JP7199579B2 - 汗検体測定値を補正するためのシステム及び方法 - Google Patents

汗検体測定値を補正するためのシステム及び方法 Download PDF

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Description

本発明は、温度に従って汗検体測定値を補正するためのシステム及び方法に関する。
健康及び良好な状態を示す、バイオマーカーの非侵襲的で、半連続的な長期モニタリングは、例えば、脱水、ストレス、睡眠、子供の健康をモニタリングするため、及び術中モニタリングに必要とされている。
汗、涙液及び唾液は、全て非侵襲的に得られる。汗は、特に入手可能な生体液であり、被験者の生理学及び代謝に関する情報の豊富な供給源である。
汗の臨床的に関連する成分の幾つかの例は、脱水をモニタリングするためのＮａ+、Ｃｌ及び／又はＫ+、（敗血症に関連する）炎症に対する早期警報としての乳酸塩、糖尿病患者及び新生児に対するグルコース、並びに睡眠時無呼吸及びストレスモニタリングに関するコルチゾールである。
しかしながら、信頼性のある汗検知の開発は、臨床研究が１９４０年代及び１９５０年代には早くも有望な結果を示したにもかかわらず、幾つかの問題により妨げられている。現在まで、影響力のある汗分析の利用は、主に嚢胞性線維症診断、並びに薬物及びアルコール乱用試験に限られてきた。
Mena-Bravo及びde Castroによって、"Swet:A sample with limited present applications and promising future in metabolomics" J. Pharm. Biomed. Anal.90, 139-147 (2014)に要約されるように、汗検知の結果は非常に変動しやすく、血液と汗サンプルとから決定される値の間における相関関係は、様々なバイオマーカーが欠如しているように思われる。しかしながら、この分野における歴史的な研究は、例えば袋又は織物にある大量の汗を収集するような比較的雑なサンプリング技術を含んでいた。そのような技術の欠点が、この明らかな相関関係が欠如する要因である。
汗が利用できることは、限られており、発汗速度が約０．０３～０．１０ｎｌ／分／腺であるほど低い非熱的なニュートラルな状態である安静時の人では特に一様ではない。「非熱的なニュートラル状態」という言葉は、この文脈において、その人が、中核体温が非常に安定した状態を保ち、及び通例は、安静時の裸の人については２５℃～３０℃又は衣服を着ているときは１３℃～２２℃である、体を冷やすために汗の発生を誘発する理由がない、熱的に中立な範囲の外側にいることを意味する。
皮膚から汗が出るとき、ウェアラブルなセンサを汗と略直接的に触れさせることにより、これらの問題に対処するための努力が行われてきた。ごく最近の例は、Gao他によって、"Fully integrated wearable sensor arrays for multiplexed in situ perspiration analysis" Nature 529, 509-514 (2016)に示されるウェアラブルパッチである。このパッチは、Ｎａ＋、Ｋ＋、ブドウ糖、乳酸及び皮膚の温度を測定するためのセンサアレイを含む。しかしながら、この研究の焦点は、明らかに重要である一方、汗サンプルの収集に関する問題に対処しないセンサ自体の開発及び組み込みにある。後者は、主に、皮膚とセンサとの間に数ｃｍ２の大きさの吸収パッドを置くことにより行われる。仮定は、十分な汗が生じている（故に、試験が常に、激しく運動する人に行われる）場合、パッドは、分析のための汗を吸収し、新しく発生する汗が、パッドに補充され、古い汗を「洗い流す」ことである。しかしながら、センサーの時間依存応答は、蓄積効果のために、経時的なバイオマーカーの実際のレベルを直接反映しないようである。発表されているセンサへのサンプルの収集及び提出は、長期間にわたる連続的な信頼性のある検知が難しいように、上手く制御されない可能性がある。そのようなパッチは、通常の条件下において生じる、すなわちナノリットル／分／汗腺のオーダーでの微量の汗を取り扱うように設計もされてない。
汗バイオマーカーモニタリング装置を用いて、危険度の高い患者、例えば重篤な慢性疾患を有する患者、術前又は術後の患者及び高齢者を連続的にモニタリングすることは、通常は複数の血液サンプルを繰り返し取り出すことにより行われるような、通常のバイオマーカーのスポットチェックよりも高品質の診断情報を提供することができる。そのような連続的なモニタリングは、病院又は他の場所で行うことができる。人の汗のみ又は皮脂の脂質との混合物は、皮膚上に装着可能な装置におけるバイオマーカー測定のための容易に入手可能な供給源である。例えば、コレステロールは、心血管疾患の発症におけるリスクが高いことと関連する重要なバイオマーカーである。炎症マーカー又はサイトカイン(cytokine)、例えばインターロイキン(interleukin)（例えばＴＮＦ－ａ、ＩＬ－６）は、リウマチ性及び乾せん性関節炎、並びに腸疾患における関節損傷の免疫反応及び検出、又は疾患モニタリングにおいて重要な役割を果たす。
しかしながら、連続的又は断続的なモニタリングのために、既存の装置に改善が必要である。汗モニタリングのためのウェアラブル又はポータブルな装置において、関心のある生物流体におけるバイオマーカー又は検体の検出は、この装置が、キャプチャー種(capture species)が固定する表面を持つ検体センサを含むことを必要とする傾向があり、このキャプチャー種は、バイオマーカーを結合している。典型的には、キャプチャー種は抗体であり、検体は対応する抗原である。その代わりに、検出原理は、検体を含む化学反応（例えば、酵素反応）に依存している。両方の場合において、検体の検出／測定は、温度に依存している。
欧州特許第３２４２１１２Ａ１号は、その表面がある量の液体を受け取るように配されるセンサ、前記表面を加熱して、液体を強制的に蒸発させるために配される電気加熱要素、及び前記表面の温度を測定するための装置を有する、液体を測定するための方法及び装置を開示している。前記温度は、前記電気加熱要素の電気抵抗を測定することにより測定される。
