JP7198575B2 - Orally disintegrating tablet containing memantine hydrochloride - Google Patents
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本発明は、少量の水又は水なしで服用しても口腔内で速やかに崩壊するメマンチン塩酸塩含有口腔内崩壊錠及びその製造方法に関する。特に、加湿条件下に保存しても錠剤の硬度低下が少なく、かつ良好な口腔内崩壊性を維持するメマンチン塩酸塩含有口腔内崩壊錠及びその製造方法に関する。 TECHNICAL FIELD The present invention relates to an orally disintegrating tablet containing memantine hydrochloride that rapidly disintegrates in the oral cavity even when taken with or without a small amount of water, and a method for producing the same. In particular, the present invention relates to an orally disintegrating tablet containing memantine hydrochloride, which maintains good oral disintegrability with little decrease in tablet hardness even when stored under humidified conditions, and a method for producing the same.
メマンチン（１‐アミノ‐３，５‐ジメチルアダマンタン）は強い電位依存性及び速い遮断／非遮断動力性を有し、中等度及び高度アルツハイマー型認知症症状の進行を抑制する非競合ＮＭＤＡ受容体遮断薬である。 Memantine (1-amino-3,5-dimethyladamantane) has strong voltage-dependent and fast block/unblock kinetics and uncompetitive NMDA receptor blockade to prevent progression of moderate and severe Alzheimer's dementia symptoms is medicine.
中等度及び高度アルツハイマー型認知症状の進行を抑制する治療薬であるメマンチン塩酸塩は、現在、フィルムコーティング錠及び口腔内崩壊錠として市販されている（非特許文献１）。 Memantine hydrochloride, a therapeutic drug that suppresses the progression of moderate and severe Alzheimer's cognitive symptoms, is currently marketed as film-coated tablets and orally disintegrating tablets (Non-Patent Document 1).
中等度及び高度アルツハイマー型認知症は高齢者の患者が大半であり、嚥下力が低下している場合があるため、口腔内で速やかに崩壊し、口腔内の唾液や少量の水で服用可能な口腔内崩壊錠を剤型とするメマンチン塩酸塩製剤が提案されている。例えば、特許文献１には、微晶質セルロースが２０重量％から９５重量％の範囲で存在する即効型経口固形投与形が記載されている。 Patients with moderate and severe Alzheimer's disease are mostly elderly and may have reduced swallowing ability. Memantine hydrochloride formulations in the form of orally disintegrating tablets have been proposed. For example, US Pat. No. 6,200,003 describes an immediate-release solid oral dosage form in which microcrystalline cellulose is present in the range of 20% to 95% by weight.
また、特許文献２には、かさ密度が０．２３ｇ／ｃｍ３以下の結晶セルロース、糖アルコール及びアルファー化デンプンを含有する口腔内崩壊錠が記載されている。In addition, Patent Document 2 describes an orally disintegrating tablet containing crystalline cellulose having a bulk density of 0.23 g/cm 3 or less, sugar alcohol and pregelatinized starch.
口腔内崩壊錠は、水なしで服用しても口腔内で速やかに崩壊する錠剤であり、嚥下機能が低下した高齢者にも服用しやすい製剤である。近年、病院や調剤薬局では患者が複数の薬を服用する場合には、患者が薬を飲み忘れたり、飲み違えたりするのを防ぐために、服用する時間帯ごとに複数の薬を一つの簡易の小袋に納める一包化による服薬コンプライアンス改善の取り組みが盛んとなっている。この一包化の際に、調剤ミスの防止や調剤業務の効率化を目的に自動錠剤分包機が用いられる。このため、薬局での一包化の作業時から患者が薬を服用するまでの間に、防湿等の効果を有する本来のパッケージやＰＴＰシートから薬剤が取り出され、加湿条件下に曝露される。特に、口腔内崩壊錠は、一般的に口腔内で容易に崩壊するように設計されているため、通常の錠剤よりも硬度が低く、加湿条件下に曝露されると、経時的に錠剤の硬度が低下し、服用前に錠剤が破損したり、口腔内崩壊時間が変動したりする恐れがある。また、錠剤硬度が低下すると、錠剤自動分包機による一包化の際の衝撃で、錠剤が破損する危険性もある。このため、医療現場では、加湿条件下で保存しても錠剤の硬度低下が小さく、崩壊性が維持され、更には自動分包による一包化にも破損が生じない口腔内崩壊錠の開発が望まれている。 An orally disintegrating tablet is a tablet that rapidly disintegrates in the oral cavity even when taken without water, and is a formulation that is easy to take even for elderly people with impaired swallowing function. In recent years, when a patient takes multiple medicines, hospitals and dispensing pharmacies have put multiple medicines in one simple form for each time period to prevent them from forgetting to take their medicines or taking the wrong medicine. Efforts to improve medication compliance by packaging all the medicines in small bags are becoming popular. During this packaging, an automatic tablet packing machine is used for the purpose of preventing dispensing errors and improving the efficiency of dispensing work. For this reason, the drug is taken out from the original package or PTP sheet that has moisture-proof effects and is exposed to humidified conditions from the time of packaging at the pharmacy until the patient takes the drug. In particular, orally disintegrating tablets are generally designed to disintegrate easily in the oral cavity, so their hardness is lower than that of ordinary tablets. may decrease, the tablet may break before administration, or the oral disintegration time may vary. In addition, when the tablet hardness decreases, there is a risk that the tablets may be damaged due to the impact during packaging by an automatic tablet packaging machine. For this reason, in the medical field, the development of an orally disintegrating tablet that maintains disintegration properties with little decrease in tablet hardness even when stored under humidified conditions and that does not break even when packaged by automatic packaging is desired. Desired.
