JP7156943B2 - 白質脳卒中の治療のための、人工多能性幹細胞由来のグリア濃縮前駆細胞 - Google Patents
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Description
本出願は、2015年10月2日に出願された米国特許第62/236,642号の利益及び優先権を主張し、あらゆる目的のためその全体が本明細書に参照により組み込まれる。
政府援助の記述
該当なし
例えば本明細書に記載するように、人工多能性幹細胞からのグリア濃縮前駆細胞(GEP)の誘導は、大脳虚血性損傷の治療を含むがこれらに限定されない、多数の重要な治療、研究、開発、及び商用目的のための、再生可能かつ拡張性のあるGEP源を提供する。
人工多能性グリア濃縮前駆細胞(iPSC-GEP)の産生
特定の実施形態において、人工多能性グリア濃縮前駆細胞(iPSC-GEP)を、治療それ自体を必要とする対象に投与してよい。あるいは細胞を、好適な担体と混合した医薬組成物中で、及び/またはデポーデリバリーシステムを使用して、治療を必要とする対象に投与してよい。
動物対象
用いた全ての手順はUCLA Chancellorの動物調査委員会により認可され、国立研究所の、実験動物のケア及び使用のための健康ガイドに従って実施した。NSGマウス(Shultz et al.(2007)Nat.Rev.Immunol.7(20):118;jaxmice.jax.org/nod-scid-gamma)はJackson Laboratories(Bar Harbor,ME)から入手した。全ての動物対象は、12時間の明暗サイクルの標準条件で飼育し、食料及び水を制約なく提供した。
中等度から高度ヒト白質虚血または血管性認知症で見られる大型の白質損傷を模した、以前に確立した皮質下白質脳卒中のマウスモデル(Sozmen et al.(2009)J.Neurosci Meth.180(2):261;Hinman et al.(2013)Stroke 44(1):182)を使用した。手短かに言えば、巣状虚血性損傷を誘発するために、図2に示すように、各マウス脳の脳梁内に直接、N5-(1-イミノエチル)-L-オルニチン、ジヒドロクロリド(L-Nio、Calbiochem)を3つの定位座標にて注射した。
OCT4、SOX2、C-MYC、NANOG、KLF4、及びGFP用のcDNAをレトロウイルス型pMXベクターにクローニングし、Fugene(Roche)を使用して、Phoenix Ampho Cells(Orbigen)に個別にトランスフェクションした。3日後にウイルス上清を回収して組み合わせ、使用して10%FBS、不可欠アミノ酸、L-グルタミン及びペニシリン-ストレプトマイシンを含むDMEM中のヒト新生児の皮膚線維芽細胞(NHDF1;Lonza)に感染させた。3日目に第2ラウンドの感染を実施し、ウイルス混合物中のGFPの感染から推定した、各ウイルスのトランスフェクション効率は15~20%であった。このことは、ほぼ100%の細胞が少なくとも1つのウイルスを受け取ったことを示唆している。
脳卒中の7日後に細胞を定位的に移植した。直腸プローブ及び加熱パッドを使用して、マウスの温度を監視して36.5~37.5℃に維持した。定位アームに固定したHamiltonシリンジをiPS-GEPで満たし、圧力ポンプに接続した。第2の切り込みをAP+0.14、ML+3、DV-1.32に作製した。36°の角度で、iPs-GEPの2つの0.45pi注射を行った(100,000cell/μL)。最初の注射後に2分間、針をその場に残し、2回目の注射後は4分間残した。
免疫蛍光法
手術後生残期間(15日及び2ヶ月)の後、各マウスに過剰用量のイソフルランを与え、0.1Mのリン酸緩衝生理食塩水、続いて4%パラホルムアルデヒドを経心的に灌流させた。脳を取り出し、4%パラホルムアルデヒドで一晩後固定し、30%スクロース中で2日間凍結保護した。続いて脳を取り出し、凍結させた。クリオスタット(Leica CM 0530)を使用して、脳組織を40pmの断片を200pm間隔で断片化した。
Zスタックの高解像度共焦点画像を得た(Nikon C2共焦点システム)。梗塞核、IBA-1、GFAP、DCX、Olig2及びGFP陽性細胞の面積測定を、光学分別プローブ及び神経解剖定量化ソフトウェア(Stereoinvestigator,MBF Bioscience)を使用して、立体解析学的に定量化した。NF200及びMBPで染色した白質軸索の突起を強度プロファイル(ImageJ,NIH)で定量化した。
マウスに麻酔をかけ、Bruker 7T小動物用MRI(Bruker Biospin,Switzerland)に配置した。MRI画像診断を脳卒中後0日目、7日目、及び6ヶ月目に実施した。手順全体を通して呼吸速度を監視し、体温を37±0.5℃に維持した。T2強調画像のセットを入手した:rapid acquisition relaxation enhancement factor8、反復時間5300ms、13回の連続スライスによる、0.0156_0.0156_0.50mmの面内解像度を有するエコー時間15.00ms。
iPS-GEPの誘導及び特性決定
