JP7183178B2 - Hdac6阻害剤及び造影剤 - Google Patents
Hdac6阻害剤及び造影剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7183178B2 JP7183178B2 JP2019555586A JP2019555586A JP7183178B2 JP 7183178 B2 JP7183178 B2 JP 7183178B2 JP 2019555586 A JP2019555586 A JP 2019555586A JP 2019555586 A JP2019555586 A JP 2019555586A JP 7183178 B2 JP7183178 B2 JP 7183178B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- methyl
- group
- compound
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
- C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
- C07C259/10—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/573—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for enzymes or isoenzymes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
- C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
- C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
- C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
- C07C2603/74—Adamantanes
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
本発明は、国立衛生研究所により与えられた助成金番号R01 NS099250の下で政府の支援を受けてなされた。政府は、本発明において一定の権利を有する。
本出願は、2017年4月11日に出願された米国仮特許出願第62/484,207号明細書の利益を主張し、この開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
X1は、-N(RN)-又は-CH(RC)-であり;
X2は、CR2又はNであり;
X3は、CR3又はNであり;
RNは、H、C1~6アルキル、及びC1~6ハロアルキルからなる群から選択され;
RCは、H、C1~6アルキル、及びC1~6ハロアルキルからなる群から選択され;
L1は、結合であるか、又はC1~6アルキレン基、連結性のC3~10シクロアルキル基、及び連結性の4~10員のヘテロシクロアルキル基からなる群から選択され、この4~10員のヘテロシクロアルキル基は、1個又は2個の独立したC1~6アルキル基で任意選択的に置換されており、
L2は、結合であるか又はC1~6アルキレン基であり;
R1は、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C3~10シクロアルキル、及びC6~10アリールからなる群から選択され、C3~10シクロアルキル及びC6~10アリールはそれぞれ、1個又は2個の独立して選択されるハロ基で任意選択的に置換されており、
R2、R3、R4、及びR5はそれぞれ独立して、H、ハロ、及びC1~6ハロアルキルからなる群から選択される、
化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
X1は、-N(RN)-又は-CH2-であり;
X2は、CR2又はNであり:
X3は、CR3又はNであり;
RNは、H及びメチルからなる群から選択され;
L1は、結合であるか、又はC1~3アルキレン基、連結性のC6~10シクロアルキル基、及び連結性の4~10員のヘテロシクロアルキル基からなる群から選択され、この4~10員のヘテロシクロアルキル基は、1個又は2個の独立したC1~3アルキル基で任意選択的に置換されており;
L2は、結合であるか又はメチレンであり;
R1は、C1~3アルキル、C1~3アルコキシ、C6~10シクロアルキル、及びフェニルからなる群から選択され、このフェニルは、1個又は2個の独立して選択されるハロ基で任意選択的に置換されており;
R2は、H及びハロからなる群から選択され;
並びに
R3、R4、及びR5はそれぞれHである。
X1は、-N(RN)-又は-CH2-であり;
X2は、CR2又はNであり;
X3は、CR3又はNであり;
RNは、H及びメチルからなる群から選択され;
L1は、結合であるか、又はメチレン、
及び
L2は、結合であるか又はメチレンであり;
R1は、C1~3アルキル、C1~3アルコキシ、C6~10シクロアルキル、及びフェニルからなる群から選択され、このフェニルは、1個又は2個の独立して選択されるハロ基で任意選択的に置換されており;
R2は、H及びハロからなる群から選択され、
並びに
R3、R4、及びR5はそれぞれHである。
i)この対象に、本明細書で提供される放射標識化合物又はその薬学的に許容される塩を投与すること;
及び
ii)この対象を撮像技術により撮像すること
を含む方法をさらに提供する。
i)この細胞又は組織と、本明細書で提供される放射標識化合物又はその薬学的に許容される塩とを接触させること;
及び
ii)この細胞又は組織を撮像技術により撮像すること
を含む方法をさらに提供する。
i)この対象に、本明細書で提供される放射標識化合物又はその薬学的に許容される塩を投与すること;
及び
ii)この対象を撮像技術により撮像すること
を含む方法をさらに提供する。
i)この対象に、本明細書で提供される放射標識化合物又はその薬学的に許容される塩を投与すること;
及び
ii)この対象を撮像技術により撮像すること
を含む方法をさらに提供する。
i)この対象を撮像技術により撮像すること;
ii)この対象に、本明細書で提供される化合物又はその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与すること;
iii)この対象を撮像技術により撮像すること;
及び
iv)工程i)の画像と工程iii)の画像とを比較すること
を含む方法をさらに提供する。
i)この対象に、本明細書で提供される放射標識化合物又はその薬学的に許容される塩を投与すること;
及び
ii)この対象を撮像技術により撮像すること
を含む方法をさらに提供する。
i)この癌が、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)酵素の異常な活性又は異常な発現と関連していると特定すること;
及び
ii)この対象に、本明細書で提供される化合物又はその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与すること
を含む方法をさらに提供する。
i)この中枢神経系の疾患が、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)酵素の異常な活性又は異常な発現と関連していると特定すること;
及び
ii)この対象に、本明細書で提供される化合物又はその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与すること
を含む方法をさらに提供する。
i)この炎症性自己免疫疾患が、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)酵素の異常な活性又は異常な発現と関連していると特定すること、
及び
ii)この対象に、本明細書で提供される化合物又はその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与すること
を含む方法をさらに提供する。
本出願は、式I:
X1は、-N(RN)-又は-CH(RC)-であり;
X2は、CR2又はNであり;
X3は、CR3又はNであり;
RNは、H、C1~6アルキル、及びC1~6ハロアルキルからなる群から選択され;
RCは、H、C1~6アルキル、及びC1~6ハロアルキルからなる群から選択され;
L1は、結合であるか、又はC1~6アルキレン基、連結性のC3~10シクロアルキル基、及び連結性の4~10員のヘテロシクロアルキル基からなる群から選択され、4~10員のヘテロシクロアルキル基は、1個又は2個の独立したC1~6アルキル基で任意選択的に置換されており、
L2は、結合であるか又はC1~6アルキレン基であり;
R1は、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C3~10シクロアルキル、及びC6~10アリールからなる群から選択され、このC3~10シクロアルキル及びC6~10アリールはそれぞれ、C1~6アルキル及びハロから独立して選択される1個又は2個の基で任意選択的に置換されており、
R2、R3、R4、及びR5はそれぞれ独立して、H、C1~6アルキル、ハロ、及びC1~6ハロアルキルからなる群から選択される、
化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
X1は、-N(RN)-又は-CH(RC)-であり;
X2は、CR2又はNであり;
X3は、CR3又はNであり;
RNは、H、C1~6アルキル、及びC1~6ハロアルキルからなる群から選択され;
RCは、H、C1~6アルキル、及びC1~6ハロアルキルからなる群から選択され;
