JP7181185B2 - アセトアミノフェンおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンを含む製剤 - Google Patents
アセトアミノフェンおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンを含む製剤 Download PDFInfo
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Description
この速度は、pH6付近において最小となる(K. T. Koshyら, 1961, J. Pharm. Sci. 50, pp. 116-118)。緩衝剤またはフリーラジカル捕捉剤の添加によるアセトアミノフェン
の注射用液剤の安定化方法は、特定の患者において潜在的刺激、アレルギーおよび/または発がん効果の原因となる欠点を有する。
1日公開(その全文を参照することにより本明細書に組み入れられる)に記載されているように、多くのこのようなカチオンは当技術分野において公知である。
記載されているように、多くのこのような塩は当技術分野において公知である。
範囲は与えられた範囲内の各整数を表し;例えば、本定義が、数字の範囲が指定されていない用語「アルキル」の存在も包含するとはいえ、「1~20個の炭素原子」はアルキル基が1個の炭素原子、2個の炭素原子、3個の炭素原子など、20個以下の炭素原子からなり得ることを意味する。アルキル基は、1~9個の炭素原子を有する中程度の大きさのアルキルであってもよい。アルキル基は、1~4個の炭素原子を有する低級アルキルであってもよい。アルキル基は、「C1~4アルキル」または同様な表示で表すこともできる。ほんの一例として、「C1~4アルキル」は、アルキル鎖中に1~4個の炭素原子があること、すなわち、アルキル鎖はメチル、エチル、プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、iso-ブチル、sec-ブチル、およびt-ブチルからなる群から選択されることを示す。典型的なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられるが、決してこれらに限定されない。
本明細書で使用されるとき、用語「シクロデキストリン」は、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、γ-シクロデキストリン、またはシクロデキストリンコア上の1つ以上のヒドロキシがアルキルエーテル、ヒドロキシアルキルエーテル、またはスルホアルキルエーテル置換基により置換されている誘導体を含むこれらのそれぞれの誘導体を表す。シクロデキストリン誘導体の例としては、下表Aに一覧にしたシクロデキストリンを挙げることができるが、これらに限定されない。好ましくは、シクロデキストリンは、β-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、またはスルホアルキルエーテルβ-シクロデキストリンである。
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩であり、
式中:
pは、4、5、または6であり、各R1は、-OH、または-O-(C1~C8アルキレン)-SO3Tであり、
各Tは、独立して、水素または薬学的に許容可能なカチオンであり、
但し、少なくとも1つのR1は-OHである。
、ヒドロキシメチルエーテル、ヒドロキシエチルエーテル、ヒドロキシプロピルエーテル、ヒドロキシブチルエーテル、ヒドロキシペンチルエーテル、およびヒドロキシヘキシルエーテルから選択される。
式中、各Rは、独立して、-Hまたは-(CH2)4-SO3Naであり、-(CH2)4-SO3Na基により平均置換度は6~7.1である。
録商標)(スルホブチルエーテルβシクロデキストリンナトリウム;Pharmaceutical Exc
ipients 2004; Eds. R. C. Rowe, P. J. Sheskey, S. C. Owen;Pharmaceutical Press and American Pharmaceutical Association, 2004)およびSAE-CD誘導体製造に関する他の参考文献参照。
商標)(スルホブチルエーテルβシクロデキストリンナトリウム;Pharmaceutical Excipients 2004; Eds. R. C. Rowe, P. J. Sheskey, S. C. Owen;Pharmaceutical Press and
American Pharmaceutical Association, 2004)およびSAE-CD誘導体製造に関する他の参考文献参照。
いくつかの実施形態は、アセトアミノフェンおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンを含む医薬製剤であって、アセトアミノフェンに対するスルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比が約0.01~約2の範囲であり、製剤はN-アセチルシステインも、L-メチオニンも、L-システインも、塩酸システインも、またはこれらの混合物も含まない、前記製剤に関する。
