JP7143274B2

JP7143274B2 - 水性液滴の収縮を防止する方法及び親水性コーティングで被覆された医療機器

Info

Publication number: JP7143274B2
Application number: JP2019501719A
Authority: JP
Inventors: クマラスワミー、グルスワミー; クマー、マノ; クルカーニ、マユレシュ・アルヴィンド
Original assignee: Council of Scientific and Industrial Research CSIR
Current assignee: Council of Scientific and Industrial Research CSIR
Priority date: 2016-07-13
Filing date: 2017-07-11
Publication date: 2022-09-28
Anticipated expiration: 2037-07-11
Also published as: WO2018011824A1; EP3484963B1; JP2019525805A; ES2886933T3; US20190290805A1; EP3484963A1; US11925730B2

Description

発明の分野
本発明は、水性液滴の収縮を防止する方法及びその用途に関する。より具体的には、本発明は、疎水性表面上の水性液滴の収縮を防止する方法、並びに基材及びコーティング組成物を含む、親水性コーティングで被覆された医療機器に関する。

発明の背景
固体表面に衝突する液滴は、多数の用途にとって重要である。例えば、ほとんど全てのスプレーコーティング及び堆積プロセスは、最終的に液滴と表面との相互作用に依存する。多種多様な用途において、疎水性表面は水性分散液を用いて塗れさせる必要がある。疎水性基材上への水性分散液の伸展の有効性は、水性液滴が跳ね返る又は飛散するために低い。飛散から伸展、そして大きな波面の変形から跳ね返りまで、多種多様な現象が液滴衝突時に存在し得る。疎水性表面への水性スプレーの効率的な送達は、植物への農薬送達を含む多種多様な用途における重要な技術的課題である。疎水性の葉の表面からの農薬スプレーの跳ね返りによる損失を解決するために、大過剰の農薬が典型的に使用され、土壌および地下水を汚染する環境的に有害な流出をもたらす。

界面活性剤間の相乗的相互作用は、協調して使用される二種の界面活性剤が個々の成分の表面特性の合計に基づいて予測されるものを超える予期せぬ表面特性を提供するときに生じる。相乗的界面活性剤混合物は、洗剤、乳化剤、発泡剤、湿潤剤、分散剤、凝集剤及び浸透剤において有用性の領域を有するだけでなく、より低い濃度でこれらの有用性に影響を及ぼすことができるというさらなる利点も有する。この利点は、同じ性能を達成するために使用する材料を少なくすることによる経済性の向上、または所与の濃度での界面活性剤溶液の有効寿命の延長など、様々な方法で活用することができる。

Nature, 2000, 405, pp 772-775に発表された、V Bergeronらによる「Controlling droplet deposition with polymer additives」と題する論文は、水相への非常に少量の可撓性ポリマーの添加により報告し、これは疎水性表面上での液滴の跳ね返りを抑制し、溶液のせん断粘度を大きく変えることなく、堆積を著しく改善する。

Experiments in Fluids, 2010, 48 (1), pp 49－57に発表された、M Aytounaによる「Impact dynamics of surfactant laden drops: dynamic surface tension effects」と題する論文は、疎水性表面への高速衝撃による水性界面活性剤含有液滴の衝撃及びそれに続く収縮を報告している。界面活性剤がないと、流体慣性による液滴の急速な膨張に続いて、湿潤不適合性による急速な収縮が起きる。界面活性剤を用いると、収縮を部分的に抑制することができる。

Langmuir, 1999, 15 (19), pp 6563－6574に発表された、N Mourougou-Candoniらによる「Retraction phenomena of surfactant solution drops upon impact on a solid substrate of low surface energy」と題する論文は、上面写真と側面写真を同時に可能にする高速度撮影技術（１００μｓ毎に１枚の写真）を用いて調べた低表面エネルギーの固体基材上への界面活性剤溶液の落下の影響を報告している。物理化学的性質の影響は、界面活性剤の吸着速度論、並びに衝撃前の液滴の初期直径及び速度を変えることによって分析される。

Langmuir; 2008 ;24(15); pp 7755-60に発表された、K Szymczykらによる「Wettability of a Glass Surface in the Presence of Two Nonionic Surfactant Mixtures」と題する論文は、前進接触角シータの測定が、ガラス上のｐ－（１，１，３，３－テトラメチルブチル）フェノキシポリ（エチレングリコール）、トリトンＸ－１００（ＴＸ１００）、及びトリトンＸ－１６５（ＴＸ１６５）の混合物の水溶液に対して行なわれたことを報告している。

Science Advances; 2017; 3 e1602188に発表された、M Songらによる「Controlling liquid splash on superhydrophobic surfaces by a vesicle surfactant」と題する論文は、界面活性剤ビス（２－エチルヘキシル）スルホコハク酸ナトリウム（ＡＯＴと呼ばれる）が空気－水界面で小胞を形成し、水の表面張力を急速に減少させて超疎水性表面上の液滴の飛散及び収縮を制御することをもたらす。

Nature Communications; 2016; 7 12560に発表された、M Damakらによる「Enhancing droplet deposition through in-situ precipitation」と題する論文は、反対に荷電した高分子電解質溶液の同時噴霧が表面上に沈殿物の形成をもたらし、そして超疎水性表面上の液滴収縮を制御することができることを報告している。

従って、疎水性表面は水性分散液を用いて塗れさせる必要があることが常に望ましい。従って、本発明者らは、疎水性表面上に衝突する水性液滴の収縮を完全に防止する非イオン界面活性剤の特定の組み合わせを使用する方法を提供する。

カテーテル又はステントのような医療機器は、しばしば疎水性ポリマー表面を有する。外科医によって強い力が加えられる必要があるので、これは人体へのこれらの機器の挿入において困難をもたらす。従って、表面を親水性にし、体内への挿入のための力を減少させるコーティングを医療機器表面上に作る必要がある。

特に浸出後、コーティング中の水分保持が低すぎる、又はコーティングが基材への接着が不十分である、及び／又は保水時間及びコーティングの付着性を延長するために使用される手段は非常に高価、及び／又は環境に対して有害であるという、親水性コーティングを有する既知の医療機器の一般的な問題がある。さらに、既知の方法及びコーティングは、いくつかの問題の影響を受ける。製造方法のような、浸透圧増強化合物をコーティング中に組み入れる異なる方法を含みそして高価である。さらに、罹患体に挿入される結果として得られる湿潤親水性表面コーティングの特性は、湿潤方法のパラメータによって少なくともある程度影響を受ける。

ＷＯ２００００６７８１６は体内に挿入するための医療機器を開示し、前記機器は第２の表面と周期的に接触する少なくとも一つの表面を有し、第１の表面はその上に配置された潤滑性親水性コーティングを含み、前記親水性コーティングはさらに、少なくとも一種の粘着防止剤を含み、前記親水性コーティングは、ポリアルキレングリコール、アルコキシポリアルキレングリコール、メチルビニルエーテルとマレイン酸のコポリマー、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（Ｎ－アルキルアクリルアミド）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（エチレンイミン）、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルスルホン酸、ヘパリン、デキストラン、変性デキストラン及びコンドロイチン硫酸からなる群から選択される少なくとも一種のポリマー材料を含み、そして前記粘着防止剤は、脂肪エステルの長鎖アルキル誘導体、脂肪アミド、脂肪酸アミド、脂肪酸、脂肪アミン、アルコール、脂肪酸アルコール、ポリアルキレンワックス、酸化ポリアルキレンワックス、シリコーンワックス、シリコーンオイル、アルファオレフィンスルホナート、脂肪アルコールのリン酸エステル、及びそれらの混合物からなる群から選択される。

ＷＯ２０１１０７１６２９は、バルーン又はステントなどの被覆された医療機器と、その機器の製造方法とを開示し、その機器はその遠位端と近位端との間に配置された作用長を有し、少なくとも本体の長さ部分にコーティングが施されている。コーティングは、約１５．０μｇ／ｍｌ未満の水溶性を有する疎水性治療薬と、周囲温度で固体の乳化剤とを含み、ここで乳化剤は、ツイーン６０、ビタミンＥ、プルロニックＦ６８、プルロニックＦ１２７、ポロキサマー４０７、グリセロールモノステアレート、アスコルビルパルミテートレシチン、卵黄、リン脂質、ホスファチジルコリン、ポリエチレングリコール－ホスファチジルエタノールアミン複合体又はそれらの組み合わせを含む。

ＷＯ２００５０３９７７０は、界面活性剤成分と安定剤成分とを含む親水性界面活性剤組成物を開示している。界面活性剤は、表面の少なくとも一部に界面活性剤溶液を堆積させ、ついで界面活性剤溶液を乾燥させて乾燥コーティングを形成することによって表面上に被覆することができる。

ＵＳ２００３０２０７９８７は、は、スルホン化ポリエステル、水、及び界面活性剤を含むコーティングを塗布するための組成物を開示している。医療用具をコーティングする方法は、スルホン化ポリエステル及び界面活性剤を含む水性分散液を用意すること、医療用具を水性分散液と接触させること、及び医療用具を乾燥することを含む。