国際特許出願公開第ＷＯ２０１７／０５８８０６Ａ１号は、汗バイオマーカー測定を行うためのウェアラブルなパッチを開示している。抵抗式温度センサにより取得される皮膚の温度測定値は、電気化学センサを用いて行われたバイオマーカーの濃度測定値を補正するために使用される。国際特許出願公開第２０１７／０５８８０６Ａ１号に開示されるシステムの欠点は、追加の抵抗式温度センサを含むことが、システムの複雑さ及びコストを増大させることである。そのような追加の温度センサは、連続的な電気エネルギーの消費を必要とし、これは、追加の温度センサを、比較的長期間、例えば７～２８日にわたり着用されることを目的とした、汗パッチでの使用において不適切にさせる。
比較的長期間、例えば７～２８日間にわたるモニタリングを可能につつ、そのような温度依存性を考慮している単純で低コストの汗検知システムを提供することは、依然として課題である。
本発明は、独立請求項により規定される。従属請求項は、有利な実施形態を規定する。
ある態様によれば、温度依存性の汗検体測定値を補正するためのシステムが提供され、このシステムは、皮膚から汗を収集するための汗収集器、汗が蒸発することができる排気口、前記汗収集器から前記排気口に汗を送るための毛細管、前記毛細管を通る汗の流量を測定するための流量センサ、汗から汗検体測定値を得るための検体センサ、並びに測定される流量から温度を決定し、この決定された温度に基づいて前記汗検体測定値を補正するように構成される制御器を有する。
検体測定値は、測定が行われる温度に敏感である傾向がある。これは、測定の原理が、温度依存性のプロセス、例えば検体と適切な官能基化面(functionalized surface)との結合、又は検体を含む化学反応、例えば酵素反応に依存しているからである。温度は、検体の結合又は化学反応に影響を及ぼすことができ、これは、検体センサにより生成される信号に影響を及ぼす。
汗モニタリングシステムは、例えば、皮膚、すなわち身体の末端に着用されるパッチを利用する。従って、パッチ及びこのパッチ内に組み込まれた検体センサがさらされる温度は、例えば２０℃～４０℃の間で変化する。従って、そのような汗検体測定値に対し、その測定値の温度依存性に対し補正ができることが望ましい。
可能性がある解決法は、温度をモニタリングするために、汗モニタリングシステムの追加の構成要素として、例えば抵抗式温度センサのような従来の温度センサを用いることである。しかしながら、そのような追加の従来の温度センサの使用に伴う連続的な電力消費は、汗モニタリングシステムが比較的長期間、例えば７日から２８日にわたり動作するための要件に適合しない場合がある。そのようなシステムにとって、最小限の電力消費を保証することが、モニタリング期間にわたり信頼性のある動作を保証するために重要である。
本システムは、温度を決定するために流量センサを使用する。汗は、皮膚から汗を収集する汗収集器から汗が連続的に供給される毛細管の排気口から蒸発する。汗は、毛細管作用及び前記排気口から汗が蒸発することにより毛細管を通り送られる。流量センサは、毛細管を通る汗の流量の測定を可能にする。汗の蒸発は、温度に依存しているので、前記流量は、温度の代理（プロキシ）として役立つ。従って、制御器は、測定される流量から、例えば、流量と温度との間における既定の相関関係から温度を決定する。この制御器は、決定される温度に基づいて、検体測定値を補正するようにさらに構成される。
流量センサは、汗の排出速度の変動に対し検体測定値を補正するために、汗検知システムに既に含まれる傾向がある。温度の変動に対し検体測定値を補正するために、さらなる検知構成要素、例えば抵抗式温度センサを含む必要性は、それに応じて取り除かれる。言い換えると、温度を測定するために、システムに必要な構成要素の数を増やす必要はなく、その結果、システムの物理的な複雑さ及びコストを最小限に抑えることができる。本システムの電力消費は、追加の抵抗式温度センサを用いるシステムに比べ減少する。
汗収集器、毛細管、排気口、流量センサ及び検体センサは、皮膚に付けるためのパッチ内に少なくとも一部が収容されてもよい。このパッチは、これら構成要素を収容する便利な手段を提供することができる。さらに、毛細管、排気口及び流量センサを、検体センサと同じパッチ内に収容することにより、決定される温度は、検体測定が行われる温度に近くなる。これは、検体測定の温度補正を容易にする。
パッチは、皮膚と毛細管、排気口、流量センサ及び検体センサとの間で熱を伝えるように配される熱伝導層を含む。幾つかの実施形態において、システムは、皮膚温度と周囲温度との間の差が無視できる、例えば＜１℃であるように構成されることができる。この場合、システムは、"等温条件(isothermal condition)"下で動作しているとみなすことができる。この動作モードは、例えば、温度－流量の相関関係の導出を部分的に決定することができる。前記熱伝導層は、システムがそのような等温条件下で動作するのを支援する。熱伝導層は、例えば、金属又は金属合金から作られてもよい。
その代わりに、パッチが、毛細管、排気口、流量センサ及び検体センサを皮膚から断熱するように配される断熱層を含んでもよい。温度決定は、非等温条件下、すなわち皮膚の温度が周囲の温度と異なる条件下での汗の流量に基づいている。従って、断熱材料は、温度調節システムを備える病院の患者に期待されるような制御された環境条件下において、皮膚と周囲空気との間における幾らかの温度、例えば５℃の安定及び一貫した温度差を作り出すことができる。絶縁層は、例えば、ポリマー発泡体から作られることができる。
汗収集器、毛細管、排気口、流量センサ及び検体センサが置かれるパッチの厚さは、１０ｍｍ未満、好ましくは５ｍｍ未満でよい。このようにしてパッチの厚さを制限することは、皮膚とパッチとの間における効率的な熱伝達を促進することができ、これは、システムが等温で動作するとき有利となる。
前記システムは、排気口から蒸発した汗を受け取るための蒸気受け取りチャンバを有し、この蒸気受け取りチャンバは、例えば、前記排気口を周囲空気の流れから保護するように、排気口に対して配される。このようにして、蒸気受け取りチャンバは、そのような周囲の空気の流れが、汗が排気口から蒸発することに影響するのを減らすことを支援することができるので、センサの周りの周囲空気の流れの速度ではなく、温度が、毛細管を通る流量に対して決定的である。
