JP2023025088A - Hdac6阻害剤及び造影剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、国立衛生研究所により与えられた助成金番号R01 NS099250の下
で政府の支援を受けてなされた。政府は、本発明において一定の権利を有する。
本出願は、2017年4月11日に出願された米国仮特許出願第62/484,207
号明細書の利益を主張し、この開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
。本出願は、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)酵素の異常な発現レベル及び/又は活
性と関連する疾患の処置に有用な化合物(例えば、標識化合物又は非標識化合物)、並び
に放射標識化合物を使用してHDAC酵素を撮像する方法をさらに提供する。
るクロマチン改変酵素のファミリであり、生物レベルでの行動変化を介して、細胞レベル
での分化から高次の脳機能までの生物学的機能に関係している。証拠により、エピジェネ
ティックなメカニズムとクロマチンにより媒介される神経可塑性とのターゲティングによ
り精神神経疾患の処置が改善され得るということがますます支持されている。
X1は、-N(RN)-又は-CH(RC)-であり;
X2は、CR2又はNであり;
X3は、CR3又はNであり;
RNは、H、C1~6アルキル、及びC1~6ハロアルキルからなる群から選択され;
RCは、H、C1~6アルキル、及びC1~6ハロアルキルからなる群から選択され;
L1は、結合であるか、又はC1~6アルキレン基、連結性のC3~10シクロアルキ
ル基、及び連結性の4~10員のヘテロシクロアルキル基からなる群から選択され、この
4~10員のヘテロシクロアルキル基は、1個又は2個の独立したC1~6アルキル基で
任意選択的に置換されており、
L2は、結合であるか又はC1~6アルキレン基であり;
R1は、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C3~10シクロアルキル、及びC
6~10アリールからなる群から選択され、C3~10シクロアルキル及びC6~10ア
リールはそれぞれ、1個又は2個の独立して選択されるハロ基で任意選択的に置換されて
おり、
R2、R3、R4、及びR5はそれぞれ独立して、H、ハロ、及びC1~6ハロアルキ
ルからなる群から選択される、
化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
及びメチルからなる群から選択される。
である。
キレン基、連結性のC3~10シクロアルキル基、及び連結性の4~10員のヘテロシク
ロアルキル基からなる群から選択され、この4~10員のヘテロシクロアルキル基は、1
個又は2個の独立したC1~6アルキル基で任意選択的に置換されている。一部の実施形
態では、L1は、メチレン、
。
クロアルキル、及びフェニルからなる群から選択され、このフェニルは、1個又は2個の
独立して選択されるハロ基で任意選択的に置換されている。一部の実施形態では、R1は
、メチル、メトキシ、シクロヘキシル、アダマンチル、ノルボルニル、フェニル、及び3
-フルオロフェニルからなる群から選択される。
部の実施形態では、R2はH又はFである。一部の実施形態では、R2はFである。
部の実施形態では、R3はH又はFである。一部の実施形態では、R3はHである。
CR2であり、且つX3はCR3である。一部の実施形態では、R2はFであり、且つR
3はHである。
る。
X1は、-N(RN)-又は-CH2-であり;
X2は、CR2又はNであり:
X3は、CR3又はNであり;
RNは、H及びメチルからなる群から選択され;
L1は、結合であるか、又はC1~3アルキレン基、連結性のC6~10シクロアルキ
ル基、及び連結性の4~10員のヘテロシクロアルキル基からなる群から選択され、この
4~10員のヘテロシクロアルキル基は、1個又は2個の独立したC1~3アルキル基で
任意選択的に置換されており;
L2は、結合であるか又はメチレンであり;
R1は、C1~3アルキル、C1~3アルコキシ、C6~10シクロアルキル、及びフ
ェニルからなる群から選択され、このフェニルは、1個又は2個の独立して選択されるハ
ロ基で任意選択的に置換されており;
R2は、H及びハロからなる群から選択され;
並びに
R3、R4、及びR5はそれぞれHである。
X1は、-N(RN)-又は-CH2-であり;
X2は、CR2又はNであり;
X3は、CR3又はNであり;
RNは、H及びメチルからなる群から選択され;
L1は、結合であるか、又はメチレン、
及び
L2は、結合であるか又はメチレンであり;
R1は、C1~3アルキル、C1~3アルコキシ、C6~10シクロアルキル、及びフ
ェニルからなる群から選択され、このフェニルは、1個又は2個の独立して選択されるハ
ロ基で任意選択的に置換されており;
R2は、H及びハロからなる群から選択され、
並びに
R3、R4、及びR5はそれぞれHである。
くとも1個の放射性同位体を含む。一部の実施形態では、本明細書で提供される化合物又
は薬学的に許容される塩は、11C及び18Fからなる群から選択される少なくとも1個
の放射性同位体を含む。一部の実施形態では、本明細書で提供される化合物又は薬学的に
許容される塩は、少なくとも1個の18F放射性同位体を含む。
れる塩と、少なくとも1種の薬学的に許容される単体とを含む医薬組成物をさらに提供す
る。
HDAC酵素と、本明細書で提供される化合物又はその薬学的に許容される塩とを接触さ
せることを含む方法をさらに提供する。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ(
HDAC)酵素の活性を阻害することは、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)酵素を調
節解除すること(deregulating)を含む。一部の実施形態では、ヒストンデ
アセチラーゼ(HDAC)酵素はHDAC6である。一部の実施形態では、本化合物は、
HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC4、HDAC5、HDAC7、HDAC
8、HDAC9、HDAC10、及びHDAC11の内のHDAC6 1つ又は複数を選
択的に阻害する。
法はインビボでの方法である。
i)この対象に、本明細書で提供される放射標識化合物又はその薬学的に許容される塩
を投与すること;
及び
ii)この対象を撮像技術により撮像すること
を含む方法をさらに提供する。
方法であって、
i)この細胞又は組織と、本明細書で提供される放射標識化合物又はその薬学的に許容
される塩とを接触させること;
及び
ii)この細胞又は組織を撮像技術により撮像すること
を含む方法をさらに提供する。
、
i)この対象に、本明細書で提供される放射標識化合物又はその薬学的に許容される塩
を投与すること;
及び
ii)この対象を撮像技術により撮像すること
を含む方法をさらに提供する。
は異常な活性と関連する疾患を撮像する方法であって、
i)この対象に、本明細書で提供される放射標識化合物又はその薬学的に許容される塩
を投与すること;
及び
ii)この対象を撮像技術により撮像すること
を含む方法をさらに提供する。
は異常な活性と関連する疾患の処置をモニタリングする方法であって、
i)この対象を撮像技術により撮像すること;
ii)この対象に、本明細書で提供される化合物又はその薬学的に許容される塩の治療
上有効な量を投与すること;
iii)この対象を撮像技術により撮像すること;
及び
iv)工程i)の画像と工程iii)の画像とを比較すること
を含む方法をさらに提供する。
ン放出断層撮影イメージング、コンピュータ断層撮影、コンピュータ断層撮影イメージン
グを有するポジトロン放出断層撮影、磁気共鳴イメージングを有するポジトロン放出断層
撮影からなる群から選択される。一部の実施形態では、この撮像技術はポジトロン放出断
層撮影イメージングである。一部の実施形態では、このヒストンデアセチラーゼ(HDA
C)酵素はHDAC6である。
i)この対象に、本明細書で提供される放射標識化合物又はその薬学的に許容される塩
を投与すること;
及び
ii)この対象を撮像技術により撮像すること
を含む方法をさらに提供する。
に、本明細書で提供される化合物又はその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与
することを含み、この疾患は、癌、中枢神経系の疾患、及び炎症性自己免疫疾患からなる
群から選択される、方法をさらに提供する。
。一部の実施形態では、この癌は、神経膠腫、膠芽腫、及び非小細胞肺癌からなる群から
選択される。一部の実施形態では、この癌は血液癌である。一部の実施形態では、この血
液癌は、白血病及びリンパ腫からなる群から選択される。一部の実施形態では、この癌は
、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)酵素の異常な発現又は異常な活性と関連する。一
部の実施形態では、この癌は、HDAC6の異常な発現又は異常な活性と関連する。
中枢神経系の疾患は神経変性疾患を含む。一部の実施形態では、この中枢神経系の疾患は
鬱病である。一部の実施形態では、この中枢神経系の疾患は、統合失調症、双極性障害、
アルツハイマー病、及びハンチントン病からなる群から選択される。一部の実施形態では
、この中枢神経系の疾患は鬱病をさらに含む。一部の実施形態では、この中枢神経系の疾
患は、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)酵素の異常な発現又は異常な活性と関連して
いる。一部の実施形態では、この中枢神経系の疾患は、HDAC6の異常な発現又は異常
な活性と関連している。
の炎症性自己免疫疾患は、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)酵素の異常な発現又は異
常な活性と関連している。一部の実施形態では、この炎症性自己免疫疾患は、HDAC6
の異常な発現又は異常な活性と関連している。
。一部の実施形態では、投与された化合物は、脳:血漿比が少なくとも約1:1~少なく
とも約50:1である。
i)この癌が、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)酵素の異常な活性又は異常な発現
と関連していると特定すること;
及び
ii)この対象に、本明細書で提供される化合物又はその薬学的に許容される塩の治療
上有効な量を投与すること
を含む方法をさらに提供する。
i)この中枢神経系の疾患が、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)酵素の異常な活性
又は異常な発現と関連していると特定すること;
及び
ii)この対象に、本明細書で提供される化合物又はその薬学的に許容される塩の治療
上有効な量を投与すること
を含む方法をさらに提供する。
i)この炎症性自己免疫疾患が、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)酵素の異常な活
性又は異常な発現と関連していると特定すること、
及び
ii)この対象に、本明細書で提供される化合物又はその薬学的に許容される塩の治療
上有効な量を投与すること
を含む方法をさらに提供する。
る。
が属する分野の当業者により一般に理解されるのと同じ意味を有する。本発明での使用の
ために本明細書では方法及び材料が説明されているが、当分野で既知の他の適切な方法及
び材料も使用し得る。材料、方法、及び例は一例にすぎず、限定することを意図するもの
ではない。本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、特許、配列、データベースエ
ントリ、及び他の参考文献は、その全体が参照により組み込まれる。矛盾する場合には、
定義を含む本明細書が支配するだろう。
ている。Zn依存性HDACの11種のアイソフォームの内の複数を標的とするいくつか
のpan-HDAC阻害剤が、FDAにより承認されているか又は現在臨床試験中である
(例えば、Mottamal et al,Molecules(Basel,Swit
zerland),2015,20(3):3898-3941を参照されたい)。しか
しながら、この非選択的薬剤は概して、望ましくない副作用を引き起こす(例えば、Es
tiu et al,Bioorganic & Medicinal Chemist
ry,2010,18(11):4103-4110;Estiu et al,Jou
rnal of Medicinal Chemistry,2008,51(10):
2898-2906;及びDifei et al,Current Topics i
n Medicinal Chemistry,2009,9(3):241-256を
参照されたい)。
6選択的処置レジメンは、第1世代のpan-HDAC阻害剤の副作用の内の多くを回避
する見込みを示している(例えば、Santo et al,Blood,2012,1
19(11):2579-2589を参照されたい)。アイソフォームの選択性は操作す
ることが困難であり、HDAC6は他のアイソフォームとは構造が異なり、選択的阻害剤
の合理的な設計の出発点を提供する。
or Biology,2015,36(12):9661-9665;Wang et
al,Cancer Letters,2016,379(1):134-142;及
びLucio-Eterovic et al,BMC Cancer,2008,8(
1):243を参照されたい)、レット症候群(例えば、Delepine et al
,Human Molecular Genetics,2015,25(1):146
-157;及びGold et al,Journal of Molecular M
edicine,2015,93(1):63-72を参照されたい)、アルツハイマー
病(例えば、Anderson et al,PLOS ONE,2015,10(5)
:e0126592;及びCuadrado-Tejedor et al,Neuro
psychopharmacology,2017,42(2):524-539)、並
びにパーキンソン病(例えば、d’Ydewalle et al,Traffic,2
012,13(6):771-779;Su et al,Journal of Ne
urochemistry,2011,117(1):112-120;及びDu et
al,Neurobiology of Aging,2014,35(10):23
16-2328)の病態生理に関与していが、生きているヒトの脳中におけるこれらの相
関関係の理解は限定されたままである。さらに、脳浸透性HDAC6選択剤の設計は困難
であることが証明されており、HDAC6阻害の機能的効果を達成するためには高用量が
必要であることが多い(例えば、Jochems et al,Neuropsycho
pharmacology,2014,39(2):389-400を参照されたい)。
セスの理解を高める可能性があり、HDAC6を研究するためのプローブは、脳機能及び
脳疾患の分子レベルの基盤への洞察、並びに治療標的及び治療用小分子の検証における洞
察を増す可能性がある。従って、本出願は、脳浸透剤である選択的HDAC6阻害剤の開
発、及びPET撮像でのその応用を説明する。
本出願は、式I:
X1は、-N(RN)-又は-CH(RC)-であり;
X2は、CR2又はNであり;
X3は、CR3又はNであり;
RNは、H、C1~6アルキル、及びC1~6ハロアルキルからなる群から選択され;
RCは、H、C1~6アルキル、及びC1~6ハロアルキルからなる群から選択され;
L1は、結合であるか、又はC1~6アルキレン基、連結性のC3~10シクロアルキ
ル基、及び連結性の4~10員のヘテロシクロアルキル基からなる群から選択され、4~
10員のヘテロシクロアルキル基は、1個又は2個の独立したC1~6アルキル基で任意
選択的に置換されており、
L2は、結合であるか又はC1~6アルキレン基であり;
R1は、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C3~10シクロアルキル、及びC
6~10アリールからなる群から選択され、このC3~10シクロアルキル及びC6~1
0アリールはそれぞれ、C1~6アルキル及びハロから独立して選択される1個又は2個
の基で任意選択的に置換されており、
R2、R3、R4、及びR5はそれぞれ独立して、H、C1~6アルキル、ハロ、及び
C1~6ハロアルキルからなる群から選択される、
化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
X1は、-N(RN)-又は-CH(RC)-であり;
X2は、CR2又はNであり;
X3は、CR3又はNであり;
RNは、H、C1~6アルキル、及びC1~6ハロアルキルからなる群から選択され;
RCは、H、C1~6アルキル、及びC1~6ハロアルキルからなる群から選択され;
L1は、結合であるか又はC1~6アルキレン基であり;
L2は、結合であるか又はC1~6アルキレン基であり;
R1は、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C3~10シクロアルキル、及びC
6~10アリールからなる群から選択され、このC3~10シクロアルキル及びC6~1
0アリールはそれぞれ、C1~6アルキル及びハロから独立して選択される1個又は2個
の基で任意選択的に置換されており、
R2、R3、R4、及びR5はそれぞれ独立して、H、C1~6アルキル、ハロ、及び
C1~6ハロアルキルからなる群から選択される。
X1は、-N(RN)-又は-CH(RC)-であり;
X2は、CR2又はNであり;
X3は、CR3又はNであり;
RNは、H、C1~6アルキル、及びC1~6ハロアルキルからなる群から選択され;
RCは、H、C1~6アルキル、及びC1~6ハロアルキルからなる群から選択され;
L1は、結合であるか、又はC1~6アルキレン基、連結性のC3~10シクロアルキ
ル基、及び連結性の4~10員のヘテロシクロアルキル基からなる群から選択され、4~
10員のヘテロシクロアルキル基は、1個又は2個の独立したC1~6アルキル基で任意
選択的に置換されており、
L2は、結合であるか又はC1~6アルキレン基であり;
R1は、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C3~10シクロアルキル、及びC
6~10アリールからなる群から選択され、このC3~10シクロアルキル及びC6~1
0アリールはそれぞれ、1個又は2個の独立して選択されるハロ基で任意選択的に置換さ
れており;
R2、R3、R4、及びR5はそれぞれ独立して、H、ハロ、及びC1~6ハロアルキ
ルからなる群から選択される。
、C1~3アルキル、及びC1~3ハロアルキルからなる群から選択される。一部の実施
形態では、RNは、H及びC1~3アルキルからなる群から選択される。一部の実施形態
では、RNは、H及びメチルからなる群から選択される。一部の実施形態では、RNはC
1~6アルキルである。一部の実施形態では、RNは、メチル及びペンチル(例えばn-
ペンチル)からなる群から選択される。一部の実施形態では、RNは、H、メチル、及び
ペンチルからなる群から選択される。
なる群から選択される。一部の実施形態では、RCは、H及びC1~3アルキルからなる
群から選択される。一部の実施形態では、RCはHである。
キレン基、連結性のC3~10シクロアルキル基、及び連結性の4~10員のヘテロシク
ロアルキル基からなる群から選択され、この4~10員のヘテロシクロアルキル基は、1
個又は2個の独立したC1~6アルキル基で任意選択的に置換されている。一部の実施形
態では、L1は、C1~3アルキレン基、連結性のC6~10シクロアルキル基、及び連
結性の4~10員のヘテロシクロアルキル基からなる群から選択され、この4~10員の
ヘテロシクロアルキル基は、1個又は2個の独立したC1~3アルキル基で任意選択的に
置換されている。
はC1~3アルキレン基である。一部の実施形態では、L1は、メチレン及びプロピレン
(例えば、-CH2CH(CH3)-又は-CH(CH2CH3)-)からなる群から選
択される。
レン基である。一部の実施形態では、L2はメチレンである。
クロアルキル、及びフェニルからなる群から選択され、このC6~10シクロアルキル及
びフェニルは、C1~3アルキル及びハロから独立して選択される1個又は2個の基で任
意選択的に置換されている。一部の実施形態では、R1は、C1~3アルキル、C1~3
アルコキシ、C6~10シクロアルキル、及びフェニルからなる群から選択され、このC
6~10シクロアルキル及びフェニルは、メチル及びフルオロから独立して選択される1
個又は2個の基で任意選択的に置換されている。一部の実施形態では、R1は、C1~3
アルキル、C1~3アルコキシ、C6~10シクロアルキル、及びフェニルからなる群か
ら選択され、このフェニルは、1個又は2個の独立して選択されるハロ基で任意選択的に
置換されている。一部の実施形態では、R1は、C1~3アルキル、C1~3アルコキシ
、C6~10シクロアルキル、及びフェニルからなる群から選択され、このフェニルは1
個又は2個のフルオロ基で任意選択的に置換されている。
選択され、このC6~10シクロアルキル及びフェニルはそれぞれ、C1~6アルキル及
びハロからなる群から独立して選択される1個又は2個の基で任意選択的に置換されてい
る。一部の実施形態では、R1は、C6~10シクロアルキル及びフェニルからなる群か
ら選択され、このC6~10シクロアルキル及びフェニルはそれぞれ、C1~3アルキル
及びフルオロからなる群から独立して選択される1個又は2個の基で任意選択的に置換さ
れている。一部の実施形態では、R1はC6~10シクロアルキルであり、このC6~1
0シクロアルキルは、C1~6アルキル基から独立して選択される1個又は2個の基で任
意選択的に置換されている。一部の実施形態では、R1はC6~10シクロアルキルであ
り、このC6~10シクロアルキルは、C1~3アルキル基から独立して選択される1個
又は2個の基で任意選択的に置換されている。
ルボルニル、フェニル、6,6-ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタニル(例えば、