L1は、結合であるか又はC1~6アルキレン基であり;
L2は、結合であるか又はC1~6アルキレン基であり;
R1は、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C3~10シクロアルキル、及びC6~10アリールからなる群から選択され、このC3~10シクロアルキル及びC6~10アリールはそれぞれ、C1~6アルキル及びハロから独立して選択される1個又は2個の基で任意選択的に置換されており、
R2、R3、R4、及びR5はそれぞれ独立して、H、C1~6アルキル、ハロ、及びC1~6ハロアルキルからなる群から選択される。
X1は、-N(RN)-又は-CH(RC)-であり;
X2は、CR2又はNであり;
X3は、CR3又はNであり;
RNは、H、C1~6アルキル、及びC1~6ハロアルキルからなる群から選択され;
RCは、H、C1~6アルキル、及びC1~6ハロアルキルからなる群から選択され;
L1は、結合であるか、又はC1~6アルキレン基、連結性のC3~10シクロアルキル基、及び連結性の4~10員のヘテロシクロアルキル基からなる群から選択され、4~10員のヘテロシクロアルキル基は、1個又は2個の独立したC1~6アルキル基で任意選択的に置換されており、
L2は、結合であるか又はC1~6アルキレン基であり;
R1は、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C3~10シクロアルキル、及びC6~10アリールからなる群から選択され、このC3~10シクロアルキル及びC6~10アリールはそれぞれ、1個又は2個の独立して選択されるハロ基で任意選択的に置換されており;
R2、R3、R4、及びR5はそれぞれ独立して、H、ハロ、及びC1~6ハロアルキルからなる群から選択される。
X1は、-N(RN)-又は-CH2-であり;
X2は、CR2又はNであり:
X3は、CR3又はNであり;
RNは、H及びC1~6アルキルからなる群から選択され;
L1は、結合であるか、又はC1~3アルキレン基、連結性のC6~10シクロアルキル基、及び連結性の4~10員のヘテロシクロアルキル基からなる群から選択され、この4~10員のヘテロシクロアルキル基は、1個又は2個の独立したC1~3アルキル基で任意選択的に置換されており;
L2は、結合であるか又はメチレンであり;
R1は、C1~3アルキル、C1~3アルコキシ、C6~10シクロアルキル、及びフェニルからなる群から選択され、このC6~10シクロアルキル及びフェニルは、C1~3アルキル及びハロから独立して選択される1個又は2個の基で任意選択的に置換されており;
R2は、H、C1~6アルキル、及びハロからなる群から選択され;
並びに
R3、R4、及びR5はそれぞれHである。
X1は、-N(RN)-又は-CH2-であり;
X2は、CR2又はNであり:
X3は、CR3又はNであり;
RNは、H及びメチルからなる群から選択され;
L1は、結合であるか、又はC1~3アルキレン基、連結性のC6~10シクロアルキル基、及び連結性の4~10員のヘテロシクロアルキル基からなる群から選択され、この4~10員のヘテロシクロアルキル基は、1個又は2個の独立したC1~3アルキル基で任意選択的に置換されており;
L2は、結合であるか又はメチレンであり;
R1は、C1~3アルキル、C1~3アルコキシ、C6~10シクロアルキル、及びフェニルからなる群から選択され、このフェニルは、1個又2個の独立して選択されるハロ基で任意選択的に置換されており;
R2は、H及びハロからなる群から選択され;
並びに
R3、R4、及びR5はそれぞれHである。
X1は、-N(RN)-又は-CH2-であり;
X2は、CR2又はNであり;
X3は、CR3又はNであり;
RNは、H及びC1~6アルキルからなる群から選択され;
L1は、結合であるか、又はメチレン、プロピレン、
及び
L2は、結合であるか又はメチレンであり;
R1は、C1~3アルキル、C1~3アルコキシ、C6~10シクロアルキル、及びフェニルからなる群から選択され、このC6~10シクロアルキル及びフェニルは、C1~6アルキル及びハロから独立して選択される1個又は2個の基で任意選択的に置換されており;
R2は、H、C1~6アルキル、及びハロからなる群から選択され、
並びに
R3、R4、及びR5はそれぞれHである。
X1は、-N(RN)-又は-CH2-であり;
X2は、CR2又はNであり;
X3は、CR3又はNであり;
RNは、H及びメチルからなる群から選択され;
L1は、結合であるか、又はメチレン、
及び
L2は、結合であるか又はメチレンであり;
R1は、C1~3アルキル、C1~3アルコキシ、C6~10シクロアルキル、及びフェニルからなる群から選択され、このフェニルは、1個又は2個の独立して選択されるハロ基で任意選択的に置換されており、
R2は、H及びハロからなる群から選択され、
並びに
R3、R4、及びR5はそれぞれHである。
X1は、-N(RN)-又は-CH2-であり;
X2は、CR2又はNであり;
X3は、CR3又はNであり;
RNは、H及びメチルからなる群から選択され;
L1は、結合であるか、又はメチレン、
及び
L2は、結合であるか又はメチレンであり;
R1は、メチル、メトキシ、シクロヘキシル、アダマンチル、ノルボルニル、フェニル、及び3-フルオロフェニルからなる群から選択され;
R2は、H及びハロからなる群から選択され、
並びに
R3、R4、及びR5はそれぞれHである。
X1は-N(RN)-であり;
X2はCR2であり;
X3はCR3であり;
RNはC1~3アルキルであり;
L1及びL2はそれぞれ、独立して選択されるC1~3アルキレン基であり;
R1はC6~10シクロアルキル基であり;
R2及びR3はそれぞれ独立して、H及びハロからなる群から選択され;
並びに
R4及びR5はそれぞれHである。
X1は-N(RN)-であり;
X2はCR2であり;
X3はCR3であり;
RNはC1~3アルキルであり;
L1及びL2はそれぞれ、独立して選択されるC1~3アルキレン基であり;
R1は、アダマンチル又は6,6-ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタニル(例えば、6,6-ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)であり;
R2及びR3はそれぞれ独立して、H及びハロからなる群から選択され;
並びに
R4及びR5はそれぞれHである。
X1は、-N(RN)-又は-CH2-であり;
X2は、CR2又はNであり;
X3は、CR3又はNであり;
RNは、H及びメチルからなる群から選択され;
L1は、結合であるか又はC1~3アルキレン基であり;
L2は、結合であるか又はメチレンであり;
R1は、C6~10シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択され、このC6~10シクロアルキル及びフェニルはそれぞれ、C1~3アルキル及びハロから独立して選択される1個又は2個の基で任意選択的に置換されており;
R2は、H及びハロからなる群から選択され;
R3、R4及びR5はそれぞれHである。
X1は、-N(RN)-又は-CH2-であり;
X2は、CR2又はNであり;
X3は、CR3又はNであり;
RNは、H及びメチルからなる群から選択され;
L1は、結合であるか、又はメチレン及びプロピレンからなる群から選択され;
L2は、結合であるか又はメチレンであり;
R1は、C6~10シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択され、このC6~10シクロアルキル及びフェニルはそれぞれ、C1~3アルキル及びハロから独立して選択される1個又は2個の基で任意選択的に置換されており;
R2は、H及びハロからなる群から選択され;
R3、R4及びR5はそれぞれHである。
認識されるように、本明細書で提供される化合物(その塩を含む)を、既知の有機合成技術を使用して調製し得、且つ多数の可能な合成経路の内のいずれかに従って合成し得る。
本出願は、細胞サンプル中で、組織サンプル中で、又は対象中でヒストンデアセチラーゼ(HDAC)酵素の活性を阻害する方法をさらに提供する。一部の実施形態では、この方法はインビトロでの方法である。一部の実施形態では、この方法はインビボでの方法である。一部の実施形態では、この方法は、HDAC酵素を有する細胞又は組織(例えば、細胞サンプル又は組織サンプル)と、本明細書で提供される化合物(例えば、式I~VIのいずれかの化合物)又はその薬学的に許容される塩とを接触させることを含む。一部の実施形態では、この方法は、対象に、本明細書で提供される化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)酵素の活性を阻害することは、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)酵素を調節解除することを含む。
i)この対象に、本明細書で提供される放射標識化合物(例えば、式I~VIのいずれかの放射標識化合物)又はその薬学的に許容される塩を投与すること;
及び
ii)この対象を撮像技術により撮像すること
を含む方法をさらに提供する。
i)この細胞又は組織と、本明細書で提供される放射標識化合物又はその薬学的に許容される塩とを接触させること;
及び
ii)この細胞又は組織を撮像技術により撮像すること
を含む方法をさらに提供する。
i)この対象に、本明細書で提供される放射標識化合物又はその薬学的に許容される塩を投与すること;
及び
ii)この対象を撮像技術により撮像すること
を含む方法をさらに提供する。
i)この対象に、本明細書で提供される放射標識化合物又はその薬学的に許容される塩を投与すること;
及び
ii)この対象を撮像技術により撮像すること