ＥＰ２２４１３４１Ａ２は、治療薬及び水溶性添加剤を含む組成物で被覆された医療機器を開示し、その添加剤は、界面活性剤及び一つ又はそれ以上のヒドロキシル基、アミノ基、カルボニル基、カルボキシル基、酸基、アミド基又はエステル基を有する化学化合物から選択される少なくとも一種であり、治療薬のＬｏｇＰは、医療機器からの治療薬の放出を促進するための添加剤のＬｏｇＰよりも高い。

ＵＳ７０１５２６２は、医療用具上に親水性コーティングを形成するための方法を開示し、（ａ）スルホン化ポリエステル及び界面活性剤を含む水性分散液を提供すること、（ｂ）前記水性分散液中で前記医療用具を接触させること、及び（ｃ）前記医療用具を乾燥させることを含む。

ＵＳ２０１３０１９７４３５は、数秒～数分で組織に治療薬を迅速に送達するための被覆された医療機器を開示している。医療機器は、医療機器の外面を覆う層を有する。その層は、治療薬と、油、脂肪酸、及び脂質のうちの少なくとも一つと、添加剤とを含む。

ＵＳ６６１００３５は、体内に挿入するための医療機器を開示しており、この機器は、第２の表面と周期的に接触する少なくとも一つの表面を有する。第１の表面は、第１のヒドロゲル層と、ヒドロゲルコーティングが過度に多くの水分を早期に吸収するのを防止する第２の疎水性トップコーティングとを有する改良された潤滑性コーティングを含む。

この問題に対する現在の解決策は、ポリウレタン、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ヒアルロン酸等のポリマーコーティングに基づいている。これらは典型的には表面上のポリマーコーティングを硬化させることを含み、従ってポリマーはコーティング溶液自体の中で硬化を開始することができるのでかなりの浪費がある。従来技術において、ポリマーコーティングは加熱又はＵＶ照射を用いて硬化されなければならない。さらに、これらのコーティングは、硬化する傾向があるため、比較的低い安定性を有する分散液として入手可能である。従って、これにはかなりの改善の余地がある。

従って、先行技術の欠点を回避するために、費用効果が高くかつ親水性コーティングを適切に接着することができることを保証する、改善された潤滑性を有する改善された基材と、親水性表面コーティングを医療機器に提供するためのコーティング方法が必要である。従って、本発明は、硬化の必要性を排除する費用効果の高い方法によって調製された親水性コーティングで被覆された医療機器を提供する。

本発明の目的
本発明の主な目的は、水性液滴を疎水性表面上に固定することによって、水性液滴の収縮を防止する方法を提供することである。

本発明の別の目的は、親水性コーティングで被覆された医療機器を提供することである。

本発明のさらに別の目的は、親水性コーティングを有する医療機器の製造方法を提供することである。

発明の概要
実施形態において、本発明は、疎水性表面上の水性液滴の収縮を防止する方法であって、
ａ）水性媒体に溶解した少なくとも二種の界面活性剤を有する非イオン界面活性剤混合物を含む組成物を調製する工程、及び
ｂ）工程（ａ）の前記組成物を疎水性表面上に衝突させる工程を含み、
界面活性剤混合物中の水対界面活性剤の比率は、重量で９５：５～９９．９：０．１の範囲内であり、水性液滴の収縮は５％未満である該方法を提供する。

実施形態において、疎水性表面は、疎水性ポリマー、植物の葉、パラフィルム、マイクロスタリンワックスで覆われた表面、疎水性バイオフィルム、表面粗さと疎水性コーティングを組み合わせた超疎水性表面、並びに有機シラン、有機チタネート、及び有機ジルコネートを用いて官能化された表面からなる群から選択される。

別の実施形態において、疎水性ポリマーは、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリカーボネート、脂肪族ポリエステル及び芳香族ポリエステルからなる群から選択される。

一つの実施形態において、組成物は、ピレン、ナイルレッドなどの分子染料、抗生物質、保湿化合物、及びコロイドなどの粒子分散剤からなる群から選択される活性成分をさらに含む。

別の実施形態において、方法は、水洗後に疎水性表面上に活性成分を保持するのに有用である。

別の実施形態において、界面活性剤混合物は、少なくとも二種の非イオン界面活性剤を含む。

さらに別の実施形態において、界面活性剤混合物は、第１の非イオン界面活性剤及び第２の非イオン界面活性剤を含む。

別の実施形態において、前記界面活性剤混合物中の第１の非イオン界面活性剤の重量は、８５～９８％の範囲内にある。

さらに別の実施形態において、前記界面活性剤混合物中の第２の非イオン界面活性剤の重量は、２～１５％の範囲内にある。

別の実施形態において、第１の非イオン界面活性剤は、脂質、３，７，１１，１５－テトラメチル－１，２，３ヘキサデカントリオール、フィタントリオール、ベタイン、グリシナート、アミノプロピオネート、及びＮ－メチルグルカミンのＮ－２－アルコキシカルボニル誘導体又はそれらの組み合わせからなる群から選択される。

別の実施形態において、脂質は、グリセロールモノオレエート（３．８のＨＬＢ）、グリセロールモノステアレート（ＨＬＢ３．４）及びエトキシル化アルコールからなる群から選択される不飽和脂肪酸モノグリセリドである。

別の実施形態において、脂質は、脂肪酸、アシルグリセロール、グリセロリン脂質、ホスファチジン酸若しくはそれらの塩、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルコリン（レシチン）、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルエタノールアミン、スピンゴ脂質（セラミド）、スピンゴミエリン、セレブロシド、グルコセレブロシド、ガングリオシド、ステリオド、コレステロールエステル（ステアレート）、糖系界面活性剤、グルコ脂質、及びガラクト脂質、又はそれらの組み合わせからなる群から選択される。

さらに別の実施形態において、第２の非イオン界面活性剤は、セルロース誘導体、疎水的に改質されたセルロースエステル（例えば、乳化剤）、エチレンオキシド置換キチン誘導体、デンプン誘導体、グリコーゲン、グリコアミノグリカン、ケラチン硫酸、デルマタン硫酸、糖タンパク質、リグナン系ポリマー、直鎖置換ポリマー、ビニルポリマー、ポリ（アクリル酸）、ポリ（アクリルアミド）、ポリアミン、ポリ（エチレンイミン）、ポリアミド、ポリイソシアネート、ポリエステル、ポリ（エチレンオキシド）、ポリホスホネート、ポリ－シロキサン、ポリカーボネート、ポリエトキシレート、（ＰＥＯ－ＰＰＯ－ＰＥＯブロックコポリマー）、ＰＥＯ－ＰＰＯジブロックコポリマー、ＰＥＯ－ＰＬＡジブロックコポリマー、ポロキサマー、スターポリマー（デンドリマー）、ポリ－リシン、及びリポタンパク質又はそれらの混合物からなる群から選択されるポリマーである。

別の実施形態において、第２の非イオン界面活性剤は、プルロニック、ツイーン２０、ツイーン４０及びツイーン８０からなる群から選択される。

別の実施形態において、本発明は、基材と、水性媒体に溶解した少なくとも二種の界面活性剤を有する非イオン界面活性剤混合物のコーティング組成物とを含む、親水性コーティングで被覆された医療機器を提供する。

実施形態において、医療機器は、カテーテル、ステント及び医療用手袋からなる群から選択される。

別の好ましい実施形態において、コーティング組成物は、基材の潤滑性を高める。

一つの実施形態において、コーティング組成物はさらに有効量の治療薬を含む。

実施形態において、コーティング組成物は、少なくとも二種の非イオン界面活性剤の界面活性剤混合物を含む。

別の実施形態において、界面活性剤混合物中の第１の非イオン界面活性剤の重量は、８５～９８％の範囲内にある。

さらに別の実施形態において、界面活性剤混合物中の第２の非イオン界面活性剤の重量は、２～１５％の範囲内にある。

実施形態において、脂質は、グリセロールモノオレエート（３．８のＨＬＢ）、グリセロールモノステアレート（ＨＬＢ３．４）及びエトキシル化アルコールからなる群から選択される不飽和脂肪酸モノグリセリドである。

実施形態において、前記第２の非イオン界面活性剤は、プルロニックＦ１２７、ツイーン２０、ツイーン４０及びツイーン８０からなる群から選択される。

さらに別の実施形態において、本発明は、水性媒体中の界面活性剤混合物のコーティング組成物に医療機器を浸漬し、続いて乾燥させて被覆された医療機器を得ることを含む、親水性コーティングで被覆された医療機器の製造方法を提供する。