6,6-ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)、及び3-フルオロフェ
ニルからなる群から選択される。一部の実施形態では、R1は、メチル、メトキシ、シク
ロヘキシル、アダマンチル、ノルボルニル、フェニル、及び3-フルオロフェニルからな
る群から選択される。一部の実施形態では、R1は、アダマンチル又は6,6-ジメチル
ビシクロ[3.1.1]ヘプタニル(例えば、6,6-ジメチルビシクロ[3.1.1]
ヘプタン-3-イル)である。一部の実施形態では、R1はアダマンチルである。一部の
実施形態では、R1は6,6-ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタニル(例えば、6
,6-ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)である。
。一部の実施形態では、R2はHである。一部の実施形態では、R2は、H、C1~6ア
ルキル、及びハロからなる群から選択される。一部の実施形態では、R2は、H、メチル
、F、Cl、及びBrからなる群から選択される。一部の実施形態では、R2は、H、メ
チル、及びFからなる群から選択される。
。一部の実施形態では、R3は、H、C1~6アルキル、及びハロからなる群から選択さ
れる。一部の実施形態では、R3は、H、メチル、F、Cl、及びBrからなる群から選
択される。一部の実施形態では、R3は、H、メチル、及びFからなる群から選択される
。
2及びR3はそれぞれHである。一部の実施形態では、R2及びR3はそれぞれハロであ
る。一部の実施形態では、R2及びR3はそれぞれFである。
ら選択される。一部の実施形態では、R4は、H、F、及びCF3からなる群から選択さ
れる。一部の実施形態では、R4はHである。
ら選択される。一部の実施形態では、R5は、H、F、及びCF3からなる群から選択さ
れる。一部の実施形態では、R5はHである。
アルキル基、ハロ基、又はC1~6ハロアルキル基である。一部の実施形態では、R2、
R3、R4、及びR5の内の少なくとも1つは、ハロ基又はC1~6ハロアルキル基であ
る。一部の実施形態では、R2、R3、R4、及びR5の内の少なくとも1つはハロ基で
ある。一部の実施形態では、R2、R3、R4、及びR5の内の少なくとも1つはC1~
6アルキル基である。一部の実施形態では、R2、R3、R4、及びR5の内の少なくと
も1つはFである。一部の実施形態では、R2、R3、R4、及びR5の内の少なくとも
1つはメチルである。一部の実施形態では、R2、R3、R4、及びR5の内の1つはF
であり、且つ他の可変要素(variable)はそれぞれHである。一部の実施形態で
は、R2、R3、R4、及びR5の内の1つはメチルであり、且つ他の可変要素はそれぞ
れHである。一部の実施形態では、R2、R3、R4、及びR5の内の1つは18Fであ
り、且つ他の可変要素はそれぞれHである。一部の実施形態では、R2はFであり、且つ
R3、R4、及びR5はそれぞれHである。
X1は、-N(RN)-又は-CH2-であり;
X2は、CR2又はNであり:
X3は、CR3又はNであり;
RNは、H及びC1~6アルキルからなる群から選択され;
L1は、結合であるか、又はC1~3アルキレン基、連結性のC6~10シクロアルキ
ル基、及び連結性の4~10員のヘテロシクロアルキル基からなる群から選択され、この
4~10員のヘテロシクロアルキル基は、1個又は2個の独立したC1~3アルキル基で
任意選択的に置換されており;
L2は、結合であるか又はメチレンであり;
R1は、C1~3アルキル、C1~3アルコキシ、C6~10シクロアルキル、及びフ
ェニルからなる群から選択され、このC6~10シクロアルキル及びフェニルは、C1~
3アルキル及びハロから独立して選択される1個又は2個の基で任意選択的に置換されて
おり;
R2は、H、C1~6アルキル、及びハロからなる群から選択され;
並びに
R3、R4、及びR5はそれぞれHである。
X1は、-N(RN)-又は-CH2-であり;
X2は、CR2又はNであり:
X3は、CR3又はNであり;
RNは、H及びメチルからなる群から選択され;
L1は、結合であるか、又はC1~3アルキレン基、連結性のC6~10シクロアルキ
ル基、及び連結性の4~10員のヘテロシクロアルキル基からなる群から選択され、この
4~10員のヘテロシクロアルキル基は、1個又は2個の独立したC1~3アルキル基で
任意選択的に置換されており;
L2は、結合であるか又はメチレンであり;
R1は、C1~3アルキル、C1~3アルコキシ、C6~10シクロアルキル、及びフ
ェニルからなる群から選択され、このフェニルは、1個又2個の独立して選択されるハロ
基で任意選択的に置換されており;
R2は、H及びハロからなる群から選択され;
並びに
R3、R4、及びR5はそれぞれHである。
X1は、-N(RN)-又は-CH2-であり;
X2は、CR2又はNであり;
X3は、CR3又はNであり;
RNは、H及びC1~6アルキルからなる群から選択され;
L1は、結合であるか、又はメチレン、プロピレン、
及び
L2は、結合であるか又はメチレンであり;
R1は、C1~3アルキル、C1~3アルコキシ、C6~10シクロアルキル、及びフ
ェニルからなる群から選択され、このC6~10シクロアルキル及びフェニルは、C1~
6アルキル及びハロから独立して選択される1個又は2個の基で任意選択的に置換されて
おり;
R2は、H、C1~6アルキル、及びハロからなる群から選択され、
並びに
R3、R4、及びR5はそれぞれHである。
X1は、-N(RN)-又は-CH2-であり;
X2は、CR2又はNであり;
X3は、CR3又はNであり;
RNは、H及びメチルからなる群から選択され;
L1は、結合であるか、又はメチレン、
及び
L2は、結合であるか又はメチレンであり;
R1は、C1~3アルキル、C1~3アルコキシ、C6~10シクロアルキル、及びフ
ェニルからなる群から選択され、このフェニルは、1個又は2個の独立して選択されるハ
ロ基で任意選択的に置換されており、
R2は、H及びハロからなる群から選択され、
並びに
R3、R4、及びR5はそれぞれHである。
X1は、-N(RN)-又は-CH2-であり;
X2は、CR2又はNであり;
X3は、CR3又はNであり;
RNは、H及びメチルからなる群から選択され;
L1は、結合であるか、又はメチレン、
及び
L2は、結合であるか又はメチレンであり;
R1は、メチル、メトキシ、シクロヘキシル、アダマンチル、ノルボルニル、フェニル
、及び3-フルオロフェニルからなる群から選択され;
R2は、H及びハロからなる群から選択され、
並びに
R3、R4、及びR5はそれぞれHである。
X1は-N(RN)-であり;
X2はCR2であり;
X3はCR3であり;
RNはC1~3アルキルであり;
L1及びL2はそれぞれ、独立して選択されるC1~3アルキレン基であり;
R1はC6~10シクロアルキル基であり;
R2及びR3はそれぞれ独立して、H及びハロからなる群から選択され;
並びに
R4及びR5はそれぞれHである。
X1は-N(RN)-であり;
X2はCR2であり;
X3はCR3であり;
RNはC1~3アルキルであり;
L1及びL2はそれぞれ、独立して選択されるC1~3アルキレン基であり;
R1は、アダマンチル又は6,6-ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタニル(例え
ば、6,6-ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)であり;
R2及びR3はそれぞれ独立して、H及びハロからなる群から選択され;
並びに
R4及びR5はそれぞれHである。
X1は、-N(RN)-又は-CH2-であり;
X2は、CR2又はNであり;
X3は、CR3又はNであり;
RNは、H及びメチルからなる群から選択され;
L1は、結合であるか又はC1~3アルキレン基であり;
L2は、結合であるか又はメチレンであり;
R1は、C6~10シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択され、このC6~
10シクロアルキル及びフェニルはそれぞれ、C1~3アルキル及びハロから独立して選
択される1個又は2個の基で任意選択的に置換されており;
R2は、H及びハロからなる群から選択され;
R3、R4及びR5はそれぞれHである。
X1は、-N(RN)-又は-CH2-であり;
X2は、CR2又はNであり;
X3は、CR3又はNであり;
RNは、H及びメチルからなる群から選択され;
L1は、結合であるか、又はメチレン及びプロピレンからなる群から選択され;
L2は、結合であるか又はメチレンであり;
R1は、C6~10シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択され、このC6~
10シクロアルキル及びフェニルはそれぞれ、C1~3アルキル及びハロから独立して選
択される1個又は2個の基で任意選択的に置換されており;
R2は、H及びハロからなる群から選択され;
R3、R4及びR5はそれぞれHである。
3は、式Iの化合物に関して本明細書に記載された定義に従って定義される。
合物に存在する原子の全ての同位体も含み得る。同位体は、原子番号が同一であるが質量
数が異なる原子を含む。
合物)又はその薬学的に許容される塩は、少なくとも1個の放射性同位体を含む。本明細
書で使用される場合、用語「放射性同位体」は、原子質量又は質量数が、自然界で概して
見出される(即ち、天然に存在する)原子質量又は質量数と異なる原子を指す。「放射標
識」化合物は、本明細書で提供される化合物であって、1個又は複数個の原子が、原子質
量又は質量数が自然界で概して見出される(即ち、天然に存在する)原子質量又は質量数
と異なる原子に置き換えれている、又はこの原子で置換されている、化合物である。放射
性同位体の例として下記が挙げられるがこれらに限定されない:11C、13N、15O
、18F、34mCl、38K、45Ti、51Mn、52mMn、52Fe、55Co
、60Cu、61Cu、62Cu、64Cu、66Ga、67Ga、68Ga、71As
、72As、74As、75Br、76Br、82Rb、86Y、89Zr、90Nb、
94mTc、99mTc、110mIn、111In、118Sb、120I、121I
、122I、123I、124I、124I、131I、及び201Tl。
、用語「陽電子放射体」は、放射性同位体であって、陽子が中性子に変換され、それによ
り陽電子及び電子ニュートリノが放出される、放射性同位体を指す。一部の実施形態では
、この陽電子放射体は11C又は18Fである。
C及び18Fからなる群から選択される少なくとも1個の放射性同位体を含む。一部の実
施形態では、この化合物又は薬学的に許容される塩は、少なくとも1個の18F放射性同
位体を含む。一部の実施形態では、本明細書で提供される化合物の少なくとも1個のハロ
基は放射性同位体である。一部の実施形態では、本明細書で提供される化合物の少なくと
も1個のハロ基は18Fである。一部の実施形態では、本明細書で提供される化合物の少
なくとも1個のハロアルキル基又はフルオロアルキル基は、少なくとも1個の放射性同位
体を含む。一部の実施形態では、本明細書で提供される化合物の少なくとも1個のハロア
ルキル基又はフルオロアルキル基は、少なくとも1個の18F放射性同位体を含む。
は、RNは1個の放射性同位体を含む。一部の実施形態では、RNは1個の18F放射性
同位体を含む。
は、RCは1個の放射性同位体を含む。一部の実施形態では、RCは1個の18F放射性
同位体を含む。
は、R1は1個の放射性同位体を含む。一部の実施形態では、R1は1個の18F放射性
同位体を含む。
は、R2は1個の放射性同位体を含む。一部の実施形態では、R2は1個の18F放射性
同位体を含む。
は、R3は1個の放射性同位体を含む。一部の実施形態では、R3は1個の18F放射性
同位体を含む。
は、R4は1個の放射性同位体を含む。一部の実施形態では、R4は1個の18F放射性
同位体を含む。
は、R5は1個の放射性同位体を含む。一部の実施形態では、R5は1個の18F放射性
同位体を含む。
F)と指定されている場合には、この原子は、この同位体又は放射性同位体の天然の存在
量と比べて少なくとも多い量で同位体又は放射性同位体を含むと理解される。例えば、原
子が「D」又は「重水素」と指定されている場合には、この位置は、0.015%である
重水素の天然の存在量と比べて少なくとも3000倍多い存在量で重水素を有する(即ち
、重水素の少なくとも45%の取込み)と理解される。
。
体の放射能(例えばCi/g)を指す。
認識されるように、本明細書で提供される化合物(その塩を含む)を、既知の有機合成
技術を使用して調製し得、且つ多数の可能な合成経路の内のいずれかに従って合成し得る
。
し得る。例えば、空気中で安定なルテニウム錯体を使用して、η6-配位フェノール前駆
体を調製し、陰イオン交換カートリッジから[18F]フッ化物を溶出させるための溶出
剤として、さらに精製することなく使用した。標識化は概して、高い変換(TLCにより
>70%)で進行した。同一のポット中でのその後のアシル基転移により、最終的な放射
標識生成物が得られた(例えば、実施例2)。
業者は、本明細書で提供される放射標識化合物及び塩の調製に適用可能な他の方法を容易
に認識するだろう。
と、及び合成有機反応の広範なレパートリーが本明細書で提供される化合物の合成で潜在
的に利用され得ることが、当業者に認識されるだろう。当業者は、適切な合成経路を選択
して実行する方法を知っている。出発物質、中間体、及び生成物の適切な合成経路を、例
えば下記の参照ソース等の文献への参照により特定し得る:Advances in H
eterocyclic Chemistry,Vols.1-107(Elsevie
r,1963-2012);Journal of Heterocyclic Che
mistry Vols.1-49(Journal of Heterocyclic
Chemistry,1964-2012);Carreira,et al.(Ed
.)Science of Synthesis,Vols.1-48(2001-20
10)及びKnowledge Updates KU2010/1-4;2011/1
-4;2012/1-2(Thieme,2001-2012);Katritzky,
et al.(Ed.)Comprehensive Organic Functio
nal Group Transformations,(Pergamon Pres
s,1996);Katritzky et al.(Ed.);Comprehens
ive Organic Functional Group Transformat
ions II(Elsevier,2nd Edition,2004);Katri
tzky et al.(Ed.),Comprehensive Heterocyc
lic Chemistry(Pergamon Press,1984);Katri
tzky et al.,Comprehensive Heterocyclic C
hemistry II,(Pergamon Press,1996);Smith
et al.,March’s Advanced Organic Chemistr
y:Reactions,Mechanisms,and Structure,6th
Ed.(Wiley,2007);Trost et al.(Ed.),Compr
ehensive Organic Synthesis(Pergamon Pres
s,1991)。
護及び脱保護の必要性、並びに適切に保護基の選択は、当業者により容易に決定され得る
。保護基の化学的性質を、例えばT.W.Greene and P.G.M.Wuts
,Protective Groups in Organic Synthesis,
3rd Ed.,Wiley & Sons,Inc.,New York(1999)
で見出し得る。
物の形成を、分光学的手段(例えば、核磁気共鳴分光法(例えば、1H又は13C)、赤
外分光法、分光光度法(例えば、UV-可視)、質量分析)によりモニタリングし得るか
、又はクロマトグラフ法(例えば、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、液体クロ
マトグラフィー-質量分析(LCMS)、若しくは薄層クロマトグラフィー(TLC))
によりモニタリングし得る。化合物を、様々な方法(例えば、高速液体クロマトグラフィ
ー(HPLC)及び順相シリカクロマトグラフィー)により、当業者によって精製し得る
。
nt)が説明されている。各二価の連結性置換基が、この連結性置換基の前方及び後方の
両方の形態を含むことが特に意図されている。例えば、-NR(CR’R’’)n-は、
-NR(CR’R’’)n-及び-(CR’R’’)nNR-の両方を含む。構造が連結
基を明らかに必要とする場合、この群に関して列挙されたMarkush可変要素は連結
基であると理解される。
と又は置換されていることを意味する。本明細書で使用される場合、用語「置換されてい
る」は、水素原子が除去され且つ置換基で置き換えられていることを意味する。所与の原
子での置換は原子価により制限されることを理解されたい。
り且つ炭素の数を示す。例として、C1~4、C1~6、及び同類のものが挙げられる。
二価のアルキル連結基を指す。アルキレン基の例として、メチレン、エタン-1,2-ジ
イル、プロパン-1,3-ジイル、プロパン-1,2-ジイル、及び同類のものが挙げら
れるがこれらに限定されない。一部の実施形態では、アルキレン部分は、1~6個、1~
3個、又は1~2個の炭素原子を含む。
る用語「Cn~mアルキル」は、n~m個の炭素を有する、直鎖又は分枝であり得る飽和
炭化水素基を指す。アルキル部分の例として下記が挙げられるがこれらに限定されない:
化学基、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert
-ブチル、イソブチル、sec-ブチル;高級相同体、例えば、2-メチル-1-ブチル
、n-ペンチル、3-ペンチル、n-ヘキシル、1,2,2-トリメチルプロピル、及び
同類のもの。一部の実施形態では、このアルキル基は、1~6個の炭素原子、1~4個の
炭素原子、1~3個の炭素原子、又は1~2個の炭素原子を含む。
る用語「Cn~mアルコキシ」は、式-O-アルキルの基であって、このアルキル基はn
~m個の炭素を有する、基を指す。アルコキシ基の例として、メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ(例えば、n-プロポキシ、及びイソプロポキシ)、tert-ブトキシ、並びに
同類のものが挙げられる。一部の実施形態では、このアルキル基は、1~6個、1~4個
、又は1~3個の炭素原子を有する。
形態では、ハロは、F、Cl、又はBrである。一部の実施形態では、ハロはFである。
一部の実施形態では、ハロは18Fである。
2s+1個のハロゲン原子(同一であってもよいし異なっていてもよい)を有するアルキ
ル基であって、「s」はアルキル基中の炭素原子の数であり、このアルキル基はn~m個
の炭素原子を有する、アルキル基を指す。一部の実施形態では、このハロアルキル基はフ
ッ素化のみされている(例えば、C1~6フルオロアルキル基)。一部の実施形態では、
このアルキル基は、1~6個、1~4個、又は1~3個の炭素原子を有する。一部の実施
形態では、このハロアルキル基は1個又は複数個の18F放射性同位体を含む。一部の実
施形態では、このハロアルキル基は1個の18F放射性同位体を含む。
2個、3個、又は4個の縮合環を有する)であってもよい芳香族炭化水素基を指す。用語
「Cn~mアリール」は、n~m個の環炭素原子を有するアリール基を指す。アリール基
として、例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、インダニル
、インデニル、及び同類のものが挙げられる。一部の実施形態では、アリール基は、6~
約20個の炭素原子、6~約15個の炭素原子、又は6~約10個の炭素原子を有する。
一部の実施形態では、アリール基は、置換された又は非置換のフェニルである。
ケニル基等の非芳香族環状炭化水素を指す。シクロアルキル基として、単環式又は多環式
(例えば、2個、3個、又は4個の縮合環を有する)の基及びスピロ環が挙げられ得る。
シクロアルキル基は、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、又は10個の環形成
炭素を有し得る(即ち、C3~10シクロアルキル基)。シクロアルキル基の環形成炭素
原子は、オキソ又はスルフィドで任意選択置換的にされ得る(例えば、C(=O)又はC
(=S))。シクロアルキル基の例として下記が挙げられるがこれらに限定されない:シ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シク
ロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノ
ルボルニル、アダマンチル、及び同類のもの。一部の実施形態では、このシクロアルキル
は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル
、シクロオクチル、シクロノニル、及びアダマンチルからなる群から選択される。一部の
実施形態では、このシクロアルキルは6~10個の環形成炭素原子を有する(即ち、C6
~10シクロアルキル基)。一実の施形態では、このシクロアルキルは3~6個の環形成
炭素原子を有する(即ち、C3~6シクロアルキル基)。一部の実施形態では、このシク
ロアルキル基はアダマンチル基である。
連結基を指す。連結性シクロアルキル基として、単環式又は多環式(例えば、2個、3個
、又は4個の縮合環を有する)の基及びスピロ環が挙げられ得る。シクロアルキル基は、
3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、又は10個の環形成炭素を有し得る(即ち
、C3~10シクロアルキル基)。同様にシクロアルキルの定義に含まれるのは、シクロ
アルキル環に縮合した(即ち、シクロアルキル環と共通の結合を有する)1個又は複数個
の芳香族環を有する部分(例えば、シクロペンタンのベンゾ誘導体、シクロヘキサン、及
び同類のもの)である。例示的な連結性シクロアルキル基として、1,3-シクロブチレ
ン、1,4-シクロヘキシレン、1,3-シクロヘキシレン、1,1-シクロヘキシレン
