JP2023025088A - Ｈｄａｃ６阻害剤及び造影剤 - Google Patents

Ｈｄａｃ６阻害剤及び造影剤 Download PDF

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Kaarina Rokka Johanna
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Changning Wang
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Georg Strebl-Bantillo Martin
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Abstract

【課題】ＨＤＡＣのポジトロン放出断層撮影イメージング用の放射性トレーサーとして有用な放射標識化合物を提供する。非標識化合物及び標識化合物の調製方法、診断方法、及びＨＤＡＣに関連する疾患を処置する方法も提供される。【解決手段】下記式Ｉで示される、１種又は複数種のヒストンデアセチラーゼ酵素（ＨＤＡＣ）への結合に有用な化合物を含有する。JPEG2023025088000125.jpg37161【選択図】なし

Description

連邦政府による資金提供を受けた研究又は開発
本発明は、国立衛生研究所により与えられた助成金番号Ｒ０１ ＮＳ０９９２５０の下
で政府の支援を受けてなされた。政府は、本発明において一定の権利を有する。
関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年４月１１日に出願された米国仮特許出願第６２／４８４，２０７
号明細書の利益を主張し、この開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素の阻害に有用な化合物を提供する
。本出願は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素の異常な発現レベル及び／又は活
性と関連する疾患の処置に有用な化合物（例えば、標識化合物又は非標識化合物）、並び
に放射標識化合物を使用してＨＤＡＣ酵素を撮像する方法をさらに提供する。
ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）は、ＤＮＡパッケージング、遺伝子発現を調節す
るクロマチン改変酵素のファミリであり、生物レベルでの行動変化を介して、細胞レベル
での分化から高次の脳機能までの生物学的機能に関係している。証拠により、エピジェネ
ティックなメカニズムとクロマチンにより媒介される神経可塑性とのターゲティングによ
り精神神経疾患の処置が改善され得るということがますます支持されている。
本出願は、特に、式Ｉ：
Figure 2023025088000001
 の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、
Ｘ１は、－Ｎ（ＲＮ）－又は－ＣＨ（ＲＣ）－であり；
Ｘ２は、ＣＲ２又はＮであり；
Ｘ３は、ＣＲ３又はＮであり；
ＲＮは、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、及びＣ１～６ハロアルキルからなる群から選択され；
ＲＣは、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、及びＣ１～６ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｌ１は、結合であるか、又はＣ１～６アルキレン基、連結性のＣ３～１０シクロアルキ
ル基、及び連結性の４～１０員のヘテロシクロアルキル基からなる群から選択され、この
４～１０員のヘテロシクロアルキル基は、１個又は２個の独立したＣ１～６アルキル基で
任意選択的に置換されており、
Ｌ２は、結合であるか又はＣ１～６アルキレン基であり；
Ｒ１は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～１０シクロアルキル、及びＣ
６～１０アリールからなる群から選択され、Ｃ３～１０シクロアルキル及びＣ６～１０ア
リールはそれぞれ、１個又は２個の独立して選択されるハロ基で任意選択的に置換されて
おり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、及びＣ１～６ハロアルキ
ルからなる群から選択される、
化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
一部の実施形態では、Ｘ１は－Ｎ（ＲＮ）－である。一部の実施形態では、ＲＮは、Ｈ
及びメチルからなる群から選択される。
一部の実施形態では、Ｘ１は－ＣＨ（ＲＣ）－である。一部の実施形態では、ＲＣはＨ
である。
一部の実施形態では、Ｌ１は結合である。一部の実施形態では、Ｌ１は、Ｃ１～６アル
キレン基、連結性のＣ３～１０シクロアルキル基、及び連結性の４～１０員のヘテロシク
ロアルキル基からなる群から選択され、この４～１０員のヘテロシクロアルキル基は、１
個又は２個の独立したＣ１～６アルキル基で任意選択的に置換されている。一部の実施形
態では、Ｌ１は、メチレン、
Figure 2023025088000002
 からなる群から選択され、
Figure 2023025088000003
 は、Ｌ１とＸ１との間の結合を示し、
Figure 2023025088000004
 は、Ｌ１とＲ１との間の結合を示す。
一部の実施形態では、Ｌ２は結合である。一部の実施形態では、Ｌ２はメチレンである
。
一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ６～１０シ
クロアルキル、及びフェニルからなる群から選択され、このフェニルは、１個又は２個の
独立して選択されるハロ基で任意選択的に置換されている。一部の実施形態では、Ｒ１は
、メチル、メトキシ、シクロヘキシル、アダマンチル、ノルボルニル、フェニル、及び３
－フルオロフェニルからなる群から選択される。
一部の実施形態では、Ｘ２はＮである。一部の実施形態では、Ｘ２はＣＲ２である。一
部の実施形態では、Ｒ２はＨ又はＦである。一部の実施形態では、Ｒ２はＦである。
一部の実施形態では、Ｘ３はＮである。一部の実施形態では、Ｘ３はＣＲ３である。一
部の実施形態では、Ｒ３はＨ又はＦである。一部の実施形態では、Ｒ３はＨである。
一部の実施形態では、Ｘ２及びＸ３はそれぞれＮである。一部の実施形態では、Ｘ２は
ＣＲ２であり、且つＸ３はＣＲ３である。一部の実施形態では、Ｒ２はＦであり、且つＲ
３はＨである。
一部の実施形態では、Ｒ４はＨ又はＣＦ３である。一部の実施形態では、Ｒ４はＨであ
る。
一部の実施形態では、Ｒ５はＨ又はＣＦ３である。
一部の実施形態では、Ｒ５はＨである。
一部の実施形態では、Ｒ２はＦであり、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５はそれぞれＨである。
一部の実施形態では、
Ｘ１は、－Ｎ（ＲＮ）－又は－ＣＨ２－であり；
Ｘ２は、ＣＲ２又はＮであり：
Ｘ３は、ＣＲ３又はＮであり；
ＲＮは、Ｈ及びメチルからなる群から選択され；
Ｌ１は、結合であるか、又はＣ１～３アルキレン基、連結性のＣ６～１０シクロアルキ
ル基、及び連結性の４～１０員のヘテロシクロアルキル基からなる群から選択され、この
４～１０員のヘテロシクロアルキル基は、１個又は２個の独立したＣ１～３アルキル基で
任意選択的に置換されており；
Ｌ２は、結合であるか又はメチレンであり；
Ｒ１は、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ６～１０シクロアルキル、及びフ
ェニルからなる群から選択され、このフェニルは、１個又は２個の独立して選択されるハ
ロ基で任意選択的に置換されており；
Ｒ２は、Ｈ及びハロからなる群から選択され；
並びに
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５はそれぞれＨである。
一部の実施形態では、
Ｘ１は、－Ｎ（ＲＮ）－又は－ＣＨ２－であり；
Ｘ２は、ＣＲ２又はＮであり；
Ｘ３は、ＣＲ３又はＮであり；
ＲＮは、Ｈ及びメチルからなる群から選択され；
Ｌ１は、結合であるか、又はメチレン、
Figure 2023025088000005
 からなる群から選択され、
Figure 2023025088000006
 は、Ｌ１とＸ１との間の結合を示し、
及び
Figure 2023025088000007
 は、Ｌ１とＲ１との間の結合を示し、
Ｌ２は、結合であるか又はメチレンであり；
Ｒ１は、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ６～１０シクロアルキル、及びフ
ェニルからなる群から選択され、このフェニルは、１個又は２個の独立して選択されるハ
ロ基で任意選択的に置換されており；
Ｒ２は、Ｈ及びハロからなる群から選択され、
並びに
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５はそれぞれＨである。
一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＩ：
Figure 2023025088000008
 の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＩＩ：
Figure 2023025088000009
 の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＶ：
Figure 2023025088000010
 の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｖ：
Figure 2023025088000011
 の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態では、本明細書で提供される化合物又は薬学的に許容される塩は、少な
くとも１個の放射性同位体を含む。一部の実施形態では、本明細書で提供される化合物又
は薬学的に許容される塩は、１１Ｃ及び１８Ｆからなる群から選択される少なくとも１個
の放射性同位体を含む。一部の実施形態では、本明細書で提供される化合物又は薬学的に
許容される塩は、少なくとも１個の１８Ｆ放射性同位体を含む。
一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＶＩ：
Figure 2023025088000012
 の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、
Figure 2023025088000013
 からなる群から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、
Figure 2023025088000014
 又はそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
本出願は、医薬組成物であって、本明細書で提供される化合物又はその薬学的に許容さ
れる塩と、少なくとも１種の薬学的に許容される単体とを含む医薬組成物をさらに提供す
る。
本出願は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素の活性を阻害する方法であって、
ＨＤＡＣ酵素と、本明細書で提供される化合物又はその薬学的に許容される塩とを接触さ
せることを含む方法をさらに提供する。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ（
ＨＤＡＣ）酵素の活性を阻害することは、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素を調
節解除すること（ｄｅｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ）を含む。一部の実施形態では、ヒストンデ
アセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素はＨＤＡＣ６である。一部の実施形態では、本化合物は、
ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ７、ＨＤＡＣ
８、ＨＤＡＣ９、ＨＤＡＣ１０、及びＨＤＡＣ１１の内のＨＤＡＣ６ １つ又は複数を選
択的に阻害する。
一部の実施形態では、本方法はインビトロでの方法である。一部の実施形態では、本方
法はインビボでの方法である。
本出願は、対象を撮像する方法であって、
ｉ）この対象に、本明細書で提供される放射標識化合物又はその薬学的に許容される塩
を投与すること；
及び
ｉｉ）この対象を撮像技術により撮像すること
を含む方法をさらに提供する。
本出願は、細胞中の又は組織中のヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素を撮像する
方法であって、
ｉ）この細胞又は組織と、本明細書で提供される放射標識化合物又はその薬学的に許容
される塩とを接触させること；
及び
ｉｉ）この細胞又は組織を撮像技術により撮像すること
を含む方法をさらに提供する。
本出願は、対象中のヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素を撮像する方法であって
、
ｉ）この対象に、本明細書で提供される放射標識化合物又はその薬学的に許容される塩
を投与すること；
及び
ｉｉ）この対象を撮像技術により撮像すること
を含む方法をさらに提供する。
本出願は、対象中において、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素の異常な発現又
は異常な活性と関連する疾患を撮像する方法であって、
ｉ）この対象に、本明細書で提供される放射標識化合物又はその薬学的に許容される塩
を投与すること；
及び
ｉｉ）この対象を撮像技術により撮像すること
を含む方法をさらに提供する。
本出願は、対象中において、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素の異常な発現又
は異常な活性と関連する疾患の処置をモニタリングする方法であって、
ｉ）この対象を撮像技術により撮像すること；
ｉｉ）この対象に、本明細書で提供される化合物又はその薬学的に許容される塩の治療
上有効な量を投与すること；
ｉｉｉ）この対象を撮像技術により撮像すること；
及び
ｉｖ）工程ｉ）の画像と工程ｉｉｉ）の画像とを比較すること
を含む方法をさらに提供する。
一部の実施形態では、この撮像技術は、単一光子放出コンピュータ断層撮影、ポジトロ
ン放出断層撮影イメージング、コンピュータ断層撮影、コンピュータ断層撮影イメージン
グを有するポジトロン放出断層撮影、磁気共鳴イメージングを有するポジトロン放出断層
撮影からなる群から選択される。一部の実施形態では、この撮像技術はポジトロン放出断
層撮影イメージングである。一部の実施形態では、このヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡ
Ｃ）酵素はＨＤＡＣ６である。
本出願は、対象の脳を撮像する方法であって、
ｉ）この対象に、本明細書で提供される放射標識化合物又はその薬学的に許容される塩
を投与すること；
及び
ｉｉ）この対象を撮像技術により撮像すること
を含む方法をさらに提供する。
本出願は、疾患の処置を、それを必要とする対象において行う方法であって、この対象
に、本明細書で提供される化合物又はその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与
することを含み、この疾患は、癌、中枢神経系の疾患、及び炎症性自己免疫疾患からなる
群から選択される、方法をさらに提供する。
一部の実施形態では、この疾患は癌である。一部の実施形態では、癌は固形腫瘍を含む
。一部の実施形態では、この癌は、神経膠腫、膠芽腫、及び非小細胞肺癌からなる群から
選択される。一部の実施形態では、この癌は血液癌である。一部の実施形態では、この血
液癌は、白血病及びリンパ腫からなる群から選択される。一部の実施形態では、この癌は
、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素の異常な発現又は異常な活性と関連する。一
部の実施形態では、この癌は、ＨＤＡＣ６の異常な発現又は異常な活性と関連する。
一部の実施形態では、この疾患は中枢神経系の疾患である。一部の実施形態では、この
中枢神経系の疾患は神経変性疾患を含む。一部の実施形態では、この中枢神経系の疾患は
鬱病である。一部の実施形態では、この中枢神経系の疾患は、統合失調症、双極性障害、
アルツハイマー病、及びハンチントン病からなる群から選択される。一部の実施形態では
、この中枢神経系の疾患は鬱病をさらに含む。一部の実施形態では、この中枢神経系の疾
患は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素の異常な発現又は異常な活性と関連して
いる。一部の実施形態では、この中枢神経系の疾患は、ＨＤＡＣ６の異常な発現又は異常
な活性と関連している。
一部の実施形態では、この疾患は炎症性自己免疫疾患である。一部の実施形態では、こ
の炎症性自己免疫疾患は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素の異常な発現又は異
常な活性と関連している。一部の実施形態では、この炎症性自己免疫疾患は、ＨＤＡＣ６
の異常な発現又は異常な活性と関連している。
一部の実施形態では、投与された化合物の約０．１％～約５％が血液脳関門を通過する
。一部の実施形態では、投与された化合物は、脳：血漿比が少なくとも約１：１～少なく
とも約５０：１である。
本出願は、対象の癌を処置する方法であって、
ｉ）この癌が、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素の異常な活性又は異常な発現
と関連していると特定すること；
及び
ｉｉ）この対象に、本明細書で提供される化合物又はその薬学的に許容される塩の治療
上有効な量を投与すること
を含む方法をさらに提供する。
本出願は、対象の中枢神経の疾患を処置する方法であって、
ｉ）この中枢神経系の疾患が、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素の異常な活性
又は異常な発現と関連していると特定すること；
及び
ｉｉ）この対象に、本明細書で提供される化合物又はその薬学的に許容される塩の治療
上有効な量を投与すること
を含む方法をさらに提供する。
本出願は、対象の炎症性自己免疫疾患を処置する方法であって、
ｉ）この炎症性自己免疫疾患が、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素の異常な活
性又は異常な発現と関連していると特定すること、
及び
ｉｉ）この対象に、本明細書で提供される化合物又はその薬学的に許容される塩の治療
上有効な量を投与すること
を含む方法をさらに提供する。
一部の実施形態では、このヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素はＨＤＡＣ６であ
る。
別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明
が属する分野の当業者により一般に理解されるのと同じ意味を有する。本発明での使用の
ために本明細書では方法及び材料が説明されているが、当分野で既知の他の適切な方法及
び材料も使用し得る。材料、方法、及び例は一例にすぎず、限定することを意図するもの
ではない。本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、特許、配列、データベースエ
ントリ、及び他の参考文献は、その全体が参照により組み込まれる。矛盾する場合には、
定義を含む本明細書が支配するだろう。
図１は、ヒト神経前駆細胞ヒストン及びチューブリンのアセチル化アッセイの結果を示す図である。 図２：図２Ａは、［１８Ｆ］放射標識４－（（（（（３ｓ）－アダマンタン－１－イル）メチル）（メチル）アミノ）メチル）－３－フルオロ－Ｎ－ヒドロキシベンズアミド（実施例２）を注射したＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットの全脳ＲＯＩの平均化した（ｎ＝３）時間－放射能曲線を示す図である。ブロックされた動物では、１ｍｇ／ｋｇの非標識４－（（（（（３ｓ）－アダマンタン－１－イル）メチル）（メチル）アミノ）メチル）－３－フルオロ－Ｎ－ヒドロキシベンズアミド（実施例１）を放射性トレーサーの投与の直前に注射し、ベースラインの動物をビヒクルで処置した。 図２Ｂは、［１８Ｆ］放射標識４－（（（（（３ｓ）－アダマンタン－１－イル）メチル）（メチル）アミノ）メチル）－３－フルオロ－Ｎ－ヒドロキシベンズアミド（実施例２）を注射したＳｐｒａｇｕｅ－ＤａｗｌｅｙラットのＰＥＴ画像を示す。この画像は、３０～９０分からまとめた矢状スライスを示す。 図３は、実施例１の化合物又はツバスタチンの存在下で実施例２の放射標識化合物に曝露されたＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットの脳の矢状スライスの代表的なオートラジオグラフィー画像を示す。 図４は、黒ヒヒの環椎を使用したヒヒ脳内の１５個の領域のＳＵＶ解析、ベースライン分布及び前処置分布の比較を示す図である。各関心領域（ＲＯＩ）を、ＲＯＩ内の各ボクセルのＳＵＶ値（平均６０～１２０分）の分布として示す。ＡＣＣ＝前帯状皮質、ａｍｇｙｇ＝扁桃体、ＣＢ＝小脳、ＤＬＰＦＣ＝背外側前頭前皮質、ＨＣ＝海馬、Ｍ１＝一次運動野、ＮＡｃ＝側坐核、ＯＦＣ＝眼窩前頭皮質、ＰＣＣ＝後帯状皮質、Ｐｕ＝被殻、ＳＭＡ＝補足運動野、Ｔｈ＝視床、Ｖ１＝一次感覚皮質、ＷＭ＝白質。 図５は、ＳＵＶ及びＶＴの比較を示す図である。実施例２の関心領域データを、２つの測定値の直線性を示すためにＳＵＶ値（平均６０～１２０分）対分布体積（Ｖｔ）としてプロットした。このデータは、シグナルの定量のための参照戦略の潜在的な使用を支持する。 図６Ａ～Ｂは、平均取込み画像、並びにベースライン（実施例２）ＰＥＴスキャンと前処置ＰＥＴスキャンとの間の比較のための時間－放射能曲線を示す図であり、標的を、実施例１の非放射標識形態の投与により事前に飽和させた。 図７Ａ～Ｂは、競合アッセイからのインビトロでのオートラジオグラフィーデータを示す図である。図７Ｂ、上部パネル：実施例２、競合相手なし；中央パネル：実施例２＋実施例１；底部パネル：実施例２＋ツバスタチンＡ。 図８Ａ～Ｂは、ＣＤ２ ｈＨＤＡＣ６複合体にドッキングさせた実施例２の化合物を示す図である。
ヒストンデアセチラーゼは、様々な有望な適応症により、医薬品ターゲットとして現れ
ている。Ｚｎ依存性ＨＤＡＣの１１種のアイソフォームの内の複数を標的とするいくつか
のｐａｎ－ＨＤＡＣ阻害剤が、ＦＤＡにより承認されているか又は現在臨床試験中である
（例えば、Ｍｏｔｔａｍａｌ ｅｔ ａｌ，Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ（Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔ
ｚｅｒｌａｎｄ），２０１５，２０（３）：３８９８－３９４１を参照されたい）。しか
しながら、この非選択的薬剤は概して、望ましくない副作用を引き起こす（例えば、Ｅｓ
ｔｉｕ ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ，２０１０，１８（１１）：４１０３－４１１０；Ｅｓｔｉｕ ｅｔ ａｌ，Ｊｏｕ
ｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００８，５１（１０）：
２８９８－２９０６；及びＤｉｆｅｉ ｅｔ ａｌ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｏｐｉｃｓ ｉ
ｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００９，９（３）：２４１－２５６を
参照されたい）。
ＨＤＡＣ６の細胞質内の位置及び構造はアイソフォームの中でも独特であり、ＨＤＡＣ
６選択的処置レジメンは、第１世代のｐａｎ－ＨＤＡＣ阻害剤の副作用の内の多くを回避
する見込みを示している（例えば、Ｓａｎｔｏ ｅｔ ａｌ，Ｂｌｏｏｄ，２０１２，１
１９（１１）：２５７９－２５８９を参照されたい）。アイソフォームの選択性は操作す
ることが困難であり、ＨＤＡＣ６は他のアイソフォームとは構造が異なり、選択的阻害剤
の合理的な設計の出発点を提供する。
異常なＨＤＡＣ６発現レベルは、多形膠芽細胞腫（例えば、Ｌｉ ｅｔ ａｌ，Ｔｕｍ
ｏｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２０１５，３６（１２）：９６６１－９６６５；Ｗａｎｇ ｅｔ
ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１６，３７９（１）：１３４－１４２；及
びＬｕｃｉｏ－Ｅｔｅｒｏｖｉｃ ｅｔ ａｌ，ＢＭＣ Ｃａｎｃｅｒ，２００８，８（
１）：２４３を参照されたい）、レット症候群（例えば、Ｄｅｌｅｐｉｎｅ ｅｔ ａｌ
，Ｈｕｍａｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２０１５，２５（１）：１４６
－１５７；及びＧｏｌｄ ｅｔ ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍ
ｅｄｉｃｉｎｅ，２０１５，９３（１）：６３－７２を参照されたい）、アルツハイマー
病（例えば、Ａｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ，ＰＬＯＳ ＯＮＥ，２０１５，１０（５）
：ｅ０１２６５９２；及びＣｕａｄｒａｄｏ－Ｔｅｊｅｄｏｒ ｅｔ ａｌ，Ｎｅｕｒｏ
ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１７，４２（２）：５２４－５３９）、並
びにパーキンソン病（例えば、ｄ’Ｙｄｅｗａｌｌｅ ｅｔ ａｌ，Ｔｒａｆｆｉｃ，２
０１２，１３（６）：７７１－７７９；Ｓｕ ｅｔ ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅ
ｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１１，１１７（１）：１１２－１２０；及びＤｕ ｅｔ
ａｌ，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ａｇｉｎｇ，２０１４，３５（１０）：２３
１６－２３２８）の病態生理に関与していが、生きているヒトの脳中におけるこれらの相
関関係の理解は限定されたままである。さらに、脳浸透性ＨＤＡＣ６選択剤の設計は困難
であることが証明されており、ＨＤＡＣ６阻害の機能的効果を達成するためには高用量が
必要であることが多い（例えば、Ｊｏｃｈｅｍｓ ｅｔ ａｌ，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏ
ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１４，３９（２）：３８９－４００を参照されたい）。
ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）はヒトの神経エピジェネティクス及び関連するプロ
セスの理解を高める可能性があり、ＨＤＡＣ６を研究するためのプローブは、脳機能及び
脳疾患の分子レベルの基盤への洞察、並びに治療標的及び治療用小分子の検証における洞
察を増す可能性がある。従って、本出願は、脳浸透剤である選択的ＨＤＡＣ６阻害剤の開
発、及びＰＥＴ撮像でのその応用を説明する。
化合物
本出願は、式Ｉ：
Figure 2023025088000015
 の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、
Ｘ１は、－Ｎ（ＲＮ）－又は－ＣＨ（ＲＣ）－であり；
Ｘ２は、ＣＲ２又はＮであり；
Ｘ３は、ＣＲ３又はＮであり；
ＲＮは、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、及びＣ１～６ハロアルキルからなる群から選択され；
ＲＣは、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、及びＣ１～６ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｌ１は、結合であるか、又はＣ１～６アルキレン基、連結性のＣ３～１０シクロアルキ
ル基、及び連結性の４～１０員のヘテロシクロアルキル基からなる群から選択され、４～
１０員のヘテロシクロアルキル基は、１個又は２個の独立したＣ１～６アルキル基で任意
選択的に置換されており、
Ｌ２は、結合であるか又はＣ１～６アルキレン基であり；
Ｒ１は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～１０シクロアルキル、及びＣ
６～１０アリールからなる群から選択され、このＣ３～１０シクロアルキル及びＣ６～１
０アリールはそれぞれ、Ｃ１～６アルキル及びハロから独立して選択される１個又は２個
の基で任意選択的に置換されており、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、ハロ、及び
Ｃ１～６ハロアルキルからなる群から選択される、
化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、
Figure 2023025088000016
 からなる群から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩ではない。
一部の実施形態では、
Ｘ１は、－Ｎ（ＲＮ）－又は－ＣＨ（ＲＣ）－であり；
Ｘ２は、ＣＲ２又はＮであり；
Ｘ３は、ＣＲ３又はＮであり；
ＲＮは、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、及びＣ１～６ハロアルキルからなる群から選択され；
ＲＣは、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、及びＣ１～６ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｌ１は、結合であるか又はＣ１～６アルキレン基であり；
Ｌ２は、結合であるか又はＣ１～６アルキレン基であり；
Ｒ１は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～１０シクロアルキル、及びＣ
６～１０アリールからなる群から選択され、このＣ３～１０シクロアルキル及びＣ６～１
０アリールはそれぞれ、Ｃ１～６アルキル及びハロから独立して選択される１個又は２個
の基で任意選択的に置換されており、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、ハロ、及び
Ｃ１～６ハロアルキルからなる群から選択される。
一部の実施形態では、
Ｘ１は、－Ｎ（ＲＮ）－又は－ＣＨ（ＲＣ）－であり；
Ｘ２は、ＣＲ２又はＮであり；
Ｘ３は、ＣＲ３又はＮであり；
ＲＮは、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、及びＣ１～６ハロアルキルからなる群から選択され；
ＲＣは、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、及びＣ１～６ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｌ１は、結合であるか、又はＣ１～６アルキレン基、連結性のＣ３～１０シクロアルキ
ル基、及び連結性の４～１０員のヘテロシクロアルキル基からなる群から選択され、４～
１０員のヘテロシクロアルキル基は、１個又は２個の独立したＣ１～６アルキル基で任意
選択的に置換されており、
Ｌ２は、結合であるか又はＣ１～６アルキレン基であり；
Ｒ１は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～１０シクロアルキル、及びＣ
６～１０アリールからなる群から選択され、このＣ３～１０シクロアルキル及びＣ６～１
０アリールはそれぞれ、１個又は２個の独立して選択されるハロ基で任意選択的に置換さ
れており；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、及びＣ１～６ハロアルキ
ルからなる群から選択される。
一部の実施形態では、Ｘ１は－Ｎ（ＲＮ）－である。一部の実施形態では、ＲＮは、Ｈ
、Ｃ１～３アルキル、及びＣ１～３ハロアルキルからなる群から選択される。一部の実施
形態では、ＲＮは、Ｈ及びＣ１～３アルキルからなる群から選択される。一部の実施形態
では、ＲＮは、Ｈ及びメチルからなる群から選択される。一部の実施形態では、ＲＮはＣ