特許文献１は、薬物放出性と生体内吸収性に優れる即効型経口固形投与形態を提供することを目的としているものであり、良好な口腔内崩壊性であること、さらに加湿条件下での保存後でも良好な硬度や良好な口腔内崩壊性を兼ね備えているという課題及び解決手段を示唆しているものではない。 Patent Document 1 aims to provide a rapid-acting oral solid dosage form that is excellent in drug release and bioabsorbability. It does not suggest the problem of having both good hardness and good oral disintegrability even afterward and means for solving the problem.
特許文献２には、良好な口腔内崩壊性および十分な硬度を有した口腔内崩壊錠が記載されている。しかしながら、加湿条件下での保存後でも良好な硬度や良好な口腔内崩壊性を有しているという課題及び解決手段を示唆しているものではない。 Patent Document 2 describes an orally disintegrating tablet having good orally disintegrating properties and sufficient hardness. However, it does not suggest the problem of having good hardness and good oral disintegrability even after storage under humidified conditions and means for solving the problem.
非特許文献１には、メマンチン塩酸塩を含む市販の口腔内崩壊錠について、錠剤自動分包機による一包化が可能であるものの、湿気を避けて保存する必要があることや吸湿により錠剤表面がざらつく等の注意が記載されている。 Non-Patent Document 1 describes that commercially available orally disintegrating tablets containing memantine hydrochloride can be packaged in one package using an automatic tablet packaging machine, but it is necessary to store them while avoiding moisture, and the tablet surface may be damaged due to moisture absorption. Cautions such as roughening are described.
従って、本発明は、適度な硬度と口腔内での速やかな崩壊性を兼ね備え、かつ加湿保存による経時的な硬度低下が小さく、加湿保存後も良好な硬度と良好な口腔内崩壊性が維持される、ユーザービリティに優れたメマンチン塩酸塩含有口腔内崩壊錠およびその製造方法を提供することを課題とする。 Therefore, the present invention has both moderate hardness and rapid disintegration in the oral cavity, less decrease in hardness over time due to humidified storage, and maintains good hardness and good intraoral disintegratability even after humidified storage. It is an object of the present invention to provide a memantine hydrochloride-containing orally disintegrating tablet with excellent usability and a method for producing the same.
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、メマンチン塩酸塩の粉末またはメマンチン塩酸塩を含有する顆粒に、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを添加し圧縮成型することで、適度な硬度と口腔内での速やかな崩壊性を兼ね備え、従来より知られていた市販の口腔内崩壊錠等に比して、加湿保存による経時的な硬度低下が小さく、加湿保存後も良好な硬度と良好な口腔内崩壊性を維持するメマンチン塩酸塩含有口腔内崩壊錠を見出し、本発明を完成させた。 As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors found that by adding low-substituted hydroxypropyl cellulose to a powder of memantine hydrochloride or granules containing memantine hydrochloride and compression-molding, a moderate hardness can be obtained. and rapid disintegration in the oral cavity, compared to conventionally known commercially available orally disintegrating tablets, etc., the decrease in hardness over time due to humidified storage is small, and good hardness and good even after humidified storage The present inventors have found an orally disintegrating tablet containing memantine hydrochloride that maintains a high degree of oral disintegrability, and completed the present invention.
すなわち本発明は、メマンチン塩酸塩の粉末またはメマンチン塩酸塩を含有する顆粒に低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを混合し圧縮成型することを特徴とする口腔内崩壊錠及びその製造方法を提供するものである。 That is, the present invention provides an orally disintegrating tablet characterized by mixing low-substituted hydroxypropylcellulose with memantine hydrochloride powder or granules containing memantine hydrochloride and compressing the mixture, and a method for producing the same. .
すなわち本発明は、以下の発明を含む。
（１）メマンチン塩酸塩の粉末又はメマンチン塩酸塩を含有する顆粒、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有する、メマンチン塩酸塩含有口腔内崩壊錠。
（２）メマンチン塩酸塩の粉末又はメマンチン塩酸塩を含有する顆粒が、糖アルコールで被覆されている、（１）に記載のメマンチン塩酸塩含有口腔内崩壊錠。
（３）錠剤の全重量に対して、メマンチン塩酸塩の含量が２．０重量％以上１０．０重量％以下である、（１）または（２）に記載のメマンチン塩酸塩含有口腔内崩壊錠。
（４）錠剤の全重量に対して、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの含量が０．５重量％以上１５．０重量％以下である、（１）から（３）のいずれか１つに記載のメマンチン塩酸塩含有口腔内崩壊錠。
（５）糖アルコールがマンニトールである、（２）から（４）のいずれか１つに記載のメマンチン塩酸塩含有口腔内崩壊錠。
（６）２５℃、相対湿度７５％に３日間保存後の錠剤硬度が２．０Ｋｇｆ以上である、（１）から（５）のいずれか１つに記載のメマンチン塩酸塩含有口腔内崩壊錠。
（７）流動層造粒法によって製造することを特徴とする、（１）から（６）のいずれか１つに記載のメマンチン塩酸塩含有口腔内崩壊錠の製造方法。That is, the present invention includes the following inventions.
(1) Memantine hydrochloride-containing orally disintegrating tablet containing powder of memantine hydrochloride or granules containing memantine hydrochloride and low-substituted hydroxypropylcellulose.
(2) The orally disintegrating tablet containing memantine hydrochloride according to (1), wherein the powder of memantine hydrochloride or the granules containing memantine hydrochloride are coated with a sugar alcohol.
(3) The orally disintegrating tablet containing memantine hydrochloride according to (1) or (2), wherein the content of memantine hydrochloride is 2.0% by weight or more and 10.0% by weight or less relative to the total weight of the tablet. .
(4) Any one of (1) to (3), wherein the content of low-substituted hydroxypropyl cellulose is 0.5% by weight or more and 15.0% by weight or less with respect to the total weight of the tablet. An orally disintegrating tablet containing memantine hydrochloride.
(5) The orally disintegrating tablet containing memantine hydrochloride according to any one of (2) to (4), wherein the sugar alcohol is mannitol.