、及び同類のものが挙げられるがこれらに限定されない。例示的な多環式連結性シクロア
ルキル基として、
れる1個又は複数個の環形成ヘテロ原子を有する非芳香族の単環式又は多環式の複素環を
指す。ヘテロシクロアルキル基として挙げられるのは、単環式の4員、5員、6員、及び
7員のヘテロシクロアルキル基である。ヘテロシクロアルキル基として、スピロ環も挙げ
られ得る。ヘテロシクロアルキル基の例として下記が挙げられる:ピロリジン-2-オン
、1,3-イソオキサゾリジン-2-オン、ピラニル、テトラヒドロプラン、オキセタニ
ル、アゼチジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル
、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、ピロリジニル、イソオキサゾリジニル、イソチ
アゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル
、アゼパニル、ベンゾアザペン(benzazapene)、及び同類のもの。ヘテロシ
クロアルキル基の環形成炭素原子及びヘテロ原子は、オキソ(=O)で任意選択的に置換
され得る。ヘテロシクロアルキル基は、環形成炭素原子又は環形成ヘテロ原子を介して付
着し得る。一部の実施形態では、このヘテロシクロアルキル基は0~3個の二重結合を含
む。一部の実施形態では、このヘテロシクロアルキル基は0~2個の二重結合を含む。同
様にヘテロシクロアルキルの定義に含まれるのは、シクロアルキル環に縮合した(即ち、
シクロアルキル環と共通の結合を有する)1個又は複数個の芳香族環を有する部分(例え
ば、ピペリジンのベンゾ誘導体又はチエニル誘導体、モルホリン、アゼピン等)である。
縮合芳香族環を含むヘテロシクロアルキル基は、縮合芳香族環の環形成原子等の任意の環
形成原子を介して付着し得る。一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、窒素、酸
素、又は硫黄から独立して選択される1個又は2個のヘテロ原子を有する4~10個、4
~7個、又は4~6個の環原子を有する。
結基を指す。例示的な二価のヘテロシクロアルキル基として、下記が挙げられるがこれら
に限定されない:1,4-ピペリジニレン、4,4-ピペリジニレン、1,3-アゼチジ
ニレン、及びベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル基(例えば、
酸素、又は硫黄から独立して選択される1個又は2個のヘテロ原子を有する4~10個、
4~7個、又は4~6個の環原子を有する。
何異性体、互変異性体、及び同位体を含むように意図されている。ある特定の互変異性型
として名称又は構造により特定されている本明細書の化合物は、別途明記しない限り、他
の互変異性型を含むように意図されている。
移動と共に、単結合と隣接する二重結合との交換から生じる。互変異性型として、同一の
実験式及び総電荷を有する異性体のプロトン化状態であるプロトトロピー互変異性体が挙
げられる。プロトトロピー互変異性体の例として下記が挙げられる:ケトン-エノール対
、アミド-イミド酸対、ラクタム-ラクチム対、エナミン-イミン対、及びプロトンが複
素環系の2箇所以上の位置を占め得る環状型、例えば、1H-及び3H-イミダゾール、
1H-、2H-及び4H-1,2,4-トリアゾール、1H-及び2H-イソインドール
、並びに1H-及び2H-ピラゾール。互変異性型は、平衡状態であり得るか、又は適切
な置換により一方の型へと立体的に固定され得る。
と一緒に見出され得る(例えば、水和物及び溶媒和物)か、又は単離され得る。
塩形態の形成に影響を及ぼす酸又は塩基の付加を伴い得る。
に限定されない。酸の一部の例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、p-トルエン
スルホン酸、4-ニトロ安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリフルオ
ロ酢酸、及び硝酸が挙げられる。弱酸の一部として、酢酸、プロピオン酸、ブタン酸、安
息香酸、酒石酸、ペンタン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、オクタン酸、ノナン酸、及びデ
カン酸が挙げられるがこれらに限定されない。
、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、及び炭酸水素ナトリウムが挙げられる。強塩基の一部
の例として、水酸化物、アルコキシド、金属アミド、金属水素化物、金属ジアルキルアミ
ド、及びアリールアミンが挙げられるがこれらに限定されず、アルコキシドとして、メチ
ルオキシド、エチルオキシド及びt-ブチルオキシドのリチウム塩、ナトリウム塩、及び
カリウム塩が挙げられ、金属アミドとして、ナトリウムアミド、カリウムアミド、及びリ
チウムアミドが挙げられ、金属水素化物として、水素化ナトリウム、水素化カリウム、及
び水素化リチウムが挙げられ、金属ジアルキルアミドとして、メチル置換アミド、エチル
置換アミド、n-プロピル置換アミド、イソプロピル置換アミド、n-ブチル置換アミド
、tert-ブチル置換アミド、トリメチルシリル置換アミド、及びシクロヘキシル置換
アミドのリチウム塩、ナトリウム塩、及びカリウム塩が挙げられる。
「実施的に単離されている」は、化合物が、この化合物が形成されるか又は検出される環
境から少なくとも部分的に又は実質的に分離されていることを意味する。部分的な分離と
して、例えば、本明細書で提供される化合物に富む組成物が挙げられ得る。実質的な分離
として、本明細書で提供される化合物又はその塩を少なくとも約50重量%、少なくとも
約60重量%、少なくとも約70重量%、少なくとも約80重量%、少なくとも約90重
量%、少なくとも約95重量%、少なくとも約97重量%、又は少なくとも約99重量%
を含む組成物が挙げられ得る。化合物及びその塩を単離する方法は、当分野ではルーチン
である。
毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症を伴うことなく、ヒト及び動
物の組織と接触させて使用するのに適しており、合理的なベネフィット/リスク比に見合
う化合物、材料、組成物、及び/又は剤形を指すために用いられる。
細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物が、既存の酸部分又は塩
基部分をそれらの塩形態へと変換することにより改変されている、本開示の化合物の誘導
体を指す。薬学的に許容される塩の例として、アミン等の塩基性残基の鉱酸塩又は有機酸
塩、カルボン酸等の酸性残基のアルカリ塩又は有機塩、及び同類のものが挙げられるがこ
れらに限定されない。本出願の薬学的に許容される塩として、例えば非毒性の無機酸又は
有機酸から形成された親化合物の通常の非毒性塩が挙げられる。本出願の薬学的に許容さ
れる塩を、従来の化学的方法により、塩基性部分又は酸性部分を含む親化合物から合成し
得る。一般に、そのような塩を、水中で、有機溶媒中で、又はこれら2種の混合物中で、
この化合物の遊離酸形態又は遊離塩基形態と、適切な塩基又は酸の化学量論的量とを反応
させることにより調製し得、一般に、エーテル、酢酸エチル、アルコール(例えば、メタ
ノール、エタノール、イソプロパノール、若しくはブタノール)、又はアセトニトリル(
MeCN)のような非水性媒体が好ましい。適切な塩のリストが、Remington’
s Pharmaceutical Sciences,17th ed.,Mack
Publishing Company,Easton,Pa.,1985,p.141
8及びJournal of Pharmaceutical Science,66,
2(1977)で見出される。塩形態を調製するための従来の方法は、例えばHandb
ook of Pharmaceutical Salts:Properties,S
election,and Use,Wiley-VCH,2002で説明されている。
本出願は、細胞サンプル中で、組織サンプル中で、又は対象中でヒストンデアセチラー
ゼ(HDAC)酵素の活性を阻害する方法をさらに提供する。一部の実施形態では、この
方法はインビトロでの方法である。一部の実施形態では、この方法はインビボでの方法で
ある。一部の実施形態では、この方法は、HDAC酵素を有する細胞又は組織(例えば、
細胞サンプル又は組織サンプル)と、本明細書で提供される化合物(例えば、式I~VI
のいずれかの化合物)又はその薬学的に許容される塩とを接触させることを含む。一部の
実施形態では、この方法は、対象に、本明細書で提供される化合物又はその薬学的に許容
される塩を投与することを含む。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ(HDA
C)酵素の活性を阻害することは、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)酵素を調節解除
することを含む。
形態では、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)酵素はHDAC6である。
例として、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、霊長類、
及びヒトが挙げられるがこれらに限定されない。一部の実施形態では、対象はヒトである
。一部の実施形態では、この方法は、対象に、本明細書で提供される化合物(例えば、式
I~VIのいずれかの化合物)又はその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与す
ることを含む。
用語「選択的」は、化合物が、少なくとも1種の他の酵素と比較してそれぞれ高い親和性
又は効力で特定の酵素に結合するか又はこの酵素を阻害することを意味する。一部の実施
形態では、選択性は、少なくとも1種の他の酵素と比較して特定の酵素に対する約2倍~
約1000倍の選択性を含み、例えば、約2倍~約1000倍、約2倍~約500倍、約
2倍~約100倍、約2倍~約50倍、約2倍~約20倍、約2倍~約10倍、約10倍
~約1000倍、約10倍~約500倍、約10倍~約100倍、約10倍~約50倍、
約10倍~約20倍、約20倍~約1000倍、約20倍~約500倍、約20倍~約1
00倍、約20倍~約50倍、約50倍~約1000倍、約50倍~約500倍、約50
倍~約100倍、約100倍~約1000倍、約100倍~約500倍、又は約500倍
~約1000倍を含む。
HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC4、HDAC5、HDAC7、HDAC
8、HDAC9、HDAC10、及びHDAC11の内の1つ又は複数よりもHDAC6
を選択的に阻害する。
i)この対象に、本明細書で提供される放射標識化合物(例えば、式I~VIのいずれ
かの放射標識化合物)又はその薬学的に許容される塩を投与すること;
及び
ii)この対象を撮像技術により撮像すること
を含む方法をさらに提供する。
方法であって、
i)この細胞又は組織と、本明細書で提供される放射標識化合物又はその薬学的に許容
される塩とを接触させること;
及び
ii)この細胞又は組織を撮像技術により撮像すること
を含む方法をさらに提供する。
、
i)この対象に、本明細書で提供される放射標識化合物又はその薬学的に許容される塩
を投与すること;
及び
ii)この対象を撮像技術により撮像すること
を含む方法をさらに提供する。
i)この対象に、本明細書で提供される放射標識化合物又はその薬学的に許容される塩
を投与すること;
及び
ii)この対象を撮像技術により撮像すること
を含む方法をさらに提供する。
i)この対象を撮像技術により撮像すること;
ii)この対象に、本明細書で提供される化合物又はその薬学的に許容される塩の治療
上有効な量を投与すること;
iii)この対象を撮像技術により撮像すること;
及び
iv)工程i)の画像と工程iii)の画像とを比較すること
を含む方法をさらに提供する。
を投与することをさらに含む。一部の実施形態では、この方法は、工程iii)の撮像す
ることの前に、この対象に造影剤を投与することをさらに含む。一部の実施形態では、こ
の造影剤は、本明細書で提供される放射標識化合物(例えば、式I~VIのいずれかの放
射標識化合物)である。一部の実施形態では、工程ii)で投与される化合物は、造影剤
(例えば、撮像技術により撮像され得る蛍光部分又は放射性同位体)をさらに含む。
)酵素の異常な発現又は異常な活性と関連する。一部の実施形態では、撮像する疾患は、
HDAC6の異常な発現又は異常な活性と関連する。
i)この対象に、本明細書で提供される放射標識化合物又はその薬学的に許容される塩
を投与すること;
及び
ii)この対象を撮像技術により撮像すること
を含む方法をさらに提供する。
この撮像技術は低侵襲的撮像技術である。本明細書で使用される場合、用語「低侵襲的撮
像技術」は、内部プローブの使用又はシリンジによる化合物(例えば放射標識化合物)の
注射を用いる撮像技術を含む。
(MRI)、超音波イメージング、断層撮影イメージング、ポジトロン放出断層撮影イメ
ージング、コンピュータ断層撮影、コンピュータ断層撮影イメージングを有するポジトロ
ン放出断層撮影、及び磁気共鳴イメージングを有するポジトロン放出断層撮影。
ン放出断層撮影イメージング、コンピュータ断層撮影、コンピュータ断層撮影イメージン
グを有するポジトロン放出断層撮影、磁気共鳴イメージングを有するポジトロン放出断層
撮影からなる群から選択される。一部の実施形態では、この撮像技術はポジトロン放出断
層撮影イメージングである。
に、本明細書で提供される化合物又はその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与
することを含む方法をさらに提供する。一部の実施形態では、この疾患は、ヒストンデア
セチラーゼ(HDAC)酵素の異常な発現又は異常な活性と関連する。一部の実施形態で
は、この疾患は、癌、中枢神経系の疾患、及び炎症性自己免疫疾患からなる群から選択さ
れる。
立腺癌、結腸癌、子宮内膜癌、脳癌(例えば多形性膠芽腫)、膀胱癌、皮膚癌、子宮癌、
卵巣癌、肺癌、膵癌、腎癌、胃癌、及び血液癌からなる群から選択される。一部の実施形
態では、この癌は固形腫瘍を含む。一部の実施形態では、この癌は、神経膠腫、膠芽腫、
非小細胞肺癌、及び血液癌からなる群から選択される。
血病及びリンパ腫からなる群から選択される。一実施形態では、血液癌は、急性骨髄芽球
性白血病、慢性骨髄白血病、B細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病(CLL)、非ホジキ
ンリンパ腫、有毛細胞白血病、マントル細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、小リンパ球
性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、節外性辺縁帯リンパ腫、活性
化B細胞様(ABC)びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、及び胚中心B細胞(GCB)び
まん性大細胞型B細胞リンパ腫からなる群から選択される。一部の実施形態では、この癌
は、HDAC6の異常な発現又は異常な活性と関連する。
i)この癌が、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)酵素(例えばHDAC6)の異常
な活性又は異常な発現と関連していると特定すること;
及び
ii)この癌が、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)酵素の異常な活性と関連してい
ると特定される場合には、この対象に、本明細書で提供される化合物又はその薬学的に許
容される塩の治療上有効な量を投与すること
を含む方法を提供する。
この中枢神経系の疾患は、アルツハイマー病、注意欠陥/多動性障害(ADHD)、ベル
麻痺、双極性障害、カタレプシー、脳性麻痺、てんかん、脳炎、ハンチントン病、閉じ込
め症候群、髄膜炎、偏頭痛、多発性硬化症(MS)、パーキンソン病、レット症候群、統
合失調症、熱帯性痙性不全対麻痺症、及びトゥレット症候群からなる群から選択される。
一部の実施形態では、この中枢神経系の疾患は、アルツハイマー病、双極性障害、鬱病、
ハンチントン病、及び統合失調症からなる群から選択される。一部の実施形態では、この
中枢神経系の疾患は、神経変性疾患(例えば、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、パーキン
ソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、及び同類のもの)を含む。一部の実施形態
では、この中枢神経系の疾患は、統合失調症、双極性障害、アルツハイマー病、及びハン
チントン病からなる群から選択される。一部の実施形態では、この中枢神経系の疾患は鬱
病をさらに含む。一部の実施形態では、この中枢神経系の疾患は鬱病である。一部の実施
形態では、この中枢神経系の疾患は、HDAC6の異常な発現又は異常な活性と関連する
。
i)この中枢神経系の疾患が、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)酵素(例えばHD
AC6)の異常な活性又は異常な発現と関連していると特定すること;
及び
ii)この中枢神経系の疾患が、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)酵素の異常な活
性又は異常な発現と関連していると特定される場合には、この対象に、本明細書で提供さ
れる化合物又はその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与すること
を含む方法を提供する。
、この炎症性自己免疫疾患は、円形脱毛症、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、皮
膚筋炎、糖尿病(1型)、若年性特発性関節炎、糸球体腎炎、グレーブス病、ギラン・バ
レー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、重症筋無力症、心筋炎、天疱瘡/類天疱瘡、悪
性貧血、結節性多発動脈炎、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、関節リウマチ、強
皮症/全身性硬化症、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、甲状腺炎、ブドウ
膜炎、白斑、及び多発血管炎性肉芽腫症(ウェゲナー肉芽腫症)からなる群から選択され
る。一部の実施形態では、この炎症性自己免疫疾患は、HDAC6の異常な発現又は異常
な活性と関連する。
i)この炎症性自己免疫疾患が、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)酵素(例えばH
DAC6)の異常な活性又は異常な発現と関連していると特定すること;
及び
ii)この炎症性自己免疫疾患が、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)酵素の異常な
活性又は異常な発現と関連していると特定される場合には、この対象に、本明細書で提供
される化合物又はその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与すること
を含む方法を提供する。
関門を通過し、例えば、約0.1%~約4%、約0.1%~約3%、約0.1%~約2%
、約0.1%~約1%、約0.1%~約0.75%、約0.1%~約0.5%、約0.1
%~約0.25%、約0.25%~約5%、約0.25%~約4%、約0.25%~約3
%、約0.25%~約2%、約0.25%~約1%、約0.25%~約0.75%、約0
.25%~約0.5%、約0.5%~約5%、約0.5%~約4%、約0.5%~約3%
、約0.5%~約2%、約0.5%~約1%、約0.5%~約0.75%、約0.75%
~約5%、約0.75%~約4%、約0.75%~約3%、約0.75%~約2%、約0
.75%~約1%、約1%~約5%、約1%~約4%、約1%~約3%、約1%~約2%
、約2%~約5%、約2%~約4%、約2%~約3%、約3%~約5%、約3%~約4%
、又は約4%~約5%が通過する。
0:1であり、例えば、約1:1~約2:1、約1:1~約3:1、約1:1~約4:1
、約1:1~約5:1、約1:1~約10:1、約1:1~約15:1、約1:1~約2
0:1、約1:1~約30:1、約1:1~約1:40、約1:1~約50:1、約1:
1~約60:1、約1:1~約70:1、約1:1~約80:1、約1:1~約90:1
、約1:1~約100:1、約1:1~約3:2、又は約1:1~約4:3である。一部
の実施形態では、この血液:血漿比は約1:100~約1:1であり、例えば、約1:1
00~約1:1、約1:100~約1:2、約1:100~約1:3、約1:100~約
1:4、約1:100~約1:5、約1:100~約1:10、約1:100~約1:1
5、約1:100~約1:20、約1:100~約1:30、約1:100~約1:40
、約1:100~約1:50、約1:100~約1:60、約1:100~約1:70、
約1:100~約1:80、約1:100~約1:90、少なくとも約1:100、約1
:100~約2:3、約1:100~約2:5、約1:100~約3:4、約1:100
~約3:5、又は約1:100~約4:5である。一部の実施形態では、投与された化合
物は、脳:血漿比が約1:1~約50:1である。
の臨床医により、組織、系、動物、個体、又はヒトで求められている生物学的反応又は医
学的反応を誘発する活性化合物又は医薬品の量を指す。
こと;例えば、疾患、状態、又は障害の病理又は総体症状を経験しているか又は表してい
る個体の疾患、状態、又は障害を阻害すること(即ち、この病理及び/又は総体症状のさ
らなる発達を阻むこと);並びに(2)疾患を寛解させること;例えば、疾患、状態、又
は障害の病理又は総体症状を経験しているか又は表している個体の疾患、状態、又は障害
を寛解させること(即ち、この病理及び/又は総体症状を反転させること)、例えば、疾
患の重症度を軽減すること、又は疾患の1種若しくは複数種の症状を軽減すること若しく