別の実施形態において、前記方法より、医療機器の表面上で水滴の接触角が約２０度未満に減少する。

添付図面の簡単な説明
一連の写真は、疎水化ガラス表面に衝突した際の、（ａ）水、（ｂ）１％ツイーン２０、並びに（ｃ）非イオン脂質、グリセロールモノオレエート（ＧＭＯ）及びポリマー界面活性剤プルロニックＦ１２７分散液の１％水性混合物の液滴の伸展を示す。写真は、衝突前（最初のパネル）及び衝突後約３、２０、及び１２０ｍｓにおける液滴の挙動を示す。全ての実験において、衝突前の液滴直径Ｄｏ≒２．２５±０．１ｍｍ及び衝突速度Ｖ＝２．４２ｍ／ｓ。（ｄ）液滴衝突実験について、Ｄｏによって正規化された時間依存性の液滴サイズＤ（ｔ）。（ａ）水、（ｂ）１％ツイーン２０、並びに（ｃ）０．９５％グリセロールモノオレエート及び０．０５％プルロニックＦ１２７を含む水性混合物の５μｌ液滴の水平なハスの葉上に導入された形状。葉の表面に液滴付着５分後に、画像を撮影する。（ｄ）水滴に対する接触角は、１０分間にわたって約１５５度で一定のままであり、一方、０．９５％グリセロールモノオレエート及び０．０５％プルロニックＦ１２７を含む１％水性混合物に対するそれは、液滴がハスの葉表面上で平らになるまで連続的に経時的に減少する。（ａ）水、（ｂ）１％ツイーン２０水溶液、並びに（ｃ）０．９５％グリセロールモノオレエート及び０．０５％プルロニックＦ１２７を含む１％水性混合物の液滴の傾斜したハスの葉（本文中に記述されているように）に沿った動き。図は、液滴が葉の表面に置かれた直後（ｔ＝０ｍｓ）、及び約３０及び６０ｍｓ後の液滴の位置を示す。（ｄ）傾斜した葉の表面に沿った液滴の中心の変位を、水、１％ツイーン２０、並びに０．９５％グリセロールモノオレエート及び０．０５％プルロニックＦ１２７分散液を含む１％水性混合物の液滴についてプロットする。一連の画像は、ハスの葉に衝突したときの、水（上層）、１％ツイーン２０（中間層）、及び０．９５％グリセロールモノオレエート及び０．０５％プルロニックＦ１２７を含む１％水性混合物の液滴の伸展を示す。画像は、衝突前（最初のパネル、ｔ＝０；Ｄｏ＝２．２０±０．０２ｍｍ）及びｔ＝１．９、８．９、及び２３ｍｓ（衝突後）における液滴の挙動を示す。中間のパネルの矢印は、固定された液滴を示す。水（Ａ）、１％ツイーン２０水溶液（Ｂ）、並びに０．９５％グリセロールモノオレエート及び０．０５％プルロニックＦ１２７分散液を含む１％水性混合物（Ｃ）を噴霧した、傾斜したハスの葉の表面を示す写真。データは、噴霧後の時間の関数として表される。接触角測定実験（Ａ）未改質ポリエチレンカテーテル上の水滴の接触角（接触角は約１００°である）。（Ｂ）界面活性剤混合物によるポリエチレンカテーテルの表面改質後の水滴の接触角（接触角は約１５°である）。０．９５％（ｗ／ｖ）ライロ（登録商標）と、０．０５％（ｗ／ｖ）プルロニックＦ１２７と、１０マイクロリットルの蛍光１ミクロンのポリスチレンラテックス粒子（ドイツ、Microparticles GmbHのFluo-Green）の２．５％（ｗ／ｖ）分散液とを含む水性分散液を採取し、液滴をシラン－疎水化スライドガラス上に衝突させ、乾燥させた。蛍光顕微鏡画像を、（Ａ）乾燥直後、（Ｂ）四回の水洗後、及び（Ｃ）七回の水洗後に得る。別の実験において、１０マイクロリットルの蛍光１ミクロンのポリスチレンラテックス粒子（ドイツ、Microparticles GmbHのFluo-Green）の２．５％（ｗ／ｖ）分散液を含む水性分散液を採取し、液滴をシラン－疎水化スライドガラス上に衝突させ、乾燥させた。蛍光顕微鏡画像を、（Ｄ）乾燥直後及び（Ｅ）一回の水洗後に得る。

本発明の詳細な説明
本発明は、その様々な態様がより十分に理解され認識されるように、特定の好ましい及び任意の実施形態に関連して詳細に説明される。

本発明は、疎水性表面上に衝突した水性液滴の収縮を防止するための方法を提供し、ここで水性液滴の収縮は５％未満である。

実施形態において、本発明は、疎水性表面上の水性液滴の収縮を防止する方法であって、
ａ）水性媒体に溶解した界面活性剤混合物を含む組成物を調製する工程、及び
ｂ）工程（ａ）の前記組成物を疎水性表面上に衝突させる工程を含み、
界面活性剤混合物中の水対界面活性剤の比率は、重量で９５：５～９９．９：０．１の範囲内にあり、水性液滴の収縮は５％未満である該方法を提供する。

好ましい実施形態において、疎水性表面は、疎水性ポリマー、植物の葉、パラフィルム、マイクロスタリンワックスで覆われた表面、疎水性バイオフィルム、表面粗さと疎水性コーティングを組み合わせた超疎水性表面、又は有機シラン、有機チタネート、若しくは有機ジルコネートを用いて官能化された表面からなる群から選択される。

別の好ましい実施形態において、疎水性ポリマーは、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリカーボネート、脂肪族ポリエステル及び芳香族ポリエステルからなる群から選択される。

一つの実施形態において、工程（ａ）における組成物は、ピレン、ナイルレッドなどの分子染料、抗生物質、保湿化合物、及びコロイドなどの粒子分散剤からなる群から選択される活性成分をさらに含む。

別の実施形態において、前記方法は、水洗後に疎水性表面上に活性成分を保持するのに有用である。

別の好ましい実施形態において、界面活性剤混合物は、少なくとも二種の非イオン界面活性剤を含む。

さらに別の好ましい実施形態において、界面活性剤混合物は、第１の非イオン界面活性剤及び第２の非イオン界面活性剤を含む。

別の好ましい実施形態において、前記界面活性剤混合物中の第１の非イオン界面活性剤の重量は、８５～９８％の範囲内にある。

さらに別の好ましい実施形態において、前記界面活性剤混合物中の第２の非イオン界面活性剤の重量は、２～１５％の範囲内にある。

別の実施形態において、前記第１の非イオン界面活性剤は、脂質、３，７，１１，１５－テトラメチル－１，２，３ヘキサデカントリオール、フィタントリオール、ベタイン、グリシナート、アミノプロピオネート、及びＮ－メチルグルカミンのＮ－２－アルコキシカルボニル誘導体又はそれらの組み合わせからなる群から選択される。

好ましい実施形態において、脂質は、グリセロールモノオレエート（３．８のＨＬＢ）、グリセロールモノステアレート（ＨＬＢ３．４）及びエトキシル化アルコールからなる群から選択される不飽和脂肪酸モノグリセリドである。

別の好ましい実施形態において、脂質は、脂肪酸、アシルグリセロール、グリセロリン脂質、ホスファチジン酸若しくはそれらの塩、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルコリン（レシチン）、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルエタノールアミン、スピンゴ脂質（セラミド）、スピンゴミエリン、セレブロシド、グルコセレブロシド、ガングリオシド、ステリオド、コレステロールエステル（ステアレート）、糖系界面活性剤、グルコ脂質、及びガラクト脂質、又はそれらの組み合わせからなる群から選択される。

さらに別の実施形態において、第２の非イオン界面活性剤は、セルロース誘導体、疎水的に改質されたセルロースエステル（乳化剤）、エチレンオキシド置換キチン誘導体、デンプン誘導体、グリコーゲン、グリコアミノグリカン、ケラチン硫酸、デルマタン硫酸、糖タンパク質、リグナン系ポリマー、直鎖置換ポリマー、ビニルポリマー、ポリ（アクリル酸）、ポリ（アクリルアミド）、ポリアミン、ポリ（エチレンイミン）、ポリアミド、ポリイソシアネート、ポリエステル、ポリ（エチレンオキシド）、ポリホスホネート、ポリ－シロキサン、ポリカーボネート、ポリエトキシレート、（ＰＥＯ－ＰＰＯ－ＰＥＯブロックコポリマー）、ＰＥＯ－ＰＰＯジブロックコポリマー、ＰＥＯ－ＰＬＡジブロックコポリマー、ポロキサマー、スターポリマー（デンドリマー）、ポリ－リシン、及びリポタンパク質又はそれらの混合物からなる群から選択されるポリマーである。

好ましい実施形態において、第２の非イオン界面活性剤は、プルロニック、ツイーン２０、ツイーン４０及びツイーン８０からなる群から選択される。

疎水性表面上の０．９５％グリセロールモノオレエート及び０．０５％プルロニックＦ１２７を含む１％水性混合物の液滴の衝突を行ない、水滴及び水性界面活性剤（１％ツイーン２０）の液滴の挙動と比較する。高速度ビデオ画像により、衝突後の０．９５％グリセロールモノオレエート及び０．０５％プルロニックＦ１２７を含む１％水性混合物、ツイーン２０界面活性剤、並びに水の液滴の伸展は同様であることが明らかであるが、脂質ナノ粒子分散剤の収縮は、定性的に異なる（図１）。１％ツイーン２０と、０．９５％グリセロールモノオレエート及び０．０５％プルロニックＦ１２７の１％水性混合物の液滴の伸展は、水のそれと類似している（図１ｂ，ｃ）。液滴が表面に伸展するとき、衝突後の最初の数ｍｓで、（初期の液滴サイズによって正規化された）時間依存性の伸展直径Ｄ（ｔ）／Ｄｏは、３つの系全てでほとんど区別できないこと（図１ｄ）、さらに、液滴は約０．７ｍ／ｓの速度で連続的に収縮し、約２０ｍｓ後に初期液滴よりも小さい直径の液柱を形成する（図１ａ，ｄ）ことが観察される。比較実験において、溶液中に（０．０５％の濃度で）Ｆ１２７を含む液滴が疎水化ガラス上に伸展した後に収縮することが観察される。０．０５％Ｆ１２７による液滴収縮の遅延は、１％ツイーン２０でさえはるかに効果的ではない（図１ｄ）。