１～６アルキルである。一部の実施形態では、ＲＮは、メチル及びペンチル（例えばｎ－
ペンチル）からなる群から選択される。一部の実施形態では、ＲＮは、Ｈ、メチル、及び
ペンチルからなる群から選択される。
一部の実施形態では、Ｘ１は－ＣＨ（ＲＣ）－である。
一部の実施形態では、ＲＣは、Ｈ、Ｃ１～３アルキル、及びＣ１～３ハロアルキルから
なる群から選択される。一部の実施形態では、ＲＣは、Ｈ及びＣ１～３アルキルからなる
群から選択される。一部の実施形態では、ＲＣはＨである。
一部の実施形態では、Ｌ１は結合である。一部の実施形態では、Ｌ１は、Ｃ１～６アル
キレン基、連結性のＣ３～１０シクロアルキル基、及び連結性の４～１０員のヘテロシク
ロアルキル基からなる群から選択され、この４～１０員のヘテロシクロアルキル基は、１
個又は２個の独立したＣ１～６アルキル基で任意選択的に置換されている。一部の実施形
態では、Ｌ１は、Ｃ１～３アルキレン基、連結性のＣ６～１０シクロアルキル基、及び連
結性の４～１０員のヘテロシクロアルキル基からなる群から選択され、この４～１０員の
ヘテロシクロアルキル基は、１個又は２個の独立したＣ１～３アルキル基で任意選択的に
置換されている。
一部の実施形態では、Ｌ１はＣ１～６アルキレン基である。一部の実施形態では、Ｌ１
はＣ１～３アルキレン基である。一部の実施形態では、Ｌ１は、メチレン及びプロピレン
（例えば、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－又は－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）－）からなる群から選
択される。
一部の実施形態では、Ｌ１は、メチレン、プロピレン、
Figure 2023025088000017
 からなる群から選択され、
Figure 2023025088000018
 は、Ｌ１とＸ１との間の結合を示し、
Figure 2023025088000019
 は、Ｌ１とＲ１との間の結合を示す。
一部の実施形態では、Ｌ１は、メチレン、
Figure 2023025088000020
 からなる群から選択され、
Figure 2023025088000021
 は、Ｌ１とＸ１との間の結合を示し、
Figure 2023025088000022
 は、Ｌ１とＲ１との間の結合を示す。
一部の実施形態では、Ｌ２は結合である。一部の実施形態では、Ｌ２はＣ１～３アルキ
レン基である。一部の実施形態では、Ｌ２はメチレンである。
一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ６～１０シ
クロアルキル、及びフェニルからなる群から選択され、このＣ６～１０シクロアルキル及
びフェニルは、Ｃ１～３アルキル及びハロから独立して選択される１個又は２個の基で任
意選択的に置換されている。一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３
アルコキシ、Ｃ６～１０シクロアルキル、及びフェニルからなる群から選択され、このＣ
６～１０シクロアルキル及びフェニルは、メチル及びフルオロから独立して選択される１
個又は２個の基で任意選択的に置換されている。一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～３
アルキル、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ６～１０シクロアルキル、及びフェニルからなる群か
ら選択され、このフェニルは、１個又は２個の独立して選択されるハロ基で任意選択的に
置換されている。一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシ
、Ｃ６～１０シクロアルキル、及びフェニルからなる群から選択され、このフェニルは１
個又は２個のフルオロ基で任意選択的に置換されている。
一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ６～１０シクロアルキル及びフェニルからなる群から
選択され、このＣ６～１０シクロアルキル及びフェニルはそれぞれ、Ｃ１～６アルキル及
びハロからなる群から独立して選択される１個又は２個の基で任意選択的に置換されてい
る。一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ６～１０シクロアルキル及びフェニルからなる群か
ら選択され、このＣ６～１０シクロアルキル及びフェニルはそれぞれ、Ｃ１～３アルキル
及びフルオロからなる群から独立して選択される１個又は２個の基で任意選択的に置換さ
れている。一部の実施形態では、Ｒ１はＣ６～１０シクロアルキルであり、このＣ６～１
０シクロアルキルは、Ｃ１～６アルキル基から独立して選択される１個又は２個の基で任
意選択的に置換されている。一部の実施形態では、Ｒ１はＣ６～１０シクロアルキルであ
り、このＣ６～１０シクロアルキルは、Ｃ１～３アルキル基から独立して選択される１個
又は２個の基で任意選択的に置換されている。
一部の実施形態では、Ｒ１は、メチル、メトキシ、シクロヘキシル、アダマンチル、ノ
ルボルニル、フェニル、６，６－ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタニル（例えば、
６，６－ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）、及び３－フルオロフェ
ニルからなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｒ１は、メチル、メトキシ、シク
ロヘキシル、アダマンチル、ノルボルニル、フェニル、及び３－フルオロフェニルからな
る群から選択される。一部の実施形態では、Ｒ１は、アダマンチル又は６，６－ジメチル
ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル（例えば、６，６－ジメチルビシクロ［３．１．１］
ヘプタン－３－イル）である。一部の実施形態では、Ｒ１はアダマンチルである。一部の
実施形態では、Ｒ１は６，６－ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタニル（例えば、６
，６－ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）である。
一部の実施形態では、Ｘ２はＮである。
一部の実施形態では、Ｘ２はＣＲ２である。
一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ又はＦである。一部の実施形態では、Ｒ２はＦである
。一部の実施形態では、Ｒ２はＨである。一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１～６ア
ルキル、及びハロからなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、メチル
、Ｆ、Ｃｌ、及びＢｒからなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、メ
チル、及びＦからなる群から選択される。
一部の実施形態では、Ｘ３はＮである。
一部の実施形態では、Ｘ３はＣＲ３である。
一部の実施形態では、Ｒ３は、Ｈ又はＦである。一部の実施形態では、Ｒ３はＨである
。一部の実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、及びハロからなる群から選択さ
れる。一部の実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、メチル、Ｆ、Ｃｌ、及びＢｒからなる群から選
択される。一部の実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、メチル、及びＦからなる群から選択される
。
一部の実施形態では、Ｘ２及びＸ３はそれぞれＮである。
一部の実施形態では、Ｘ２はＣＲ２であり、且つＸ３はＣＲ３である。
一部の実施形態では、Ｘ２はＮであり、且つＸ３はＣＲ３である。
一部の実施形態では、Ｘ２はＣＲ２であり、且つＸ３はＮである。
一部の実施形態では、Ｒ２はＦであり、且つＲ３はＨである。一部の実施形態では、Ｒ
２及びＲ３はそれぞれＨである。一部の実施形態では、Ｒ２及びＲ３はそれぞれハロであ
る。一部の実施形態では、Ｒ２及びＲ３はそれぞれＦである。
一部の実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、ハロ、及びＣ１～３フルオロアルキルからなる群か
ら選択される。一部の実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、及びＣＦ３からなる群から選択さ
れる。一部の実施形態では、Ｒ４はＨである。
一部の実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、ハロ、及びＣ１～３フルオロアルキルからなる群か
ら選択される。一部の実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、及びＣＦ３からなる群から選択さ
れる。一部の実施形態では、Ｒ５はＨである。
一部の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５の内の少なくとも１つは、Ｃ１～６
アルキル基、ハロ基、又はＣ１～６ハロアルキル基である。一部の実施形態では、Ｒ２、
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５の内の少なくとも１つは、ハロ基又はＣ１～６ハロアルキル基であ
る。一部の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５の内の少なくとも１つはハロ基で
ある。一部の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５の内の少なくとも１つはＣ１～
６アルキル基である。一部の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５の内の少なくと
も１つはＦである。一部の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５の内の少なくとも
１つはメチルである。一部の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５の内の１つはＦ
であり、且つ他の可変要素（ｖａｒｉａｂｌｅ）はそれぞれＨである。一部の実施形態で
は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５の内の１つはメチルであり、且つ他の可変要素はそれぞ
れＨである。一部の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５の内の１つは１８Ｆであ
り、且つ他の可変要素はそれぞれＨである。一部の実施形態では、Ｒ２はＦであり、且つ
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５はそれぞれＨである。
一部の実施形態では、
Ｘ１は、－Ｎ（ＲＮ）－又は－ＣＨ２－であり；
Ｘ２は、ＣＲ２又はＮであり：
Ｘ３は、ＣＲ３又はＮであり；
ＲＮは、Ｈ及びＣ１～６アルキルからなる群から選択され；
Ｌ１は、結合であるか、又はＣ１～３アルキレン基、連結性のＣ６～１０シクロアルキ
ル基、及び連結性の４～１０員のヘテロシクロアルキル基からなる群から選択され、この
４～１０員のヘテロシクロアルキル基は、１個又は２個の独立したＣ１～３アルキル基で
任意選択的に置換されており；
Ｌ２は、結合であるか又はメチレンであり；
Ｒ１は、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ６～１０シクロアルキル、及びフ
ェニルからなる群から選択され、このＣ６～１０シクロアルキル及びフェニルは、Ｃ１～
３アルキル及びハロから独立して選択される１個又は２個の基で任意選択的に置換されて
おり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、及びハロからなる群から選択され；
並びに
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５はそれぞれＨである。
一部の実施形態では、
Ｘ１は、－Ｎ（ＲＮ）－又は－ＣＨ２－であり；
Ｘ２は、ＣＲ２又はＮであり：
Ｘ３は、ＣＲ３又はＮであり；
ＲＮは、Ｈ及びメチルからなる群から選択され；
Ｌ１は、結合であるか、又はＣ１～３アルキレン基、連結性のＣ６～１０シクロアルキ
ル基、及び連結性の４～１０員のヘテロシクロアルキル基からなる群から選択され、この
４～１０員のヘテロシクロアルキル基は、１個又は２個の独立したＣ１～３アルキル基で
任意選択的に置換されており；
Ｌ２は、結合であるか又はメチレンであり；
Ｒ１は、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ６～１０シクロアルキル、及びフ
ェニルからなる群から選択され、このフェニルは、１個又２個の独立して選択されるハロ
基で任意選択的に置換されており；
Ｒ２は、Ｈ及びハロからなる群から選択され；
並びに
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５はそれぞれＨである。
一部の実施形態では、
Ｘ１は、－Ｎ（ＲＮ）－又は－ＣＨ２－であり；
Ｘ２は、ＣＲ２又はＮであり；
Ｘ３は、ＣＲ３又はＮであり；
ＲＮは、Ｈ及びＣ１～６アルキルからなる群から選択され；
Ｌ１は、結合であるか、又はメチレン、プロピレン、
Figure 2023025088000023
 からなる群から選択され、
Figure 2023025088000024
 は、Ｌ１とＸ１との間の結合を示し、
及び
Figure 2023025088000025
 は、Ｌ１とＲ１との間の結合を示し、
Ｌ２は、結合であるか又はメチレンであり；
Ｒ１は、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ６～１０シクロアルキル、及びフ
ェニルからなる群から選択され、このＣ６～１０シクロアルキル及びフェニルは、Ｃ１～
６アルキル及びハロから独立して選択される１個又は２個の基で任意選択的に置換されて
おり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、及びハロからなる群から選択され、
並びに
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５はそれぞれＨである。
一部の実施形態では、
Ｘ１は、－Ｎ（ＲＮ）－又は－ＣＨ２－であり；
Ｘ２は、ＣＲ２又はＮであり；
Ｘ３は、ＣＲ３又はＮであり；
ＲＮは、Ｈ及びメチルからなる群から選択され；
Ｌ１は、結合であるか、又はメチレン、
Figure 2023025088000026
 からなる群から選択され、
Figure 2023025088000027
 は、Ｌ１とＸ１との間の結合を示し、
及び
Figure 2023025088000028
 は、Ｌ１とＲ１との間の結合を示し、
Ｌ２は、結合であるか又はメチレンであり；
Ｒ１は、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ６～１０シクロアルキル、及びフ
ェニルからなる群から選択され、このフェニルは、１個又は２個の独立して選択されるハ
ロ基で任意選択的に置換されており、
Ｒ２は、Ｈ及びハロからなる群から選択され、
並びに
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５はそれぞれＨである。
一部の実施形態では、
Ｘ１は、－Ｎ（ＲＮ）－又は－ＣＨ２－であり；
Ｘ２は、ＣＲ２又はＮであり；
Ｘ３は、ＣＲ３又はＮであり；
ＲＮは、Ｈ及びメチルからなる群から選択され；
Ｌ１は、結合であるか、又はメチレン、
Figure 2023025088000029
 からなる群から選択され、
Figure 2023025088000030
 は、Ｌ１とＸ１との間の結合を示し、
及び
Figure 2023025088000031
 は、Ｌ１とＲ１との間の結合を示し、
Ｌ２は、結合であるか又はメチレンであり；
Ｒ１は、メチル、メトキシ、シクロヘキシル、アダマンチル、ノルボルニル、フェニル
、及び３－フルオロフェニルからなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ及びハロからなる群から選択され、
並びに
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５はそれぞれＨである。
一部の実施形態では、
Ｘ１は－Ｎ（ＲＮ）－であり；
Ｘ２はＣＲ２であり；
Ｘ３はＣＲ３であり；
ＲＮはＣ１～３アルキルであり；
Ｌ１及びＬ２はそれぞれ、独立して選択されるＣ１～３アルキレン基であり；
Ｒ１はＣ６～１０シクロアルキル基であり；
Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して、Ｈ及びハロからなる群から選択され；
並びに
Ｒ４及びＲ５はそれぞれＨである。
一部の実施形態では、
Ｘ１は－Ｎ（ＲＮ）－であり；
Ｘ２はＣＲ２であり；
Ｘ３はＣＲ３であり；
ＲＮはＣ１～３アルキルであり；
Ｌ１及びＬ２はそれぞれ、独立して選択されるＣ１～３アルキレン基であり；
Ｒ１は、アダマンチル又は６，６－ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタニル（例え
ば、６，６－ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）であり；
Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して、Ｈ及びハロからなる群から選択され；
並びに
Ｒ４及びＲ５はそれぞれＨである。
一部の実施形態では、
Ｘ１は、－Ｎ（ＲＮ）－又は－ＣＨ２－であり；
Ｘ２は、ＣＲ２又はＮであり；
Ｘ３は、ＣＲ３又はＮであり；
ＲＮは、Ｈ及びメチルからなる群から選択され；
Ｌ１は、結合であるか又はＣ１～３アルキレン基であり；
Ｌ２は、結合であるか又はメチレンであり；
Ｒ１は、Ｃ６～１０シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択され、このＣ６～
１０シクロアルキル及びフェニルはそれぞれ、Ｃ１～３アルキル及びハロから独立して選
択される１個又は２個の基で任意選択的に置換されており；
Ｒ２は、Ｈ及びハロからなる群から選択され；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれＨである。
一部の実施形態では、
Ｘ１は、－Ｎ（ＲＮ）－又は－ＣＨ２－であり；
Ｘ２は、ＣＲ２又はＮであり；
Ｘ３は、ＣＲ３又はＮであり；
ＲＮは、Ｈ及びメチルからなる群から選択され；
Ｌ１は、結合であるか、又はメチレン及びプロピレンからなる群から選択され；
Ｌ２は、結合であるか又はメチレンであり；
Ｒ１は、Ｃ６～１０シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択され、このＣ６～
１０シクロアルキル及びフェニルはそれぞれ、Ｃ１～３アルキル及びハロから独立して選
択される１個又は２個の基で任意選択的に置換されており；
Ｒ２は、Ｈ及びハロからなる群から選択され；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれＨである。
一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＩ：
Figure 2023025088000032
 の化合物又はその薬学的に許容される塩であり、可変要素Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、
式Ｉの化合物に関して本明細書に記載された定義に従って定義される。
一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＩＩ：
Figure 2023025088000033
 の化合物又はその薬学的に許容される塩であり、可変要素Ｒ１、Ｌ１、Ｘ１、Ｘ２及びＸ
３は、式Ｉの化合物に関して本明細書に記載された定義に従って定義される。
一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＶ：
Figure 2023025088000034
 の化合物又はその薬学的に許容される塩であり、可変要素Ｒ１、ＲＮ、Ｘ２及びＸ３は、
式Ｉの化合物に関して本明細書に記載された定義に従って定義される。
一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｖ：
Figure 2023025088000035
 の化合物又はその薬学的に許容される塩であり、可変要素Ｒ１及びＲＮは、式Ｉの化合物
に関して本明細書に記載された定義に従って定義される。
具体的に定義されない限り、本明細書で提供される化合物及び塩は、中間体又は最終化
合物に存在する原子の全ての同位体も含み得る。同位体は、原子番号が同一であるが質量
数が異なる原子を含む。
一部の実施形態では、本明細書で提供される化合物（例えば、式Ｉ～Ｖのいずれかの化
合物）又はその薬学的に許容される塩は、少なくとも１個の放射性同位体を含む。本明細
書で使用される場合、用語「放射性同位体」は、原子質量又は質量数が、自然界で概して
見出される（即ち、天然に存在する）原子質量又は質量数と異なる原子を指す。「放射標
識」化合物は、本明細書で提供される化合物であって、１個又は複数個の原子が、原子質
量又は質量数が自然界で概して見出される（即ち、天然に存在する）原子質量又は質量数
と異なる原子に置き換えれている、又はこの原子で置換されている、化合物である。放射
性同位体の例として下記が挙げられるがこれらに限定されない：１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ
、１８Ｆ、３４ｍＣｌ、３８Ｋ、４５Ｔｉ、５１Ｍｎ、５２ｍＭｎ、５２Ｆｅ、５５Ｃｏ
、６０Ｃｕ、６１Ｃｕ、６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、６６Ｇａ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、７１Ａｓ
、７２Ａｓ、７４Ａｓ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、８２Ｒｂ、８６Ｙ、８９Ｚｒ、９０Ｎｂ、
９４ｍＴｃ、９９ｍＴｃ、１１０ｍＩｎ、１１１Ｉｎ、１１８Ｓｂ、１２０Ｉ、１２１Ｉ
、１２２Ｉ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２４Ｉ、１３１Ｉ、及び２０１Ｔｌ。
一部の実施形態では、放射性同位体は陽電子放射体である。本明細書で使用される場合
、用語「陽電子放射体」は、放射性同位体であって、陽子が中性子に変換され、それによ
り陽電子及び電子ニュートリノが放出される、放射性同位体を指す。一部の実施形態では
、この陽電子放射体は１１Ｃ又は１８Ｆである。
一部の実施形態では、本明細書で提供される化合物又は薬学的に許容される塩は、１１
Ｃ及び１８Ｆからなる群から選択される少なくとも１個の放射性同位体を含む。一部の実
施形態では、この化合物又は薬学的に許容される塩は、少なくとも１個の１８Ｆ放射性同
位体を含む。一部の実施形態では、本明細書で提供される化合物の少なくとも１個のハロ
基は放射性同位体である。一部の実施形態では、本明細書で提供される化合物の少なくと
も１個のハロ基は１８Ｆである。一部の実施形態では、本明細書で提供される化合物の少
なくとも１個のハロアルキル基又はフルオロアルキル基は、少なくとも１個の放射性同位
体を含む。一部の実施形態では、本明細書で提供される化合物の少なくとも１個のハロア
ルキル基又はフルオロアルキル基は、少なくとも１個の１８Ｆ放射性同位体を含む。
一部の実施形態では、ＲＮは少なくとも１個の放射性同位体を含む。一部の実施形態で
は、ＲＮは１個の放射性同位体を含む。一部の実施形態では、ＲＮは１個の１８Ｆ放射性
同位体を含む。
一部の実施形態では、ＲＣは少なくとも１個の放射性同位体を含む。一部の実施形態で
は、ＲＣは１個の放射性同位体を含む。一部の実施形態では、ＲＣは１個の１８Ｆ放射性
同位体を含む。
一部の実施形態では、Ｒ１は少なくとも１個の放射性同位体を含む。一部の実施形態で
は、Ｒ１は１個の放射性同位体を含む。一部の実施形態では、Ｒ１は１個の１８Ｆ放射性
同位体を含む。
一部の実施形態では、Ｒ２は少なくとも１個の放射性同位体を含む。一部の実施形態で
は、Ｒ２は１個の放射性同位体を含む。一部の実施形態では、Ｒ２は１個の１８Ｆ放射性
同位体を含む。
一部の実施形態では、Ｒ３は少なくとも１個の放射性同位体を含む。一部の実施形態で
は、Ｒ３は１個の放射性同位体を含む。一部の実施形態では、Ｒ３は１個の１８Ｆ放射性
同位体を含む。
一部の実施形態では、Ｒ４は少なくとも１個の放射性同位体を含む。一部の実施形態で
は、Ｒ４は１個の放射性同位体を含む。一部の実施形態では、Ｒ４は１個の１８Ｆ放射性
同位体を含む。
一部の実施形態では、Ｒ５は少なくとも１個の放射性同位体を含む。一部の実施形態で
は、Ｒ５は１個の放射性同位体を含む。一部の実施形態では、Ｒ５は１個の１８Ｆ放射性
同位体を含む。
一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＶＩ：
Figure 2023025088000036
 の化合物又はその薬学的に許容される塩であり、可変要素Ｒ１及びＲＮは、式Ｉの化合物
に関して本明細書に記載された定義に従って定義される。
別途明言しない限り、原子が同位体又は放射性同位体（例えば、重水素、１１Ｃ、１８
Ｆ）と指定されている場合には、この原子は、この同位体又は放射性同位体の天然の存在
量と比べて少なくとも多い量で同位体又は放射性同位体を含むと理解される。例えば、原
子が「Ｄ」又は「重水素」と指定されている場合には、この位置は、０．０１５％である
重水素の天然の存在量と比べて少なくとも３０００倍多い存在量で重水素を有する（即ち
、重水素の少なくとも４５％の取込み）と理解される。
本明細書で使用される場合、用語「Ｃｉ」は、放射能の単位である「キュリー」を指す
。
本明細書で使用される場合、用語「比放射能」は、単位質量当たりの所与の放射性同位
体の放射能（例えばＣｉ／ｇ）を指す。
一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、
Figure 2023025088000037
 からなる群から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、
Figure 2023025088000038
Figure 2023025088000039
 からなる群から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、
Figure 2023025088000040
Figure 2023025088000041
 からなる群から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、
Figure 2023025088000042
 又はそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
合成
認識されるように、本明細書で提供される化合物（その塩を含む）を、既知の有機合成
技術を使用して調製し得、且つ多数の可能な合成経路の内のいずれかに従って合成し得る
。
本明細書で提供される化合物を、例えば、スキーム１に示す代表的な手順に従って調製
し得る。例えば、空気中で安定なルテニウム錯体を使用して、η６－配位フェノール前駆
体を調製し、陰イオン交換カートリッジから［１８Ｆ］フッ化物を溶出させるための溶出
剤として、さらに精製することなく使用した。標識化は概して、高い変換（ＴＬＣにより
＞７０％）で進行した。同一のポット中でのその後のアシル基転移により、最終的な放射
標識生成物が得られた（例えば、実施例２）。
Figure 2023025088000043
放射性同位体を有機化合物に組み込むための更なる合成方法は当分野で公知であり、当
業者は、本明細書で提供される放射標識化合物及び塩の調製に適用可能な他の方法を容易
に認識するだろう。
説明されたプロセスは本明細書で提供される化合物を合成し得る唯一の手段ではないこ
と、及び合成有機反応の広範なレパートリーが本明細書で提供される化合物の合成で潜在
的に利用され得ることが、当業者に認識されるだろう。当業者は、適切な合成経路を選択
して実行する方法を知っている。出発物質、中間体、及び生成物の適切な合成経路を、例
えば下記の参照ソース等の文献への参照により特定し得る：Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｈ
ｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌｓ．１－１０７（Ｅｌｓｅｖｉｅ
ｒ，１９６３－２０１２）；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ Ｖｏｌｓ．１－４９（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９６４－２０１２）；Ｃａｒｒｅｉｒａ，ｅｔ ａｌ．（Ｅｄ
．）Ｓｃｉｅｎｃｅ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｓ．１－４８（２００１－２０
１０）及びＫｎｏｗｌｅｄｇｅ Ｕｐｄａｔｅｓ ＫＵ２０１０／１－４；２０１１／１
－４；２０１２／１－２（Ｔｈｉｅｍｅ，２００１－２０１２）；Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，
ｅｔ ａｌ．（Ｅｄ．）Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏ
ｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，（Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓ
ｓ，１９９６）；Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ ｅｔ ａｌ．（Ｅｄ．）；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓ
ｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔ
ｉｏｎｓ ＩＩ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００４）；Ｋａｔｒｉ
ｔｚｋｙ ｅｔ ａｌ．（Ｅｄ．），Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃ
ｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８４）；Ｋａｔｒｉ
ｔｚｋｙ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ ＩＩ，（Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９９６）；Ｓｍｉｔｈ
ｅｔ ａｌ．，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，６ｔｈ
Ｅｄ．（Ｗｉｌｅｙ，２００７）；Ｔｒｏｓｔ ｅｔ ａｌ．（Ｅｄ．），Ｃｏｍｐｒ
ｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓ
ｓ，１９９１）。
本明細書で説明された化合物の調製は、様々な化学基の保護及び脱保護を伴い得る。保
護及び脱保護の必要性、並びに適切に保護基の選択は、当業者により容易に決定され得る
。保護基の化学的性質を、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ
，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，
３ｒｄ Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９９）
で見出し得る。
反応を、当分野で既知の任意の適切な方法に従ってモニタリングし得る。例えば、生成
物の形成を、分光学的手段（例えば、核磁気共鳴分光法（例えば、１Ｈ又は１３Ｃ）、赤
外分光法、分光光度法（例えば、ＵＶ－可視）、質量分析）によりモニタリングし得るか
、又はクロマトグラフ法（例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、液体クロ
マトグラフィー－質量分析（ＬＣＭＳ）、若しくは薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ））