~約0.15、または約0.07~約0.15の範囲である。いくつかの実施形態では、アセトアミノフェンに対するスルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比は、約0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、または2.0である。いくつかの実施形態では、アセトアミノフェンに対するスルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比は、約0.15である。
l、10mg/ml、5mg/ml、または1mg/mlの濃度を有する。いくつかの実施形態では、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンは、約100mg/mlの濃度を有する。いくつかの実施形態では、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンは、約200mg/mlの濃度を有する。いくつかの実施形態では、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンは、約250mg/mlの濃度を有する。いくつかの実施形態では、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンは、約360mg/mlの濃度を有する。
6.0の範囲のpHを有する。
しない。かかる剤形は、1日に1回、2回、3回またはそれ以上投与すると意図され、ある期間(例えば、約30分から約2~6時間まで)にわたって点滴として投与してもよく、または持続注入として投与してもよく、および単回投与は特に除外されないが、治療過程中1回より多く投与してもよい。製剤は治療の全過程を特に意図しておらず、かかる決定が製剤よりはむしろ治療の当業者に委ねられると当業者は認識しているだろう。
えて、眼科的に許容可能な液剤を、単回使用用に包装してもよく、あるいは複数回の使用にわたる汚染を防止するように保存料を含んでもよい。
Sci and Tech 2011, 65 287-332に記載されており、これら両方はその全文を参照することにより本明細書に組み入れられるものとする。抗菌剤を含んで静菌溶液または静真菌溶液を得てもよく、硝酸フェニル水銀、チメロサール、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、フェノール、クレゾール、およびクロロブタノールが挙げられるが、これらに限定されない。
g/kgの範囲であり得る。
いくつかの実施形態は、アセトアミノフェンおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンを含む液剤の有効量を、それを必要とする対象に注射により投与することを含む、前記対象の解熱もしくは熱の治療方法または痛みの緩和方法であって、アセトアミノフェンに対するスルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比が約0.01~約2の範囲である、前記方法に関する。
ど同じ経路により投与する。別の実施形態では、薬剤を、1つは経口投与し、もう1つは静脈内投与するなど、異なる経路により投与する。
25mM、pH7.0のリン酸緩衝剤に様々な量のカプチゾル(登録商標)を添加することにより調製した様々なカプチゾル(登録商標)溶液(10mM、20mM、30mM、50mM、および100mM)中に完全溶解度に達するようにアセトアミノフェンを添加した。25℃および5℃において、アセトアミノフェン溶解度を測定した。相溶解度曲線を図1に示す。
25mM、pH7.0のリン酸緩衝剤に様々な量のカプチゾル(登録商標)を添加することにより調製した様々なカプチゾル(登録商標)溶液(10mM、20mM、30mM、50mM、および100mM)中に完全溶解度に達するようにアセトアミノフェンを添加した。製剤中または貯蔵前に液剤を酸素洗浄しなかった。これらの液剤は安定性を維持し、室温において1か月より長期の貯蔵後、色変化しなかった。アセトアミノフェンカプチゾル(登録商標)液剤の有効期間は25℃において2年を超えると期待された。
3mM、pH7.2のリン酸緩衝剤にカプチゾル(登録商標)を添加することによりカプチゾル(登録商標)溶液を調製し、カプチゾル(登録商標)が0.005Mおよび0.01Mである溶液を得た。それから、0.005Mおよび0.01Mのカプチゾル(登録商標)溶液にアセトアミノフェンを添加し、溶液の重量モル浸透圧濃度を、それぞれ、最終NaCl濃度が0.11Mおよび0.93Mになるようにして、298mOsm/kg