蒸気受け取りチャンバは、蒸発した汗を大気中に逃がすための通気口(escape vent)、及びある期間にわたり蒸気受け取りチャンバ内の湿度レベルを維持するための蒸気受け取りチャンバ内にある乾燥剤を有する。蒸気受け取りチャンバは、通気口を介して大気に開放されているが、それがないと排気口からの汗の蒸発速度に影響を与えるような、周囲湿度の如何なる変動の影響も、この乾燥剤により抑えられる。乾燥剤は、蒸気受け取りチャンバ内にある空気から水分を吸収するという、この乾燥剤の機能により、"湿気吸収剤"と代わりに呼ばれてもよい。
前記システムは、多孔質体を有することができ、この多孔質体の孔が排気口を画定する。多孔質体は、例えば、多孔質膜の形態をとってもよい。多孔質体は、汗の流量、従って温度の決定が、多孔質体からの汗の蒸発によって本質的に制御されることを保証にするのを支援する。
制御器は、温度と流量との間における既定の相関関係を使用して、測定される流量から温度を決定するように構成されてもよい。この相関関係を便利に使用するために、例えば、ルックアップテーブルを使用して温度決定が実施されてもよい。
制御器は、測定される流量から発汗速度を決定し、決定された発汗速度に基づいて汗検体測定値を補正するようにさらに構成されてもよい。温度及び発汗速度の両方に対して検体測定値を補正することにより、システムにより最終的に提供される検体に関する出力は、より信頼性があり、異なる温度及び発汗速度の条件下で行われる測定値とより直接的に比較することができる。
システムは、補正される汗検体測定値をユーザに伝達するための出力装置を有することができる。この出力装置は、例えば、補正される検体測定値を表示するためのユーザインターフェースを含むことができる。
他の態様によれば、温度依存性の汗検体測定値を補正するための方法が提供され、この方法は、汗を収集し、この汗を毛細管を介して排気口に供給するステップであって、前記汗は、毛細管作用及び排気口からの汗の蒸発によって毛細管を介して取り出される、前記供給するステップ、毛細管を介して取り出される汗の流量を測定するステップ、測定される流量から温度を決定するステップ、汗から汗検体測定値を取得するステップ、及び前記決定された温度に基づいて汗検体測定値を補正するステップを有する。
前記方法は、例えば、上に規定されるシステムを使用して行われてもよい。
前記測定される流量から温度を決定するステップは、温度と流量との間における既定の相関関係を使用するステップを有することができる。この既定の相関関係は、例えば、ルックアップテーブルの形態をとってもよい。
本発明のこれら及び他の態様は、以下に説明される実施形態から明らかになり、それらを参照して説明される。
本発明の実施形態は、添付の図面を参照して、より詳細に及び非限定的な例として説明される。
図１は、一実施形態による、皮膚上に置かれるパッチの断面を概略的に示す。 図２は、皮膚の温度が周囲の温度と同じであると仮定した、皮膚の温度対汗の蒸発速度のグラフを提供する。 図３は、別の実施形態による、皮膚上に置かれるパッチの断面を概略的に示す。 図４は、皮膚の温度が周囲の温度とは異なると仮定した、皮膚の温度対汗の蒸発速度のグラフを提供する。 図５は、一実施形態によるシステムのブロック図を提供する。 図６は、一実施形態による方法のフローチャートを提供する。 図７は、システムに使用される制御器を実施するのに適した一般的なコンピュータアーキテクチャを示す。
詳細な説明及び特定の例は、装置、システム及び方法の例示的な実施形態を示しているが、これらは単に例示を目的とし、本発明の範囲を限定することを目的としたものではないことを理解されたい。本発明の装置、システム及び方法のこれら並びに他の特徴、態様及び利点は、以下の説明、添付の特許請求の範囲及び添付の図面からより良く理解される。図面は単に概略的であり、一定の縮尺で描かれていないことを理解されたい。同じ又は類似の部分を示すために、図面全体を通して、同じ参照番号が使用されることも理解されたい。
温度に対し汗検体測定値を補正するためのシステムが提供される。このシステムは、皮膚から汗を収集するための汗収集器を有する。収集された汗は、前記汗収集器から毛細管を通り排気口に取り出される。汗は、毛細管作用及び排気口からの汗の蒸発により毛細管を介して取り出される。排気口からの汗の蒸発は、温度に依存する。流量センサは、毛細管を介して取り出される汗の流量を測定する。検体センサは、汗検体測定値を得る。前記システムは、測定される流量から温度を決定するように構成される制御器をさらに有する。汗検体測定値は次いで、決定された温度を用いて補正される。
「装置」という言葉は、「システム」という言葉の代わりと見されてもよい。
汗パッチによりサンプリングされる汗の温度の変動は、汗パッチが身体の末端、すなわち、汗パッチが２０℃から４０℃に及ぶ生理学的な皮膚の温度にさらされている皮膚の上に装着されることにより起こり得る。皮膚の温度の変動は、とりわけ、解剖学的な位置、摂食、睡眠、身体運動、体力レベル、身体組成、メタボリックシンドローム因子、屋外曝露、季節による気象変化及び概日リズムを含む様々な要因により、正常な日常活動の過程において生じる。
検体測定値は、測定が行われる温度に敏感である傾向がある。これは、測定の原理が、検体と適切な官能基化面との結合、すなわち検体を含む化学反応、例えば酵素反応に依存しているからである。温度は、検体の結合又は化学反応に影響を及ぼし、これは、検体センサにより生成される信号に影響を及ぼす。従って、温度の変動を考慮するために、検体測定値を補正することが望ましい。
温度に従って検体測定値を補正することは、従来の温度センサ、例えば抵抗式温度センサを用いて実現することができる。しかしながら、そのような従来の温度センサの付加的な使用に伴う連続的な電力消費は、汗モニタリングシステムが比較的長期間、例えば７日から２８日にわたり動作するための要件に適合しない場合がある。このようなシステムにとって、最小限の電力消費を保証することが、モニタリング期間にわたり信頼性のある動作を保証するために重要である。