iPS-GEPをXie et al.(2014)Stem Cell Reports 3:743-757にて包括的に特性決定した。iPS-GEPはヒトNPCの典型的なマーカー全て、即ちSOX2、PAX6、SOX1、NESTINなどを引き続き発現することを示したが、神経発達の異なるパターンのマーカー(Dlx、Fox、Ngnファミリーの転写因子)もまた示した。
iPS-GEP異種移植片移植の完全な調査を可能にするために、中等度から高度のヒト白質虚血または血管性認知症において見られる大型の白質損傷を模した、以前に確立した皮質下白質脳卒中のマウスモデル(Sozmen et al.(2009)J.Neurosci Meth.180(2):261;Hinman et al.(2013)Stroke 44(1):182)を免疫不全NSGマウスに適合させた(Shultz et al.(2007)Nat.Rev.Immunol.7(20):118;jaxmice.jax.org/nod-scid-gamma)。手短かに言えば、巣状虚血性損傷を誘発するために、図2に示すように、各マウス脳の脳梁内に直接、N5-(1-イミノエチル)-L-オルニチン、ジヒドロクロリド(L-Nio、Calbiochem)を3つの定位座標にて注射した。実験のタイムラインを図1に示す。調査の目的及びパラメーターを表2に詳述する。脳組織を、脳卒中誘発の15日後(即ち、iPSC-GEPまたは偽注射の2週間後)に処理し、蛍光免疫染色を実施して有髄化、軸索喪失、星状細胞の活性化、マイクログリア/マクロファージ応答、及びオリゴデンドロサイト応答の程度を測定した。例示的な結果を図1~14に示す。
実施例2に記載したWMSのNSGマウスモデルを使用して、MRI及びex vivo組織化学染色に基づき、行動回復におけるiPSC-GEP移植の効果、及びiPSC-GEP移植が白質保存を改善するか否かを評価する。実験のタイムラインを図1に示す。行動試験(シリンダー試験及びグリッド歩行)を以下に詳述する。例示的な結果を図に記載する。
歩行における、障害を持つ前肢及び後肢機能の近位及び遠位運動制御を測定する。これらは、マウスの自然な動きを試験する。
Claims (17)
- デフェロキサミンを用いた処理により人工多能性幹細胞由来のニューロン前駆細胞(iPSC-NPC)から産生された、主に星状細胞に分化する細胞であるヒト人工多能性グリア前駆細胞を含む、大脳虚血損傷後の哺乳類の治療における使用のための医薬組成物であって、前記大脳虚血損傷は皮質下白質脳卒中を含む、医薬組成物。
- 前記使用は、前記細胞を梗塞核に投与することを含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記使用は、前記細胞を皮質下白質内に投与することを含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記使用は、前記前駆細胞を前記虚血損傷後の亜急性期間内に投与することを含む、請求項1~3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記使用は注射またはカニューレによる投与を含む、請求項1~4のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記前駆細胞はデポーデリバリーシステムにおいて提供される、請求項1~5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記デポーデリバリーシステムはヒドロゲルを含む、請求項6に記載の医薬組成物。
- 前記大脳虚血損傷は、脳卒中によるもの、頭部損傷によるもの、呼吸不全によるもの、または、心停止によるものである、請求項1~7のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記哺乳類はヒトである、請求項1~8のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 大脳虚血損傷後の哺乳類の治療のための医薬の製造における、デフェロキサミン処理により人工多能性幹細胞由来のニューロン前駆細胞(iPSC-NPC)から産生された、主に星状細胞に分化する細胞であるヒト人工多能性グリア前駆細胞の使用であって、前記大脳虚血損傷は皮質下白質脳卒中を含む、使用。
- 前記治療は、前記細胞の梗塞核への投与を含む、請求項10に記載の使用。
- 前記治療は、前記細胞を皮質下白質内への投与を含む、請求項10に記載の使用。
- 前記医薬は、注射またはカニューレによる投与のために処方される、請求項10~12のいずれか一項に記載の使用。
- 前記医薬は、デポーデリバリーシステムを備える、請求項10~13のいずれか一項に記載の使用。
- 前記デポーデリバリーシステムはヒドロゲルを含む、請求項14に記載の使用。
- 前記大脳虚血損傷は、脳卒中によるもの、頭部損傷によるもの、呼吸不全によるもの、または、心停止によるものである、請求項10~15のいずれか一項に記載の使用。
- 前記哺乳類はヒトである、請求項10~16のいずれか一項に記載の使用。
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