および304mOsm/kgまで調整した。この液剤のpHは、約6.8まで落ちた。図2に示されているように、40℃以下の温度において、液剤は8週間安定であった。2週間後の40℃バイアル中および4週間後の25℃のバイアル中において僅かな色の生成が観察された。製剤中または貯蔵前に、これらの液剤を酸素洗浄しなかった。
pH5.8の酢酸緩衝剤にカプチゾル(登録商標)を添加することによりカプチゾル(登録商標)溶液を調製して、0.01M、0.05M、および0.1Mのカプチゾル(登録商標)の溶液を得て;それから、0.01M、0.05M、および0.1Mのカプチゾル(登録商標)溶液にアセトアミノフェンを添加して10mg/mlの濃度にした。pH7.0のリン酸緩衝剤にカプチゾル(登録商標)を添加することにより比較サンプルを調製し、0.01M、0.05M、および0.1Mのカプチゾル(登録商標)の溶液を得て;それから、0.01M、0.05M、および0.1Mのカプチゾル(登録商標)溶液にアセトアミノフェンを添加して10mg/mlの濃度にした。5℃、25℃で相対湿度(RH)60%、または40℃で75%RHにおいてサンプルを保持した。調製時に、ならびに1か月、3か月、6か月、9か月、および12か月間貯蔵後にサンプルを分析した。結果を表1に示す。
-ND:検出せず
Mのカプチゾル(登録商標)製剤に関して測定したとき、6か月においてリン酸製剤より酢酸製剤におけるアセトアミノフェンの分解生成物であるp-アミノフェノールは少なかった。加えて、酢酸製剤に関する総関連物質(「TRS」、p-アミノフェノール以外の不純物)量は、概して、リン酸製剤(例えば、40℃で75%RHにおいて6か月間貯蔵された0.1Mのカプチゾル(登録商標)製剤における、酢酸製剤のTRS=1.27mAU*分 対 リン酸製剤のTRS=18.4mAU*分)より少なかった。2つの製剤に関して、単一最大不純物(「SLI」、p-アミノフェノール以外の不純物)は異なる。例えば、40℃で75%RHにおいて6か月間貯蔵された製剤に関して、酢酸製剤は、SLIに対して約10.6分の保持時間を有するが、リン酸製剤は、SLIに対して約8.2分の保持時間を有し、酢酸製剤におけるSLIの面積サイズは、リン酸製剤より著しく小さく、製剤中に存在する不純物量が少ないことを示している。
pH5.8の酢酸緩衝剤にカプチゾル(登録商標)を添加することによりカプチゾル(登録商標)溶液を調製して、0.1Mのカプチゾル(登録商標)の溶液を得て;それから、カプチゾル(登録商標)溶液にアセトアミノフェンを添加して10mg/mlの濃度にした。10mg/mlのアセトアミノフェン市販製品を含むオフィルメブ(登録商標)製剤を、比較サンプルとして使用した。5℃、25℃で相対湿度(RH)60%、または40℃で75%RHにおいてサンプルを貯蔵した。調製時に、ならびに1か月、3か月、6か月、9か月、および12か月間貯蔵後にサンプルを分析した。結果を表2に示す。
緩衝剤(例えば、pH5.8酢酸緩衝剤またはpH7.0リン酸緩衝剤)にカプチゾル(登録商標)を先ず添加して100mg/mlのカプチゾル(登録商標)を含む溶液を得て;それから、カプチゾル(登録商標)溶液にアセトアミノフェンを添加して10mg/mlの濃度にすることによりアセトアミノフェンカプチゾル(登録商標)製剤を調製した。
Claims (14)
- アセトアミノフェン;および
スルホアルキルエーテルシクロデキストリン、
を含む医薬製剤であって、
前記スルホアルキルエーテルシクロデキストリンが、式1:
式中:
pは、4、5、または6であり;
各R 1 は、独立して、-OHまたは-O-(C 1 ~C 8 アルキレン)-SO 3 Tであり、
Tは、水素または薬学的に許容可能なカチオンであり、
但し、少なくとも1つのR 1 は、-O-(C 1 ~C 8 アルキレン)-SO 3 -Tであって、任意で、前記少なくとも1つのR 1 は、独立して、-OCH 2 CH 2 CH 2 SO 3 Tであり、または、前記少なくとも1つのR 1 は、独立して、-OCH 2 CH 2 CH 2 CH 2 SO 3 Tであり、
アセトアミノフェンに対するスルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比が0.5~2の範囲であり、前記製剤はN-アセチルシステインも、L-メチオニンも、L-
システインも、塩酸システインも、またはこれらの混合物も含まず;及びアセトアミノフェン濃度が、8mg/ml~12mg/mlの範囲である、
前記医薬製剤。 - 前記製剤が、凍結乾燥散剤またはスプレー乾燥散剤である;または前記製剤が、水性液剤である、請求項1に記載の製剤。
- アセトアミノフェンに対するスルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比が0.5以上で1未満の範囲である、請求項1または2に記載の製剤。
- アセトアミノフェン濃度が10mg/mlである、請求項1~3のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記製剤が2.6μg/ml未満のp-アミノフェノールをさらに含む;または前記製剤が0.05μg/ml未満のp-アミノフェノールをさらに含む、請求項1~4のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記製剤が、製剤中のアセトアミノフェンの総量に対して0.015重量%未満のp-アミノフェノールをさらに含む、請求項1~5のいずれか一項に記載の製剤。
- a)前記製剤が副腎皮質ステロイドを含まない;または
b)前記製剤がアンドロゲンを含まない;または
c)前記製剤がクロピドグレルを含まない;または
d)前記製剤がフルオロキノロンを含まない;または
e)前記製剤がベンズヒドリルピペラジンを含まない;または
f)前記製剤がセチリジンを含まない;または
g)前記製剤がニコチンを含まない;または
h)前記製剤が17α-エチニル-5α-アンドロスタン-3α,17β-ジオールを含まない;または
i)前記製剤がピロン類似体を含まない;または
j)前記製剤がフラボノイドを含まない;または
k)前記製剤がケルセチンを含まない、
請求項1~6のいずれか一項に記載の製剤。 - 1つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む、請求項1~7のいずれか一項に記載の製剤。
- 緩衝剤をさらに含み;任意で、前記緩衝剤がリン酸緩衝剤である、又は酢酸緩衝剤である;および/または前記緩衝剤が、1mM~100mMの範囲の濃度を有する、請求項1~8のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記製剤が、5~10の範囲のpHを有し;任意で、前記製剤のpHが、5.8~7.4の範囲であり;任意で、前記製剤が、5.8より高いpHを有する、請求項1~9のいずれか一項に記載の製剤。
- 塩をさらに含み;任意で、前記塩が塩化ナトリウムである、請求項1~10のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記製剤が、100mOsm/kg~500mOsm/kgの範囲の重量モル浸透圧濃度を有し;任意で、前記製剤の重量モル浸透圧濃度が、200mOsm/kg~300m
Osm/kgの範囲である、請求項1~11のいずれか一項に記載の製剤。 - アセトアミノフェン;および
スルホアルキルエーテルシクロデキストリン、
を含む、滅菌使い捨て容器であって、
前記スルホアルキルエーテルシクロデキストリンが、式1:
式中:
pは、4、5、または6であり;
各R 1 は、独立して、-OHまたは-O-(C 1 ~C 8 アルキレン)-SO 3 Tであり、
Tは、水素または薬学的に許容可能なカチオンであり、
但し、少なくとも1つのR 1 は、-O-(C 1 ~C 8 アルキレン)-SO 3 -Tであって、任意で、前記少なくとも1つのR 1 は、独立して、-OCH 2 CH 2 CH 2 SO 3 Tであり、または、前記少なくとも1つのR 1 は、独立して、-OCH 2 CH 2 CH 2 CH 2 SO 3 Tであり、
前記アセトアミノフェンおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンは固体であり、アセトアミノフェンに対するスルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比は0.5~2の範囲であり;またはアセトアミノフェンに対するスルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比が0.5以上で1未満の範囲であり;及びアセトアミノフェン濃度が、8mg/ml~12mg/mlの範囲である、
前記容器。 - アセトアミノフェンおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンを含む液剤であって、前記液剤の有効量を、それを必要とする対象に注射により投与することを含む、前記対象の解熱もしくは熱の治療方法または痛みの緩和方法に使用するための液剤であり、
前記スルホアルキルエーテルシクロデキストリンが、式1:
式中:
pは、4、5、または6であり;
各R 1 は、独立して、-OHまたは-O-(C 1 ~C 8 アルキレン)-SO 3 Tであり、
Tは、水素または薬学的に許容可能なカチオンであり、
但し、少なくとも1つのR 1 は、-O-(C 1 ~C 8 アルキレン)-SO 3 -Tであって、任意で、前記少なくとも1つのR 1 は、独立して、-OCH 2 CH 2 CH 2 SO 3 Tであり、または、前記少なくとも1つのR 1 は、独立して、-OCH 2 CH 2 CH 2 CH 2 SO 3 Tであり、
アセトアミノフェンに対するスルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比が0.5~2の範囲であり;及びアセトアミノフェン濃度が、8mg/ml~12mg/mlの範囲である、前記液剤。
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