基材での液滴の速度ｖは、高速度撮影（ｖ＝２．４ｍ／ｓ）を用いて測定し、計算値＝√２ｇｈと一致し、ここでｇは重力加速度であり、ｈは液滴が基材上に落下する高さである。液滴が表面上に伸展するときの液滴の直径Ｄを、高速度写真を用いて測定した。液滴が基材に衝突するときの時間の関数としてのＤ／Ｄｏのプロットは、Ｄ／Ｄｏが増加して最大に達することを示す。Ｄ／Ｄｏが最大に達した後、それは一定のままであり、経時変化しない。伸展後に達成された最大値に対する、液滴衝突後の１００ｍｓでのＤの減少としての収縮の程度。

基材に衝突する直前の初期の球状液滴の直径Ｄｏによって正規化された、液滴が疎水性表面上に伸展するときの液滴の直径Ｄ（ｔ）のプロットをうつ（図１）。衝突直後、液滴は表面上に伸展し、Ｄ（ｔ）／Ｄｏは時間とともに増加する。液滴直径を、高速度カメラを用いて観察する。経時的な直径の増加は、実験的精度の範囲内で、水と、１％ツイーン２０の水性分散液と、０．０５％プルロニックＦ１２７と、グリセロールモノオレエート（９５部）及びプルロニックＦ１２７（５部）の１％組み合わせについて同じである。最大液滴直径は、約３ｍｓ後に達成される。その後に、Ｄ（ｔ）／Ｄｏは、水の場合、ツイーン２０とプルロニックの水溶液の場合減少する。Ｄ（ｔ）／Ｄｏの減少は水滴に対して非常に急速であり、１未満の値に減少し、これは表面からの液滴の極度の収縮及び跳ね返りを示す。ツイーンとプルロニックの溶液の場合、Ｄ（ｔ）／Ｄｏは最大サイズから約２５％及び約３５％収縮する。１％グリセロールモノオレエート／プルロニック混合物とは対照的に、最大Ｄ（ｔ）／Ｄｏからの収縮は、観察されない。１％ライロ／プルロニック混合物の場合、すなわち直径の収縮は、約０％である。

水平のハスの葉表面上に静かに配置された液滴（体積＝５μｌ）の接触角（図２）を測定する。水滴はハスの葉の上で接触角、ＣＡ≒１５５°を示し、ＣＡ値は時間とともに変化しない。１％ツイーン２０の液滴は、水滴の場合よりも低い初期ＣＡ≒１４３°を示し、このＣＡは１０分かけて約１３７°に減少する。脂質分散液滴の挙動は、水及び１％ツイーン２０と比較した場合、大きく異なる。０．９５％グリセロールモノオレエート及び０．０５％プルロニックＦ１２７を含む１％水性混合物では、ＣＡは経時的に劇的に減少する。脂質分散液の液滴は、ＣＡ≒１３０°で始まり、１０分以内にほぼ０°に減少する。

傾斜したハスの葉の表面に静かに置かれた直径≒２．２ｍｍの液滴の挙動を、葉の表面から約２ｍｍ上に配置した針を使用して、測定する。葉を平らに置き、水平から１５°傾斜したスライドガラスに接着する。各実験を新鮮なハスの葉で行ない、全ての実験を少なくとも３回繰り返す。傾斜したハスの葉上に水滴が置かれると、それは急速に転がり落ちる（図３）。液滴は、それが葉から転がり落ちるにつれて、それぞれ１４６±３°及び１４４．３±３°でほぼ同一である前進及び後退接触角（ＡＣＡ及びＲＣＡ）を有して、ほぼ球形に見える（表１）。

表１は、水平に対して角度１５°で傾斜したハスの葉上の、水、１％ツイーン２０、並びに０．９５％グリセロールモノオレエート及び０．０５％プルロニックＦ１２７を含む１％水性混合物の液滴についての後退（ＲＣＡ）及び前進接触角（ＡＣＡ）を示す。ハスの葉を、スライドガラスの助けを借りて支持した。

ハスの葉に水を噴霧すると（図５ａ）、超疎水性の葉の表面は噴霧によって濡れない。水滴は表面から跳ね返り、転がり落ち、葉を乾燥させたままにする。１％ツイーン２０の場合、噴霧ノズルから出る液滴の大部分は、葉の表面から跳ね返る（図５ｂ）。しかしながら、数滴の液滴が砕けて表面上に留まり、それらに衝突する後続の液滴の保持を容易にする。これらは合体してより大きな液滴を形成する。しかしながら、液滴が衝突で崩壊して液膜が形成されないので、大部分の噴霧はミストとして失われる。０．９５％グリセロールモノオレエート及び０．０５％プルロニックＦ１２７を含む１％水性混合物を噴霧すると、液滴は表面上に保持されそして葉の表面上で急速に合体して連続湿潤膜を形成する（図５ｃ）。

本発明はまた、疎水性基材のコーティング、染色及び塗装のような多くの用途における使用方法を提供する。さらに、この方法は、コロイド粒子の付着が水での洗浄に対して耐性があるように、疎水性基材上へのコロイド粒子の堆積にも使用することができる。

別の実施形態において、本発明は、基材と、コーティング組成物とを含む、親水性コーティングで被覆された医療機器、及びその製造方法を提供する。

さらに別の実施形態において、本発明は、基材と、水性媒体に溶解した界面活性剤混合物のコーティング組成物とを含む親水性コーティングで被覆された医療機器を提供する。

好ましい実施形態において、医療機器は、カテーテル、ステント及び医療用手袋からなる群から選択される。

別の好ましい実施形態において、コーティング組成物は、前記基材の潤滑性を高める。

さらに別の好ましい実施形態において、界面活性剤混合物は、少なくとも二種の非イオン界面活性剤を含む。

別の好ましい実施形態において、前記脂質は、グリセロールモノオレエート（３．８のＨＬＢ）、グリセロールモノステアレート（ＨＬＢ３．４）及びエトキシル化アルコールからなる群から選択される不飽和脂肪酸モノグリセリドである。

このような治療薬の具体例は、ヘパリン、ストレプキナーゼ、ウロキナーゼ、組織プラスミノゲン活性化因子、抗トロンボキサンＢ２剤、抗－Ｂ－トロンボグロブリン、プロスタグランジンＥ、アスピリン、ジピリジモール、抗－トロンボキサンＡ２剤、マウスモノクローナル抗体７Ｅ３、トリアゾロピリミジン、シプロステン、ヒルジン、チクロピジン、ニコランジル等のような動脈における急性血栓症、狭窄又は遅発性再狭窄を抑制するための抗血栓症薬又は他の薬剤を含む。抗血小板由来増殖因子は、動脈狭窄部位における内膜下線維筋過形成を抑制するための治療薬として使用することができ、又は狭窄部位における細胞増殖の任意の他の阻害剤を使用することができる。

治療薬は、本発明により、場合により持続性のための制御放出担体と一緒に、感染したステント又は体内の任意の他の局所的感染源に適用することができる抗生物質であり得る。同様に、治療薬は、炎症を抑制することを目的として、又は局所組織部位における他の理由でステロイドを含んでもよい。

別の実施形態において、本発明は、水性媒体中の界面活性剤混合物のコーティング組成物に医療機器を浸漬し、続いて乾燥させて被覆された医療機器を得ることを含む、親水性コーティングで被覆された医療機器の製造方法を提供する。

好ましい実施形態において、医療機器は、カテーテル又はステントから選択される。

別の好ましい実施形態において、方法により、医療機器の表面上で水滴の接触角が約２０度未満に減少する。

一つの実施形態において、プラスチック製カテーテルを取り出し、１％（重量／体積）のグリセロールモノオレエートとプルロニックＦ１２７の９５：５の混合物を含む水性混合物に浸漬する。５分間浸漬した後、カテーテルを引き抜き風乾させる。水滴の接触角を、受け取ったままのプラスチックカテーテルについて測定する（図６Ａ）。浸漬及び風乾した後、カテーテル上の水滴の接触角は１５°に減少することが観察される（図６Ｂ）。

接触角を、ImageJソフトウェアを用いて測定する（図６）。液滴を写真撮影し、この写真を分析してカテーテル表面上の水滴の接触角を得る。被覆されていないカテーテルでは、１００度を超える水接触角が観察され、これは表面が水に対して非常に濡れないことを示している。しかしながら、コーティング後、被覆されたカテーテル表面上の水の接触角は１５度に減少する。これは、水滴が表面に伸展することができ、表面が水で濡れていることを示す。