を含む方法をさらに提供する。
i)この対象を撮像技術により撮像すること;
ii)この対象に、本明細書で提供される化合物又はその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与すること;
iii)この対象を撮像技術により撮像すること;
及び
iv)工程i)の画像と工程iii)の画像とを比較すること
を含む方法をさらに提供する。
i)この対象に、本明細書で提供される放射標識化合物又はその薬学的に許容される塩を投与すること;
及び
ii)この対象を撮像技術により撮像すること
を含む方法をさらに提供する。
i)この癌が、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)酵素(例えばHDAC6)の異常な活性又は異常な発現と関連していると特定すること;
及び
ii)この癌が、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)酵素の異常な活性と関連していると特定される場合には、この対象に、本明細書で提供される化合物又はその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与すること
を含む方法を提供する。
i)この中枢神経系の疾患が、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)酵素(例えばHDAC6)の異常な活性又は異常な発現と関連していると特定すること;
及び
ii)この中枢神経系の疾患が、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)酵素の異常な活性又は異常な発現と関連していると特定される場合には、この対象に、本明細書で提供される化合物又はその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与すること
を含む方法を提供する。
i)この炎症性自己免疫疾患が、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)酵素(例えばHDAC6)の異常な活性又は異常な発現と関連していると特定すること;
及び
ii)この炎症性自己免疫疾患が、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)酵素の異常な活性又は異常な発現と関連していると特定される場合には、この対象に、本明細書で提供される化合物又はその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与すること
を含む方法を提供する。
HDACに関連する疾患、障害、又は状態の処置のために、本明細書で提供される化合物及び塩と組み合わせて、1種又は複数種の追加の治療薬(例えば、化学療法剤、抗炎症剤、ステロイド、免疫抑制剤、治療抗体、及び/又は麻酔薬等)を使用し得る。
医薬品として用いられる場合、本明細書で提供される化合物及び塩を医薬組成物の形態で投与し得る。この組成物を、本明細書又は他で説明されているように調製し得、且つ局所処置が望ましいか又は全身処置が望ましいかに応じて、及び処置する領域に応じて、様々な経路で投与し得る。投与は、局所(例えば、経皮、表皮、眼、並びに粘膜(例えば、鼻腔、膣、及び直腸送達)へ)であってもよいし、肺(例えば、例えば噴霧器による粉末若しくはエアロゾルの吸入若しくは吹送による;気管内、又は鼻腔内)であってもよいし、経口であってもよいし、又は非経口であってもよい。非経口投与として、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内筋肉内、又は注射若しくは注入;又は頭蓋内(例えば、髄腔内投与若しくは脳室内投与)が挙げられる。非経口投与は単回ボーラス投与の形態であり得るか、又は例えば連続灌流ポンプによってであってもよい。一部の実施形態では、本明細書で提供される化合物、塩、及び医薬組成物は、非経口投与に適している。一部の実施形態では、本明細書で提供される化合物、塩、及び医薬組成物は、静脈内投与に適している。
全ての空気及び水分に非感受性の反応を、周囲雰囲気下で実行し且つ磁気により撹拌した。テトラヒドロフランを、深紫色のナトリウムベンゾフェノンケチルから蒸留した。乾燥DMF及び乾燥DMSOをAcros Organicsから購入した。他の無水溶媒(アセトニトリル、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、ペンタン、及びトルエン)を、mBraunシステムにより乾燥カラム(例えば、Pangborn et al,Organometallics,1996,15:1518-1520を参照されたい)に通したろ過により得た。全ての空気及び水分に感受性の操作を、窒素雰囲気下で、オーブンにより乾燥されたガラス器具を使用して実施した。
二口丸底フラスコを火炎乾燥させてN2をパージした。このフラスコに、三塩化ルテニウム水和物(RuCl3・×H2O、7.4g、0.03mol、1eq;RuCl・×H2Oは様々な含水量を含み、総ルテニウム含有量は40~43%であった)を入れた。このフラスコを排気し、1時間にわたり真空下で保持し、次いでN2をパージした。このフラスコに1,5-シクロオクタジエン(20mL、18g、0.16mol、5eq.)及びエタノール(0.14L、c=0.2M)を入れて、暗褐色溶液を得た。この反応混合物を撹拌し、48時間にわたり95℃で加熱還流し、その後に23℃まで冷却した。得られた褐色の沈殿物を空気下で焼結ガラス漏斗に通してろ別し、エタノール(50mL)で完全に洗浄した。褐色の固体を48時間にわたり真空下で乾燥させて、[RuCl2(cod)]n(8.2g)を得た。この材料を、さらに精製することなく次の工程で使用した。
セミ分取HPLC
実施例2の放射標識化合物を、下記のシステム及び条件を使用するセミ分取HPLCにより精製した:Agilent Eclipse C-18、9.4×250mm、5μm;流量勾配0~4分で0.5mL・分-1から5mL・分-1へ、次いで5mL・分-1、0~4分で0.01NのNaOH中の5%のACN、次いで45分で0.01 NaOH中の70%のACNへの勾配。
実施例2の放射標識化合物を、下記のシステム及び条件を使用する分析HPLCにより精製した:Agilent Eclipse C-18、4.6×10mm、5μm、流量2mL・分-1、0分での5%のACN/H2O、0.1%のTFAから10分での95%のACN/H2O、0.1%のTFAへの勾配。
実施例2の放射標識化合物を、下記のシステム及び条件を使用して、実施例1の化合物との分析HPLC共注入により分析した:Agilent Eclipse C-18、4.6×10mm、5μm、流量2mL・分-1、0分での5%のACN/H2O、0.1%のTFAから10分での95%のACN/H2O、0.1%のTFAへの勾配。
IC50測定を、確立された蛍光アッセイによって、BPS Biosciences(表1)又はNanosyn(表1A)により行った。表1は、既知のHDAC阻害剤、マルティノスタット(martinostat)(構造を下記に示す)と比較した、4-(((((3s)-アダマンタン-1-イル)メチル)(メチル)アミノ)メチル)-3-フルオロ-N-ヒドロキシベンズアミド(実施例1)に関して測定した代表的なIC50値を示す。
A=マルティノスタット(Nanosynによるキャリパ(マイクロフルイディクス移動度シフト検出(microfluidics mobility shift detection))(同一実行、重複));
B=
C=
D=ツバスタチン(Tubastatin)A(例えば、Butler et al,JACS(2010)132:10842-10846を参照されたい);
E=ACY-1215(例えば、Santo et al.,Blood(2012)119:2579を参照されたい);及び
F=CI-994(例えば、Seo et al.,ACS Chem.Neurosci.2014,5(7):588-596を参照されたい)。
健康なコントロール対象の線維芽細胞株GM08330(Coriell Institute for Medical Research)由来のヒトiPSC由来神経前駆細胞を、既に報告されている方法を使用して生成し、37℃で6時間にわたり、DMSO又はHDAC阻害剤の溶液(ACY1215、最終濃度5μM;実施例1、CI-994、ツバスタチンA、最終濃度10μM)で処理した。細胞ペレット(条件毎にn=3)の溶解を、EDTAフリープロテアーゼ阻害剤(Sigma #4693159001)を含む放射免疫沈降アッセイ(RIPA)緩衝液(Boston BioProducts #BP-115)で実施した。溶解物を15分にわたり4℃にて18,000rpmで遠心分離し、上清を回収した。タンパク質濃度をBCAアッセイ(Thermo Scientific #23227)で測定した。6μgの総タンパク質/複製に調整したサンプルに対してウエスタンブロット分析を実行した。