従って、本システムは、温度を決定するために流量センサを使用する。皮膚から汗を収集する汗収集器から汗が連続的に供給される毛細管の排気口から、汗が蒸発する。汗は、毛細管作用及び汗の蒸発により毛細管を介して取り出される。汗の蒸発は、温度に依存しているので、汗の流量は、温度の代理として役立つ。前記システムに含まれる制御器は、測定される流量から、例えば、流量と温度との間における既定の相関関係から温度を決定する。制御器は、次いで、決定された温度に基づいて検体測定値を補正する。
前記システムは、汗の排出速度の変動に対し検体測定値を補正するというさらなる目的のために、流量センサを利用することができる。従って、流量センサは、２つの目的を果たすことができ、温度の変動に対し検体測定値を補正するための、例えば抵抗式温度センサのような他の検知構成要素の必要性を除去することができる。必要とされる構成要素がより少ないので、これは、システムの物理的設計を単純化する、及び製造コストを下げるのに役立つ。さらに、追加の抵抗式温度センサを用いたシステムに比べ、システムの電力消費を減らすこともできる。
流量及び温度を測定するための夫々のセンサ、例えば流量センサ及びサーミスタが用いられるとき、これらセンサの夫々の機能を実行するために、両方のセンサは、電力（流量センサに対しＰｆ及び温度センサに対しＰｔ）を必要とする。本事例において、単一の流量センサは、（追加の温度センサが使用されるときのＰｆ＋Ｐｔとは対照的に）電力Ｐｆのみを必要とする。温度検知機能も果たすために、流量センサは、より長い時間期間、アクティブである必要があり、従って、僅かにエネルギーを多く消費するが、これは、流量センサ及びサーミスタの両方が使用される従来のシナリオにおいて消費されるエネルギーよりも依然として少ない。
発汗速度に変動があるため、非常に低い発汗速度（＜～０．０５ｎｌ／分／腺）では、流量センサを使用して決定されるような温度決定に何らかの影響があると予想される。しかしながら、最近の実験に基づいて、本発明者は、０．０２～０．２０ｎｌ／分／腺の発汗速度が、周囲条件下であまり動かない人から容易に得られることを見出した。この発汗速度は、活性腺の数に依存し、この数は、例えば、前腕及び手のひらの領域において１ｃｍ２当たり１０～１００腺の間で変動する。周囲条件下において、人があまり動いていないとき、１ｃｍ２当たり約１０～３０個の活性腺があると仮定することが妥当である。これは、０．０６～０．２０ｎｌ／分／腺の発汗速度を意味し、これは、汗流量測定による温度決定に関して、如何なる深刻な問題も存在しないと考えられる。同様に、より低い発汗速度が、より臨床的に容認できると見なされる場合、パッチの幾何学的形状及び寸法は、例えば、信頼性のある温度決定を保証するために、これらの低い発汗速度に順応するように調整される。発汗速度の依存を減らすための別の手法は、例えば、蒸発により、そこから毛細管チャネルを介して汗が取り出される、さらなる小さな汗リザーバを含むことである。
図１は、汗検知システムに含まれるパッチ１００を概略的に示す。パッチ１００は、皮膚１０２の領域に隣接して示される。パッチ１００は、皮膚１０２の領域に生成される汗をサンプリングするための何れかの適切な方法で皮膚１０２に付けられる。例えば、パッチ１００は、それ自体はよく知られているように、適切な生体適合性の接着剤を使用して皮膚１０２に接着され得る又はストラップにより皮膚に固定される。
汗は汗腺１０４により排出され、汗は、パッチ１００に含まれる汗収集器１０６により収集される。図１に示されるように、汗収集器１０６は、汗を収集する容器の境界を皮膚１０２と共に定める内面を持つパッチ１００の凹部の形成とする。蒸発した汗を汗収集器１０６から逃がすことを可能にする通気口１０７も設けられる。
汗収集器１０６は、毛細管１０８と流体連通している。毛細管１０８は、排気口(outlet)１１０まで延在している。汗は、毛細管作用と排気口１１０からの汗の蒸発との組み合わせにより、毛細管１０８を介して汗収集器１０６から取り出される。

代替的に「マイクロ流体チャネル」と呼ばれる毛細管１０８が一杯になった後、過剰な汗は、排気口１１０からの汗の蒸発により取り除かれ、これが毛細管１０８の流れを促進する。
毛細管１０８を通る汗の流量は、流量センサ１１２を用いて測定される。流量センサ１１２は、何れかの適切な流量センサ、例えば、光学式流量センサ及び／又は熱式流量センサ、例えば、熱量測定流量センサ又は温度勾配駆動流量センサを含んでもよい。そのような流量センサは、それ自体はよく知られ、単に簡潔にするために本明細書においてこれ以上説明しない。
本明細書における「毛細管」という言葉は、単一の管又はチャネルに限定されないことに留意されたい。この点に関して、図１に示される毛細管１０８は、排気口１１０までの複数の経路１０８Ａ、１０８Ｂを有する。経路１０８Ａは、流量センサ１１２及び検体センサ１１４を通過する一方、経路１０８Ｂは、センサを通過しない。しかしながら、図１に示される構成は、限定しているとみなすべきではなく、毛細管１０８、検体センサ１１４及び流量センサ１１２の如何なる適切な構成が検討されることも可能である。例えば、検体センサ１１４が、毛細管１０８及び流量センサ１１２とは異なる流体経路に配されてもよい。
一実施形態において、汗収集器１０６により収集された汗の一部は、排気口１１０に運ばれ、残りは、検体測定、例えばバイオマーカー分析のために検体センサ１１４に運ばれる。
検体センサ１１４は、検体測定に必要な検体測定データを収集する構成要素とみなすことができる。検体センサ１１４は、汗検体を検知するのに適した何れかの検出原理に依存する。検体センサ１１４は、例えば、電気化学バイオセンサを有することができる。
非限定的な実施例において、検体センサ１１４は、その上でキャプチャー種を固定するセンサ表面を有する。このキャプチャー種は、特定の検体に結合するように選択されてよい。例えば、抗体が、前記表面上で固定化され、この抗体は、関心のある検体である特定の抗原をキャプチャーする。従って、サンプルが前記表面に接するとき、キャプチャー種は、このサンプル中に存在する検体に結合する。検体が、キャプチャー種を介して前記表面に結合されるとき、前記表面の様々な検出可能な特徴、例えば光学的及び機械的特性が、検体が無い表面に対し変化する。
その代わりに又はそれに加えて、検体センサ１１４は、検体が関与する反応、例えば酵素反応が起こるセンサ表面を有してもよい。この反応は、例えば、電気化学的手段により検出することができる。そのような検体を検知する方法は、当業者にはよく知られ、単に簡潔にするために本明細書においてこれ以上説明しない。