好ましい実施形態を含む以下の実施例は、本発明の実施を説明するのに役立つであろう。示された詳細は、例としてそして本発明の好ましい実施形態の例示的な議論の目的のためであることが理解される。

実施例
実施例１：パラフィルム基材上へのＧＭＯ／プルロニック水性混合物の衝突
ＧＭＯとプルロニック（Ｆ１２７）を１００：５の比率で混合することによって、ＧＭＯ／Ｆ１２７混合物を調製した。その混合物を８０℃で３０分間攪拌及び加熱することによって混合した。最後に混合物を水へ加えた。例えば、１０ｇの試料溶液を調製するために、０．３１５ｇのＧＭＯ／Ｆ１２７混合物（１００：５の比率で）を９．６９５ｇの脱イオン水と混合した。ＧＭＯ／Ｆ１２７／水混合物を、１０～１５分間、１００００ｒｐｍで運転されるIKAのUltra Turrax T25を使用し、混合して乳状分散液を調製した。次いで、この溶液を以下の方法でパラフィルム（登録商標）、すなわち疎水性基材上に衝突させた。溶液をシリンジに装填し、おおよその直径Ｄｏ＝２ｍｍの液滴を、基材の上３０ｃｍの高さで針から放出した。基材での液滴の速度ｖは、高速度撮影を用いて測定し（ｖ＝２．４ｍ／ｓ）、計算値＝√２ｇｈと一致し、ここでｇは重力加速度であり、ｈは液滴が基材上に落下する高さである。液滴が表面上に伸展するときの液滴の直径Ｄを、高速度写真を用いて測定した。液滴が基材に衝突するときの時間の関数としてＤ／Ｄｏのプロットをプロットした。最初に、Ｄ／Ｄｏが増加して最大に達する。Ｄ／Ｄｏが最大に達した後、それは一定のままであり、時間とともに変化しない。収縮の程度は、伸展後に達成された最大値に対する、液滴衝突後１００ｍｓでのＤの減少として定義される。この実験において、収縮は０％だった。

実施例２：パラフィルム基材上へのＧＭＯ／プルロニック水性混合物の衝突
１０ｍｌの水へ、グリセロールモノオレエート（＞９５％）並びに５％ジ及びトリグリセリドの混合物を含む９０ｍｇの市販材料ライロ（登録商標）と、１０ｍｇのブロックコポリマープルロニック（登録商標）（Ｆ１２７、ポリエチレンオキシド－ブロック－ポリプロピレンオキシド－ブロックポリエチレンオキシドトリブロックコポリマー）とを加えた。これを（IKA Ultra Turrax撹拌機で２００００ｒｐｍの）高せん断混合にかけた。次いで、この溶液を以下の方法でパラフィルム、すなわち疎水性基材上に衝突させた。溶液をシリンジに装填し、おおよその直径Ｄｏ＝２ｍｍの液滴を、基材の上３０ｃｍの高さで針から放出した。基材での液滴の速度ｖは、高速度撮影を用いて測定し（ｖ＝２．４ｍ／ｓ）、計算値＝√２ｇｈと一致し、ここでｇは重力加速度であり、ｈは液滴が基材上に落下する高さである。液滴が表面上に伸展するときの液滴の直径Ｄを、高速度写真を用いて測定した。液滴が基材に衝突するときの時間の関数としてＤ／Ｄｏのプロットをプロットした。最初に、Ｄ／Ｄｏが増加して最大に達する。Ｄ／Ｄｏが最大に達した後、それは一定のままであり、時間とともに変化しない。収縮の程度は、伸展後に達成された最大値に対する、液滴衝突後１００ｍｓでのＤの減少として定義される。この実験において、収縮は０％だった。

実施例３：疎水性表面の調製
初めに、スライドガラスを、酸性ピラニアエッチングを用いて洗浄した。エッチングしたスライドを水中に保存した。疎水性改質の前に、エッチングしたスライドガラスを、不活性Ｎ２を用いて乾燥させた。トルエンをペトリ皿に入れ、乾燥スライドガラスをその中に浸漬し、磁気／加熱撹拌機に置いた。次いで、攪拌しながら１０～１５μｌのオクチルシラン液滴をトルエンに加えた。ガラス表面のシリル化を６０℃で行なった。最後に、改質スライドガラスを大量のトルエンでリンスし、過剰／未反応のオクチルシランを除去した。疎水化を、改質ガラス表面上の水の接触角を測定することによって確認した（θ＝１０４±２°）。

実施例４：疎水的に改質されたスライドガラス上へのライロ／ツイーン－２０水性混合物の衝突
１０ｍｌの水へ、グリセロールモノオレエート（＞９５％）並びに５％ジ及びトリグリセリドの混合物を含む９５ｍｇの市販材料ライロ（登録商標）と、５ｍｇのツイーン２０非イオン界面活性剤とを加えた。これを（IKA Ultra Turrax撹拌機で２００００ｒｐｍの）高せん断混合にかけた。次いで、この溶液を以下の方法で、オクタデシルトリエトキシシランで化学修飾したスライドガラス、すなわち疎水性基材上に衝突させた。溶液をシリンジに装填し、おおよその直径Ｄｏ＝２ｍｍの液滴を、基材の上３０ｃｍの高さで針から放出した。基材での液滴の速度ｖは、高速度撮影を用いて測定し（ｖ＝２．４ｍ／ｓ）、計算値＝√２ｇｈと一致し、ここでｇは重力加速度であり、ｈは液滴が基材上に落下する高さである。液滴が表面上に伸展するときの液滴の直径Ｄを、高速度写真を用いて測定した。液滴が基材に衝突するときの時間の関数としてプロットＤ／Ｄｏをプロットした。最初に、Ｄ／Ｄｏが増加して最大に達する。Ｄ／Ｄｏが最大に達した後、それは一定のままであり、時間とともに変化しない。収縮の程度は、伸展後に達成された最大値に対する、液滴衝突後１００ｍｓでのＤの減少として定義される。この実験において、収縮は０％だった。

実施例５：疎水的に改質されたスライドガラス上へのツイーン－２０水性混合物の衝突
１０ｍｌの水へ、２００ｍｇのツイーン２０非イオン界面活性剤を加えた。これを（IKA Ultra Turrax撹拌機で２００００ｒｐｍの）高せん断混合にかけた。次いで、この溶液を以下の方法で、オクタデシルトリエトキシシランで化学修飾したスライドガラス、すなわち疎水性基材上に衝突させた。溶液をシリンジに装填し、おおよその直径Ｄｏ＝２ｍｍの液滴を、基材の上３０ｃｍの高さで針から放出した。基材での液滴の速度ｖは、高速度撮影を用いて測定し（ｖ＝２．４ｍ／ｓ）、計算値＝√２ｇｈと一致し、ここでｇは重力加速度であり、ｈは液滴が基材上に落下する高さである。液滴が表面上に伸展するときの液滴の直径Ｄを、高速度写真を用いて測定した。液滴が基材に衝突するときの時間の関数としてＤ／Ｄｏのプロットをプロットした。最初に、Ｄ／Ｄｏが増加して最大に達する。Ｄ／Ｄｏが最大に達した後、それは時間とともに収縮する。収縮の程度は、伸展後に達成された最大値に対する、液滴衝突後１００ｍｓでのＤの減少として定義される。この実験において、収縮は２５％だった。

実施例６：疎水的に改質されたスライドガラス上へのＳＤＳ水性混合物の衝突
１０ｍｌの水へ、２００ｍｇのＳＤＳ界面活性剤を加えた。これを（IKA Ultra Turrax撹拌機で２００００ｒｐｍの）高せん断混合にかけた。次いで、この溶液を以下の方法で、オクタデシルトリエトキシシランで化学修飾したスライドガラス、すなわち疎水性基材上に衝突させた。溶液をシリンジに装填し、おおよその直径Ｄｏ＝２ｍｍの液滴を、基材の上３０ｃｍの高さで針から放出した。基材での液滴の速度ｖは、高速度撮影を用いて測定し（ｖ＝２．４ｍ／ｓ）、計算値＝√２ｇｈと一致し、ここでｇは重力加速度であり、ｈは液滴が基材上に落下する高さである。液滴が表面上に伸展するときの液滴の直径Ｄを、高速度写真を用いて測定した。液滴が基材に衝突するときの時間の関数としてＤ／Ｄｏのプロットをプロットした。最初に、Ｄ／Ｄｏが増加して最大に達する。Ｄ／Ｄｏが最大に達した後、それは時間とともに収縮する。収縮の程度は、伸展後に達成された最大値に対する、液滴衝突後１００ｍｓでのＤの減少として定義される。この実験において、収縮は２５％だった。