は緩和することの内の1つ又は複数を指す。
HDACに関連する疾患、障害、又は状態の処置のために、本明細書で提供される化合
物及び塩と組み合わせて、1種又は複数種の追加の治療薬(例えば、化学療法剤、抗炎症
剤、ステロイド、免疫抑制剤、治療抗体、及び/又は麻酔薬等)を使用し得る。
、レブリミド、及びDNA損傷剤(例えば、メルファラン、ドキソルビシン、シクロホス
ファミド、ビンクリスチン、エトポシド、カルムスチン、及び同類のもの)が挙げられる
。
酸コリン、セレコキシブ、ジクロフェナクカリウム、ジクロフェナクナトリウム、ミソプ
ロストールを含むジクロフェナクナトリウム、ジフルニサル、エトドラク、フェノプロフ
ェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、メクロフェナム酸ナトリ
ウム、メフェナム酸、ナブメトン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、オキサプロ
ジン、ピロキシカン、ロフェコキシブ、サルサレート、サリチル酸ナトリウム、スリンダ
ク、トルメチンナトリウム、及びバルデコキシブ。
ドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、及びプレドニゾンが挙げられ
るがこれらに限定されない。
ロスポリン、ダクリズマブ、インフリキシマブ、メトトレキサート、及びタクロリムスが
挙げられるがこれらに限定されない。
ドカイン、プロカイン、ロピバカイン)、及び全身麻酔薬(例えば、デスフルラン、エン
フルラン、ハロタン、イソフルラン、メトキシフルラン、亜酸化窒素、セボフルラン、モ
バルビタール(mmobarbital)、メトヘキシタール、チアミラール、チオペン
タール、ジアゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、エトミデート、ケタミン、プロポフォー
ル、アルフェンタニル、フェンタニル、レミフェンタニル、ブプレノルフィン、ブトルフ
ァノール、ヒドロモルホンレボルファノール、メペリジン、メサドン、モルヒネ、ナルブ
フィン、オキシモルフォン、ペンタゾシン)。
に投与する。一部の実施形態では、この追加の治療薬を、本明細書で提供される化合物又
は塩の投与後に投与する。一部の実施形態では、この追加の治療薬を、本明細書で提供さ
れる化合物又は塩の投与前に投与する。一部の実施形態では、本明細書で提供される化合
物又は塩を外科手術の最中に投与する。一部の実施形態では、本明細書で提供される化合
物又は塩を、外科手術の最中に、追加の治療薬と組み合わせて投与する。
医薬品として用いられる場合、本明細書で提供される化合物及び塩を医薬組成物の形態
で投与し得る。この組成物を、本明細書又は他で説明されているように調製し得、且つ局
所処置が望ましいか又は全身処置が望ましいかに応じて、及び処置する領域に応じて、様
々な経路で投与し得る。投与は、局所(例えば、経皮、表皮、眼、並びに粘膜(例えば、
鼻腔、膣、及び直腸送達)へ)であってもよいし、肺(例えば、例えば噴霧器による粉末
若しくはエアロゾルの吸入若しくは吹送による;気管内、又は鼻腔内)であってもよいし
、経口であってもよいし、又は非経口であってもよい。非経口投与として、静脈内、動脈
内、皮下、腹腔内筋肉内、又は注射若しくは注入;又は頭蓋内(例えば、髄腔内投与若し
くは脳室内投与)が挙げられる。非経口投与は単回ボーラス投与の形態であり得るか、又
は例えば連続灌流ポンプによってであってもよい。一部の実施形態では、本明細書で提供
される化合物、塩、及び医薬組成物は、非経口投与に適している。一部の実施形態では、
本明細書で提供される化合物、塩、及び医薬組成物は、静脈内投与に適している。
ーム剤、ゲル剤、ドロップ剤、座薬、スプレー剤、液剤、及び散剤が挙げられ得る。従来
の医薬担体、水性基剤、粉末基剤、又は油性基剤、増粘剤、及び同類のものが必須である
か又は望ましい場合がある。
化合物又はその薬学的に許容される塩を、1種又は複数種の薬学的に許容される担体(例
えば添加剤)と組み合わせて含む医薬組成物である。本明細書で提供される組成物の製造
において、この活性成分は概して、添加剤と混合されるか、添加剤により希釈されるか、
又は例えばカプセル、小袋、紙、若しくは他の容器の形態のそのような担体内に封入され
る。この添加剤が賦形剤として機能する場合、この添加剤は、活性成分のビヒクル、担体
、又は媒体として機能する固体の、半固体の、又は液体の材料であり得る。そのため、こ
の組成物は、錠剤、丸薬、散剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁
剤、乳剤、溶剤、シロップ剤、エアロゾル剤(固体として、又は液体媒体中)、軟膏剤、
軟ゼラチンカプセル剤及び硬ゼラチンカプセル剤、座薬、滅菌注射液、並びに滅菌包装散
剤の形態であり得る。
トース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシ
アゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、
微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、及びメチルセル
ロース。製剤は、下記をさらに含み得るがこれらに限定されない:潤滑剤、例えば、タル
ク、ステアリン酸マグネシウム、及び鉱油;湿潤剤;乳化剤及び懸濁化剤;保存剤、例え
ば、メチル-ベンゾエート及びプロピルヒドロキシ-ベンゾエート;甘味料;着香料、又
はこれらの組み合わせ。
れる。しかしながら、実際に投与される化合物の量は通常、関連する環境(例えば、処置
する状態、選択した投与経路、投与する実際の化合物、個々の対象の年齢、体重、及び反
応、対象の症状の重症度、並びに同類のもの)に従って、医師により決定されることが理
解されるだろう。
供されており、いかなる方法であっても本発明を限定することは意図されていない。当業
者は、本質的に同一の結果を得るために変更され得るか又は改変され得る様々な重要でな
いパラメータを容易に認識するだろう。
全ての空気及び水分に非感受性の反応を、周囲雰囲気下で実行し且つ磁気により撹拌し
た。テトラヒドロフランを、深紫色のナトリウムベンゾフェノンケチルから蒸留した。乾
燥DMF及び乾燥DMSOをAcros Organicsから購入した。他の無水溶媒
(アセトニトリル、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、ペンタン、及びトルエン)を、
mBraunシステムにより乾燥カラム(例えば、Pangborn et al,Or
ganometallics,1996,15:1518-1520を参照されたい)に
通したろ過により得た。全ての空気及び水分に感受性の操作を、窒素雰囲気下で、オーブ
ンにより乾燥されたガラス器具を使用して実施した。
トで予めコーティングされたEMD TLCプレートで実施し、UV光下での蛍光消光及
びKMnO4染色により可視化した。フラッシュクロマトグラフィーを、分析物のRf及
び質量に基づいて推奨されるようにSilicycleカラムを使用して、Isoler
a One(Biotage)で実施した。無水アセトニトリルをVWRから購入し、無
水アセトンをAcrosから購入し、使用の30分前に窒素を注入した。Silicyc
le Inc.から購入したシリカゲル(230~400メッシュ)、又は言及した場合
にはフラッシュクロマトグラフィーを、Isolera精製システムを備えたBiota
geからの球状シリカゲルカートリッジ(ZIP球)を使用して実施した。
esから購入した。NMRスペクトルを、1Hの捕捉のために600MHzで作動するV
arian Unity/Inova 600分光器、1H、19F、及び13Cの捕捉
のためにそれぞれ500MHz、471MHz、及び125MHzで作動するVaria
n Unity/Inova 500分光器、又は19Fの捕捉のために375MHzで
作動するVarian Mercury 400分光器のいずれかで記録した。化学シフ
トを、内部標準としての溶媒共鳴によるppmで報告する(1H:クロロホルム-d、δ
7.26;DMSO-d6、δ2.50)、(13C:CDCl3、δ77.16;DM
SO-d6、δ39.52)。データを下記のように報告する:s=一重線、d=二重線
、t=三重線、m=多重線;Hzでの結合定数;積分;別途言及しない限り、炭素シグナ
ルは一重線である。別途明言しない限り、全ての基質を商業供給業者から受け取ったまま
で使用した。Ru(cod)(cp)Clを、既に説明したように合成した。
-2-フルオロベンゾエート
.0eq.)及び1-アダマンタンメチルアミン(100mg、0.606mol、1.
1eq.)のメタノール2mL溶液を、室温で2時間にわたり撹拌した。次に、水素化ホ
ウ素ナトリウム50mgを添加し、この反応混合物を、出発物質がなくなるまで撹拌した
。この混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルと水との間で分配し、水層を酢酸エチルでさ
らに2回抽出し、まとめた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し
、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した。表題の生成物(153mg、0.46
1mmol、92%)を、放置時に固化する透明なオイル状物質として得た。1H NM
R(500MHz,クロロホルム-d)δ 7.88(td,J=7.7,1.0Hz,
1H),7.24-7.09(m,2H),3.92(d,J=1.2Hz,3H),3
.82(s,2H),2.21(d,J=1.0Hz,2H),1.97(t,J=3.
1Hz,3H),1.74-1.60(m,6H),1.52(d,J=2.9Hz,6
H).
-3,5-ジフルオロベンゾエート
l 1.0eq.)及び1-アダマンタンメチルアミン(100mg、0.606mol
、1.2eq.)のメタノール2mL溶液を、室温で2時間にわたり撹拌した。次に、ト
リアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム150mgを添加し、この反応混合物を、出発物質
がなくなるまで撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルと水との間で分配し
、水層を酢酸エチルでさらに2回抽出し、まとめた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた
。溶媒を減圧下で除去し、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した。表題の生成物
(62mg、0.177mmol、35%)を透明なオイル状物質として得た。 1H
NMR(500MHz,クロロホルム-d)δ 6.90(d,J=7.4Hz,2H)
,4.69(s,3H),3.88(d,J=1.2Hz,2H),2.19(s,2H
),1.95(s,3H),1.77-1.54(m,6H),1.48(d,J=2.
8Hz,6H).
-3-トリフルオロメチルベンゾエート
mol 1.0eq.)及び1-アダマンタンメチルアミン(100mg、0.606m
ol、1.4eq.)のメタノール2mL溶液を、室温で2時間にわたり撹拌した。次に
、水素化ホウ素ナトリウム50mgを添加し、この反応混合物を、出発物質がなくなるま
で撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルと水との間で分配し、水層を酢酸
エチルでさらに2回抽出し、まとめた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧
下で除去し、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した。表題の生成物(65.2m
g、0.171mmol、39.7%)を、放置時に固化する透明なオイル状物質として
得た。 1H NMR(500MHz,クロロホルム-d)δ 8.31(d,J=2.
0Hz,1H),8.20(d,J=8.1Hz,1H),7.87(d,J=8.1H
z,1H),4.01(s,2H),3.96(d,J=1.9Hz,3H),2.26
(d,J=1.6Hz,2H),1.99(s,3H),1.78-1.60(m,6H
),1.55(s,6H).
-3-メチルベンゾエート
0eq.)及び1-アダマンタンメチルアミン(100mg、0.606mol、1.1
eq.)のメタノール2mL溶液を、室温で2時間にわたり撹拌した。次に、水素化ホウ
素ナトリウム50mgを添加し、この反応混合物を、出発物質がなくなるまで撹拌した。
この混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルと水との間で分配し、水層を酢酸エチルでさら
に2回抽出し、まとめた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、
生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した。表題の生成物(131mg、0.400
mmol、71.3%)を、放置時に固化する透明なオイル状物質として得た。1H N
MR(500MHz,クロロホルム-d)δ 7.91-7.78(m,2H),7.4
2(d,J=7.8Hz,1H),3.91(d,J=1.2Hz,3H),3.79(
s,2H),2.38(s,3H),2.29(d,J=1.4Hz,2H),1.98
(s,3H),1.80-1.49(m,12H).
-ニコチン酸
1-アダマンタンメチルアミン(100mg、0.606mol、1.0eq.)のメタ
ノール2mL溶液を、室温で2時間にわたり撹拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ
素ナトリウム150mgを添加し、この反応混合物を、出発物質がなくなるまで撹拌した
。この混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルと水との間で分配し、水層を酢酸エチルでさ
らに2回抽出し、まとめた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し
、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した。表題の生成物(75mg、0.239
mmol、39%)を透明なオイル状物質として得た。1H NMR(500MHz,ク
ロロホルム-d)δ 9.15(d,J=2.2Hz,1H),8.26(dd,J=8
.2,2.1Hz,1H),7.47(d,J=8.2Hz,1H),3.97(s,2
H),3.96(d,J=1.6Hz,3H),2.27(s,2H),1.98(s,
3H),1.80-1.61(m,6H),1.55(d,J=2.8Hz,6H).
3-クロロベンゾエート
.0eq.)及び1-アダマンタンメチルアミン(100mg、0.606mol、1.
2eq.)のメタノール2mL溶液を、室温で2時間にわたり撹拌した。次に、トリアセ
トキシ水素化ホウ素ナトリウム150mgを添加し、この反応物を、出発物質がなくなる
まで撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルと水との間で分配し、水層を酢
酸エチルでさらに2回抽出し、まとめた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減
圧下で除去し、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した。表題の生成物(72mg
、0.207mmol、41%)を透明なオイル状物質として得た。1H NMR(50
0MHz,クロロホルム-d)δ 8.02(t,J=1.6Hz,1H),7.96-
7.87(m,1H),7.54(d,J=8.0Hz,1H),3.93(s,3H)
,3.92(s,2H),2.24(s,2H),2.18(s,1H),1.98(s
,3H),1.76-1.62(m,6H),1.54(d,J=2.7Hz,6H).
3-ブロモベンゾエート
.0eq.)及び1-アダマンタンメチルアミン(100mg、0.606mol、1.
5eq.)のメタノール2mL溶液を、室温で2時間にわたり撹拌した。次に、トリアセ
トキシ水素化ホウ素ナトリウム150mgを添加し、この反応物を、出発物質がなくなる
まで撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルと水との間で分配し、水層を酢
酸エチルでさらに2回抽出し、まとめた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減
圧下で除去し、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した。表題の生成物(104m
g、0.265mmol、64%)を透明なオイル状物質として得た。1H NMR(5
00MHz,クロロホルム-d)δ 8.21(d,J=1.7Hz,1H),8.06
-7.86(m,1H),7.53(d,J=8.0Hz,1H),3.93(s,3H
),3.89(s,2H),2.24(s,2H),2.18(s,1H),1.98(
s,3H),1.82-1.60(m,6H),1.54(d,J=2.6Hz,6H)
.
ル)アミノ)メチル)ベンゾエート
1-アダマンタンメチルアミン(140mg、0.85mol、1eq.)のメタノール
3mL溶液を、室温で2時間にわたり撹拌した。次に、水素化ホウ素ナトリウム210m
gを少量ずつ添加し、この反応物を、出発物質がなくなるまで(約3.5時間)撹拌した
。この混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルと水との間で分配し、水層を酢酸エチルでさ
らに2回抽出し、まとめた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し
、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した。表題の生成物(221mg、0.71
mmol、75%)を、放置時に固化する透明なオイル状物質として得た。1H NMR
(クロロホルム-d)δ 7.99(d,2H),7.41(d,2H),3.90(s
,1H),3.86(s,5H),2.23(s,2H),1.97(s,3H),1.
82-1.59(m,7H),1.59-1.44(m,7H).MS(m/z) C2
0H27NO2に対する計算値 [M+H]+ 313.20;実測値,313.7.
)メチル)ベンゾエート
)及び1-アダマンタンアミン(201mg、1.33mol、1eq.)のDMSO
1.5mL溶液、N,N-ジイソプロピルエチルアミン200μLを添加し、この混合物
を60℃で12時間にわたり撹拌した。この混合物を水で希釈し、酢酸エチルと水との間
で分配し、水層を酢酸エチルでさらに2回抽出し、次いで、まとめた有機相を水で3回抽
出した。次に、この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、生成
物をカラムクロマトグラフィーで精製した。表題の生成物(44.6mg、0.15mm
ol、11%)を、放置時に固化する透明なオイル状物質として得た。1H NMR(ク
ロロホルム-d)δ 7.98(d,2H),7.43(d,2H),3.89(s,5
H),2.12(s,3H),1.79-1.51(m,13H).MS(m/z) C
19H25NO2に対する計算値 [M+H]+ 299.2;実測値,299.7.
)プロパン-2-イル)アミノ)メチル)ベンゾエート
及び1-(1-アダマンチル)プロパン-1-アミン)(134mg、0.69mmol
、1eq.)のメタノール6mL溶液を、室温で40分にわたり撹拌した。次に、水素化
ホウ素ナトリウム200mgを少量ずつ添加し、この反応物を、出発物質がなくなるまで
(約3時間)撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルと水との間で分配し、
水層を酢酸エチルでさらに2回抽出し、まとめた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。
溶媒を減圧下で除去し、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した。表題の生成物(
339mg、0.41mmol、60%)を透明なオイル状物質として得た。1H NM
R(クロロホルム-d6)δ 8.00(d,2H),7.42(d,2H),3.84
(s,5H),2,80(m,1H),1.93(s,3H),1.82-1.42(m
,14H),1.34-1.20(m,2H),1.20-1.01(m,4H).MS
(m/z) C22H31NO2に対する計算値 [M+H]+ 341.24;実測値
,341.7.
)プロピル)アミノ)メチル)ベンゾエート
-(1-アダマンチル)プロパン-1-アミン)(232mg、1.20mmol、1e
q.)のメタノール6mL溶液を、室温で45分にわたり撹拌した。次に、水素化ホウ素
ナトリウム200mgを少量ずつ添加し、この反応物を、出発物質がなくなるまで(約3
時間)撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルと水との間で分配し、水層を
酢酸エチルでさらに2回抽出し、まとめた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を
減圧下で除去し、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した。表題の生成物(136
mg、0.413mmol、74.3%)を、放置時に固化する透明なオイル状物質とし
て得た。1H NMR(クロロホルム-d6)δ 7.9(d,2H),7.4(d,2
H),4.08(m,4H),3.8(m,1H),1.99(m,3H),1.85(
m,1H),1.78-1.44(m,15H),1.24-1.06(m,2H),1
.06-0.87(m,4H).MS(m/z) C22H31NO2に対する計算値
[M+H]+ 341.2;実測値,341.7.