例えば、多孔質膜のような多孔質体１１６は、毛細管１０８の末端に配される。多孔質体１１６の孔が、排気口１１０を画定することができる。多孔質体１１６は、比較的強い毛管引力が与えられること、及び汗の流れ、故に温度の決定が、多孔質体１１６から汗が蒸発することにより主として調節されることを保証するのを支援することができる。
多孔質体１１６は、何れか適切な材料、例えばポリエチレンテレフタレートのようなポリマーから作られる。微孔構造は、例えば、エキシマレーザー(excimer laser)を使用することにより、ポリマーに設けられる。多孔質体１１６の孔は、例えば、５０μｍ～２５０μｍの範囲の直径を持つことができる。
多孔質体１１６により設けられる蒸発領域を選択することにより、毛細管１０８を通る流量は、例えば、予想される発汗速度を超えないように調整される。流量が、予想される流量、例えば約０．２ｎｌ／分／腺を超えるのを防ぐことにより、汗による毛細管１０８の一定の充填が有利に維持される。
一般に、汗の蒸発速度は、周囲湿度、周囲温度、皮膚温度及び周囲空気流の速度に依存する。生理学的に言えば、人間は、放熱、対流及び汗の蒸発により過剰な代謝熱を失うことがある。対流と放熱による熱損失は、低い気温では非常に効果的かもしれないが、周囲温度が上昇するにつれて、汗による蒸発冷却の効果が、体温調節にとってますます重要になる。ダルトンの分圧の法則に基づいて、皮膚表面に排出される汗の滴は、周囲温度及び湿度に依存して、液相と気相との間で平衡状態にある。気相の汗が多いほど、液体から気体への相の変化に必要とされる蒸発時の潜熱による熱損失、すなわち冷却効果が大きくなる。
図１に示されるように、パッチ１００は、排気口１１０から蒸発した汗を受け取るための蒸気受け取りチャンバ１１９を含む。この蒸気受け取りチャンバ１１９は、排気口１１０を囲み、排気口１１０を周囲空気の流れから保護する。このようにして、蒸気受け取りチャンバ１１９は、そのような周囲空気の流れが排気口１１０からの汗の蒸発に影響するのを減らすことを支援するので、センサの周りにある周囲空気の流速ではなく、温度が、毛細管１０８を通る流量に対し決定的となる。
周囲空気の流れの影響を減らすために排気口１１０をパッチ１００内に封入することが好ましい一方、周囲空気の流れの変動を補償することが、他の方法で達成されてもよい。例えば、衣服の下にパッチ１００を位置決めるような、他の形態の保護も考えられる。
汗の滴に隣接する空気中に既に存在する水蒸気の量が、気体部分は既に一杯であるような量、すなわち相対湿度（ＲＨ)＝１００％である場合、蒸発は起こらず、冷却は起こらないので、湿度は、汗の蒸発速度を決定するのに重要な因子でもある。最大の汗の蒸発は、より高い皮膚温度及びより低い相対湿度レベルで起こり得る。しかしながら、一定の相対湿度の条件下において、汗の蒸発速度は、汗の蒸発速度と皮膚温度との間における直接的な線形相関関係を可能にする周囲（≒皮膚／汗）温度にのみ依存する。
図１に示される実施形態において、蒸気受け取りチャンバ１１９は、乾燥剤１２２を含んでいる。乾燥剤１２２の水分容量及び乾燥剤１２２の量は、蒸気受け取りチャンバ１１９内の湿度が所定のレベルに維持されるように選択されてもよい。適切な量及び種類の乾燥剤１２２を選択することにより、前記システムが、発汗速度のより大きなダイナミックレンジ内で動作することを可能にする。乾燥剤１２２は、例えば、シリカゲル、酸化カルシウム及び硫酸カルシウムの１つ以上を有する。蒸気受け取りチャンバ１１９は、通気口１２０を介して大気に開放されているが、それがなければ排気口１１０からの汗の蒸発速度に影響を及ぼしてしまう、周囲湿度の如何なるの変動の影響も、乾燥剤１２２により抑えられる。
従って、乾燥剤１２２によって蒸気受け取りチャンバ１１９内に与えられる一定の相対湿度は、汗の流量と温度との間において、簡潔で、信頼性のある相関関係を生み出すことができる。しかしながら、例えば、病院において周囲湿度が十分に制御されているシナリオ、及び／又は前記システムが湿度変動を補償するためのさらなる感覚手段を含むシナリオにおいて、乾燥剤１２２は除かれてもよい。
以下のことは、湿度レベルを維持するための乾燥剤１２２の有用性を例示するために、非限定的な例として提供される。
密閉された汗パッチ１００内の湿度を制御するのに必要な乾燥剤１２２の量は、式１から分かるように、幾つかの変数に依存する。
Figure 0007199579000001
 ここで、Ｑ＝乾燥剤の量（ｋｇ）、Ｃｅｑ＝平衡時の水蒸気の濃度（ｇ／ｍ３）、Ｄ＝筐体の外側の相対湿度（ＲＨ）と筐体の内側の目標とする相対湿度（ＲＨ）との間の小数の差（単位なし）、Ｖ＝筐体内の実空気量（ｍ３）、Ｎ＝空気交換量（ｌ／日）、ｔ＝目標とするＲＨの範囲が維持されるべき最低日数（日）、ＭＨ＝ヒステリシスの影響を含む、吸着剤の比湿リザーバ（１％のＲＨに変化に対するｇ／ｋｇ）、Ｆ＝目標とするＲＨ変動幅である。
水蒸気の平衡濃度（飽和時の絶対湿度；１００％の相対湿度）は、温度（Ｔ（℃））に依存して変化する、例えば、２０℃で１７．３ｇ／ｍ３、２１℃で１８．３ｇ／ｍ３、２２．５℃で２０．０ｇ／ｍ３である。他の温度での濃度は、式２を用いて得ることができる。
Figure 0007199579000002
式２を式１に代入すると、
Figure 0007199579000003
 となる。２２．５℃で平衡状態にある水蒸気のＣｅｑ＝２０．０ｇ／ｍ３、周囲ＲＨ＝８０％、筐体内の目標とするＲＨ＝５０％、Ｄ＝０．３０（すなわち周囲ＲＨと目標とするＲＨの差）、蒸気受け取りチャンバの寸法５ｍｍ×５ｍｍ×１ｍｍ、Ｖ＝２．５×１０－８ｍ３（筐体内に封入される実空気量）、Ｎ＝１空気交換量（ｌ／日）、ｔ＝７日（目標とするＲＨの範囲が維持されるべき最低日数）、１％のＲＨに変化に対するＭＨ＝３ｇ／ｋｇ、目標とする±５％のＲＨ変動幅に対するＦ＝１０％と仮定すると、
Figure 0007199579000004
 となる。
必要とされる少量の乾燥剤１２２（０．０３５ｍｇ）は、パッチ１００内に封入される空気の湿度を制御するための提案される手法の実現可能性を確認する。