実施例７：疎水的に改質されたスライドガラス上へのＳＤＳ／ツイーン－２０水性混合物の衝突
１０ｍｌの水へ、９５ｍｇのＳＤＳ界面活性剤と５ｍｇのツイーン２０界面活性剤を加えた。これを（IKA Ultra Turrax撹拌機で２００００ｒｐｍの）高せん断混合にかけた。次いで、この溶液を以下の方法で、オクタデシルトリエトキシシランで化学修飾したスライドガラス、すなわち疎水性基材上に衝突させた。溶液をシリンジに装填し、おおよその直径Ｄｏ＝２ｍｍの液滴を、基材の上３０ｃｍの高さで針から放出した。基材での液滴の速度ｖは、高速度撮影を用いて測定し（ｖ＝２．４ｍ／ｓ）、計算値＝√２ｇｈと一致し、ここでｇは重力加速度であり、ｈは液滴が基材上に落下する高さである。液滴が表面上に伸展するときの液滴の直径Ｄを、高速度写真を用いて測定した。液滴が基材に衝突するときの時間の関数としてＤ／Ｄｏのプロットをプロットした。最初に、Ｄ／Ｄｏが増加して最大に達する。Ｄ／Ｄｏが最大に達した後、それは時間とともに収縮する。収縮の程度は、伸展後に達成された最大値に対する、液滴衝突後１００ｍｓでのＤの減少として定義される。この実験において、収縮は２５％だった。

実施例８：疎水的に改質されたスライドガラス上へのＳＤＳ／ツイーン－２０水性混合物の衝突
１０ｍｌの水へ、５ｍｇのＳＤＳ界面活性剤と９５ｍｇのツイーン２０界面活性剤を加えた。これを（IKA Ultra Turrax撹拌機で２００００ｒｐｍの）高せん断混合にかけた。次いで、この溶液を以下の方法で、オクタデシルトリエトキシシランで化学修飾したスライドガラス、すなわち疎水性基材上に衝突させた。溶液をシリンジに装填し、おおよその直径Ｄｏ＝２ｍｍの液滴を、基材の上３０ｃｍの高さで針から放出した。基材での液滴の速度ｖは、高速度撮影を用いて測定し（ｖ＝２．４ｍ／ｓ）、計算値＝√２ｇｈと一致し、ここでｇは重力加速度であり、ｈは液滴が基材上に落下する高さである。液滴が表面上に伸展するときの液滴の直径Ｄを、高速度写真を用いて測定した。液滴が基材に衝突するときの時間の関数としてＤ／Ｄｏのプロットをプロットした。最初に、Ｄ／Ｄｏが増加して最大に達する。Ｄ／Ｄｏが最大に達した後、それは時間とともに収縮する。収縮の程度は、伸展後に達成された最大値に対する、液滴衝突後１００ｍｓでのＤの減少として定義される。この実験において、収縮は２５％だった。

実施例９：疎水的に改質されたスライドガラス上へのライロ／プルロニック／ナイルレッド水性混合物の衝突
１０ｍｌの水へ、グリセロールモノオレエート（＞９５％）並びに５％ジ及びトリグリセリドの混合物を含む９５ｍｇの市販材料ライロ（登録商標）と、５ｍｇのブロックコポリマープルロニック（登録商標）（Ｆ１２７、ポリエチレンオキシド－ブロック－ポリプロピレンオキシド－ブロックポリエチレンオキシドトリブロックコポリマー）とを加えた。これに１ｍｇのナイルレッドを加えた。これを（IKA Ultra Turrax撹拌機で２００００ｒｐｍの）高せん断混合にかけた。溶液をシリンジに装填し、おおよその直径Ｄｏ＝２ｍｍの液滴を、基材の上１０ｃｍの高さで針から放出した。基材は、（ガラス表面をオクタデシルトリエトキシシランで共有結合修飾することにより調製された）疎水性スライドガラスであり、それを地面に対して３０°の傾斜角で（すなわち、重力加速度の方向に対して６０°の角度で）置いた。液滴を基材に衝突させた。液滴は基材から転がり落ちず、それが衝突した場所で乾燥した。吸収測定を用いて、液滴乾燥後の基材上の染料濃度を評価した。スライドを水中で繰り返しリンスし、染料濃度を測定した。水中で基材を繰り返し（少なくとも５回）洗浄しても染料濃度に測定可能な変化はないことが観察された。

実施例１０：傾斜した疎水性スライドガラス上へのライロ／プルロニック及び蛍光ポリスチレンラテックス粒子を含む水性液滴の衝突
１０ｍｌの水へ、グリセロールモノオレエート（＞９５％）並びに５％ジ及びトリグリセリドの混合物を含む９５ｍｇの市販材料ライロ（登録商標）と、５ｍｇのブロックコポリマープルロニック（登録商標）（Ｆ１２７、ポリエチレンオキシド－ブロック－ポリプロピレンオキシド－ブロックポリエチレンオキシドトリブロックコポリマー）とを加えた。これに、１０マイクロリットルの蛍光１ミクロンのＰＳ粒子（ドイツ、ベルリンのMicroparticles GmbHから得た）の２．５％（ｗ／ｖ）の分散液を加えた。これを（IKA Ultra Turrax撹拌機で２００００ｒｐｍの）高せん断混合にかけた。溶液をシリンジに装填し、おおよその直径Ｄｏ＝２ｍｍの液滴を、基材の上１０ｃｍの高さで針から放出した。基材は、（ガラス表面をオクタデシルトリエトキシシランで共有結合修飾することにより調製された）疎水性スライドガラスであり、それを地面に対して３０°の傾斜角で（すなわち、重力加速度の方向に対して６０°の角度で）置いた。液滴を基材上に衝突させた。液滴は基材から転がり落ちず、それを衝突した場所に固定し、その後その場所で乾燥した。蛍光顕微鏡を使用して、液滴乾燥後に基材上に吸着された粒子の数密度を評価した。スライドを水中で繰り返しリンスし、粒子の数密度を測定した。水中で基材を繰り返し（少なくとも５回）洗浄しても粒子の数密度に測定可能な変化はないことが観察された。

実施例１１：傾斜した疎水性スライドガラス上へのライロ／プルロニック及びポリマーマイクロビーズ粒子を含む水性液滴の衝突
１０ｍｌの水へ、グリセロールモノオレエート（＞９５％）並びに５％ジ及びトリグリセリドの混合物を含む９５ｍｇの市販材料ライロ（登録商標）と、５ｍｇのブロックコポリマープルロニック（登録商標）（Ｆ１２７、ポリエチレンオキシド－ブロック－ポリプロピレンオキシド－ブロックポリエチレンオキシドトリブロックコポリマー）とを加えた。これに、制御放出用途に使用されるものに典型的な１０マイクロリットルの４０ミクロンポリマーマイクロビーズの２．５％（ｗ／ｖ）分散液を加えた。これを（IKA Ultra Turrax撹拌機で２００００ｒｐｍの）高せん断混合にかけた。溶液をシリンジに装填し、おおよその直径Ｄｏ＝２ｍｍの液滴を、基材の上１０ｃｍの高さで針から放出した。基材は、（ガラス表面をオクタデシルトリエトキシシランで共有結合修飾することにより調製された）疎水性スライドガラスであり、それを地面に対して３０°の傾斜角で（すなわち、重力加速度の方向に対して６０°の角度で）置いた。液滴を基材上に衝突させた。液滴は基材から転がり落ちず、それを衝突した場所に固定し、その後その場所で乾燥した。光学顕微鏡を使用して、液滴乾燥後に基材上に吸着された粒子の数密度を評価した。スライドを水中で繰り返しリンスし、粒子の数密度を測定した。水中で基材を繰り返し（少なくとも５回）洗浄しても粒子の数密度に測定可能な変化はないことが観察された。

実施例１２：細菌性バイオフィルム上へのライロ／プルロニック水性混合物の衝突
１０ｍｌの水へ、グリセロールモノオレエート（＞９５％）並びに５％ジ及びトリグリセリドの混合物を含む９５ｍｇの市販材料ライロ（登録商標）と、５ｍｇのブロックコポリマープルロニック（登録商標）（Ｆ１２７、ポリエチレンオキシド－ブロック－ポリプロピレンオキシド－ブロックポリエチレンオキシドトリブロックコポリマー）と、５ｍｇのクロルヘキシジンとを加えた。これを（IKA Ultra Turrax撹拌機で２００００ｒｐｍの）高せん断混合にかけた。枯草菌コロニーの細菌性バイオフィルムを、以下の刊行物：Alexander K. Epstein, Boaz Pokroya, Agnese Seminara, and Joanna Aizenberg, 米国科学アカデミー紀要 (USA), 2011, 108 (3), 995-1000に記載された方法に従って調製した。この刊行物において、そのようなバイオフィルムは、水並びに８０％エタノール及び有機溶媒による濡れに対して耐性があると特徴付けられている。ライロ、プルロニック及びクロルヘキシジンを含む溶液をシリンジに装填し、おおよその直径Ｄｏ＝２ｍｍの液滴を、バイオフィルム基材の上３ｃｍの高さで針から放出した。液滴が表面上に伸展するときの液滴の直径Ｄを、高速度撮影を用いて測定した。液滴が基材に衝突するときの時間の関数としてＤ／Ｄｏのプロットをプロットした。最初に、Ｄ／Ｄｏが増加して最大に達する。細菌性バイオフィルム上の液滴の接触角を測定したところ、バイオフィルムが濡れていることが観察された。すなわち、接触角は９０°未満であった。