2-イル)メチル)アミノ)メチル)ベンゾエート
q.)及び(-)-cis-ミルタニルアミン(247mg、1.62mmol、1eq
.)のメタノール5mL溶液を、室温で1.5時間にわたり撹拌した。次に、水素化ホウ
素ナトリウム175mgを少量ずつ添加し、この反応物を、出発物質がなくなるまで(約
4時間)撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルと水との間で分配し、水層
を酢酸エチルでさらに2回抽出し、まとめた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒
を減圧下で除去し、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した。表題の生成物(46
3mg、1.54mmol、94%)を、黄色がかったオイル状物質として得た。1H
NMR(クロロホルム-d)δ 8.0(d,2H),7.6(d,2H),4.17-
3.77(m,3H),3.98(s,2H),2.77-1.65(m,11H),1
.65-0.43(m,11H).MS(m/z) C19H27NO2に対する計算値
[M+H]+ 301.20;実測値,301.7.
q.)及びシクロヘキサンメチルアミン(174mg、1.53mmol、1eq.)の
メタノール5mL溶液を、室温で0.5時間にわたり撹拌した。次に、水素化ホウ素ナト
リウム170mgを少量ずつ添加し、この反応物を、出発物質がなくなるまで(約3時間
)撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルと水との間で分配し、水層を酢酸
エチルでさらに2回抽出し、まとめた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧
下で除去し、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した。表題の生成物(363mg
、1.39mmol、91%)を、黄色がかったオイル状物質として得た。1H NMR
(クロロホルム-d)δ 8.0(d,2H),7.4(d,3H),4.0(s,2H
),2.45-1.97(m,2H),1.97-1.44(m,7H),1.44-0
.92(m,6H),0.93-0.53(m,2H).MS(m/z) C16H23
NO2に対する計算値 [M+H]+ 261.17;実測値,261.7.
二口丸底フラスコを火炎乾燥させてN2をパージした。このフラスコに、三塩化ルテニ
ウム水和物(RuCl3・×H2O、7.4g、0.03mol、1eq;RuCl・×
H2Oは様々な含水量を含み、総ルテニウム含有量は40~43%であった)を入れた。
このフラスコを排気し、1時間にわたり真空下で保持し、次いでN2をパージした。この
フラスコに1,5-シクロオクタジエン(20mL、18g、0.16mol、5eq.
)及びエタノール(0.14L、c=0.2M)を入れて、暗褐色溶液を得た。この反応
混合物を撹拌し、48時間にわたり95℃で加熱還流し、その後に23℃まで冷却した。
得られた褐色の沈殿物を空気下で焼結ガラス漏斗に通してろ別し、エタノール(50mL
)で完全に洗浄した。褐色の固体を48時間にわたり真空下で乾燥させて、[RuCl2
(cod)]n(8.2g)を得た。この材料を、さらに精製することなく次の工程で使
用した。
で[RuCl2(cod)]n(5.50g)を入れた。このフラスコに、脱気メタノー
ル(55mL)、脱気水(13.8mL)、及び新たに蒸留した脱気N,N’-ジメチル
ヒドラジン(55mL、43g、0.72mol)を入れた。この混合物を95℃で加熱
し、45分にわたり同一温度で撹拌した。その後、得られた混合物を、撹拌しつつ60分
かけて23℃まで冷却した。N2下で、上記反応混合物に、NH4PF6(5.5g、3
4mmol)のH2O(55mL)脱気溶液を添加した。このスラリーを、N2下で12
時間にわたり-20℃で維持した。得られた無色の沈殿物を、空気下で焼結ガラス漏斗に
通してろ過した。次いで、ろ液を減圧下で半分の体積まで濃縮し、60分にわたり-20
℃で保持した。得られた無色の沈殿物を焼結ガラス漏斗に通してろ過し、生成物の第2の
収穫物を得、これを以前の画分とまとめた。まとめた無色の沈殿物を氷冷水(200mL
)で完全に洗浄し、48時間にわたり真空下で乾燥させて、[(cod)RuH(NH2
NMe2)3]PF6(4.9g)を得た。この材料を、さらに精製することなく次の工
程で使用した。
mLの二口丸底フラスコに、[(cod)RuH(Me2NNH2)3]PF6(5.0
0g)及びタリウムシクロペンタジエニド(2.78g、10.3mmol)を入れた。
このフラスコを第2のゴムセプタムで密封し、グローブボックス外に出した。このフラス
コに、N2下で脱気アセトン(88mL)を添加した。この混合物を65℃で加熱し、3
0分にわたり同一温度で撹拌した。その後、得られた混合物を、20分かけて23℃まで
冷却した。この混合物をカニューレによりシュレンクフラスコに移し、密封し、次いでグ
ローブボックスに入れた。この混合物を、真空下でセライトのパッドに通してろ過した。
得られたろ液を真空中で濃縮して、褐色の固体を得た。この褐色の固体にペンタン(30
mL)を添加し、この混合物を10分にわたり激しく振盪した。得られた混合物をシリン
ジに吸引し、0.2nmのPTFEシリンジフィルタに通して、CCl4(1.93mL
)が入った別の50mLのフラスコにろ過した。黄色い沈殿物を観察した。上記の一連の
褐色の固体へのペンタン(30mL)の添加を繰り返した。上清を再度ろ過し、CCl4
が入っているフラスコに添加した。この混合物を、30分にわたりグローブボックス内で
撹拌した。次いで、このフラスコをグローブボックスから取り出し、混合物を、空気下で
焼結ガラス漏斗に通してろ過した。得られた固体をペンタン(30mL)で洗浄し、真空
下で乾燥させて、[CpRu(cod)Cl](1.21g、3.27mmol、RuC
l3から16±1%)を暗黄色の固体として得た。1H NMR(500MHz,CDC
l3,23 ℃,δ):5.32-5.29(m,2H),4.95(s,5H),4.
41-4.38(m,2H),2.62-2.59(m,2H),2.10-2.03(
m,4H),2.00-1.93(m,2H)(1H NMR分光データは、文献で報告
されているデータに対応する(例えば、Chem.Eur.J.2014,20,111
01-11110を参照されたい)).13C NMR(125MHz,CDCl3,2
3℃,δ):128.8,87.1,85.9,78.7,32.6,28.1,28.
0.HRMS(m/z) C13H17ClRuに対する計算値 [M-Cl]+,27
5.0374;実測値,275.0367.
ノ)メチル)-3-フルオロ-N-ヒドロキシベンズアミド
チル)-3-フルオロベンゾエート
アダマンタンメチルアミン238mg(1.44mmol、1.05eq)のメタノール
2mL溶液を、室温で30分にわたり撹拌した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム104
mg(2.74mmol、2.00eq)を添加し、この反応物を、出発物質がなくなる
まで(約3時間)撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルと水との間で分配
し、水層を酢酸エチルでさらに2回抽出し、まとめた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ
た。溶媒を減圧下で除去し、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した。メチル4-
((((アダマンタン-1-イル)メチル)アミノ)メチル)-3-フルオロベンゾエー
ト372mg(1.12mmol、82%)を、放置時に固化する透明なオイル状物質と
して得た。Rf(25%のEtOAc、75%のヘキサン)=0.49;1H NMR(
500MHz,クロロホルム-d)δ 7.79(dd,J=7.9,1.6Hz,1H
),7.66(dd,J=10.5,1.6Hz,1H),7.49(t,J=7.6H
z,1H),3.90(s,3H),3.88(s,2H),2.22(s,2H),1
.94(d,J=3.1Hz,2H),1.80-1.65(m,3H),1.65-1
.57(m,3H),1.51(d,J=3.0Hz,6H).13C NMR(126
MHz,クロロホルム-d)δ 164.49,160.85(d,J=247.4Hz
),132.34,131.35,129.58(d,J=13.3Hz),122.4
5,114.22(d,J=24.8Hz),70.83,56.96,45.36,4
0.88,37.10,34.97,28.42.19F NMR(471MHz,クロ
ロホルム-d)δ -118.66.HRMS:m/z(+H+) 計算値:332.2
020,実測値:332.2068.
アミノ)メチル)-3-フルオロベンゾエート
ロベンゾエート350mg(1.06mmol)のメタノール3mL、ホルマリン0.5
mL、及び1滴の酢酸溶液を2時間にわたり撹拌し、次いで水素化ホウ素ナトリウム80
.2mg(2.12mmol、2eq)を添加し、この混合物をさらに1時間撹拌した。
この混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルと水との間で分配し、水層を酢酸エチルでさら
に2回抽出し、まとめた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、
生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した。メチル4-(((((3s)-アダマン
タン-1-イル)メチル)(メチル)アミノ)メチル)-3-フルオロベンゾエート22
7mg(0.657mmol、62%)を、放置時に固化する透明なオイル状物質として
得た。Rf(25%のEtOAc、75%のヘキサン)=0.75;1H NMR(60
0MHz,クロロホルム-d)δ 7.73(dd,J=7.9,1.6Hz,1H),
7.64-7.44(m,2H),3.83(s,3H),3.56(s,2H),2.
16(s,3H),2.06(s,2H),1.90-1.80(m,3H),1.63
(dd,J=12.2,3.3Hz,3H),1.59-1.52(m,3H),1.4
6-1.35(m,6H).13C NMR(126MHz,クロロホルム-d)δ 1
65.75,160.66(d,J=245.8Hz),132.49(d,J=14.
3Hz),130.62,130.26,124.94,116.06(d,J=24.
0Hz),71.00,57.15,51.98,45.52,40.91,37.12
,35.06,28.42.19F NMR(471MHz,クロロホルム-d)δ -
117.64HRMS:m/z(+H+) 計算値:346.2177,実測値:346
.2158.
)メチル)-3-フルオロ-N-ヒドロキシベンズアミド
に、0℃で、ヒドロキシルアミン(50%aq)0.5mL及び5MのNaOH 0.1
mLを添加した。この反応混合物を2時間にわたり撹拌し、次いでDCMと水との間で分
配した。水層をDCMでさらに3回抽出し、まとめた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ
、真空中で濃縮した。生成物を、ギ酸で緩衝した水及びアセトニトリルの勾配による分取
HPLCにより精製した。ヒドロキサメートを淡黄色のオイル状物質として得、真空中で
のさらなる乾燥により、淡橙色の泡状固体123mg(0.355mmol、61%)へ
と変化した。1H NMR (600MHz,クロロホルム-d)δ 11.21(s,
1H),9.11(s,1H),7.59-7.50(m,2H),7.47(dd,J
=10.9,1.6Hz,1H),3.56(s,2H),2.16(s,3H),2.
08(s,2H),1.88(s,3H),1.63(d,J=12.3Hz,3H),
1.55(d,J=12.2Hz,3H),1.43(s,6H).13C NMR(1
26MHz,クロロホルム-d)δ 164.49,160.85(d,J=247.4
Hz),132.34,131.35,129.63,122.45,114.22(d
,J=24.8Hz),70.83,56.96,45.36,40.88,37.10
,34.97,28.42.19F NMR(471MHz,クロロホルム-d)δ -
116.71.HRMS:m/z(+H+) 計算値:347.2129,実測値:34
7.2560.
)-3-[18F]フルオロ-N-ヒドロキシベンズアミド
液に水素化ホウ素ナトリウム180mg(4.76mmol、2eq)を添加し、得られ
た懸濁液を2時間にわたり加熱還流した。溶媒を真空中で除去し、得られた残留物に水5
mLを添加した。次いで、この溶液を1MのHClで酸性化し、結晶化を観察するまで0
℃で貯蔵した。生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物368mg(2.0
2mmol、85%)を白色固体として得た。Rf(25%のEtOAc、75%のヘキ
サン)=0.11;1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 9.83(s,
1H),7.42(dt,J=3.3,1.9Hz,2H),7.36(q,J=1.6
Hz,1H),5.16(s,1H),4.51(s,2H),3.81(dd,J=2
.2,1.1Hz,3H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ 16
7.24,154.83,135.52,129.49,127.85,120.75,
115.56,58.90,52.87.HRMS:m/z(+Na+).計算値:20
5.0471,実測値:205.0471.
mmol)の10%含水メタノール3mL溶液に、Pd/C 73mg(10%ローディ
ング、0.034mmol、2.5mol%)、炭酸カリウム567mg(4.11mm
ol、3eq)、及び水素化ホウ素ナトリウム5.2mg(0.137、0.1eq)を
添加し、この混合物を一晩酸素の雰囲気下で撹拌した。次いで、この混合物をジクロロメ
タンで希釈し、次いでろ過した。この混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルと水との間で
分配し、水層を酢酸エチルでさらに2回抽出した。まとめた有機相を硫酸ナトリウムで乾
燥させた。溶媒を減圧下で除去し、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した。メチ
ル4-ホルミル-3-ヒドロキシベンゾエート92mg(0.506mmol、37%)
を、白色固体として得た。Rf(25%のEtOAc、75%のヘキサン)=0.50;
1H NMR(600MHz,クロロホルム-d)δ 10.94(s,1H),9.9
8(s,1H),7.69-7.63(m,3H),3.94(s,3H).13C N
MR(126MHz,クロロホルム-d)δ 196.44,165.67,161.2
4,137.30,133.62,122.86,120.40,119.12,52.
69.HRMS:m/z(+H+).計算値:181.0495,実測値:181.04
94.
-ヒドロキシベンゾエート
及びアダマンタンメチルアミン96.4mg(0.583mmol、1.05eq)のメ
タノール2mL溶液を、室温で30分にわたり撹拌した。次いで、水素化ホウ素ナトリウ
ム37.8mg(1.00mmol、1.80eq)を添加し、この反応混合物を約3時
間にわたり撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルと水との間で分配し、水
層を酢酸エチルでさらに2回抽出し、次いで、まとめた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥さ
せた。溶媒を減圧下で除去し、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した。メチル4
-((((アダマンタン-1-イル)メチル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシベンゾ
エート136mg(0.413mmol、74%)を、放置時に固化する透明なオイル状
物質として得た。Rf(25%のEtOAc、75%のヘキサン)=0.46;1H N
MR(600MHz,クロロホルム-d)δ 7.52-7.37(m,1H),7.0
1(d,J=7.8Hz,0H),3.98(s,1H),3.86(s,1H),2.
30(s,1H),1.99-1.93(m,2H),1.70(d,J=12.6Hz
,1H),1.62(d,J=12.3Hz,1H),1.56-1.44(m,3H)
.13C NMR(126MHz,クロロホルム-d δ 167.06,158.36
,130.57,128.19,127.71,120.16,117.30,61.7
7,53.27,51.99,40.64,36.97,33.04,28.25.HR
MS:m/z(+H+).計算値:330.2064,実測値:330.1910.
チル)-3-ヒドロキシベンゾエート
ンゾエート100mg(0.303mmol)のメタノール3mL、ホルマリン0.5m
L、及び1滴の酢酸溶液を2時間にわたり撹拌し、次いで水素化ホウ素ナトリウム22.
9mg(0.606mmol、2eq)を添加し、この混合物をさらに1時間撹拌した。
この混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルと水との間で分配し、水層を酢酸エチルでさら
に2回抽出し、まとめた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、
生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した。メチル4-((((アダマンタン-1-
イル)メチル)(メチル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシベンゾエート67.7mg
(0.197mmol、65%)を、放置時に固化する透明なオイル状物質として得た。
Rf(25%のEtOAc、75%のヘキサン)=0.64;1H NMR(600MH
z,クロロホルム-d)δ 7.46(s,1H),7.43(dd,J=7.8,1.
7Hz,2H),6.99(d,J=7.8Hz,2H),3.87(s,7H),3.
76(s,4H),2.26(s,7H),2.23(s,4H),1.76-1.68
(m,6H),1.69-1.60(m,7H),1.56(d,J=3.0Hz,12
H).13C NMR(126MHz,クロロホルム-d)δ 167.07,157.
93,130.62,128.28,127.37,120.21,116.97,72
.04,64.27,52.02,44.84,41.11,36.89,34.44,
28.30.HRMS:m/z(+H+).計算値:344.2220,実測値:344
.2230.
-3-[18F]フルオロ-N-ヒドロキシベンズアミド
ウムで予め調節したSPE Chromafix 30-PS-HCO3カートリッジに
通し、次いでMillipore Milli-Q水18mLで洗浄した。捕捉された[
18F]フッ化物を、このカートリッジにエタノール1mLを通すことにより洗浄した。
合成の初めに、このカートリッジで657mCiを測定した。メチル4-((((アダマ
ンタン-1-イル)メチル)(メチル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシベンゾエート
5mg、Ru(cp)(cod)Cl 10mg、及びN,N-ビス-(2,6-ジイソ
プロピル)フェニル-2-クロロイミダゾリウムクロリド30mgを、30分にわたり8
5℃にてエタノール250μL中で加熱した。得られた溶液を陰イオン交換カートリッジ
に通し、ドラムバイアル中に回収した。このカートリッジにアセトニトリル400μL及
びDMSO 400μLを流して同一のバイアル中に回収し、その後にテフロン内張りキ
ャップ(Teflon lined cap)で密封し、30分にわたり130℃で加熱
した。次いで、THF/MeOH(1:1)1mL、50%のNH2OH水溶液0.4m
L、及び5MのNaOH 0.1mLを室温で添加し、この反応混合物を5分にわたり撹
拌した。この溶液を水で10mLまで希釈し、OASIS(登録商標)MAX SPEカ
ートリッジ(60mg)上にロードし、水5mLで洗浄し、エタノール/0.1MのAc
OH(1:1)2mLで溶出させ、セミ分取HPLC(Agilent Eclipse
C-18、9.4×250mm、5μm;流量勾配(flow ramp)、0~4分
で0.5mL/分から5mL/分へ、次いで5mL/分;0~4分で0.01NのNaO
H中の5%のACN、次いで45分で0.01 NaOH中の70%のACNへの勾配)
で精製した。単離した画分を、OASIS(登録商標)MAX SPEカートリッジ(6
0mg)で再構築し、水5mLで洗浄し、エタノール/0.1MのAcOH(1:1)2
mLで溶出させ、0.9%の生理食塩水8mLで希釈し、0.1NのNaOHでpH5に
中和した。全体で、94分内で53.3mCiが単離された(崩壊補正されていない放射
化学的収率8.1%)。
ル)-3-[18F]フルオロ-N-ヒドロキシベンズアミドの精製
セミ分取HPLC
実施例2の放射標識化合物を、下記のシステム及び条件を使用するセミ分取HPLCに
より精製した:Agilent Eclipse C-18、9.4×250mm、5μ
m;流量勾配0~4分で0.5mL・分-1から5mL・分-1へ、次いで5mL・分-
1、0~4分で0.01NのNaOH中の5%のACN、次いで45分で0.01 Na
OH中の70%のACNへの勾配。
実施例2の放射標識化合物を、下記のシステム及び条件を使用する分析HPLCにより
精製した:Agilent Eclipse C-18、4.6×10mm、5μm、流
量2mL・分-1、0分での5%のACN/H2O、0.1%のTFAから10分での9
5%のACN/H2O、0.1%のTFAへの勾配。
実施例2の放射標識化合物を、下記のシステム及び条件を使用して、実施例1の化合物
との分析HPLC共注入により分析した:Agilent Eclipse C-18、
4.6×10mm、5μm、流量2mL・分-1、0分での5%のACN/H2O、0.