蒸発速度から温度を決定する方法を説明するために、パッチ１００内のＲＨが５０％で一定であり、皮膚温度と周囲温度との差が無視できる（＜１℃、すなわち等温条件である）以下の例示的なシナリオが示される。この例において、パッチ１００上の空気の速度は、非常に低い（≒０．００１ｍ／ｓ）と仮定し、皮膚及び周囲温度は共に３５℃である。以下の式４（アトランタオリンピックにおいて、Nielsen B.により提唱される、a fight against physics. Medicine & Science in Sports & Exercise. 1996;28(6):665-8）を使用して、汗の熱蒸発率ＥＳＲを決定することが可能である。
Figure 0007199579000005
 ここで、Ａ＝全皮膚表面積、Ｅｓｗ＝汗の熱損失率(≒６７５ＷＬ－１ｈ)、Ｐｓｋ＝平均皮膚水蒸気圧、Ｐａ＝周囲水蒸気圧及びｖ＝気流速度である。
さらに、Ｐｓｋ及びＰａは共に、以下の式５を使用して近似される空気の飽和水蒸気圧（すなわち、１００％の湿気）から決定されることができる。
Figure 0007199579000006
 ここで、Ｔ＝温度（Ｋ）であり、本例において、Ｔｓｋ＝Ｔａ＝３５℃＋２７３．１５Ｋ＝３０８．１５Ｋである。汗が汗腺から排出されるので、汗の水蒸気圧Ｐｓｋは、湿度１００％であるのに対し、周囲の水蒸気圧Ｐａは、（密閉されたパッチ１００内に乾燥剤１２２があることにより）湿度３０％であることに注意することが大切である。
従って、これは、
Figure 0007199579000007
 であることを意味し、式４を使用して、蒸気受け取りチャンバにより覆われる皮膚領域が５ｍｍ×５ｍｍであると仮定する場合、
Figure 0007199579000008
 である。
前述した分析は、図２に示されるように、汗の蒸発速度と皮膚の温度との間における相関関係を得るために、生理学的な皮膚温度の範囲、すなわち２０℃～４０℃にわたり繰り返されてもよい。図２に示されるグラフは、上述した仮定条件（ＲＨ＝３０％、等温（Ｔｓｋ＝Ｔａ）、パッチ１００により覆われた５ｍｍ×５ｍｍの皮膚領域に対するｖ＝０．００１ｍ／ｓに基づいている。
等温の境界条件（すなわち、Ｔｓｋ≒Ｔａ）からのわずかな逸脱（＜０．５℃）は、２０℃～４０℃の温度領域において、≦約０．５℃の温度推定において、僅かであるが許容可能な誤差をもたらす。
パッチ１００の本体１２４は、例えばポリマーのような何れかの適切な材料、例えば、エラストマから作られる。材料は、例えば、その材料の熱伝導率に従って、又は皮膚の温度及び蒸気受け取りチャンバ１１９の温度が、同じ（等温）であることを目的とするのか、或いは異なる（非等温）ことを目的とするかに依存して選択されてよい。
同様の考察がパッチ１００の厚さに適用されてもよい。等温の動作を容易にするために、パッチ１００の厚さは、１０ｍｍ未満でよい。好ましくは、その厚さは、皮膚１０２からパッチ１００への効率的な熱伝達のために、５ｍｍ未満である。
図３に概略的に示されるように、前記システムが上述した等温の条件下において動作することを目的とするとき、パッチ１００は、皮膚１０２と毛細管１０８、排気口１１０、流量センサ１１２及び検体センサ１１４との間で熱を伝えるための熱伝導層１２６を含むことができる。熱伝導層１２６は、例えば、金属又は金属合金から作られてもよい。
代替の実施形態において、温度の決定は、非等温の条件下、すなわち、皮膚の温度が周囲の温度とは異なる（Ｔｓｋ≠Ｔａ）場合の、蒸発する汗の流量に基づく。
図示されていないが、例えば高分子発泡体のような比較的厚い、例えば２～３ｃｍの厚さの断熱材料から作られるパッチ１００を使用することにより達成される。断熱材料は、温度調節システムを備える病院の患者に期待されるような制御された環境条件下において、皮膚１０２と周囲空気との間において、幾らかの温度（例えば、５℃）の安定及び一貫した温度差を作り出すことができる。
以下のことは、非等温の条件下におけるシステムの動作の例示として提供される。この例において、室温は２５℃に維持されるのに対し、皮膚の温度は３５℃に維持される。式（５）を使用し、Ｐａに対し３０％の湿度と仮定することにより、以下の式
Figure 0007199579000009
 が得られる。
式４を用いて、蒸気受け取りチャンバにより覆われる皮膚領域が５ｍｍ×５ｍｍであると仮定すると、
Figure 0007199579000010
 が得られる。
前述した分析は、図４に示されるように、汗の蒸発速度と皮膚の温度との間の非等温の相関関係を得るために、生理学的な皮膚温度の範囲、すなわち２０℃～４０℃にわたり繰り返されてもよい。図４に示されるグラフは、上述した仮定条件（２５℃の固定された周囲温度において、ＲＨ＝３０％、非等温（Ｔｓｋ≠Ｔａ）、パッチ１００により覆われた５ｍｍ×５ｍｍの皮膚領域に対するｖ＝０．００１ｍ／ｓ）に基づいている。
従って、流量と汗の温度との間における相関関係が容易に確立され、例えば、ルックアップテーブルを作成するのに使用されることができる。蒸発流量を測定することにより、一度汗の温度が決定されると、検体測定値、例えば汗において測定されたバイオマーカー濃度を補正するために、この温度が使用されることができる。
図５は、温度依存性の汗検体測定値を補正するためのシステム２００のブロック図を示す。流量センサ１１２を表すブロックと制御器２０２との間にある矢印は、制御器２０２により受信される、毛細管１０８における汗の流れに関するデータを示す。同様に、検体センサ１１４を表すブロックと制御器２０２との間にある矢印は、制御器２０２により受信される、検体測定値に関するデータを示す。
制御器２０２は、毛細管１０８における汗の流れに関するデータを使用して、温度を決定する。この処理は、上述したように、流量と温度との間における相関関係を利用している。流量との関係から前記温度を決定するための他の手段がすぐに当業者に明らかであったとしても、この処理において、例えば、制御器２０２によって、ルックアップテーブルが使用されてもよい。
制御器２０２は、次いで、決定された温度を使用して、検体測定値を補正する。検体測定値は、例えば、温度と検体測定値との間における既知の関係を使用して、例えば、前記測定値が特定の温度である予測されるものに補正されてもよい。このようにして、測定が実際に行われた夫々の温度が互いに異なっているにもかかわらず、補正された検体測定値が、互いに比較されることができる。