実施例１３：接触角（ＡＯＣ）及び動的表面張力（ＳＴ）の測定
接触角測定のために、ＣＣＤカメラを装備した「接触角ゴニオメーター」システムを使用した。画像分析は、ＳＣＡ２０ソフトウェア（どちらもドイツData physics Instruments, GmbHから）を用いて行なった。液滴法をこれらの測定に使用し、ここで５μＬの異なる液体の液滴を疎水性ガラス表面及びハスの葉の上に静かに置いた。接触角は、１０分の時間窓で連続して１秒間に５回モニターした。動的表面張力の測定は、接触角測定と同じ装備のゴニオメーターを用いて実施した。正確な液体放出システムを追加して、装備において１０μＬの懸滴を作り出した。測定は１秒間に１０回の割合で１０分間行なった。

実施例１４：被覆されたカテーテルの合成
１０ｍｌの水へ、グリセロールモノオレエート（＞９５％）並びに５％ジ及びトリグリセリドの混合物を含む９５ｍｇの市販材料ライロ（登録商標）と、５ｍｇのブロックコポリマープルロニック（登録商標）（Ｆ１２７、ポリエチレンオキシド－ブロック－ポリプロピレンオキシド－ブロックポリエチレンオキシドトリブロックコポリマー）とを加えた。これを（IKA Ultra Turrax撹拌機で２００００ｒｐｍの）高せん断混合にかけた。プラスチック製カテーテルを、コーティング溶液に５分間浸漬した。これに続いて、カテーテルを取り外し、風乾させた（２７℃、３０分）。

実施例１５：接触角の測定
カテーテルを取り、マイクロピペットを用いて、３マイクロリットルの蒸留脱イオン水の液滴を静かにその上に置いた。液滴を写真撮影し、この写真を、ImageJソフトウェアを使用して分析して、カテーテル表面上の水滴の接触角を得た。被覆されていないカテーテルでは、１００度を超える水接触角が観察され、これは表面が水に対して非常に濡れていないことを示している。コーティング後、被覆されたカテーテル表面上の水の接触角は１５度に減少した。これは、水滴が表面上に伸展することができ、表面が水で濡れていることを示していた。（図６）

実施例１６：水性分散剤からの疎水性スライドガラス上に堆積した粒子の洗い落し
１０ｍｌの水に、１０マイクロリットルの蛍光１ミクロンのＰＳ粒子（ドイツ、ベルリンのMicroparticles GmbHから得た）の２．５％（ｗ／ｖ）分散液を加えた。分散液をシリンジに装填し、おおよその直径Ｄｏ＝２ｍｍの液滴を、基材の上１０ｃｍの高さで針から放出した。基材は、地面に水平に配置した（ガラス表面をオクタデシルトリエトキシシランで共有結合修飾することにより調製した）疎水性スライドガラスであった。液滴を基材に衝突させ、伸展させ、続いて乾燥した。蛍光顕微鏡を使用して、液滴乾燥後に基材上に吸着された粒子の数密度を評価した。乾燥により、基材表面上に非常に不均一な粒子分布が生じることが観察された。次いで、スライドを水の入ったビーカーに浸漬し激しく振とうすることにより洗浄した。スライドを洗浄し、乾燥しそして画像形成した。基材表面上に堆積した粒子は容易に洗い落とされ、一回の水洗後には見えなかった。

実施例１７：ライロ／プルロニックを含む水性液滴から疎水性スライドガラス上に堆積した粒子の洗い落しに対する抵抗性
１０ｍｌの水へ、グリセロールモノオレエート（＞９５％）並びに５％ジ及びトリグリセリドの混合物を含む９５ｍｇの市販材料ライロ（登録商標）と、５ｍｇのブロックコポリマープルロニック（登録商標）（Ｆ１２７、ポリエチレンオキシド－ブロック－ポリプロピレンオキシド－ブロックポリエチレンオキシドトリブロックコポリマー）とを加えた。これに、１０マイクロリットルの蛍光１ミクロンのＰＳ粒子（ドイツ、ベルリンのMicroparticles GmbHから得た）の２．５％（ｗ／ｖ）分散液を加えた。これを（IKA Ultra Turrax撹拌機で２００００ｒｐｍの）高せん断混合にかけた。溶液をシリンジに装填し、おおよその直径Ｄｏ＝２ｍｍの液滴を、基材の上１０ｃｍの高さで針から放出した。基材は、地面に水平に配置した（ガラス表面をオクタデシルトリエトキシシランで共有結合修飾することにより調製した）疎水性スライドガラスであった。液滴を基材に衝突させ、伸展させ、続いて乾燥した。蛍光顕微鏡を使用して、液滴乾燥後に基材上に吸着された粒子の数密度を評価した。乾燥により、基材表面上に粒子が均一に分布することが観察された。次いで、スライドを水の入ったビーカーに浸漬し激しく振とうすることにより洗浄した。スライドを数回洗浄し、乾燥しそして画像形成した。少なくとも４～７回の洗浄後に液滴の数密度又は分布に測定可能な変化はなかった。