によりモニタリングし得る。化合物を、様々な方法（例えば、高速液体クロマトグラフィ
ー（ＨＰＬＣ）及び順相シリカクロマトグラフィー）により、当業者によって精製し得る
。
本明細書の様々な箇所で、二価の連結性置換基（ｌｉｎｋｉｎｇ ｓｕｂｓｔｉｔｕｅ
ｎｔ）が説明されている。各二価の連結性置換基が、この連結性置換基の前方及び後方の
両方の形態を含むことが特に意図されている。例えば、－ＮＲ（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ－は、
－ＮＲ（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ－及び－（ＣＲ’Ｒ’’）ｎＮＲ－の両方を含む。構造が連結
基を明らかに必要とする場合、この群に関して列挙されたＭａｒｋｕｓｈ可変要素は連結
基であると理解される。
本明細書で使用される場合、語句「任意選択的に置換されている」は、非置換であるこ
と又は置換されていることを意味する。本明細書で使用される場合、用語「置換されてい
る」は、水素原子が除去され且つ置換基で置き換えられていることを意味する。所与の原
子での置換は原子価により制限されることを理解されたい。
定義全体を通して、用語「Ｃｎ～ｍ」は、端点を含む範囲を示し、ｎ及びｍは整数であ
り且つ炭素の数を示す。例として、Ｃ１～４、Ｃ１～６、及び同類のものが挙げられる。
本明細書で使用される場合、用語「Ｃｎ～ｍアルキレン」は、ｎ～ｍ個の炭素を有する
二価のアルキル連結基を指す。アルキレン基の例として、メチレン、エタン－１，２－ジ
イル、プロパン－１，３－ジイル、プロパン－１，２－ジイル、及び同類のものが挙げら
れるがこれらに限定されない。一部の実施形態では、アルキレン部分は、１～６個、１～
３個、又は１～２個の炭素原子を含む。
本明細書で使用される場合、単独で用いられるか又は他の用語と組み合わせて用いられ
る用語「Ｃｎ～ｍアルキル」は、ｎ～ｍ個の炭素を有する、直鎖又は分枝であり得る飽和
炭化水素基を指す。アルキル部分の例として下記が挙げられるがこれらに限定されない：
化学基、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ
－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル；高級相同体、例えば、２－メチル－１－ブチル
、ｎ－ペンチル、３－ペンチル、ｎ－ヘキシル、１，２，２－トリメチルプロピル、及び
同類のもの。一部の実施形態では、このアルキル基は、１～６個の炭素原子、１～４個の
炭素原子、１～３個の炭素原子、又は１～２個の炭素原子を含む。
本明細書で使用される場合、単独で用いられるか又は他の用語と組み合わせて用いられ
る用語「Ｃｎ～ｍアルコキシ」は、式－Ｏ－アルキルの基であって、このアルキル基はｎ
～ｍ個の炭素を有する、基を指す。アルコキシ基の例として、メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ（例えば、ｎ－プロポキシ、及びイソプロポキシ）、ｔｅｒｔ－ブトキシ、並びに
同類のものが挙げられる。一部の実施形態では、このアルキル基は、１～６個、１～４個
、又は１～３個の炭素原子を有する。
本明細書で使用される場合、「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩを指す。一部の実施
形態では、ハロは、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒである。一部の実施形態では、ハロはＦである。
一部の実施形態では、ハロは１８Ｆである。
本明細書で使用される場合、用語「Ｃｎ～ｍハロアルキル」は、１個のハロゲン原子～
２ｓ＋１個のハロゲン原子（同一であってもよいし異なっていてもよい）を有するアルキ
ル基であって、「ｓ」はアルキル基中の炭素原子の数であり、このアルキル基はｎ～ｍ個
の炭素原子を有する、アルキル基を指す。一部の実施形態では、このハロアルキル基はフ
ッ素化のみされている（例えば、Ｃ１～６フルオロアルキル基）。一部の実施形態では、
このアルキル基は、１～６個、１～４個、又は１～３個の炭素原子を有する。一部の実施
形態では、このハロアルキル基は１個又は複数個の１８Ｆ放射性同位体を含む。一部の実
施形態では、このハロアルキル基は１個の１８Ｆ放射性同位体を含む。
本明細書で使用される場合、用語「アリール」は、単環式でもよいし多環式（例えば、
２個、３個、又は４個の縮合環を有する）であってもよい芳香族炭化水素基を指す。用語
「Ｃｎ～ｍアリール」は、ｎ～ｍ個の環炭素原子を有するアリール基を指す。アリール基
として、例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、インダニル
、インデニル、及び同類のものが挙げられる。一部の実施形態では、アリール基は、６～
約２０個の炭素原子、６～約１５個の炭素原子、又は６～約１０個の炭素原子を有する。
一部の実施形態では、アリール基は、置換された又は非置換のフェニルである。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」は、環状のアルキル基及び／又はアル
ケニル基等の非芳香族環状炭化水素を指す。シクロアルキル基として、単環式又は多環式
（例えば、２個、３個、又は４個の縮合環を有する）の基及びスピロ環が挙げられ得る。
シクロアルキル基は、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、又は１０個の環形成
炭素を有し得る（即ち、Ｃ３～１０シクロアルキル基）。シクロアルキル基の環形成炭素
原子は、オキソ又はスルフィドで任意選択置換的にされ得る（例えば、Ｃ（＝Ｏ）又はＣ
（＝Ｓ））。シクロアルキル基の例として下記が挙げられるがこれらに限定されない：シ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シク
ロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノ
ルボルニル、アダマンチル、及び同類のもの。一部の実施形態では、このシクロアルキル
は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル
、シクロオクチル、シクロノニル、及びアダマンチルからなる群から選択される。一部の
実施形態では、このシクロアルキルは６～１０個の環形成炭素原子を有する（即ち、Ｃ６
～１０シクロアルキル基）。一実の施形態では、このシクロアルキルは３～６個の環形成
炭素原子を有する（即ち、Ｃ３～６シクロアルキル基）。一部の実施形態では、このシク
ロアルキル基はアダマンチル基である。
本明細書で使用される場合、用語「連結性シクロアルキル」は、二価のシクロアルキル
連結基を指す。連結性シクロアルキル基として、単環式又は多環式（例えば、２個、３個
、又は４個の縮合環を有する）の基及びスピロ環が挙げられ得る。シクロアルキル基は、
３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、又は１０個の環形成炭素を有し得る（即ち
、Ｃ３～１０シクロアルキル基）。同様にシクロアルキルの定義に含まれるのは、シクロ
アルキル環に縮合した（即ち、シクロアルキル環と共通の結合を有する）１個又は複数個
の芳香族環を有する部分（例えば、シクロペンタンのベンゾ誘導体、シクロヘキサン、及
び同類のもの）である。例示的な連結性シクロアルキル基として、１，３－シクロブチレ
ン、１，４－シクロヘキシレン、１，３－シクロヘキシレン、１，１－シクロヘキシレン
、及び同類のものが挙げられるがこれらに限定されない。例示的な多環式連結性シクロア
ルキル基として、
Figure 2023025088000044
 、及び同類のもが挙げられるがこれらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクロアルキル」は、Ｏ、Ｎ、又はＳから選択さ
れる１個又は複数個の環形成ヘテロ原子を有する非芳香族の単環式又は多環式の複素環を
指す。ヘテロシクロアルキル基として挙げられるのは、単環式の４員、５員、６員、及び
７員のヘテロシクロアルキル基である。ヘテロシクロアルキル基として、スピロ環も挙げ
られ得る。ヘテロシクロアルキル基の例として下記が挙げられる：ピロリジン－２－オン
、１，３－イソオキサゾリジン－２－オン、ピラニル、テトラヒドロプラン、オキセタニ
ル、アゼチジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル
、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、ピロリジニル、イソオキサゾリジニル、イソチ
アゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル
、アゼパニル、ベンゾアザペン（ｂｅｎｚａｚａｐｅｎｅ）、及び同類のもの。ヘテロシ
クロアルキル基の環形成炭素原子及びヘテロ原子は、オキソ（＝Ｏ）で任意選択的に置換
され得る。ヘテロシクロアルキル基は、環形成炭素原子又は環形成ヘテロ原子を介して付
着し得る。一部の実施形態では、このヘテロシクロアルキル基は０～３個の二重結合を含
む。一部の実施形態では、このヘテロシクロアルキル基は０～２個の二重結合を含む。同
様にヘテロシクロアルキルの定義に含まれるのは、シクロアルキル環に縮合した（即ち、
シクロアルキル環と共通の結合を有する）１個又は複数個の芳香族環を有する部分（例え
ば、ピペリジンのベンゾ誘導体又はチエニル誘導体、モルホリン、アゼピン等）である。
縮合芳香族環を含むヘテロシクロアルキル基は、縮合芳香族環の環形成原子等の任意の環
形成原子を介して付着し得る。一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、窒素、酸
素、又は硫黄から独立して選択される１個又は２個のヘテロ原子を有する４～１０個、４
～７個、又は４～６個の環原子を有する。
本明細書で使用される場合、用語「連結性ヘテロシクロアルキル」は、二価の複素環連
結基を指す。例示的な二価のヘテロシクロアルキル基として、下記が挙げられるがこれら
に限定されない：１，４－ピペリジニレン、４，４－ピペリジニレン、１，３－アゼチジ
ニレン、及びベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル基（例えば、
Figure 2023025088000045
 ）、及び同類のもの。一部の実施形態では、この連結性ヘテロシクロアルキルは、窒素、
酸素、又は硫黄から独立して選択される１個又は２個のヘテロ原子を有する４～１０個、
４～７個、又は４～６個の環原子を有する。
用語「化合物」は、本明細書で使用される場合、示された構造の全ての立体異性体、幾
何異性体、互変異性体、及び同位体を含むように意図されている。ある特定の互変異性型
として名称又は構造により特定されている本明細書の化合物は、別途明記しない限り、他
の互変異性型を含むように意図されている。
本明細書で提供される化合物は互変異性型も含む。互変異性型は、プロトンの付随する
移動と共に、単結合と隣接する二重結合との交換から生じる。互変異性型として、同一の
実験式及び総電荷を有する異性体のプロトン化状態であるプロトトロピー互変異性体が挙
げられる。プロトトロピー互変異性体の例として下記が挙げられる：ケトン－エノール対
、アミド－イミド酸対、ラクタム－ラクチム対、エナミン－イミン対、及びプロトンが複
素環系の２箇所以上の位置を占め得る環状型、例えば、１Ｈ－及び３Ｈ－イミダゾール、
１Ｈ－、２Ｈ－及び４Ｈ－１，２，４－トリアゾール、１Ｈ－及び２Ｈ－イソインドール
、並びに１Ｈ－及び２Ｈ－ピラゾール。互変異性型は、平衡状態であり得るか、又は適切
な置換により一方の型へと立体的に固定され得る。
全ての化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、他の物質（例えば、水及び溶媒）
と一緒に見出され得る（例えば、水和物及び溶媒和物）か、又は単離され得る。
一部の実施形態では、化合物の調製は、例えば所望の反応の触媒作用又は酸付加塩等の
塩形態の形成に影響を及ぼす酸又は塩基の付加を伴い得る。
酸の例は無機酸又は有機酸であり得、酸の例として強酸及び弱酸が挙げられるがこれら
に限定されない。酸の一部の例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、ｐ－トルエン
スルホン酸、４－ニトロ安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリフルオ
ロ酢酸、及び硝酸が挙げられる。弱酸の一部として、酢酸、プロピオン酸、ブタン酸、安
息香酸、酒石酸、ペンタン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、オクタン酸、ノナン酸、及びデ
カン酸が挙げられるがこれらに限定されない。
塩基の例として、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム
、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、及び炭酸水素ナトリウムが挙げられる。強塩基の一部
の例として、水酸化物、アルコキシド、金属アミド、金属水素化物、金属ジアルキルアミ
ド、及びアリールアミンが挙げられるがこれらに限定されず、アルコキシドとして、メチ
ルオキシド、エチルオキシド及びｔ－ブチルオキシドのリチウム塩、ナトリウム塩、及び
カリウム塩が挙げられ、金属アミドとして、ナトリウムアミド、カリウムアミド、及びリ
チウムアミドが挙げられ、金属水素化物として、水素化ナトリウム、水素化カリウム、及
び水素化リチウムが挙げられ、金属ジアルキルアミドとして、メチル置換アミド、エチル
置換アミド、ｎ－プロピル置換アミド、イソプロピル置換アミド、ｎ－ブチル置換アミド
、ｔｅｒｔ－ブチル置換アミド、トリメチルシリル置換アミド、及びシクロヘキシル置換
アミドのリチウム塩、ナトリウム塩、及びカリウム塩が挙げられる。
一部の実施形態では、本明細書で提供される化合物及び塩は実質的に単離されている。
「実施的に単離されている」は、化合物が、この化合物が形成されるか又は検出される環
境から少なくとも部分的に又は実質的に分離されていることを意味する。部分的な分離と
して、例えば、本明細書で提供される化合物に富む組成物が挙げられ得る。実質的な分離
として、本明細書で提供される化合物又はその塩を少なくとも約５０重量％、少なくとも
約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重
量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、又は少なくとも約９９重量％
を含む組成物が挙げられ得る。化合物及びその塩を単離する方法は、当分野ではルーチン
である。
語句「薬学的に許容される」は、本明細書では、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な
毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症を伴うことなく、ヒト及び動
物の組織と接触させて使用するのに適しており、合理的なベネフィット／リスク比に見合
う化合物、材料、組成物、及び／又は剤形を指すために用いられる。
本出願はまた、本明細書で説明されている化合物の薬学的に許容される塩も含む。本明
細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物が、既存の酸部分又は塩
基部分をそれらの塩形態へと変換することにより改変されている、本開示の化合物の誘導
体を指す。薬学的に許容される塩の例として、アミン等の塩基性残基の鉱酸塩又は有機酸
塩、カルボン酸等の酸性残基のアルカリ塩又は有機塩、及び同類のものが挙げられるがこ
れらに限定されない。本出願の薬学的に許容される塩として、例えば非毒性の無機酸又は
有機酸から形成された親化合物の通常の非毒性塩が挙げられる。本出願の薬学的に許容さ
れる塩を、従来の化学的方法により、塩基性部分又は酸性部分を含む親化合物から合成し
得る。一般に、そのような塩を、水中で、有機溶媒中で、又はこれら２種の混合物中で、
この化合物の遊離酸形態又は遊離塩基形態と、適切な塩基又は酸の化学量論的量とを反応
させることにより調製し得、一般に、エーテル、酢酸エチル、アルコール（例えば、メタ
ノール、エタノール、イソプロパノール、若しくはブタノール）、又はアセトニトリル（
ＭｅＣＮ）のような非水性媒体が好ましい。適切な塩のリストが、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’
ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ
Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５，ｐ．１４１
８及びＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，
２（１９７７）で見出される。塩形態を調製するための従来の方法は、例えばＨａｎｄｂ
ｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓ
ｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２００２で説明されている。
使用方法
本出願は、細胞サンプル中で、組織サンプル中で、又は対象中でヒストンデアセチラー
ゼ（ＨＤＡＣ）酵素の活性を阻害する方法をさらに提供する。一部の実施形態では、この
方法はインビトロでの方法である。一部の実施形態では、この方法はインビボでの方法で
ある。一部の実施形態では、この方法は、ＨＤＡＣ酵素を有する細胞又は組織（例えば、
細胞サンプル又は組織サンプル）と、本明細書で提供される化合物（例えば、式Ｉ～ＶＩ
のいずれかの化合物）又はその薬学的に許容される塩とを接触させることを含む。一部の
実施形態では、この方法は、対象に、本明細書で提供される化合物又はその薬学的に許容
される塩を投与することを含む。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡ
Ｃ）酵素の活性を阻害することは、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素を調節解除
することを含む。
一部の実施形態では、ＨＤＡＣ酵素はクラスＩＩｂ ＨＤＡＣ酵素である。一部の実施
形態では、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素はＨＤＡＣ６である。
本明細書で使用される場合、用語「対象」は、哺乳類等のあらゆる動物を指す。対象の
例として、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、霊長類、
及びヒトが挙げられるがこれらに限定されない。一部の実施形態では、対象はヒトである
。一部の実施形態では、この方法は、対象に、本明細書で提供される化合物（例えば、式
Ｉ～ＶＩのいずれかの化合物）又はその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与す
ることを含む。
本明細書で提供される化合物は、選択的ＨＤＡＣ阻害剤であり得る。使用される場合、
用語「選択的」は、化合物が、少なくとも１種の他の酵素と比較してそれぞれ高い親和性
又は効力で特定の酵素に結合するか又はこの酵素を阻害することを意味する。一部の実施
形態では、選択性は、少なくとも１種の他の酵素と比較して特定の酵素に対する約２倍～
約１０００倍の選択性を含み、例えば、約２倍～約１０００倍、約２倍～約５００倍、約
２倍～約１００倍、約２倍～約５０倍、約２倍～約２０倍、約２倍～約１０倍、約１０倍
～約１０００倍、約１０倍～約５００倍、約１０倍～約１００倍、約１０倍～約５０倍、
約１０倍～約２０倍、約２０倍～約１０００倍、約２０倍～約５００倍、約２０倍～約１
００倍、約２０倍～約５０倍、約５０倍～約１０００倍、約５０倍～約５００倍、約５０
倍～約１００倍、約１００倍～約１０００倍、約１００倍～約５００倍、又は約５００倍
～約１０００倍を含む。
一部の実施形態では、本明細書で提供される化合物又はその薬学的に許容される塩は、
ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ７、ＨＤＡＣ
８、ＨＤＡＣ９、ＨＤＡＣ１０、及びＨＤＡＣ１１の内の１つ又は複数よりもＨＤＡＣ６
を選択的に阻害する。
本出願は、対象を撮像する方法であって、
ｉ）この対象に、本明細書で提供される放射標識化合物（例えば、式Ｉ～ＶＩのいずれ
かの放射標識化合物）又はその薬学的に許容される塩を投与すること；
及び
ｉｉ）この対象を撮像技術により撮像すること
を含む方法をさらに提供する。
本出願は、細胞中の又は組織中のヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素を撮像する
方法であって、
ｉ）この細胞又は組織と、本明細書で提供される放射標識化合物又はその薬学的に許容
される塩とを接触させること；
及び
ｉｉ）この細胞又は組織を撮像技術により撮像すること
を含む方法をさらに提供する。
本出願は、対象中のヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素を撮像する方法であって
、
ｉ）この対象に、本明細書で提供される放射標識化合物又はその薬学的に許容される塩
を投与すること；
及び
ｉｉ）この対象を撮像技術により撮像すること
を含む方法をさらに提供する。
本出願は、対象中の疾患（例えば腫瘍）を撮像する方法であって、
ｉ）この対象に、本明細書で提供される放射標識化合物又はその薬学的に許容される塩
を投与すること；
及び
ｉｉ）この対象を撮像技術により撮像すること
を含む方法をさらに提供する。
本出願は、対象の疾患の処置をモニタリングする方法であって、
ｉ）この対象を撮像技術により撮像すること；
ｉｉ）この対象に、本明細書で提供される化合物又はその薬学的に許容される塩の治療
上有効な量を投与すること；
ｉｉｉ）この対象を撮像技術により撮像すること；
及び
ｉｖ）工程ｉ）の画像と工程ｉｉｉ）の画像とを比較すること
を含む方法をさらに提供する。
一部の実施形態では、この方法は、工程ｉ）の撮像することの前に、この対象に造影剤
を投与することをさらに含む。一部の実施形態では、この方法は、工程ｉｉｉ）の撮像す
ることの前に、この対象に造影剤を投与することをさらに含む。一部の実施形態では、こ
の造影剤は、本明細書で提供される放射標識化合物（例えば、式Ｉ～ＶＩのいずれかの放
射標識化合物）である。一部の実施形態では、工程ｉｉ）で投与される化合物は、造影剤
（例えば、撮像技術により撮像され得る蛍光部分又は放射性同位体）をさらに含む。
一部の実施形態では、この疾患は、対象中におけるヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ
）酵素の異常な発現又は異常な活性と関連する。一部の実施形態では、撮像する疾患は、
ＨＤＡＣ６の異常な発現又は異常な活性と関連する。
本出願は、対象の脳を撮像する方法であって、
ｉ）この対象に、本明細書で提供される放射標識化合物又はその薬学的に許容される塩
を投与すること；
及び
ｉｉ）この対象を撮像技術により撮像すること
を含む方法をさらに提供する。
一部の実施形態では、この撮像技術は非侵襲的撮像技術である。一部の実施形態では、
この撮像技術は低侵襲的撮像技術である。本明細書で使用される場合、用語「低侵襲的撮
像技術」は、内部プローブの使用又はシリンジによる化合物（例えば放射標識化合物）の
注射を用いる撮像技術を含む。
撮像技術の例として下記が挙げられるがこれらに限定されない：磁気共鳴イメージング
（ＭＲＩ）、超音波イメージング、断層撮影イメージング、ポジトロン放出断層撮影イメ
ージング、コンピュータ断層撮影、コンピュータ断層撮影イメージングを有するポジトロ
ン放出断層撮影、及び磁気共鳴イメージングを有するポジトロン放出断層撮影。
一部の実施形態では、この撮像技術は、単一光子放出コンピュータ断層撮影、ポジトロ
ン放出断層撮影イメージング、コンピュータ断層撮影、コンピュータ断層撮影イメージン
グを有するポジトロン放出断層撮影、磁気共鳴イメージングを有するポジトロン放出断層
撮影からなる群から選択される。一部の実施形態では、この撮像技術はポジトロン放出断
層撮影イメージングである。
本出願は、疾患の処置を、それを必要とする対象において行う方法であって、この対象
に、本明細書で提供される化合物又はその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与
することを含む方法をさらに提供する。一部の実施形態では、この疾患は、ヒストンデア
セチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素の異常な発現又は異常な活性と関連する。一部の実施形態で
は、この疾患は、癌、中枢神経系の疾患、及び炎症性自己免疫疾患からなる群から選択さ
れる。
一部の実施形態では、この疾患は癌である。一部の実施形態では、この癌は、乳癌、前
立腺癌、結腸癌、子宮内膜癌、脳癌（例えば多形性膠芽腫）、膀胱癌、皮膚癌、子宮癌、
卵巣癌、肺癌、膵癌、腎癌、胃癌、及び血液癌からなる群から選択される。一部の実施形
態では、この癌は固形腫瘍を含む。一部の実施形態では、この癌は、神経膠腫、膠芽腫、
非小細胞肺癌、及び血液癌からなる群から選択される。
一部の実施形態では、この癌は血液癌である。一部の実施形態では、この血液癌は、白
血病及びリンパ腫からなる群から選択される。一実施形態では、血液癌は、急性骨髄芽球
性白血病、慢性骨髄白血病、Ｂ細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、非ホジキ
ンリンパ腫、有毛細胞白血病、マントル細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、小リンパ球
性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、節外性辺縁帯リンパ腫、活性
化Ｂ細胞様（ＡＢＣ）びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、及び胚中心Ｂ細胞（ＧＣＢ）び
まん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫からなる群から選択される。一部の実施形態では、この癌
は、ＨＤＡＣ６の異常な発現又は異常な活性と関連する。
一部の実施形態では、本出願は、対象の癌を処置する方法であって、
ｉ）この癌が、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素（例えばＨＤＡＣ６）の異常
な活性又は異常な発現と関連していると特定すること；
及び
ｉｉ）この癌が、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素の異常な活性と関連してい
ると特定される場合には、この対象に、本明細書で提供される化合物又はその薬学的に許
容される塩の治療上有効な量を投与すること
を含む方法を提供する。
一部の実施形態では、処置する疾患は中枢神経系の疾患である。一部の実施形態では、
この中枢神経系の疾患は、アルツハイマー病、注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）、ベル
麻痺、双極性障害、カタレプシー、脳性麻痺、てんかん、脳炎、ハンチントン病、閉じ込
め症候群、髄膜炎、偏頭痛、多発性硬化症（ＭＳ）、パーキンソン病、レット症候群、統
合失調症、熱帯性痙性不全対麻痺症、及びトゥレット症候群からなる群から選択される。
一部の実施形態では、この中枢神経系の疾患は、アルツハイマー病、双極性障害、鬱病、
ハンチントン病、及び統合失調症からなる群から選択される。一部の実施形態では、この
中枢神経系の疾患は、神経変性疾患（例えば、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキン
ソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、及び同類のもの）を含む。一部の実施形態
では、この中枢神経系の疾患は、統合失調症、双極性障害、アルツハイマー病、及びハン
チントン病からなる群から選択される。一部の実施形態では、この中枢神経系の疾患は鬱
病をさらに含む。一部の実施形態では、この中枢神経系の疾患は鬱病である。一部の実施
形態では、この中枢神経系の疾患は、ＨＤＡＣ６の異常な発現又は異常な活性と関連する
。
一部の実施形態では、本出願は、対象の中枢神経の疾患を処置する方法であって、
ｉ）この中枢神経系の疾患が、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素（例えばＨＤ
ＡＣ６）の異常な活性又は異常な発現と関連していると特定すること；
及び
ｉｉ）この中枢神経系の疾患が、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素の異常な活
性又は異常な発現と関連していると特定される場合には、この対象に、本明細書で提供さ
れる化合物又はその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与すること
を含む方法を提供する。
一部の実施形態では、処置する疾患は炎症性自己免疫疾患である。一部の実施形態では
、この炎症性自己免疫疾患は、円形脱毛症、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、皮
膚筋炎、糖尿病（１型）、若年性特発性関節炎、糸球体腎炎、グレーブス病、ギラン・バ
レー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、重症筋無力症、心筋炎、天疱瘡／類天疱瘡、悪
性貧血、結節性多発動脈炎、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、関節リウマチ、強
皮症／全身性硬化症、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、甲状腺炎、ブドウ
膜炎、白斑、及び多発血管炎性肉芽腫症（ウェゲナー肉芽腫症）からなる群から選択され
る。一部の実施形態では、この炎症性自己免疫疾患は、ＨＤＡＣ６の異常な発現又は異常
な活性と関連する。
一部の実施形態では、本出願は、対象の炎症性自己免疫疾患を処置する方法であって、
ｉ）この炎症性自己免疫疾患が、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素（例えばＨ
ＤＡＣ６）の異常な活性又は異常な発現と関連していると特定すること；
及び
ｉｉ）この炎症性自己免疫疾患が、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素の異常な
活性又は異常な発現と関連していると特定される場合には、この対象に、本明細書で提供
される化合物又はその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与すること
を含む方法を提供する。
一部の実施形態では、この対象に投与された化合物又は塩の約０．１～約５％が血液脳
関門を通過し、例えば、約０．１％～約４％、約０．１％～約３％、約０．１％～約２％
、約０．１％～約１％、約０．１％～約０．７５％、約０．１％～約０．５％、約０．１
％～約０．２５％、約０．２５％～約５％、約０．２５％～約４％、約０．２５％～約３
％、約０．２５％～約２％、約０．２５％～約１％、約０．２５％～約０．７５％、約０
．２５％～約０．５％、約０．５％～約５％、約０．５％～約４％、約０．５％～約３％
、約０．５％～約２％、約０．５％～約１％、約０．５％～約０．７５％、約０．７５％
～約５％、約０．７５％～約４％、約０．７５％～約３％、約０．７５％～約２％、約０
．７５％～約１％、約１％～約５％、約１％～約４％、約１％～約３％、約１％～約２％
、約２％～約５％、約２％～約４％、約２％～約３％、約３％～約５％、約３％～約４％
、又は約４％～約５％が通過する。
一部の実施形態では、この対象に投与する化合物は、血液：血漿比が約１：１～約１０
０：１であり、例えば、約１：１～約２：１、約１：１～約３：１、約１：１～約４：１
、約１：１～約５：１、約１：１～約１０：１、約１：１～約１５：１、約１：１～約２
０：１、約１：１～約３０：１、約１：１～約１：４０、約１：１～約５０：１、約１：
１～約６０：１、約１：１～約７０：１、約１：１～約８０：１、約１：１～約９０：１
、約１：１～約１００：１、約１：１～約３：２、又は約１：１～約４：３である。一部
の実施形態では、この血液：血漿比は約１：１００～約１：１であり、例えば、約１：１
００～約１：１、約１：１００～約１：２、約１：１００～約１：３、約１：１００～約