タンパク質を、50分にわたり200VにてCriterion Stain-Free 4~20%ゲル(Biorad 567-8095)上で分離した。タンパク質を、60分にわたり0.14ampsにて低蛍光PVDF膜(Biorad 162-0264)に転写した。ゲル及び膜を、品質管理目的でChemidoc XRSシステム(Biorad 170-8265)により撮像した。膜を下記のように処理した:4℃で一晩にわたり、5%のブロッカー(Biorad 170-6404)を含むTris緩衝生理食塩水+Tween 20(TBST、0.1%のTween 20)でブロックした。下記の工程を室温で実施した:膜をTBSTで洗浄し、60分にわたり、1%のブロッカー(アセチルヒストンH3リシン9:EMD Millipore 06-942-S 1:4000、アセチルヒストンH4リシン12:EMD Millipore 07-595 1:4000)を含むTBST中で一次抗体と共にインキュベートし、TBSTで洗浄し、60分にわたり、1%のブロッカー(抗ウサギHRP:Cell Signaling #7074S 1:5000、抗マウスHRP:Cell Signaling #7076S 1:5000)を含むTBST中で二次抗体と共にインキュベートし、TBSTで洗浄し、ECLプライムウエスタンブロッティング検出試薬(GE RPN2232)で現像し、Chemidoc XRSシステムにより可視化した。ウエスタンブロット画像を、Image Lab 5.2.1(.scn)ファイルから600 dpi.tifファイルへと変換した。この画像をImageJ中で開いた。画像を8ビットに変換し、バックグラウンドから50.0ピクセルの回転ボール半径を差し引いた。画像を反転させ、平均バンド強度を測定ツールで定量した。
脳組織中における実施例1の選択性を、オートラジオグラフィーを使用して実証した(図3)。Sprague-Dawleyラットの脳の矢状スライスをクリオスタット(Thermo Scientific HM550)で切片化し(10μm)、ColorFrost Plus顕微鏡スライド(Fisher Scientific 12-550-18)上にマウントし、次いで-20℃で貯蔵した。このスライドを、DMSO又はブロッキング化合物のDMSO溶液(実施例1:100nM、1μM、及び10μMの最終濃度、並びにツバスタチンA:100μMの最終濃度)50μLを含む室温の緩衝液(100mMのTris、50mMのNaCl、pH7.5)50mLの槽中に浸した。15分後、実施例2の放射標識化合物50μCiを各槽に入れた。15分後、全てのスライドを、緩衝液に10×浸漬することにより洗浄し、その後に5分にわたり4℃で緩衝液の50mL槽に浸した。スライドを、真空チャンバ中において35℃で乾燥させた。リンスクリーン(Perkin Elmer 7001723)を45分にわたりスライドと共に露光し、その後にCyclone Plus Storage Phosphor(Perkin Elmer)検出器により撮像した。ImageJを使用してガウスぼかし(3.0半径)の平滑化を適用し、輝度の同等の閾値を有するルックアップテーブル(Royal)を適用した。ImageJ測定ツールにより、灰白質及び白質から生の強度値を定量した。
ラットの撮像
8匹の雄のSprague-Dawleyラット(Charles River Laboratories)をPET撮像に使用した。麻酔を、医療用酸素運搬体中のイソフルランにより達成した(導入用に3%、維持用に2%)。静脈内投与のために、延長線(extension line)を備えたカテーテルを外側尾静脈中に留置した。各動物に、放射性トレーサーの注射直前に、ビヒクル(1:1:8 DMSO/Tween80/生理食塩水)又はブロッキング剤の溶液(1mg/kg、1:1:8 DMSO/Tween80/生理食塩水中に1mg/mL)のいずれかをボーラス注射した。
PET-MR撮像を、不快感を最小限に抑えるために麻酔した(ケタミン、イソフルラン)ヒヒ(アヌビスヒヒ(Papio anubis))で実施した。心理的に健康な状態を促進するために、音声、画像、及び触覚の強化を毎日提供した。示した研究を達成するために、非ヒト霊長類を安楽死させなかった。
GraphPad Prism(Prism6,GraphPad Software Inc.)を使用して、統計的試験を実施した。PET画像解析のために、ノンパラメトリックFriedman検定(Dunnの多重比較補正によるa=0.05)を実施して、脳領域間のSUV60~90分を比較した(図2A~図2B)。VTと14個のVOIに関するSUV60~90分値との間でPearson相関解析を実施して(図2B)、画像ベースの結果測定(SUV60~90分)が完全な速度論的モデリングデータ(VT)で推定されたものに対する適切な代理であるかどうかを評価した。死後のHDAC発現レベルの差異、並びに核密度、サイズ、及びSFGとCCとの間の全面積の差異を、対応のないt検定で評価した。背外側前頭前皮質、海馬、及び前帯状回の間での死後のHDAC発現レベルの差異を、通常の一方向ANOVA(Tukeyの多重比較補正によるa=0.05)で評価した。ビヒクルと比較したヒストンのアセチル化及び遺伝子発現レベルの差異を、反復測定の二方向ANOVA(Dunnettの多重比較補正によるa=0.05)で評価した。オートラジオグラフィーアッセイでは、灰白質及び白質における[11C]Martinostatベースラインとブロッキング強度値との間の差異を、通常の二方向ANOVA(Sidakの多重比較補正によるa=0.05)で評価した。
中間体8(0.20g、0.64mmol)のホルマリン3ml 0.5mL及び1滴の酢酸溶液を2時間にわたり撹拌し、次いで水素化ホウ素ナトリウム200mgを少量ずつ添加し、この反応物を2時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルと水との間で分配し、水層を酢酸エチルでさらに2回抽出し、まとめた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した。メチル4-(((((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)メチル)(メチル)アミノ)メチル)ベンゾエート(80mg、0.26mmol、41%)を、放置時に固化する透明なオイル状物質として得た。
中間体8(92mg、0.29mmol、1eq)の1:1 THF/MeOH 2mL溶液に、ヒドロキシルアミン(50%aq、0.25g、3.6mmol、12eq)0.50mL及び含水NaOH(5.0M、0.10mL、0.50mmol、2eq)を添加した。この反応混合物を5時間にわたり撹拌し、次いで2.5NのHCl 100μLを添加した。生成物を、水及びメタノール中の0.025%のTFAの勾配による分取HPLCで精製した。真空中での乾燥により、表題の生成物(49.7mg、0.16mmol、55%)を白色固体として得た。1H NMR(DMSO-d6)δ 11.3(s,1H),8.8(m,2H),7.79(d,2H),7.58(d,2H),4.19(s,2H),3.49(s,5H),2.55(m,7H),1.91(m,4H),1.78-1.39(m,17H).MS(m/z) C19H26N2O2に対する計算値 [M+H]+ 314.2;実測値,314.7.
4-(((((3s)-アダマンタン-1-イル)メチル)(メチル)アミノ)メチル)-3-フルオロ-N-ヒドロキシベンズアミドを、方法セクションで説明したCD2 hHDAC6複合体にドッキングさせた。図8Aは、触媒亜鉛(紫色の球体)間の複雑な水素結合ネットワークを示し、タンパク質及びリガンドを黄色の破線で示す。図8Bに示すように、4-(((((3s)-アダマンタン-1-イル)メチル)(メチル)アミノ)メチル)-3-フルオロ-N-ヒドロキシベンズアミドのリンカーフェニル環上のフッ素置換基を、タンパク質表面に至るhHDAC6 10Åチャネル中の中空の窪み/裂け目中のベクトルにモデル化した。
本発明をその詳細な説明と併せて説明しているが、上述の説明は、添付の特許請求の範囲により画定される本発明の範囲を説明するように意図されており、限定するようには意図されていないことを理解すべきである。他の態様、利点、及び改変は以下の特許請求の範囲内である。
本発明は次の態様を含みうる。
[1]式I:
X 1 は、-N(R N )-又は-CH(R C )-であり;
X 2 は、CR 2 又はNであり;
X 3 は、CR 3 又はNであり;
R N は、H、C 1~6 アルキル、及びC 1~6 ハロアルキルからなる群から選択され;
R C は、H、C 1~6 アルキル、及びC 1~6 ハロアルキルからなる群から選択され;
L 1 は、結合であるか又はC 1~6 アルキレン基であり;
L 2 は、結合であるか又はC 1~6 アルキレン基であり;
R 1 は、C 1~6 アルキル、C 1~6 アルコキシ、C 3~10 シクロアルキル、及びC 6~10 アリールからなる群から選択され、前記C 3~10 シクロアルキル及びC 6~10 アリールはそれぞれ、C 1~6 アルキル及びハロから独立して選択される1個又は2個の基で任意選択的に置換されており;
R 2 、R 3 、R 4 、及びR 5 はそれぞれ独立して、H、C 1~6 アルキル、ハロ、及びC 1~6 ハロアルキルからなる群から選択される、
化合物又はその薬学的に許容される塩。
[2]X 1 は-N(R N )-である、上記[1]に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
[3]R N は、H及びメチルからなる群から選択される、上記[1]又は[2]に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
[4]X 1 は-CH(R C )-である、上記[1]に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
[5]R c はHである、上記[1]又は[4]に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
[6]L 1 は結合である、上記[1]~[5]のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
[7]L 1 はC 1~6 アルキレン基である、上記[1]~[5]のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