本発明の効果
１非イオン性界面活性剤の組み合わせの水性分散液は、疎水性基材上に衝突した後の液滴の収縮を防止する。
２この方法は、疎水性基材のコーティング、染色、塗装などの多くの用途に使用することができる。
３この方法はまた、コロイド粒子の付着が水による洗浄に対して耐性があるように、疎水性基材上へのコロイド粒子の堆積にも使用することができる。
４ポリマー機器の潤滑性の向上
５親水性の向上
６コーティングは硬化工程を必要としない。
７硬化の必要性を排除することによってコーティング方法を単純化する。
８コーティング溶液は自己硬化できないため、無駄を省く。
９本発明の方法はまた、水洗後に疎水性表面上に活性成分を保持するのに有用である。
以下に、本願出願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］疎水性表面上の水性液滴の収縮を防止する方法であって、
ａ）水性媒体に溶解した少なくとも二種の界面活性剤を有する非イオン界面活性剤混合物を含む組成物を調製する工程、及び
ｂ）工程（ａ）の前記組成物を前記疎水性表面上に衝突させる工程
を含み、
前記界面活性剤混合物中の水対界面活性剤の比率は、重量で９５：５～９９．９：０．１の範囲内にあり、水性液滴の収縮は５％未満である該方法。
［２］前記疎水性表面は、疎水性ポリマー、植物の葉、パラフィルム、マイクロスタリンワックスで覆われた表面、疎水性バイオフィルム、表面粗さと疎水性コーティングを組み合わせた超疎水性表面、及び有機シラン、有機チタネート、又は有機ジルコネートを用いて官能化された表面からなる群から選択される［１］に記載の方法。
［３］前記疎水性ポリマーは、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリカーボネート、脂肪族ポリエステル、及び芳香族ポリエステルからなる群から選択される［２］に記載の方法。
［４］工程（ａ）の前記組成物は、ピレン、ナイルレッド、抗生物質、保湿化合物及び粒子分散剤からなる群から選択される活性成分をさらに含む［１］に記載の方法。
［５］前記方法は、水洗後に前記疎水性表面上に前記活性成分を保持するのに有用である［１］又は［４］に記載の方法。
［６］前記界面活性剤混合物は、第１の非イオン界面活性剤及び第２の非イオン界面活性剤を含む［１］に記載の方法。
［７］前記界面活性剤混合物中の前記第１の非イオン界面活性剤は、８５～９８％の範囲内の重量を有する［６］に記載の方法。
［８］前記界面活性剤混合物中の前記第２の非イオン界面活性剤は、２～１５％の範囲内の重量を有する［６］に記載の方法。
［９］前記第１の非イオン界面活性剤は、脂質、３，７，１１，１５－テトラメチル－１，２，３ヘキサデカントリオール、フィタントリオール、ベタイン、グリシナート、アミノプロピオネート、及びＮ－メチルグルカミンのＮ－２－アルコキシカルボニル誘導体又はそれらの組み合わせからなる群から選択される［６］に記載の方法。
［１０］前記脂質は、脂肪酸、アシルグリセロール、グリセロリン脂質、ホスファチジン酸又はそれらの塩、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルコリン（レシチン）、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルエタノールアミン、スピンゴ脂質（セラミド）、スピンゴミエリン、セレブロシド、グルコセレブロシド、ガングリオシド、ステリオド、コレステロールエステル（ステアレート）、糖系界面活性剤、グルコ脂質、及びガラクト脂質、又はそれらの組み合わせからなる群から選択される［９］に記載の方法。
［１１］前記脂質は、グリセロールモノオレエート（３．８のＨＬＢ）、グリセロールモノステアレート（ＨＬＢ３．４）、及びエトキシル化アルコールからなる群から選択される不飽和脂肪酸モノグリセリドである［９］又は［１０］に記載の方法。
［１２］前記第２の非イオン界面活性剤は、セルロース誘導体、疎水的に改質されたセルロースエステル（乳化剤）、エチレンオキシド置換キチン誘導体、デンプン誘導体、グリコーゲン、グリコアミノグリカン、ケラチン硫酸、デルマタン硫酸、糖タンパク質、リグナン系ポリマー、直鎖置換ポリマー、ビニルポリマー、ポリ（アクリル酸）、ポリ（アクリルアミド）、ポリアミン、ポリ（エチレンイミン）、ポリアミド、ポリイソシアネート、ポリエステル、ポリ（エチレンオキシド）、ポリホスホネート、ポリ－シロキサン、ポリカーボネート、ポリエトキシレート、（ＰＥＯ－ＰＰＯ－ＰＥＯブロックコポリマー）、ＰＥＯ－ＰＰＯジブロックコポリマー、ＰＥＯ－ＰＬＡジブロックコポリマー、ポロキサマー、スターポリマー（デンドリマー）、ポリ－リシン、及びリポタンパク質又はそれらの混合物からなる群から選択されるポリマーである［６］に記載の方法。
［１３］前記第２の非イオン界面活性剤は、プルロニック、ツイーン２０、ツイーン４０、及びツイーン８０からなる群から選択される［６］又は［１２］に記載の方法。
［１４］基材と、水性媒体に溶解した少なくとも二種の界面活性剤を有する非イオン界面活性剤混合物のコーティング組成物とを含む、親水性コーティングで被覆された医療機器。
［１５］前記医療機器は、カテーテル、ステント、及び医療用手袋からなる群から選択される［１４］に記載の医療機器。
［１６］前記コーティング組成物は、前記基材の潤滑性を高める［１４］に記載の医療機器。
［１７］前記コーティング組成物はさらに有効量の治療薬を含む［１４］に記載の医療機器。
［１８］前記界面活性剤混合物は、第１の非イオン界面活性剤及び第２の非イオン界面活性剤を含む［１４］に記載の医療機器。
［１９］前記第１の非イオン界面活性剤は、脂質、３，７，１１，１５－テトラメチル－１，２，３ヘキサデカントリオール、フィタントリオール、ベタイン、グリシナート、アミノプロピオネート、及びＮ－メチルグルカミンのＮ－２－アルコキシカルボニル誘導体又はそれらの組み合わせからなる群から選択される［１８］に記載の医療機器。
［２０］前記脂質は、脂肪酸、アシルグリセロール、グリセロリン脂質、ホスファチジン酸若しくはその塩、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルコリン（レシチン）、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルエタノールアミン、スピンゴ脂質（セラミド）、スピンゴミエリン、セレブロシド、グルコセレブロシド、ガングリオシド、ステリオド、コレステロールエステル（ステアレート）、糖系界面活性剤、グルコ脂質、ガラクト脂質、又はそれらの組み合わせからなる群から選択される［１９］に記載の医療機器。
［２１］前記脂質は、グリセロールモノオレエート（３．８のＨＬＢ）、グリセロールモノステアレート（ＨＬＢ３．４）及びエトキシル化アルコールからなる群から選択される不飽和脂肪酸モノグリセリドである［１９］又は［２０］に記載の医療機器。
［２２］前記第２の非イオン界面活性剤は、セルロース誘導体、疎水的に改質されたセルロースエステル（例えば、乳化剤）、エチレンオキシド置換キチン誘導体、デンプン誘導体、グリコーゲン、グリコアミノグリカン、ケラチン硫酸、デルマタン硫酸、糖タンパク質、リグナン系ポリマー、直鎖置換ポリマー、ビニルポリマー、ポリ（アクリル酸）、ポリ（アクリルアミド）、ポリアミン、ポリ（エチレンイミン）、ポリアミド、ポリイソシアネート、ポリエステル、ポリ（エチレンオキシド）、ポリホスホネート、ポリ－シロキサン、ポリカーボネート、ポリエトキシレート、（ＰＥＯ－ＰＰＯ－ＰＥＯブロックコポリマー）、ＰＥＯ－ＰＰＯジブロックコポリマー、ＰＥＯ－ＰＬＡジブロックコポリマー、ポロキサマー、スターポリマー（デンドリマー）、ポリ－リシン、及びリポタンパク質又はそれらの混合物からなる群から選択されるポリマーである［１８］に記載の医療機器。
［２３］前記第２の非イオン界面活性剤は、プルロニック、ツイーン２０、ツイーン４０、及びツイーン８０からなる群から選択される［１８］又は［２２］に記載の医療機器。
［２４］前記界面活性剤混合物中の前記第１の非イオン界面活性剤は、８５～９８％の範囲内の重量を有する［１８］に記載の医療機器。
［２５］前記界面活性剤混合物中の前記第２の非イオン界面活性剤は、２～１５％の範囲内の重量を有する［１８］に記載の医療機器。
［２６］［１４］に記載の親水性コーティングで被覆された医療機器の製造方法であって、水性媒体中の界面活性剤混合物のコーティング組成物に医療機器を浸漬し、続いて乾燥させて被覆された前記医療機器を得ることを含む該方法。
［２７］前記方法により、医療機器の表面上で水滴の接触角が約２０度未満に減少する［２６］に記載の方法。

Claims

疎水性表面上の水性液滴の収縮を防止する方法であって、
ａ）水性媒体に溶解した第１の非イオン界面活性剤及び第２の非イオン界面活性剤を有する非イオン界面活性剤混合物を含む組成物を調製する工程、及び
ｂ）工程（ａ）の前記組成物を前記疎水性表面上に衝突させる工程
を含み、
前記第１の非イオン界面活性剤は、３，７，１１，１５－テトラメチル－１，２，３ヘキサデカントリオール、フィタントリオール、グリセロールモノオレエート（３．８のＨＬＢ）、グリセロールモノステアレート（ＨＬＢ３．４）又はそれらの組み合わせからなる群から選択され、
前記第２の非イオン界面活性剤は、ポリエチレングリコールソルビタンモノラウレート、ポリエチレングリコールソルビタンモノパルミタート、ポリエチレングリコールソルビタンモノオレエート、ＰＥＯ－ＰＰＯ－ＰＥＯブロックコポリマー、ＰＥＯ－ＰＰＯジブロックコポリマー又はそれらの混合物からなる群から選択され、
前記界面活性剤混合物中の水対界面活性剤の比率は、重量で９５：５～９９．９：０．１の範囲内にあり、水性液滴の収縮は５％未満であり、
前記界面活性剤混合物中の前記第１の非イオン界面活性剤は、８５～９８％の範囲内の重量を有する、該方法。
前記疎水性表面は、疎水性ポリマー、植物の葉、軟質ポリオレフィンプラスチックフィルム、マイクロスタリンワックスで覆われた表面、疎水性バイオフィルム、表面粗さと疎水性コーティングを組み合わせた超疎水性表面、及び有機シラン、有機チタネート、又は有機ジルコネートを用いて官能化された表面からなる群から選択される請求項１に記載の方法。
前記疎水性ポリマーは、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリカーボネート、脂肪族ポリエステル、及び芳香族ポリエステルからなる群から選択される請求項２に記載の方法。
工程（ａ）の前記組成物は、ピレン、ナイルレッド、抗生物質、保湿化合物及び粒子分散剤からなる群から選択される活性成分をさらに含み、前記活性成分は、水洗後に前記疎水性表面上に前記活性成分を保持するのに有用である請求項１に記載の方法。
前記界面活性剤混合物中の前記第２の非イオン界面活性剤は、２～１５％の範囲内の重量を有する請求項１に記載の方法。
基材と、水性媒体に溶解した第１の非イオン界面活性剤及び第２の非イオン界面活性剤を有する非イオン界面活性剤混合物のコーティング組成物とを含む親水性コーティングで被覆された医療機器であって、
前記第１の非イオン界面活性剤は、３，７，１１，１５－テトラメチル－１，２，３ヘキサデカントリオール、フィタントリオール、グリセロールモノオレエート（３．８のＨＬＢ）、グリセロールモノステアレート（ＨＬＢ３．４）又はそれらの組み合わせからなる群から選択され、
前記第２の非イオン界面活性剤は、ポリエチレングリコールソルビタンモノラウレート、ポリエチレングリコールソルビタンモノパルミタート、ポリエチレングリコールソルビタンモノオレエート、ＰＥＯ－ＰＰＯ－ＰＥＯブロックコポリマー、ＰＥＯ－ＰＰＯジブロックコポリマー又はそれらの混合物からなる群から選択され、
前記界面活性剤混合物中の前記第１の非イオン界面活性剤は、８５～９８％の範囲内の重量を有する、
該医療機器。
前記医療機器は、カテーテル、ステント、及び医療用手袋からなる群から選択される請求項６に記載の医療機器。
前記コーティング組成物は、前記基材の潤滑性を高める請求項６に記載の医療機器。
前記コーティング組成物はさらに有効量の治療薬を含む請求項６に記載の医療機器。
前記界面活性剤混合物中の前記第２の非イオン界面活性剤は、２～１５％の範囲内の重量を有する請求項６に記載の医療機器。
請求項６に記載の親水性コーティングで被覆された医療機器の製造方法であって、水性媒体中の界面活性剤混合物のコーティング組成物に医療機器を浸漬し、続いて乾燥させて被覆された前記医療機器を得ることを含む該方法。
前記方法により、医療機器の表面上で水滴の接触角が約２０度未満に減少する請求項１１に記載の方法。