１：４、約１：１００～約１：５、約１：１００～約１：１０、約１：１００～約１：１
５、約１：１００～約１：２０、約１：１００～約１：３０、約１：１００～約１：４０
、約１：１００～約１：５０、約１：１００～約１：６０、約１：１００～約１：７０、
約１：１００～約１：８０、約１：１００～約１：９０、少なくとも約１：１００、約１
：１００～約２：３、約１：１００～約２：５、約１：１００～約３：４、約１：１００
～約３：５、又は約１：１００～約４：５である。一部の実施形態では、投与された化合
物は、脳：血漿比が約１：１～約５０：１である。
本明細書で使用される場合、語句「治療上有効な量」は、研究者、獣医、医師、又は他
の臨床医により、組織、系、動物、個体、又はヒトで求められている生物学的反応又は医
学的反応を誘発する活性化合物又は医薬品の量を指す。
本明細書で使用される場合、用語「処置する」又は「処置」は、（１）疾患を阻害する
こと；例えば、疾患、状態、又は障害の病理又は総体症状を経験しているか又は表してい
る個体の疾患、状態、又は障害を阻害すること（即ち、この病理及び／又は総体症状のさ
らなる発達を阻むこと）；並びに（２）疾患を寛解させること；例えば、疾患、状態、又
は障害の病理又は総体症状を経験しているか又は表している個体の疾患、状態、又は障害
を寛解させること（即ち、この病理及び／又は総体症状を反転させること）、例えば、疾
患の重症度を軽減すること、又は疾患の１種若しくは複数種の症状を軽減すること若しく
は緩和することの内の１つ又は複数を指す。
併用療法
ＨＤＡＣに関連する疾患、障害、又は状態の処置のために、本明細書で提供される化合
物及び塩と組み合わせて、１種又は複数種の追加の治療薬（例えば、化学療法剤、抗炎症
剤、ステロイド、免疫抑制剤、治療抗体、及び／又は麻酔薬等）を使用し得る。
化学療法剤の例として、プロテオソーム阻害剤（例えばボルテゾミブ）、サリドマイド
、レブリミド、及びＤＮＡ損傷剤（例えば、メルファラン、ドキソルビシン、シクロホス
ファミド、ビンクリスチン、エトポシド、カルムスチン、及び同類のもの）が挙げられる
。
抗炎症剤の例として下記が挙げられるがこれらに限定されない：アスピリン、サリチル
酸コリン、セレコキシブ、ジクロフェナクカリウム、ジクロフェナクナトリウム、ミソプ
ロストールを含むジクロフェナクナトリウム、ジフルニサル、エトドラク、フェノプロフ
ェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、メクロフェナム酸ナトリ
ウム、メフェナム酸、ナブメトン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、オキサプロ
ジン、ピロキシカン、ロフェコキシブ、サルサレート、サリチル酸ナトリウム、スリンダ
ク、トルメチンナトリウム、及びバルデコキシブ。
ステロイドの例として、副腎皮質ステロイド、例えばコルチゾン、デキサメタゾン、ヒ
ドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、及びプレドニゾンが挙げられ
るがこれらに限定されない。
免疫抑制剤の例として、アザチオプリン、クロラムブシル、シクロホスファミド、シク
ロスポリン、ダクリズマブ、インフリキシマブ、メトトレキサート、及びタクロリムスが
挙げられるがこれらに限定されない。
麻酔薬の例として下記が挙げられるがこれらに限定されない：局所麻酔薬（例えば、リ
ドカイン、プロカイン、ロピバカイン）、及び全身麻酔薬（例えば、デスフルラン、エン
フルラン、ハロタン、イソフルラン、メトキシフルラン、亜酸化窒素、セボフルラン、モ
バルビタール（ｍｍｏｂａｒｂｉｔａｌ）、メトヘキシタール、チアミラール、チオペン
タール、ジアゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、エトミデート、ケタミン、プロポフォー
ル、アルフェンタニル、フェンタニル、レミフェンタニル、ブプレノルフィン、ブトルフ
ァノール、ヒドロモルホンレボルファノール、メペリジン、メサドン、モルヒネ、ナルブ
フィン、オキシモルフォン、ペンタゾシン）。
一部の実施形態では、この追加の治療薬を、本明細書で提供される化合物又は塩と同時
に投与する。一部の実施形態では、この追加の治療薬を、本明細書で提供される化合物又
は塩の投与後に投与する。一部の実施形態では、この追加の治療薬を、本明細書で提供さ
れる化合物又は塩の投与前に投与する。一部の実施形態では、本明細書で提供される化合
物又は塩を外科手術の最中に投与する。一部の実施形態では、本明細書で提供される化合
物又は塩を、外科手術の最中に、追加の治療薬と組み合わせて投与する。
医薬組成物及び製剤
医薬品として用いられる場合、本明細書で提供される化合物及び塩を医薬組成物の形態
で投与し得る。この組成物を、本明細書又は他で説明されているように調製し得、且つ局
所処置が望ましいか又は全身処置が望ましいかに応じて、及び処置する領域に応じて、様
々な経路で投与し得る。投与は、局所（例えば、経皮、表皮、眼、並びに粘膜（例えば、
鼻腔、膣、及び直腸送達）へ）であってもよいし、肺（例えば、例えば噴霧器による粉末
若しくはエアロゾルの吸入若しくは吹送による；気管内、又は鼻腔内）であってもよいし
、経口であってもよいし、又は非経口であってもよい。非経口投与として、静脈内、動脈
内、皮下、腹腔内筋肉内、又は注射若しくは注入；又は頭蓋内（例えば、髄腔内投与若し
くは脳室内投与）が挙げられる。非経口投与は単回ボーラス投与の形態であり得るか、又
は例えば連続灌流ポンプによってであってもよい。一部の実施形態では、本明細書で提供
される化合物、塩、及び医薬組成物は、非経口投与に適している。一部の実施形態では、
本明細書で提供される化合物、塩、及び医薬組成物は、静脈内投与に適している。
局所投与用の医薬組成物及び製剤として、経皮パッチ剤、軟膏剤、ローション剤、クリ
ーム剤、ゲル剤、ドロップ剤、座薬、スプレー剤、液剤、及び散剤が挙げられ得る。従来
の医薬担体、水性基剤、粉末基剤、又は油性基剤、増粘剤、及び同類のものが必須である
か又は望ましい場合がある。
同様に提供されるのは、医薬組成物であって、活性成分として、本明細書で提供される
化合物又はその薬学的に許容される塩を、１種又は複数種の薬学的に許容される担体（例
えば添加剤）と組み合わせて含む医薬組成物である。本明細書で提供される組成物の製造
において、この活性成分は概して、添加剤と混合されるか、添加剤により希釈されるか、
又は例えばカプセル、小袋、紙、若しくは他の容器の形態のそのような担体内に封入され
る。この添加剤が賦形剤として機能する場合、この添加剤は、活性成分のビヒクル、担体
、又は媒体として機能する固体の、半固体の、又は液体の材料であり得る。そのため、こ
の組成物は、錠剤、丸薬、散剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁
剤、乳剤、溶剤、シロップ剤、エアロゾル剤（固体として、又は液体媒体中）、軟膏剤、
軟ゼラチンカプセル剤及び硬ゼラチンカプセル剤、座薬、滅菌注射液、並びに滅菌包装散
剤の形態であり得る。
適切な添加剤のいくつかの例として、下記が挙げられるがこれらに限定されない：ラク
トース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシ
アゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、
微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、及びメチルセル
ロース。製剤は、下記をさらに含み得るがこれらに限定されない：潤滑剤、例えば、タル
ク、ステアリン酸マグネシウム、及び鉱油；湿潤剤；乳化剤及び懸濁化剤；保存剤、例え
ば、メチル－ベンゾエート及びプロピルヒドロキシ－ベンゾエート；甘味料；着香料、又
はこれらの組み合わせ。
活性成分は、広い投与量範囲にわたり有効であり得、一般に薬学的に有効な量で投与さ
れる。しかしながら、実際に投与される化合物の量は通常、関連する環境（例えば、処置
する状態、選択した投与経路、投与する実際の化合物、個々の対象の年齢、体重、及び反
応、対象の症状の重症度、並びに同類のもの）に従って、医師により決定されることが理
解されるだろう。
本発明を、具体的な実施例によりさらに詳細に説明する。下記の実施例は例証目的で提
供されており、いかなる方法であっても本発明を限定することは意図されていない。当業
者は、本質的に同一の結果を得るために変更され得るか又は改変され得る様々な重要でな
いパラメータを容易に認識するだろう。
全体的な材料及び方法
全ての空気及び水分に非感受性の反応を、周囲雰囲気下で実行し且つ磁気により撹拌し
た。テトラヒドロフランを、深紫色のナトリウムベンゾフェノンケチルから蒸留した。乾
燥ＤＭＦ及び乾燥ＤＭＳＯをＡｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓから購入した。他の無水溶媒
（アセトニトリル、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、ペンタン、及びトルエン）を、
ｍＢｒａｕｎシステムにより乾燥カラム（例えば、Ｐａｎｇｂｏｒｎ ｅｔ ａｌ，Ｏｒ
ｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ，１９９６，１５：１５１８－１５２０を参照されたい）に
通したろ過により得た。全ての空気及び水分に感受性の操作を、窒素雰囲気下で、オーブ
ンにより乾燥されたガラス器具を使用して実施した。
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を、２５０μｍ厚のシリカゲル６０Ｆ２５４プレー
トで予めコーティングされたＥＭＤ ＴＬＣプレートで実施し、ＵＶ光下での蛍光消光及
びＫＭｎＯ４染色により可視化した。フラッシュクロマトグラフィーを、分析物のＲｆ及
び質量に基づいて推奨されるようにＳｉｌｉｃｙｃｌｅカラムを使用して、Ｉｓｏｌｅｒ
ａ Ｏｎｅ（Ｂｉｏｔａｇｅ）で実施した。無水アセトニトリルをＶＷＲから購入し、無
水アセトンをＡｃｒｏｓから購入し、使用の３０分前に窒素を注入した。Ｓｉｌｉｃｙｃ
ｌｅ Ｉｎｃ．から購入したシリカゲル（２３０～４００メッシュ）、又は言及した場合
にはフラッシュクロマトグラフィーを、Ｉｓｏｌｅｒａ精製システムを備えたＢｉｏｔａ
ｇｅからの球状シリカゲルカートリッジ（ＺＩＰ球）を使用して実施した。
全ての重水素化溶媒を、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉ
ｅｓから購入した。ＮＭＲスペクトルを、１Ｈの捕捉のために６００ＭＨｚで作動するＶ
ａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ／Ｉｎｏｖａ ６００分光器、１Ｈ、１９Ｆ、及び１３Ｃの捕捉
のためにそれぞれ５００ＭＨｚ、４７１ＭＨｚ、及び１２５ＭＨｚで作動するＶａｒｉａ
ｎ Ｕｎｉｔｙ／Ｉｎｏｖａ ５００分光器、又は１９Ｆの捕捉のために３７５ＭＨｚで
作動するＶａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ ４００分光器のいずれかで記録した。化学シフ
トを、内部標準としての溶媒共鳴によるｐｐｍで報告する（１Ｈ：クロロホルム－ｄ、δ
７．２６；ＤＭＳＯ－ｄ６、δ２．５０）、（１３Ｃ：ＣＤＣｌ３、δ７７．１６；ＤＭ
ＳＯ－ｄ６、δ３９．５２）。データを下記のように報告する：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線
、ｔ＝三重線、ｍ＝多重線；Ｈｚでの結合定数；積分；別途言及しない限り、炭素シグナ
ルは一重線である。別途明言しない限り、全ての基質を商業供給業者から受け取ったまま
で使用した。Ｒｕ（ｃｏｄ）（ｃｐ）Ｃｌを、既に説明したように合成した。
中間体１． メチル－４－（（（（アダマンタン－１－イル）メチル）アミノ）メチル）
－２－フルオロベンゾエート
Figure 2023025088000046
 メチル２－フルオロ－４－ホルミルベンゾエート（１００ｍｇ、０．５４９ｍｏｌ １
．０ｅｑ．）及び１－アダマンタンメチルアミン（１００ｍｇ、０．６０６ｍｏｌ、１．
１ｅｑ．）のメタノール２ｍＬ溶液を、室温で２時間にわたり撹拌した。次に、水素化ホ
ウ素ナトリウム５０ｍｇを添加し、この反応混合物を、出発物質がなくなるまで撹拌した
。この混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルと水との間で分配し、水層を酢酸エチルでさ
らに２回抽出し、まとめた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し
、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した。表題の生成物（１５３ｍｇ、０．４６
１ｍｍｏｌ、９２％）を、放置時に固化する透明なオイル状物質として得た。１Ｈ ＮＭ
Ｒ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．８８（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．０Ｈｚ，
１Ｈ），７．２４－７．０９（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），３
．８２（ｓ，２Ｈ），２．２１（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９７（ｔ，Ｊ＝３．
１Ｈｚ，３Ｈ），１．７４－１．６０（ｍ，６Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，６
Ｈ）．
中間体２． メチル－４－（（（（アダマンタン－１－イル）メチル）アミノ）メチル）
－３，５－ジフルオロベンゾエート
Figure 2023025088000047
 メチル３，５－ジフルオロ－４－ホルミルベンゾエート（１００ｍｇ、０．５００ｍｏ
ｌ １．０ｅｑ．）及び１－アダマンタンメチルアミン（１００ｍｇ、０．６０６ｍｏｌ
、１．２ｅｑ．）のメタノール２ｍＬ溶液を、室温で２時間にわたり撹拌した。次に、ト
リアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１５０ｍｇを添加し、この反応混合物を、出発物質
がなくなるまで撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルと水との間で分配し
、水層を酢酸エチルでさらに２回抽出し、まとめた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた
。溶媒を減圧下で除去し、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した。表題の生成物
（６２ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ、３５％）を透明なオイル状物質として得た。 １Ｈ
ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ６．９０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）
，４．６９（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｓ，２Ｈ
），１．９５（ｓ，３Ｈ），１．７７－１．５４（ｍ，６Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝２．
８Ｈｚ，６Ｈ）．
中間体３． メチル－４－（（（（アダマンタン－１－イル）メチル）アミノ）メチル）
－３－トリフルオロメチルベンゾエート
Figure 2023025088000048
 メチル３－トリフルオロメチル－４－ホルミルベンゾエート（１００ｍｇ、０．４３１
ｍｏｌ １．０ｅｑ．）及び１－アダマンタンメチルアミン（１００ｍｇ、０．６０６ｍ
ｏｌ、１．４ｅｑ．）のメタノール２ｍＬ溶液を、室温で２時間にわたり撹拌した。次に
、水素化ホウ素ナトリウム５０ｍｇを添加し、この反応混合物を、出発物質がなくなるま
で撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルと水との間で分配し、水層を酢酸
エチルでさらに２回抽出し、まとめた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧
下で除去し、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した。表題の生成物（６５．２ｍ
ｇ、０．１７１ｍｍｏｌ、３９．７％）を、放置時に固化する透明なオイル状物質として
得た。 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．３１（ｄ，Ｊ＝２．
０Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，３Ｈ），２．２６
（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．７８－１．６０（ｍ，６Ｈ
），１．５５（ｓ，６Ｈ）．
中間体４． メチル－４－（（（（アダマンタン－１－イル）メチル）アミノ）メチル）
－３－メチルベンゾエート
Figure 2023025088000049
 メチル３－メチル－４－ホルミルベンゾエート（１００ｍｇ、０．５６１ｍｏｌ １．
０ｅｑ．）及び１－アダマンタンメチルアミン（１００ｍｇ、０．６０６ｍｏｌ、１．１
ｅｑ．）のメタノール２ｍＬ溶液を、室温で２時間にわたり撹拌した。次に、水素化ホウ
素ナトリウム５０ｍｇを添加し、この反応混合物を、出発物質がなくなるまで撹拌した。
この混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルと水との間で分配し、水層を酢酸エチルでさら
に２回抽出し、まとめた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、
生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した。表題の生成物（１３１ｍｇ、０．４００
ｍｍｏｌ、７１．３％）を、放置時に固化する透明なオイル状物質として得た。１Ｈ Ｎ
ＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．９１－７．７８（ｍ，２Ｈ），７．４
２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），３．７９（
ｓ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９８
（ｓ，３Ｈ），１．８０－１．４９（ｍ，１２Ｈ）．
中間体５． メチル－６－（（（（アダマンタン－１－イル）メチル）アミノ）メチル）
－ニコチン酸
Figure 2023025088000050
 メチル４－ホルミルニコチン酸（１００ｍｇ、０．６０６ｍｏｌ １．０ｅｑ．）及び
１－アダマンタンメチルアミン（１００ｍｇ、０．６０６ｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のメタ
ノール２ｍＬ溶液を、室温で２時間にわたり撹拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ
素ナトリウム１５０ｍｇを添加し、この反応混合物を、出発物質がなくなるまで撹拌した
。この混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルと水との間で分配し、水層を酢酸エチルでさ
らに２回抽出し、まとめた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し
、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した。表題の生成物（７５ｍｇ、０．２３９
ｍｍｏｌ、３９％）を透明なオイル状物質として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ク
ロロホルム－ｄ）δ ９．１５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝８
．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，２
Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），２．２７（ｓ，２Ｈ），１．９８（ｓ，
３Ｈ），１．８０－１．６１（ｍ，６Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，６Ｈ）．
中間体６． メチル４－（（（（アダマンタン－１－イル）メチル）アミノ）メチル）－
３－クロロベンゾエート
Figure 2023025088000051
 メチル３－クロロ－４－ホルミルベンゾエート（１００ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ、１
．０ｅｑ．）及び１－アダマンタンメチルアミン（１００ｍｇ、０．６０６ｍｏｌ、１．
２ｅｑ．）のメタノール２ｍＬ溶液を、室温で２時間にわたり撹拌した。次に、トリアセ
トキシ水素化ホウ素ナトリウム１５０ｍｇを添加し、この反応物を、出発物質がなくなる
まで撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルと水との間で分配し、水層を酢
酸エチルでさらに２回抽出し、まとめた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減
圧下で除去し、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した。表題の生成物（７２ｍｇ
、０．２０７ｍｍｏｌ、４１％）を透明なオイル状物質として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５０
０ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．０２（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９６－
７．８７（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）
，３．９２（ｓ，２Ｈ），２．２４（ｓ，２Ｈ），２．１８（ｓ，１Ｈ），１．９８（ｓ
，３Ｈ），１．７６－１．６２（ｍ，６Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，６Ｈ）．
中間体７． メチル４－（（（（アダマンタン－１－イル）メチル）アミノ）メチル）－
３－ブロモベンゾエート
Figure 2023025088000052
 メチル３－ブロモ－４－ホルミルベンゾエート（１００ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ １
．０ｅｑ．）及び１－アダマンタンメチルアミン（１００ｍｇ、０．６０６ｍｏｌ、１．
５ｅｑ．）のメタノール２ｍＬ溶液を、室温で２時間にわたり撹拌した。次に、トリアセ
トキシ水素化ホウ素ナトリウム１５０ｍｇを添加し、この反応物を、出発物質がなくなる
まで撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルと水との間で分配し、水層を酢
酸エチルでさらに２回抽出し、まとめた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減
圧下で除去し、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した。表題の生成物（１０４ｍ
ｇ、０．２６５ｍｍｏｌ、６４％）を透明なオイル状物質として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５
００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．２１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０６
－７．８６（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ
），３．８９（ｓ，２Ｈ），２．２４（ｓ，２Ｈ），２．１８（ｓ，１Ｈ），１．９８（
ｓ，３Ｈ），１．８２－１．６０（ｍ，６Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，６Ｈ）
．
中間体８． メチル４－（（（（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）－アダマンタン－１－イル）メチ
ル）アミノ）メチル）ベンゾエート
Figure 2023025088000053
 メチル４－ホルミルベンゾエート（１５５ｍｇ、０．９４ｍｏｌ １．１ｅｑ．）及び
１－アダマンタンメチルアミン（１４０ｍｇ、０．８５ｍｏｌ、１ｅｑ．）のメタノール
３ｍＬ溶液を、室温で２時間にわたり撹拌した。次に、水素化ホウ素ナトリウム２１０ｍ
ｇを少量ずつ添加し、この反応物を、出発物質がなくなるまで（約３．５時間）撹拌した
。この混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルと水との間で分配し、水層を酢酸エチルでさ
らに２回抽出し、まとめた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し
、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した。表題の生成物（２２１ｍｇ、０．７１
ｍｍｏｌ、７５％）を、放置時に固化する透明なオイル状物質として得た。１Ｈ ＮＭＲ
（クロロホルム－ｄ）δ ７．９９（ｄ，２Ｈ），７．４１（ｄ，２Ｈ），３．９０（ｓ
，１Ｈ），３．８６（ｓ，５Ｈ），２．２３（ｓ，２Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．
８２－１．５９（ｍ，７Ｈ），１．５９－１．４４（ｍ，７Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ） Ｃ２
０Ｈ２７ＮＯ２に対する計算値 ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３１３．２０；実測値，３１３．７．
中間体９． メチル４－（（（（３ｓ，５ｓ，７ｓ）－アダマンタン－１－イル）アミノ
）メチル）ベンゾエート
Figure 2023025088000054
 メチル４－ブロモメチルベンゾエート（３００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ．
）及び１－アダマンタンアミン（２０１ｍｇ、１．３３ｍｏｌ、１ｅｑ．）のＤＭＳＯ
１．５ｍＬ溶液、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン２００μＬを添加し、この混合物
を６０℃で１２時間にわたり撹拌した。この混合物を水で希釈し、酢酸エチルと水との間
で分配し、水層を酢酸エチルでさらに２回抽出し、次いで、まとめた有機相を水で３回抽
出した。次に、この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、生成
物をカラムクロマトグラフィーで精製した。表題の生成物（４４．６ｍｇ、０．１５ｍｍ
ｏｌ、１１％）を、放置時に固化する透明なオイル状物質として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ク
ロロホルム－ｄ）δ ７．９８（ｄ，２Ｈ），７．４３（ｄ，２Ｈ），３．８９（ｓ，５
Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．７９－１．５１（ｍ，１３Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ） Ｃ
１９Ｈ２５ＮＯ２に対する計算値 ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２９９．２；実測値，２９９．７．
中間体１０． メチル４－（（（１－（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）－アダマンタン－１－イル
）プロパン－２－イル）アミノ）メチル）ベンゾエート
Figure 2023025088000055
 メチル４－ホルミルベンゾエート（１９８ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ １．７５ｅｑ．）
及び１－（１－アダマンチル）プロパン－１－アミン）（１３４ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ
、１ｅｑ．）のメタノール６ｍＬ溶液を、室温で４０分にわたり撹拌した。次に、水素化
ホウ素ナトリウム２００ｍｇを少量ずつ添加し、この反応物を、出発物質がなくなるまで
（約３時間）撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルと水との間で分配し、
水層を酢酸エチルでさらに２回抽出し、まとめた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。
溶媒を減圧下で除去し、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した。表題の生成物（
３３９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、６０％）を透明なオイル状物質として得た。１Ｈ ＮＭ
Ｒ（クロロホルム－ｄ６）δ ８．００（ｄ，２Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ），３．８４
（ｓ，５Ｈ），２，８０（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），１．８２－１．４２（ｍ
，１４Ｈ），１．３４－１．２０（ｍ，２Ｈ），１．２０－１．０１（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ
（ｍ／ｚ） Ｃ２２Ｈ３１ＮＯ２に対する計算値 ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３４１．２４；実測値
，３４１．７．
中間体１１． メチル４－（（（１－（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）－アダマンタン－１－イル
）プロピル）アミノ）メチル）ベンゾエート
Figure 2023025088000056
 メチル４－ホルミルベンゾエート（２０２ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及び１
－（１－アダマンチル）プロパン－１－アミン）（２３２ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１ｅ
ｑ．）のメタノール６ｍＬ溶液を、室温で４５分にわたり撹拌した。次に、水素化ホウ素
ナトリウム２００ｍｇを少量ずつ添加し、この反応物を、出発物質がなくなるまで（約３
時間）撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルと水との間で分配し、水層を
酢酸エチルでさらに２回抽出し、まとめた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を
減圧下で除去し、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した。表題の生成物（１３６
ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ、７４．３％）を、放置時に固化する透明なオイル状物質とし
て得た。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ６）δ ７．９（ｄ，２Ｈ），７．４（ｄ，２
Ｈ），４．０８（ｍ，４Ｈ），３．８（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｍ，３Ｈ），１．８５（
ｍ，１Ｈ），１．７８－１．４４（ｍ，１５Ｈ），１．２４－１．０６（ｍ，２Ｈ），１
．０６－０．８７（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ） Ｃ２２Ｈ３１ＮＯ２に対する計算値
［Ｍ＋Ｈ］＋ ３４１．２；実測値，３４１．７．
中間体１２． メチル４－（（（（６，６－ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン－