この補正された検体測定値は、次いで、制御器２０２から出力装置２０４に送られてもよく、この出力装置２０４は、補正された検体測定値を、ユーザ、例えば患者及び／又は医療提供者に伝達する。出力装置２０４は、例えば、補正された検体測定値を表示するためのユーザインターフェースを有してもよい。その代わりに又はそれに加えて、出力装置２０４は、補正された測定値を外部装置、例えばスマートフォンに送信するための適切な送信機を有してもよい。
図示されていなくても、制御器２０２及び／又は出力装置２０４がパッチ１００に含まれてもよいことに留意されたい。その代わりに、制御器２０２により実施されるデータ処理の一部がパッチ１００における適切なモジュールで行われてもよく、残りの部分は、別個のデータ処理装置上で実施されてもよい。この場合、パッチ１００は、部分的に処理されたデータを前記別個のデータ処理装置に送信するための適切な送信機を含むことができる。パッチ１００の電力消費を減らすために、そのような別個の装置とデータ処理を共有することが有利である。
図６は、一実施形態による方法３００のフローチャートを提供する。方法３００は、例えば、上述したシステム２００を使用して実施されてもよい。
方法３００は、第１のステップ３０２において、汗を収集し、その汗を毛細管を介して排気口に供給するステップを有する。汗は、前述したように、毛管作用及び排気口からの汗の蒸発により毛細管を介して取り出される。
ステップ３０４において、毛細管を介して取り出された汗の流量が測定される。測定された流量は、次いで、ステップ３０６において温度を決定するために使用される。ステップ３０６は、例えば、前述したように、温度と流量との間における所定の相関関係を使用するステップを有する。
ステップ３０８において、前記汗から、汗検体測定値が得られる。この汗検体測定値は、次いで、ステップ３１０において、前記決定される温度に基づいて補正される。この温度補正は、有意な（補正された）検体測定値が提供されることを保証し、これは、測定が行われた温度条件に関係なく、他の測定値と比較されることができる。
図７は、上述した制御器２０２を実施するためのコンピュータ４００の一例を示す。コンピュータ４００は、これらに限定されないが、ＰＣ、ワークステーション、ラップトップ、ＰＤＡ、パーム(palm)装置、サーバ及び記憶装置等を含む。一般に、ハードウェアアーキテクチャに関して、前記コンピュータ４００は、１つ以上の処理器４０１、メモリ４０２及び１つ以上のＩ／Ｏ装置４０３を含み、これらは、ローカルインターフェース（図示せず）を介して通信可能に結合されている。このローカルインタフェースは、例えば、これらに限定されないが、従来技術において知られているように、１つ以上のバス又は他の有線若しくは無線接続でもよい。ローカルインタフェースは、通信を可能にするための追加の要素、例えば、制御器、バッファ（キャッシュ）、ドライバ、リピータ及び受信機を持つことができる。さらに、ローカルインタフェースは、上述した構成要素間での適切な通信を可能にするために、アドレス、制御及び／又はデータ接続を含んでもよい。
処理器４０１は、メモリ４０２に記憶されるソフトウェアを実行するためのハードウェア装置である。処理器４０１は、実質的には、コンピュータ４００と関連付けられる幾つかの処理器のうち、如何なるカスタムメイドされる或いは市販の処理器、中央処理装置（ＣＰＵ）、デジタル信号プロセッサ（ＤＳＰ）又は補助プロセッサとすることができ、この処理器４０１は、（マイクロチップの形態の）半導体ベースのマイクロプロセッサ、又はマイクロプロセッサでもよい。
メモリ４０２は、揮発性メモリ素子（例えば、ＲＡＭ（random access memory）、ＤＲＡＭ（dynamic random access memory）、ＳＲＡＭ（static random access memory）等）及び不揮発性メモリ素子（例えば、ＲＯＭ、ＥＰＲＯＭ（erasable programmable read only memory）、ＥＥＰＲＯＭ（electronically erasable programmable read only memory）、ＰＲＯＭ（programmable read only memory）、テープ、ＣＤ－ＲＯＭ、ハードディスク、ディスケット（diskette）、カートリッジ又はカセット等）の何れか１つ又は組み合わせを含むことができる。さらに、メモリ４０２は、電子、磁気、光学及び／又は他の種類の記憶媒体を組み込むことができる。メモリ４０２は、分散型アーキテクチャを持つことができ、ここでは、様々な構成要素は、互いに離れて置かれているが、処理器４０１によりアクセスされ得ることに留意されたい。
メモリ４０２にあるソフトウェアは、１つ以上の別個のプログラムを含むことができ、プログラムの各々は、論理機能を実施するための実行可能な命令の順序付きリストを有する。メモリ４０２にあるソフトウェアは、例示的な実施形態に従う、適切なオペレーティングシステム（Ｏ／Ｓ）４０４、コンパイラ４０５、ソースコード４０６及び１つ以上のアプリケーション４０７を含む。
アプリケーション４０７は、例えば、計算ユニット、論理回路、機能ユニット、処理、動作、仮想エンティティ及び／又はモジュールのような多数の機能的構成要素を有する。
オペレーティングシステム４０４は、コンピュータプログラムの実行を制御し、スケジューリング、入出力制御、ファイル及びデータ管理、メモリ管理、並びに通信制御及び関連サービスを提供する。
アプリケーション４０７は、ソースプログラム、実行可能なプログラム（オブジェクトコード）、スクリプト又は実行される命令の組を有する他の如何なるエンティティでもよい。ソースプログラムであるとき、プログラムは、通常、オペレーティングシステム４０４と接続して適切に動作するために、メモリ４０２内に含まれても含まれなくてもよい、コンパイラ（例えばコンパイラ４０５）、アセンブラ又はインタプリタ等を介して変換される。さらに、アプリケーション４０７は、データ及びメソッドのクラスを持つオブジェクト指向プログラミング言語、又はルーチン、サブルーチン及び／又は関数（ファンクション）を持つプロシージャプログラミング言語として書かれることができ、例えば、これらに限定されないが、Ｃ、Ｃ＋＋、Ｃ＃、Ｐａｓｃａｌ、ＢＡＳＩＣ、ＡＰＩコール、ＨＴＭＬ、ＸＨＴＭＬ、ＸＭＬ、ＡＳＰスクリプト、ＪａｖａＳｃｒｉｐｔ、ＦＯＲＴＲＡＮ、ＣＯＢＯＬ、Ｐｅｒｌ、Ｊａｖａ、ＡＤＡ及びＮＥＴ等である。