1%のTFAから10分での95%のACN/H2O、0.1%のTFAへの勾配。
IC50測定を、確立された蛍光アッセイによって、BPS Biosciences
(表1)又はNanosyn(表1A)により行った。表1は、既知のHDAC阻害剤、
マルティノスタット(martinostat)(構造を下記に示す)と比較した、4-
(((((3s)-アダマンタン-1-イル)メチル)(メチル)アミノ)メチル)-3
-フルオロ-N-ヒドロキシベンズアミド(実施例1)に関して測定した代表的なIC5
0値を示す。
示す。
11 IC50値の比較を示す:
A=マルティノスタット(Nanosynによるキャリパ(マイクロフルイディクス移
動度シフト検出(microfluidics mobility shift det
ection))(同一実行、重複));
B=
ベースの酵素アッセイ、複数実行;重複);
C=
D=ツバスタチン(Tubastatin)A(例えば、Butler et al,
JACS(2010)132:10842-10846を参照されたい);
E=ACY-1215(例えば、Santo et al.,Blood(2012)
119:2579を参照されたい);及び
F=CI-994(例えば、Seo et al.,ACS Chem.Neuros
ci.2014,5(7):588-596を参照されたい)。
colinostat))、及びCI-994(即ち、タセジナリン(tacedina
line))と比較した、実施例1の化合物に関するHDAC6選択性及び効力の比較を
示す。+++=検証済みの脳浸透剤;+/-=適度な脳の取込みから脳の取込みなし;-
=脳の取込みなし。
健康なコントロール対象の線維芽細胞株GM08330(Coriell Insti
tute for Medical Research)由来のヒトiPSC由来神経前
駆細胞を、既に報告されている方法を使用して生成し、37℃で6時間にわたり、DMS
O又はHDAC阻害剤の溶液(ACY1215、最終濃度5μM;実施例1、CI-99
4、ツバスタチンA、最終濃度10μM)で処理した。細胞ペレット(条件毎にn=3)
の溶解を、EDTAフリープロテアーゼ阻害剤(Sigma #4693159001)
を含む放射免疫沈降アッセイ(RIPA)緩衝液(Boston BioProduct
s #BP-115)で実施した。溶解物を15分にわたり4℃にて18,000rpm
で遠心分離し、上清を回収した。タンパク質濃度をBCAアッセイ(Thermo Sc
ientific #23227)で測定した。6μgの総タンパク質/複製に調整した
サンプルに対してウエスタンブロット分析を実行した。
説明したように、IPS由来のヒト神経前駆細胞株中での基質及びHDAC6の2種の非
基質のアセチル化レベルを調べた。図1に示すように、他のツール化合物と比較した実施
例1の化合物による処理、並びにα-チューブリン及びヒストン(具体的にはH3K9及
びH4K12)のアセチル化状態の定量により、機能レベルでのHDAC6に対する選択
性を確認した。
る。両方の化合物も細胞のアセチル-α-チューブリンの量を増加させたが、クラスI選
択的HDAC阻害剤であるCI-994は、チューブリンのアセチル化を増加させなかっ
た。図1に示すように、実施例1の化合物も細胞のアセチルチューブリンの量を増加させ
、HDAC6との関与を示した。
実施例1の化合物の場合に変更されないままであった。ACY1215はHDAC6に対
する低い選択性を示し、他のHADCアイソフォームの阻害によりH4K12のアセチル
化が顕著に増加した。H3K9及びH4K12の両方でのヒストンのアセチル化は、CI
-994で処理された細胞で顕著に増加した。結論として、図1に示すように、HDAC
阻害剤処理に反応する細胞タンパク質のアセチル化の変化により、HDAC6に対する実
施例1の機能的選択性が裏付けられた。
タンパク質を、50分にわたり200VにてCriterion Stain-Fre
e 4~20%ゲル(Biorad 567-8095)上で分離した。タンパク質を、
60分にわたり0.14ampsにて低蛍光PVDF膜(Biorad 162-026
4)に転写した。ゲル及び膜を、品質管理目的でChemidoc XRSシステム(B
iorad 170-8265)により撮像した。膜を下記のように処理した:4℃で一
晩にわたり、5%のブロッカー(Biorad 170-6404)を含むTris緩衝
生理食塩水+Tween 20(TBST、0.1%のTween 20)でブロックし
た。下記の工程を室温で実施した:膜をTBSTで洗浄し、60分にわたり、1%のブロ
ッカー(アセチルヒストンH3リシン9:EMD Millipore 06-942-
S 1:4000、アセチルヒストンH4リシン12:EMD Millipore 0
7-595 1:4000)を含むTBST中で一次抗体と共にインキュベートし、TB
STで洗浄し、60分にわたり、1%のブロッカー(抗ウサギHRP:Cell Sig
naling #7074S 1:5000、抗マウスHRP:Cell Signal
ing #7076S 1:5000)を含むTBST中で二次抗体と共にインキュベー
トし、TBSTで洗浄し、ECLプライムウエスタンブロッティング検出試薬(GE R
PN2232)で現像し、Chemidoc XRSシステムにより可視化した。ウエス
タンブロット画像を、Image Lab 5.2.1(.scn)ファイルから600
dpi.tifファイルへと変換した。この画像をImageJ中で開いた。画像を8
ビットに変換し、バックグラウンドから50.0ピクセルの回転ボール半径を差し引いた
。画像を反転させ、平均バンド強度を測定ツールで定量した。
脳組織中における実施例1の選択性を、オートラジオグラフィーを使用して実証した(
図3)。Sprague-Dawleyラットの脳の矢状スライスをクリオスタット(T
hermo Scientific HM550)で切片化し(10μm)、Color
Frost Plus顕微鏡スライド(Fisher Scientific 12-5
50-18)上にマウントし、次いで-20℃で貯蔵した。このスライドを、DMSO又
はブロッキング化合物のDMSO溶液(実施例1:100nM、1μM、及び10μMの
最終濃度、並びにツバスタチンA:100μMの最終濃度)50μLを含む室温の緩衝液
(100mMのTris、50mMのNaCl、pH7.5)50mLの槽中に浸した。
15分後、実施例2の放射標識化合物50μCiを各槽に入れた。15分後、全てのスラ
イドを、緩衝液に10×浸漬することにより洗浄し、その後に5分にわたり4℃で緩衝液
の50mL槽に浸した。スライドを、真空チャンバ中において35℃で乾燥させた。リン
スクリーン(Perkin Elmer 7001723)を45分にわたりスライドと
共に露光し、その後にCyclone Plus Storage Phosphor(
Perkin Elmer)検出器により撮像した。ImageJを使用してガウスぼか
し(3.0半径)の平滑化を適用し、輝度の同等の閾値を有するルックアップテーブル(
Royal)を適用した。ImageJ測定ツールにより、灰白質及び白質から生の強度
値を定量した。
識化合物に曝露した。1μMの実施例1では結合が顕著に減少した。HDAC6選択的化
合物であるツバスタチンAは、結合放射能の量を10μMの実施例1と同一のバックグラ
ウンドまで減少させ得た。これらのデータは、HDAC6に対する選択性で脳組織への結
合が起こることを示す。
ラットの撮像
8匹の雄のSprague-Dawleyラット(Charles River La
boratories)をPET撮像に使用した。麻酔を、医療用酸素運搬体中のイソフ
ルランにより達成した(導入用に3%、維持用に2%)。静脈内投与のために、延長線(
extension line)を備えたカテーテルを外側尾静脈中に留置した。各動物
に、放射性トレーサーの注射直前に、ビヒクル(1:1:8 DMSO/Tween80
/生理食塩水)又はブロッキング剤の溶液(1mg/kg、1:1:8 DMSO/Tw
een80/生理食塩水中に1mg/mL)のいずれかをボーラス注射した。
して、90分の動的PETスキャンをペアで取得した。PETスキャンをGammaMe
dica Triumph PET/CT/SPECTスキャナで実施し、PETスキャ
ンの直後に取得した、対応するCT画像から得られたμ-マップにより、減衰を補正した
。動的PETデータを38個のタイムフレーム(8×15秒、8×1分、10×2分、1
2×5)にビニングし、16回の反復での反復MLEM(最尤推定期待値最大化(max
imum likelihood expectation maximization
))アルゴリスムにより個々に再構築した。
。データセットをトリミングし、PMOD 3.3(PMOD Technologie
s,Zurich,Switzerland)を使用して、全ての更なる画像解析を実行
した。最大の一貫性のために、データを、Schiffer Px Ratラット脳テン
プレートに共記録し、データを、時間放射能曲線の全脳VOI(関心領域)から取得した
。
PET-MR撮像を、不快感を最小限に抑えるために麻酔した(ケタミン、イソフルラ
ン)ヒヒ(アヌビスヒヒ(Papio anubis))で実施した。心理的に健康な状
態を促進するために、音声、画像、及び触覚の強化を毎日提供した。示した研究を達成す
るために、非ヒト霊長類を安楽死させなかった。
ch,Germany)と、5mmのPET解像度並びに59.4及び25.8cm(そ
れぞれ長軸断及び軸)の視野による非ヒト霊長類脳撮像のためのPET互換8チャンネル
コイルアレイとで取得した。動的PET画像取得を開始し、その後に放射性トレーサーを
静脈内投与した。MEMPRAGEシーケンスは、解剖学的な共記録のベースラインのス
キャンの30分後に開始した。特異的結合を特徴付けるために、取得の開始時に非標識の
実施例1を静脈内に共投与する第2の撮像実験を実行した。PETスキャンからの動的デ
ータをリストモードで記録し、減衰を補正した。ヒヒのデータを、4mmの半値全幅の解
像度が得られる3D-OSEM法を使用して再構築した。
15個の領域の解析、ベースライン分布及び前処置分布の比較を示す。各関心領域(RO
I)を、ROI内の各ボクセルのSUV値(平均60~120分)の分布として示す。A
CC=前帯状皮質、amgyg=扁桃体、CB=小脳、DLPFC=背外側前頭前皮質、
HC=海馬、M1=一次運動野、NAc=側坐核、OFC=眼窩前頭皮質、PCC=後帯
状皮質、Pu=被殻、SMA=補足運動野、Th=視床、V1=一次感覚皮質、WM=白
質。図5は、SUVと、代謝産物が補正された動脈血漿入力関数(Feng内挿)から得
られ且つ侵襲的Loganプロットにより算出されたVTとの比較を示す。
GraphPad Prism(Prism6,GraphPad Software
Inc.)を使用して、統計的試験を実施した。PET画像解析のために、ノンパラメ
トリックFriedman検定(Dunnの多重比較補正によるa=0.05)を実施し
て、脳領域間のSUV60~90分を比較した(図2A~図2B)。VTと14個のVO
Iに関するSUV60~90分値との間でPearson相関解析を実施して(図2B)
、画像ベースの結果測定(SUV60~90分)が完全な速度論的モデリングデータ(V
T)で推定されたものに対する適切な代理であるかどうかを評価した。死後のHDAC発
現レベルの差異、並びに核密度、サイズ、及びSFGとCCとの間の全面積の差異を、対
応のないt検定で評価した。背外側前頭前皮質、海馬、及び前帯状回の間での死後のHD
AC発現レベルの差異を、通常の一方向ANOVA(Tukeyの多重比較補正によるa
=0.05)で評価した。ビヒクルと比較したヒストンのアセチル化及び遺伝子発現レベ
ルの差異を、反復測定の二方向ANOVA(Dunnettの多重比較補正によるa=0
.05)で評価した。オートラジオグラフィーアッセイでは、灰白質及び白質における[
11C]Martinostatベースラインとブロッキング強度値との間の差異を、通
常の二方向ANOVA(Sidakの多重比較補正によるa=0.05)で評価した。
実施例1の非放射性化合物による動物の処置は、特異的な結合を示す、脳の取込みのブロ
ッキングを引き起こした。放射性トレーサーの投与の30分後での実施例1の化合物1m
g/kgによる動物の処置により、時間放射能曲線の明確な偏向が示され、このことは標
的関与の可逆性が示す。前臨床PETでのオフレートは、遅いが[11C]Martin
ostat等の既知の速度論的に十分に特徴付けられた放射性トレーサーの範囲内である
ように見えた。
ルオロ-N-ヒドロキシベンズアミド
4mL溶液に、ヒドロキシルアミン(50%aq)0.1mL及び含水NaOH水溶液(
5.0M、0.05mL)を添加した。この反応混合物を35分にわたり撹拌し、次いで
水で1mLまで希釈し、セミ分取HPLC(勾配:5mL/分で45分かけて0.025
%のTFA中の20%のMeOHから95%のMeOHへ、Luna C-18)で精製
した。メタノールを真空中で除去し、残留する水溶液を凍結乾燥させて、表題の生成物9
.7mg(22μmol、72%)を白色のふわふわした固体として得た。1H NMR
(500MHz,DMSO-d6)δ 11.06(s,1H),9.30(s,1H)
,8.64(s,2H),7.61(t,J=7.6Hz,1H),7.48(d,J=
10.9Hz,1H),7.40(d,J=7.9Hz,1H),4.20(s,2H)
,2.77(s,2H),1.96(d,J=4.8Hz,3H),1.72-1.55
(m,6H),1.52(d,J=2.9Hz,6H).
-ジフルオロ-N-ヒドロキシベンズアミド
4mL溶液に、ヒドロキシルアミン(50%aq)0.1mL及び含水NaOH(5.0
M、0.05mL)を添加した。この反応混合物を35分にわたり撹拌し、次いで水で1
mLまで希釈し、セミ分取HPLC(勾配:5mL/分で45分かけて0.025%のT
FA中の20%のMeOHから95%のMeOHへ、Luna C-18)で精製した。
メタノールを真空中で除去し、残留する水溶液を凍結乾燥させて、表題の生成物5.2m
g(11μmol、37%)を白色のふわふわした固体として得た。1H NMR(50
0MHz,DMSO-d6)δ 11.53(s,1H),9.38(s,1H),8.
63(s,2H),7.56(d,J=8.2Hz,2H),4.25(s,2H),2
.77(s,2H),1.96(s,3H),1.70-1.52(m,12H).
トリフルオロメチル-N-ヒドロキシベンズアミド
4mL溶液に、ヒドロキシルアミン(50%aq)0.1mL及び含水NaOH(5.0
M、0.05mL)を添加した。この反応混合物を35分にわたり撹拌し、次いで水で1
mLまで希釈し、セミ分取HPLC(勾配:5mL/分で45分かけて0.025%のT
FA中の20%のMeOHから95%のMeOHへ、Luna C-18)で精製した。
メタノールを真空中で除去し、残留する水溶液を凍結乾燥させて、表題の生成物7.3m
g(15μmol、57%)を白色のふわふわした固体として得た。1H NMR(50
0MHz,DMSO-d6)δ 11.59(s,1H),9.32(s,1H),8.
75(s,2H),8.15(d,J=8.9Hz,2H),7.94(d,J=8.1
Hz,1H),4.34(s,2H),2.76(s,2H),1.96(s,3H),
1.78-1.34(m,12H).
メチル-N-ヒドロキシベンズアミド
8mL溶液に、ヒドロキシルアミン(50%aq)0.1mL及び含水NaOH(5.0
M、0.05mL)を添加した。この反応混合物を35分にわたり撹拌し、次いで水で1
mLまで希釈し、セミ分取HPLC(勾配:5mL/分で45分かけて0.025%のT
FA中の20%のMeOHから95%のMeOHへ、Luna C-18)で精製した。
メタノールを真空中で除去し、残留する水溶液を凍結乾燥させて、表題の生成物8.3m
g(19μmol、63%)を白色のふわふわした固体として得た。1H NMR(50
0MHz,DMSO-d6)δ 11.26(s,1H),9.09(s,1H),8.
50(s,2H),7.71-7.59(m,2H),7.55(d,J=7.9Hz,
1H),4.19(d,J=5.9Hz,2H),2.70(d,J=7.6Hz,2H
),2.38(s,3H),1.96(s,3H),1.75-1.50(m,12H)
.
(メチル)アミノ)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド
(メチル)アミノ)メチル)ベンゾエート
中間体8(0.20g、0.64mmol)のホルマリン3ml 0.5mL及び1滴
の酢酸溶液を2時間にわたり撹拌し、次いで水素化ホウ素ナトリウム200mgを少量ず
つ添加し、この反応物を2時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルと水
との間で分配し、水層を酢酸エチルでさらに2回抽出し、まとめた有機相を硫酸ナトリウ
ムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した
。メチル4-(((((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)メチル)(メチ
ル)アミノ)メチル)ベンゾエート(80mg、0.26mmol、41%)を、放置時
に固化する透明なオイル状物質として得た。
チル)アミノ)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド
ル)アミノ)メチル)ベンゾエート(50mg、0.15mmol、1eq)の1:1
THF/MeOH 2mL溶液に、ヒドロキシルアミン(50%aq)0.50mL及び
含水NaOH(5.0M、0.10mL)を添加した。この反応混合物を室温(RT)で
2時間にわたり撹拌し、次いで6NのHCl 80μLを添加した。生成物をDCMで抽
出し、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。オイ
ル状の残留物をエーテルで粉砕した。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ
11.34(s,1H),9.14(s,1H),8.77(s,1H),7.83(
d,J=8.0Hz,2H),7.64(d,J=8.0Hz,2H),4.48-4.
23(m,2H),2.88(d,J=4.8Hz,5H),1.90(s,3H),1
.66-1.42(m,12H).
ヒドロキシニコチンアミド
4mL溶液に、ヒドロキシルアミン(50%aq)0.1mL及び含水NaOH(5.0
M、0.05mL)を添加した。この反応混合物を35分にわたり撹拌し、次いで水で1
mLまで希釈し、セミ分取HPLC(勾配:5mL/分で45分かけて0.025%のT
FA中の20%のMeOHから95%のMeOHへ、Luna C-18)で精製した。
メタノールを真空中で除去し、残留する水溶液を凍結乾燥させて、表題の生成物12mg
(28μmol、90%)を白色のふわふわした固体として得た。1H NMR(500
MHz,DMSO-d6)δ 11.50(s,1H),10.14(s,1H),8.
96(s,2H),8.82(s,1H),8.23-8.15(m,1H),7.60
(d,J=8.2Hz,1H),4.37(d,J=12.5Hz,2H),2.63(
s,2H),1.97(s,3H),1.70-1.58(m,6H),1.56(d,
J=2.7Hz,6H).
クロロ-N-ヒドロキシベンズアミド
4mL溶液に、ヒドロキシルアミン(50%aq)0.1mL及び含水NaOH(5.0
M、0.05mL)を添加した。この反応混合物を35分にわたり撹拌し、次いで水で1
mLまで希釈し、セミ分取HPLC(勾配:5mL/分で45分かけて0.025%のT
FA中の20%のMeOHから95%のMeOHへ、Luna C-18)で精製した。
メタノールを真空中で除去し、残留する水溶液を凍結乾燥させて、表題の生成物8.7m
g(25μmol、86%)を白色のふわふわした固体として得た。1H NMR(50
0MHz,DMSO-d6)δ 11.45(s,1H),9.25(s,1H),8.
63(s,2H),7.85(d,J=45.4Hz,3H),4.31(s,2H),
2.74(s,2H),1.96(s,3H),1.74-1.47(m,12H).