[8]L 1 は、メチレン及びプロピレンからなる群から選択される、上記[1]~[5]のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
[9]L 2 は結合である、上記[1]~[8]のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
[10]L 2 はメチレンである、上記[1]~[8]のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
[11]R 1 は、1個又は2個の独立して選択されるC 1~3 アルキル基で任意選択的に置換されているC 6~10 シクロアルキルである、上記[1]~[10]のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
[12]R 1 は、シクロヘキシル、アダマンチル、ノルボルニル、及び6,6-ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタニルからなる群から選択される、上記[1]~[10]のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
[13]R 1 はアダマンチルである、上記[1]~[12]のいずれか一項に記載の化合物。
[14]X 2 はNである、上記[1]~[13]のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
[15]X 2 はCR 2 である、上記[1]~[13]のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
[16]R 2 はH又はFである、上記[1]~[13]又は[15]のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
[17]R 2 はFである、上記[1]~[13]又は[15]のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
[18]X 3 はNである、上記[1]~[17]のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
[19]X 3 はCR 3 である、上記[1]~[17]のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
[20]R 3 はH又はFである、上記[1]~[17]又は[19]のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
[21]R 3 はHである、上記[1]~[17]又は[19]のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
[22]X 2 及びX 3 はそれぞれNである、上記[1]~[13]のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
[23]X 2 はCR 2 であり、且つX 3 はCR 3 である、上記[1]~[13]のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
[24]R 2 はFであり、且つR 3 はHである、上記[1]~[13]、[15]又は[19]のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
[25]R 4 はH又はCF 3 である、上記[1]~[24]のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
[26]R 4 はHである、上記[1]~[24]のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
[27]R 5 はH又はCF 3 である、上記[1]~[26]のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
[28]R 5 はHである、上記[1]~[26]のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
[29]R 2 はFであり、且つR 3 、R 4 、及びR 5 はそれぞれHである、上記[1]~[13]、[15]、[19]又は[23]のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
[30]X 1 は、-N(R N )-又は-CH 2 -であり;
X 2 は、CR 2 又はNであり;
X 3 は、CR 3 又はNであり;
R N は、H及びメチルからなる群から選択され;
L 1 は、結合であるか又はC 1~3 アルキレン基であり;
L 2 は、結合であるか又はメチレンであり;
R 1 は、C 6~10 シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択され、前記C 6~10 シクロアルキル及びフェニルはそれぞれ、C 1~3 アルキル及びハロから独立して選択される1個又は2個の基で任意選択的に置換されており;
R 2 は、H及びハロからなる群から選択され;
R 3 、R 4 、及びR 5 はそれぞれHである、
上記[1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
[31]X 1 は、-N(R N )-又は-CH 2 -であり;
X 2 は、CR 2 又はNであり;
X 3 は、CR 3 又はNであり;
R N は、H及びメチルからなる群から選択され;
L 1 は、結合であるか、又はメチレン及びプロピレンからなる群から選択され;
L 2 は、結合であるか又はメチレンであり;
R 1 は、C 6~10 シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択され、前記C 6~10 シクロアルキル及びフェニルはそれぞれ、C 1~3 アルキル及びハロから独立して選択される1個又は2個の基で任意選択的に置換されており;
R 2 は、H及びハロからなる群から選択され;
R 3 、R 4 、及びR 5 はそれぞれHである、
上記[1]に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
[32]前記式Iの化合物は、式II:
[33]前記式Iの化合物は、式III:
[34]前記式Iの化合物は、式IV:
[35]前記式Iの化合物は、式V:
[36]前記化合物又は薬学的に許容される塩は少なくとも1個の放射性同位体を含む、上記[1]~[35]のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
[37]前記化合物又は薬学的に許容される塩は、 11 C及び 18 Fからなる群から選択される少なくとも1個の放射性同位体を含む、上記[1]~[35]のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
[38]前記化合物又は薬学的に許容される塩は少なくとも1個の 18 F放射性同位体を含む、上記[1]~[35]のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
[39]前記式Iの化合物は、式VI:
[40]前記式Iの化合物は、
[41]前記式Iの化合物は、
[42]前記式Iの化合物は、
[43]上記[1]~[42]のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも1種の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
[44]ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)酵素の活性を阻害する方法であって、前記HDAC酵素と、上記[1]~[42]のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩とを接触させることを含む方法。
[45]ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)酵素の活性を阻害することは、前記ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)酵素を調節解除することを含む、上記[44]に記載の方法。
[46]前記ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)酵素はHDAC6である、上記[44]又は[45]に記載の方法。
[47]前記化合物は、HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC4、HDAC5、HDAC7、HDAC8、HDAC9、HDAC10、及びHDAC11の内のHDAC6 1つ又は複数を選択的に阻害する、上記[44]~[46]のいずれか一項に記載の方法。
[48]前記方法はインビトロでの方法である、上記[44]~[47]のいずれか一項に記載の方法。
[49]前記方法はインビボでの方法である、上記[44]~[47]のいずれか一項に記載の方法。
[50]対象を撮像する方法であって、
i)前記対象に、上記[36]~[39]~[42]のいずれか一項に記載の放射標識化合物又はその薬学的に許容される塩を投与すること;及び
ii)前記対象を撮像技術により撮像すること
を含む方法。
[51]細胞中の又は組織中のヒストンデアセチラーゼ(HDAC)酵素を撮像する方法であって、