Ｉ/Ｏ装置４０３は、例えば、これらに限定されないが、マウス、キーボード、スキャナ、マイク、カメラ等のような入力装置を含むことができる。さらに、Ｉ／Ｏ装置４０３は、例えば、これらに限定されないが、プリンタ、ディスプレイ等のような出力装置を含むこともできる。最後に、Ｉ／Ｏ装置４０３は、例えば、これらに限定されないが、（遠隔装置、他のファイル、装置、システム又はネットワークにアクセスするための）ネットワークインターフェースコントローラ（ＮＩＣ）或いは変調器／復調器、高周波（ＲＦ）或いは他の送受信機、電話インターフェース、ブリッジ、ルータ等のような入力及び出力の両方で通信する装置をさらに含む。Ｉ／Ｏ装置４０３は、様々なネットワーク、例えばインターネット又はイントラネットを介して通信するための構成要素も含む。
コンピュータ４００が動作中であるとき、処理器４０１は、メモリ４０２内に記憶されたソフトウェアを実行する、メモリ４０２にデータを及びメモリ４０２からデータを通信する、並びにソフトウェアに従ってコンピュータ４００の動作を一般に制御するように構成される。アプリケーション４０７及びオペレーティングシステム４０４は、処理器４０１により全部又は一部が読み取られ、恐らくは処理器４０１内にバッファリングされ、その後実行される。
アプリケーション４０７がソフトウェアにおいて実施されるとき、アプリケーション４０７は、如何なるコンピュータ関連システム或いは方法により、又はそれら関連付けて使用するために、実質的に如何なるコンピュータ可読媒体に記憶され得ることに留意されたい。本明細書の文脈において、コンピュータ可読媒体は、コンピュータ関連システム或いは方法により、又はそれらに関連付けて使用するために、コンピュータプログラムを収容又は記憶することができる、電子、磁気、光学又は他の物理的装置又は手段とすることができる。
健康及び良好な状態を示す、汗におけるバイオマーカーの非侵襲的で、半連続的な長期モニタリングは、例えば、脱水、ストレス、睡眠、子供の健康をモニタリングするため、及び術中モニタリングに必要とされているが、スポットチェック測定にも使用され得る。例えば、本開示は、一般病棟にいる患者の突然の悪化に対する早期警告として、及び睡眠障害の調査のために、患者をモニタリングする分野に適用される。これは、現在は、患者が医師の診察を受けているとき、スポットチェック様式でのみ測定が行われるので、改善を示している。
開示される実施形態に対する他の変形例は、図面、本開示及び添付の請求項を検討することにより、請求される発明を実施する際に当業者によって理解及び実施されることができる。請求項において、「有する」という言葉は、他の要素又はステップを排除するものではなく、複数あることを述べなくとも、それが複数あることを排除しない。相互に異なる従属請求項に挙げられた手段は、組み合わせて有利に使用されてもよい。請求項における如何なる参照符号も、その範囲を限定すると解釈されるべきではない。

Claims (12)

  1. 温度依存性の汗検体測定値を補正するためのシステムにおいて、前記システムは、
    皮膚から汗を収集するための汗収集器、
    前記汗が蒸発することができる排気口、
    前記汗収集器から前記排気口に前記汗を送るための毛細管、
    前記毛細管を通る前記汗の流量を測定するための流量センサ、
    前記汗から前記汗検体測定値を得るための検体センサ、
    前記排気口から前記蒸発した汗を受け取るための蒸気受け取りチャンバであり、前記排気口を周囲空気の流れから保護するように、前記排気口に対して配される、蒸気受け取りチャンバ、及び
    制御器
    を有し、前記制御器は、
    前記測定される流量から温度を決定し、及び
    前記決定される温度に基づいて、前記汗検体測定値を補正する
    ように構成される、システム。
  2. 前記汗収集器、前記毛細管、前記排気口、前記流量センサ及び前記検体センサは、皮膚に付けるためのパッチ内に少なくとも一部が収容される、請求項１に記載のシステム。
  3. 前記パッチは、皮膚と、前記毛細管、前記排気口、前記流量センサ及び前記検体センサとの間で熱を伝えるように配される熱伝導層を含む、請求項２に記載のシステム。
  4. 前記パッチは、前記毛細管、前記排気口、前記流量センサ及び前記検体センサを皮膚から断熱するように配される断熱層を含む、請求項２に記載のシステム。
  5. 前記汗収集器、前記毛細管、前記排気口、前記流量センサ及び前記検体センサが中に置かれる前記パッチの厚さは、１０ｍｍ未満である、請求項２乃至４の何れか一項に記載のシステム。
  6. 前記蒸気受け取りチャンバは、
    前記蒸発した汗を大気中に逃がすための通気口、及び
    ある期間にわたり、前記蒸気受け取りチャンバ内の湿度レベルを維持するための蒸気受け取りチャンバ内にある乾燥剤
    を有する、請求項１乃至５の何れか一項に記載のシステム。
  7. 多孔質体を有し、前記多孔質体の孔が前記排気口を画定する、請求項１乃至６の何れか一項に記載のシステム。
  8. 前記多孔質体は、多孔質膜の形態をとっている、請求項７に記載のシステム。
  9. 前記制御器は、前記温度と前記流量との間における既定の相関関係を使用して、前記測定される流量から前記温度を決定するように構成される、請求項１乃至８の何れか一項に記載のシステム。
  10. 前記既定の相関関係は、ルックアップテーブルの形態である、請求項９に記載のシステム。
  11. 前記制御器は、
    前記測定される流量から発汗速度を決定し、及び
    前記決定される温度及び前記決定される発汗速度に基づいて前記汗検体測定値を補正する
    ようにさらに構成される、請求項１乃至１０の何れか一項に記載のシステム。
  12. 前記補正される汗検体測定値をユーザに伝達するための出力装置を有する、請求項１乃至１１の何れか一項に記載のシステム。
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