(6) The orally disintegrating tablet containing memantine hydrochloride according to any one of (1) to (5), which has a tablet hardness of 2.0 Kgf or more after storage at 25°C and 75% relative humidity for 3 days.
(7) A method for producing an orally disintegrating tablet containing memantine hydrochloride according to any one of (1) to (6), characterized by producing by a fluid bed granulation method.
本発明によると、適度な硬度と口腔内での速やかな崩壊性を兼ね備え、かつ加湿条件下保存における経時的な硬度低下が小さく、加湿条件下保存後も良好な硬度と良好な口腔内崩壊性が維持されるメマンチン塩酸塩含有口腔内崩壊錠が提供される。また、特殊な生産設備を設けることなく、一般的な製造設備にて製造可能な製造方法が提供される。
このため、医療現場や流通過程において加湿条件下に錠剤が曝露された場合でも、良好な硬度と良好な口腔内崩壊性を具備するメマンチン塩酸塩含有口腔内崩壊錠を提供することができる。According to the present invention, both moderate hardness and rapid disintegration in the oral cavity, less decrease in hardness over time when stored under humidified conditions, good hardness and good intraoral disintegrability even after storage under humidified conditions. Provided is an orally disintegrating tablet containing memantine hydrochloride that maintains In addition, a manufacturing method is provided that allows manufacturing with general manufacturing equipment without installing special manufacturing equipment.
Therefore, it is possible to provide an orally disintegrating tablet containing memantine hydrochloride that has good hardness and good orally disintegrating properties even when the tablet is exposed to humidified conditions in the medical field or in the distribution process.
以下、本発明に係るメマンチン塩酸塩含有口腔内崩壊錠について説明する。ただし、本発明のメマンチン塩酸塩含有口腔内崩壊錠は、以下に示す実施の形態及び実施例の記載内容に限定して解釈されるものではない。 The orally disintegrating tablet containing memantine hydrochloride according to the present invention will be described below. However, the memantine hydrochloride-containing orally disintegrating tablet of the present invention should not be construed as being limited to the contents described in the following embodiments and examples.
本発明において、加湿条件下で保存した後の「良好な口腔内崩壊性」とは、温度２５℃、湿度７５％に３日間、開封状態で保存した口腔内崩壊錠が口腔内の唾液のみ又は少量の水で約２０秒前後、もしくはそれ以下の時間で速やかに崩壊することをいう。 In the present invention, "good orally disintegrating property" after storage under humidified conditions means that an orally disintegrating tablet stored in an open state at a temperature of 25 ° C. and a humidity of 75% for 3 days is only saliva in the oral cavity or It means that a small amount of water quickly disintegrates in about 20 seconds or less.
本発明において、加湿条件下で保存した後の「良好な硬度」とは、温度２５℃、湿度７５％に３日間、開封状態で保存した口腔内崩壊錠の硬度が２．０ｋｇｆ以上となることを意味する（非特許文献２）。 In the present invention, "good hardness" after storage under humidified conditions means that the hardness of an orally disintegrating tablet stored in an unsealed state at a temperature of 25 ° C. and a humidity of 75% for 3 days is 2.0 kgf or more. means (Non-Patent Document 2).
本発明者らは、良好な口腔内崩壊性を有し、さらに加湿条件下で保存した後でも良好な硬度と良好な口腔内崩壊性を兼ね備えるメマンチン塩酸塩含有口腔内崩壊錠について検討を行ったところ、メマンチン塩酸塩の粉末又はメマンチン塩酸塩を含む顆粒に低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを混合し圧縮成型することで、上記の目的を満たす錠剤が得られることを新たに見出した。 The present inventors investigated an orally disintegrating tablet containing memantine hydrochloride that has good orally disintegrating properties and that has both good hardness and good orally disintegrating properties even after storage under humidified conditions. By the way, the inventors have newly found that a tablet that satisfies the above object can be obtained by mixing low-substituted hydroxypropylcellulose with memantine hydrochloride powder or granules containing memantine hydrochloride and compressing the mixture.
本発明に係るメマンチン塩酸塩含有口腔内崩壊錠は、メマンチン塩酸塩と低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有する。本発明において、メマンチン塩酸塩含有口腔内崩壊錠中のメマンチン塩酸塩の含有量は、例えば、５ｍｇ／錠、１０ｍｇ／錠又は２０ｍｇ／錠である。 The orally disintegrating tablet containing memantine hydrochloride according to the present invention contains memantine hydrochloride and low-substituted hydroxypropylcellulose. In the present invention, the content of memantine hydrochloride in the orally disintegrating tablet containing memantine hydrochloride is, for example, 5 mg/tablet, 10 mg/tablet or 20 mg/tablet.
メマンチン塩酸塩は粉末状のメマンチン塩酸塩として含有されてもよく、また、任意に他の添加剤を含む、顆粒状のメマンチン塩酸塩として含有されてもよい。 Memantine hydrochloride may be contained as powdered memantine hydrochloride, or may be contained as granular memantine hydrochloride, optionally containing other additives.