i)前記細胞又は組織と、上記[36]~[39]~[42]のいずれか一項に記載の放射標識化合物又はその薬学的に許容される塩とを接触させること;及び
ii)前記細胞又は組織を撮像技術により撮像すること
を含む方法。
[52]対象中のヒストンデアセチラーゼ(HDAC)酵素を撮像する方法であって、
i)前記対象に、上記[36]~[39]~[42]のいずれか一項に記載の放射標識化合物又はその薬学的に許容される塩を投与すること;及び
ii)前記対象を撮像技術により撮像すること
を含む方法。
[53]対象中において、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)酵素の異常な発現又は異常な活性と関連する疾患を撮像する方法であって、
i)前記対象に、上記[36]~[39]~[42]のいずれか一項に記載の放射標識化合物又はその薬学的に許容される塩を投与すること;及び
ii)前記対象を撮像技術により撮像すること
を含む方法。
[54]対象中において、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)酵素の異常な発現又は異常な活性と関連する疾患の処置をモニタリングする方法であって、
i)前記対象を撮像技術により撮像すること;
ii)前記対象に、上記[1]~[42]のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与すること;
iii)前記対象を撮像技術により撮像すること;及び
iv)工程i)の画像と工程iii)の画像とを比較すること
を含む方法。
[55]前記撮像技術は、単一光子放出コンピュータ断層撮影、ポジトロン放出断層撮影イメージング、コンピュータ断層撮影、コンピュータ断層撮影イメージングを有するポジトロン放出断層撮影、磁気共鳴イメージングを有するポジトロン放出断層撮影からなる群から選択される、上記[50]~[54]のいずれか一項に記載の方法。
[56]前記撮像技術はポジトロン放出断層撮影イメージングである、上記[50]~[54]のいずれか一項に記載の方法。
[57]前記ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)酵素はHDAC6である、上記[51]~[56]のいずれか一項に記載の方法。
[58]対象の脳を撮像する方法であって、
i)前記対象に、上記[36]~[39]~[42]のいずれか一項に記載の放射標識化合物又はその薬学的に許容される塩を投与すること;及び
ii)前記対象を撮像技術により撮像すること
を含む方法。
[59]疾患の処置を、それを必要とする対象において行う方法であって、前記対象に、上記[1]~[42]のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与することを含み、前記疾患は、癌、中枢神経系の疾患、及び炎症性自己免疫疾患からなる群から選択される、方法。
[60]前記疾患は癌である、上記[59]に記載の方法。
[61]前記癌は固形腫瘍を含む、上記[59]又は[60]に記載の方法。
[62]前記癌は、神経膠腫、膠芽腫、及び非小細胞肺癌からなる群から選択される、上記[59]~[61]のいずれか一項に記載の方法。
[63]前記癌は血液癌である、上記[59]又は[60]に記載の方法。
[64]前記血液癌は、白血病及びリンパ腫からなる群から選択される、上記[63]に記載の方法。
[65]前記癌は、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)酵素の異常な発現又は異常な活性と関連する、上記[59]~[64]のいずれか一項に記載の方法。
[66]前記癌は、HDAC6の異常な発現又は異常な活性と関連する、上記[59]~[64]のいずれか一項に記載の方法。
[67]前記疾患は中枢神経系の疾患である、上記[59]に記載の方法。
[68]前記中枢神経系の疾患は神経変性疾患を含む、上記[59]又は[67]に記載の方法。
[69]前記中枢神経系の疾患は鬱病である、上記[59]又は[67]に記載の方法。
[70]前記中枢神経系の疾患は、統合失調症、双極性障害、アルツハイマー病、及びハンチントン病からなる群から選択される、上記[59]又は[67]に記載の方法。
[71]前記中枢神経系の疾患は鬱病をさらに含む、上記[59]、[68]又は[70]のいずれか一項に記載の方法。
[72]前記中枢神経系の疾患は、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)酵素の異常な発現又は異常な活性と関連している、上記[59]又は[67]~[71]のいずれか一項に記載の方法。
[73]前記中枢神経系の疾患は、HDAC6の異常な発現又は異常な活性と関連している、上記[59]又は[67]~[71]のいずれか一項に記載の方法。
[74]前記疾患は炎症性自己免疫疾患である、上記[59]に記載の方法。
[75]前記炎症性自己免疫疾患は、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)酵素の異常な発現又は異常な活性と関連している、上記[74]に記載の方法。
[76]前記炎症性自己免疫疾患は、HDAC6の異常な発現又は異常な活性と関連している、上記[59]、[74]又は[75]のいずれか一項に記載の方法。
[77]投与された前記化合物の約0.1%~約5%が血液脳関門を通過する、上記[49]~[58]のいずれか一項に記載の方法。
[78]投与された前記化合物は、脳:血漿比が少なくとも約1:1~少なくとも約50:1である、上記[49]~[58]のいずれか一項に記載の方法。
[79]対象の癌を処置する方法であって、
i)前記癌が、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)酵素の異常な活性又は異常な発現と関連していると特定すること;及び
ii)前記対象に、上記[1]~[42]のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与すること
を含む方法。
[80]対象の中枢神経の疾患を処置する方法であって、
i)前記中枢神経系の疾患が、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)酵素の異常な活性又は異常な発現と関連していると特定すること;及び
ii)前記対象に、上記[1]~[42]のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与すること
を含む方法。
[81]対象の炎症性自己免疫疾患を処置する方法であって、
i)前記炎症性自己免疫疾患が、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)酵素の異常な活性又は異常な発現と関連していると特定すること、及び
ii)前記対象に、上記[1]~[42]のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与すること
を含む方法。
[82]前記ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)酵素はHDAC6である、上記[79]~[81]のいずれか一項に記載の方法。
Claims (6)
- 請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、
ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)酵素と接触させて前記HDAC酵素の活性を阻害する方法に用いられる、組成物。 - 前記ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)酵素はHDAC6である、請求項2に記載の組成物。
- 前記化合物は、HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC4、HDAC5、HDAC7、HDAC8、HDAC9、HDAC10、及びHDAC11の内の1つ又は複数よりもHDAC6を選択的に阻害する、請求項2または3に記載の組成物。
- 対象を撮像する方法に用いられる、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、
前記方法が、前記組成物を投与された対象を撮像技術により撮像すること
を含み、
ここで、前記化合物又はその薬学的に許容される塩は、少なくとも1個の18F放射性同位体を含む、組成物。 - 前記撮像技術は、単一光子放出コンピュータ断層撮影、ポジトロン放出断層撮影イメージング、コンピュータ断層撮影、コンピュータ断層撮影イメージングを有するポジトロン放出断層撮影、磁気共鳴イメージングを有するポジトロン放出断層撮影からなる群から選択される、請求項5に記載の組成物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2022186399A JP2023025088A (ja) | 2017-04-11 | 2022-11-22 | Hdac6阻害剤及び造影剤 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762484207P | 2017-04-11 | 2017-04-11 | |
US62/484,207 | 2017-04-11 | ||
PCT/US2018/027077 WO2018191360A1 (en) | 2017-04-11 | 2018-04-11 | Hdac6 inhibitors and imaging agents |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022186399A Division JP2023025088A (ja) | 2017-04-11 | 2022-11-22 | Hdac6阻害剤及び造影剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2020516628A JP2020516628A (ja) | 2020-06-11 |