ブロモ-N-ヒドロキシベンズアミド
4mL溶液に、ヒドロキシルアミン(50%aq)0.1mL及び含水NaOH(5.0
M、0.05mL)を添加した。この反応混合物を35分にわたり撹拌し、次いで水で1
mLまで希釈し、セミ分取HPLC(勾配:5mL/分で45分かけて0.025%のT
FA中の20%のMeOHから95%のMeOHへ、Luna C-18)で精製した。
メタノールを真空中で除去し、残留する水溶液を凍結乾燥させて、表題の生成物11mg
(22μmol、85%)を白色のふわふわした固体として得た。1H NMR(500
MHz,DMSO-d6)δ 11.45(s,1H),9.25(s,1H),8.7
3(s,2H),8.05(s,1H),7.80(m,2H),4.30(s,2H)
,2.74(s,2H),1.96(s,3H),1.74-1.52(m,12H).
アミノ)メチル)-3-フルオロ-N-ヒドロキシベンズアミド
3-フルオロベンゾエート(例えば、Strebl et al.,ACS Cent.
Sci.2017,3(9):1006-1014を参照されたい);102mg、0.
31mmol,1eq)の1:1 THF/MeOH 2mL溶液に、ヒドロキシルアミ
ン(50%aq、0.25g、3.6mmol、12eq)0.50mL及び含水NaO
H(5.0M、0.10mL、0.50mmol、1.6eq)を添加した。この反応混
合物を7時間にわたり撹拌し、次いで2.5NのHCl 100μLを添加した。生成物
を、水及びメタノール中の0.025%のTFAの勾配による分取HPLCで精製した。
真空中での乾燥により、表題の生成物(50.3mg、0.15mmol、48%)を白
色の泡状固体として得た。1H NMR(DMSO-d6)δ 11.3(s,1H),
9.9(s,1H),8.69(m,2H),7.80-7.53(m,3H),4.2
3(s,2H),3.34(s,8H),2.67(s,2H),2.49(m,12H
),1.93(m,3H),1.76-1.44(m,14H).MS(m/z) C1
9H25FN2O2に対する計算値 [M+H]+ 332.19 ;実測値,332.
7.
アミノ)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド
中間体8(92mg、0.29mmol、1eq)の1:1 THF/MeOH 2m
L溶液に、ヒドロキシルアミン(50%aq、0.25g、3.6mmol、12eq)
0.50mL及び含水NaOH(5.0M、0.10mL、0.50mmol、2eq)
を添加した。この反応混合物を5時間にわたり撹拌し、次いで2.5NのHCl 100
μLを添加した。生成物を、水及びメタノール中の0.025%のTFAの勾配による分
取HPLCで精製した。真空中での乾燥により、表題の生成物(49.7mg、0.16
mmol、55%)を白色固体として得た。1H NMR(DMSO-d6)δ 11.
3(s,1H),8.8(m,2H),7.79(d,2H),7.58(d,2H),
4.19(s,2H),3.49(s,5H),2.55(m,7H),1.91(m,
4H),1.78-1.39(m,17H).MS(m/z) C19H26N2O2に
対する計算値 [M+H]+ 314.2;実測値,314.7.
チル)-N-ヒドロキシベンズアミド
L溶液に、0℃で、ヒドロキシルアミン(50%aq、0.25g、3.6mmol、3
2eq)0.50mL及び含水NaOH(5.0M、0.10mL、0.50mmol、
5eq)を添加した。この反応混合物を2時間にわたり撹拌した。生成物を、水及びメタ
ノール中の0.025%のTFAの勾配による分取HPLCで精製した。真空中での乾燥
により、表題の生成物(32mg、0.1mmol、95%)を白色の泡状固体として得
た。1H NMR(DMSO-d6)δ 11.3(s,1H),9.0(s,1H),
8.8(d,2H),7.8(d,2H),4.1(s,2H),3.34(s,8H)
,2.49(m,8H),2.49(m,10H),2.16(m,3H),2.04-
1.84(m,6H),1.76-1.51(m,6H).MS(m/z) C18H2
4N2O2に対する計算値 [M+H]+,300.40;実測値,300.7.
)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド
H 2mL溶液に、0℃で、ヒドロキシルアミン(50%aq、0.25g、3.6mm
ol、6.4eq)0.50mL及び含水NaOH(5.0M、0.10mL、0.50
mmol、1eq)を添加した。この反応混合物を3時間にわたり撹拌し、次いで6Nの
HCl 80μLを添加した。生成物を、水及びメタノール中の0.025%のTFAの
勾配による分取HPLCで精製した。真空中での乾燥により、生成物(103mg、0.
30mmol、53%)を白色固体として得た。1H NMR(DMSO-d6)δ 1
1.3(s,1H),8.8(d,2H),7.8(d,2H),7.5(d,2H),
4.1(s,2H),3.39(s,6H),2.49(m,7H),1.92(m,3
H),1.76-1.39(m,15H),1.39-1.21(m,5H).MS(m
/z) C21H30N2O2に対する計算値 [M+H]+ 342.23;実測値,
342.7.
)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド
ロパン-2-イル)(メチル)アミノ)メチル)ベンゾエート
の酢酸溶液を2時間にわたり撹拌し、次いで水素化ホウ素ナトリウム184mgを少量ず
つ添加し、この反応物を2時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルと水
との間で分配し、水層を酢酸エチルでさらに2回抽出し、まとめた有機相を硫酸ナトリウ
ムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した
。メチル4-(((1-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)プロパン-
2-イル)(メチル)アミノ)メチル)ベンゾエート(33mg、0.09mmol、3
3%)を、放置時に固化する透明なオイル状物質として得た。MS(m/z) C23H
22NO2に関する計算値 [M+H]+,355.25;実測値,355.8。
チル)-N-ヒドロキシベンズアミド
2-イル)(メチル)アミノ)メチル)ベンゾエート(33mg、0.09mmol、1
eq)の1:1 THF/MeOH 2mL溶液に、ヒドロキシルアミン(50%aq、
0.25g、3.6mmol、37eq)0.50mL及び含水NaOH(5.0M、0
.10mL、0.50mmol、5eq)を添加した。この反応混合物をRTで2時間に
わたり撹拌し、次いで6NのHCl 80μLを添加した。生成物を、水及びメタノール
中の0.025%のTFAの勾配による分取HPLCで精製した。真空中での乾燥により
、表題の生成物(31mg、0.087mmol、90%)を白色固体として得た。1H
NMR(DMSO-d6)δ 11.3(s,1H),7.8(d,2H),7.6(
d,2H),4.4(m,1H),4.2(m,1H),3.6(m,11H),2.7
0-2.39(m,16H),2.05-1.82(m,4H),1.82-1.20(
m,24H).MS(m/z) C22H32N2O2に対する計算値 [M+H]+
356.51;実測値,356.7.
ピル)アミノ)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド
2mL溶液に、0℃で、ヒドロキシルアミン(50%aq、0.25g、3.6mmo
l、13.8eq)0.50mL及び含水NaOH(5.0M、0.10mL、0.50
mmol、1.92eq)を添加した。この反応混合物を5時間にわたり撹拌し、次いで
6NのHCl 80μLを添加した。生成物を、水及びメタノール中の0.025%のT
FAの勾配による分取HPLCで精製した。真空中での乾燥により、表題の生成物(84
mg、0.24mmol、93%)を白色の泡状固体として得た。1H NMR(DMS
O-d6)δ 11.3(s,1H),9.1(s,1H),8.9(s,1H), 7
.8(d,2H),7.6(d,2H),4.4(m,2H),3.3(m,7H),2
.5(s,9H),2.2(m,1H),2.02-1.87(m,3H),1.87-
1.72(m,1H),1.72-1.46(m,12H),1.45-1.34(m,
3H),1.03-0.80(m,3H).MS(m/z) C22H31N2O2に対
する計算値 [M+H]+ 342.23;実測値,342.9.
ピル)(メチル)アミノ)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド
ロピル)(メチル)アミノ)メチル)ベンゾエート
の酢酸溶液を2時間にわたり撹拌し、次いで水素化ホウ素ナトリウム215mgを少量ず
つ添加し、この反応物を2時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルと水
との間で分配し、水層を酢酸エチルでさらに2回抽出し、まとめた有機相を硫酸ナトリウ
ムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した
。メチル4-(((1-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)プロピル)
(メチル)アミノ)メチル)ベンゾエート(79.7mg、0.23mmol、79%)
を、放置時に固化する透明なオイル状物質として得た。MS(m/z) C23H33N
O2に関する計算値 [M+H]+355.2;実測値,355.7.
)(メチル)アミノ)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド
(メチル)アミノ)メチル)ベンゾエート(79mg、0.22mmol、1eq.)の
1:1 THF/MeOH 2mL溶液に、0℃で、ヒドロキシルアミン(50%aq、
0.25g、3.6mmol、16eq)0.50mL及び含水NaOH(5.0M、0
.10mL、0.50mmol、2eq)を添加した。この反応混合物をRTで3.5時
間にわたり撹拌し、次いで6NのHCl 80μLを添加した。生成物を、水及びメタノ
ール中の0.025%のTFAの勾配による分取HPLCで精製した。真空中での乾燥に
より、生成物(45mg、0.13mmol、59%)を白色固体として得た。1H N
MR(DMF-d6)δ 8.9(s,1H),8.14-7.73(m,7H),4.
84-4.47(m,2H),3.23-3.00(m,3H),3.00-2.66(
m,8H),2.2(m,1H),2.07-1.33(m,27H),1.31-0.
91(m,4H).MS(m/z) C22H32N2O2に対する計算値 [M+H]
+ 356.25;実測値,356.7.
ル)メチル)アミノ)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド
mL溶液に、ヒドロキシルアミン(50%aq、0.25g、3.6mmol、15eq
)0.50mL及び含水NaOH(5.0M、0.10mL、0.50mmol、2eq
)を添加した。この反応混合物をRTで3時間にわたり撹拌し、次いで、生成物を、水及
びメタノール中の0.025%のTFAの勾配による分取HPLCで精製した。真空中で
の乾燥により、表題の生成物(29mg、0.096mmol、40%)を白色固体とし
て得た。1H NMR(DMSO-d6)δ 11.3(s,1H),9.1(s,1H
),9.0(s,2H),7.78(d,2H),7.54(d,2H),4.2(m,
2H),3.34(s,2H),2.91(s,2H),2.58-2.23(m,7H
),2.03-1.71(m,5H),1.73-1.38(m,4H),1.59-1
.37(m,1H),1.23-1.07(m,3H),0.99-0.72(m,4H
).MS(m/z) C18H26N2O2に対する計算値 [M+H]+ 302.2
;実測値,302.7.
ル)メチル)(ペンチル)アミノ)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド
イル)メチル)(ペンチル)アミノ)メチル)ベンゾエート
ペンタン 23μL、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン 44μLを添加し、こ
の混合物を60℃で12時間にわたり撹拌した。この混合物を水で希釈し、酢酸エチルと
水との間で分配し、水層を酢酸エチルでさらに2回抽出し、次いで、まとめた有機相を水
で3回抽出した。次に、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、
生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した。メチル4-((((6,6-ジメチルビ
シクロ[3.1.1]ヘプタン-2-イル)メチル)(ペンチル)アミノ)メチル)ベン
ゾエート(25.8mg、0.07mmol、36%)を黄色がかったオイル状物質とし
て得た。MS(m/z) C24H37NO2に関する計算値 [M+H]+371.3
;実測値,313.7。
メチル)(ペンチル)アミノ)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド
チル)(ペンチル)アミノ)メチル)ベンゾエート(約25mg、0.07mmol、1
eq)の1:1 THF/MeOH 2mL溶液に、ヒドロキシルアミン(50%aq、
0.25g、3.6mmol、51eq)0.50mL及び含水NaOH(5.0M、0
.10mL、0.50mmol、7eq)を添加した。この反応混合物をRTで3.5時
間にわたり撹拌し、次いで真空中で濃縮し、ジクロロメタンと水との間で分配し、水層を
ジクロロメタンでさらに2回抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減
圧下で除去し、生成物を、水及びメタノール中の0.025%のTFAの勾配による分取
HPLCで精製した。真空中での乾燥により、表題の生成物(9mg、0.024mmo
l、34%)を黄色がかったオイル状物質として得た。1H NMR(DMSO-d6)
δ 7.83-7.33(m,1H),3.71-3.20(m,18H),2.85-
2.23(m,72H),1.37-1.07(m,4H),1.07-0.73(m,
3H),0.73-0.44(m,1H).MS(m/z) C23H36N2O2に対
する計算値 [M+H]+ 372,3;実測値,372.8.
ンズアミド
2mL溶液に、ヒドロキシルアミン(50%aq、0.25g、3.6mmol、4.8
eq)0.50mL及び含水NaOH(5.0M、0.10mL、0.50mmol、0
.67eq)を添加した。この反応混合物をRTで4時間にわたり撹拌し、次いで、生成
物を、水及びメタノール中の0.025%のTFAの勾配による分取HPLCで精製した
。真空中での乾燥により、表題の生成物(108mg、0.41mmol、55%)を、
白色でわずかに褐色がかった固体として得た。1H NMR(DMSO-d6)δ 11
.3(s,1H),8.9(m,2H),7.77(d,2H),7.55(d,2H)
,4.18(s,2H),3.42(s,3H),2.77(m,2H),2.50(m
,4H),1.83-1.49(m,6H),1.31-1.02(m,3H),1.0
2-0.79(m,2H).MS(m/z) C15H22N2O2に対する計算値 [
M+H]+ 262.17;実測値,262.7.