２－イル）メチル）アミノ）メチル）ベンゾエート
Figure 2023025088000057
 メチル４－ホルミルベンゾエート（０．３０６ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、モル１．１ｅ
ｑ．）及び（－）－ｃｉｓ－ミルタニルアミン（２４７ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、１ｅｑ
．）のメタノール５ｍＬ溶液を、室温で１．５時間にわたり撹拌した。次に、水素化ホウ
素ナトリウム１７５ｍｇを少量ずつ添加し、この反応物を、出発物質がなくなるまで（約
４時間）撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルと水との間で分配し、水層
を酢酸エチルでさらに２回抽出し、まとめた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒
を減圧下で除去し、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した。表題の生成物（４６
３ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、９４％）を、黄色がかったオイル状物質として得た。１Ｈ
ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ ８．０（ｄ，２Ｈ），７．６（ｄ，２Ｈ），４．１７－
３．７７（ｍ，３Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），２．７７－１．６５（ｍ，１１Ｈ），１
．６５－０．４３（ｍ，１１Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ） Ｃ１９Ｈ２７ＮＯ２に対する計算値
［Ｍ＋Ｈ］＋ ３０１．２０；実測値，３０１．７．
中間体１３． メチル４－（（（シクロヘキシルメチル）アミノ）メチル）ベンゾエート
Figure 2023025088000058
 メチル４－ホルミルベンゾエート（０．３０３ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、モル１．２ｅ
ｑ．）及びシクロヘキサンメチルアミン（１７４ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の
メタノール５ｍＬ溶液を、室温で０．５時間にわたり撹拌した。次に、水素化ホウ素ナト
リウム１７０ｍｇを少量ずつ添加し、この反応物を、出発物質がなくなるまで（約３時間
）撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルと水との間で分配し、水層を酢酸
エチルでさらに２回抽出し、まとめた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧
下で除去し、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した。表題の生成物（３６３ｍｇ
、１．３９ｍｍｏｌ、９１％）を、黄色がかったオイル状物質として得た。１Ｈ ＮＭＲ
（クロロホルム－ｄ）δ ８．０（ｄ，２Ｈ），７．４（ｄ，３Ｈ），４．０（ｓ，２Ｈ
），２．４５－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９７－１．４４（ｍ，７Ｈ），１．４４－０
．９２（ｍ，６Ｈ），０．９３－０．５３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ） Ｃ１６Ｈ２３
ＮＯ２に対する計算値 ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２６１．１７；実測値，２６１．７．
中間体１４． ［ＣｐＲｕ（ｃｏｄ）Ｃｌ］
Figure 2023025088000059
 工程１． ［ＲｕＣｌ２（ｃｏｄ）］ｎ
二口丸底フラスコを火炎乾燥させてＮ２をパージした。このフラスコに、三塩化ルテニ
ウム水和物（ＲｕＣｌ３・×Ｈ２Ｏ、７．４ｇ、０．０３ｍｏｌ、１ｅｑ；ＲｕＣｌ・×
Ｈ２Ｏは様々な含水量を含み、総ルテニウム含有量は４０～４３％であった）を入れた。
このフラスコを排気し、１時間にわたり真空下で保持し、次いでＮ２をパージした。この
フラスコに１，５－シクロオクタジエン（２０ｍＬ、１８ｇ、０．１６ｍｏｌ、５ｅｑ．
）及びエタノール（０．１４Ｌ、ｃ＝０．２Ｍ）を入れて、暗褐色溶液を得た。この反応
混合物を撹拌し、４８時間にわたり９５℃で加熱還流し、その後に２３℃まで冷却した。
得られた褐色の沈殿物を空気下で焼結ガラス漏斗に通してろ別し、エタノール（５０ｍＬ
）で完全に洗浄した。褐色の固体を４８時間にわたり真空下で乾燥させて、［ＲｕＣｌ２
（ｃｏｄ）］ｎ（８．２ｇ）を得た。この材料を、さらに精製することなく次の工程で使
用した。
工程２． ［（ｃｏｄ）ＲｕＨ（ＮＨ２ＮＭｅ２）３］ＰＦ６
Figure 2023025088000060
 オーブンで乾燥させた、磁気撹拌子を備えた２５０ｍＬの二口丸底フラスコに、Ｎ２下
で［ＲｕＣｌ２（ｃｏｄ）］ｎ（５．５０ｇ）を入れた。このフラスコに、脱気メタノー
ル（５５ｍＬ）、脱気水（１３．８ｍＬ）、及び新たに蒸留した脱気Ｎ，Ｎ’－ジメチル
ヒドラジン（５５ｍＬ、４３ｇ、０．７２ｍｏｌ）を入れた。この混合物を９５℃で加熱
し、４５分にわたり同一温度で撹拌した。その後、得られた混合物を、撹拌しつつ６０分
かけて２３℃まで冷却した。Ｎ２下で、上記反応混合物に、ＮＨ４ＰＦ６（５．５ｇ、３
４ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５５ｍＬ）脱気溶液を添加した。このスラリーを、Ｎ２下で１２
時間にわたり－２０℃で維持した。得られた無色の沈殿物を、空気下で焼結ガラス漏斗に
通してろ過した。次いで、ろ液を減圧下で半分の体積まで濃縮し、６０分にわたり－２０
℃で保持した。得られた無色の沈殿物を焼結ガラス漏斗に通してろ過し、生成物の第２の
収穫物を得、これを以前の画分とまとめた。まとめた無色の沈殿物を氷冷水（２００ｍＬ
）で完全に洗浄し、４８時間にわたり真空下で乾燥させて、［（ｃｏｄ）ＲｕＨ（ＮＨ２
ＮＭｅ２）３］ＰＦ６（４．９ｇ）を得た。この材料を、さらに精製することなく次の工
程で使用した。
工程３． ［ＣｐＲｕ（ｃｏｄ）Ｃｌ］
Figure 2023025088000061
 窒素が充填されたグローブボックス内で、磁気撹拌子及びゴムセプタムを備えた２５０
ｍＬの二口丸底フラスコに、［（ｃｏｄ）ＲｕＨ（Ｍｅ２ＮＮＨ２）３］ＰＦ６（５．０
０ｇ）及びタリウムシクロペンタジエニド（２．７８ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を入れた。
このフラスコを第２のゴムセプタムで密封し、グローブボックス外に出した。このフラス
コに、Ｎ２下で脱気アセトン（８８ｍＬ）を添加した。この混合物を６５℃で加熱し、３
０分にわたり同一温度で撹拌した。その後、得られた混合物を、２０分かけて２３℃まで
冷却した。この混合物をカニューレによりシュレンクフラスコに移し、密封し、次いでグ
ローブボックスに入れた。この混合物を、真空下でセライトのパッドに通してろ過した。
得られたろ液を真空中で濃縮して、褐色の固体を得た。この褐色の固体にペンタン（３０
ｍＬ）を添加し、この混合物を１０分にわたり激しく振盪した。得られた混合物をシリン
ジに吸引し、０．２ｎｍのＰＴＦＥシリンジフィルタに通して、ＣＣｌ４（１．９３ｍＬ
）が入った別の５０ｍＬのフラスコにろ過した。黄色い沈殿物を観察した。上記の一連の
褐色の固体へのペンタン（３０ｍＬ）の添加を繰り返した。上清を再度ろ過し、ＣＣｌ４
が入っているフラスコに添加した。この混合物を、３０分にわたりグローブボックス内で
撹拌した。次いで、このフラスコをグローブボックスから取り出し、混合物を、空気下で
焼結ガラス漏斗に通してろ過した。得られた固体をペンタン（３０ｍＬ）で洗浄し、真空
下で乾燥させて、［ＣｐＲｕ（ｃｏｄ）Ｃｌ］（１．２１ｇ、３．２７ｍｍｏｌ、ＲｕＣ
ｌ３から１６±１％）を暗黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３，２３ ℃，δ）：５．３２－５．２９（ｍ，２Ｈ），４．９５（ｓ，５Ｈ），４．
４１－４．３８（ｍ，２Ｈ），２．６２－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．１０－２．０３（
ｍ，４Ｈ），２．００－１．９３（ｍ，２Ｈ）（１Ｈ ＮＭＲ分光データは、文献で報告
されているデータに対応する（例えば、Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．２０１４，２０，１１１
０１－１１１１０を参照されたい））．１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２
３℃，δ）：１２８．８，８７．１，８５．９，７８．７，３２．６，２８．１，２８．
０．ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ） Ｃ１３Ｈ１７ＣｌＲｕに対する計算値 ［Ｍ－Ｃｌ］＋，２７
５．０３７４；実測値，２７５．０３６７．
実施例１． ４－（（（（（３ｓ）－アダマンタン－１－イル）メチル）（メチル）アミ
ノ）メチル）－３－フルオロ－Ｎ－ヒドロキシベンズアミド
Figure 2023025088000062
 工程１． メチル４－（（（（（３ｓ）－アダマンタン－１－イル）メチル）アミノ）メ
チル）－３－フルオロベンゾエート
Figure 2023025088000063
 メチル３－フルオロ－４－ホルミルベンゾエート２５０ｍｇ（１．３７ｍｍｏｌ）及び
アダマンタンメチルアミン２３８ｍｇ（１．４４ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）のメタノール
２ｍＬ溶液を、室温で３０分にわたり撹拌した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム１０４
ｍｇ（２．７４ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）を添加し、この反応物を、出発物質がなくなる
まで（約３時間）撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルと水との間で分配
し、水層を酢酸エチルでさらに２回抽出し、まとめた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ
た。溶媒を減圧下で除去し、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した。メチル４－
（（（（アダマンタン－１－イル）メチル）アミノ）メチル）－３－フルオロベンゾエー
ト３７２ｍｇ（１．１２ｍｍｏｌ、８２％）を、放置時に固化する透明なオイル状物質と
して得た。Ｒｆ（２５％のＥｔＯＡｃ、７５％のヘキサン）＝０．４９；１Ｈ ＮＭＲ（
５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ
），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），２．２２（ｓ，２Ｈ），１
．９４（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，２Ｈ），１．８０－１．６５（ｍ，３Ｈ），１．６５－１
．５７（ｍ，３Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，６Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１２６
ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １６４．４９，１６０．８５（ｄ，Ｊ＝２４７．４Ｈｚ
），１３２．３４，１３１．３５，１２９．５８（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ），１２２．４
５，１１４．２２（ｄ，Ｊ＝２４．８Ｈｚ），７０．８３，５６．９６，４５．３６，４
０．８８，３７．１０，３４．９７，２８．４２．１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，クロ
ロホルム－ｄ）δ －１１８．６６．ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（＋Ｈ＋） 計算値：３３２．２
０２０，実測値：３３２．２０６８．
工程２． メチル４－（（（（（３ｓ）－アダマンタン－１－イル）メチル）（メチル）
アミノ）メチル）－３－フルオロベンゾエート
Figure 2023025088000064
 メチル４－（（（（アダマンタン－１－イル）メチル）アミノ）メチル）－３－フルオ
ロベンゾエート３５０ｍｇ（１．０６ｍｍｏｌ）のメタノール３ｍＬ、ホルマリン０．５
ｍＬ、及び１滴の酢酸溶液を２時間にわたり撹拌し、次いで水素化ホウ素ナトリウム８０
．２ｍｇ（２．１２ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を添加し、この混合物をさらに１時間撹拌した。
この混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルと水との間で分配し、水層を酢酸エチルでさら
に２回抽出し、まとめた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、
生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した。メチル４－（（（（（３ｓ）－アダマン
タン－１－イル）メチル）（メチル）アミノ）メチル）－３－フルオロベンゾエート２２
７ｍｇ（０．６５７ｍｍｏｌ、６２％）を、放置時に固化する透明なオイル状物質として
得た。Ｒｆ（２５％のＥｔＯＡｃ、７５％のヘキサン）＝０．７５；１Ｈ ＮＭＲ（６０
０ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），
７．６４－７．４４（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），２．
１６（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，２Ｈ），１．９０－１．８０（ｍ，３Ｈ），１．６３
（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，３．３Ｈｚ，３Ｈ），１．５９－１．５２（ｍ，３Ｈ），１．４
６－１．３５（ｍ，６Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １
６５．７５，１６０．６６（ｄ，Ｊ＝２４５．８Ｈｚ），１３２．４９（ｄ，Ｊ＝１４．
３Ｈｚ），１３０．６２，１３０．２６，１２４．９４，１１６．０６（ｄ，Ｊ＝２４．
０Ｈｚ），７１．００，５７．１５，５１．９８，４５．５２，４０．９１，３７．１２
，３５．０６，２８．４２．１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ －
１１７．６４ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（＋Ｈ＋） 計算値：３４６．２１７７，実測値：３４６
．２１５８．
工程３． ４－（（（（（３ｓ）－アダマンタン－１－イル）メチル）（メチル）アミノ
）メチル）－３－フルオロ－Ｎ－ヒドロキシベンズアミド
Figure 2023025088000065
 エステル２００ｍｇ（０．５８０ｍｍｏｌ）の１：１ ＴＨＦ／ＭｅＯＨ ２ｍＬ溶液
に、０℃で、ヒドロキシルアミン（５０％ａｑ）０．５ｍＬ及び５ＭのＮａＯＨ ０．１
ｍＬを添加した。この反応混合物を２時間にわたり撹拌し、次いでＤＣＭと水との間で分
配した。水層をＤＣＭでさらに３回抽出し、まとめた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ
、真空中で濃縮した。生成物を、ギ酸で緩衝した水及びアセトニトリルの勾配による分取
ＨＰＬＣにより精製した。ヒドロキサメートを淡黄色のオイル状物質として得、真空中で
のさらなる乾燥により、淡橙色の泡状固体１２３ｍｇ（０．３５５ｍｍｏｌ、６１％）へ
と変化した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １１．２１（ｓ，
１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），７．５９－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ
＝１０．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．
０８（ｓ，２Ｈ），１．８８（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，３Ｈ），
１．５５（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４３（ｓ，６Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１
２６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １６４．４９，１６０．８５（ｄ，Ｊ＝２４７．４
Ｈｚ），１３２．３４，１３１．３５，１２９．６３，１２２．４５，１１４．２２（ｄ
，Ｊ＝２４．８Ｈｚ），７０．８３，５６．９６，４５．３６，４０．８８，３７．１０
，３４．９７，２８．４２．１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ －
１１６．７１．ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（＋Ｈ＋） 計算値：３４７．２１２９，実測値：３４
７．２５６０．
実施例２． ４－（（（（アダマンタン－１－イル）メチル）（メチル）アミノ）メチル
）－３－［１８Ｆ］フルオロ－Ｎ－ヒドロキシベンズアミド
Figure 2023025088000066
 工程１． メチル３－ヒドロキシ－４－（ヒドロキシメチル）ベンゾエート
Figure 2023025088000067
 ヒドロキシテレフタル酸ジメチル５００ｍｇ（２．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ ５ｍＬ溶
液に水素化ホウ素ナトリウム１８０ｍｇ（４．７６ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を添加し、得られ
た懸濁液を２時間にわたり加熱還流した。溶媒を真空中で除去し、得られた残留物に水５
ｍＬを添加した。次いで、この溶液を１ＭのＨＣｌで酸性化し、結晶化を観察するまで０
℃で貯蔵した。生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物３６８ｍｇ（２．０
２ｍｍｏｌ、８５％）を白色固体として得た。Ｒｆ（２５％のＥｔＯＡｃ、７５％のヘキ
サン）＝０．１１；１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８３（ｓ，
１Ｈ），７．４２（ｄｔ，Ｊ＝３．３，１．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｑ，Ｊ＝１．６
Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝２
．２，１．１Ｈｚ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １６
７．２４，１５４．８３，１３５．５２，１２９．４９，１２７．８５，１２０．７５，
１１５．５６，５８．９０，５２．８７．ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（＋Ｎａ＋）．計算値：２０
５．０４７１，実測値：２０５．０４７１．
工程２． メチル４－ホルミル－３－ヒドロキシベンゾエート
Figure 2023025088000068
 メチル３－ヒドロキシ－４－（ヒドロキシメチル）ベンゾエート２５０ｍｇ（１．３７
ｍｍｏｌ）の１０％含水メタノール３ｍＬ溶液に、Ｐｄ／Ｃ ７３ｍｇ（１０％ローディ
ング、０．０３４ｍｍｏｌ、２．５ｍｏｌ％）、炭酸カリウム５６７ｍｇ（４．１１ｍｍ
ｏｌ、３ｅｑ）、及び水素化ホウ素ナトリウム５．２ｍｇ（０．１３７、０．１ｅｑ）を
添加し、この混合物を一晩酸素の雰囲気下で撹拌した。次いで、この混合物をジクロロメ
タンで希釈し、次いでろ過した。この混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルと水との間で
分配し、水層を酢酸エチルでさらに２回抽出した。まとめた有機相を硫酸ナトリウムで乾
燥させた。溶媒を減圧下で除去し、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した。メチ
ル４－ホルミル－３－ヒドロキシベンゾエート９２ｍｇ（０．５０６ｍｍｏｌ、３７％）
を、白色固体として得た。Ｒｆ（２５％のＥｔＯＡｃ、７５％のヘキサン）＝０．５０；
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １０．９４（ｓ，１Ｈ），９．９
８（ｓ，１Ｈ），７．６９－７．６３（ｍ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ Ｎ
ＭＲ（１２６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １９６．４４，１６５．６７，１６１．２
４，１３７．３０，１３３．６２，１２２．８６，１２０．４０，１１９．１２，５２．
６９．ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（＋Ｈ＋）．計算値：１８１．０４９５，実測値：１８１．０４
９４．
工程３． メチル４－（（（（アダマンタン－１－イル）メチル）アミノ）メチル）－３
－ヒドロキシベンゾエート
Figure 2023025088000069
 メチル４－ホルミル－３－ヒドロキシベンゾエート１００ｍｇ（０．５５６ｍｍｏｌ）
及びアダマンタンメチルアミン９６．４ｍｇ（０．５８３ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）のメ
タノール２ｍＬ溶液を、室温で３０分にわたり撹拌した。次いで、水素化ホウ素ナトリウ
ム３７．８ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ、１．８０ｅｑ）を添加し、この反応混合物を約３時
間にわたり撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルと水との間で分配し、水
層を酢酸エチルでさらに２回抽出し、次いで、まとめた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥さ
せた。溶媒を減圧下で除去し、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した。メチル４
－（（（（アダマンタン－１－イル）メチル）アミノ）メチル）－３－ヒドロキシベンゾ
エート１３６ｍｇ（０．４１３ｍｍｏｌ、７４％）を、放置時に固化する透明なオイル状
物質として得た。Ｒｆ（２５％のＥｔＯＡｃ、７５％のヘキサン）＝０．４６；１Ｈ Ｎ
ＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．５２－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．０
１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，０Ｈ），３．９８（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，１Ｈ），２．
３０（ｓ，１Ｈ），１．９９－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ
，１Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），１．５６－１．４４（ｍ，３Ｈ）
．１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ δ １６７．０６，１５８．３６
，１３０．５７，１２８．１９，１２７．７１，１２０．１６，１１７．３０，６１．７
７，５３．２７，５１．９９，４０．６４，３６．９７，３３．０４，２８．２５．ＨＲ
ＭＳ：ｍ／ｚ（＋Ｈ＋）．計算値：３３０．２０６４，実測値：３３０．１９１０．
工程４． メチル４－（（（（アダマンタン－１－イル）メチル）（メチル）アミノ）メ
チル）－３－ヒドロキシベンゾエート
Figure 2023025088000070
 メチル４－（アダマンタン－１－イル）メチル）アミノ）メチル）－３－ヒドロキシベ
ンゾエート１００ｍｇ（０．３０３ｍｍｏｌ）のメタノール３ｍＬ、ホルマリン０．５ｍ
Ｌ、及び１滴の酢酸溶液を２時間にわたり撹拌し、次いで水素化ホウ素ナトリウム２２．
９ｍｇ（０．６０６ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を添加し、この混合物をさらに１時間撹拌した。
この混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルと水との間で分配し、水層を酢酸エチルでさら
に２回抽出し、まとめた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、
生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した。メチル４－（（（（アダマンタン－１－
イル）メチル）（メチル）アミノ）メチル）－３－ヒドロキシベンゾエート６７．７ｍｇ
（０．１９７ｍｍｏｌ、６５％）を、放置時に固化する透明なオイル状物質として得た。
Ｒｆ（２５％のＥｔＯＡｃ、７５％のヘキサン）＝０．６４；１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨ
ｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．４６（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．
７Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，７Ｈ），３．
７６（ｓ，４Ｈ），２．２６（ｓ，７Ｈ），２．２３（ｓ，４Ｈ），１．７６－１．６８
（ｍ，６Ｈ），１．６９－１．６０（ｍ，７Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１２
Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １６７．０７，１５７．
９３，１３０．６２，１２８．２８，１２７．３７，１２０．２１，１１６．９７，７２
．０４，６４．２７，５２．０２，４４．８４，４１．１１，３６．８９，３４．４４，
２８．３０．ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（＋Ｈ＋）．計算値：３４４．２２２０，実測値：３４４
．２２３０．
工程５． ４－（（（（アダマンタン－１－イル）メチル）（メチル）アミノ）メチル）
－３－［１８Ｆ］フルオロ－Ｎ－ヒドロキシベンズアミド
Figure 2023025088000071
 サイクロトロンから得た含水［１８Ｆ］フッ化物を、５．０ｍｇ／ｍＬの含水炭酸カリ
ウムで予め調節したＳＰＥ Ｃｈｒｏｍａｆｉｘ ３０－ＰＳ－ＨＣＯ３カートリッジに
通し、次いでＭｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｍｉｌｌｉ－Ｑ水１８ｍＬで洗浄した。捕捉された［
１８Ｆ］フッ化物を、このカートリッジにエタノール１ｍＬを通すことにより洗浄した。
合成の初めに、このカートリッジで６５７ｍＣｉを測定した。メチル４－（（（（アダマ
ンタン－１－イル）メチル）（メチル）アミノ）メチル）－３－ヒドロキシベンゾエート
５ｍｇ、Ｒｕ（ｃｐ）（ｃｏｄ）Ｃｌ １０ｍｇ、及びＮ，Ｎ－ビス－（２，６－ジイソ
プロピル）フェニル－２－クロロイミダゾリウムクロリド３０ｍｇを、３０分にわたり８
５℃にてエタノール２５０μＬ中で加熱した。得られた溶液を陰イオン交換カートリッジ
に通し、ドラムバイアル中に回収した。このカートリッジにアセトニトリル４００μＬ及
びＤＭＳＯ ４００μＬを流して同一のバイアル中に回収し、その後にテフロン内張りキ
ャップ（Ｔｅｆｌｏｎ ｌｉｎｅｄ ｃａｐ）で密封し、３０分にわたり１３０℃で加熱
した。次いで、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１）１ｍＬ、５０％のＮＨ２ＯＨ水溶液０．４ｍ
Ｌ、及び５ＭのＮａＯＨ ０．１ｍＬを室温で添加し、この反応混合物を５分にわたり撹
拌した。この溶液を水で１０ｍＬまで希釈し、ＯＡＳＩＳ（登録商標）ＭＡＸ ＳＰＥカ
ートリッジ（６０ｍｇ）上にロードし、水５ｍＬで洗浄し、エタノール／０．１ＭのＡｃ
ＯＨ（１：１）２ｍＬで溶出させ、セミ分取ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ
Ｃ－１８、９．４×２５０ｍｍ、５μｍ；流量勾配（ｆｌｏｗ ｒａｍｐ）、０～４分
で０．５ｍＬ／分から５ｍＬ／分へ、次いで５ｍＬ／分；０～４分で０．０１ＮのＮａＯ
Ｈ中の５％のＡＣＮ、次いで４５分で０．０１ ＮａＯＨ中の７０％のＡＣＮへの勾配）
で精製した。単離した画分を、ＯＡＳＩＳ（登録商標）ＭＡＸ ＳＰＥカートリッジ（６
０ｍｇ）で再構築し、水５ｍＬで洗浄し、エタノール／０．１ＭのＡｃＯＨ（１：１）２
ｍＬで溶出させ、０．９％の生理食塩水８ｍＬで希釈し、０．１ＮのＮａＯＨでｐＨ５に
中和した。全体で、９４分内で５３．３ｍＣｉが単離された（崩壊補正されていない放射
化学的収率８．１％）。
実施例２Ａ． ４－（（（（アダマンタン－１－イル）メチル）（メチル）アミノ）メチ
ル）－３－［１８Ｆ］フルオロ－Ｎ－ヒドロキシベンズアミドの精製
セミ分取ＨＰＬＣ
実施例２の放射標識化合物を、下記のシステム及び条件を使用するセミ分取ＨＰＬＣに
より精製した：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｃ－１８、９．４×２５０ｍｍ、５μ
ｍ；流量勾配０～４分で０．５ｍＬ・分－１から５ｍＬ・分－１へ、次いで５ｍＬ・分－
１、０～４分で０．０１ＮのＮａＯＨ中の５％のＡＣＮ、次いで４５分で０．０１ Ｎａ
ＯＨ中の７０％のＡＣＮへの勾配。
分析ＨＰＬＣ
実施例２の放射標識化合物を、下記のシステム及び条件を使用する分析ＨＰＬＣにより
精製した：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｃ－１８、４．６×１０ｍｍ、５μｍ、流
量２ｍＬ・分－１、０分での５％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％のＴＦＡから１０分での９
５％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％のＴＦＡへの勾配。
標準との分析ＨＰＬＣ共注入
実施例２の放射標識化合物を、下記のシステム及び条件を使用して、実施例１の化合物
との分析ＨＰＬＣ共注入により分析した：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｃ－１８、
４．６×１０ｍｍ、５μｍ、流量２ｍＬ・分－１、０分での５％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．
１％のＴＦＡから１０分での９５％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％のＴＦＡへの勾配。
実施例３． ＩＣ５０アッセイ
ＩＣ５０測定を、確立された蛍光アッセイによって、ＢＰＳ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ
（表１）又はＮａｎｏｓｙｎ（表１Ａ）により行った。表１は、既知のＨＤＡＣ阻害剤、
マルティノスタット（ｍａｒｔｉｎｏｓｔａｔ）（構造を下記に示す）と比較した、４－
（（（（（３ｓ）－アダマンタン－１－イル）メチル）（メチル）アミノ）メチル）－３
－フルオロ－Ｎ－ヒドロキシベンズアミド（実施例１）に関して測定した代表的なＩＣ５
０値を示す。
Figure 2023025088000072
Figure 2023025088000073