JP7183178B2 true JP7183178B2 (ja) | 2022-12-05 |
Family
ID=63793551
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019555586A Active JP7183178B2 (ja) | 2017-04-11 | 2018-04-11 | Hdac6阻害剤及び造影剤 |
JP2022186399A Pending JP2023025088A (ja) | 2017-04-11 | 2022-11-22 | Hdac6阻害剤及び造影剤 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022186399A Pending JP2023025088A (ja) | 2017-04-11 | 2022-11-22 | Hdac6阻害剤及び造影剤 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US11207431B2 (ja) |
EP (1) | EP3609864B1 (ja) |
JP (2) | JP7183178B2 (ja) |
CN (2) | CN110770206B (ja) |
AU (2) | AU2018250599B2 (ja) |
CA (1) | CA3059881A1 (ja) |
WO (1) | WO2018191360A1 (ja) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2018165520A1 (en) | 2017-03-10 | 2018-09-13 | Vps-3, Inc. | Metalloenzyme inhibitor compounds |
JP7183178B2 (ja) * | 2017-04-11 | 2022-12-05 | ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション | Hdac6阻害剤及び造影剤 |
WO2020117976A1 (en) * | 2018-12-04 | 2020-06-11 | The Regents Of The University Of California | Carborane-based histone deacetylase (hdac) inhibitors |
CN111943892B (zh) * | 2019-05-17 | 2022-04-05 | 上海中泽医药科技有限公司 | 组蛋白去乙酰化酶亚型抑制剂硫乙酰芳胺类化合物及用途 |
CN117561059A (zh) | 2021-04-23 | 2024-02-13 | 特纳亚治疗股份有限公司 | 用于治疗扩张型心肌病的hdac6抑制剂 |
IL308152A (en) | 2021-05-04 | 2024-01-01 | Tenaya Therapeutics Inc | 2-fluoroalkyl-4,3,1-oxadiazol-5-yl-thiazole, HDAC6 inhibitors for use in the treatment of metabolic disease and HFPEF |
Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20060052599A1 (en) | 2004-08-09 | 2006-03-09 | Astellas Pharma Inc. | HDAC inhibitor |
WO2010043953A2 (en) | 2008-10-15 | 2010-04-22 | Orchid Research Laboratories Ltd. | Novel bridged cyclic compounds as histone deacetylase inhibitors |
WO2011058582A1 (en) | 2009-11-16 | 2011-05-19 | Orchid Research Laboratories Ltd. | Histone deacetylase inhibitors for the treatment of fungal infections |
WO2011106632A1 (en) | 2010-02-26 | 2011-09-01 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Substituted hydroxamic acids and uses thereof |
JP2013542994A (ja) | 2010-11-16 | 2013-11-28 | アセチロン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 蛋白質脱アセチル化酵素抑制剤としてのピリミジン水酸基アミド化合物およびその利用方法 |
WO2014059306A1 (en) | 2012-10-12 | 2014-04-17 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Pyrimidine hydroxy amide compounds as protein deacetylase inhibitors and methods of use thereof |
WO2015058106A1 (en) | 2013-10-18 | 2015-04-23 | The General Hospital Corporation | Imaging histone deacetylases with a radiotracer using positron emission tomography |
US20150359794A1 (en) | 2014-06-13 | 2015-12-17 | Buck Institute For Research On Aging | Impairment of the large ribosomal subunit protein rpl24 by depletion or acetylation |
WO2016018795A1 (en) | 2014-07-28 | 2016-02-04 | The General Hospital Corporation | Histone deacetylase inhibitors |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4205085A (en) * | 1978-03-09 | 1980-05-27 | American Cyanamid Company | Hypolipidemic and antiatherosclerotic 4-(polyfluoroalkylamino)phenyl compounds |
CA2825599C (en) * | 2011-02-01 | 2021-07-13 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | 4-methyl-n-hydroxybenzamide compounds as histone deacetylase (hdac) inhibitors |
WO2013059582A2 (en) * | 2011-10-20 | 2013-04-25 | Nupotential, Inc. | Small molecule inhibitors of histone deacteylases |
JP7183178B2 (ja) * | 2017-04-11 | 2022-12-05 | ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション | Hdac6阻害剤及び造影剤 |
-
2018
- 2018-04-11 JP JP2019555586A patent/JP7183178B2/ja active Active
- 2018-04-11 AU AU2018250599A patent/AU2018250599B2/en active Active
- 2018-04-11 CN CN201880038278.4A patent/CN110770206B/zh active Active
- 2018-04-11 WO PCT/US2018/027077 patent/WO2018191360A1/en unknown
- 2018-04-11 CN CN202211500875.9A patent/CN115869428A/zh active Pending
- 2018-04-11 US US16/603,746 patent/US11207431B2/en active Active
- 2018-04-11 CA CA3059881A patent/CA3059881A1/en active Pending
- 2018-04-11 EP EP18784302.4A patent/EP3609864B1/en active Active
-
2021
- 2021-11-16 US US17/455,170 patent/US11890356B2/en active Active
-
2022
- 2022-08-19 AU AU2022218601A patent/AU2022218601B2/en active Active