メマンチン塩酸塩は、所望により、粉末状のメマンチン塩酸塩の表面（例えば、メマンチン塩酸塩結晶の表面）または造粒されたメマンチン塩酸塩の顆粒表面をコーティングして用いてもよい。コーティングは薬物由来の不快な味、においや刺激をマスクし服用しやすくなる、光・水・酸素などから薬物を保護し、また、配合変化を起こしやすい成分同士を分離して安定性を向上させる、腸溶化や徐放化により薬物の有効性・安全性を向上させる、などの目的で施され、目的に応じてコーティング方法やコーティング剤が選択される。コーティングは、製剤技術分野において慣用の方法を用いることができ、例えば、流動層造粒・コーティング機、転動流動層造粒・コーティング機、遠心流動型造粒・コーティング機、ワースター型流動層造粒・コーティング機などを用いて行われる。本発明に係るメマンチン塩酸塩の粉末またはメマンチン塩酸塩を含有する顆粒にコーティングする場合、流動層造粒・コーティング機が好ましい。 Memantine hydrochloride may optionally be used by coating the surface of powdered memantine hydrochloride (for example, the surface of memantine hydrochloride crystals) or the surface of granulated memantine hydrochloride granules. Coatings mask unpleasant tastes, odors, and irritations derived from drugs to make them easier to take, protect drugs from light, water, oxygen, etc., and improve stability by separating ingredients that are prone to formulation changes. , to improve the efficacy and safety of the drug by making it enteric or sustained release, etc., and the coating method and coating agent are selected according to the purpose. For coating, a method commonly used in the field of pharmaceutical technology can be used. It is carried out using grain and coating machines. When coating the powder of memantine hydrochloride or the granules containing memantine hydrochloride according to the present invention, a fluid bed granulator/coating machine is preferred.
本発明に係る低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、水不溶性添加剤であるため、服用感を考慮して、その配合量はメマンチン塩酸塩含有口腔内崩壊錠に対して０．５重量％以上１５．０重量％以下が好ましく、１．０重量％以上５．０重量％以下が特に好ましい。 Since the low-substituted hydroxypropyl cellulose according to the present invention is a water-insoluble additive, the content thereof should be 0.5% by weight or more relative to the memantine hydrochloride-containing orally disintegrating tablet, taking into account the feeling of ingestion.15. 0% by weight or less is preferable, and 1.0% by weight or more and 5.0% by weight or less is particularly preferable.
本発明に係る低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの９０％積算粒子径は、２００μｍ以下、好ましくは１５０μｍ以下、より好ましくは７０μｍ以上１３０μｍ以下である。９０％積算粒子径が２００μｍを超えると服用感が悪化するため好ましくない。 The 90% cumulative particle size of the low-substituted hydroxypropyl cellulose according to the present invention is 200 μm or less, preferably 150 μm or less, more preferably 70 μm or more and 130 μm or less. If the 90% cumulative particle size exceeds 200 μm, the feeling of taking the medicine deteriorates, which is not preferable.
本発明に係るメマンチン塩酸塩含有口腔内崩壊錠は、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース以外にも、種々の添加剤を含有しても良い。添加剤としては、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、マスキング剤、被覆剤、着色剤、甘味剤、滑沢剤などが挙げられる。 The orally disintegrating tablet containing memantine hydrochloride according to the present invention may contain various additives in addition to the low-substituted hydroxypropylcellulose. Examples of additives include excipients, disintegrants, binders, masking agents, coating agents, coloring agents, sweeteners, lubricants and the like.
（賦形剤）
本発明に係るメマンチン塩酸塩含有口腔内崩壊錠において、賦形剤は口当たりなどを考慮すると水溶性もしくは水親和性のものが好ましい。例えば、マンニトール、エリスリトール、ソルビトールおよびキシリトールなどの糖アルコール、トレハロース、シクロデキストリン、トウモロコシデンプン、ショ糖、結晶セルロース、無水リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウムなどを単体又は適宜組み合わせて使用することができる。本発明においては糖アルコールが好ましく、マンニトールが特に好ましい。(Excipient)
In the memantine hydrochloride-containing orally disintegrating tablet according to the present invention, excipients are preferably water-soluble or water-affinitive in consideration of mouthfeel. For example, sugar alcohols such as mannitol, erythritol, sorbitol and xylitol, trehalose, cyclodextrin, corn starch, sucrose, crystalline cellulose, anhydrous calcium hydrogen phosphate, calcium carbonate and the like can be used alone or in appropriate combination. Sugar alcohols are preferred in the present invention, and mannitol is particularly preferred.
（崩壊剤）
本発明に係るメマンチン塩酸塩含有口腔内崩壊錠において、崩壊剤は、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルメロース、各種デンプン類等から選択することができる。これらの崩壊剤は、単独又は二種以上組み合わせて使用できる。本発明においては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドンおよびカルメロースカルシウムが好ましい。低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、良好な口腔内崩壊性、さらに高湿度環境下での保存後も良好な硬度を付与する崩壊剤として最も好適である。(Disintegrant)
In the orally disintegrating tablet containing memantine hydrochloride according to the present invention, disintegrants include, for example, low-substituted hydroxypropylcellulose, crospovidone, carmellose calcium, carmellose sodium, croscarmellose sodium, carmellose, various starches, and the like. can be selected. These disintegrants can be used singly or in combination of two or more. In the present invention, low-substituted hydroxypropyl cellulose, crospovidone and carmellose calcium are preferred. Low-substituted hydroxypropyl cellulose is most suitable as a disintegrant that imparts good oral disintegrability and good hardness even after storage in a high-humidity environment.
（結合剤）
本発明に係るメマンチン塩酸塩含有口腔内崩壊錠において、結合剤は、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、マクロゴール及び上記に賦形剤として示した化合物等から選択することができる。これらの結合剤は、単体または適宜組み合わせて使用することができる。本発明においてはヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。(binder)
In the orally disintegrating tablet containing memantine hydrochloride according to the present invention, the binder is selected from, for example, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, macrogol, and the compounds shown above as excipients. be able to. These binders can be used singly or in combination as appropriate. Hydroxypropyl cellulose is preferred in the present invention.
（マスキング剤）
本発明に係るメマンチン塩酸塩含有口腔内崩壊錠において、メマンチン塩酸塩の粉末またはメマンチン塩酸塩を含有する顆粒に、苦味を軽減するマスキング剤として、例えば、ｐＨ非依存型水不溶性ポリマー及び／またはｐＨ依存型水不溶性ポリマーを用いて造粒又は被覆することができる。ｐＨ非依存型水不溶性ポリマーの例としては、エチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳが挙げられ、ｐＨ依存型水不溶性ポリマーの例としては、メタクリル酸コポリマー（Ｌ、ＬＤ、Ｓ）、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートが挙げられる。これらのマスキング剤は、単体または適宜組み合わせて使用することができるが、これらに限定されるものではない。本発明においてはメタクリル酸コポリマーＬＤが好ましい。また、マスキング剤に可塑剤を配合して用いることが好ましい。(masking agent)
In the orally disintegrating tablet containing memantine hydrochloride according to the present invention, the powder of memantine hydrochloride or the granules containing memantine hydrochloride are added as a masking agent to reduce bitterness, such as a pH-independent water-insoluble polymer and/or pH It can be granulated or coated with a dependent water-insoluble polymer. Examples of pH-independent water-insoluble polymers include ethyl cellulose, aminoalkyl methacrylate copolymer RS, and examples of pH-dependent water-insoluble polymers include methacrylic acid copolymers (L, LD, S), aminoalkyl methacrylate copolymer E. , polyvinyl acetal and diethylaminoacetate. These masking agents can be used alone or in combination, but are not limited to these. Methacrylic acid copolymer LD is preferred in the present invention. Moreover, it is preferable to mix|blend a plasticizer with a masking agent, and to use it.
（可塑剤）
本発明に係るメマンチン塩酸塩含有口腔内崩壊錠において、メマンチン塩酸塩の粉末またはメマンチン塩酸塩を含有する顆粒に、苦味を軽減するマスキング剤に配合する可塑剤は、例えば、クエン酸トリエチル、マクロゴール、ポリソルベート８０、トリアセチン、モノステアリン酸グリセリン等から選択することができる。これらの可塑剤は単体または適宜組み合わせて使用することができる。本発明においてはクエン酸トリエチルが好ましい。(Plasticizer)
In the memantine hydrochloride-containing orally disintegrating tablet according to the present invention, the plasticizer to be added to the memantine hydrochloride powder or granules containing memantine hydrochloride and the masking agent that reduces bitterness is, for example, triethyl citrate and macrogol. , polysorbate 80, triacetin, glyceryl monostearate, and the like. These plasticizers can be used singly or in combination. Triethyl citrate is preferred in the present invention.
（被覆剤）
本発明に係るメマンチン塩酸塩の粉末又はメマンチン塩酸塩を含有する顆粒は、成型性と崩壊性を高めるため、糖アルコールで被覆することもできる。糖アルコールとしては、例えばマンニトール、エリスリトール、ソルビトール、キシリトールなどを単体又は適宜組み合わせて使用することができるが、特にマンニトールが好ましい。(coating agent)
The memantine hydrochloride powder or memantine hydrochloride-containing granules according to the present invention can also be coated with a sugar alcohol to improve moldability and disintegration. As sugar alcohols, for example, mannitol, erythritol, sorbitol, xylitol, etc. can be used alone or in combination as appropriate, and mannitol is particularly preferred.
（着色剤）
本発明に係るメマンチン塩酸塩含有口腔内崩壊錠において、着色剤は、例えば、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、黒酸化鉄、食用黄色５号、食用黄色５号アルミニウムレーキ、リボフラビン等から選択することができる。これらの着色剤は、単体または適宜組み合わせて使用することができる。(coloring agent)
In the memantine hydrochloride-containing orally disintegrating tablet according to the present invention, the coloring agent is selected from, for example, yellow ferric oxide, ferric sesquioxide, black ferric oxide, food yellow No. 5, food yellow No. 5 aluminum lake, riboflavin, and the like. be able to. These colorants can be used singly or in combination as appropriate.
（甘味剤）
本発明に係るメマンチン酸塩酸含有口腔内崩壊錠において、甘味剤を用いることも可能であり、例えば、スクラロース、サッカリン、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、ステビオシド、還元麦芽糖水飴などを挙げることができる。本発明においてはアスパルテームが好ましい。(sweetener)
A sweetening agent can be used in the orally disintegrating tablet containing memantic acid hydrochloride according to the present invention. Aspartame is preferred in the present invention.
（滑沢剤）
本発明に係るメマンチン塩酸塩含有口腔内崩壊錠において、滑沢剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、水素添加植物油、マイクロクリスタリンワックス、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール等から選択することができる。これらの滑沢剤は、単体または適宜組み合わせて使用することができる。本発明においてはステアリン酸マグネシウムおよびタルクが好ましい。(lubricant)
In the orally disintegrating tablet containing memantine hydrochloride according to the present invention, the lubricant is, for example, magnesium stearate, stearic acid, calcium stearate, light anhydrous silicic acid, sodium stearyl fumarate, talc, hydrogenated vegetable oil, microcrystalline wax. , sucrose fatty acid ester, polyethylene glycol and the like. These lubricants can be used singly or in combination. Magnesium stearate and talc are preferred in the present invention.
本発明において、さらに、その他の添加剤として、例えば、甘味剤以外の矯味剤、香料、流動化剤、帯電防止剤、界面活性剤、湿潤剤、充填剤、増量剤、吸着剤、防湿剤、抗酸化剤、保存剤（例えば防腐剤）、緩衝剤などを用いることもできる。 In the present invention, other additives include, for example, flavoring agents other than sweeteners, flavors, fluidizing agents, antistatic agents, surfactants, wetting agents, fillers, bulking agents, adsorbents, moisture-proof agents, Antioxidants, preservatives (eg, preservatives), buffers, and the like can also be used.
以上説明したように、本発明に係るメマンチン塩酸塩含有口腔内崩壊錠は、メマンチン塩酸塩の粉末又はメマンチン塩酸塩を含む顆粒に、任意で糖アルコールを被覆した後に、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを添加し圧縮成型することにより得られる。このようにして得られたメマンチン塩酸塩含有口腔内崩壊錠は、適度な硬度と口腔内での良好な崩壊性、さらに加湿条件下での保存後も良好な硬度と良好な口腔内崩壊性を兼ね備える。また、本発明によると、特殊な生産設備を設けることなく、一般的な製造設備にて製造可能な製造方法を提供することができる。 As described above, the memantine hydrochloride-containing orally disintegrating tablet according to the present invention is obtained by optionally coating a powder of memantine hydrochloride or granules containing memantine hydrochloride with a sugar alcohol, followed by coating with low-substituted hydroxypropylcellulose. It is obtained by adding and compression molding. The memantine hydrochloride-containing orally disintegrating tablet obtained in this way has moderate hardness and good disintegration property in the oral cavity, and also has good hardness and good orally disintegrating property even after storage under humidified conditions. Have it. Moreover, according to the present invention, it is possible to provide a manufacturing method that can be manufactured by general manufacturing equipment without providing special manufacturing equipment.
次に実施例を挙げて、本発明を詳しく説明するが、本発明はこれに限られるものではない。 EXAMPLES Next, the present invention will be described in detail with reference to Examples, but the present invention is not limited thereto.
実施例１
（メマンチン塩酸塩１０ｍｇ含有口腔内崩壊錠）
メマンチン塩酸塩８００．０ｇ、Ｄ－マンニトール（ロケット製）１８４０．０ｇ、カルメロースカルシウム（五徳薬品製）１７６．０ｇを流動層造粒機（フロイント製、ＦＬＯ‐５Ｍ）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製）８８．０ｇを精製水２８４５．３ｇに溶解した液を噴霧後、乾燥することで造粒物を得た。得られた造粒物２９０４．０ｇを流動層造粒機（フロイント製、ＦＬＯ‐５Ｍ）に投入しコーティング液１０５６２．７ｇ（メタクリル酸コポリマーＬＤ（エボニック製、オイドラギットＬ３０Ｄ－５５）３８６６．７ｇ、クエン酸トリエチル（森村商事製）１２０．０ｇ、タルク（勝光山鉱業所製）５７６．０ｇ、精製水６０００．０ｇ）を噴霧し、乾燥することで薬物含有コーティング顆粒を得た。薬物含有コーティング顆粒４７６０．０ｇを流動層造粒機に投入し、Ｄ－マンニトール７２０．０ｇを精製水６４８０．０ｇに溶解した液を噴霧後、乾燥することで薬物含有粒子被覆顆粒を得た。薬物含有粒子被覆顆粒１３７．０ｇ、Ｄ－マンニトール（フロイント製、グラニュトールＳ）１１３．８ｇ、クロスポビドン（ＢＡＳＦ製、コリドンＣＬ－Ｆ）８．４ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業製、ＮＢＤ－０２２）８．４ｇ、アスパルテーム（味の素製）９．６ｇ、香料（高砂香料工業製）０．２ｇを３分間混合した。得られた混合物にステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製）２．８ｇを加え１分間混合後、ロータリー打錠機にて口腔内崩壊錠（打錠条件：錠剤径７．５φ、錠厚３．５ｍｍ、１錠あたりの質量１４０ｍｇ）を作製した。 Example 1
(Orally disintegrating tablet containing 10 mg of memantine hydrochloride)
800.0 g of memantine hydrochloride, 1840.0 g of D-mannitol (manufactured by Rocket), and 176.0 g of carmellose calcium (manufactured by Gotoku Yakuhin) were charged into a fluidized bed granulator (FLO-5M manufactured by Freund) to obtain hydroxypropyl cellulose. (manufactured by Nippon Soda) was sprayed with a liquid obtained by dissolving 88.0 g of purified water in 2845.3 g, and then dried to obtain granules. 2904.0 g of the obtained granules were put into a fluid bed granulator (FLO-5M manufactured by Freund), and 10562.7 g of coating liquid (Methacrylic acid copolymer LD (Evonik, Eudragit L30D-55) 3866.7 g, 120.0 g of triethyl acid (manufactured by Morimura Shoji Co., Ltd.), 576.0 g of talc (manufactured by Katsukozan Mining Co., Ltd., 6000.0 g of purified water) were sprayed and dried to obtain drug-containing coated granules. 4760.0 g of drug-containing coated granules were put into a fluidized bed granulator, sprayed with a solution of 720.0 g of D-mannitol dissolved in 6480.0 g of purified water, and dried to obtain drug-containing particle-coated granules. Drug-containing particle-coated granules 137.0 g, D-mannitol (Freund, Granutol S) 113.8 g, crospovidone (BASF, Kollidon CL-F) 8.4 g, low-substituted hydroxypropyl cellulose (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) , NBD-022), 9.6 g of aspartame (manufactured by Ajinomoto), and 0.2 g of fragrance (manufactured by Takasago International Corporation) were mixed for 3 minutes. After adding 2.8 g of magnesium stearate (manufactured by Taihei Kagaku Sangyo Co., Ltd.) to the resulting mixture and mixing for 1 minute, orally disintegrating tablets were produced using a rotary tableting machine (tabletting conditions: tablet diameter 7.5φ, tablet thickness 3.5mm , mass 140 mg per tablet).
実施例２
（メマンチン塩酸塩２０ｍｇ含有口腔内崩壊錠）
メマンチン塩酸塩１００．０ｇ、Ｄ－マンニトール（ロケット製）２３０．０ｇ、カルメロースカルシウム（五徳薬品製）２２．０ｇを流動層造粒機（パウレック製、ＭＰ－０１）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製）１１．０ｇを精製水３５６．０ｇに溶解した液を噴霧後、乾燥することで造粒物を得た。得られた造粒物３６３．０ｇを流動層造粒機（パウレック製、ＭＰ－０１）に投入しコーティング液１３２０．３ｇ（メタクリル酸コポリマーＬＤ（エボニック製、オイドラギットＬ３０Ｄ－５５）４８３．３ｇ、クエン酸トリエチル（森村商事製）１５．０ｇ、タルク（勝光山鉱業所製）７２．０ｇ、精製水７５０．０ｇ）を噴霧し、乾燥することで薬物含有コーティング顆粒を得た。薬物含有コーティング顆粒５９５．０ｇを流動層造粒機に投入し、Ｄ－マンニトール１１９．０ｇを精製水１０７１．０ｇに溶解した液を噴霧後、乾燥することで薬物含有粒子被覆顆粒を得た。薬物含有粒子被覆顆粒１４２．８ｇ、Ｄ－マンニトール（フロイント製、グラニュトールＳ）１１１．２ｇ、クロスポビドン（ＢＡＳＦ製、コリドンＣＬ－Ｆ）８．２ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業製、ＮＢＤ－０２２）５．４ｇ、アスパルテーム（味の素製）９．６ｇ、香料（高砂香料工業製）０．２ｇを３分間混合した。得られた混合物にステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製）２．８ｇを加え１分間混合後、ロータリー打錠機にて口腔内崩壊錠（打錠条件：錠剤径９．０φ、錠厚４．８ｍｍ、１錠あたりの質量２８０ｍｇ）を作製した。 Example 2
(Orally disintegrating tablet containing 20 mg of memantine hydrochloride)
100.0 g of memantine hydrochloride, 230.0 g of D-mannitol (manufactured by Rocket), and 22.0 g of carmellose calcium (manufactured by Gotoku Yakuhin) were charged into a fluidized bed granulator (MP-01, manufactured by Powrex) to produce hydroxypropyl cellulose. (manufactured by Nippon Soda) was sprayed with a liquid obtained by dissolving 11.0 g of purified water in 356.0 g of purified water, and then dried to obtain granules. 363.0 g of the resulting granules were put into a fluid bed granulator (MP-01, manufactured by Powrex), and 1320.3 g of the coating liquid (methacrylic acid copolymer LD (Evonik, Eudragit L30D-55), 483.3 g, 15.0 g of triethyl acid (manufactured by Morimura Shoji Co., Ltd.), 72.0 g of talc (manufactured by Katsukozan Mining Co., Ltd.), and 750.0 g of purified water) were sprayed and dried to obtain drug-containing coated granules. 595.0 g of drug-containing coated granules were put into a fluidized bed granulator, sprayed with a solution of 119.0 g of D-mannitol dissolved in 1071.0 g of purified water, and dried to obtain drug-containing particle-coated granules. Drug-containing particle-coated granules 142.8 g, D-mannitol (Freund, Granutol S) 111.2 g, crospovidone (BASF, Kollidon CL-F) 8.2 g, low-substituted hydroxypropyl cellulose (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) , NBD-022), 9.6 g of aspartame (manufactured by Ajinomoto), and 0.2 g of fragrance (manufactured by Takasago International Corporation) were mixed for 3 minutes. After adding 2.8 g of magnesium stearate (manufactured by Taihei Kagaku Sangyo Co., Ltd.) to the resulting mixture and mixing for 1 minute, orally disintegrating tablets were produced using a rotary tableting machine (tabletting conditions: tablet diameter 9.0φ, tablet thickness 4.8mm , weight 280 mg per tablet).
実施例３
（メマンチン塩酸塩１０ｍｇ含有口腔内崩壊錠）
実施例１に記載の薬物含有粒子被覆顆粒１３７．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有する乾式直打用賦形剤（信越化学工業製、ＳｍａｒｔＥｘ（登録商標） ＱＤ－５０）１２２．２ｇ、クロスポビドン（ＢＡＳＦ製、コリドンＣＬ－Ｆ）８．４ｇ、アスパルテーム（味の素製）９．６ｇ、香料（高砂香料工業製）０．２ｇを３分間混合した。得られた混合物にステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製）２．８ｇを加え１分間混合後、得られた打錠用顆粒からロータリー打錠機にて口腔内崩壊錠（打錠条件：錠剤径７．５φ、錠厚３．５ｍｍ、１錠あたりの質量１４０ｍｇ）を作製した。 Example 3
(Orally disintegrating tablet containing 10 mg of memantine hydrochloride)
137.0 g of the drug-containing particle-coated granules described in Example 1, 122.2 g of a dry direct compression excipient containing low-substituted hydroxypropyl cellulose (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., SmartEx (registered trademark) QD-50), 8.4 g of crospovidone (Kollidon CL-F, manufactured by BASF), 9.6 g of aspartame (manufactured by Ajinomoto), and 0.2 g of fragrance (manufactured by Takasago International Corporation) were mixed for 3 minutes. After adding 2.8 g of magnesium stearate (manufactured by Taihei Kagaku Sangyo Co., Ltd.) to the resulting mixture and mixing for 1 minute, orally disintegrating tablets (tabletting conditions: tablet diameter 7 .5φ, tablet thickness 3.5 mm, mass per tablet 140 mg).
実施例４
（メマンチン塩酸塩２０ｍｇ含有口腔内崩壊錠）
実施例３で作製した打錠用顆粒を用いて、ロータリー打錠機にて口腔内崩壊錠（打錠条件：錠剤径９．０φ、錠厚４．８ｍｍ、１錠あたりの質量２８０ｍｇ）を作製した。 Example 4
(Orally disintegrating tablet containing 20 mg of memantine hydrochloride)
Using the granules for tableting prepared in Example 3, orally disintegrating tablets (tabletting conditions: tablet diameter 9.0φ, tablet thickness 4.8 mm, mass per tablet 280 mg) were prepared with a rotary tableting machine. bottom.
比較例１
（メマンチン塩酸塩１０ｍｇ含有口腔内崩壊錠）
実施例１に記載の薬物含有粒子被覆顆粒１３７．０ｇ、Ｄ－マンニトール（フロイント製、グラニュトールＳ）１２１．４ｇ、クロスポビドン（ＢＡＳＦ製、コリドンＣＬ－Ｆ）８．４ｇ、アスパルテーム（味の素製）９．６ｇ、香料（高砂香料工業製）０．２ｇを３分間混合した。得られた混合物にステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製）３．６ｇを加え１分間混合後、ロータリー打錠機にて口腔内崩壊錠（打錠条件：錠剤径７．５φ、錠厚３．５ｍｍ、１錠あたりの質量１４０ｍｇ）を作製した。 Comparative example 1
(Orally disintegrating tablet containing 10 mg of memantine hydrochloride)
137.0 g of drug-containing particle-coated granules described in Example 1, 121.4 g of D-mannitol (Freund, Granutol S), 8.4 g of crospovidone (BASF, Kollidon CL-F), aspartame (Ajinomoto) 9.6 g and 0.2 g of perfume (manufactured by Takasago International Corporation) were mixed for 3 minutes. After adding 3.6 g of magnesium stearate (manufactured by Taihei Kagaku Sangyo Co., Ltd.) to the resulting mixture and mixing for 1 minute, orally disintegrating tablets were produced using a rotary tableting machine (tabletting conditions: tablet diameter 7.5φ, tablet thickness 3.5mm , mass 140 mg per tablet).
比較例２
（メマンチン塩酸塩１０ｍｇ含有口腔内崩壊錠）
実施例１に記載の薬物含有粒子被覆顆粒１３７．０ｇ、Ｄ－マンニトール（フロイント製、グラニュトールＳ）１１７．８ｇ、結晶セルロース（旭化成製、セオラスＰＨ－３０２）８．４ｇ、クロスポビドン（ＢＡＳＦ製、コリドンＣＬ－Ｆ）８．４ｇ、アスパルテーム（味の素製）４．８ｇ、香料（高砂香料工業製）０．２ｇを３分間混合した。得られた混合物にステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製）３．６ｇを加え１分間混合後、ロータリー打錠機にて口腔内崩壊錠（打錠条件：錠剤径７．５φ、錠厚３．５ｍｍ、１錠あたりの質量１４０ｍｇ）を作製した。 Comparative example 2
(Orally disintegrating tablet containing 10 mg of memantine hydrochloride)
137.0 g of drug-containing particle-coated granules described in Example 1, 117.8 g of D-mannitol (Freund, Granutol S), 8.4 g of crystalline cellulose (Seorus PH-302, Asahi Kasei), crospovidone (BASF) , Kollidon CL-F), 4.8 g of aspartame (manufactured by Ajinomoto), and 0.2 g of fragrance (manufactured by Takasago International Corporation) were mixed for 3 minutes. After adding 3.6 g of magnesium stearate (manufactured by Taihei Kagaku Sangyo Co., Ltd.) to the resulting mixture and mixing for 1 minute, orally disintegrating tablets were produced using a rotary tableting machine (tabletting conditions: tablet diameter 7.5φ, tablet thickness 3.5mm , mass 140 mg per tablet).
実施例１から実施例４、比較例１と比較例２及び市販製剤（比較例３、メマリー（登録商標）ＯＤ錠１０ｍｇ）の錠剤について、加湿前、及び２５℃相対湿度７５％の条件下で３日間加湿後に、錠剤硬度（平均硬度）及び崩壊時間を測定した。得られた結果を表１に示す。 For tablets of Examples 1 to 4, Comparative Examples 1 and 2, and a commercial formulation (Comparative Example 3, Memary (registered trademark) OD tablet 10 mg), before humidification and under conditions of 25 ° C. and 75% relative humidity Tablet hardness (average hardness) and disintegration time were measured after humidification for 3 days. Table 1 shows the results obtained.
メマンチン塩酸塩を含有する顆粒に、低置換ヒドロキシプロピルセルロースを添加し圧縮成型した実施例１から４の錠剤は、良好な硬度（加湿前硬度；４．４～８．７Ｋｇｆ）ならびに良好な口腔内崩壊性（加湿前崩壊時間；１２～２０秒）を示した。さらに、加湿保存後にも良好な硬度（加湿後硬度；２．３～５．６Ｋｇｆ）及び良好な口腔内崩壊性（加湿後崩壊時間；９～１８秒）を保持していた。低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有しない比較例１～３の口腔内崩壊錠では加湿保存後の硬度が大きく低下したことと比較して、本発明が奏する効果は顕著に優れたものである。 The tablets of Examples 1 to 4, which were obtained by adding low-substituted hydroxypropylcellulose to granules containing memantine hydrochloride and compression molding, had good hardness (hardness before humidification: 4.4 to 8.7 Kgf) and good oral cavity Disintegration property (disintegration time before humidification; 12 to 20 seconds) was exhibited. Furthermore, it retained good hardness (hardness after humidification; 2.3 to 5.6 Kgf) and good intraoral disintegration property (disintegration time after humidification; 9 to 18 seconds) even after humidified storage. Compared to the orally disintegrating tablets of Comparative Examples 1 to 3, which do not contain low-substituted hydroxypropyl cellulose, the hardness after humidified storage is greatly reduced, the effects of the present invention are remarkably excellent.
本発明により、加湿前のみならず加湿保存後であっても良好な硬度と良好な口腔内崩壊性を併せ持った、ユーザービリティに優れるメマンチン塩酸塩含有口腔内崩壊錠が提供される。また、本発明によれば、特殊な生産設備を設けることなく、一般的な製造設備にて製造可能であり、容易に大量生産しうるメマンチン塩酸塩含有口腔内崩壊錠が提供される。 The present invention provides memantine hydrochloride-containing orally disintegrating tablets with excellent usability, having both good hardness and good oral disintegrability not only before humidification but also after humidified storage. In addition, according to the present invention, there is provided an orally disintegrating tablet containing memantine hydrochloride that can be easily mass-produced and can be produced by general production facilities without installing special production facilities.
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