表１Ａは、実施例１及び８～２５の化合物に関して測定したＨＤＡＣ６ ＩＣ５０値を
示す。
Figure 2023025088000074
表１Ｂは、下記の化合物と比較した、実施例１の化合物に関して測定したＨＤＡＣ１～
１１ ＩＣ５０値の比較を示す：
Ａ＝マルティノスタット（Ｎａｎｏｓｙｎによるキャリパ（マイクロフルイディクス移
動度シフト検出（ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ ｍｏｂｉｌｉｔｙ ｓｈｉｆｔ ｄｅｔ
ｅｃｔｉｏｎ））（同一実行、重複））；
Ｂ＝
Figure 2023025088000075
 （例えば、国際公開第２０１５／０５８１０６号パンフレットを参照されたい；蛍光強度
ベースの酵素アッセイ、複数実行；重複）；
Ｃ＝
Figure 2023025088000076
 ；
Ｄ＝ツバスタチン（Ｔｕｂａｓｔａｔｉｎ）Ａ（例えば、Ｂｕｔｌｅｒ ｅｔ ａｌ，
ＪＡＣＳ（２０１０）１３２：１０８４２－１０８４６を参照されたい）；
Ｅ＝ＡＣＹ－１２１５（例えば、Ｓａｎｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ（２０１２）
１１９：２５７９を参照されたい）；及び
Ｆ＝ＣＩ－９９４（例えば、Ｓｅｏ ｅｔ ａｌ．，ＡＣＳ Ｃｈｅｍ．Ｎｅｕｒｏｓ
ｃｉ．２０１４，５（７）：５８８－５９６を参照されたい）。
Figure 2023025088000077
表１Ｃは、既知の化合物ツバスタチンＡ、ＡＣＹ－１２１５（リコリノスタット（ｒｉ
ｃｏｌｉｎｏｓｔａｔ））、及びＣＩ－９９４（即ち、タセジナリン（ｔａｃｅｄｉｎａ
ｌｉｎｅ））と比較した、実施例１の化合物に関するＨＤＡＣ６選択性及び効力の比較を
示す。＋＋＋＝検証済みの脳浸透剤；＋／－＝適度な脳の取込みから脳の取込みなし；－
＝脳の取込みなし。
Figure 2023025088000078
表１Ｄは、実施例１の化合物に関して測定した更なる薬物動態データを示す。
Figure 2023025088000079
実施例４． アセチル化レベルアッセイ
健康なコントロール対象の線維芽細胞株ＧＭ０８３３０（Ｃｏｒｉｅｌｌ Ｉｎｓｔｉ
ｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）由来のヒトｉＰＳＣ由来神経前
駆細胞を、既に報告されている方法を使用して生成し、３７℃で６時間にわたり、ＤＭＳ
Ｏ又はＨＤＡＣ阻害剤の溶液（ＡＣＹ１２１５、最終濃度５μＭ；実施例１、ＣＩ－９９
４、ツバスタチンＡ、最終濃度１０μＭ）で処理した。細胞ペレット（条件毎にｎ＝３）
の溶解を、ＥＤＴＡフリープロテアーゼ阻害剤（Ｓｉｇｍａ ＃４６９３１５９００１）
を含む放射免疫沈降アッセイ（ＲＩＰＡ）緩衝液（Ｂｏｓｔｏｎ ＢｉｏＰｒｏｄｕｃｔ
ｓ ＃ＢＰ－１１５）で実施した。溶解物を１５分にわたり４℃にて１８，０００ｒｐｍ
で遠心分離し、上清を回収した。タンパク質濃度をＢＣＡアッセイ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃ
ｉｅｎｔｉｆｉｃ ＃２３２２７）で測定した。６μｇの総タンパク質／複製に調整した
サンプルに対してウエスタンブロット分析を実行した。
実施例３で説明したＩＣ５０値により示唆される高い選択性を確認するために、上記で
説明したように、ＩＰＳ由来のヒト神経前駆細胞株中での基質及びＨＤＡＣ６の２種の非
基質のアセチル化レベルを調べた。図１に示すように、他のツール化合物と比較した実施
例１の化合物による処理、並びにα－チューブリン及びヒストン（具体的にはＨ３Ｋ９及
びＨ４Ｋ１２）のアセチル化状態の定量により、機能レベルでのＨＤＡＣ６に対する選択
性を確認した。
ツバスタチンＡ及びＡＣＹ１２１５が両方ともＨＤＡＣ６を阻害することが示されてい
る。両方の化合物も細胞のアセチル－α－チューブリンの量を増加させたが、クラスＩ選
択的ＨＤＡＣ阻害剤であるＣＩ－９９４は、チューブリンのアセチル化を増加させなかっ
た。図１に示すように、実施例１の化合物も細胞のアセチルチューブリンの量を増加させ
、ＨＤＡＣ６との関与を示した。
ヒストンのアセチル化は、高ＨＤＡＣ６選択剤であるツバスタチンＡの場合と同様に、
実施例１の化合物の場合に変更されないままであった。ＡＣＹ１２１５はＨＤＡＣ６に対
する低い選択性を示し、他のＨＡＤＣアイソフォームの阻害によりＨ４Ｋ１２のアセチル
化が顕著に増加した。Ｈ３Ｋ９及びＨ４Ｋ１２の両方でのヒストンのアセチル化は、ＣＩ
－９９４で処理された細胞で顕著に増加した。結論として、図１に示すように、ＨＤＡＣ
阻害剤処理に反応する細胞タンパク質のアセチル化の変化により、ＨＤＡＣ６に対する実
施例１の機能的選択性が裏付けられた。
実施例５． ウエスタンブロッティング
タンパク質を、５０分にわたり２００ＶにてＣｒｉｔｅｒｉｏｎ Ｓｔａｉｎ－Ｆｒｅ
ｅ ４～２０％ゲル（Ｂｉｏｒａｄ ５６７－８０９５）上で分離した。タンパク質を、
６０分にわたり０．１４ａｍｐｓにて低蛍光ＰＶＤＦ膜（Ｂｉｏｒａｄ １６２－０２６
４）に転写した。ゲル及び膜を、品質管理目的でＣｈｅｍｉｄｏｃ ＸＲＳシステム（Ｂ
ｉｏｒａｄ １７０－８２６５）により撮像した。膜を下記のように処理した：４℃で一
晩にわたり、５％のブロッカー（Ｂｉｏｒａｄ １７０－６４０４）を含むＴｒｉｓ緩衝
生理食塩水＋Ｔｗｅｅｎ ２０（ＴＢＳＴ、０．１％のＴｗｅｅｎ ２０）でブロックし
た。下記の工程を室温で実施した：膜をＴＢＳＴで洗浄し、６０分にわたり、１％のブロ
ッカー（アセチルヒストンＨ３リシン９：ＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ０６－９４２－
Ｓ １：４０００、アセチルヒストンＨ４リシン１２：ＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ０
７－５９５ １：４０００）を含むＴＢＳＴ中で一次抗体と共にインキュベートし、ＴＢ
ＳＴで洗浄し、６０分にわたり、１％のブロッカー（抗ウサギＨＲＰ：Ｃｅｌｌ Ｓｉｇ
ｎａｌｉｎｇ ＃７０７４Ｓ １：５０００、抗マウスＨＲＰ：Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌ
ｉｎｇ ＃７０７６Ｓ １：５０００）を含むＴＢＳＴ中で二次抗体と共にインキュベー
トし、ＴＢＳＴで洗浄し、ＥＣＬプライムウエスタンブロッティング検出試薬（ＧＥ Ｒ
ＰＮ２２３２）で現像し、Ｃｈｅｍｉｄｏｃ ＸＲＳシステムにより可視化した。ウエス
タンブロット画像を、Ｉｍａｇｅ Ｌａｂ ５．２．１（．ｓｃｎ）ファイルから６００
ｄｐｉ．ｔｉｆファイルへと変換した。この画像をＩｍａｇｅＪ中で開いた。画像を８
ビットに変換し、バックグラウンドから５０．０ピクセルの回転ボール半径を差し引いた
。画像を反転させ、平均バンド強度を測定ツールで定量した。
実施例６． オートラジオグラフィー
脳組織中における実施例１の選択性を、オートラジオグラフィーを使用して実証した（
図３）。Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットの脳の矢状スライスをクリオスタット（Ｔ
ｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＨＭ５５０）で切片化し（１０μｍ）、Ｃｏｌｏｒ
Ｆｒｏｓｔ Ｐｌｕｓ顕微鏡スライド（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ １２－５
５０－１８）上にマウントし、次いで－２０℃で貯蔵した。このスライドを、ＤＭＳＯ又
はブロッキング化合物のＤＭＳＯ溶液（実施例１：１００ｎＭ、１μＭ、及び１０μＭの
最終濃度、並びにツバスタチンＡ：１００μＭの最終濃度）５０μＬを含む室温の緩衝液
（１００ｍＭのＴｒｉｓ、５０ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ７．５）５０ｍＬの槽中に浸した。
１５分後、実施例２の放射標識化合物５０μＣｉを各槽に入れた。１５分後、全てのスラ
イドを、緩衝液に１０×浸漬することにより洗浄し、その後に５分にわたり４℃で緩衝液
の５０ｍＬ槽に浸した。スライドを、真空チャンバ中において３５℃で乾燥させた。リン
スクリーン（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ７００１７２３）を４５分にわたりスライドと
共に露光し、その後にＣｙｃｌｏｎｅ Ｐｌｕｓ Ｓｔｏｒａｇｅ Ｐｈｏｓｐｈｏｒ（
Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）検出器により撮像した。ＩｍａｇｅＪを使用してガウスぼか
し（３．０半径）の平滑化を適用し、輝度の同等の閾値を有するルックアップテーブル（
Ｒｏｙａｌ）を適用した。ＩｍａｇｅＪ測定ツールにより、灰白質及び白質から生の強度
値を定量した。
ラットの脳組織のスライスを、実施例１又はツバスタチンの存在下で実施例２の放射標
識化合物に曝露した。１μＭの実施例１では結合が顕著に減少した。ＨＤＡＣ６選択的化
合物であるツバスタチンＡは、結合放射能の量を１０μＭの実施例１と同一のバックグラ
ウンドまで減少させ得た。これらのデータは、ＨＤＡＣ６に対する選択性で脳組織への結
合が起こることを示す。
実施例７． ＰＥＴ／ＣＴ撮像
ラットの撮像
８匹の雄のＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａ
ｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）をＰＥＴ撮像に使用した。麻酔を、医療用酸素運搬体中のイソフ
ルランにより達成した（導入用に３％、維持用に２％）。静脈内投与のために、延長線（
ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ ｌｉｎｅ）を備えたカテーテルを外側尾静脈中に留置した。各動物
に、放射性トレーサーの注射直前に、ビヒクル（１：１：８ ＤＭＳＯ／Ｔｗｅｅｎ８０
／生理食塩水）又はブロッキング剤の溶液（１ｍｇ／ｋｇ、１：１：８ ＤＭＳＯ／Ｔｗ
ｅｅｎ８０／生理食塩水中に１ｍｇ／ｍＬ）のいずれかをボーラス注射した。
放射性トレーサーのボーラス（約７００μＣｉ 実施例２）の注射後、全ての動物に関
して、９０分の動的ＰＥＴスキャンをペアで取得した。ＰＥＴスキャンをＧａｍｍａＭｅ
ｄｉｃａ Ｔｒｉｕｍｐｈ ＰＥＴ／ＣＴ／ＳＰＥＣＴスキャナで実施し、ＰＥＴスキャ
ンの直後に取得した、対応するＣＴ画像から得られたμ－マップにより、減衰を補正した
。動的ＰＥＴデータを３８個のタイムフレーム（８×１５秒、８×１分、１０×２分、１
２×５）にビニングし、１６回の反復での反復ＭＬＥＭ（最尤推定期待値最大化（ｍａｘ
ｉｍｕｍ ｌｉｋｅｌｉｈｏｏｄ ｅｘｐｅｃｔａｔｉｏｎ ｍａｘｉｍｉｚａｔｉｏｎ
））アルゴリスムにより個々に再構築した。
ＰＥＴ画像を、ＡＭＩＤＥを使用して、同一の動物から取得したＣＴ画像に共記録した
。データセットをトリミングし、ＰＭＯＤ ３．３（ＰＭＯＤ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ
ｓ，Ｚｕｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を使用して、全ての更なる画像解析を実行
した。最大の一貫性のために、データを、Ｓｃｈｉｆｆｅｒ Ｐｘ Ｒａｔラット脳テン
プレートに共記録し、データを、時間放射能曲線の全脳ＶＯＩ（関心領域）から取得した
。
霊長類の撮像
ＰＥＴ－ＭＲ撮像を、不快感を最小限に抑えるために麻酔した（ケタミン、イソフルラ
ン）ヒヒ（アヌビスヒヒ（Ｐａｐｉｏ ａｎｕｂｉｓ））で実施した。心理的に健康な状
態を促進するために、音声、画像、及び触覚の強化を毎日提供した。示した研究を達成す
るために、非ヒト霊長類を安楽死させなかった。
ＰＥＴ－ＭＲ画像を、Ｂｉｏｇｒａｐｈ ｍＭＲスキャナ（Ｓｉｅｍｅｎｓ，Ｍｕｎｉ
ｃｈ，Ｇｅｒｍａｎｙ）と、５ｍｍのＰＥＴ解像度並びに５９．４及び２５．８ｃｍ（そ
れぞれ長軸断及び軸）の視野による非ヒト霊長類脳撮像のためのＰＥＴ互換８チャンネル
コイルアレイとで取得した。動的ＰＥＴ画像取得を開始し、その後に放射性トレーサーを
静脈内投与した。ＭＥＭＰＲＡＧＥシーケンスは、解剖学的な共記録のベースラインのス
キャンの３０分後に開始した。特異的結合を特徴付けるために、取得の開始時に非標識の
実施例１を静脈内に共投与する第２の撮像実験を実行した。ＰＥＴスキャンからの動的デ
ータをリストモードで記録し、減衰を補正した。ヒヒのデータを、４ｍｍの半値全幅の解
像度が得られる３Ｄ－ＯＳＥＭ法を使用して再構築した。
ＰＥＴ撮像をヒヒの脳でさらに実施した。図４は、黒ヒヒの環椎を使用したヒヒ脳内の
１５個の領域の解析、ベースライン分布及び前処置分布の比較を示す。各関心領域（ＲＯ
Ｉ）を、ＲＯＩ内の各ボクセルのＳＵＶ値（平均６０～１２０分）の分布として示す。Ａ
ＣＣ＝前帯状皮質、ａｍｇｙｇ＝扁桃体、ＣＢ＝小脳、ＤＬＰＦＣ＝背外側前頭前皮質、
ＨＣ＝海馬、Ｍ１＝一次運動野、ＮＡｃ＝側坐核、ＯＦＣ＝眼窩前頭皮質、ＰＣＣ＝後帯
状皮質、Ｐｕ＝被殻、ＳＭＡ＝補足運動野、Ｔｈ＝視床、Ｖ１＝一次感覚皮質、ＷＭ＝白
質。図５は、ＳＵＶと、代謝産物が補正された動脈血漿入力関数（Ｆｅｎｇ内挿）から得
られ且つ侵襲的Ｌｏｇａｎプロットにより算出されたＶＴとの比較を示す。
統計解析
ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（Ｐｒｉｓｍ６，ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ
Ｉｎｃ．）を使用して、統計的試験を実施した。ＰＥＴ画像解析のために、ノンパラメ
トリックＦｒｉｅｄｍａｎ検定（Ｄｕｎｎの多重比較補正によるａ＝０．０５）を実施し
て、脳領域間のＳＵＶ６０～９０分を比較した（図２Ａ～図２Ｂ）。ＶＴと１４個のＶＯ
Ｉに関するＳＵＶ６０～９０分値との間でＰｅａｒｓｏｎ相関解析を実施して（図２Ｂ）
、画像ベースの結果測定（ＳＵＶ６０～９０分）が完全な速度論的モデリングデータ（Ｖ
Ｔ）で推定されたものに対する適切な代理であるかどうかを評価した。死後のＨＤＡＣ発
現レベルの差異、並びに核密度、サイズ、及びＳＦＧとＣＣとの間の全面積の差異を、対
応のないｔ検定で評価した。背外側前頭前皮質、海馬、及び前帯状回の間での死後のＨＤ
ＡＣ発現レベルの差異を、通常の一方向ＡＮＯＶＡ（Ｔｕｋｅｙの多重比較補正によるａ
＝０．０５）で評価した。ビヒクルと比較したヒストンのアセチル化及び遺伝子発現レベ
ルの差異を、反復測定の二方向ＡＮＯＶＡ（Ｄｕｎｎｅｔｔの多重比較補正によるａ＝０
．０５）で評価した。オートラジオグラフィーアッセイでは、灰白質及び白質における［
１１Ｃ］Ｍａｒｔｉｎｏｓｔａｔベースラインとブロッキング強度値との間の差異を、通
常の二方向ＡＮＯＶＡ（Ｓｉｄａｋの多重比較補正によるａ＝０．０５）で評価した。
実施例２の放射標識化合物は、優れた脳の取込み及び保持を示した。１ｍｇ／ｋｇでの
実施例１の非放射性化合物による動物の処置は、特異的な結合を示す、脳の取込みのブロ
ッキングを引き起こした。放射性トレーサーの投与の３０分後での実施例１の化合物１ｍ
ｇ／ｋｇによる動物の処置により、時間放射能曲線の明確な偏向が示され、このことは標
的関与の可逆性が示す。前臨床ＰＥＴでのオフレートは、遅いが［１１Ｃ］Ｍａｒｔｉｎ
ｏｓｔａｔ等の既知の速度論的に十分に特徴付けられた放射性トレーサーの範囲内である
ように見えた。
実施例８． ４－（（（（アダマンタン－１－イル）メチル）アミノ）メチル）－２－フ
ルオロ－Ｎ－ヒドロキシベンズアミド
Figure 2023025088000080
 中間体１（１０ｍｇ、３０μｍｏｌ、１．０ｅｑ）の１：１ ＴＨＦ／ＭｅＯＨ ０．
４ｍＬ溶液に、ヒドロキシルアミン（５０％ａｑ）０．１ｍＬ及び含水ＮａＯＨ水溶液（
５．０Ｍ、０．０５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を３５分にわたり撹拌し、次いで
水で１ｍＬまで希釈し、セミ分取ＨＰＬＣ（勾配：５ｍＬ／分で４５分かけて０．０２５
％のＴＦＡ中の２０％のＭｅＯＨから９５％のＭｅＯＨへ、Ｌｕｎａ Ｃ－１８）で精製
した。メタノールを真空中で除去し、残留する水溶液を凍結乾燥させて、表題の生成物９
．７ｍｇ（２２μｍｏｌ、７２％）を白色のふわふわした固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ
（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０６（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ）
，８．６４（ｓ，２Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝
１０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ）
，２．７７（ｓ，２Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），１．７２－１．５５
（ｍ，６Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例９． ４－（（（（アダマンタン－１－イル）メチル）アミノ）メチル）－３，５
－ジフルオロ－Ｎ－ヒドロキシベンズアミド
Figure 2023025088000081
 中間体２（１０ｍｇ、３０μｍｏｌ、１．０ｅｑ）の１：１ ＴＨＦ／ＭｅＯＨ ０．
４ｍＬ溶液に、ヒドロキシルアミン（５０％ａｑ）０．１ｍＬ及び含水ＮａＯＨ（５．０
Ｍ、０．０５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を３５分にわたり撹拌し、次いで水で１
ｍＬまで希釈し、セミ分取ＨＰＬＣ（勾配：５ｍＬ／分で４５分かけて０．０２５％のＴ
ＦＡ中の２０％のＭｅＯＨから９５％のＭｅＯＨへ、Ｌｕｎａ Ｃ－１８）で精製した。
メタノールを真空中で除去し、残留する水溶液を凍結乾燥させて、表題の生成物５．２ｍ
ｇ（１１μｍｏｌ、３７％）を白色のふわふわした固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５０
０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．５３（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ），８．
６３（ｓ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），２
．７７（ｓ，２Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），１．７０－１．５２（ｍ，１２Ｈ）．
実施例１０． ４－（（（（アダマンタン－１－イル）メチル）アミノ）メチル）－３－
トリフルオロメチル－Ｎ－ヒドロキシベンズアミド
Figure 2023025088000082
 中間体３（１０ｍｇ、２６μｍｏｌ、１．０ｅｑ）の１：１ ＴＨＦ／ＭｅＯＨ ０．
４ｍＬ溶液に、ヒドロキシルアミン（５０％ａｑ）０．１ｍＬ及び含水ＮａＯＨ（５．０
Ｍ、０．０５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を３５分にわたり撹拌し、次いで水で１
ｍＬまで希釈し、セミ分取ＨＰＬＣ（勾配：５ｍＬ／分で４５分かけて０．０２５％のＴ
ＦＡ中の２０％のＭｅＯＨから９５％のＭｅＯＨへ、Ｌｕｎａ Ｃ－１８）で精製した。
メタノールを真空中で除去し、残留する水溶液を凍結乾燥させて、表題の生成物７．３ｍ
ｇ（１５μｍｏｌ、５７％）を白色のふわふわした固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５０
０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．５９（ｓ，１Ｈ），９．３２（ｓ，１Ｈ），８．
７５（ｓ，２Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．１
Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），２．７６（ｓ，２Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），
１．７８－１．３４（ｍ，１２Ｈ）．
実施例１１． ４－（（（（アダマンタン－１－イル）メチル）アミノ）メチル）－３－
メチル－Ｎ－ヒドロキシベンズアミド
Figure 2023025088000083
 中間体４（１０ｍｇ、３０μｍｏｌ、１．０ｅｑ）の１：１ ＴＨＦ／ＭｅＯＨ ０．
８ｍＬ溶液に、ヒドロキシルアミン（５０％ａｑ）０．１ｍＬ及び含水ＮａＯＨ（５．０
Ｍ、０．０５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を３５分にわたり撹拌し、次いで水で１
ｍＬまで希釈し、セミ分取ＨＰＬＣ（勾配：５ｍＬ／分で４５分かけて０．０２５％のＴ
ＦＡ中の２０％のＭｅＯＨから９５％のＭｅＯＨへ、Ｌｕｎａ Ｃ－１８）で精製した。
メタノールを真空中で除去し、残留する水溶液を凍結乾燥させて、表題の生成物８．３ｍ
ｇ（１９μｍｏｌ、６３％）を白色のふわふわした固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５０
０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．２６（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），８．
５０（ｓ，２Ｈ），７．７１－７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，
１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ
），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），１．７５－１．５０（ｍ，１２Ｈ）
．
実施例１２． ４－（（（（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）－アダマンタン－１－イル）メチル）
（メチル）アミノ）メチル）－Ｎ－ヒドロキシベンズアミド
Figure 2023025088000084
 工程１．メチル４－（（（（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）－アダマンタン－１－イル）メチル）
（メチル）アミノ）メチル）ベンゾエート
中間体８（０．２０ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のホルマリン３ｍｌ ０．５ｍＬ及び１滴
の酢酸溶液を２時間にわたり撹拌し、次いで水素化ホウ素ナトリウム２００ｍｇを少量ず
つ添加し、この反応物を２時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルと水
との間で分配し、水層を酢酸エチルでさらに２回抽出し、まとめた有機相を硫酸ナトリウ
ムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した
。メチル４－（（（（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）－アダマンタン－１－イル）メチル）（メチ
ル）アミノ）メチル）ベンゾエート（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、４１％）を、放置時
に固化する透明なオイル状物質として得た。
工程２． ４－（（（（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）－アダマンタン－１－イル）メチル）（メ
チル）アミノ）メチル）－Ｎ－ヒドロキシベンズアミド
Figure 2023025088000085
 メチル４－（（（（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）－アダマンタン－１－イル）メチル）（メチ
ル）アミノ）メチル）ベンゾエート（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の１：１
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ ２ｍＬ溶液に、ヒドロキシルアミン（５０％ａｑ）０．５０ｍＬ及び
含水ＮａＯＨ（５．０Ｍ、０．１０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温（ＲＴ）で
２時間にわたり撹拌し、次いで６ＮのＨＣｌ ８０μＬを添加した。生成物をＤＣＭで抽
出し、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。オイ
ル状の残留物をエーテルで粉砕した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ
１１．３４（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），７．８３（
ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４８－４．
２３（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，５Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ），１
．６６－１．４２（ｍ，１２Ｈ）．
実施例１３． ６－（（（（アダマンタン－１－イル）メチル）アミノ）メチル）－Ｎ－
ヒドロキシニコチンアミド
Figure 2023025088000086
 中間体５（１０ｍｇ、３１μｍｏｌ、１．０ｅｑ）の１：１ ＴＨＦ／ＭｅＯＨ ０．
４ｍＬ溶液に、ヒドロキシルアミン（５０％ａｑ）０．１ｍＬ及び含水ＮａＯＨ（５．０
Ｍ、０．０５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を３５分にわたり撹拌し、次いで水で１
ｍＬまで希釈し、セミ分取ＨＰＬＣ（勾配：５ｍＬ／分で４５分かけて０．０２５％のＴ
ＦＡ中の２０％のＭｅＯＨから９５％のＭｅＯＨへ、Ｌｕｎａ Ｃ－１８）で精製した。
メタノールを真空中で除去し、残留する水溶液を凍結乾燥させて、表題の生成物１２ｍｇ
（２８μｍｏｌ、９０％）を白色のふわふわした固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００
ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．５０（ｓ，１Ｈ），１０．１４（ｓ，１Ｈ），８．
９６（ｓ，２Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．２３－８．１５（ｍ，１Ｈ），７．６０
（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（
ｓ，２Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．７０－１．５８（ｍ，６Ｈ），１．５６（ｄ，
Ｊ＝２．７Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例１４． ４－（（（（アダマンタン－１－イル）メチル）アミノ）メチル）－３－
クロロ－Ｎ－ヒドロキシベンズアミド
Figure 2023025088000087
 中間体６（１０ｍｇ、２９μｍｏｌ、１．０ｅｑ）の１：１ ＴＨＦ／ＭｅＯＨ ０．
４ｍＬ溶液に、ヒドロキシルアミン（５０％ａｑ）０．１ｍＬ及び含水ＮａＯＨ（５．０
Ｍ、０．０５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を３５分にわたり撹拌し、次いで水で１
ｍＬまで希釈し、セミ分取ＨＰＬＣ（勾配：５ｍＬ／分で４５分かけて０．０２５％のＴ
ＦＡ中の２０％のＭｅＯＨから９５％のＭｅＯＨへ、Ｌｕｎａ Ｃ－１８）で精製した。
メタノールを真空中で除去し、残留する水溶液を凍結乾燥させて、表題の生成物８．７ｍ
ｇ（２５μｍｏｌ、８６％）を白色のふわふわした固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５０
０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．４５（ｓ，１Ｈ），９．２５（ｓ，１Ｈ），８．
６３（ｓ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝４５．４Ｈｚ，３Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），
２．７４（ｓ，２Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），１．７４－１．４７（ｍ，１２Ｈ）．
実施例１５． ４－（（（（アダマンタン－１－イル）メチル）アミノ）メチル）－３－
ブロモ－Ｎ－ヒドロキシベンズアミド
Figure 2023025088000088
 中間体７（１０ｍｇ、２６μｍｏｌ、１．０ｅｑ）の１：１ ＴＨＦ／ＭｅＯＨ ０．
４ｍＬ溶液に、ヒドロキシルアミン（５０％ａｑ）０．１ｍＬ及び含水ＮａＯＨ（５．０
Ｍ、０．０５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を３５分にわたり撹拌し、次いで水で１
ｍＬまで希釈し、セミ分取ＨＰＬＣ（勾配：５ｍＬ／分で４５分かけて０．０２５％のＴ
ＦＡ中の２０％のＭｅＯＨから９５％のＭｅＯＨへ、Ｌｕｎａ Ｃ－１８）で精製した。
メタノールを真空中で除去し、残留する水溶液を凍結乾燥させて、表題の生成物１１ｍｇ
（２２μｍｏｌ、８５％）を白色のふわふわした固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００
ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．４５（ｓ，１Ｈ），９．２５（ｓ，１Ｈ），８．７
３（ｓ，２Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ）
，２．７４（ｓ，２Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），１．７４－１．５２（ｍ，１２Ｈ）．
実施例１６． ４－（（（（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）－アダマンタン－１－イル）メチル）
アミノ）メチル）－３－フルオロ－Ｎ－ヒドロキシベンズアミド
Figure 2023025088000089
 メチル４－（（（（（３ｓ）－アダマンタン－１－イル）メチル）アミノ）メチル）－
３－フルオロベンゾエート（例えば、Ｓｔｒｅｂｌ ｅｔ ａｌ．，ＡＣＳ Ｃｅｎｔ．
Ｓｃｉ．２０１７，３（９）：１００６－１０１４を参照されたい）；１０２ｍｇ、０．
３１ｍｍｏｌ，１ｅｑ）の１：１ ＴＨＦ／ＭｅＯＨ ２ｍＬ溶液に、ヒドロキシルアミ
ン（５０％ａｑ、０．２５ｇ、３．６ｍｍｏｌ、１２ｅｑ）０．５０ｍＬ及び含水ＮａＯ
Ｈ（５．０Ｍ、０．１０ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ、１．６ｅｑ）を添加した。この反応混
合物を７時間にわたり撹拌し、次いで２．５ＮのＨＣｌ １００μＬを添加した。生成物
を、水及びメタノール中の０．０２５％のＴＦＡの勾配による分取ＨＰＬＣで精製した。
真空中での乾燥により、表題の生成物（５０．３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、４８％）を白
色の泡状固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．３（ｓ，１Ｈ），
９．９（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｍ，２Ｈ），７．８０－７．５３（ｍ，３Ｈ），４．２
３（ｓ，２Ｈ），３．３４（ｓ，８Ｈ），２．６７（ｓ，２Ｈ），２．４９（ｍ，１２Ｈ
），１．９３（ｍ，３Ｈ），１．７６－１．４４（ｍ，１４Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ） Ｃ１
９Ｈ２５ＦＮ２Ｏ２に対する計算値 ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３３２．１９ ；実測値，３３２．
７．
実施例１７． ４－（（（（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）－アダマンタン－１－イル）メチル）
アミノ）メチル）－Ｎ－ヒドロキシベンズアミド
Figure 2023025088000090