- 2022-11-22 JP JP2022186399A patent/JP2023025088A/ja active Pending
-
2023
- 2023-12-20 US US18/390,906 patent/US20240148915A1/en active Pending
Patent Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20060052599A1 (en) | 2004-08-09 | 2006-03-09 | Astellas Pharma Inc. | HDAC inhibitor |
WO2010043953A2 (en) | 2008-10-15 | 2010-04-22 | Orchid Research Laboratories Ltd. | Novel bridged cyclic compounds as histone deacetylase inhibitors |
WO2011058582A1 (en) | 2009-11-16 | 2011-05-19 | Orchid Research Laboratories Ltd. | Histone deacetylase inhibitors for the treatment of fungal infections |
WO2011106632A1 (en) | 2010-02-26 | 2011-09-01 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Substituted hydroxamic acids and uses thereof |
JP2013542994A (ja) | 2010-11-16 | 2013-11-28 | アセチロン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 蛋白質脱アセチル化酵素抑制剤としてのピリミジン水酸基アミド化合物およびその利用方法 |
WO2014059306A1 (en) | 2012-10-12 | 2014-04-17 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Pyrimidine hydroxy amide compounds as protein deacetylase inhibitors and methods of use thereof |
WO2015058106A1 (en) | 2013-10-18 | 2015-04-23 | The General Hospital Corporation | Imaging histone deacetylases with a radiotracer using positron emission tomography |
US20150359794A1 (en) | 2014-06-13 | 2015-12-17 | Buck Institute For Research On Aging | Impairment of the large ribosomal subunit protein rpl24 by depletion or acetylation |
WO2016018795A1 (en) | 2014-07-28 | 2016-02-04 | The General Hospital Corporation | Histone deacetylase inhibitors |
Non-Patent Citations (6)
Title |
---|
HENDRICKS, J. A. et al.,In vivo PET imaging of histone deacetylases by 18F-suberoylanilide hydroxamic acid(18F-SAHA),Journal of Medicinal Chemistry,2011年,Vol.54,pp.5576-5582,DOI:10.1021/jm200620f |
KATTAR, S. D. et al.,Parallel medicinal chemistry approaches to selective HDAC1/HDAC2 inhibitor(SHI-1:2) optimization,Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2009年,Vol.19,pp.1168-1172,DOI:10.1016/j.bmcl.2008.12.083 |
Registry(STN)[online],1984年11月16日,CAS登録番号 73779-41-6 |
Registry(STN)[online],2011年09月20日,CAS登録番号 1332894-18-4 |
Registry(STN)[online],2016年02月05日,CAS登録番号 1860746-44-6 |
Registry(STN)[online],2016年02月28日,CAS登録番号 1875612-53-5 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20240148915A1 (en) | 2024-05-09 |
EP3609864A4 (en) | 2021-01-20 |
US20200054773A1 (en) | 2020-02-20 |
US11207431B2 (en) | 2021-12-28 |
AU2018250599A1 (en) | 2019-10-10 |
JP2023025088A (ja) | 2023-02-21 |
WO2018191360A1 (en) | 2018-10-18 |
CN110770206B (zh) | 2022-11-25 |
JP2020516628A (ja) | 2020-06-11 |
AU2022218601A1 (en) | 2022-09-29 |
AU2018250599B2 (en) | 2022-05-26 |
US11890356B2 (en) | 2024-02-06 |
EP3609864A1 (en) | 2020-02-19 |
AU2022218601B2 (en) | 2024-03-21 |
CN110770206A (zh) | 2020-02-07 |
EP3609864C0 (en) | 2024-03-13 |
EP3609864B1 (en) | 2024-03-13 |
CA3059881A1 (en) | 2018-10-18 |
US20220133916A1 (en) | 2022-05-05 |
CN115869428A (zh) | 2023-03-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7183178B2 (ja) | Hdac6阻害剤及び造影剤 | |
JP6216421B2 (ja) | 造影剤の合成および使用のための組成物、方法およびシステム | |
KR101946089B1 (ko) | 영상화제의 합성 및 사용을 위한 조성물, 방법 및 시스템 | |
EP3541431B1 (en) | Myeloperoxidase imaging agents | |
WO2016018795A1 (en) | Histone deacetylase inhibitors | |
AU2014327076B2 (en) | Compounds and their use for preparation of tau imaging agents and tau imaging formulations | |
US20220001036A1 (en) | Half-Curcuminoids as Amyloid-Beta PET Imaging Agents | |
KR101579496B1 (ko) | mGluR5의 표식용 방사성 조성물 | |
WO2023278729A1 (en) | Chromane imaging ligands | |
KR100283474B1 (ko) | N₂s₂리간드가 포함된 플루마제닐 유도체 및 그의 제조방법 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200121 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20210409 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20211221 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20211223 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20220228 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220405 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220726 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20221013 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20221025 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20221122 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7183178 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |