RU2772384C2 - Составы, содержащие ацетаминофен и сульфоалкиловый эфир циклодекстрина - Google Patents
Составы, содержащие ацетаминофен и сульфоалкиловый эфир циклодекстрина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2772384C2 RU2772384C2 RU2019107764A RU2019107764A RU2772384C2 RU 2772384 C2 RU2772384 C2 RU 2772384C2 RU 2019107764 A RU2019107764 A RU 2019107764A RU 2019107764 A RU2019107764 A RU 2019107764A RU 2772384 C2 RU2772384 C2 RU 2772384C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- composition
- paragraphs
- composition according
- acetaminophen
- cyclodextrin
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 284
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N p-acetaminophenol Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 115
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 title claims abstract description 90
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 51
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 claims abstract description 99
- 229940022659 Acetaminophen Drugs 0.000 claims abstract description 96
- -1 sulfoalkyl ether Chemical compound 0.000 claims abstract description 71
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 60
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 31
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims abstract description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims abstract description 10
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 claims abstract description 8
- PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 4-Aminophenol Chemical compound NC1=CC=C(O)C=C1 PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 27
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M buffer Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims description 16
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 claims description 15
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 12
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical group [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 7
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 6
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 claims description 5
- 229960004308 ACETYLCYSTEINE Drugs 0.000 claims description 4
- 229940064701 Corticosteroid nasal preparations for topical use Drugs 0.000 claims description 4
- 229960001334 Corticosteroids Drugs 0.000 claims description 4
- 229960001305 Cysteine Hydrochloride Drugs 0.000 claims description 4
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 4
- QIJRTFXNRTXDIP-JIZZDEOASA-N [(1R)-1-carboxy-2-sulfanylethyl]azanium;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.SC[C@H](N)C(O)=O QIJRTFXNRTXDIP-JIZZDEOASA-N 0.000 claims description 4
- 239000003098 androgen Substances 0.000 claims description 4
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 229940083878 topical for treatment of hemorrhoids and anal fissures Corticosteroids Drugs 0.000 claims description 4
- 229960002433 Cysteine Drugs 0.000 claims description 3
- 239000004201 L-cysteine Substances 0.000 claims description 3
- 235000013878 L-cysteine Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960004452 Methionine Drugs 0.000 claims description 3
- ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 2-Pyrone Chemical class O=C1C=CC=CO1 ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940030486 ANDROGENS Drugs 0.000 claims description 2
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 claims description 2
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N Clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003009 Clopidogrel Drugs 0.000 claims description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 2
- 229960002715 Nicotine Drugs 0.000 claims description 2
- REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N Quercetin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2O)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001285 Quercetin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001803 cetirizine Drugs 0.000 claims description 2
- 150000008640 diphenylmethylpiperazines Chemical class 0.000 claims description 2
- 229930003935 flavonoids Natural products 0.000 claims description 2
- 150000002215 flavonoids Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000017173 flavonoids Nutrition 0.000 claims description 2
- ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N levocetirizine Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930015196 nicotine Natural products 0.000 claims description 2
- 229940005931 ophthalmologic Fluoroquinolone antiinfectives Drugs 0.000 claims description 2
- 229930002344 quercetin Natural products 0.000 claims description 2
- 235000005875 quercetin Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940041075 systemic Fluoroquinolone antibacterials Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 9
- 238000005020 pharmaceutical industry Methods 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 64
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N β-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 64
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 44
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 21
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 19
- 229940051776 Ofirmev Drugs 0.000 description 14
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 14
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 10
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K [O-]P([O-])([O-])=O Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000001058 adult Effects 0.000 description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 6
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 6
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 230000000699 topical Effects 0.000 description 5
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 5
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZTHQBROSBNNGPU-UHFFFAOYSA-N butyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCOS(O)(=O)=O ZTHQBROSBNNGPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-Mannitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000003113 alkalizing Effects 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 3
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000002609 media Substances 0.000 description 3
- 238000000643 oven drying Methods 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 3
- 230000002000 scavenging Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 3
- 125000004964 sulfoalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N β-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N (E)-but-2-enedioate;hydron Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 2
- 229960000686 Benzalkonium Chloride Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- 229960004926 Chlorobutanol Drugs 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N Chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940097362 Cyclodextrins Drugs 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N Diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 241001272567 Hominoidea Species 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N Isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N Methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940005483 OPIOID ANALGESICS Drugs 0.000 description 2
- 241000283898 Ovis Species 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N P-Toluenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N Salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940033663 Thimerosal Drugs 0.000 description 2
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L Thiomersal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N Trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K Tripotassium phosphate Chemical class [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 230000000240 adjuvant Effects 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminum Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic Effects 0.000 description 2
- 230000001754 anti-pyretic Effects 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004429 atoms Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing Effects 0.000 description 2
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 2
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940042397 direct acting antivirals Cyclic amines Drugs 0.000 description 2
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L disodium;2-[2-[carboxylatomethyl(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]acetate Chemical group [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N ethanolamine Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000000670 limiting Effects 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N nitrooxy(phenyl)mercury Chemical compound [O-][N+](=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001690 polydopamine Polymers 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 229940097346 sulfobutylether-beta-cyclodextrin Drugs 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2R,3R,4S,5R,6S)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2R,3R,4S,5R,6R)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- 125000006714 (C3-C10) heterocyclyl group Chemical group 0.000 description 1
- PPKXEPBICJTCRU-XMZRARIVSA-N (R,R)-tramadol hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 PPKXEPBICJTCRU-XMZRARIVSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 1,2-ethanediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 description 1
- BPIUIOXAFBGMNB-UHFFFAOYSA-N 1-hexoxyhexane Chemical compound CCCCCCOCCCCCC BPIUIOXAFBGMNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOPDRZXCEAKHHW-UHFFFAOYSA-N 1-pentoxypentane Chemical compound CCCCCOCCCCC AOPDRZXCEAKHHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXFNFSBQEDFMHR-UHFFFAOYSA-N 2-(2-sulfoethoxy)ethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCOCCS(O)(=O)=O YXFNFSBQEDFMHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[4,5-bis(2-hydroxypropoxy)-2-(2-hydroxypropoxymethyl)-6-methoxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxane-3,4-diol Chemical compound COC1C(OC)C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)O)C(COC)OC1OC1C(COCC(C)O)OC(OC)C(OCC(C)O)C1OCC(C)O VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCBWZBSYSCYPTM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropane-2-sulfonic acid Chemical compound CC(C)(O)S(O)(=O)=O WCBWZBSYSCYPTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMSUVWZFCQSDRU-UHFFFAOYSA-N 3-(3-sulfopropoxy)propane-1-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCOCCCS(O)(=O)=O VMSUVWZFCQSDRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYKRIFJRHXXXDZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-hydroxybutoxy)butan-1-ol Chemical compound OCCCCOCCCCO LYKRIFJRHXXXDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUUGAJBKZCJNFR-UHFFFAOYSA-N 5-(5-hydroxypentoxy)pentan-1-ol Chemical compound OCCCCCOCCCCCO LUUGAJBKZCJNFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNEYQWXXJZQLLR-UHFFFAOYSA-N 5-(5-sulfopentoxy)pentane-1-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCCCOCCCCCS(O)(=O)=O MNEYQWXXJZQLLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWSZBVAUYPTXTG-UHFFFAOYSA-N 5-[6-[[3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxan-2-yl]oxymethyl]-3,4-dihydroxy-5-[4-hydroxy-3-(2-hydroxyethoxy)-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-2-methyloxane-3,4-diol Chemical compound O1C(CO)C(OC)C(O)C(O)C1OCC1C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)OCCO)C(O)C(O)C(OC2C(OC(C)C(O)C2O)CO)O1 CWSZBVAUYPTXTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOKSGDQKKRNJOK-UHFFFAOYSA-N 6-(6-hydroxyhexoxy)hexan-1-ol Chemical compound OCCCCCCOCCCCCCO DOKSGDQKKRNJOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNXRIMUZCHPZLA-UHFFFAOYSA-N 6-(6-sulfohexoxy)hexane-1-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCCCCOCCCCCCS(O)(=O)=O RNXRIMUZCHPZLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 7681-57-4 Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940035674 ANESTHETICS Drugs 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 229960001950 Benzethonium Chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M Benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 229940043253 Butylated Hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 229940095259 Butylated Hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N Butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 229940013361 Cresol Drugs 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N D-sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 229940061607 Dibasic Sodium Phosphate Drugs 0.000 description 1
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N Diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N Dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N Dipropylene glycol Chemical compound OCCCOCCCO SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010019233 Headache Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N Hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940044700 Hylenex Drugs 0.000 description 1
- 206010022000 Influenza Diseases 0.000 description 1
- 229940067606 Lecithin Drugs 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N Mandelic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinylpyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 229940096826 Phenylmercuric Acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960002553 Phenylmercuric nitrate Drugs 0.000 description 1
- XEBWQGVWTUSTLN-UHFFFAOYSA-M Phenylmercury acetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 XEBWQGVWTUSTLN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920002413 Polyhexanide Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 Polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- 229940069328 Povidone Drugs 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 208000000399 Procedural Pain Diseases 0.000 description 1
- 229940107700 Pyruvic Acid Drugs 0.000 description 1
- 241000220010 Rhode Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- XWGJFPHUCFXLBL-UHFFFAOYSA-M Rongalite Chemical compound [Na+].OCS([O-])=O XWGJFPHUCFXLBL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940005550 Sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M Sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L Sodium thiosulphate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N Sucrose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)[C@@]1(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N Thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116362 Tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N Tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 1
- 229960004380 Tramadol Drugs 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N Trappsol Cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 description 1
- 239000002535 acidifier Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002009 allergen Effects 0.000 description 1
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000111 anti-oxidant Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic Effects 0.000 description 1
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000005591 charge neutralization Effects 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000019571 color Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 150000001896 cresols Chemical class 0.000 description 1
- 230000004059 degradation Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion media Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPUKDXXFDDZOKR-LLVKDONJSA-N etomidate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=CN1[C@H](C)C1=CC=CC=C1 NPUKDXXFDDZOKR-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- 229960001690 etomidate Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- ISXSFOPKZQZDAO-UHFFFAOYSA-N formaldehyde;sodium Chemical compound [Na].O=C ISXSFOPKZQZDAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N fumaric acid Chemical compound OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001408 fungistatic Effects 0.000 description 1
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003165 hydrotropic Effects 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- ARZLUCYKIWYSHR-UHFFFAOYSA-N hydroxymethoxymethanol Chemical compound OCOCO ARZLUCYKIWYSHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 230000003522 irritant Effects 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001264 neutralization Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing Effects 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 229940096825 phenylmercury Drugs 0.000 description 1
- DCNLOVYDMCVNRZ-UHFFFAOYSA-N phenylmercury(.) Chemical compound [Hg]C1=CC=CC=C1 DCNLOVYDMCVNRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 150000004060 quinone imines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 230000000979 retarding Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MSXHSNHNTORCAW-UHFFFAOYSA-M sodium 3,4,5,6-tetrahydroxyoxane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].OC1OC(C([O-])=O)C(O)C(O)C1O MSXHSNHNTORCAW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940001607 sodium bisulfite Drugs 0.000 description 1
- 239000001187 sodium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229940001474 sodium thiosulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- GPTOFZLBQICCMJ-UHFFFAOYSA-N sulfomethoxymethanesulfonic acid Chemical group OS(=O)(=O)COCS(O)(=O)=O GPTOFZLBQICCMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229960003107 tramadol hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N α-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 1
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N γ-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 1
Images
Abstract
Группа изобретений относится к фармацевтической промышленности, а именно к фармацевтическому составу для лечения лихорадки или облегчения боли, контейнеру для хранения состава и способам лечения лихорадки или облегчения боли при использовании заявленного состава. Фармацевтический состав для лечения лихорадки или облегчения боли содержит: ацетаминофен; и сульфоалкиловый эфир циклодекстрина, где сульфоалкиловый эфир циклодекстрина представляет собой соединение или их смесь определенного химического строения и состава, причем компоненты в фармацевтическом составе взяты в определенном количестве и соотношении между собой. Предлагается стерильный одноразовый контейнер для хранения состава. Способ уменьшения или лечения лихорадки у субъекта, нуждающегося в этом, включает введение путем инъекции субъекту эффективного количества жидкого состава. Способ облегчения боли у субъекта, нуждающегося в этом, включает введение путем инъекции субъекту эффективного количества жидкого состава. Вышеописанный фармацевтический состав обладает улучшенной стабильностью. 4 н. и 49 з.п. ф-лы, 4 ил., 4 табл., 6 пр.
Description
Область техники
[0001] Настоящее изобретение относится к составам, содержащим ацетаминофен и сульфоалкиловый эфир циклодекстрина.
Уровень техники
[0002] Ацетаминофен, также известный как парацетамол или АРАР, называемый по химической номенклатуре как N-ацетил-п-аминофенол, является широко используемым безрецептурным анальгетиком (обезболивающим) и антипиретическим средством (жаропонижающим средством). Ацетаминофен классифицируется как мягкий анальгетик. Его обычно применяют для облегчения головной боли и других слабых недомоганий и видов боли и он является основным компонентом во многих средствах от простуды и гриппа. В комбинации с опиоидными анальгетиками парацетамол можно также использовать для лечения более сильных болей, таких как послеоперационная боль, и для оказания паллиативной помощи больным на поздних стадиях рака.
[0003] Ацетаминофен в фармацевтическом составе подвержен гидролизу с образованием п-аминофенола, который затем может разлагаться до хинонимина (см., например, J.Е. Fairbrother, "Acetaminophen" in Analytical Profiles of Drug Substances, 1974, vol. 3, pp. 1-109). Скорость разложения парацетамола увеличивается с увеличением температуры и света. Скорость разложения является минимальной при рН около 6 (K.Т. Koshy et al., 1961, J. Pharm. Sci. 50, pp. 116-118). Способы стабилизации инъецируемых растворов ацетаминофена путем добавления буфера или поглотителя свободных радикалов имеют недостаток, который может вызывать у некоторых пациентов потенциальный раздражающий, аллергенный и/или канцерогенный эффект.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0004] Некоторые варианты реализации относятся к фармацевтическому составу, включающему ацетаминофен; и сульфоалкиловый эфир циклодекстрина, где молярное отношение сульфоалкилового эфира циклодекстрина к ацетаминофену составляет от примерно 0,01 до примерно 2, и где состав не содержит N-ацетилцистеин, L-метионин, L-цистеин, цистеина гидрохлорид или их смеси.
[0005] Некоторые варианты реализации относятся к стерильному одноразовому контейнеру, содержащему ацетаминофен; и сульфоалкиловый эфир циклодекстрина, где ацетаминофен и сульфоалкиловый эфир циклодекстрина находятся в твердой форме, где молярное отношение сульфоалкилового эфира циклодекстрина к ацетаминофену составляет от примерно 0,01 до примерно 2.
[0006] Некоторые варианты реализации относятся к способу уменьшения или лечения лихорадки или облегчения боли у субъекта, нуждающегося в этом, включающему введение путем инъекции субъекту эффективного количества жидкого состава, содержащего ацетаминофен и сульфоалкиловый эфир циклодекстрина, где молярное отношение сульфоалкилового эфира циклодекстрина к ацетаминофену составляет от примерно 0,01 до примерно 2.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
[0007] На ФИГ. 1 показана фазовая растворимость ацетаминофена в растворах CAPTISOL® при 5°С и 25°С.
[0008] ФИГ. 2 показано исследование стабильности ацетаминофена в растворах CAPTISOL® при различных температурах в течение восьми недель.
[0009] ФИГ. 3 показана хроматограмма составов ацетаминофена (10 мг/мл) в CAPTISOL® (0,1М) с ацетатным буфером и фосфатным буфером, составов Ofirmev® (10 мг/мл ацетаминофена) и контрольного метанола, которые хранили при 25°С и относительной влажности 60% в течение 6 месяцев.
[0010] На ФИГ 4А показано количество всех родственных примесей, обнаруженных в Ofirmev®, а также в составах ацетаминофена в CAPTISOL® после хранения при 20°С и 60% влажности в течение 12 месяцев; и на ФИГ. 4В показано количество п-аминофенола, обнаруженного в Ofirmev® а также в составах ацетаминофена в CAPTISOL® после хранения при 20°С и 60% влажности в течение 12 месяцев.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНОГО ВАРИАНТА РЕАЛИЗАЦИИ
[0011] Термин «фармацевтически приемлемый катион» относится к катионам, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединения и не являются биологически или иным образом нежелательными для использования в фармацевтическом препарате. Примеры катионов включают, но не ограничиваются ими, натрий, калий, литий, аммоний, кальций, магний, железо, цинк, медь, марганец, алюминий и тому подобное; особенно предпочтительными являются катионы аммония, калия, натрия, кальция и магния. Другие типы катионов могут включать, например, первичные, вторичные и третичные амины, замещенные амины, включая встречающиеся в природе замещенные амины, циклические амины, основные ионообменные смолы и тому подобное, в частности, такие как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин и этаноламин. Многие такие катионы известны в данной области техники, как описано в WO 87/05297, Johnston et al., опубликованной 11 сентября 1987 г. (полностью включена в настоящее описание посредством ссылки).
[0012] Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений согласно предпочтительным вариантам реализации и которые не являются биологически или иным образом нежелательными. Во многих случаях соединения согласно предпочтительным вариантам реализации способны образовывать кислотные и/или основные соли благодаря присутствию амино и/или карбоксильных групп или подобных им групп. Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты могут быть образованы с неорганическими кислотами и органическими кислотами. Неорганические кислоты, из которых могут быть получены соли, включают, например, соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и тому подобное. Органические кислоты, из которых могут быть получены соли, включают, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, пировиноградную кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, коричную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, салициловую кислоту и тому подобное. Фармацевтически приемлемые соли присоединения оснований могут быть образованы с неорганическими и органическими основаниями. Неорганические основания, из которых могут быть получены соли, включают, например, натрий, калий, литий, аммоний, кальций, магний, железо, цинк, медь, марганец, алюминий и тому подобное; особенно предпочтительными являются соли аммония, калия, натрия, кальция и магния. Органические основания, из которых могут быть получены соли, включают, например, первичные, вторичные и третичные амины, замещенные амины, включая встречающиеся в природе замещенные амины, циклические амины, основные ионообменные смолы и тому подобное, особенно такие, как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин и этаноламин. Многие такие соли известны в данной области техники, как описано в Международной публикации 87/05297, Johnston et al., опубликованной 11 сентября 1987 г. (включена в настоящий документ посредством ссылки).
[0013] В настоящем документе термин «алкил» относится к прямой или разветвленной углеводородной цепи, которая является полностью насыщенной (то есть не содержит двойных или тройных связей). Алкильная группа может содержать от 1 до 20 атомов углерода (всякий раз, когда встречается в настоящем документе, числовой диапазон, такой как «от 1 до 20», относится к каждому целому числу в данном диапазоне; например, «от 1 до 20 атомов углерода» означает, что алкильная группа может состоять из 1 атома углерода, 2 атомов углерода, 3 атомов углерода и т.д., вплоть до 20 атомов углерода, включительно, хотя настоящее определение также охватывает термин «алкил», где числовой диапазон не обозначен). Алкильная группа также может представлять собой алкил среднего размера, содержащий от 1 до 9 атомов углерода. Алкильная группа также может представлять собой низший алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода. Алкильная группа может быть обозначена как «C1-4 алкил» или аналогичными обозначениями. Только в качестве примера «С1-4 алкил» означает, что в алкильной цепи содержится от одного до четырех атомов углерода, т.е. алкильная цепь выбрана из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила и трет-бутила. Типичные алкильные группы включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, третичный бутил, пентил, гексил и тому подобное.
[0014] «Сульфонильная» группа относится к группе «-SO2R», в которой R выбран из водорода, С1-6 алкила, С2-6 алкенила, С2-6 алкинила, С3-7 карбоциклила, С6-10 арила, 5-10-членного гетероарила и 3-10-членного гетероциклила, как определено в настоящем документе.
[0015] «Субъект» в контексте настоящего описания означает человека или млекопитающее, не являющееся человеком, например собаку, кошку, мышь, крысу, корову, овцу, свинью, козу, примата, не являющегося человеком, или птицу, например, курицу, а также любое другое позвоночное или беспозвоночное.
[0016] Термин «млекопитающее» используется в его обычном биологическом смысле. Таким образом, он конкретно включает, но не ограничивается ими, приматов, включая обезьянообразных (шимпанзе, высших обезьян, низших обезьян) и людей, крупный рогатый скот, лошадей, овец, коз, свиней, кроликов, собак, кошек, грызунов, крыс, мышей, морских свинок или тому подобное.
[0017] «Эффективное количество» или «терапевтически эффективное количество» в контексте настоящего описания относится к количеству терапевтического агента, которое эффективно для уменьшения, до некоторой степени, или уменьшения вероятности появления одного или нескольких симптомов заболевания или состояния, и включает излечение заболевания или состояния. «Излечение» означает, что симптомы заболевания или состояния устранены; тем не менее, некоторые долгосрочные или постоянные эффекты могут существовать даже после излечения (например, обширное повреждение ткани).
[0018] Термин «лечить», «лечение» или «лечащий» в контексте настоящего описания относится к введению фармацевтической композиции субъекту в профилактических и/или терапевтических целях. Термин «профилактическое лечение» относится к лечению субъекта, у которого еще нет симптомов заболевания или состояния, но который восприимчив или иным образом подвержен риску конкретного заболевания или состояния, в результате лечение снижает вероятность того, что у пациента разовьется заболевание или состояние. Термин «терапевтическое лечение» относится к осуществлению лечения субъекта, уже страдающего от заболевания или состояния.
Циклодекстрин
[0019] В настоящем документе термин «циклодекстрин» относится к α-циклодекстрину, β-циклодекстрину, γ-циклодекстрину или их соответствующим производным, включая производные, в которых одна или несколько гидроксильных групп в ядре циклодекстрина заменены алкиловым эфиром, гидроксиалкиловым эфиром или суфлоалкиловым эфиром. Примеры производного циклодекстрина могут включать, но не ограничиваются ими, циклодекстрины, перечисленные в таблице А ниже. Предпочтительно, циклодекстрин представляет собой β-циклодекстрин, гидроксипропил-β-циклодекстрин или сульфоалкиловый эфир β-циклодекстрина.
[0020] В настоящем документе термины «сульфоалкиловый эфир циклодекстрина» и «SAE-CD» относятся к производному циклодекстрина, содержащему заместитель, представляющий собой сульфоалкиловый эфир, такой как (С2-6 алкилен)-SO3 -. Сульфоалкильное производное циклодекстрина может представлять собой одно производное или смесь производных. Поскольку производные циклодекстрина содержат сульфонильные группы, они могут быть заряженными. Сульфоалкиловый эфир циклодекстрина может быть либо замещен по меньшей мере по одной из первичных гидроксильных групп циклодекстрина, либо замещен как по первичным гидроксильным группам, так и по гидроксильной группе в 3 положении. Замещение в положении 2 также возможно. Примеры сульфоалкилового эфира циклодекстрина включают сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина.
[0021] Согласно некоторым вариантам реализации циклодекстрин представляет собой соединение формулы 1:
или его фармацевтически приемлемую соль, где:
р представляет собой 4, 5 или 6, и каждый R1 выбран из -ОН или -O-(C1-С8 алкилен)-SO3T, и
каждый Т независимо представляет собой водород или фармацевтически приемлемый катион,
при условии, что по меньшей мере один R1 представляет собой -ОН.
[0022] Согласно некоторым вариантам реализации каждый R1 независимо представляет собой-ОН или -O-(C1-C8 алкилен)-SO3T, при условии, что по меньшей мере один R1 представляет собой ОН и по меньшей мере один R1 представляет собой -O-(C1-C8 алкилен)-SO3T, где Т представляет собой водород или фармацевтически приемлемый катион. Согласно некоторым вариантам реализации по меньшей мере один R1 независимо представляет собой -ОН или -O-(C1-4 алкилен)-SO3T. Согласно некоторым вариантам реализации по меньшей мере один R1 независимо представляет собой группу -O-(СН2)gSO3T, где g представляет собой от 2 до 6 или от 2 до 4. Согласно некоторым вариантам реализации по меньшей мере один R1 независимо представляет собой -OCH2CH2CH2SO3T или -OCH2CH2CH2CH2SO3T. Согласно некоторым вариантам реализации Т представляет собой Н. Согласно некоторым вариантам реализации Т представляет собой Na+. Согласно некоторым вариантам реализации каждый Т независимо выбран из щелочного металла, щелочноземельного металла, ионов аммония и катионов амина и их комбинаций. Согласно некоторым вариантам реализации каждый Т независимо выбран из Li+, Na+, K+, Са+2, Mg+2, амина и любой их комбинации. Согласно некоторым вариантам реализации каждый Т независимо представляет собой катион амина, выбранный из (С1-С6)-алкиламинов, пиперидина, пиразина, (С1-С6)-алканоламина, этилендиамина и (С4-С8)-циклоалканоламина.
[0023] Согласно некоторым вариантам реализации каждый R1 независимо представляет собой -ОН или -O-(C1-C8 алкил), при условии, что по меньшей мере один R1 представляет собой ОН и по меньшей мере один R1 представляет собой -O-(C1-C8 алкил). Согласно некоторым вариантам реализации каждый R1 независимо выбран из метилового эфира, этилового эфира, пропилового эфира, бутилового эфира, пентилового эфира и гексилового эфира.
[0024] Согласно некоторым вариантам реализации каждый R1 независимо представляет собой -ОН или O-(C1-C6 алкил)-ОН, при условии, что по меньшей мере один R1 представляет собой ОН и по меньшей мере один R1 представляет собой O-(C1-С6 алкил)-ОН. Согласно некоторым вариантам реализации по меньшей мере один R1 представляет собой -O-(C1-C6 алкил)-ОН. Согласно некоторым вариантам реализации каждый R1 независимо выбран из гидроксиметилового эфира, гидроксиэтилового эфира, гидроксипропилового эфира, гидроксибутилового эфира, гидроксипентилового эфира и гидроксигексилового эфира.
[0025] Согласно некоторым вариантам реализации производное циклодекстрина, такое как сульфоалкиловый эфир циклодекстрина, алкилированный циклодекстрин или гидроксиалкиловый эфир циклодекстрина, может иметь среднюю степень замещения (ADS) от 2 до 9, от 4 до 8, от 4 до 7,5, от 4 до 7, от 4 до 6,5, от 4,5 до 8, от 4,5 до 7,5, от 4,5 до 7, от 5 до 8, от 5 до 7,5, от 5 до 7, от 5,5 до 8, от 5,5 до 7,5, от 5,5 до 7, от 5,5 до 6,5, от 6 до 8, от 6 до 7,5, от 6 до 7,1, от 6,5 до 7,1, от 6,2 до 6,9, или 6,5 на циклодекстрин, и остальные заместители представляют собой -Н.
[0026] Согласно некоторым вариантам реализации предложены композиции, содержащие единственный вид производного циклодекстрина, имеющий структуру, представленную в формуле (I), где композиция в целом содержит в среднем по меньшей мере от 1 до 3n+6 остатков алкилсульфоновой кислоты на молекулу циклодекстрина. Композиции, описанные в настоящем документе, также включают композиции, содержащие производные циклодекстрина, имеющие узкий или широкий диапазон степени замещения и высокую или низкую степень замещения. Указанные комбинации могут быть оптимизированы по мере необходимости для получения циклодекстринов, имеющих конкретные свойства.
[0027] Типичные производные SAE-CD включают SBE4-β-CD, SBE7-β-CD, SBE11-β-CD, SBE7-γ-CD и SBE5-γ-CD, которые соответствуют производным SAE-CD формулы I, где р=5, 5, 5, 6 и 6, соответственно; и в среднем присутствуют 4, 7, 11, 7 и 5 заместителей сульфоалкилового эфира, соответственно. Другие типичные производные SAE-CD включают производные формулы SAEx-R-CD (формула 2), где SAE представляет собой сульфометиловый эфир (SME), сульфоэтиловый эфир (SEE), сульфопропиловый эфир (SPE), сульфобутиловый эфир (SBE), сульфопентиловый эфир (SPtE) или сульфогексиловый эфир (SHE); х (средняя или конкретная степень замещения) составляет 1-18, 1-21 или 1-24; R (кольцевая структура исходного циклодекстрина) представляет собой α, β или γ, соответственно; и CD представляет собой циклодекстрин. Функциональная группа SAE включает катионный противоион, как описано в настоящем документе, или группу, обычно используемую в фармацевтической промышленности в качестве противоиона любой кислотной группы. Поскольку SAE-CD представляет собой полианионный циклодекстрин, он может быть представлен в различных солевых формах. Подходящие противоионы для функциональной группы (групп) SAE включают катионные органические атомы или молекулы и катионные неорганические атомы или молекулы. SAE-CD может включать противоион одного типа или смесь различных противоионов. Свойства SAE-CD могут быть изменены путем изменения вида присутствующего противоиона. Например, первая солевая форма SAE-CD может иметь больший электростатический заряд, чем другая вторая солевая форма SAE-CD. Было обнаружено, что форма кальциевой соли является более электроотрицательной, чем форма натриевой соли. Аналогично, SAE-CD, имеющий первую степень замещения, может иметь больший электростатический заряд, чем второй SAE-CD, имеющий другую степень замещения.
[0028] Согласно некоторым вариантам реализации предложены композиции SAE-CD, где SAE-CD представляет собой производное, представляющее собой сульфобутиловый эфир бета-циклодекстрина (SBE-β-CD), имеющий следующую структуру:
где каждый R независимо представляет собой -Н или -(CH2)4-SO3Na и средняя степень замещения группами -(CH2)4-SO3Na составляет от 6 до 7,1.
[0029] Способы получения производных SAE-CD различаются, но обычно включают общие стадии сульфоалкилирования с последующим выделением. Профиль химических свойств SAE-CD устанавливается на стадии сульфоалкилирования. Например, изменение условий реакции в ходе сульфоалкилирования может приводить к изменению средней степени замещения и среднего региохимического распределения сульфоалкильных групп в SAE-CD. Длина алкильной цепи сульфоалкильной функциональной группы определяется в соответствии с используемым сульфоалкилирующим агентом. А также использование конкретного подщелачивающего агента в ходе алкилирования может привести к образованию конкретной соли SAE-CD, если только стадия ионного обмена не была выполнена после сульфоалкилирования.
[0030] В целом, известные процессы стадии сульфоалкилирования включают, например: 1) воздействие на недериватизированный исходный циклодекстрин алкилирующим агентом в щелочных условиях, например, алкилсультоном или галогеналкилсульфонатом; 2) необязательное добавление дополнительного подщелачивающего агента в реакционную среду для расходования избытка алкилирующего агента; и 3) нейтрализацию реакционной среды подкисляющим агентом. Подавляющее большинство описанных в литературе процессов включают проведение стадии сульфоалкилирования в водных средах; однако некоторые ссылки раскрывают использование пиридина, диоксана или ДМСО в качестве реакционного растворителя для сульфоалкилирования. В литературе описано использование подщелачивающего агента для ускорения реакции сульфоалкилирования.
[0031] По завершении стадии сульфоалкилирования проводят выделение и очистку SAE-CD.
[0032] Описаны несколько различных процессов выделения SAE-CD после сульфоалкилирования и нейтрализации. В целом, водную жидкость, содержащую SAE-CD, сушат для удаления воды с образованием твердого вещества. В литературе предлагаются различные способы удаления воды из водного раствора, содержащего SAE-CD. Такие способы включают традиционную сублимационную сушку, распылительную сушку, сушку в печи, сушку в вакууме, ротационное испарение при пониженном давлении, вакуумную сушку или вакуумную сушку в барабане. См., например, Ma (S.T.P. Pharma. Sciences (1999), 9(3), 261-266), CAPTISOL® (sulfobutyl ether beta-cyclodextrin sodium; Pharmaceutical Excipients 2004; Eds. R.C. Rowe, P.J. Sheskey, S.С. Owen; Pharmaceutical Press and American Pharmaceutical Association, 2004) и другие ссылки, касающиеся получения производных SAE-CD.
[0033] Подходящие способы получения исходного вещества SAE-CD для получения композиции SAE-CD для применения, как описано в настоящем документе, раскрыты в патентах США №№5376645, 5874418 и №5134127, выданных Stella et al.; патенте США №3426011, выданному Parmerter et al.; Lammers et al. (Reel. Trav. CMm. Pays-Bas (1972), 91(6), 733-742); Staerke (1971), 23(5), 167-171); Qu et al. (J Inclusion Phenom. Macro. Chem., (2002), 43, 213-221); патенте США №5244059, выданному Yoshinaga; патенте США №6153746, выданному Shah; Международной публикации РСТ №WO 2005/042584, выданной Stella et al.; Adam et al. (J. Med. Chem. (2002), 45, 1806-1816); Международной публикации РСТ № WO 01/40316, выданной Zhang et al.; Tarver et al. (Bioorganic & Medicinal Chemistry (2002), 10, 1819-1827); Ma (S.T.P. Pharma. Sciences (1999), 9(3), 261-266); Jung et al. (J Chromat. 1996, 755, 81-88); и Luna et al. (Carbohydr. Res. 1997, 299, 103-110), полные описания которых включены в настоящее описание посредством ссылки.
[0034] Исходное вещество SAE-CD может быть включено в жидкую подачу, используемую в процессе распылительной сушки в псевдоожиженном слое, как описано в патенте США №8049003, который включен посредством ссылки для целей получения композиции SAE-CD с помощью процесса распылительной сушки в псевдоожиженном слое. Другие способы удаления воды из водного раствора, содержащего SAE-CD, могут включать традиционную лиофилизацию, распылительную сушку, сушку в печи, вакуумную сушку в печи, ротационное испарение при пониженном давлении, вакуумную сушку или вакуумную сушку в барабане. См., например, Ma (S.T.P. Pharma. Sciences (1999), 9(3), 261-266), CAPTISOL®(sulfobutyl ether beta-cyclodextrin sodium; Pharmaceutical Excipients 2004; Eds. R.C. Rowe, P.J. Sheskey, S.C. Owen; Pharmaceutical Press and American Pharmaceutical Association, 2004), которая полностью включена в настоящее описание посредством ссылки, и другие ссылки, касающиеся получения производных SAE-CD.
[0035] Описанная в настоящем документе композиция SAE-CD также может включать комбинацию дериватизированного циклодекстрина (SAE-CD) и недериватизированного циклодекстрина. Например, композиция SAE-CD может быть получена так, чтобы включать недериватизированный циклодекстрин в количестве от 0 до менее 50 мас. %. от общего количества присутствующего циклодекстрина. Типичные варианты реализации композиции SAE-CD включают композиции, которые содержат 0-5 мас. %, 5-50 мас. %, менее 5%, менее 10%, менее 20%, менее 30%, менее 40% или менее 50% недериватизированного циклодекстрина.
Композиции, содержащие ацетаминофен и сульфоалкиловый эфир циклодекстрина
[0036] Некоторые варианты реализации относятся к фармацевтическому составу, содержащему ацетаминофен; и сульфоалкиловый эфир циклодекстрина, где молярное отношение сульфоалкилового эфира циклодекстрина к ацетаминофену составляет от примерно 0,01 до примерно 2, и где состав не содержит N-ацетилцистеин, L-метионин, L-цистеин, цистеина гидрохлорид или их смеси.
[0037] Согласно некоторым вариантам реализации молярное отношение сульфоалкилового эфира циклодекстрина к ацетаминофену составляет от примерно 0,01 до менее 1. Согласно некоторым вариантам реализации молярное отношение сульфоалкилового эфира циклодекстрина к ацетаминофену составляет от примерно 0,05 до примерно 0,5, примерно 0,05 до примерно 0,25, примерно 0,05 до примерно 0,2, примерно 0,05 до примерно 0,15 или от примерно 0,07 до примерно 0,15. Согласно некоторым вариантам реализации молярное отношение сульфоалкилового эфира циклодекстрина к ацетаминофену составляет примерно 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9 или 2,0. Согласно некоторым вариантам реализации молярное отношение сульфоалкилового эфира циклодекстрина к ацетаминофену составляет примерно 0,15.
[0038] Согласно некоторым вариантам реализации концентрация ацетаминофена составляет от примерно 1 мг/мл до 50 мг/мл, от примерно 5 мг/мл до примерно 20 мг/мл или от примерно 8 мг/мл до примерно 12 мг/мл. Согласно некоторым вариантам реализации концентрация ацетаминофена составляет от примерно 8 мг/мл до примерно 12 мг/мл. Согласно некоторым вариантам реализации концентрация ацетаминофена составляет примерно 10 мг/мл. Согласно некоторым вариантам реализации концентрация ацетаминофена по меньшей мере примерно 20 мг/мл. Согласно некоторым вариантам реализации концентрация ацетаминофена по меньшей мере примерно 30 мг/мл. Согласно некоторым вариантам реализации концентрация ацетаминофена составляет примерно 33 мг/мл.
[0039] Согласно некоторым вариантам реализации сульфоалкиловый эфир циклодекстрина имеет концентрацию от примерно 1 мМ до примерно 500 мМ. Согласно некоторым вариантам реализации сульфоалкиловый эфир циклодекстрина имеет концентрацию от примерно 10 мМ до примерно 400 мМ. Согласно некоторым вариантам реализации сульфоалкиловый эфир циклодекстрина имеет концентрацию от примерно 1 мМ до примерно 150 мМ. Согласно некоторым вариантам реализации сульфоалкиловый эфир циклодекстрина имеет концентрацию менее 200 мМ, 190 мМ, 180 мМ, 170 мМ, 160 мМ, 150 мМ, 140 мМ, 130 мМ, 120 мМ, 110 мМ, 100 мМ, 90 мМ, 80 мМ, 70 мМ, 60 мМ, 50 мМ. Согласно некоторым вариантам реализации сульфоалкиловый эфир циклодекстрина имеет концентрацию менее 40 мМ, 30 мМ, 20 мМ, 10 мМ, 5 мМ или 1 мМ. Согласно некоторым вариантам реализации сульфоалкиловый эфир циклодекстрина имеет концентрацию примерно 200 мМ, 190 мМ, 180 мМ, 170 мМ, 166 мМ, 160 мМ, 150 мМ, 140 мМ, 130 мМ, 120 мМ, 115 мМ, 110 мМ, 100 мМ, 90 мМ, 80 мМ, 70 мМ, 60 мМ, 50 мМ, 46 мМ, 40 мМ, 30 мМ, 20 мМ, 10 мМ, 5 мМ или 1 мМ. Согласно некоторым вариантам реализации сульфоалкиловый эфир циклодекстрина имеет концентрацию примерно 10 мМ.
[0040] Согласно некоторым вариантам реализации сульфоалкиловый эфир циклодекстрина имеет концентрацию от примерно 1 мг/мл до примерно 500 мг/мл. Согласно некоторым вариантам реализации сульфоалкиловый эфир циклодекстрина имеет концентрацию от примерно 50 мг/мл до примерно 400 мг/мл. Согласно некоторым вариантам реализации сульфоалкиловый эфир циклодекстрина имеет концентрацию от примерно 10 мг/мл до примерно 150 мг/мл. Согласно некоторым вариантам реализации сульфоалкиловый эфир циклодекстрина имеет концентрацию менее 500 мг/мл, 400 мг/мл, 360 мг/мл, 250 мг/мл, 200 мг/мл, 150 мг/мл, 120 мг/мл, 110 мг/мл, 100 мг/мл, 90 мг/мл, 80 мг/мл, 70 мг/мл, 60 мг/мл или 50 мг/мл. Согласно некоторым вариантам реализации сульфоалкиловый эфир циклодекстрина имеет концентрацию менее 40 мг/мл, 30 мг/мл, 20 мг/мл, 10 мг/мл, 5 мг/мл или 1 мг/мл. Согласно некоторым вариантам реализации сульфоалкиловый эфир циклодекстрина имеет концентрацию примерно 400 мг/мл, 360 мг/мл, 300 мг/мл, 250 мг/мл, 200 мг/мл, 190 мг/мл, 180 мг/мл, 170 мг/мл, 166 мг/мл, 160 мг/мл, 150 мг/мл, 140 мг/мл, 130 мг/мл, 120 мг/мл, 110 мг/мл, 100 мг/мл, 90 мг/мл, 80 мг/мл, 70 мг/мл, 60 мг/мл, 50 мг/мл, 40 мг/мл, 30 мг/мл, 20 мг/мл, 10 мг/мл, 5 мг/мл или 1 мг/мл. Согласно некоторым вариантам реализации сульфоалкиловый эфир циклодекстрина имеет концентрацию примерно 100 мг/мл. Согласно некоторым вариантам реализации сульфоалкиловый эфир циклодекстрина имеет концентрацию примерно 200 мг/мл. Согласно некоторым вариантам реализации сульфоалкиловый эфир циклодекстрина имеет концентрацию примерно 250 мг/мл. Согласно некоторым вариантам реализации сульфоалкиловый эфир циклодекстрина имеет концентрацию примерно 360 мг/мл.
[0041] Согласно некоторым вариантам реализации состав, описанный в настоящем документе, содержит менее примерно 10 мкг/мл, 9 мкг/мл, 8 мкг/мл, 7 мкг/мл, 6 мкг/мл, 5,8 мкг/мл, 5,5 мкг/мл, 5 мкг/мл, 4 мкг/мл, 3 мкг/мл, 2,6 мкг/мл, 2 мкг/мл, 1,5 мкг/мл, 1 мкг/мл. 0,5 мкг/мл, 0,1 мкг/мл, 0,05 мкг/мл, 0,02 мкг/мл или 0,01 мкг/мл п-аминофенола. Согласно некоторым вариантам реализации состав содержит менее 2,6 мкг/мл п-аминофенола. Согласно некоторым вариантам реализации состав содержит менее 0,05 мкг/мл п-аминофенола.
[0042] Согласно некоторым вариантам реализации состав, описанный в настоящем документе, содержит менее примерно 10%, 8%, 6%, 5%, 4%, 2%, 1%, 0,8%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,2%, 0,15%, 0,10%, 0,08%, 0,05%, 0,01%, 0,005% или 0,001% по массе п-аминофенола в расчете на общее количество ацетаминофена в составе. Согласно некоторым вариантам реализации состав содержит менее примерно 0,20% по массе п-аминофенола в расчете на общее количество ацетаминофена в составе. Согласно некоторым вариантам реализации состав содержит менее примерно 0,15% по массе п-аминофенола в расчете на общее количество ацетаминофена в составе. Согласно некоторым вариантам реализации состав содержит менее примерно 0,005% по массе п-аминофенола в расчете на общее количество ацетаминофена в составе.
[0043] Количество п-аминофенола в составе можно измерить после различных условий хранения. Согласно некоторым вариантам реализации количество п-аминофенола, описанного в настоящем документе, измеряют после хранения состава при 5°С. Согласно некоторым вариантам реализации количество п-аминофенола, описанного в настоящем документе, измеряют после хранения состава при 15°С. Согласно некоторым вариантам реализации количество п-аминофенола, описанного в настоящем документе, измеряют после хранения состава при 25°С. Согласно некоторым вариантам реализации количество п-аминофенола, описанного в настоящем документе, измеряют после хранения состава при 40°С. Согласно некоторым вариантам реализации количество п-аминофенола, описанного в настоящем документе, измеряют после хранения состава при уровне влажности 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% или 80%. Согласно некоторым вариантам реализации количество п-аминофенола, описанного в настоящем документе, измеряют после хранения состава при уровне влажности 60%. Согласно некоторым вариантам реализации количество п-аминофенола, описанного в настоящем документе, измеряют после хранения состава в течение 1 месяца, 2 месяцев, 3 месяцев, 4 месяцев, 5 месяцев, 6 месяцев, 7 месяцев, 8 месяцев, 9 месяцев, 10 месяцев, 11 месяцев, 12 месяцев, 15 месяцев, 20 месяцев или 24 месяцев. Согласно некоторым вариантам реализации количество п-аминофенола, описанного в настоящем документе, измеряют после хранения состава при 25°С, влажности 60% в течение 12 месяцев. Согласно некоторым вариантам реализации количество п-аминофенола, описанного в настоящем документе, измеряют после хранения состава при 5°С в течение 12 месяцев.
[0044] Согласно некоторым вариантам реализации состав очищен от кислорода перед хранением. Согласно некоторым вариантам реализации состав не очищен от кислорода перед хранением. Согласно некоторым вариантам реализации состав хранят в условиях атмосферы инертного газа (например, азота и аргона). Согласно некоторым вариантам реализации состав продувают инертным газом перед хранением. Согласно некоторым вариантам реализации состав хранят в герметичном контейнере, имеющем свободное пространство, заполненное инертным газом.
[0045] Согласно некоторым вариантам реализации количество растворенного кислорода в составе перед хранением составляет более 0,005 ppm, 0,01 ppm, 0,025 ppm, 0,05 ppm, 0,08 ppm, 0,1 ppm, 0,5 ppm, 0,8 ppm, 1,0 ppm, 1,2 ppm, 1,5 ppm, 1,8 ppm, 2,0 ppm, 2,5 ppm, 3,0 ppm, 3,5 ppm, 4,0 ppm, 4,5 ppm, 5,0 ppm, 5,5 ppm, 6,0 ppm, 6,5 ppm, 7,0 ppm, 7,5 ppm, 8,0 ppm, 8,5 ppm, 9,0 ppm, 9,5 ppm, 10,0 ppm,12,5 ppm, 15 ppm или 20 ppm. Согласно некоторым вариантам реализации количество растворенного кислорода в составе перед хранением составляет более 1 ppm. Согласно некоторым вариантам реализации количество растворенного кислорода в составе перед хранением составляет более 2 ppm. Согласно некоторым вариантам реализации количество растворенного кислорода в составе перед хранением составляет менее 0,005 ppm, 0,01 ppm, 0,05 ppm, 0,08 ppm, 0,1 ppm, 0,025 ppm, 0,5 ppm, 0,8 ppm, 1,0 ppm, 1,2 ppm, 1,5 ppm, 1,8 ppm, 2,0 ppm, 2,5 ppm, 3,0 ppm, 3,5 ppm, 4,0 ppm, 4,5 ppm, 5,0 ppm, 5,5 ppm, 6,0 ppm, 6,5 ppm, 7,0 ppm, 7,5 ppm, 8,0 ppm, 8,5 ppm, 9,0 ppm, 9,5 ppm, 10,0 ppm, 12,5 ppm, 15 ppm или 20 ppm. Согласно некоторым вариантам реализации количество растворенного кислорода в составе перед хранением составляет менее 1 ppm. Согласно некоторым вариантам реализации количество растворенного кислорода в составе перед хранением составляет менее 2 ppm.
[0046] Согласно некоторым вариантам реализации состав представляет собой водный раствор. Согласно некоторым вариантам реализации состав представляет собой лиофилизированный или высушенный распылением порошок.
[0047] Согласно некоторым вариантам реализации состав не содержит кортикостероиды. Согласно некоторым вариантам реализации состав не содержит андрогены. Согласно некоторым вариантам реализации состав не содержит клопидогрел. Согласно некоторым вариантам реализации состав не содержит фторхинолоны. Согласно некоторым вариантам реализации состав не содержит бензгидрилпиперазины. Согласно некоторым вариантам реализации состав не содержит цетиризин. Согласно некоторым вариантам реализации состав не содержит никотин. Согласно некоторым вариантам реализации состав не содержит 17α-этинил-5α-андростан-3α,17β-диол. Согласно некоторым вариантам реализации состав не содержит аналог пирона. Согласно некоторым вариантам реализации состав не содержит флавоноиды. Согласно некоторым вариантам реализации состав не содержит кверцетины.
[0048] Согласно некоторым вариантам реализации состав, описанный в настоящем документе, дополнительно включает одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
[0049] Согласно некоторым вариантам реализации состав, описанный в настоящем документе, дополнительно включает буфер. Согласно некоторым вариантам реализации буфер представляет собой фосфатный буфер. Согласно некоторым вариантам реализации буфер представляет собой ацетатный буфер.
[0050] Согласно некоторым вариантам реализации буфер имеет концентрацию в диапазоне от 1 мМ до примерно 150 мМ. Согласно некоторым вариантам реализации концентрация буфера составляет примерно 3, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 или 50 мМ. Согласно некоторым вариантам реализации концентрация буфера составляет более примерно 3, 5, 7,5, 10, 15 или 20 мМ.
[0051] Согласно некоторым вариантам реализации состав имеет рН в диапазоне от примерно 5 до примерно 10. Согласно некоторым вариантам реализации рН состава составляет от примерно 5,8 до примерно 7,4. Согласно некоторым вариантам реализации рН состава составляет примерно 5, 5,5, 5,8, 6, 6,2, 6,5, 6,8, 7,0, 7,2 и 7,4. Согласно некоторым вариантам реализации состав имеет рН более примерно 5,8. Согласно некоторым вариантам реализации состав имеет рН примерно 7,0. Согласно некоторым вариантам реализации состав имеет рН примерно 5,8. Согласно некоторым вариантам реализации состав имеет рН в диапазоне от примерно 5,5 до примерно 6,0.
[0052] Согласно некоторым вариантам реализации состав, описанный в настоящем документе, дополнительно включает соль. Согласно некоторым вариантам реализации соль представляет собой хлорид натрия.
[0053] Согласно некоторым вариантам реализации состав имеет осмоляльность в диапазоне от примерно 100 мОсмоль/кг до примерно 500 мОсмоль/кг. Согласно некоторым вариантам реализации осмоляльность состава составляет от примерно 200 мОсмоль/кг до примерно 300 мОсмоль/кг. Согласно некоторым вариантам реализации осмоляльность состава составляет примерно 200, 225, 250, 280, 290 или 300 мОсмоль/кг. Согласно некоторым вариантам реализации осмоляльность состава составляет примерно 290 мОсмоль/кг.
[0054] Некоторые варианты реализации относятся к стерильному одноразовому контейнеру, содержащему: ацетаминофен и сульфоалкиловый эфир циклодекстрина, где ацетаминофен и сульфоалкиловый эфир циклодекстрина находятся в твердой форме. Согласно некоторым таким вариантам реализации молярное отношение сульфоалкилового эфира циклодекстрина к ацетаминофену составляет от примерно 0,01 до примерно 2. Согласно некоторым вариантам реализации молярное отношение сульфоалкилового эфира циклодекстрина к ацетаминофену составляет от примерно 0,01 до примерно менее 1. Согласно некоторым вариантам реализации молярное отношение сульфоалкилового эфира циклодекстрина к ацетаминофену составляет от примерно 0,05 до примерно 0,5.
[0055] Согласно некоторым вариантам реализации состав, описанный в настоящем документе, подвергается очистке от кислорода перед хранением. Согласно некоторым вариантам реализации состав, описанный в настоящем документе, подвергается очистке от кислорода после получения.
[0056] Согласно некоторым вариантам реализации контейнер, используемый для хранения состава, описанного в настоящем документе, может иметь свободное пространство, заполненное азотом или аргоном.
[0057] Согласно некоторым вариантам реализации состав, описанный в настоящем документе, не изменяет цвет или не образует осадков даже после одного или нескольких циклов замерзания-оттаивания. Композиции, описанные в настоящем документе, имеют лучшую стабильность, чем другие композиции на основе ацетаминофена, доступные на рынке. Например, композиции, содержащие ацетаминофен и сульфоалкиловый эфир циклодекстрина, как описано в настоящем документе, после циклов замораживания-оттаивания остаются в растворе без какого-либо осаждения или изменения цвета, в то время как коммерчески доступные составы ацетаминофена претерпевают осаждение, изменение цвета или разложение и являются менее стабильными, чем композиции, содержащие ацетаминофен и сульфоалкиловый эфир циклодекстрина, как описано в настоящем документе.
[0058] Термин «фармацевтически приемлемый носитель» или «фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество» включает любые возможные растворители, дисперсионные среды, покрытия, антибактериальные и противогрибковые агенты, изотонические и замедляющие абсорбцию агенты и тому подобное. Использование таких сред и агентов для фармацевтически активных веществ хорошо известно в данной области техники. За исключением случаев, когда какой-либо традиционный носитель или агент несовместим с активным ингредиентом, предполагается его использование в терапевтических композициях. Кроме того, могут быть включены различные адъюванты, такие как обычно используемые в данной области техники. Рекомендации относительно включения различных компонентов в фармацевтические композиции описаны, например, в Gilman et al. (Eds.) (1990); Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Ed., Pergamon Press, которая полностью включена в настоящее описание посредством ссылки.
[0059] Композиции, описанные в настоящем документе, предпочтительно представлены в стандартной лекарственной форме. В настоящем документе термин «стандартная лекарственная форма» представляет собой композицию, содержащую количество соединения, которое подходит для введения животному, предпочтительно млекопитающему, в однократной дозе в соответствии с хорошей медицинской практикой. Однако получение однократной или стандартной лекарственной формы не означает, что лекарственную форму вводят один раз в сутки или один раз за курс терапии. Предполагается, что такие лекарственные формы вводят один, два, три или более раз в сутки и их можно вводить в виде инфузии в течение периода времени (например, от примерно 30 минут до примерно 2-6 часов) или вводить в виде непрерывной инфузии, и можно давать более одного раза в течение курса терапии, хотя однократное введение специально не исключено. Специалисту в данной области техники должно быть понятно, что состав конкретно не предусмотрен для всего курса терапии, и такие решения оставлены на усмотрение специалиста в области лечения, а не ограничены составом.
[0060] Подходящие композиции, как описано выше, могут находится в любой из множества подходящих форм для множества способов введения, например, для перорального, назального, ректального, местного (включая трансдермальное), глазного, внутримозгового, внутричерепного, интратекального, внутриартериального, внутривенного, внутримышечного или других парентеральных способов введения. Согласно некоторым вариантам реализации композицию, описанную в настоящем документе, можно получить в форме твердого вещества (например, лиофилизированного порошка), которое может быть восстановлено подходящей жидкостью перед введением. Согласно некоторым вариантам реализации композиция, описанная в настоящем документе, может быть в жидкой форме, готовой для введения. Специалисту в данной области будет понятно, что пероральные и назальные композиции включают композиции, которые вводят путем ингаляции и изготавливают с использованием доступных методологий. Согласно некоторым вариантам реализации композицию, описанную в настоящем документе, можно вводить через любые подходящие устройства для инфузии, переносные устройства или носимые устройства. В зависимости от конкретного желаемого пути введения может быть использовано множество фармацевтически приемлемых носителей, хорошо известных в данной области техники. Фармацевтически приемлемые носители включают, например, жидкие наполнители, разбавители, гидротропные агенты, поверхностно-активные вещества и капсулирующие вещества. Могут быть включены необязательные фармацевтически активные вещества, которые по существу не влияют на ингибирующую активность соединения ацетаминофена. Количество носителя, используемого в сочетании с соединением, является достаточным для обеспечения необходимого количества вещества для введения на стандартную дозу соединения. Методы и композиции для получения лекарственных форм, подходящих для способов, описанных в настоящем документе, описаны в следующих источниках, все из которых включены в настоящее описание посредством ссылки: Modern Pharmaceutics, 4th Ed., Chapters 9 and 10 (Banker & Rhodes, editors, 2002); Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1989); and Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 8th Edition (2004).
[0061] Могут быть использованы различные пероральные лекарственные формы, включая жидкие формы. Жидкие пероральные лекарственные формы включают водные растворы, эмульсии, суспензии, растворы и/или суспензии, восстановленные из нешипучих гранул, и шипучие препараты, восстановленные из шипучих гранул, содержащие подходящие растворители, консерванты, эмульгирующие агенты, суспендирующие агенты, разбавители, подсластители, плавящие агенты, красители и ароматизаторы.
[0062] Фармацевтически приемлемые носители, подходящие для получения стандартных лекарственных форм для перорального введения, хорошо известны в данной области техники. Пероральные композиции включают жидкие растворы, эмульсии, суспензии и тому подобное. Фармацевтически приемлемые носители, подходящие для получения таких композиций, хорошо известны в данной области техники. Типичные компоненты носителей для сиропов, эликсиров, эмульсий и суспензий включают этанол, глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, жидкую сахарозу, сорбит и воду. Для суспензии типичные суспендирующие агенты включают метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия, AVICEL RC-591, трагакант и альгинат натрия; типичные смачивающие агенты включают лецитин и полисорбат 80; и типичные консерванты включают метилпарабен и бензоат натрия. Пероральные жидкие композиции могут также содержать один или более компонентов, таких как подсластители, ароматизаторы и красители, описанные выше.
[0063] Композиции, описанные в настоящем документе, могут необязательно включать другие лекарственные активные вещества.
[0064] Жидкая композиция, которая получена для местного офтальмологического применения, может быть получена таким образом, чтобы ее можно было вводить местно в глаз. Комфорт может быть максимально увеличен, хотя иногда можно учитывать особенности состава (например, стабильность лекарственного средства) меньше, чем оптимальный комфорт. В случае, когда комфорт не может быть максимизирован, жидкость может быть получена таким образом, чтобы она была переносимой пациентом при местном офтальмологическом применении. Кроме того, офтальмологически приемлемая жидкость может быть либо упакована для одноразового использования, либо содержать консервант для предотвращения загрязнения при многократном использовании.
[0065] Для офтальмологического применения растворы или лекарственные средства часто получают с использованием физиологического солевого раствора в качестве основного носителя. Офтальмологические растворы предпочтительно можно поддерживать при комфортных значениях рН с помощью подходящей буферной системы. Составы могут также содержать традиционные фармацевтически приемлемые консерванты, стабилизаторы и поверхностно-активные вещества.
[0066] Консерванты, которые могут быть использованы в фармацевтических композициях, описанных в настоящем документе, включают, но не ограничиваются ими, бензалкония хлорид, РНМВ, хлорбутанол, тимеросал, фенилртуть, ацетат и нитрат фенилртути. Подходящим поверхностно-активным веществом является, например, Твин 80. Аналогично, различные подходящие носители могут быть использованы в офтальмологических препаратах, описанных в настоящем документе. Указанные носители включают, но не ограничиваются ими, поливиниловый спирт, повидон, гидроксипропилметилцеллюлозу, полоксамеры, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу и очищенную воду.
[0067] Регуляторы тоничности могут быть добавлены по мере необходимости или удобства. Они включают, но не ограничиваются ими, соли, в частности хлорид натрия, хлорид калия, маннит и глицерин или любой другой подходящий офтальмологически приемлемый регулятор тоничности.
[0068] Могут быть использованы различные буферы и средства для регулирования рН, если полученный препарат является офтальмологически приемлемым. Для многих композиций рН будет между 4 и 9. Соответственно, буферы включают ацетатные буферы, цитратные буферы, фосфатные буферы и боратные буферы. Кислоты или основания могут быть использованы для регулирования рН указанных составов при необходимости.
[0069] Офтальмологически приемлемые антиоксиданты включают, но не ограничиваются ими, метабисульфит натрия, тиосульфат натрия, ацетилцистеин, бутилированный гидроксианизол и бутилированный гидрокситолуол.
[0070] Другими вспомогательными компонентами, которые могут быть включены в офтальмологические препараты, являются хелатирующие агенты. Подходящим хелатирующим агентом является динатрия эдетат, хотя другие хелатирующие агенты также можно использовать вместо или в сочетании с ним.
[0071] Для местного применения используют кремы, мази, гели, растворы или суспензии и т.д., содержащие композицию, описанную в настоящем документе. Композиции для местного применения обычно могут состоять из фармацевтического носителя, сорастворителя, эмульгатора, усилителя проникновения, консервирующей системы и смягчающего средства.
[0072] Для внутривенного или внутримышечного введения композиции, описанные в настоящем документе, могут быть растворены или диспергированы в фармацевтически приемлемом разбавителе, таком как физиологический раствор или раствор декстрозы. Подходящие вспомогательные вещества могут быть включены для достижения желаемого рН, включая, но не ограничиваясь ими, NaOH, карбонат натрия, ацетат натрия, HCl и лимонную кислоту. Соответственно, буферы, включающие ацетатные буферы, цитратные буферы, фосфатные буферы и боратные буферы, можно использовать для регулирования рН указанных составов по мере необходимости. Вспомогательные вещества-антиоксиданты могут включать бисульфит натрия, аддукт ацетон-бисульфит натрия, формальдегид натрия, сульфоксилат, тиомочевину и эдетат динатрия. Другие неограничивающие примеры подходящих вспомогательных веществ, обнаруживаемых в конечной внутривенной композиции, могут включать фосфаты натрия или калия, лимонную кислоту, винную кислоту, желатин и углеводы, такие как декстроза, маннит и декстран. Дополнительные приемлемые вспомогательные вещества описаны в Powell, et al., Compendium of Excipients for Parenteral Formulations, PDA J Pharm Sci and Tech 1998, 52 238-311 и Nema et al., Excipients and Their Role in Approved Injectable Products: Current Usage and Future Directions, PDA J Pharm Sci and Tech 2011, 65 287-332, обе из которых включены в настоящий документ посредством ссылки во всей их полноте. Противомикробные агенты также могут быть включены для получения бактериостатического или фунгистатического раствора, включая, но не ограничиваясь ими, нитрат фенилртути, тимеросал, хлорид бензетония, хлорид бензалкония, фенол, крезол и хлорбутанол.
[0073] Композиции для внутривенного или внутримышечного введения могут предоставляться лицам, обеспечивающим уход, в форме одного или более твердых веществ, которое восстанавливают подходящим разбавителем, таким как стерильная вода, физиологический раствор или декстроза в воде, незадолго перед введением. Согласно другим вариантам реализации композиции предоставляются в растворе, готовом для парентерального введения. Согласно другим вариантам реализации композиции обеспечивают в растворе, который дополнительно разбавляют перед введением. Согласно вариантам реализации, которые включают введение комбинации композиции, описанной в настоящем документе, и другого агента, комбинация может предоставляться лицам, осуществляющим уход, в виде смеси, или лица, осуществляющие уход, могут смешивать два агента перед введением, или два агента можно вводить раздельно.
[0074] Фактическая доза активных композиций, описанных в настоящем документе, зависит от конкретной композиции и от состояния, подлежащего лечению; принцип выбора подходящей дозы находится в пределах знаний специалиста в данной области техники. Согласно некоторым вариантам реализации суточная доза может составлять от примерно 0,25 мг/кг до примерно 120 мг/кг или более от массы тела, от примерно 0,5 мг/кг или менее до примерно 100 мг/кг, от примерно 1,0 мг/кг до примерно 80 мг/кг от массы тела или от примерно 1,5 мг/кг до примерно 75 мг/кг от массы тела. Таким образом, для введения человеку весом 70 кг диапазон дозировок будет составлять от примерно 17 мг в сутки до примерно 8000 мг в сутки, от примерно 35 мг в сутки или менее до примерно 7000 мг в сутки или более, от примерно 70 мг в сутки до примерно 6000 мг в сутки, от примерно 100 мг в сутки до примерно 5000 мг в сутки или от примерно 200 мг до примерно 3000 мг в сутки.
[0075] Согласно некоторым вариантам реализации композицию, описанную в настоящем документе, можно вводить в виде 15-минутной внутривенной инфузии. Согласно некоторым вариантам реализации композицию, описанную в настоящем документе, можно вводить в виде внутривенной инфузии от 5 минут до 30 минут. Композиция, описанная в настоящем документе, может быть введена в виде однократной или многократной дозы.
[0076] Согласно некоторым вариантам реализации композиция может быть введена путем подкожной инфузии. Согласно некоторым вариантам реализации композицию, описанную в настоящем документе, можно вводить посредством подкожной инфузии в комбинации с рекомбинантным Hylenex®..
[0077] Согласно некоторым вариантам реализации для взрослых пациентов и подростков с весом 50 кг и более дозировка активных композиций, описанных в настоящем документе, может составлять 1000 мг каждые 6 часов или 650 мг каждые 4 часа, максимум 4000 мг в сутки. Согласно некоторым вариантам реализации для взрослых пациентов и подростков с весом 50 кг и более дозировка активных композиций, описанных в настоящем документе, может составлять от примерно 500 мг до 1500 мг каждые 6 часов или от примерно 300 мг до примерно 1000 мг каждые 4 часа. Согласно некоторым вариантам реализации для взрослых пациентов и подростков с весом 50 кг и более максимальная доза в сутки может составлять от примерно 2000 мг до примерно 6000 мг.
[0078] Согласно некоторым вариантам реализации для взрослых пациентов и подростков с весом 50 кг дозировка активных композиций, описанных в настоящем документе, может составлять 15 мг/кг каждые 6 часов или 12,5 мг/кг каждые 4 часа, максимум до 75 мг/кг в сутки. Согласно некоторым вариантам реализации для взрослых пациентов и подростков с весом менее 50 кг дозировка активных композиций, описанных в настоящем документе, может составлять от примерно 10 мг/кг до примерно 20 мг/кг каждые 6 часов или от 8 мг/кг до примерно 15 мг/кг каждые 4 часа. Согласно некоторым вариантам реализации для взрослых пациентов и подростков с весом менее 50 кг максимальная доза в сутки может составлять от примерно 50 мг/кг до примерно 100 мг/кг.
[0079] Согласно некоторым вариантам реализации для детей от 2 до 12 лет дозировка активных композиций, описанных в настоящем документе, может составлять 15 мг/кг каждые 6 часов или 12,5 мг/кг каждые 4 часа, максимум до 75 мг/кг в сутки. Согласно некоторым вариантам реализации для детей от 2 до 12 лет дозировка активных композиций, описанных в настоящем документе, может составлять от примерно 10 мг/кг до примерно 20 мг/кг каждые 6 часов или от 8 мг/кг до примерно 15 мг/кг каждые 4 часа. Согласно некоторым вариантам реализации для детей от 2 до 12 лет максимальная доза в сутки может составлять от примерно 50 мг/кг до примерно 100 мг/кг.
[0080] Согласно некоторым вариантам реализации минимальный интервал дозирования может составлять 4 часа. Согласно некоторым вариантам реализации минимальный интервал дозирования может составлять от примерно 1 часа до 8 часов. Согласно некоторым вариантам реализации минимальный интервал дозирования может составлять 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 часов.
Способ лечения
[0081] Некоторые варианты реализации относятся к способу уменьшения или лечения лихорадки или облегчения боли у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение путем инъекции субъекту эффективного количества жидкого состава, содержащего ацетаминофен и сульфоалкиловый эфир циклодекстрина, где молярное отношение сульфоалкилового эфира циклодекстрина к ацетаминофену составляет от примерно 0,01 до примерно 2.
[0082] Согласно некоторым вариантам реализации композицию, описанную в настоящем документе, можно использовать для лечения слабой и умеренной боли. Согласно некоторым вариантам реализации композицию, описанную в настоящем документе, можно использовать для лечения боли от умеренной до сильной с одним или более дополнительными опиоидными анальгетиками. Согласно некоторым вариантам реализации композицию, описанную в настоящем документе, можно вводить совместно с трамадолом (или трамадола гидрохлоридом).
[0083] Согласно некоторым вариантам реализации композицию, описанную в настоящем документе, можно вводить совместно с одним или более анестезирующими средствами. Согласно некоторым вариантам реализации композицию, описанную в настоящем документе, можно вводить совместно с этомидатом.
[0084] Согласно некоторым вариантам реализации жидкий состав вводят с использованием безыгольного устройства для инъекций. Примеры безыгольного устройства для инъекций можно найти в патенте США №7156823, который включен в настоящее описание посредством ссылки во всей полноте.
[0085] Введение композиций, описанных в настоящем документе, можно осуществлять посредством любого из принятых способов введения для агентов, которые служат аналогичным целям, включая, но не ограничиваясь ими, перорально, подкожно, внутривенно, интраназально, местно, трансдермально, внутрибрюшинно, внутримышечно, внутрилегочно, вагинально, ректально, интратекально или интраокулярно. Согласно некоторым вариантам реализации жидкую композицию вводят внутримышечно. Согласно некоторым вариантам реализации жидкую композицию вводят внутривенно. Согласно некоторым вариантам реализации жидкую композицию вводят подкожно.
[0086] Некоторые варианты реализации включают совместное введение композиции и/или фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе, с дополнительным лекарственным средством. Под «совместным введением» подразумевается, что два или более агентов могут быть обнаружены в кровотоке пациента одновременно, независимо от того, когда и как их фактически ввели. Согласно одному варианту реализации агенты вводят одновременно. Согласно одному такому варианту реализации введение в комбинации осуществляют путем объединения агентов в одной лекарственной форме. Согласно другому варианту реализации агенты вводят последовательно. Согласно другому варианту реализации композицию, содержащую ацетаминофен и сульфоалкиловый эфир циклодекстрина, вводят до введения дополнительного активного агента. Согласно другому варианту реализации композицию, содержащую ацетаминофен и сульфоалкиловый эфир циклодекстрина, вводят после дополнительного активного агента. Согласно одному варианту реализации агенты вводят тем же способом, например перорально. Согласно другому варианту реализации агенты вводят различными способами, например один вводят перорально, а другой вводят внутривенно.
[0087] Примеры дополнительных лекарственных средств включают гидрокодон.
[0088] Чтобы дополнительно проиллюстрировать настоящее изобретение, включены следующие примеры. Разумеется, примеры не следует рассматривать как конкретно ограничивающие изобретение. Варианты указанных примеров в рамках объема формулы изобретения находятся в компетенции специалиста в данной области техники и считаются включенными в объем изобретения, описанного и заявленного в настоящем документе. Читателю будет понятно, что специалист в данной области техники, ознакомленный с настоящим описанием, способен получить и использовать изобретение без исчерпывающих примеров.
ПРИМЕРЫ
Пример 1. Исследование фазовой растворимости
[0089] Ацетаминофен добавляли с достижением его полной растворимости в различных растворах CAPTISOL® (10 мМ, 20 мМ, 30 мМ, 50 мМ и 100 мМ), которые были получены путем добавления различного количества CAPTISOL® к 25 мМ фосфатного буфера с рН 7,0. Растворимость ацетаминофена измеряли при 25°С и 5°С.
Кривая фазовой растворимости показана на фиг. 1.
[0090] На фиг. 1 растворимость ацетаминофена без присутствия CAPTISOL® составляет примерно 15,98±0,43 мг/мл при 25°С и примерно 8,86±1,22 мг/мл при 5°С. Данные по растворимости показали, что раствор ацетаминофена с концентрацией 10 мг/мл можно получить при 5°С с содержанием CAPTISOL® менее 0,05 М.
Пример 2. Исследование стабильности
[0091] Ацетаминофен добавляли с достижением его полной растворимости в различных растворах CAPTISOL® (10 мМ, 20 мМ, 30 мМ, 50 мМ и 100 мМ), которые были получены путем добавления различного количества CAPTISOL® к 25 мМ фосфатного буфера с рН 7,0. Растворы не очищали от кислорода в ходе получения или перед хранением. Указанные растворы сохраняли стабильность и не меняли цвет после более чем одного месяца хранения при комнатной температуре. Ожидается, что срок годности растворов ацетаминофена в CAPTISOL® составит более 2 лет при 25°С.
[0092] Сравнительный образец получали путем объединения 1000 мг ацетаминофена USP, 3850 мг маннита USP, 25 мг моногидрата гидрохлорида цистеина USP, 10,4 мг двухосновного фосфата натрия USP. рН доводили с помощью хлористоводородной кислоты и/или гидроксида натрия до приблизительно 5,5 и осмоляльность поддерживали до приблизительно 290 мОсмоль/кг. Сравнительный образец хранили при 5°С и через 12 часов наблюдали осаждение, и концентрацию ацетаминофена снижали до 8,8 мг/мл (полученную при 10 мг/мл) через 24 часа. Сравнительный образец пожелтел при хранении при комнатной температуре в течение 24 часов. Сравнительный образец содержал кристаллы, образовавшиеся через 12 недель. Когда сравнительный образец хранили при 40°С и подвергали воздействию воздуха, раствор сравнительного образца начинал желтеть через шесть дней, что указывало на то, что очистка от кислорода была важна для поддержания стабильности сравнительного образца.
Пример 3. Исследование долгосрочной стабильности
[0093] Растворы CAPTISOL® готовили путем добавления CAPTISOL® к 3 мМ фосфатному буферу с рН 7,2 с получением растворов, содержащих CAPTISOL® при 0,005М и 0,01М. Затем ацетаминофен добавляли к 0,005 М и 0,01М растворам CAPTISOL® и осмоляльность растворов доводили до 298 мОсмоль/кг и 304 мОсмоль/кг с конечной концентрацией NaCl, равной 0,11М и 0,93М, соответственно. рН растворов упал до примерно 6,8. Растворы были стабильными в течение восьми недель при температуре до 40°С, как показано на фиг. 2. Незначительное изменение цвета наблюдалось во флаконах с температурой 40°С через две недели и во флаконах с температурой 25°С через четыре недели. Указанные растворы не очищались от кислорода в ходе получения или перед хранением.
Пример 4. Стабильность с ацетатным буфером и фосфатным буфером
[0094] Растворы CAPTISOL® получали путем добавления CAPTISOL® к ацетатному буферу с рН 5,8, с получением растворов, содержащих CAPTISOL® при 0,01М, 0,05М и 0,1М; и затем ацетаминофен добавляли к 0,01М, 0,05М и 0,1М растворам CAPTISOL® до достижения концентрации 10 мг/мл. Сравнительные образцы получали путем добавления CAPTISOL® к фосфатному буферу с рН 7,0, с получением растворов, содержащих CAPTISOL® при 0,01М, 0,05М и 0,1М; и затем ацетаминофен добавляли к 0,01М, 0,05М и 0,1М растворам CAPTISOL® до достижения концентрации 10 мг/мл. Образцы хранили при 5°С, 25°С с относительной влажностью 60% (RH) или 40°С с относительной влажностью 75%. Образцы анализировали во время получения и после хранения в течение 1 месяца, 3 месяцев, 6 месяцев, 9 месяцев и 12 месяцев. Результаты приведены в таблице 1.
[0095] п-аминофенол: LOD (предел обнаружения) = 0,02 мкг/мл, LOQ (предел количественного определения) = 0,05 мкг/мл.
- ND: не обнаружено
[0096] Как показано в таблице 1, составы, содержащие ацетатный буфер, в целом, показали лучшую стабильность, чем составы, содержащие фосфатный буфер. Например, в ацетатных составах было меньше п-аминофенола, продукта разложения ацетаминофена, чем в фосфатных составах через 6 месяцев, как измерено для составов 0,05М CAPTISOL®, хранящихся при 40°С и относительной влажности 75%. Кроме того, общее содержание родственных примесей (примеси «TRS», отличные от п-аминофенола) для ацетатных составов, в целом, было меньше, чем для фосфатных составов (например, TRS=1,27 mAU*мин для ацетатного состава против TRS=18,4. mAU*мин для фосфатного состава для составов в 0,1М CAPTISOL®, хранящихся при 40°С и относительной влажности 75% в течение 6 месяцев). Одна самая большая примесь («SLI», примесь, отличная от п-аминофенола) различна для двух составов. Например, для составов, хранящихся при 40°С и относительной влажности 75% в течение 6 месяцев, ацетатный состав имеет время удерживания примерно 10,6 мин для SLI, тогда как фосфатный состав имеет время удерживания примерно 8,2 мин для SLI; размер площади пика SLI в ацетатном составе также значительно меньше, чем у фосфатного состава, что указывает на меньшее количество примеси, присутствующей в составе.
[0097] Кроме того, результаты в таблице 1 также показывают, что увеличение концентрации CAPTISOL® повышает стабильность состава. Как для ацетатных, так и для фосфатных составов количество TRS уменьшалось с увеличением концентрации CAPTISOL®; и в составах, хранящихся при 40°С и относительной влажности 75%, было меньше коричневого цвета с увеличением концентрации CAPTISOL®.
[0098] Кроме того, более низкая температура хранения также улучшает стабильность состава. Как показано в таблице 1, количество TRS было меньше при хранении при более низкой температуре, и цвет раствора оставался прозрачным и бесцветным для хранения при 5°С и 25°С и стал слегка коричневым через 6 месяцев при хранении при 40°С.
Пример 5. Стабильность композиций Ofirmev и ацетаминофена в CAPTISOL®
[0099] Растворы CAPTISOL® получали путем добавления CAPTISOL® к ацетатному буферу с рН 5,8, с получением растворов, содержащих CAPTISOL® при 0,1М; и ацетаминофен затем добавляли к растворам CAPTISOL® до достижения концентрации 10 мг/мл. Составы Ofirmev®, содержащие 10 мг/мл ацетаминофена, коммерческого продукта, использовали в качестве сравнительных образцов. Образцы хранили при 5°С, 25°С с относительной влажностью 60% (RH) или 40°С с относительной влажностью 75%. Образцы анализировали во время получения и после хранения в течение 1 месяца, 3 месяцев, 6 месяцев, 9 месяцев и 12 месяцев. Результаты показаны в таблице 2.
[0100] Как показано в таблице 2, ацетаминофен в растворе CAPTISOL® с ацетатным буфером показал лучшую стабильность, чем состав Ofirmev®, при 6 и 12 месяцах хранения при различных температурах. В составах CAPTISOL® было меньше общее содержание родственных примесей при всех трех условиях хранения, чем в составах Ofirmev®. Составы CAPTISOL® также показали более стабильный рН, чем составы Ofirmev®. Количество п-аминофенола, продукта разложения ацетаминофена, меньше в составах CAPTISOL®, чем в составах Ofirmev®.
[0101] На фиг. 3 показана ВЭЖХ хроматограмма составов ацетаминофена (10 мг/мл) в CAPTISOL® (0,1М) с ацетатным буфером и фосфатным буфером, составов Ofirmev (10 мг/мл ацетаминофена) и контрольного растворителя метанола, которые хранили при 25°С и 60% относительной влажности в течение 12 месяцев. Как показано на фиг. 3, состав Ofirmev имел большее содержание примеси п-аминофенола и общее содержание примесей, чем составы ацетаминофена в CAPTISOL® после хранения в течение 12 месяцев. Для составов ацетаминофена в CAPTISOL® использование ацетатного буфера привело к меньшему количеству примесей, чем использование фосфатного буфера.
[0102] В таблице 3 показано количество примесей в составах ацетаминофена после хранения при температуре 20°С и влажности 60% в течение 12 месяцев. На фигуре 4А проиллюстрировано общее содержание родственных примесей, обнаруженных в Ofirmev®, а также в составах ацетаминофена в CAPTISOL® после хранения при 20°С и 60% влажности в течение 12 месяцев; и на фигуре 4В проиллюстрировано количество п-аминофенола, обнаруженного в Ofirmev®, а также в составах ацетаминофена в CAPTISOL® после хранения при 20°С и влажности 60% в течение 12 месяцев.
[0103] Как показано в таблице 3 и на фигурах 4А и 4В количество примесей уменьшалось с увеличением концентрации CAPTISOL®. Кроме того, растворы ацетаминофена в ацетатном буфере при рН 5,8 содержали меньшее количество общих примесей, чем растворы в фосфатном буфере при рН 7. Кроме того, количество п-аминофенола в составах CAPTISOL® было значительно ниже предела обнаружения, и количество п-аминофенола в растворе Ofirmev было в восемь раз больше, чем количество, разрешенное согласно USP (фармакопея США) (например, 0,5 мкг/мл, указанное в монографии USP).
[0104] Пример 6. Составы ацетаминофена в CAPTISOL®
[0105] Состав ацетаминофена в CAPTISOL® получали сначала путем добавления CAPTISOL® в буфер (например, ацетатный буфер рН 5,8 или фосфатный буфер рН 7,0), с получением растворов, содержащих CAPTISOL® в концентрации 100 мг/мл; и затем путем добавления ацетаминофена к растворам CAPTISOL® до достижения концентрации 10 мг/мл.
[0106] Другой состав ацетаминофена в CAPTISOL® получали сначала путем добавления CAPTISOL® в буфер (например, ацетатный буфер рН 5,8 или фосфатный буфер рН 7,0), с получением растворов, содержащих 360 мг/мл CAPTISOL®; и затем путем добавления 500 мг ацетаминофена к 15 мл растворов CAPTISOL®.
[0107] Другой состав ацетаминофена CAPTISOL® получали сначала путем объединения 1 г ацетаминофена и 33,33 мл растворов CAPTISOL® (250 мг/мл), а затем путем высушивания раствора до получения высушенного распылением асептического порошка для восстановления.
[0108] Другой состав ацетаминофена CAPTISOL® получали сначала путем объединения 250 мг ацетаминофена и 12,5 мл растворов CAPTISOL® (100 мг/мл), а затем путем лиофилизации раствора с образованием порошка для восстановления.
Claims (66)
1. Фармацевтический состав для лечения лихорадки или облегчения боли, содержащий:
ацетаминофен; и
сульфоалкиловый эфир циклодекстрина,
где сульфоалкиловый эфир циклодекстрина представляет собой соединение или их смесь формулы 1:
где:
p представляет собой 4, 5 или 6;
каждый R1 независимо представляет собой –OH или -O-(C1-C8 алкилен)-SO3T, и
T представляет собой водород или фармацевтически приемлемый катион,
при условии, что по меньшей мере один R1 представляет собой –OH и по меньшей мере один R1 представляет собой -O-(C1-C8 алкилен)-SO3T;
где молярное отношение сульфоалкилового эфира циклодекстрина к ацетаминофену составляет от 0,01 до 2 и где состав не содержит N-ацетилцистеин, L-метионин, L-цистеин, цистеина гидрохлорид или их смеси;
где состав представляет собой водный раствор;
где концентрация ацетаминофена составляет от 8 до 12 мг/мл; и
где сульфоалкиловый эфир циклодекстрина имеет концентрацию от 50 до 100 мМ.
2. Состав по п. 1, отличающийся тем, что молярное отношение сульфоалкилового эфира циклодекстрина к ацетаминофену составляет от 0,05 до 0,5.
3. Состав по п. 1, отличающийся тем, что молярное отношение сульфоалкилового эфира циклодекстрина к ацетаминофену составляет 0,0755.
4. Состав по п. 1, отличающийся тем, что молярное отношение сульфоалкилового эфира циклодекстрина к ацетаминофену составляет 0,15.
5. Состав по п. 1, отличающийся тем, что молярное отношение сульфоалкилового эфира циклодекстрина к ацетаминофену составляет от 0,01 до менее 1.
6. Состав по любому из пп. 1-5, отличающийся тем, что концентрация ацетаминофена составляет 10 мг/мл.
7. Состав по любому из пп. 1-6, дополнительно содержащий менее 2,6 мкг/мл п-аминофенола.
8. Состав по любому из пп. 1-6, дополнительно содержащий менее 0,05 мкг/мл п-аминофенола.
9. Состав по любому из пп. 1-6, дополнительно содержащий менее 0,015% п-аминофенола по массе в расчете на общее количество ацетаминофена в составе.
10. Состав по любому из пп. 7-9, отличающийся тем, что количество п-аминофенола определяют после хранения состава при 25 °C в течение 12 месяцев.
11. Состав по любому из пп. 1-10, отличающийся тем, что состав очищен от кислорода.
12. Состав по любому из пп. 1-10, отличающийся тем, что состав не очищен от кислорода.
13. Состав по любому из пп. 1-12, отличающийся тем, что состав не содержит кортикостероиды.
14. Состав по любому из пп. 1-12, отличающийся тем, что состав не содержит андрогены.
15. Состав по любому из пп. 1-12, отличающийся тем, что состав не содержит клопидогрел.
16. Состав по любому из пп. 1-12, отличающийся тем, что состав не содержит фторхинолоны.
17. Состав по любому из пп. 1-12, отличающийся тем, что состав не содержит бензгидрилпиперазины.
18. Состав по любому из пп. 1-12, отличающийся тем, что состав не содержит цетиризин.
19. Состав по любому из пп. 1-12, отличающийся тем, что состав не содержит никотин.
20. Состав по любому из пп. 1-12, отличающийся тем, что состав не содержит 17α-этинил-5α-андростан-3α,17β-диол.
21. Состав по любому из пп. 1-12, отличающийся тем, что состав не содержит аналог пирона.
22. Состав по любому из пп. 1-12, отличающийся тем, что состав не содержит флавоноиды.
23. Состав по любому из пп. 1-12, отличающийся тем, что состав не содержит кверцетины.
24. Состав по любому из пп. 1-23, дополнительно содержащий одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
25. Состав по любому из пп. 1-24, дополнительно содержащий буфер.
26. Состав по п. 25, отличающийся тем, что буфер представляет собой фосфатный буфер.
27. Состав по п. 25, отличающийся тем, что буфер представляет собой ацетатный буфер.
28. Состав по п. 25, отличающийся тем, что буфер имеет концентрацию в диапазоне от 1 до 100 мМ.
29. Состав по любому из пп. 1-28, отличающийся тем, что состав имеет pH в диапазоне от 5 до 10.
30. Состав по п. 29, отличающийся тем, что pH состава составляет от 5,8 до 7,4.
31. Состав по любому из пп. 1-30, отличающийся тем, что состав имеет pH более 5,8.
32. Состав по любому из пп. 1-31, дополнительно содержащий соль.
33. Состав по п. 32, отличающийся тем, что соль представляет собой хлорид натрия.
34. Состав по любому из пп. 1-33, отличающийся тем, что состав имеет осмоляльность в диапазоне от 100 до 500 мОсмоль/кг.
35. Состав по п. 34, отличающийся тем, что осмоляльность состава составляет от 200 до 300 мОсмоль/кг.
37. Состав по п. 1, отличающийся тем, что по меньшей мере один R1 независимо представляет собой -OCH2CH2CH2SO3T - .
38. Состав по п. 1, отличающийся тем, что по меньшей мере один R1 независимо представляет собой -OCH2CH2CH2CH2SO3T.
39. Стерильный одноразовый контейнер для хранения состава по п. 1.
40. Контейнер по п. 39, отличающийся тем, что молярное отношение сульфоалкилового эфира циклодекстрина к ацетаминофену составляет от 0,05 до 0,5.
41. Контейнер по п. 40, отличающийся тем, что молярное отношение сульфоалкилового эфира циклодекстрина к ацетаминофену составляет от 0,01 до менее 1.
42. Способ уменьшения или лечения лихорадки у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение путем инъекции субъекту эффективного количества жидкого состава по п. 1.
43. Способ по п. 42, отличающийся тем, что жидкий состав вводят с использованием безыгольного устройства для инъекций.
44. Способ по п. 42, отличающийся тем, что жидкий состав вводят внутривенно.
45. Способ по п. 42, отличающийся тем, что жидкий состав вводят внутримышечно.
46. Способ по любому из пп. 42-45, отличающийся тем, что жидкий состав не содержит кортикостероиды.
47. Способ по любому из пп. 42-46, отличающийся тем, что жидкий состав не содержит андроген.
48. Способ облегчения боли у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение путем инъекции субъекту эффективного количества жидкого состава по п. 1.
49. Способ по п. 48, где жидкий состав вводят с использованием безыгольного устройства для инъекций.
50. Способ по п. 48, отличающийся тем, что жидкий состав вводят внутривенно.
51. Способ по п. 48, отличающийся тем, что жидкий состав вводят внутримышечно.
52. Способ по любому из пп. 48-51, отличающийся тем, что жидкий состав не содержит кортикостероиды.
53. Способ по любому из пп. 48-52, отличающийся тем, что жидкий состав не содержит андроген.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201662395794P | 2016-09-16 | 2016-09-16 | |
US62/395,794 | 2016-09-16 | ||
PCT/US2017/051919 WO2018053358A1 (en) | 2016-09-16 | 2017-09-15 | Formulations containing acetaminophen and sulfoalkyl ether cyclodextrin |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2019107764A RU2019107764A (ru) | 2020-10-16 |
RU2019107764A3 RU2019107764A3 (ru) | 2021-01-15 |
RU2772384C2 true RU2772384C2 (ru) | 2022-05-19 |
RU2772384C9 RU2772384C9 (ru) | 2022-08-24 |
Family
ID=
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2751875A1 (fr) * | 1996-08-05 | 1998-02-06 | Scr Newpharm | Nouvelles formulations liquides stables a base de paracetamol et leur mode de preparation |
RU2173172C2 (ru) * | 1997-05-05 | 2001-09-10 | Сайдекс Инк. | Твердые фармацевтические препараты, содержащие физическую смесь сульфоалкилового эфира циклодекстрина и терапевтического агента |
EP2277546A1 (en) * | 2009-07-23 | 2011-01-26 | Uni-Pharma Kleon Tsetis Pharmaceutical Laboratories S.A. | Stable ready to use injectable paracetamol formulation |
WO2012037117A1 (en) * | 2010-09-13 | 2012-03-22 | Bev-Rx, Inc. | Aqueous drug delivery system comprising off - flavor masking agent |
EP2918291A2 (en) * | 2014-03-13 | 2015-09-16 | Bio Biologica Industria Farmaceutica Ltda. | Pharmaceutical composition of stabilized paracetamol, plastic bags and use of the pharmaceutical composition |
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2751875A1 (fr) * | 1996-08-05 | 1998-02-06 | Scr Newpharm | Nouvelles formulations liquides stables a base de paracetamol et leur mode de preparation |
RU2173172C2 (ru) * | 1997-05-05 | 2001-09-10 | Сайдекс Инк. | Твердые фармацевтические препараты, содержащие физическую смесь сульфоалкилового эфира циклодекстрина и терапевтического агента |
EP2277546A1 (en) * | 2009-07-23 | 2011-01-26 | Uni-Pharma Kleon Tsetis Pharmaceutical Laboratories S.A. | Stable ready to use injectable paracetamol formulation |
WO2012037117A1 (en) * | 2010-09-13 | 2012-03-22 | Bev-Rx, Inc. | Aqueous drug delivery system comprising off - flavor masking agent |
EP2918291A2 (en) * | 2014-03-13 | 2015-09-16 | Bio Biologica Industria Farmaceutica Ltda. | Pharmaceutical composition of stabilized paracetamol, plastic bags and use of the pharmaceutical composition |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Kaulpiboon J., Rudeekulthamrong P. Effect of temperature on cyclodextrin production and characterization of paracetamol/cyclodextrin complexes // Journal of the Medical Association of Thailand= Chotmaihet Thangphaet. - 2010. - Т. 93. - С. S160-5. Jones V. M. Acetaminophen injection: a review of clinical information // Journal of pain & palliative care pharmacotherapy. - 2011. - Т. 25. - N. 4. - С. 340-349. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2003234285B2 (en) | Formulations containing amiodarone and sulfoalkyl ether cyclodextrin | |
US20230255919A1 (en) | Composition containing cyclodextrin and busulfan | |
JP2024051102A (ja) | アセトアミノフェンおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンを含む製剤 | |
US20150238448A1 (en) | Formulation of radioprotective alpha, beta unsaturated aryl sulfones | |
RU2772384C2 (ru) | Составы, содержащие ацетаминофен и сульфоалкиловый эфир циклодекстрина | |
RU2772384C9 (ru) | Составы, содержащие ацетаминофен и сульфоалкиловый эфир циклодекстрина | |
US20070129328A1 (en) | Pharmaceutical compositions of neurokinin receptor antagonists and cyclodextrin and methods for improved injection site toleration | |
RU2787621C2 (ru) | Композиция, содержащая циклодекстрин и бусульфан | |
AU2018263924B2 (en) | Composition containing cyclodextrin and busulfan |