中間体８（９２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の１：１ ＴＨＦ／ＭｅＯＨ ２ｍ
Ｌ溶液に、ヒドロキシルアミン（５０％ａｑ、０．２５ｇ、３．６ｍｍｏｌ、１２ｅｑ）
０．５０ｍＬ及び含水ＮａＯＨ（５．０Ｍ、０．１０ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）
を添加した。この反応混合物を５時間にわたり撹拌し、次いで２．５ＮのＨＣｌ １００
μＬを添加した。生成物を、水及びメタノール中の０．０２５％のＴＦＡの勾配による分
取ＨＰＬＣで精製した。真空中での乾燥により、表題の生成物（４９．７ｍｇ、０．１６
ｍｍｏｌ、５５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．
３（ｓ，１Ｈ），８．８（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｄ，２Ｈ），７．５８（ｄ，２Ｈ），
４．１９（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｓ，５Ｈ），２．５５（ｍ，７Ｈ），１．９１（ｍ，
４Ｈ），１．７８－１．３９（ｍ，１７Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ） Ｃ１９Ｈ２６Ｎ２Ｏ２に
対する計算値 ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３１４．２；実測値，３１４．７．
実施例１８． ４－（（（（３ｓ，５ｓ，７ｓ）－アダマンタン－１－イル）アミノ）メ
チル）－Ｎ－ヒドロキシベンズアミド
Figure 2023025088000091
 中間体９（３４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の１：１ ＴＨＦ／ＭｅＯＨ ２ｍ
Ｌ溶液に、０℃で、ヒドロキシルアミン（５０％ａｑ、０．２５ｇ、３．６ｍｍｏｌ、３
２ｅｑ）０．５０ｍＬ及び含水ＮａＯＨ（５．０Ｍ、０．１０ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ、
５ｅｑ）を添加した。この反応混合物を２時間にわたり撹拌した。生成物を、水及びメタ
ノール中の０．０２５％のＴＦＡの勾配による分取ＨＰＬＣで精製した。真空中での乾燥
により、表題の生成物（３２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、９５％）を白色の泡状固体として得
た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．３（ｓ，１Ｈ），９．０（ｓ，１Ｈ），
８．８（ｄ，２Ｈ），７．８（ｄ，２Ｈ），４．１（ｓ，２Ｈ），３．３４（ｓ，８Ｈ）
，２．４９（ｍ，８Ｈ），２．４９（ｍ，１０Ｈ），２．１６（ｍ，３Ｈ），２．０４－
１．８４（ｍ，６Ｈ），１．７６－１．５１（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ） Ｃ１８Ｈ２
４Ｎ２Ｏ２に対する計算値 ［Ｍ＋Ｈ］＋，３００．４０；実測値，３００．７．
実施例１９． ４－（（（１－（アダマンタン－１－イル）プロパン－２－イル）アミノ
）メチル）－Ｎ－ヒドロキシベンズアミド
Figure 2023025088000092
 中間体１０（１９１ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、６．４ｅｑ）の１：１ ＴＨＦ／ＭｅＯ
Ｈ ２ｍＬ溶液に、０℃で、ヒドロキシルアミン（５０％ａｑ、０．２５ｇ、３．６ｍｍ
ｏｌ、６．４ｅｑ）０．５０ｍＬ及び含水ＮａＯＨ（５．０Ｍ、０．１０ｍＬ、０．５０
ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を添加した。この反応混合物を３時間にわたり撹拌し、次いで６Ｎの
ＨＣｌ ８０μＬを添加した。生成物を、水及びメタノール中の０．０２５％のＴＦＡの
勾配による分取ＨＰＬＣで精製した。真空中での乾燥により、生成物（１０３ｍｇ、０．
３０ｍｍｏｌ、５３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １
１．３（ｓ，１Ｈ），８．８（ｄ，２Ｈ），７．８（ｄ，２Ｈ），７．５（ｄ，２Ｈ），
４．１（ｓ，２Ｈ），３．３９（ｓ，６Ｈ），２．４９（ｍ，７Ｈ），１．９２（ｍ，３
Ｈ），１．７６－１．３９（ｍ，１５Ｈ），１．３９－１．２１（ｍ，５Ｈ）．ＭＳ（ｍ
／ｚ） Ｃ２１Ｈ３０Ｎ２Ｏ２に対する計算値 ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３４２．２３；実測値，
３４２．７．
実施例２０． ４－（（（１－（アダマンタン－１－イル）プロパン－２－イル）アミノ
）メチル）－Ｎ－ヒドロキシベンズアミド
Figure 2023025088000093
 工程１． メチル４－（（（１－（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）－アダマンタン－１－イル）プ
ロパン－２－イル）（メチル）アミノ）メチル）ベンゾエート
Figure 2023025088000094
 中間体１０（９７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のホルマリン３ｍｌ ０．５ｍＬ及び１滴
の酢酸溶液を２時間にわたり撹拌し、次いで水素化ホウ素ナトリウム１８４ｍｇを少量ず
つ添加し、この反応物を２時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルと水
との間で分配し、水層を酢酸エチルでさらに２回抽出し、まとめた有機相を硫酸ナトリウ
ムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した
。メチル４－（（（１－（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）－アダマンタン－１－イル）プロパン－
２－イル）（メチル）アミノ）メチル）ベンゾエート（３３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、３
３％）を、放置時に固化する透明なオイル状物質として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ） Ｃ２３Ｈ
２２ＮＯ２に関する計算値 ［Ｍ＋Ｈ］＋，３５５．２５；実測値，３５５．８。
工程２． ４－（（（１－（アダマンタン－１－イル）プロパン－２－イル）アミノ）メ
チル）－Ｎ－ヒドロキシベンズアミド
Figure 2023025088000095
 メチル４－（（（１－（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）－アダマンタン－１－イル）プロパン－
２－イル）（メチル）アミノ）メチル）ベンゾエート（３３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１
ｅｑ）の１：１ ＴＨＦ／ＭｅＯＨ ２ｍＬ溶液に、ヒドロキシルアミン（５０％ａｑ、
０．２５ｇ、３．６ｍｍｏｌ、３７ｅｑ）０．５０ｍＬ及び含水ＮａＯＨ（５．０Ｍ、０
．１０ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を添加した。この反応混合物をＲＴで２時間に
わたり撹拌し、次いで６ＮのＨＣｌ ８０μＬを添加した。生成物を、水及びメタノール
中の０．０２５％のＴＦＡの勾配による分取ＨＰＬＣで精製した。真空中での乾燥により
、表題の生成物（３１ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、９０％）を白色固体として得た。１Ｈ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．３（ｓ，１Ｈ），７．８（ｄ，２Ｈ），７．６（
ｄ，２Ｈ），４．４（ｍ，１Ｈ），４．２（ｍ，１Ｈ），３．６（ｍ，１１Ｈ），２．７
０－２．３９（ｍ，１６Ｈ），２．０５－１．８２（ｍ，４Ｈ），１．８２－１．２０（
ｍ，２４Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ） Ｃ２２Ｈ３２Ｎ２Ｏ２に対する計算値 ［Ｍ＋Ｈ］＋
３５６．５１；実測値，３５６．７．
実施例２１． ４－（（（１－（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）－アダマンタン－１－イル）プロ
ピル）アミノ）メチル）－Ｎ－ヒドロキシベンズアミド
Figure 2023025088000096
 中間体１１（８９．７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の１：１ ＴＨＦ／ＭｅＯＨ
２ｍＬ溶液に、０℃で、ヒドロキシルアミン（５０％ａｑ、０．２５ｇ、３．６ｍｍｏ
ｌ、１３．８ｅｑ）０．５０ｍＬ及び含水ＮａＯＨ（５．０Ｍ、０．１０ｍＬ、０．５０
ｍｍｏｌ、１．９２ｅｑ）を添加した。この反応混合物を５時間にわたり撹拌し、次いで
６ＮのＨＣｌ ８０μＬを添加した。生成物を、水及びメタノール中の０．０２５％のＴ
ＦＡの勾配による分取ＨＰＬＣで精製した。真空中での乾燥により、表題の生成物（８４
ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、９３％）を白色の泡状固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ－ｄ６）δ １１．３（ｓ，１Ｈ），９．１（ｓ，１Ｈ），８．９（ｓ，１Ｈ）， ７
．８（ｄ，２Ｈ），７．６（ｄ，２Ｈ），４．４（ｍ，２Ｈ），３．３（ｍ，７Ｈ），２
．５（ｓ，９Ｈ），２．２（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．８７（ｍ，３Ｈ），１．８７－
１．７２（ｍ，１Ｈ），１．７２－１．４６（ｍ，１２Ｈ），１．４５－１．３４（ｍ，
３Ｈ），１．０３－０．８０（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ） Ｃ２２Ｈ３１Ｎ２Ｏ２に対
する計算値 ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３４２．２３；実測値，３４２．９．
実施例２２． ４－（（（１－（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）－アダマンタン－１－イル）プロ
ピル）（メチル）アミノ）メチル）－Ｎ－ヒドロキシベンズアミド
Figure 2023025088000097
 工程１． メチル４－（（（１－（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）－アダマンタン－１－イル）プ
ロピル）（メチル）アミノ）メチル）ベンゾエート
Figure 2023025088000098
 中間体１１（９５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のホルマリン３ｍＬ ０．５ｍＬ及び１滴
の酢酸溶液を２時間にわたり撹拌し、次いで水素化ホウ素ナトリウム２１５ｍｇを少量ず
つ添加し、この反応物を２時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルと水
との間で分配し、水層を酢酸エチルでさらに２回抽出し、まとめた有機相を硫酸ナトリウ
ムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した
。メチル４－（（（１－（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）－アダマンタン－１－イル）プロピル）
（メチル）アミノ）メチル）ベンゾエート（７９．７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、７９％）
を、放置時に固化する透明なオイル状物質として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ） Ｃ２３Ｈ３３Ｎ
Ｏ２に関する計算値 ［Ｍ＋Ｈ］＋３５５．２；実測値，３５５．７．
工程２． ４－（（（１－（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）－アダマンタン－１－イル）プロピル
）（メチル）アミノ）メチル）－Ｎ－ヒドロキシベンズアミド
Figure 2023025088000099
 メチル４－（（（１－（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）－アダマンタン－１－イル）プロピル）
（メチル）アミノ）メチル）ベンゾエート（７９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の
１：１ ＴＨＦ／ＭｅＯＨ ２ｍＬ溶液に、０℃で、ヒドロキシルアミン（５０％ａｑ、
０．２５ｇ、３．６ｍｍｏｌ、１６ｅｑ）０．５０ｍＬ及び含水ＮａＯＨ（５．０Ｍ、０
．１０ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を添加した。この反応混合物をＲＴで３．５時
間にわたり撹拌し、次いで６ＮのＨＣｌ ８０μＬを添加した。生成物を、水及びメタノ
ール中の０．０２５％のＴＦＡの勾配による分取ＨＰＬＣで精製した。真空中での乾燥に
より、生成物（４５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、５９％）を白色固体として得た。１Ｈ Ｎ
ＭＲ（ＤＭＦ－ｄ６）δ ８．９（ｓ，１Ｈ），８．１４－７．７３（ｍ，７Ｈ），４．
８４－４．４７（ｍ，２Ｈ），３．２３－３．００（ｍ，３Ｈ），３．００－２．６６（
ｍ，８Ｈ），２．２（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．３３（ｍ，２７Ｈ），１．３１－０．
９１（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ） Ｃ２２Ｈ３２Ｎ２Ｏ２に対する計算値 ［Ｍ＋Ｈ］
＋ ３５６．２５；実測値，３５６．７．
実施例２３． ４－（（（（６，６－ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン－２－イ
ル）メチル）アミノ）メチル）－Ｎ－ヒドロキシベンズアミド
Figure 2023025088000100
 中間体１２（７３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の１：１ ＴＨＦ／ＭｅＯＨ ２
ｍＬ溶液に、ヒドロキシルアミン（５０％ａｑ、０．２５ｇ、３．６ｍｍｏｌ、１５ｅｑ
）０．５０ｍＬ及び含水ＮａＯＨ（５．０Ｍ、０．１０ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ、２ｅｑ
）を添加した。この反応混合物をＲＴで３時間にわたり撹拌し、次いで、生成物を、水及
びメタノール中の０．０２５％のＴＦＡの勾配による分取ＨＰＬＣで精製した。真空中で
の乾燥により、表題の生成物（２９ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ、４０％）を白色固体とし
て得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．３（ｓ，１Ｈ），９．１（ｓ，１Ｈ
），９．０（ｓ，２Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），４．２（ｍ，
２Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），２．９１（ｓ，２Ｈ），２．５８－２．２３（ｍ，７Ｈ
），２．０３－１．７１（ｍ，５Ｈ），１．７３－１．３８（ｍ，４Ｈ），１．５９－１
．３７（ｍ，１Ｈ），１．２３－１．０７（ｍ，３Ｈ），０．９９－０．７２（ｍ，４Ｈ
）．ＭＳ（ｍ／ｚ） Ｃ１８Ｈ２６Ｎ２Ｏ２に対する計算値 ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３０２．２
；実測値，３０２．７．
実施例２４． ４－（（（（６，６－ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン－２－イ
ル）メチル）（ペンチル）アミノ）メチル）－Ｎ－ヒドロキシベンズアミド
Figure 2023025088000101
 工程１． メチル４－（（（（６，６－ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン－２－
イル）メチル）（ペンチル）アミノ）メチル）ベンゾエート
Figure 2023025088000102
 中間体１２（５６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ ０．２ｍｌ溶液、１－ブロモ
ペンタン ２３μＬ、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン ４４μＬを添加し、こ
の混合物を６０℃で１２時間にわたり撹拌した。この混合物を水で希釈し、酢酸エチルと
水との間で分配し、水層を酢酸エチルでさらに２回抽出し、次いで、まとめた有機相を水
で３回抽出した。次に、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、
生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した。メチル４－（（（（６，６－ジメチルビ
シクロ［３．１．１］ヘプタン－２－イル）メチル）（ペンチル）アミノ）メチル）ベン
ゾエート（２５．８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、３６％）を黄色がかったオイル状物質とし
て得た。ＭＳ（ｍ／ｚ） Ｃ２４Ｈ３７ＮＯ２に関する計算値 ［Ｍ＋Ｈ］＋３７１．３
；実測値，３１３．７。
工程２． ４－（（（（６，６－ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン－２－イル）
メチル）（ペンチル）アミノ）メチル）－Ｎ－ヒドロキシベンズアミド
Figure 2023025088000103
 メチル４－（（（（６，６－ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン－２－イル）メ
チル）（ペンチル）アミノ）メチル）ベンゾエート（約２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１
ｅｑ）の１：１ ＴＨＦ／ＭｅＯＨ ２ｍＬ溶液に、ヒドロキシルアミン（５０％ａｑ、
０．２５ｇ、３．６ｍｍｏｌ、５１ｅｑ）０．５０ｍＬ及び含水ＮａＯＨ（５．０Ｍ、０
．１０ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ、７ｅｑ）を添加した。この反応混合物をＲＴで３．５時
間にわたり撹拌し、次いで真空中で濃縮し、ジクロロメタンと水との間で分配し、水層を
ジクロロメタンでさらに２回抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減
圧下で除去し、生成物を、水及びメタノール中の０．０２５％のＴＦＡの勾配による分取
ＨＰＬＣで精製した。真空中での乾燥により、表題の生成物（９ｍｇ、０．０２４ｍｍｏ
ｌ、３４％）を黄色がかったオイル状物質として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）
δ ７．８３－７．３３（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．２０（ｍ，１８Ｈ），２．８５－
２．２３（ｍ，７２Ｈ），１．３７－１．０７（ｍ，４Ｈ），１．０７－０．７３（ｍ，
３Ｈ），０．７３－０．４４（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ） Ｃ２３Ｈ３６Ｎ２Ｏ２に対
する計算値 ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７２，３；実測値，３７２．８．
実施例２５． ４－（（（シクロヘキシルメチル）アミノ）メチル）－Ｎ－ヒドロキシベ
ンズアミド
Figure 2023025088000104
 中間体１３（１９６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ １ｅｑ）の１：１ ＴＨＦ／ＭｅＯＨ
２ｍＬ溶液に、ヒドロキシルアミン（５０％ａｑ、０．２５ｇ、３．６ｍｍｏｌ、４．８
ｅｑ）０．５０ｍＬ及び含水ＮａＯＨ（５．０Ｍ、０．１０ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ、０
．６７ｅｑ）を添加した。この反応混合物をＲＴで４時間にわたり撹拌し、次いで、生成
物を、水及びメタノール中の０．０２５％のＴＦＡの勾配による分取ＨＰＬＣで精製した
。真空中での乾燥により、表題の生成物（１０８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、５５％）を、
白色でわずかに褐色がかった固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１
．３（ｓ，１Ｈ），８．９（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｄ，２Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ）
，４．１８（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｍ
，４Ｈ），１．８３－１．４９（ｍ，６Ｈ），１．３１－１．０２（ｍ，３Ｈ），１．０
２－０．７９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ） Ｃ１５Ｈ２２Ｎ２Ｏ２に対する計算値 ［
Ｍ＋Ｈ］＋ ２６２．１７；実測値，２６２．７．
実施例２６． ドッキング研究
４－（（（（（３ｓ）－アダマンタン－１－イル）メチル）（メチル）アミノ）メチル
）－３－フルオロ－Ｎ－ヒドロキシベンズアミドを、方法セクションで説明したＣＤ２
ｈＨＤＡＣ６複合体にドッキングさせた。図８Ａは、触媒亜鉛（紫色の球体）間の複雑な
水素結合ネットワークを示し、タンパク質及びリガンドを黄色の破線で示す。図８Ｂに示
すように、４－（（（（（３ｓ）－アダマンタン－１－イル）メチル）（メチル）アミノ
）メチル）－３－フルオロ－Ｎ－ヒドロキシベンズアミドのリンカーフェニル環上のフッ
素置換基を、タンパク質表面に至るｈＨＤＡＣ６ １０Åチャネル中の中空の窪み／裂け
目中のベクトルにモデル化した。
他の実施形態
本発明をその詳細な説明と併せて説明しているが、上述の説明は、添付の特許請求の範
囲により画定される本発明の範囲を説明するように意図されており、限定するようには意
図されていないことを理解すべきである。他の態様、利点、及び改変は以下の特許請求の
範囲内である。
本発明は次の態様を含みうる。
［１］式Ｉ：
Figure 2023025088000105
の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、
Ｘ１は、－Ｎ（ＲＮ）－又は－ＣＨ（ＲＣ）－であり；
Ｘ２は、ＣＲ２又はＮであり；
Ｘ３は、ＣＲ３又はＮであり；
ＲＮは、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、及びＣ１～６ハロアルキルからなる群から選択され；
ＲＣは、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、及びＣ１～６ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｌ１は、結合であるか又はＣ１～６アルキレン基であり；
Ｌ２は、結合であるか又はＣ１～６アルキレン基であり；
Ｒ１は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～１０シクロアルキル、及びＣ６～１０アリールからなる群から選択され、前記Ｃ３～１０シクロアルキル及びＣ６～１０アリールはそれぞれ、Ｃ１～６アルキル及びハロから独立して選択される１個又は２個の基で任意選択的に置換されており；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、ハロ、及びＣ１～６ハロアルキルからなる群から選択される、
化合物又はその薬学的に許容される塩。
［２］Ｘ１は－Ｎ（ＲＮ）－である、上記［１］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［３］ＲＮは、Ｈ及びメチルからなる群から選択される、上記［１］又は［２］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［４］Ｘ１は－ＣＨ（ＲＣ）－である、上記［１］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［５］ＲｃはＨである、上記［１］又は［４］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［６］Ｌ１は結合である、上記［１］～［５］のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［７］Ｌ１はＣ１～６アルキレン基である、上記［１］～［５］のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［８］Ｌ１は、メチレン及びプロピレンからなる群から選択される、上記［１］～［５］のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［９］Ｌ２は結合である、上記［１］～［８］のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［１０］Ｌ２はメチレンである、上記［１］～［８］のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［１１］Ｒ１は、１個又は２個の独立して選択されるＣ１～３アルキル基で任意選択的に置換されているＣ６～１０シクロアルキルである、上記［１］～［１０］のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［１２］Ｒ１は、シクロヘキシル、アダマンチル、ノルボルニル、及び６，６－ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタニルからなる群から選択される、上記［１］～［１０］のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［１３］Ｒ１はアダマンチルである、上記［１］～［１２］のいずれか一項に記載の化合物。
［１４］Ｘ２はＮである、上記［１］～［１３］のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［１５］Ｘ２はＣＲ２である、上記［１］～［１３］のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［１６］Ｒ２はＨ又はＦである、上記［１］～［１３］又は［１５］のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［１７］Ｒ２はＦである、上記［１］～［１３］又は［１５］のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［１８］Ｘ３はＮである、上記［１］～［１７］のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［１９］Ｘ３はＣＲ３である、上記［１］～［１７］のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［２０］Ｒ３はＨ又はＦである、上記［１］～［１７］又は［１９］のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［２１］Ｒ３はＨである、上記［１］～［１７］又は［１９］のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［２２］Ｘ２及びＸ３はそれぞれＮである、上記［１］～［１３］のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［２３］Ｘ２はＣＲ２であり、且つＸ３はＣＲ３である、上記［１］～［１３］のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［２４］Ｒ２はＦであり、且つＲ３はＨである、上記［１］～［１３］、［１５］又は［１９］のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［２５］Ｒ４はＨ又はＣＦ３である、上記［１］～［２４］のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［２６］Ｒ４はＨである、上記［１］～［２４］のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［２７］Ｒ５はＨ又はＣＦ３である、上記［１］～［２６］のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［２８］Ｒ５はＨである、上記［１］～［２６］のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［２９］Ｒ２はＦであり、且つＲ３、Ｒ４、及びＲ５はそれぞれＨである、上記［１］～［１３］、［１５］、［１９］又は［２３］のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［３０］Ｘ１は、－Ｎ（ＲＮ）－又は－ＣＨ２－であり；
Ｘ２は、ＣＲ２又はＮであり；
Ｘ３は、ＣＲ３又はＮであり；
ＲＮは、Ｈ及びメチルからなる群から選択され；
Ｌ１は、結合であるか又はＣ１～３アルキレン基であり；
Ｌ２は、結合であるか又はメチレンであり；
Ｒ１は、Ｃ６～１０シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択され、前記Ｃ６～１０シクロアルキル及びフェニルはそれぞれ、Ｃ１～３アルキル及びハロから独立して選択される１個又は２個の基で任意選択的に置換されており；
Ｒ２は、Ｈ及びハロからなる群から選択され；
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５はそれぞれＨである、
上記［１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［３１］Ｘ１は、－Ｎ（ＲＮ）－又は－ＣＨ２－であり；
Ｘ２は、ＣＲ２又はＮであり；
Ｘ３は、ＣＲ３又はＮであり；
ＲＮは、Ｈ及びメチルからなる群から選択され；
Ｌ１は、結合であるか、又はメチレン及びプロピレンからなる群から選択され；
Ｌ２は、結合であるか又はメチレンであり；
Ｒ１は、Ｃ６～１０シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択され、前記Ｃ６～１０シクロアルキル及びフェニルはそれぞれ、Ｃ１～３アルキル及びハロから独立して選択される１個又は２個の基で任意選択的に置換されており；
Ｒ２は、Ｈ及びハロからなる群から選択され；
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５はそれぞれＨである、
上記［１］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［３２］前記式Ｉの化合物は、式ＩＩ：
Figure 2023025088000106
の化合物又はその薬学的に許容される塩である、上記［１］に記載の化合物。
［３３］前記式Ｉの化合物は、式ＩＩＩ：
Figure 2023025088000107
 の化合物又はその薬学的に許容される塩である、上記［１］に記載の化合物。
［３４］前記式Ｉの化合物は、式ＩＶ：
Figure 2023025088000108
の化合物又はその薬学的に許容される塩である、上記［１］に記載の化合物。
［３５］前記式Ｉの化合物は、式Ｖ：
Figure 2023025088000109
 の化合物又はその薬学的に許容される塩である、上記［１］に記載の化合物。