4-(((((3s)-アダマンタン-1-イル)メチル)(メチル)アミノ)メチル
)-3-フルオロ-N-ヒドロキシベンズアミドを、方法セクションで説明したCD2
hHDAC6複合体にドッキングさせた。図8Aは、触媒亜鉛(紫色の球体)間の複雑な
水素結合ネットワークを示し、タンパク質及びリガンドを黄色の破線で示す。図8Bに示
すように、4-(((((3s)-アダマンタン-1-イル)メチル)(メチル)アミノ
)メチル)-3-フルオロ-N-ヒドロキシベンズアミドのリンカーフェニル環上のフッ
素置換基を、タンパク質表面に至るhHDAC6 10Åチャネル中の中空の窪み/裂け
目中のベクトルにモデル化した。
本発明をその詳細な説明と併せて説明しているが、上述の説明は、添付の特許請求の範
囲により画定される本発明の範囲を説明するように意図されており、限定するようには意
図されていないことを理解すべきである。他の態様、利点、及び改変は以下の特許請求の
範囲内である。
本発明は次の態様を含みうる。
[1]式I:
の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、
X1は、-N(RN)-又は-CH(RC)-であり;
X2は、CR2又はNであり;
X3は、CR3又はNであり;
RNは、H、C1~6アルキル、及びC1~6ハロアルキルからなる群から選択され;
RCは、H、C1~6アルキル、及びC1~6ハロアルキルからなる群から選択され;
L1は、結合であるか又はC1~6アルキレン基であり;
L2は、結合であるか又はC1~6アルキレン基であり;
R1は、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C3~10シクロアルキル、及びC6~10アリールからなる群から選択され、前記C3~10シクロアルキル及びC6~10アリールはそれぞれ、C1~6アルキル及びハロから独立して選択される1個又は2個の基で任意選択的に置換されており;
R2、R3、R4、及びR5はそれぞれ独立して、H、C1~6アルキル、ハロ、及びC1~6ハロアルキルからなる群から選択される、
化合物又はその薬学的に許容される塩。
[2]X1は-N(RN)-である、上記[1]に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
[3]RNは、H及びメチルからなる群から選択される、上記[1]又は[2]に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
[4]X1は-CH(RC)-である、上記[1]に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
[5]RcはHである、上記[1]又は[4]に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
[6]L1は結合である、上記[1]~[5]のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
[7]L1はC1~6アルキレン基である、上記[1]~[5]のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
[8]L1は、メチレン及びプロピレンからなる群から選択される、上記[1]~[5]のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
[9]L2は結合である、上記[1]~[8]のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
[10]L2はメチレンである、上記[1]~[8]のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
[11]R1は、1個又は2個の独立して選択されるC1~3アルキル基で任意選択的に置換されているC6~10シクロアルキルである、上記[1]~[10]のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
[12]R1は、シクロヘキシル、アダマンチル、ノルボルニル、及び6,6-ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタニルからなる群から選択される、上記[1]~[10]のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
[13]R1はアダマンチルである、上記[1]~[12]のいずれか一項に記載の化合物。
[14]X2はNである、上記[1]~[13]のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
[15]X2はCR2である、上記[1]~[13]のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
[16]R2はH又はFである、上記[1]~[13]又は[15]のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
[17]R2はFである、上記[1]~[13]又は[15]のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
[18]X3はNである、上記[1]~[17]のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
[19]X3はCR3である、上記[1]~[17]のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
[20]R3はH又はFである、上記[1]~[17]又は[19]のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
[21]R3はHである、上記[1]~[17]又は[19]のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
[22]X2及びX3はそれぞれNである、上記[1]~[13]のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
[23]X2はCR2であり、且つX3はCR3である、上記[1]~[13]のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
[24]R2はFであり、且つR3はHである、上記[1]~[13]、[15]又は[19]のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
[25]R4はH又はCF3である、上記[1]~[24]のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
[26]R4はHである、上記[1]~[24]のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
[27]R5はH又はCF3である、上記[1]~[26]のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
[28]R5はHである、上記[1]~[26]のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
[29]R2はFであり、且つR3、R4、及びR5はそれぞれHである、上記[1]~[13]、[15]、[19]又は[23]のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
[30]X1は、-N(RN)-又は-CH2-であり;
X2は、CR2又はNであり;
X3は、CR3又はNであり;
RNは、H及びメチルからなる群から選択され;
L1は、結合であるか又はC1~3アルキレン基であり;
L2は、結合であるか又はメチレンであり;
R1は、C6~10シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択され、前記C6~10シクロアルキル及びフェニルはそれぞれ、C1~3アルキル及びハロから独立して選択される1個又は2個の基で任意選択的に置換されており;
R2は、H及びハロからなる群から選択され;
R3、R4、及びR5はそれぞれHである、
上記[1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
[31]X1は、-N(RN)-又は-CH2-であり;
X2は、CR2又はNであり;
X3は、CR3又はNであり;
RNは、H及びメチルからなる群から選択され;
L1は、結合であるか、又はメチレン及びプロピレンからなる群から選択され;
L2は、結合であるか又はメチレンであり;
R1は、C6~10シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択され、前記C6~10シクロアルキル及びフェニルはそれぞれ、C1~3アルキル及びハロから独立して選択される1個又は2個の基で任意選択的に置換されており;
R2は、H及びハロからなる群から選択され;
R3、R4、及びR5はそれぞれHである、
上記[1]に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
[32]前記式Iの化合物は、式II:
の化合物又はその薬学的に許容される塩である、上記[1]に記載の化合物。
[33]前記式Iの化合物は、式III:
[34]前記式Iの化合物は、式IV:
の化合物又はその薬学的に許容される塩である、上記[1]に記載の化合物。
[35]前記式Iの化合物は、式V:
[36]前記化合物又は薬学的に許容される塩は少なくとも1個の放射性同位体を含む、上記[1]~[35]のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
[37]前記化合物又は薬学的に許容される塩は、11C及び18Fからなる群から選択される少なくとも1個の放射性同位体を含む、上記[1]~[35]のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
[38]前記化合物又は薬学的に許容される塩は少なくとも1個の18F放射性同位体を含む、上記[1]~[35]のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
[39]前記式Iの化合物は、式VI:
の化合物又はその薬学的に許容される塩である、上記[1]又は[36]~[38]のいずれか一項に記載の化合物。
[40]前記式Iの化合物は、
[41]前記式Iの化合物は、
[42]前記式Iの化合物は、
又はそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、上記[1]に記載の化合物。
[43]上記[1]~[42]のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも1種の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
[44]ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)酵素の活性を阻害する方法であって、前記HDAC酵素と、上記[1]~[42]のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩とを接触させることを含む方法。
[45]ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)酵素の活性を阻害することは、前記ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)酵素を調節解除することを含む、上記[44]に記載の方法。
[46]前記ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)酵素はHDAC6である、上記[44]又は[45]に記載の方法。
[47]前記化合物は、HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC4、HDAC5、HDAC7、HDAC8、HDAC9、HDAC10、及びHDAC11の内のHDAC6 1つ又は複数を選択的に阻害する、上記[44]~[46]のいずれか一項に記載の方法。
[48]前記方法はインビトロでの方法である、上記[44]~[47]のいずれか一項に記載の方法。
[49]前記方法はインビボでの方法である、上記[44]~[47]のいずれか一項に記載の方法。
[50]対象を撮像する方法であって、
i)前記対象に、上記[36]~[39]~[42]のいずれか一項に記載の放射標識化合物又はその薬学的に許容される塩を投与すること;及び
ii)前記対象を撮像技術により撮像すること
を含む方法。
[51]細胞中の又は組織中のヒストンデアセチラーゼ(HDAC)酵素を撮像する方法であって、
i)前記細胞又は組織と、上記[36]~[39]~[42]のいずれか一項に記載の放射標識化合物又はその薬学的に許容される塩とを接触させること;及び
ii)前記細胞又は組織を撮像技術により撮像すること
を含む方法。
[52]対象中のヒストンデアセチラーゼ(HDAC)酵素を撮像する方法であって、
i)前記対象に、上記[36]~[39]~[42]のいずれか一項に記載の放射標識化合物又はその薬学的に許容される塩を投与すること;及び
ii)前記対象を撮像技術により撮像すること
を含む方法。
[53]対象中において、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)酵素の異常な発現又は異常な活性と関連する疾患を撮像する方法であって、
i)前記対象に、上記[36]~[39]~[42]のいずれか一項に記載の放射標識化合物又はその薬学的に許容される塩を投与すること;及び
ii)前記対象を撮像技術により撮像すること
を含む方法。
[54]対象中において、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)酵素の異常な発現又は異常な活性と関連する疾患の処置をモニタリングする方法であって、
i)前記対象を撮像技術により撮像すること;
ii)前記対象に、上記[1]~[42]のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与すること;
iii)前記対象を撮像技術により撮像すること;及び
iv)工程i)の画像と工程iii)の画像とを比較すること
を含む方法。
[55]前記撮像技術は、単一光子放出コンピュータ断層撮影、ポジトロン放出断層撮影イメージング、コンピュータ断層撮影、コンピュータ断層撮影イメージングを有するポジトロン放出断層撮影、磁気共鳴イメージングを有するポジトロン放出断層撮影からなる群から選択される、上記[50]~[54]のいずれか一項に記載の方法。
[56]前記撮像技術はポジトロン放出断層撮影イメージングである、上記[50]~[54]のいずれか一項に記載の方法。
[57]前記ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)酵素はHDAC6である、上記[51]~[56]のいずれか一項に記載の方法。
[58]対象の脳を撮像する方法であって、
i)前記対象に、上記[36]~[39]~[42]のいずれか一項に記載の放射標識化合物又はその薬学的に許容される塩を投与すること;及び
ii)前記対象を撮像技術により撮像すること
を含む方法。
[59]疾患の処置を、それを必要とする対象において行う方法であって、前記対象に、上記[1]~[42]のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与することを含み、前記疾患は、癌、中枢神経系の疾患、及び炎症性自己免疫疾患からなる群から選択される、方法。
[60]前記疾患は癌である、上記[59]に記載の方法。
[61]前記癌は固形腫瘍を含む、上記[59]又は[60]に記載の方法。
[62]前記癌は、神経膠腫、膠芽腫、及び非小細胞肺癌からなる群から選択される、上記[59]~[61]のいずれか一項に記載の方法。
[63]前記癌は血液癌である、上記[59]又は[60]に記載の方法。
[64]前記血液癌は、白血病及びリンパ腫からなる群から選択される、上記[63]に記載の方法。
[65]前記癌は、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)酵素の異常な発現又は異常な活性と関連する、上記[59]~[64]のいずれか一項に記載の方法。
[66]前記癌は、HDAC6の異常な発現又は異常な活性と関連する、上記[59]~[64]のいずれか一項に記載の方法。
[67]前記疾患は中枢神経系の疾患である、上記[59]に記載の方法。
[68]前記中枢神経系の疾患は神経変性疾患を含む、上記[59]又は[67]に記載の方法。
[69]前記中枢神経系の疾患は鬱病である、上記[59]又は[67]に記載の方法。
[70]前記中枢神経系の疾患は、統合失調症、双極性障害、アルツハイマー病、及びハンチントン病からなる群から選択される、上記[59]又は[67]に記載の方法。
[71]前記中枢神経系の疾患は鬱病をさらに含む、上記[59]、[68]又は[70]のいずれか一項に記載の方法。
[72]前記中枢神経系の疾患は、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)酵素の異常な発現又は異常な活性と関連している、上記[59]又は[67]~[71]のいずれか一項に記載の方法。
[73]前記中枢神経系の疾患は、HDAC6の異常な発現又は異常な活性と関連している、上記[59]又は[67]~[71]のいずれか一項に記載の方法。
[74]前記疾患は炎症性自己免疫疾患である、上記[59]に記載の方法。
[75]前記炎症性自己免疫疾患は、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)酵素の異常な発現又は異常な活性と関連している、上記[74]に記載の方法。
[76]前記炎症性自己免疫疾患は、HDAC6の異常な発現又は異常な活性と関連している、上記[59]、[74]又は[75]のいずれか一項に記載の方法。
[77]投与された前記化合物の約0.1%~約5%が血液脳関門を通過する、上記[49]~[58]のいずれか一項に記載の方法。
[78]投与された前記化合物は、脳:血漿比が少なくとも約1:1~少なくとも約50:1である、上記[49]~[58]のいずれか一項に記載の方法。
[79]対象の癌を処置する方法であって、
i)前記癌が、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)酵素の異常な活性又は異常な発現と関連していると特定すること;及び
ii)前記対象に、上記[1]~[42]のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与すること
を含む方法。
[80]対象の中枢神経の疾患を処置する方法であって、
i)前記中枢神経系の疾患が、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)酵素の異常な活性又は異常な発現と関連していると特定すること;及び
ii)前記対象に、上記[1]~[42]のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与すること
を含む方法。
[81]対象の炎症性自己免疫疾患を処置する方法であって、
i)前記炎症性自己免疫疾患が、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)酵素の異常な活性又は異常な発現と関連していると特定すること、及び
ii)前記対象に、上記[1]~[42]のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与すること
を含む方法。
[82]前記ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)酵素はHDAC6である、上記[79]~[81]のいずれか一項に記載の方法。
Claims (82)
- 式I:
X1は、-N(RN)-又は-CH(RC)-であり;
X2は、CR2又はNであり;
X3は、CR3又はNであり;
RNは、H、C1~6アルキル、及びC1~6ハロアルキルからなる群から選択され;
RCは、H、C1~6アルキル、及びC1~6ハロアルキルからなる群から選択され;
L1は、結合であるか又はC1~6アルキレン基であり;
L2は、結合であるか又はC1~6アルキレン基であり;
R1は、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C3~10シクロアルキル、及びC
6~10アリールからなる群から選択され、前記C3~10シクロアルキル及びC6~1
0アリールはそれぞれ、C1~6アルキル及びハロから独立して選択される1個又は2個
の基で任意選択的に置換されており;
R2、R3、R4、及びR5はそれぞれ独立して、H、C1~6アルキル、ハロ、及び
C1~6ハロアルキルからなる群から選択される、
化合物又はその薬学的に許容される塩。 - X1は-N(RN)-である、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩
。 - RNは、H及びメチルからなる群から選択される、請求項1又は2に記載の化合物又は
その薬学的に許容される塩。 - X1は-CH(RC)-である、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される
塩。 - RcはHである、請求項1又は4に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- L1は結合である、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容
される塩。 - L1はC1~6アルキレン基である、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物又は
その薬学的に許容される塩。 - L1は、メチレン及びプロピレンからなる群から選択される、請求項1~5のいずれか
一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - L2は結合である、請求項1~8のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容
される塩。 - L2はメチレンである、請求項1~8のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に
許容される塩。 - R1は、1個又は2個の独立して選択されるC1~3アルキル基で任意選択的に置換さ
れているC6~10シクロアルキルである、請求項1~10のいずれか一項に記載の化合
物又はその薬学的に許容される塩。 - R1は、シクロヘキシル、アダマンチル、ノルボルニル、及び6,6-ジメチルビシク
ロ[3.1.1]ヘプタニルからなる群から選択される、請求項1~10のいずれか一項
に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R1はアダマンチルである、請求項1~12のいずれか一項に記載の化合物。
- X2はNである、請求項1~13のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容
される塩。 - X2はCR2である、請求項1~13のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に
許容される塩。 - R2はH又はFである、請求項1~13又は15のいずれか一項に記載の化合物又はそ
の薬学的に許容される塩。 - R2はFである、請求項1~13又は15のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学
的に許容される塩。 - X3はNである、請求項1~17のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容
される塩。 - X3はCR3である、請求項1~17のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に
許容される塩。 - R3はH又はFである、請求項1~17又は19のいずれか一項に記載の化合物又はそ
の薬学的に許容される塩。 - R3はHである、請求項1~17又は19のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学
的に許容される塩。 - X2及びX3はそれぞれNである、請求項1~13のいずれか一項に記載の化合物又は
その薬学的に許容される塩。 - X2はCR2であり、且つX3はCR3である、請求項1~13のいずれか一項に記載
の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R2はFであり、且つR3はHである、請求項1~13、15又は19のいずれか一項
に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R4はH又はCF3である、請求項1~24のいずれか一項に記載の化合物又はその薬
学的に許容される塩。 - R4はHである、請求項1~24のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容
される塩。 - R5はH又はCF3である、請求項1~26のいずれか一項に記載の化合物又はその薬
学的に許容される塩。 - R5はHである、請求項1~26のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容
される塩。 - R2はFであり、且つR3、R4、及びR5はそれぞれHである、請求項1~13、1
5、19又は23のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - X1は、-N(RN)-又は-CH2-であり;
X2は、CR2又はNであり;
X3は、CR3又はNであり;
RNは、H及びメチルからなる群から選択され;
L1は、結合であるか又はC1~3アルキレン基であり;
L2は、結合であるか又はメチレンであり;
R1は、C6~10シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択され、前記C6~
10シクロアルキル及びフェニルはそれぞれ、C1~3アルキル及びハロから独立して選
択される1個又は2個の基で任意選択的に置換されており;
R2は、H及びハロからなる群から選択され;
R3、R4、及びR5はそれぞれHである、
請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - X1は、-N(RN)-又は-CH2-であり;
X2は、CR2又はNであり;
X3は、CR3又はNであり;
RNは、H及びメチルからなる群から選択され;
L1は、結合であるか、又はメチレン及びプロピレンからなる群から選択され;
L2は、結合であるか又はメチレンであり;
R1は、C6~10シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択され、前記C6~
10シクロアルキル及びフェニルはそれぞれ、C1~3アルキル及びハロから独立して選
択される1個又は2個の基で任意選択的に置換されており;
R2は、H及びハロからなる群から選択され;
R3、R4、及びR5はそれぞれHである、
請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 前記化合物又は薬学的に許容される塩は少なくとも1個の放射性同位体を含む、請求項
1~35のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 前記化合物又は薬学的に許容される塩は、11C及び18Fからなる群から選択される
少なくとも1個の放射性同位体を含む、請求項1~35のいずれか一項に記載の化合物又
はその薬学的に許容される塩。 - 前記化合物又は薬学的に許容される塩は少なくとも1個の18F放射性同位体を含む、
請求項1~35のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 請求項1~42のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、少な
くとも1種の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。 - ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)酵素の活性を阻害する方法であって、前記HDA
C酵素と、請求項1~42のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩
とを接触させることを含む方法。 - ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)酵素の活性を阻害することは、前記ヒストンデア
セチラーゼ(HDAC)酵素を調節解除することを含む、請求項44に記載の方法。 - 前記ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)酵素はHDAC6である、請求項44又は4
5に記載の方法。 - 前記化合物は、HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC4、HDAC5、HD
AC7、HDAC8、HDAC9、HDAC10、及びHDAC11の内のHDAC6
1つ又は複数を選択的に阻害する、請求項44~46のいずれか一項に記載の方法。 - 前記方法はインビトロでの方法である、請求項44~47のいずれか一項に記載の方法
。 - 前記方法はインビボでの方法である、請求項44~47のいずれか一項に記載の方法。
- 対象を撮像する方法であって、
i)前記対象に、請求項36~39~42のいずれか一項に記載の放射標識化合物又は
その薬学的に許容される塩を投与すること;及び
ii)前記対象を撮像技術により撮像すること
を含む方法。 - 細胞中の又は組織中のヒストンデアセチラーゼ(HDAC)酵素を撮像する方法であっ
て、
i)前記細胞又は組織と、請求項36~39~42のいずれか一項に記載の放射標識化
合物又はその薬学的に許容される塩とを接触させること;及び
ii)前記細胞又は組織を撮像技術により撮像すること
を含む方法。 - 対象中のヒストンデアセチラーゼ(HDAC)酵素を撮像する方法であって、
i)前記対象に、請求項36~39~42のいずれか一項に記載の放射標識化合物又は
その薬学的に許容される塩を投与すること;及び
ii)前記対象を撮像技術により撮像すること
を含む方法。 - 対象中において、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)酵素の異常な発現又は異常な活
性と関連する疾患を撮像する方法であって、
i)前記対象に、請求項36~39~42のいずれか一項に記載の放射標識化合物又は
その薬学的に許容される塩を投与すること;及び
ii)前記対象を撮像技術により撮像すること
を含む方法。 - 対象中において、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)酵素の異常な発現又は異常な活
性と関連する疾患の処置をモニタリングする方法であって、
i)前記対象を撮像技術により撮像すること;
ii)前記対象に、請求項1~42のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許
容される塩の治療上有効な量を投与すること;
iii)前記対象を撮像技術により撮像すること;及び
iv)工程i)の画像と工程iii)の画像とを比較すること
を含む方法。 - 前記撮像技術は、単一光子放出コンピュータ断層撮影、ポジトロン放出断層撮影イメー
ジング、コンピュータ断層撮影、コンピュータ断層撮影イメージングを有するポジトロン
放出断層撮影、磁気共鳴イメージングを有するポジトロン放出断層撮影からなる群から選
択される、請求項50~54のいずれか一項に記載の方法。 - 前記撮像技術はポジトロン放出断層撮影イメージングである、請求項50~54のいず
れか一項に記載の方法。 - 前記ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)酵素はHDAC6である、請求項51~56
のいずれか一項に記載の方法。 - 対象の脳を撮像する方法であって、
i)前記対象に、請求項36~39~42のいずれか一項に記載の放射標識化合物又は
その薬学的に許容される塩を投与すること;及び
ii)前記対象を撮像技術により撮像すること
を含む方法。 - 疾患の処置を、それを必要とする対象において行う方法であって、前記対象に、請求項
1~42のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療上有効な量
を投与することを含み、前記疾患は、癌、中枢神経系の疾患、及び炎症性自己免疫疾患か
らなる群から選択される、方法。 - 前記疾患は癌である、請求項59に記載の方法。
- 前記癌は固形腫瘍を含む、請求項59又は60に記載の方法。
- 前記癌は、神経膠腫、膠芽腫、及び非小細胞肺癌からなる群から選択される、請求項5
9~61のいずれか一項に記載の方法。 - 前記癌は血液癌である、請求項59又は60に記載の方法。
- 前記血液癌は、白血病及びリンパ腫からなる群から選択される、請求項63に記載の方
法。 - 前記癌は、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)酵素の異常な発現又は異常な活性と関
連する、請求項59~64のいずれか一項に記載の方法。 - 前記癌は、HDAC6の異常な発現又は異常な活性と関連する、請求項59~64のい
ずれか一項に記載の方法。 - 前記疾患は中枢神経系の疾患である、請求項59に記載の方法。
- 前記中枢神経系の疾患は神経変性疾患を含む、請求項59又は67に記載の方法。
- 前記中枢神経系の疾患は鬱病である、請求項59又は67に記載の方法。
- 前記中枢神経系の疾患は、統合失調症、双極性障害、アルツハイマー病、及びハンチン
トン病からなる群から選択される、請求項59又は67に記載の方法。 - 前記中枢神経系の疾患は鬱病をさらに含む、請求項59、68又は70のいずれか一項
に記載の方法。 - 前記中枢神経系の疾患は、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)酵素の異常な発現又は
異常な活性と関連している、請求項59又は67~71のいずれか一項に記載の方法。 - 前記中枢神経系の疾患は、HDAC6の異常な発現又は異常な活性と関連している、請
求項59又は67~71のいずれか一項に記載の方法。 - 前記疾患は炎症性自己免疫疾患である、請求項59に記載の方法。
- 前記炎症性自己免疫疾患は、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)酵素の異常な発現又
は異常な活性と関連している、請求項74に記載の方法。 - 前記炎症性自己免疫疾患は、HDAC6の異常な発現又は異常な活性と関連している、
請求項59、74又は75のいずれか一項に記載の方法。 - 投与された前記化合物の約0.1%~約5%が血液脳関門を通過する、請求項49~5
8のいずれか一項に記載の方法。 - 投与された前記化合物は、脳:血漿比が少なくとも約1:1~少なくとも約50:1で
ある、請求項49~58のいずれか一項に記載の方法。 - 対象の癌を処置する方法であって、
i)前記癌が、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)酵素の異常な活性又は異常な発現
と関連していると特定すること;及び
ii)前記対象に、請求項1~42のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許
容される塩の治療上有効な量を投与すること
を含む方法。 - 対象の中枢神経の疾患を処置する方法であって、
i)前記中枢神経系の疾患が、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)酵素の異常な活性
又は異常な発現と関連していると特定すること;及び
ii)前記対象に、請求項1~42のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許
容される塩の治療上有効な量を投与すること
を含む方法。 - 対象の炎症性自己免疫疾患を処置する方法であって、
i)前記炎症性自己免疫疾患が、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)酵素の異常な活
性又は異常な発現と関連していると特定すること、及び
ii)前記対象に、請求項1~42のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許
容される塩の治療上有効な量を投与すること
を含む方法。 - 前記ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)酵素はHDAC6である、請求項79~81
のいずれか一項に記載の方法。
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