 2). In addition, when ethanol was contained as a lower alcohol, the result was "almost none" (slightly cloudy) as in Example 3, but compared to Comparative Example 2, the cloudiness was clearly reduced. From the results of Example 4, it was found that the white turbidity suppressing effect was enhanced depending on the content of loxoprofen sodium hydrate.

Claims (6)

ロキソプロフェン及び／又はその薬学的に許容される塩、
トコフェロール、カルボン酸とトコフェロールとのエステル体、及びリン酸とトコフェロールとのジエステル体からなる群より選択される少なくとも一種のトコフェロール類、
カプサイシノイド、
エタノール、並びに
水
を含有する、外用組成物であって、
前記エタノールを、外用組成物全体に対して６０～９０質量％含む外用組成物。 loxoprofen and/or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
at least one tocopherol selected from the group consisting of tocopherol, an ester of carboxylic acid and tocopherol, and a diester of phosphoric acid and tocopherol ;
capsaicinoid,
A composition for external use containing ethanol and water,
A composition for external use containing 60 to 90% by mass of the ethanol with respect to the entire composition for external use. 前記ロキソプロフェンの薬学的に許容される塩が、ロキソプロフェンナトリウム水和物である、請求項１に記載の外用組成物。 2. The topical composition according to claim 1, wherein the pharmaceutically acceptable salt of loxoprofen is loxoprofen sodium hydrate. 前記トコフェロール類が、酢酸トコフェロールである、請求項１又は２に記載の外用組成物。 3. The composition for external use according to claim 1 or 2, wherein the tocopherol is tocopherol acetate. 前記カプサイシノイドが、ノナン酸バニリルアミドである、請求項１～３のいずれか一項に記載の外用組成物。 The topical composition according to any one of claims 1 to 3, wherein the capsaicinoid is nonanoic acid vanillylamide. 鎮痛用途で用いられる、請求項１～４のいずれか一項に記載の外用組成物。 The composition for external use according to any one of claims 1 to 4, which is used for pain relief. 液剤である、請求項１～５のいずれか一項に記載の外用組成物。 The composition for external use according to any one of claims 1 to 5, which is a liquid formulation.
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