［３６］前記化合物又は薬学的に許容される塩は少なくとも１個の放射性同位体を含む、上記［１］～［３５］のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［３７］前記化合物又は薬学的に許容される塩は、１１Ｃ及び１８Ｆからなる群から選択される少なくとも１個の放射性同位体を含む、上記［１］～［３５］のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［３８］前記化合物又は薬学的に許容される塩は少なくとも１個の１８Ｆ放射性同位体を含む、上記［１］～［３５］のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［３９］前記式Ｉの化合物は、式ＶＩ：
Figure 2023025088000110
の化合物又はその薬学的に許容される塩である、上記［１］又は［３６］～［３８］のいずれか一項に記載の化合物。
［４０］前記式Ｉの化合物は、
Figure 2023025088000111
 からなる群から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩である、上記［１］に記載の化合物。
［４１］前記式Ｉの化合物は、
Figure 2023025088000112
Figure 2023025088000113
 又はそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、上記［１］に記載の化合物。
［４２］前記式Ｉの化合物は、
Figure 2023025088000114
又はそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、上記［１］に記載の化合物。
［４３］上記［１］～［４２］のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
［４４］ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素の活性を阻害する方法であって、前記ＨＤＡＣ酵素と、上記［１］～［４２］のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩とを接触させることを含む方法。
［４５］ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素の活性を阻害することは、前記ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素を調節解除することを含む、上記［４４］に記載の方法。
［４６］前記ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素はＨＤＡＣ６である、上記［４４］又は［４５］に記載の方法。
［４７］前記化合物は、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ７、ＨＤＡＣ８、ＨＤＡＣ９、ＨＤＡＣ１０、及びＨＤＡＣ１１の内のＨＤＡＣ６ １つ又は複数を選択的に阻害する、上記［４４］～［４６］のいずれか一項に記載の方法。
［４８］前記方法はインビトロでの方法である、上記［４４］～［４７］のいずれか一項に記載の方法。
［４９］前記方法はインビボでの方法である、上記［４４］～［４７］のいずれか一項に記載の方法。
［５０］対象を撮像する方法であって、
ｉ）前記対象に、上記［３６］～［３９］～［４２］のいずれか一項に記載の放射標識化合物又はその薬学的に許容される塩を投与すること；及び
ｉｉ）前記対象を撮像技術により撮像すること
を含む方法。
［５１］細胞中の又は組織中のヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素を撮像する方法であって、
ｉ）前記細胞又は組織と、上記［３６］～［３９］～［４２］のいずれか一項に記載の放射標識化合物又はその薬学的に許容される塩とを接触させること；及び
ｉｉ）前記細胞又は組織を撮像技術により撮像すること
を含む方法。
［５２］対象中のヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素を撮像する方法であって、
ｉ）前記対象に、上記［３６］～［３９］～［４２］のいずれか一項に記載の放射標識化合物又はその薬学的に許容される塩を投与すること；及び
ｉｉ）前記対象を撮像技術により撮像すること
を含む方法。
［５３］対象中において、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素の異常な発現又は異常な活性と関連する疾患を撮像する方法であって、
ｉ）前記対象に、上記［３６］～［３９］～［４２］のいずれか一項に記載の放射標識化合物又はその薬学的に許容される塩を投与すること；及び
ｉｉ）前記対象を撮像技術により撮像すること
を含む方法。
［５４］対象中において、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素の異常な発現又は異常な活性と関連する疾患の処置をモニタリングする方法であって、
ｉ）前記対象を撮像技術により撮像すること；
ｉｉ）前記対象に、上記［１］～［４２］のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与すること；
ｉｉｉ）前記対象を撮像技術により撮像すること；及び
ｉｖ）工程ｉ）の画像と工程ｉｉｉ）の画像とを比較すること
を含む方法。
［５５］前記撮像技術は、単一光子放出コンピュータ断層撮影、ポジトロン放出断層撮影イメージング、コンピュータ断層撮影、コンピュータ断層撮影イメージングを有するポジトロン放出断層撮影、磁気共鳴イメージングを有するポジトロン放出断層撮影からなる群から選択される、上記［５０］～［５４］のいずれか一項に記載の方法。
［５６］前記撮像技術はポジトロン放出断層撮影イメージングである、上記［５０］～［５４］のいずれか一項に記載の方法。
［５７］前記ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素はＨＤＡＣ６である、上記［５１］～［５６］のいずれか一項に記載の方法。
［５８］対象の脳を撮像する方法であって、
ｉ）前記対象に、上記［３６］～［３９］～［４２］のいずれか一項に記載の放射標識化合物又はその薬学的に許容される塩を投与すること；及び
ｉｉ）前記対象を撮像技術により撮像すること
を含む方法。
［５９］疾患の処置を、それを必要とする対象において行う方法であって、前記対象に、上記［１］～［４２］のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与することを含み、前記疾患は、癌、中枢神経系の疾患、及び炎症性自己免疫疾患からなる群から選択される、方法。
［６０］前記疾患は癌である、上記［５９］に記載の方法。
［６１］前記癌は固形腫瘍を含む、上記［５９］又は［６０］に記載の方法。
［６２］前記癌は、神経膠腫、膠芽腫、及び非小細胞肺癌からなる群から選択される、上記［５９］～［６１］のいずれか一項に記載の方法。
［６３］前記癌は血液癌である、上記［５９］又は［６０］に記載の方法。
［６４］前記血液癌は、白血病及びリンパ腫からなる群から選択される、上記［６３］に記載の方法。
［６５］前記癌は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素の異常な発現又は異常な活性と関連する、上記［５９］～［６４］のいずれか一項に記載の方法。
［６６］前記癌は、ＨＤＡＣ６の異常な発現又は異常な活性と関連する、上記［５９］～［６４］のいずれか一項に記載の方法。
［６７］前記疾患は中枢神経系の疾患である、上記［５９］に記載の方法。
［６８］前記中枢神経系の疾患は神経変性疾患を含む、上記［５９］又は［６７］に記載の方法。
［６９］前記中枢神経系の疾患は鬱病である、上記［５９］又は［６７］に記載の方法。
［７０］前記中枢神経系の疾患は、統合失調症、双極性障害、アルツハイマー病、及びハンチントン病からなる群から選択される、上記［５９］又は［６７］に記載の方法。
［７１］前記中枢神経系の疾患は鬱病をさらに含む、上記［５９］、［６８］又は［７０］のいずれか一項に記載の方法。
［７２］前記中枢神経系の疾患は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素の異常な発現又は異常な活性と関連している、上記［５９］又は［６７］～［７１］のいずれか一項に記載の方法。
［７３］前記中枢神経系の疾患は、ＨＤＡＣ６の異常な発現又は異常な活性と関連している、上記［５９］又は［６７］～［７１］のいずれか一項に記載の方法。
［７４］前記疾患は炎症性自己免疫疾患である、上記［５９］に記載の方法。
［７５］前記炎症性自己免疫疾患は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素の異常な発現又は異常な活性と関連している、上記［７４］に記載の方法。
［７６］前記炎症性自己免疫疾患は、ＨＤＡＣ６の異常な発現又は異常な活性と関連している、上記［５９］、［７４］又は［７５］のいずれか一項に記載の方法。
［７７］投与された前記化合物の約０．１％～約５％が血液脳関門を通過する、上記［４９］～［５８］のいずれか一項に記載の方法。
［７８］投与された前記化合物は、脳：血漿比が少なくとも約１：１～少なくとも約５０：１である、上記［４９］～［５８］のいずれか一項に記載の方法。
［７９］対象の癌を処置する方法であって、
ｉ）前記癌が、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素の異常な活性又は異常な発現と関連していると特定すること；及び
ｉｉ）前記対象に、上記［１］～［４２］のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与すること
を含む方法。
［８０］対象の中枢神経の疾患を処置する方法であって、
ｉ）前記中枢神経系の疾患が、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素の異常な活性又は異常な発現と関連していると特定すること；及び
ｉｉ）前記対象に、上記［１］～［４２］のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与すること
を含む方法。
［８１］対象の炎症性自己免疫疾患を処置する方法であって、
ｉ）前記炎症性自己免疫疾患が、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素の異常な活性又は異常な発現と関連していると特定すること、及び
ｉｉ）前記対象に、上記［１］～［４２］のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与すること
を含む方法。
［８２］前記ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素はＨＤＡＣ６である、上記［７９］～［８１］のいずれか一項に記載の方法。

Claims (82)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2023025088000115
     の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、
    Ｘ１は、－Ｎ（ＲＮ）－又は－ＣＨ（ＲＣ）－であり；
    Ｘ２は、ＣＲ２又はＮであり；
    Ｘ３は、ＣＲ３又はＮであり；
    ＲＮは、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、及びＣ１～６ハロアルキルからなる群から選択され；
    ＲＣは、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、及びＣ１～６ハロアルキルからなる群から選択され；
    Ｌ１は、結合であるか又はＣ１～６アルキレン基であり；
    Ｌ２は、結合であるか又はＣ１～６アルキレン基であり；
    Ｒ１は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～１０シクロアルキル、及びＣ
    ６～１０アリールからなる群から選択され、前記Ｃ３～１０シクロアルキル及びＣ６～１
    ０アリールはそれぞれ、Ｃ１～６アルキル及びハロから独立して選択される１個又は２個
    の基で任意選択的に置換されており；
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、ハロ、及び
    Ｃ１～６ハロアルキルからなる群から選択される、
    化合物又はその薬学的に許容される塩。
  2. Ｘ１は－Ｎ（ＲＮ）－である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩
    。
  3. ＲＮは、Ｈ及びメチルからなる群から選択される、請求項１又は２に記載の化合物又は
    その薬学的に許容される塩。
  4. Ｘ１は－ＣＨ（ＲＣ）－である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される
    塩。
  5. ＲｃはＨである、請求項１又は４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  6. Ｌ１は結合である、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容
    される塩。
  7. Ｌ１はＣ１～６アルキレン基である、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又は
    その薬学的に許容される塩。
  8. Ｌ１は、メチレン及びプロピレンからなる群から選択される、請求項１～５のいずれか
    一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  9. Ｌ２は結合である、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容
    される塩。
  10. Ｌ２はメチレンである、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に
    許容される塩。
  11. Ｒ１は、１個又は２個の独立して選択されるＣ１～３アルキル基で任意選択的に置換さ
    れているＣ６～１０シクロアルキルである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合
    物又はその薬学的に許容される塩。
  12. Ｒ１は、シクロヘキシル、アダマンチル、ノルボルニル、及び６，６－ジメチルビシク
    ロ［３．１．１］ヘプタニルからなる群から選択される、請求項１～１０のいずれか一項
    に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  13. Ｒ１はアダマンチルである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
  14. Ｘ２はＮである、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容
    される塩。
  15. Ｘ２はＣＲ２である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に
    許容される塩。
  16. Ｒ２はＨ又はＦである、請求項１～１３又は１５のいずれか一項に記載の化合物又はそ
    の薬学的に許容される塩。
  17. Ｒ２はＦである、請求項１～１３又は１５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学
    的に許容される塩。
  18. Ｘ３はＮである、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容
    される塩。
  19. Ｘ３はＣＲ３である、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に
    許容される塩。
  20. Ｒ３はＨ又はＦである、請求項１～１７又は１９のいずれか一項に記載の化合物又はそ
    の薬学的に許容される塩。
  21. Ｒ３はＨである、請求項１～１７又は１９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学
    的に許容される塩。
  22. Ｘ２及びＸ３はそれぞれＮである、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物又は
    その薬学的に許容される塩。
  23. Ｘ２はＣＲ２であり、且つＸ３はＣＲ３である、請求項１～１３のいずれか一項に記載
    の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  24. Ｒ２はＦであり、且つＲ３はＨである、請求項１～１３、１５又は１９のいずれか一項
    に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  25. Ｒ４はＨ又はＣＦ３である、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬
    学的に許容される塩。
  26. Ｒ４はＨである、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容
    される塩。
  27. Ｒ５はＨ又はＣＦ３である、請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬
    学的に許容される塩。
  28. Ｒ５はＨである、請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容
    される塩。
  29. Ｒ２はＦであり、且つＲ３、Ｒ４、及びＲ５はそれぞれＨである、請求項１～１３、１
    ５、１９又は２３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  30. Ｘ１は、－Ｎ（ＲＮ）－又は－ＣＨ２－であり；
    Ｘ２は、ＣＲ２又はＮであり；
    Ｘ３は、ＣＲ３又はＮであり；
    ＲＮは、Ｈ及びメチルからなる群から選択され；
    Ｌ１は、結合であるか又はＣ１～３アルキレン基であり；
    Ｌ２は、結合であるか又はメチレンであり；
    Ｒ１は、Ｃ６～１０シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択され、前記Ｃ６～
    １０シクロアルキル及びフェニルはそれぞれ、Ｃ１～３アルキル及びハロから独立して選
    択される１個又は２個の基で任意選択的に置換されており；
    Ｒ２は、Ｈ及びハロからなる群から選択され；
    Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５はそれぞれＨである、
    請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  31. Ｘ１は、－Ｎ（ＲＮ）－又は－ＣＨ２－であり；
    Ｘ２は、ＣＲ２又はＮであり；
    Ｘ３は、ＣＲ３又はＮであり；
    ＲＮは、Ｈ及びメチルからなる群から選択され；
    Ｌ１は、結合であるか、又はメチレン及びプロピレンからなる群から選択され；
    Ｌ２は、結合であるか又はメチレンであり；
    Ｒ１は、Ｃ６～１０シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択され、前記Ｃ６～
    １０シクロアルキル及びフェニルはそれぞれ、Ｃ１～３アルキル及びハロから独立して選
    択される１個又は２個の基で任意選択的に置換されており；
    Ｒ２は、Ｈ及びハロからなる群から選択され；
    Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５はそれぞれＨである、
    請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  32. 前記式Ｉの化合物は、式ＩＩ：
    Figure 2023025088000116
     の化合物又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  33. 前記式Ｉの化合物は、式ＩＩＩ：
    Figure 2023025088000117
     の化合物又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  34. 前記式Ｉの化合物は、式ＩＶ：
    Figure 2023025088000118
     の化合物又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  35. 前記式Ｉの化合物は、式Ｖ：
    Figure 2023025088000119
     の化合物又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  36. 前記化合物又は薬学的に許容される塩は少なくとも１個の放射性同位体を含む、請求項
    １～３５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  37. 前記化合物又は薬学的に許容される塩は、１１Ｃ及び１８Ｆからなる群から選択される
    少なくとも１個の放射性同位体を含む、請求項１～３５のいずれか一項に記載の化合物又
    はその薬学的に許容される塩。
  38. 前記化合物又は薬学的に許容される塩は少なくとも１個の１８Ｆ放射性同位体を含む、
    請求項１～３５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  39. 前記式Ｉの化合物は、式ＶＩ：
    Figure 2023025088000120
     の化合物又はその薬学的に許容される塩である、請求項１又は３６～３８のいずれか一項
    に記載の化合物。
  40. 前記式Ｉの化合物は、
    Figure 2023025088000121
     からなる群から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載
    の化合物。
  41. 前記式Ｉの化合物は、
    Figure 2023025088000122
    Figure 2023025088000123
     又はそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物
    。
  42. 前記式Ｉの化合物は、
    Figure 2023025088000124
     又はそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物
    。
  43. 請求項１～４２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、少な
    くとも１種の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
  44. ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素の活性を阻害する方法であって、前記ＨＤＡ
    Ｃ酵素と、請求項１～４２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩
    とを接触させることを含む方法。
  45. ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素の活性を阻害することは、前記ヒストンデア
    セチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素を調節解除することを含む、請求項４４に記載の方法。
  46. 前記ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素はＨＤＡＣ６である、請求項４４又は４
    ５に記載の方法。
  47. 前記化合物は、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤ
    ＡＣ７、ＨＤＡＣ８、ＨＤＡＣ９、ＨＤＡＣ１０、及びＨＤＡＣ１１の内のＨＤＡＣ６
    １つ又は複数を選択的に阻害する、請求項４４～４６のいずれか一項に記載の方法。
  48. 前記方法はインビトロでの方法である、請求項４４～４７のいずれか一項に記載の方法
    。
  49. 前記方法はインビボでの方法である、請求項４４～４７のいずれか一項に記載の方法。
  50. 対象を撮像する方法であって、
    ｉ）前記対象に、請求項３６～３９～４２のいずれか一項に記載の放射標識化合物又は
    その薬学的に許容される塩を投与すること；及び
    ｉｉ）前記対象を撮像技術により撮像すること
    を含む方法。
  51. 細胞中の又は組織中のヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素を撮像する方法であっ
    て、
    ｉ）前記細胞又は組織と、請求項３６～３９～４２のいずれか一項に記載の放射標識化
    合物又はその薬学的に許容される塩とを接触させること；及び
    ｉｉ）前記細胞又は組織を撮像技術により撮像すること
    を含む方法。
  52. 対象中のヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素を撮像する方法であって、
    ｉ）前記対象に、請求項３６～３９～４２のいずれか一項に記載の放射標識化合物又は
    その薬学的に許容される塩を投与すること；及び
    ｉｉ）前記対象を撮像技術により撮像すること
    を含む方法。
  53. 対象中において、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素の異常な発現又は異常な活
    性と関連する疾患を撮像する方法であって、
    ｉ）前記対象に、請求項３６～３９～４２のいずれか一項に記載の放射標識化合物又は
    その薬学的に許容される塩を投与すること；及び
    ｉｉ）前記対象を撮像技術により撮像すること
    を含む方法。
  54. 対象中において、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素の異常な発現又は異常な活
    性と関連する疾患の処置をモニタリングする方法であって、
    ｉ）前記対象を撮像技術により撮像すること；
    ｉｉ）前記対象に、請求項１～４２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許
    容される塩の治療上有効な量を投与すること；
    ｉｉｉ）前記対象を撮像技術により撮像すること；及び
    ｉｖ）工程ｉ）の画像と工程ｉｉｉ）の画像とを比較すること
    を含む方法。
  55. 前記撮像技術は、単一光子放出コンピュータ断層撮影、ポジトロン放出断層撮影イメー
    ジング、コンピュータ断層撮影、コンピュータ断層撮影イメージングを有するポジトロン
    放出断層撮影、磁気共鳴イメージングを有するポジトロン放出断層撮影からなる群から選
    択される、請求項５０～５４のいずれか一項に記載の方法。
  56. 前記撮像技術はポジトロン放出断層撮影イメージングである、請求項５０～５４のいず
    れか一項に記載の方法。
  57. 前記ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素はＨＤＡＣ６である、請求項５１～５６
    のいずれか一項に記載の方法。
  58. 対象の脳を撮像する方法であって、
    ｉ）前記対象に、請求項３６～３９～４２のいずれか一項に記載の放射標識化合物又は
    その薬学的に許容される塩を投与すること；及び
    ｉｉ）前記対象を撮像技術により撮像すること
    を含む方法。
  59. 疾患の処置を、それを必要とする対象において行う方法であって、前記対象に、請求項
    １～４２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療上有効な量
    を投与することを含み、前記疾患は、癌、中枢神経系の疾患、及び炎症性自己免疫疾患か
    らなる群から選択される、方法。
  60. 前記疾患は癌である、請求項５９に記載の方法。
  61. 前記癌は固形腫瘍を含む、請求項５９又は６０に記載の方法。
  62. 前記癌は、神経膠腫、膠芽腫、及び非小細胞肺癌からなる群から選択される、請求項５
    ９～６１のいずれか一項に記載の方法。
  63. 前記癌は血液癌である、請求項５９又は６０に記載の方法。
  64. 前記血液癌は、白血病及びリンパ腫からなる群から選択される、請求項６３に記載の方
    法。
  65. 前記癌は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素の異常な発現又は異常な活性と関
    連する、請求項５９～６４のいずれか一項に記載の方法。
  66. 前記癌は、ＨＤＡＣ６の異常な発現又は異常な活性と関連する、請求項５９～６４のい
    ずれか一項に記載の方法。
  67. 前記疾患は中枢神経系の疾患である、請求項５９に記載の方法。
  68. 前記中枢神経系の疾患は神経変性疾患を含む、請求項５９又は６７に記載の方法。
  69. 前記中枢神経系の疾患は鬱病である、請求項５９又は６７に記載の方法。
  70. 前記中枢神経系の疾患は、統合失調症、双極性障害、アルツハイマー病、及びハンチン
    トン病からなる群から選択される、請求項５９又は６７に記載の方法。
  71. 前記中枢神経系の疾患は鬱病をさらに含む、請求項５９、６８又は７０のいずれか一項
    に記載の方法。
  72. 前記中枢神経系の疾患は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素の異常な発現又は
    異常な活性と関連している、請求項５９又は６７～７１のいずれか一項に記載の方法。
  73. 前記中枢神経系の疾患は、ＨＤＡＣ６の異常な発現又は異常な活性と関連している、請
    求項５９又は６７～７１のいずれか一項に記載の方法。
  74. 前記疾患は炎症性自己免疫疾患である、請求項５９に記載の方法。
  75. 前記炎症性自己免疫疾患は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素の異常な発現又
    は異常な活性と関連している、請求項７４に記載の方法。
  76. 前記炎症性自己免疫疾患は、ＨＤＡＣ６の異常な発現又は異常な活性と関連している、
    請求項５９、７４又は７５のいずれか一項に記載の方法。
  77. 投与された前記化合物の約０．１％～約５％が血液脳関門を通過する、請求項４９～５
    ８のいずれか一項に記載の方法。
  78. 投与された前記化合物は、脳：血漿比が少なくとも約１：１～少なくとも約５０：１で
    ある、請求項４９～５８のいずれか一項に記載の方法。
  79. 対象の癌を処置する方法であって、
    ｉ）前記癌が、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素の異常な活性又は異常な発現
    と関連していると特定すること；及び
    ｉｉ）前記対象に、請求項１～４２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許
    容される塩の治療上有効な量を投与すること
    を含む方法。
  80. 対象の中枢神経の疾患を処置する方法であって、
    ｉ）前記中枢神経系の疾患が、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素の異常な活性
    又は異常な発現と関連していると特定すること；及び
    ｉｉ）前記対象に、請求項１～４２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許
    容される塩の治療上有効な量を投与すること
    を含む方法。
  81. 対象の炎症性自己免疫疾患を処置する方法であって、
    ｉ）前記炎症性自己免疫疾患が、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素の異常な活
    性又は異常な発現と関連していると特定すること、及び
    ｉｉ）前記対象に、請求項１～４２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許
    容される塩の治療上有効な量を投与すること
    を含む方法。
  82. 前記ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素はＨＤＡＣ６である、請求項７９～８１
    のいずれか一項に記載の方法。
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